TW300218B

TW300218B -

Info

Publication number: TW300218B
Application number: TW083112077A
Authority: TW
Inventors: Schmidt Bernard; De Jonge Maarten
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1993-12-10
Filing date: 1994-12-23
Publication date: 1997-03-11
Also published as: ES2193148T3; US20010034451A1; ATE234286T1; HU224442B1; AU8030594A; DK0657432T3; CZ288393B6; NZ270085A; PL306158A1; MX9409573A; IL111923A0; HUT70400A; JP2007084567A; KR100355973B1; PT657432E; MY117887A; FI107920B; KR950017959A; EP0657432A1; JP2007091750A

Description

A7 B7 SG0218 五、發明説明（1 ) 本發明涉及新穎的苯基取代的1，4-二氫毗啶類，其製備方法及其在醫藥中的應用，更具體是作爲對腦有活性的藥劑。早就有所透露，某些二氫毗啶類如硝苯毗酯具有腦活性 (參見German Offenlegungsschrift 28 15 578 )具有循環系統活性的二氫ott啶也曾被披露，它在4位具有一個被由素、CN或CF 3取代的苯環（參見German Offenlegungsschrift 2 117 572, German Offenlegungsschrift 2 117 573和EP 007 293)。本發明涉及選擇通式I的新穎的4-苯基取代的1，4-二氫cnt啶類及其鹽， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2

RH 〇2C\A^c〇2R3 ⑴ 訂 H3C' 'Ν' I Η *CH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 R1和R3是相同或不同的，表示具有不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可被具有不超過6個碳原子的直鏈或支鏈的垸氧基或m基任意取代，或它們表示具有3至7個碳原子的環垸基，以及 R2表示如下式的基圏： d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) R4 其中 R4或R 5是相同的或不同的，表示鹵素、氰基、乙坱基、三氟甲氧基、甲基、甲硫基、三氟甲基或具有不超過 4個碳原子的直鏈或支鏈垸氧基，或者 R4或R5表示氳。本發明更具體涉及符合式（I )的實施例1〜124中的新穎化合物。生理上可接受的鹽是根據本發明的化合物與無機酸或有機酸的鹽。優選的鹽是與無機酸比如氫氣酸、氫溴酸、磷酸或硫酸的鹽，或與有機羧酸或磺酸如醋酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲垸磺酸、乙垸磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的鹽。根據本發明的化合物具有立體異構的形式，它們可表現爲本象和鏡象（對映體）或也可不表現爲本象和鏡象（非對映體）。本發明既涉及到對映體形式也涉及到外消旋形式；以及非對映體混合物。就像非對映體一樣，外消旋形式也可用公知的方法分離爲立體異構上單一的組分。優選的化合物是通式（I )的化合物及其鹽，其中 R 1和R3是相同的或不同的，表示具有不超過8個碳原子本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d

i请先閱讀背面之注意事項存填巧本莨) 的直鏈或支鏈烷基，其可被具有不超過5個碳原子的直鏈或文鏈垸氧基或羥基任意取代，它們也可表示環丙基、環戊基、環己基或環庚基， R2表示如下式的基團：

V 其中 R4與R5是相同的或不同的，表示氟、溴氣、氰基、乙块基、二氣甲氧基、甲基、甲硫基三氣甲基或具有不超過3個碳原子的直鍵或支鍵境氧基或者R4或 R5表示氫。經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製特别要強調指出的是通式（J )的新化合物，其中R 3表示_(CH2 )n -0R6基固，而n表示2〜4的數，R6表示氫或具有1〜4個碳原子的垸基，更具體説是在式χ的化合物中R3表示-ch2 CH2 -〇-CH3基明，R1是與R3相同或不同，表示具有不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可被m基或具有1〜4個碳原子的烷氧基任意取代，或表示環丙基、環戊基、環己基或環庚基。

式中R 2表示一個氰苯基，且其還帶有氟、氣或CF3作該爲苯基的第二取代基的通式I的化合物也是有特别意義的。在式中當R 2代表在2位和3位上被選自氣、氟、氰基和 CF3的基團取代的苯基（但不包括2，3-二氣苯基）的通式I W尺度CNS ) Μ祕(2U)X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 s^〇218 b7 五、發明説明（4 ) 化合物具有特别的意義。非常具體優選的通式（I )的化合物如下： (士）4-(2-氟苯基）-1，4-二氫-2，6-二甲基〇比啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (+)4- (2-氟苯基）-1，4-二氫-2，6-二甲基口比啶-3, 5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (一）4-(2-氟苯基）-1, 4-二氳-2，6-二甲基〇比啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (±)4-(2，3-二氟苯基）-1，4-二氫-2, 6-二甲基咪啶- 3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (+)4- (2，3-二氟苯基）-1，4-二氳-2, 6-二甲基〇比啶_ 3, 5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (一）4_(2，3 -二氟苯基）_1，4 -二氣-2，6 -二甲基〇比咬- 3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (士）4- (2，5-二氟苯基）-1，4-二氫-2, 6-二甲基口比啶- 3, 5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (+)4- (2，5 -二氟苯基）-1，4 -二氫-2，6 -二曱基口比咬- 3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (一）4_ (2，5-二氟苯基）-1, 4-二氫-2，6-二曱基口比啶- 3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (士）4-(2，6 -二氟苯基）-1, 4 -二氫-2，6 -二甲基〇比咬- 3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (+)4-(2, 6 -二氟苯基）_1，4 -二氫-2, 6 -二甲基〇比咬- 3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（5 ) (一）4-(2，6-二氟苯基）-1，4-二氫-2，6-二甲基〇比啶- 3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基醏 (土）4-(2，5-二氣苯基）-1，4-二氫-2,6-二甲基〇比啶_ 3, 5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基醋 (+)4-(2, 5-二氣苯基）-1, 4-二氫-2, 6-二甲基〇比啶_ 3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (一）4_ (2，5-二氣苯基）-1, 4-二氫-2，6-二甲基口比啶- 3, 5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (土）4-(2-氣-6-氟苯基）-1，4-二氫-2, 6-二甲基〇比啶_ 3, 5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (+)4- (2-氣-6-氟苯基）-1，4-二氫-2, 6-二甲基〇比啶_ 3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (一）4-(2-氣-6-氟苯基）-1，4-二氫-2, 6-二甲基〇比啶_ 3, 5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (±)4-(2_氟-3-三氟甲基苯基）-1，4-二氫-2，6-二甲基口比咬-3, 5 -二甲酸異丙基，2 -甲氧基乙基酷 (+M- (2-氟-3-三氟甲基苯基）-1，4-二氫-2，6-二甲基tnt啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (一）4-(2-氟-3-三氟甲基苯基）-1, 4-二氫-2，6-二甲基cnt咬_3，5 -二甲酸異丙基，2 -甲氧基乙基s旨 (土）4-(3-氣-2-氰基苯基）-1，4-二氫-2, 6-二曱基〇比啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (+)4_ (3-氣-2-氰基苯基）-1, 4-二氫-2, 6-二甲基口比咬-3, 5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基g旨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) (一）4-(3-氣-2-氰基苯基）-1，4-二氫-2,6-二甲基口比啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (士）4-(2-氰基苯基）-1，4-二氫-2, 6-二甲基口比啶-3, 5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯 (+)4- (2-氰基苯基）-1，4-二氫-2, 6-二曱基〇比啶-3, 5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基S旨 (-)4-(2 -氰基苯基）-1，4 -二氫-2，6 -二甲基口比咬-3, 5 -二甲酸異丙基，2 -甲氧基乙基酷 (土）4_ (3 -氰基苯基）-1，4 -二氫-2，6 -二甲基σ比咬-3, 5-二甲酸第三丁基，2-甲氧基乙基酯 (+)4_ (3-氰基苯基）-1，4-二氫-2，6-二甲基口比啶-3, 5-二甲酸第三丁基，2-甲氧基乙基酯 (―)4- (3 -氰基苯基）_1，4 -二氫-2，6 -二曱基〇比咬_3, 5-二甲酸第三丁基，2-甲氧基乙基酯 (±)4-(3_氰基苯基）-1，4-二氫-2，6-二甲基口比啶-3, 5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基醏 (+)4- (3 -氰基苯基）-1，4 -二氫-2, 6 -二甲基σ比咬-3, 5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯 (_)4-(3-氣基苯基）-1，4-二氫-2，6-二曱基口比咬-3, 5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯 (士）4-(2 -氣-3-氰基苯基）-1，4 -二氫-2，6 -二甲基口比啶-3, 5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基g旨 (+)4- (2 -氣_3 -氰基苯基）-1，4 -二氫-2，6 -二曱基口比啶-3, 5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ά 經濟部中央標準局貝工消费合作社印袋 A7 B7 五、發明説明（7 ) (一）4-(2-氣-3-氰基苯基）-1，4-二氫-2，6-二甲基口比啶-3, 5-二曱酸環庚基，2-甲氧基乙基酯 (士）4-(2-氟-3-三氟甲基苯基）-1, 4-二氫-2，6-二甲基砒啶-3, 5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯 (+)4- (2-氟-3-三氟甲基苯基）-1, 4-二氫-2, 6-二甲基口比啶-3, 5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯 (一）4-(2-氟-3-三氟甲基苯基）-1, 4-二氫-2, 6-二甲基〇比啶-3, 5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯 (±)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基）-1，4-二氫-2, 6-二甲基〇比啶_3, 5_二甲酸二甲氧基乙参，甲基醏 (+)4- (2-氟-3-三氟甲基苯基）-1, 4-二氫-2, 6-二甲基口it啶-3，5-二甲酸二甲氧基乙基，甲基酯 (-)4- (2-氟-3-三氟甲基苯基）-1, 4-二氫-2，6-二甲基口比啶-3, 5-二甲酸二甲氧基乙基，曱基酯 (±)4-(2_氰基-3-氣苯基）-1，4-二氫-2, 6-二甲基口比啶_3, 5-二曱酸環庚基，2-甲氧基乙基酯 (+)4- (2-氱基-3-氣苯基）-1, 4-二氫-2，6-二甲基α比啶-3，5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯 (一）4-(2-氰基-3-氣苯基）-1, 4-二氫-2，6-二甲基口比啶-3，5-二曱酸環庚基，2-曱氧基乙基酯。本發明還涉及根據本發明通式（I )的化合物的製備方法，其特徵在於： [A]通式（H )的醛先與通式（m )的乙醢醋酸酯反應， R 2 - CHO (I ) -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 C1 _ 五、發明説明（8 ) 其中的定義同前面 A7 B7 Η 3 C-C0-CH2 -C02 R1 (in ) 其中 R1的定義同前面，如果合適分離出通式（IV)的相應的亞基化合物 R2 CHW (IV) I COCH, 其中 R 1及R 2的定義同前面，然後，在氨或銨鹽存在下使之在惰性溶劑中與通式（V) 的化合物反應

CH3 -C0-CH9 -CO (V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _o裝.

,tT 其中 R3的定義同前面，或者直接同通式（VI)的烯胺衍生物反應 d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 CH3 ——C = CH — C02R3 (VI)

NH 2 R3的定義同前面，或者 [B]通式（Π )的醛先與通式（V)的化合物反應，如果合適 -10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 (VII) 五、發明説明（分離出通式（νπ)的亞基化合物 R2

I

CH II , C-C02-R' C0-CH3 其中 R2和R3的定義同前面，及在下一步中，在氨或銨鹽存在下，將其在惰性溶劑中與通式（ΙΠ )的化合物反應，或者直接與通式（VI)的婦胺羧酸衍生物反應， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CH3 — C = CH ——CC^R1 (VIII) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NH, 其中 R 1的定義同前面，或者 [C]通式（IX)的化合物在鹼存在下，在惰性溶劑中與通式 (X)的化合物反應，其中

CO-B

(IX) -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（l〇 )R2的定義同前面，A的定義同前面R1和R3，以及 B與-C0-基一起形成一個活性羧酸衍生物， R6 -OH (X)其中R6的定義同前面R1或R3，而且在純酯對映體的情況下，如果合適，純對映體羧酸先通過活性酸衍生物階段與相應的醇反應。用下面的反應式可舉例説明根據本發明的方法： [A]mb咬 ^ H3C-CO-CH2-C〇2-(CH2)2-〇CH3 賠酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

CHO

+ HjC—C=CH-COrCH(CH3)2 nh2 H3C-OC-C-C〇2-(CH2)rOCH3

H3CO-(CH2)2-02C . C〇2-CH(CH3)2 2 11

,1T C1

N,H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐）五、發明Jf明（11) A7 B7 [C] ςχ Λ —COj"— ΧΝ CH IIc I CO-CH3 +

HjC C ~CH—C〇2 -*(CHj)2 OCH3 I nh2

HO-CH(CH3)2 c〇2-ch (CH3)2 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 C1 經濟部中央棣準局貝工消费合作社印製在此情沉下適用於方法[A]和[B]的溶劑是在反應條件下不發生變化的所有惰性溶剩。最好包括醇類(如曱醇、乙酵、丙醇或異兩醇）或醚類（如二乙醚、二噁烷、四氫0夫喃、二甲基乙二砵醚或二甲基二乙二醇醚卜乙D音或醢胺類（如六甲基磷鷗胺或二甲基甲醯胺）或醋酸，或鹵代烴（如一氣甲垸、四氣化碳）或烴類（如苯或甲苯）。本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（12 ) 也可使用上述各種溶劑的混合物。優選使用異丙醇、四氫口夫喃、甲醇、二噁烷和二甲基甲醯胺。適用於方法[C]的溶劑是除了醇和醋酸以外的上述溶劑。適用的鹼一般是環狀胺（如哌啶）、C i -C 3的三垸基和二烷基胺（如二乙胺、三乙胺）或0比啶或二甲胺基0比啶。依據不同的特定反應階段優選用哌啶、二甲基胺基0比啶和口比咬。使用的助劑最好是縮合劑，它們也是一種鹼。在這裡優選的常用縮合劑有碳化二亞胺類（如N，Ν’-二乙基碳化二亞胺、Ν，Ν’-二丙基碳化二亞胺、Ν, Ν’-二異丙基碳化二亞胺和Ν, Ν’-二環己基碳化二亞胺、Ν-( 3-二甲基胺基異丙基）-Ν’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽），或羰基化合物（如羰基二咪唑），或1, 2-噁唑镯化合物（如2-乙基-5-苯基 _1，2 -屬翁-3-續酸鹽或2 -第三丁基-5-甲基異喝咬1翁過氣酸鹽），或醯基胺基化合物（如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1, 2-二氫d奎d林），或丙垸膦酸酐，或氣甲酸異丁酯，或苯並三唑氧基-三（二甲基胺基）銹六氟磷酸鹽。優選 N，Ν’-二環己基碳化二亞胺和羰基二咪唑。 ψτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適於活化羧酸的鹼一般是鹼金屬碳酸鹽（如碳酸鈉或碳酸鉀），或有機鹼，像三垸基胺（如三乙胺、Ν-乙基嗎11林、Ν-甲基哌啶或二異丙基乙基胺，或二甲基胺基mt啶、1， 8-二氮雜二環[5. 4. 0]十一-7-烯（DBU)或 1，5-二氮雜二環[4. 3. 0]壬-5-烯（DBN))。優選二甲胺基〇比啶。鹼的用量一般相對於1莫耳通式（Π)和（IX)的化合物各本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央梯準局負工消費合作社印袋 A7 ________B7 五、發明说明（η ) 使用0.01〜1莫耳，優選用0.05〜O.i莫耳。助劑的用量一般相對於1莫耳通式（1[)和（ΙΧ)的化合物各使用1〜3莫耳，優選用1〜1.5莫耳。方法[Α]和[Β]的反應溫度可在比較寬的範園内變化。反應一般在從-20·(〇至200¾的溫度下進行，優選從〇·〇至 •C 〇這些·反應可在常壓、高壓或減壓（例如從〇 5至5巴）下進行，優選在常壓下進行。當根據本發明的方法實施時，可使用任何所希望的參與反應的物質比。不過反應一般是在具有莫耳量的反應物下進行的。適於活化羧酸的反應劑就是常用的反應劑，如無機_化物（像亞硫醢氣、三氣化磷或五氣化磷），或缓基二味嚷、碳化二亞胺（如環己基碳化二亞胺或1-環己基3 〔 2 (N-甲基嗎琳基〉乙基〕-碳化二亞胺對甲苯基確酸逢或 N-m基鄰苯二甲醯亞胺或N-m基苯並三唑。此外，再通過按照通常的方法分離通式（J)的化合物的非對映體混合物，（式中R1或R3表示一個對映形^純手徵性的基團），然後製備對映形態上純的羧酸，如有必要再通過與適當的醇進行酯化來轉變爲對映形態上純的二氫 σ比啶，從而得到對映形態上的純形式。適當的手徵形酯基是所有的對映形態上純的哮，如卜苯基乙酵、乳酸、乳酸酯、苯乙醇酸、苯乙醇酸酯、2胺基醇類、蔗糖衍生物和許多在對映形態上純的醉類。 -15 - 本紙張尺度適用中國11家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 d. 經濟部中央榡隼局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（w) 一般既可以用分級結晶’用柱色法，也可以用逆流分配法進行非對映體的分離。那一種辛法最好必須視具體狀況來定，有時聯合使用不同的單個方法也是可行的。優選在酿（如·一已謎或四氫α夫喃）、在二甲基甲链胺、二氣甲垸、氣仿、乙胂或甲苯中進行對映形態上純的二氫 σ比咬的醋化。通式（Π)的塔本身是公知的，可用普通的方法製備。通式（111 )和（V)的乙酿賠酸醋和通式（γ[)和（调）的歸胺衍生物也都是公知的。在有些情沉下通式（IX)的活性酸衍生物是公知的，也可是新型的並能用普通方法製備。通式（X)的化合物是公知的。通式（IV)和（νπ)的化合物大多數是公知的，或能用普通方法製備。 Θ 給出上述製備方法僅用於説明。製備通式（I )的化合物並不限於這些方法，但是對這些方法的任何改變對於^備按照本發明的化合物都是以同樣的方式是適用的。根據本發明的化合物顯示出其範固可預見且有用的活性〇根據本發明的化合物是對中樞神經系統的L型转通道有選擇性的鈣通道配合體。例如通過對鼠腦和鼠心臟中DHp 約束點约束親和力的比較就能看到此選擇性。該化合物對學習和記憶能力有積極的影響，如同在典型的學習和記憶模型（比如水迷宮、Morris迷宮、自動、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T d -里6 -

3〇〇2l8_^__ 五、發明説明（〖5 )

Skinner盒中的被動回避及記憶測試）中它對鼠顯示出增強能力的影響。如同在按照Porsolt確認法進行的鼠泳試驗中它們表現的活性，它們具有抗抑鬱的潛力。鈣流量爲了測量鈣流量，使用了培養的PC 12細胞懸浮液。在 37¾下在加有要研究的活性化合物的普通培養介質中培育該細胞。爲使該細胞去極化。加入同時含有放射性鈣 (45Ca2+)的具有高濃度鉀的活化介質。在規定的時間間隔後，另入冷卻到0eC的介質，以便中心放射性鈣向細胞内的流動。然後測定經採集並乾燥細胞中的放射性。爲了測量抑制値的0%限，使用了二甲基亞ί風（DMS0)，用10-6莫耳 /升的派咪清測定了 100%抑制値。約束鑒定按照D. R· Rampe、A· Rutledge、R. A. Janis和D. J. Triggle等在Can. Journ. Physiol· Pharmacol. 65 (1987) 1452中敘述的方法測定在鼠腦或鼠心臟中對PN 200-110約束點的約束親和力。水迷宮經濟部中央標準局員工消费合作社印袋將幾只24個月大的Wistar鼠放在有冷水（14〜15*C )並且豎直隔板分隔的塑料槽（120X 50X 40厘米）的入口處。爲了找到能讓動物逃離水槽的梯子，動物必須游過這些隔板。記綠下找到出口所需要的時間和在路上出錯的次數。在此情況下，如果游入了一個盲區，或游過了在背著出口方向在槽中劃出的一塊想像方形區的邊界就算是一次錯 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央搮準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（16 ) 誤0 將鼠放在迷宮中，直至讓它們找到出口，但最長爲3〇〇秒。然後將它們取出，在紅光下烘乾並保暖。然後它們返回自己的籠子中。在典型的實驗中，通過預測試確定兩組等同的動物组（安慰劑和測試物，各n=15)。然後這些動物進行6次試驗，每天兩次。在試驗前30分鐘口服測試物或安慰劑。測試物與安慰劑加強學習與記憶能力效果的度量就是找到出口時間的減少量、錯誤次數減少量和完全找到出口的動物數的增加量。按照Porso 11的盧泱測詖在預測試中，在一個高爲40厘米，直徑20厘米的玻璃筒中，裝入17厘米高的25亡的水，然後向其中放入數只青年鼠。在水中放置20分鐘後取出這些鼠，並在燈下保暖30分鐘。在此預試驗中，所有鼠都企圖從玻璃筒中逃出，直到約15分鐘後，它們就處於無望狀態（"行爲絶望"，無希望行爲）。24小時以後，開始像前一天那樣將鼠放入玻璃筒中的試驗，但這次時間只有5分鐘。記綠下在這5分鐘内小鼠表現絶望的時間長度。在此情況下，一個鼠若豎直地飄浮在水中，只做很小的動作以保持其頭露在水面之上就被認爲是處於絶望。口服安慰劑或測試物三次，分别在測試前23小時、5小時和1小時，也就是在預試驗後1小時、19小時和23小時時服樂，服禁量〇·25、0.5、1、5、10 毫克/千克，每組n=6)。從與安慰劑相比絶望期時間的 -18 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T d 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Γ7 ) 減少能看出測試物的抗抑雠效果。作爲其藥理學性能的結果，按照本發明的化合物能用於製禁，用來治療中樞變性疾患，例如在痴呆症（多發梗阻性痴呆、MID、輊度變性痴呆PDD、早老性痴呆症、hiv痴呆和其它類型的痴呆）、振顫麻痺症或肌萎縮性側索硬化症中的治療。此活性化合物還適合治療老年腦功能疾患、器質性腦综合症（OBS)和老年性記憶力損害（AAMI)等症。這類化合物還可用於預防和控制腦循環疾病（如腦局部缺血、中風）後遺症及蛛網膜下出血後遺症，以及用來治療腦外傷。它們適於治療抑鬱症和狂躁症。再一個應用領域是治療偏頭痛、由比如外傷、代謝疾患（如糖尿病、中毒 >、微生物或自我免疫疾患等引起的神經疾病、成瘾疾患和戒瘾综合症等。根據本發明化合物是對中樞神經系統L型Ca2+通道具有選擇性的Ca2+拮抗劑。這個選擇性超過了已知的有腦活性Ca2+拮抗劑二氫〇比啶類的硝苯咪酯和硝苯胺甲酯。這比如在與鼠腦及鼠心臟中 DHP (PN-200 1〇〇)抑制點的抑制親和力中看到這一點〔參見D. R. Rampe、A. Rutledge、R. A. Janis和D. J. Triggle的Can. Journ. Physiol. Pharmacol.拉（1987) ,1452) 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4规格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（丨8 ) 實施例號 Ki (腦 ΠηΜ] Ki(心）[nit] 選擇性硝苯π比酯 2.4 4.6 1.9 硝苯胺π比酯 32 14 0.44 12 7.2 72 10 15 2.0 11.3 5.7 18 8.2 28 3.4 30 1.7 8.0 4.7 33 3.6 7.9 2.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明也包括一類藥製劑，它們除了含有惰性、無毒和適於藥用的助劑和賦形劑以外還含有通式（I )的一種或幾種化合物，或者它們由一種或幾種通式（I )的活性化合物組成，本發明還包括製備這類禁劑的方法。在這些製劑中通式（I )的活性化合物的含量應占混合物總重量的0.1至99.5%，優選占混合物總重量的0.5至95%。除了通式（I )的活性化合物之外，該藥製劑也可含有其它的禁理活性化合物。可以通過通常已知的方法，比如用賦形劑或助劑的方式製備上述禁製劑。一般已經驗證，最好每24小時服用式（I )活性化合物的總劑量爲約0.01至約100毫克/千克體重，優選爲約0.1至約20毫克/千克體重，如果合適以分成幾份的劑量服用，以達到預期效果。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ia 經濟部中央樣準局員工消費合作社印袋 *〇〇2l8

五、發明説明（丨9 ) 體Γ根=2的數量’即根據治療對像的類型與體重，根據對藥的個體反應，根據疾病的種據製劑和服禁方法的類型以及根據服禁的時定也是很好的。』丹网隔來決外的：明，在每個例子中都用氧切凝膠薄層色譜（銘落，二氧化石夕凝膠60 F 254, E，Mer⑴測定類示的Rf値。在紫外光下進行觀察和/或用W的高赶酸鉀溶液或用鉬磷酸溶液喷塗使物質斑點變爲可見。在0.040〜0.064毫米，E. Merck的二氧化發凝膠60上進行快速（或譯閃式）色譜（見Still等J. 〇rg. Chem. 43 2923，1978;對於更簡單的分離問題見Aldrichimica Acta ii，25. 1985 )。用溶劑梯度洗脱意味著：用非極性純溶劑作爲開始的混合組分，然後逐漸加入極性洗脱組分直至洗脱出所需的產物（薄層色譜檢驗）。在所有產品的情沉下，最後在約0.1毫米tig下蒸出溶劑〇原料化合物實施例I 2-乙醯基-3- ( 2-氟苯基）-2-丙烯酸2-甲氧基乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁) 訂經濟部中央梯準局員工消費合作社印装

CH 欠 H3C-〇C CCMCH^OCH; 21 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNs > A4规格（210X297公釐）

將10克（80毫莫耳）2-氟苯甲醛溶於含有13克（8〇耳）乙醯醋酸2-甲氧基乙酯的200毫升異丙醇中。在此液中加入新配製的1.0毫升派啶及0.5毫升冰醋酸在ι〇毫升異丙醇中的料，並㈣.c將錢拌财。㈣此混合物，將殘溶液於甲苯，再濃縮此溶液，並在300毫升二氧化石夕凝膠上過濾來提純殘液（洗脱液：甲苯/醋酸6酯1〇〇 :1〜10 : 1 )得到15克黄色油狀的目的化合物，它立即進行下一步反應。實施例Π 2-乙酿基-3- ( 2，4-二氟苯基）-2-丙烯酸2-甲氧基乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

、vs 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

I H3c-〇c、COr(CH2)2-OCH3 在含有5.7克（35毫莫耳）乙醯醋酸2-甲氧基乙酯的100 毫升異丙醇中溶解5.〇克（35毫莫耳）的2，4-二氟苯甲醛。在此溶液中加入新配製的1.0毫升哌啶及0.5毫升冰醋酸在5毫升異丙醇中的溶液，並在4〇1〇將其攪拌過夜。濃缩此混合物，將殘液溶於甲苯，再次濃縮此溶液並用二氧化石夕凝膠100毫升過濾來提純殘液（洗脱液：甲苯/醋酸乙 S旨100 : 1 )，得到5克的黄色油狀目的化合物，然後立即進行下一步反應。 22 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7五、發明説明（) 實施例m 4- (2-氣-6-氟苯基>-3-環戊基氧羰基-1，4-二氫-2，6-二甲基〇比啶-5-羧酸

(請先閱讀背面之注意事項再填巧本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將98克（0.22莫耳）4- ( 2-氣-6-氟苯基）-3- ( 2-氰乙基-環戊基氧默基_1，4-二氫-2，6-二甲基〇比咬-5-甲酸溶於400毫升1，2-二甲氧基乙垸中，該混合物與400毫升1N 氫氧化鈉溶液一起在室溫下攪拌過夜。將該溶劑體積減少到大約一半，用二氣甲垸洗滌此溶液，用2N鹽酸（pH=2)酸化水相。用二氣甲烷萃取兩次，用水洗有機相，用硫酸鈉乾燥，濃縮並用醚重結晶，得到42克固體目的化合物，熔點約12(Γ (分解）。實施例IV 4_ (2-氣-6-氟苯基）-1，4-二氫-5- ( 1-咪咬基默基）-2, 6-二甲基mt咬-3-甲酸環戊S旨 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂 A7 B7 五、發明説明（22 )

在33.0克（83毫莫耳）的4- ( 2-氣-6-氟苯基）-3-環戊基氧羰基-1, 4-二氫-2, 6-二甲基〇比啶-5-甲酸溶於350毫升四氫蚨喃的溶液中加入13.6克（83毫莫耳）羰基二咪唑，混合物被加熱回流3小時。薄層色譜（二氧化矽凝膠，甲苯/醋酸乙酯1 : 1 )檢驗表示反應完成，在此之後，將該反應混合物濃縮，將殘液溶於醋酸乙酯，將該溶液用水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥並再次濃縮。目的化合物從乙醚中沉澱出，是熔點150¾的白色晶體，產率29.7克。製備實施例實施例1 (2 -氟苯基）-1，4 -二氫-2，6 -二甲基口比淀-3，5 -二甲酸丙基，2-甲氧基乙醋 (請先閱讀背面之注意事項再填巧本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

F ,C02-(CH2)r0CH3 CH3 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（23 ) 將4.0克（約15毫莫耳）以實施例1中得到的化合物在 100毫升異丙醇中與2.2克（15毫莫耳）3-胺基-2-丁歸酸異丙a旨一起加熱回流過夜。在薄層色譜檢驗（si〇2，甲苯/醋酸乙醏5 : 1 )表明完全轉化之後，將該反應混合物濃縮，用甲苯溶解殘液，再將溶液濃縮，然後用二氧化矽凝膠（洗脱液：甲苯/醋酸乙酯100 : 1〜5 : 1 )過濾來提純殘液。得到晶狀的黄色油狀物，再在-15eC下用甲醇將其重結晶，得到2.8克（48%)的目的化合物。熔點：99-100¾ 實施例2 (-)-4- (3-氰基苯基）-1, 4-二氫-2，6-二甲基口比啶-3, 5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙酯請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁訂

C02-(CH2)2-0CH3 CH,

CN d. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）、發明説明（Μ ) 在50毫升四氫炚喃中，將5.0克（14毫莫耳）（-)-4-( 3氨基苯基>-1，4-二氫-2, 6-二甲基-3- (2-甲氧基> 乙氧基裝基〇比啶_5_甲酸〔可用色譜分離處於手性穩定相的外消施單羧酸而得到〕與分子篩（4A) —起攪拌30分鐘。然後加入2‘3克（14毫莫耳）羰基二咪唑，將該混合物加 =到回流1小時’過濾出分子篩，並將濾液濃縮。將殘液溶於30毫升環庚醇中，在加入一滿鏟N，N-二甲基-4-胺基口比啶之後，在〗〇〇·〇加熱6小時。以甲苯/醋酸乙酯、二氣甲境/異丙醇和環己烷/醋酸乙酯混合物，在二氧化矽凝膠上重覆進行色譜，再用二異丙醚/環己垸進行重結晶 ’得到10克（16%)白色晶體目的化合物。熔點：98-99¾。 [a ]S =-24.2° (c=0.9, CHC1 3 ) 以類似於實施例1和實施例2的方法，再將外消旋產物進行色講分離在手形固定相（Daicli公司的Chiralce和 Chifalpak)得到對映形態純的目的化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填巧本頁) r d 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用巾家榡準（CNS) A4^_ (21GX297公慶）五、發明説明（25 )

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璀杳隹 ★歃农 Sm-Ψ I I Q (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 « 二rnuwu-ΙΝΓΗ3)Ηο丨---mu ία—二"5}5丨 m«d)hu_ m”hu)hu-Mpruwu-m"5)5- 二bt3)hu-"«HU)HV ΊηΗα)Η3- ΙΠΗ τνιη τα-ιη το_ιη •3-εa-ε•3-ε fo-9 ,3—νο .3—9 ,3—9 PLI-9 .3—9

Q 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 « το-CNτνε ταΛ •3—ζ J—rN •J-(N •J-CN b—(N•3Λ τυ-CN HvfsτοΛ «辗笨璀l-c

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-04H -o—am 丨ού« tolo«w -o—aB -04». -o-uBr -?u« -o-a"H-o—aB ετ CSI II oi «Λ 00 L 9 Inε 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- Α Β7 26 /V明説明發 oz «】 {OJ-d.w ητυΗυο·ΙΗ3)ϋΙ- «τυΗα·ο·Ι=υ)6·οΐ+ 8£ 0SI — 6H τιηΙ-6η SI 丨 τιηΙ ητυΗοο.τ=υ)<Ν·8- {”TU5i6.0=u)s.s+ 5:55 ί96·0"υ)8·ζε- 3-5T rncsI-CNCNT InCNrH丨吋CNI SIS s ειι VOS — ST: 鹅杳*:-( + ) 鞋囀喪女鹅杳农-( — ) 鹅杳农-( + )雔隹*:-( + )II隹*:-(+)絮豸捃-(丨) 鲴杳*:-(+) \餡璁诨女 tr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 «PS«

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OZ «】o。) .04.S: 0CNI 丨 611 A7 B7 601-801

SI H杳杖-(+) 鹅杳农上+ ) 焰杳*:-(+) /艇囀诨女 « ? ? ? taao-Muru). eHao—N{r(HU) ηΗυοιΝ(ΜΗυ) --------01^II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ? ? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 «« « δ-ε TO-CN—^«κυτο—u^m οε Νυ-ε τυιζ 丨"{(Βυ)丨 Ο-ΟΒτε Νγε τυι(Ν>«^muTOIO«K(Νε 【b-ε κο-ε ζυ-ε δ—Μ η η m "«υο-"muo-MWUU- ιηε εε ,J-(N」{ζ5)-ού«9ΓΟ ^υ—εCM—fsipru)丨 0—atDL£ ^νε h-CN«-^570—α-Β 8ΓΟ

-Q 一―酬 ⑴ 2 8···― 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） S00218 a? B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製五、發明説明（28 ) 0Μ 7】ao.,3.s «τυΗαί 9 6 · 0=3) 8 .1-ICN+ {ητυΗυ*·ι·9^·0Ηο)1Γ»·Γηζ— ητυβυί96·0=3)6·τΓνι+ «Tumu、〇>·0=〇) ζ·甘CN— 艇豸*Γ \璀囀疼女 « « « ιΗ oh 丨 8Γ0τ 6σ\ι8 叻 0ε1Η_8ίΝτ « «

S_SSI 66_8σ> —I: o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- «省款-(-) 靼者歃-(+)

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Ur d."{ηυτοιυΒΓ 、{ΒΓα)-04Η jrBTo)-0-0« Z对 I吋 5 σιε ό -ΊΒΓυΤΟ-υΒΓ /D /D /D rl{nHu)Hu— N(nHCJ) Hu_ d os s s 5 9吻 2 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-30 -

、1T

Q A7 B7 五、發明説明（29 ) 實施例51 5-(2，4-二氟苯基）-1，4-二氫-2，6-二甲基 oit 啶-3, _二甲酸2-甲氧基乙基，異丙自旨

F

F C02-(CH2)2-〇CH3 CH, 在50毫升異丙醇中將5.0克（約18毫莫耳）的實施例IV 的化合物與2.5克（18毫莫耳）3-胺基-2-丁婦酸異丙酯一起加熱回流過夜。在用薄層色譜檢驗（Si02，甲苯/醋酸乙酯5 : 1 )表明完全轉化以後，將該反應混合物濃縮，殘液溶於甲苯，將該溶液再次濃縮，再用少量甲醇進行重結晶將殘液提純。得到2.8克（39%)的目的化合物。熔點：123〜126eC。用類似於實施例1、2和51的方法製備如表2、3、4、5、 6及7中所示的化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫衣頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 表 2

L例號 R4 R5 熔點[ec] 52 3-F H 90-93 53 2-C1 4-C1 116-118 54 3-C1 4-C1 55-60 55 3-C1 5-C1 100-102 56 2-C1 6-C1 100 57 2-F 5-C1 100-101 58 3-C1 4-C1 79-81 59 2-CHj 3-F 136 60 2-CeCH 3-C1 146 61 2-C1 5-CbCB 100-103 62 2-CeCH 4-F 82-85 ---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本-頁)

,1T

Q 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（31 ) 表 2續：實施带脱 R4 R5 熔點rc]/R: 63 3-OCFj H 45 64 2-SCHj 5-Br 97-98 65 2-OCHj 3-F 136 66 2-OCH, 6-F 112 67 2-OCHj 5-F 104 68 2-F 5-OCH3 0.35·» 69 3-C1 H 143 70 2-OCHj 6-C1 135 71 2-C1 5-CN 155-157 72 2-OCHj 5-C1 143 73 2-F 5-F oil (請先閲讀背面2注意事項再填寫本£ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a> «環己垸/醋酸乙酯1 : 1 -33- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（32 ) 表 3 實施例號 74 75 76 77 A7 B7

OCH, R1 熔點[eC]/lV 〇.15b, 90 ---------裝-- (請先閲讀I面之注意事項再填寫本頁) 訂〇 104 88 •ο 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 b)甲苯：醋酸乙酯1〇.·· 34·- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）五、發明説明（33 ) 表 4 實施例號 78 R1 -CH(CH3) A7 B7

請先閲讀背面之注 I 再 79 n-(CH2)3CH3 n-(CH2)3CH3 熔點fCl/Rf 112109 訂 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 35 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（34 ) 表 5 實施例號

80 -ch3 131 81 -ch(ch3)2 138 82 -CH(CH3)2 ^^〇C2H. 103 83 -CH(CH3)2 ^^OCH(CH,)a 99 84 -CH(CH3)2 67-70 85 -ch(ch3)2 103-104 86 -CH(CH3)2 0.24c, 87 -CH(CH,h H,C CH, 0.16c> 88 -CHj-CH(CH3)2 /v^〇ch3 136 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c)=甲苯：醋酸乙酯3 : 1 -36- « 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）五、發明説明（35 ) 表5績實施例號 R1 89 〇 90 〇- 91 〇- 92 〇— 93 〇 94 〇- C)甲苯 :醋酸乙酯3 : A7 B7 R1 熔點[eC]/Rf* 152-153 162-163 /V^0C2H. 127-128 106-107 99 122-123 --------裝-- (請先閲讀背面之Ί意事項再填寫本頁) 訂 ο 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 300218 五、發明説明（36 ) A7 B7 表5 續實施例號 R1 R3 熔點[eC]/R£* 95 〇- HaC CH, 0.56d> 96 〇 /^0CH3 125-127 97 126 (請先閲讀背面之注意事^ 裝…… :塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d)甲苯：醋酸乙酯1 : 1 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 五、發明説明（37 ) rslta-m ΙΓ)·98—ιη8<ρεε.ο s-TtNCN 5-9 卜 τ υο) 踩效

« oror n0CM「5r ”ηΗυ)Ηα-?"{"5)丨tnuoJrmur .3丨ε•i—ε .3-9τυ-εaulln « (請先閱讀背面之注意事:填寫本頁) 裝 -ST. ，線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 τοΛ \/\οϋ^ «« •i—CN b丨Z ΒαΛ /D/D Mnauu-«3 SI 101 00T 6σ\ 86辗一在確私 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 五、發明説明（38 ) -α·0 νοίΛ6ΓΟΙ (請先閲讀背面之注意事ΐ 裝…： :填寫本頁) «

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Jcotnur J:«u}HCJ-o-二ΒΓ3)丨 tauOMBra)丨 « b-ln b-ε b丨 ε ，線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 «

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SISIST -40* 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 五、發明説明（39 )

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(ρε.ο LL 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ««« rxo ΧΟ+Λ- his h-z "{”5)Η3· 05

90IH ^处截需-6-孚苫^&^(^耍菡韌^铢)HEN^( HoeH)龀容：8:麯叶桃1—|.|—(食铋翟^匣：^ I: 一谐10铋镟\蚪妒({> (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝 r線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) ™ 4-1 - A7 _____________ B7 五、發明説明（40) 實施例ljjl (_)_4_ ( 3-氰苯基）_1，4_二氫_2, 6_二甲基毗嗖-3，5 -二甲酸甲基，2_甲氧基乙酯

Η 在40毫升四氫蚨喃中將3 6克（1〇毫莫耳）（_)-4- ( 3-，苯基）~1，4-二氫-3- ( 2-甲氧基）乙氧基默基-2，6-一甲基毗吱-5_甲酸與分子篩（4Α) —起攪拌30分鐘。然後，入16克（10毫莫耳）羰基二咪唑，並將該混合物在6〇 c熱〇·5小時，過減掉分子篩並濃縮滅液。將殘液溶於入毫升甲轉中並在8『C加熱6小時。用甲苯/醋酸乙酷混合LI::广3 : D在二氧化矽凝膠上重覆進行色譜分離，4克油狀物，通過與二乙醚一起研製進行得到：.1先（3G%)無色晶體，熔點：1G3〜lGrC。’曰’ [a ]1S --7.00 (c=1.2 ; CHC1 3 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項存填一:"本f ) 用與實施例107相似的方法或通過將外消旋產物進行色譜分離’在手形固定相（Daicel公司的Chiraieel^ 丁

Chwalpak)上得到對映形態純的化合物（在下面用*表不這樣得到了在表8中所示的化合物。本紙張尺度適用中國國家榡芈（CNS ) A#規格（2ΐ〇χ297公釐）五、發明説明（41)

*>< ZOI Z01 ZOI !«: 0X00 \/\ {Η0"Η3 ίε·0"=>}ρε-«°Ηυο.τ>3)εε +「τυΗυ-ζ·τ=υ)ε.ει-{"ταΗυο.τ=υ)Η+ Γτ3Ηοο.τ=3)寸.S+ (請先閲讀背面之注意事^:填寫本頁) 裝.

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X'·尸、fro*H 0。)辟紱 8(ni-s SISSI-εοΐ +) T) +) {+) •可. pi uu—ln UD_lnnu-εδ-εau-ε 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ·« « τνζ TVtN u m n -(mu)Hu- -「5)ΗΥ m«u)hu- J:KU)H3— ΓΠ3— 00_

3 ITTοττ 60T 8S 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) -43- 100218_五、發明説明（42 ) A7 B7 實施例113 4- (2-氟-3-三氟甲基苯基-1，4-二氫-2，6-二甲基d比啶 -3，5 -二甲酸二（2 -甲氧基乙）自旨 cf3

C02-(CH2)2-0CH3 CH '3 在3.0克（15. .6毫莫耳）2-氟-3-三氟甲基苯曱醛溶於 50毫升二噁烷形成的溶液中加入5毫升25%的濃氨水及5.0 克（31.2毫莫耳）乙醯醋酸2-甲氧基乙酯，然後將混合物加熱回流，直至用薄層色譜檢驗（二氧化矽凝膠，甲苯/ 醋酸乙酯5 : 1 )表明已完全轉化爲止。將該混合物濃縮，殘液分兩次溶於甲苯，再次濃縮該溶液。從甲苯中結晶出 1.4克（19%)熔點爲148eC的目的化合物。以類似於實施例113的方法重覆表9中所示的各實施例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .η裝. ，-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）五、發明説明（44:

°«0-«Ε· A7 B7 σ>ΓΝΙΙ-8(Ντ ιηοτ δ-9(Ντ (Ν畤 Ι-Τ2 εΓνιΙ «Η/υο ) wii ¢0:50-^^3)« *3_ε hIM. ««

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w το丨rslη τυΛ Μ τυ丨CN (請先閲讀背面之注意事塡寫本頁) 裝. -可. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 01 二pfu) Ηυ—35)5- ϋυτουΒΓ Jrmuroatn -mul «

sss ICNT OCNI 46 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) A7 B7 五、發明説明（43) R4

實施例號 R1 和 R3 R4 R5 炫點（eC)/Rf 114 -(CH2)2-OCH3 2-C1 5-C1 78 115 -(CH2)2-OCHj 2-F 5-F 130 116 -(ch2)3-och3 2-C1 5-C1 76 117 -(ch,)3-och3 2-F 5-F 97 118 2-C1 5-C1 0.29 (cyclo- 環己垸/ 醋酸乙醏2:1) 119 2-F 5-F 106 (請先閲讀背面之注意事塡寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製用類似於實施例107的方法從咪唑酮製備表10中所示的化合物。 _45_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐)

Claims

A告本申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 rmp 利中請案第肌⑽77號 ROC Patent Appln. No.83112077 灰弋芦年利《圍中文本-附件-ended Claims in Chinese ~ Enel. 牛（5月曰送呈） (Submitted on June^f , 1996) .....气 f 1補充 .通式（I)的經苯基取代的1, 4-二氫她啶類及其鹽 .R2

(I) 其中， R1和R3是相同或不同的，表示不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可被具有不超過6個碳原子的直鏈或支鏈的垸氧墓或羥基任意取代，或表示具有 3至7個碳原子的環烷基，以及 R 2表示基團：R4 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) *1-·

經濟部中央標準局員Η消費合作社印製其中， R4或R 5是相同的或不同的，表示齒素、氰基、乙坱基、三氟甲氧基、甲基、甲硫基、三氟甲基或具有不超過4個碳原子的直鍵或支鏈垸氧基’或者 R4或R5表示氫。 .根據申請專利範園第1項的經苯基取代的〗，4-二氫灿啶類及其鹽，其中·· R1和R3是相同的或不同的，表示具有不超過8個碳原本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) Α4規格（210 X 297公嫠） ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

六、申請專利範圍子的直銼或支鍵炫基，其可被具有不超過5個碳原子的直键或支鍵燒氧基或經基取代，或表示環丙基、環戊暴、環己基或環庚基’ R 2表示基®:

其中 R4和R5是相同的或不同的，表示氟、氣、溴、氣基、乙缺基、三氟甲氧i、甲基、甲硫基、三氟甲基或具有不超過3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者 R4或R5表示氫〇，根據申請專利範園第1項的經苯基取代的1，〇二氫口比啶類及其鹽，其中 R1和R3是相同的或不同的，表示具有不超過8個碳雇子的直鏈或支鏈垸基，其可被甲氧基或羥基任意取代，或表示環戊基、環丙基、環己基或環庚基， R2表示基图： R5 R4. 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}

ABCD 六、申請專利範圍其中 R4和R5是相同的或不同的，表示氟、氣、溴、氰基、乙缺基、三氟甲氧基、甲基、甲硫基、三氟甲基或具有不超過3個碳原子的直鏈或支鏈垸氧基，或者 R4或R5表示氫。 4.通式（I)的經苯基取代的1, 4-二氫毗啶類， R2

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製，R3表示基困-(CH2 ) n -0R6，其中η表示2至4的一個數， R6表示氫或具有1至4個碳原子的烷基，以及 R1與R3是相同或不同的，表示環丙基、環戊基、環己 -基或環庚基，或表示具有不超過8個碳原子的烷基，其可被具有1至4個碳原子的鲽基或垸氧基任意取代，以及、R2具有如在申請專利範圍第3項中的含義。 5.通式（I )的化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐）六、申請專利範圍 ABCD R2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 Ri和R3具有如在申請專利範園第4項中的意義，以及 R2表示2位和3位被相同或不同的氟、氣、氰基或 CF3取代基取代的苯基，惟不包括2，3-二氣苯基〇 6. 根據申請專利範圍第4項的化合物，其中R3表示-CH2 -CH2 -0CH3，以及R1和R2有如申請專利範圍第4項中的意義。 7. 根據申請專利範園第1項的經苯基取代的1，4-二氫毗啶類，其係用來治療中樞變態疾患、腦功能疾患、抑鬱症，以及用來預防和治療腦循環系統疾患後遺症。 8. —種拫據申請專利範圍第1項的經苯基取代的〗，[二氫毗啶類的製法，其特徵在於， [A]通式（H)的醛首先和通式（Μ )的乙酿醋酸酯反應，如果合適分離出相應的通式（IV)的亞基化合物： R 2 - CHO (I ) 其中R2具有如申請專利範圍第1項中的意義， . Η 3 C-C0-CH2 -C02 R 1 (1 ) 其中Ri具有如申請專利範園第1項中的意義， -50 - ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *tT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範国 R2 CH II 1 c-co2r \ coch3 (IV) 然後將其與通式（V)的化合物在氣或按里存在下，在惰性溶劑中進行反應，或直接與通式(W)的烯胺衍生物反應 CH^ -CO-CH2 -C〇2 R3 (V) 其中R3具有如申請專利範園第1項中的意義 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ^. (VI) CH3 一 C = CH —C02R3 nh2 其中R3具有如上的意義，或者 [B]通式（H)的醛首先與通式（V)的化合物反應，如果合適分離通式（VD)的亞基化合物’ R2 I CH L〇rR3 (VII) I CO-CH3 其中 R 2和R3具有如上的意義，然後在下一步中，在氦或銨鹽存在下，使之在惰性溶劑 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨0X297公釐）訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R 2

CO-B ch3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3〇〇218 申請專利範圍中與通式（ffl )的化合物反應，或直接與通式（恤）的基羧酸直接反應， CH3 — C = CH — COjR1 j (VIII) NH2 其中 R1具有如上的意義，或者 [C]在檢存在下，通式（IX)的化合物在惰性溶劑中·與通式（X)的化合物反應I (IX) 其中 R2具有如上的意義， A具有如上的R1或R3的意義， B與_C0_其一起形成活性竣酸衍生物， R6 - 〇H (X) 其中， R6具有如上的R1或R3的意義，而且在純的酯對映體情況下，如果合適，對映形態純的羧酸先經過活性酸衍生物階段與相應岛醇反應。 52 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

9〇〇2l8 六、申請專利範圍 9.一種用來治療中框變態疾患、腦功能疾患、抑鬱症，以及用來預防和治療腦循環系統疾患後遺症的醫藥組合物，其係含有至少一種根據申請專利範圍第1項的經苯基取代的1，4_二氫毗啶類。 Μ —種製備根據申請專利範菌第9項的醫藥組合物的方法，其特徵在於，如果合適，借助於普通的助劑和賦形劑將經苯基取代的1，4-二氫毗啶類轉變爲適當的给藥形式。 f請先聞讀背面之着事項异填寫本肓) ----< ,4. 、tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張( 21GX297公釐）