TW202433B - - Google Patents

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202433 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準局员工消费合作社.--11製 五、發明説明（3 ) 發明之背景 1 .發明之領域 本發明為有關新穎之1,4 -二氫吡啶衍生物，及其製法 與用途。本發明之化合物偽用做心血管劑，待別是抗高血 壓劑。 2 .習知技術 在1,4 -二氫吡啶衍生物中，已使用尼菲迪平（ nifedipine),尼卡迪平（nicardipine),尼索迪平（ nisoldipine),尼崔迪平（nitrendipine),尼瓦迪平（ nilvadipine)(通稱）等治療病患。此等化合物對冠狀血管 和大腦血管有擴張作用，因而用以治療大腦血流失調和高 血壓。目前，有許多化合物正付諸臨床試驗，同時亦再三 企盼製備出新穎之化合物後進行生理活性試驗。 發明之概述 本發明人已深入研究出比較一般之1,4 -二氫吡啶衍生 物更優異之新穎而有用之1,4 -二氫吡啶衍生物，因而完成 本發明。 因此，本發明提供一種下列化學式（I)表示之化合物 或其塩： Λ

II

本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 訂_ 3 302433 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作杜卬¾ 五、發明説明4 ) 式中，A為經至少一個硝基取代之苯基；B為下列化學式表 示之基：—N、 • Ra [式中，1?1和1?2為相同或不同之低级烷基或可經鹵原子取 代之苯甲基，或者Ri和R2可與鄰接之氮原子，經過或不經 過氧原子而連接成六員環，或經過氮原子而連接成下列化 學式表示之基： /~\ 一N N—R3 \__y 3 (式中，R3為低级烷基或可經鹵原子取代之苯基或苯甲基， 或為二苯甲基）];及R為氫原子或低级烷基。 本發明亦提供一種用於循環条統之醫藥組成物，包括 上述化學式（I )之化合物或其翳藥上 '可接受之塩，以及 醫藥上可接受之賦形劑或載劑。 本發明又提供一種製造化學式（I )之化合物或其塩之 方法。 較佳實例之詳述 在化學式（I)中，符號A表示經至少一値硝基取代之 苯基。苯基上可有二値以上之硝基，但較佳只有一個硝基 。若苯基上只有一痼硝基，則此硝基又較佳於間位取代之· 。此外，苯基亦可經一値鹵原子（如，氣.氛等）取代之。 在R i , R 2和R 3之定義中，“低级烷基”意指具有1至 各紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線. 202433 Λ 6 Β6 五、發明説明（g ) 基 乙 或 基 甲 為 佳 較 基 烷 鍵 支 或 鏈 直 之 子 原 磺 値 6 在 中 義 定 之 3 基 甲 苯 之 代 取 子 原 鹵 經 可 經 或 基 甲 苯 含 包 較 置 位 之 代 取 所 子 原 鹵 而 Ο 基 甲 苯 之 代 取。 )ϊ位 等對 氛或 ， 位 氣鄰 , 為 如佳 yf\ 子 原 鹵 個 如 ^ ( , 子 中原 義鹵 定個 之 一 R3經 在或 基 苯 含 包 〇 ” 基 基苯 笨之 之代 代取 取) 子等 原氛 鹵 -經 可 氣 可 2 而R1 子則 原或 氣 。 過環 經啉 不嗎 或或 過環 經啶 , 吡 子氫 原六 氮 ， 之如 接例 鄰 ， 與環 員 六 和之 R 成 接 .1 逋 列 下 成 接 逋 子 原 氮 個 一 另 過 經 子 原 氮 ： 之基 接之 鄰示 與表 可式 R2學 和化 Ν 3 R 一 Ν’

Btt ’氫 基' 阱广 比基 六N 基基 甲、 - 畊 :H吡 含氳 包六 例基 實丙 , 異 基N-之 ， 示基 表畊 式吡 學氫 化六 述基 上乙 基 肼 基 畊 € 氫 六 \ly 基 苯 氛 基 畊 ott 氫 六 基 苯 氣 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 基 畊 Dth 氫 六 基 甲 苯 基 畊 oth 氫 六 基 甲 苯 氛 經濟部屮央標準局貝工消t合作杜卬製 等 基 讲 ott 可 ： 上 含 藥包 醫例 為實 佳 ， 較塩 ，之 塩受 成接 形可 酸上 與藥 可醫 物之 合} I 化 一 之式 -I丨學 氫 I 匕 r 丨丨 )^式 。 基學塩 甲化之 苯 受 氣 接 有,苒 如 δ ( 及 酸， 機塩 無酸 與機 等 ， 酸酸 硫磺 ， 乙 酸 ， 溴酸 氬磺 ， 用 酸 ， 碘如0 ( 酸 ，磺 機 酸 塩 無 之 成 形 酸 磺 苯 甲 酸 石 等酒 酸 ， 磺酸 苯 二 酸 羧 機 有 與 或 順 烯 酸 酸等 醇酸 乙二 , 烯 酸r 乳反 丁 酸 樣 檸 機 有 之 成 形 本紙張尺度边用中团a家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 5 203433 Λ6 B6 五、發明説明妇） 酸塩。R為氫原子時，化學式（I)之化合物可與，例如， 驗金屬（如，納或鉀）形成塩。 化學式（I )之化合物可與在反應或再結晶之條件下之 溶劑形成溶劑合物。如此之溶劑合物亦包含於本發明。 化學式（I )之化合物基於在二氫吡啶環之第4位有不 對稱碩原子而包含旋光活性型。因此，本發明之化合物包 含外消旋型和旋光活性型。在本發明化合物之旋光活性型 中，以（+ )型較佳。 化學式（I )之化合物或其塩可依下述方法製得之。 方法（a ) 化學式（I)之化合物或其塩之製造，可使下列化學式 (I )之化合物或其反應衍生物： Λ

CII.

COOII (II) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂- 經濟部屮央標準局员工消費合作社.^^ [式中，Α之定義如化學式（I)處所述；R’表示低级烷基或 表示羧基之保護基], 與下列化學式（H )之化合物或其反應衍生物相反應： hoch2

ch2-b (III) [式中，B之定義如化學式（I)處所述]，需要的話，隨後 移除羧基之保護基。 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙) 6 經濟部中央標準局员工消費合作社卬製 202433 Λ 6 _Β6_ 五、發明説明$ ) 上述方法U)之進行，傜化學式（I)之化合物或其反 應衍生物與具化學當量或稍微過量之化學式（I )化合物或 其反應衍生物，於對反應呈惰性之無水有機溶劑中，室溫 或加熱下，相反應之。 化學式（I )化合物之反應衍生物在本文意指羧基之反 應衍生物，可與醇基0H成酯鍵聯。此反應衍生物之實例， 包含：活性酯，例如，對-甲苯基酯，對-硝苯基酯，苯基 酯，對-甲氣苯基酯等；及韹基鹵，例如醯基氛，醯基溴 等。 使用化合物（Π)之活性酯時，反應較佳於鹼之存在下 進行。鹼例如：鹼金屬氫化物（如，氫化鈉，氫化鉀，氫 化鋰等），驗金屬醯胺（如，胺基鈉等），鹼金靥磺酸塩（如 ，碩酸鉀等）等。或者，使用化合物（H)之醯基鹵時，反 應較佳於脱酸劑之存在下進行。脱酸劑例如：脂族或芳族 第三胺（如，三乙胺，二甲苯胺，甲基吡啶，吡啶等），或 鹼金屬磺酸塩（如，碩酸鈉，碩酸鉀等）。 化學式（I )化合物之反應衍生物在本文意指羥基之反 應衍生物，可與羧基成酯鍵聯。此化學式（Μ )化合物之反 應衍生物實例，包含：鹵化物，磺酸酯（如，對-甲苯磺酸 酯，甲磺酸酯等）等。 通常，以化合物（Ε )之反應衍生物與化學式（H )化合 物相反應較佳。此反應所用之反應溶劑為四氫呋喃，二鸣♦ 烷，甲苯，苯，吡啶等。 或者，化學式（Π )化合物與化學式（Μ )化合物較佳於 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 802433 Λ 6 Β 6 五、發明説明$ ) 酯化反應之縮合劑（如，Ν,Ν' -二環己基羰二亞胺，1,1·-亞磺醯基二眯唑，1,1’-羰二咪唑等）之存在下進行反應。 此反應所用之反應溶劑為四氫呋喃，二Bf烷，甲苯，苯， 啦啶，二甲基，甲醯胺等。 反應時間隨反應溫度，反應物種類等而不同，但通常 為數小時至數天。 若化學式（Π)化合物中之R’為羧基之保護基（如，三 甲矽烷基，三乙矽烷基等），則於反應後以酸或鹼處理， 能容易得到化學式（I )中之R為氫原子之化合物。 方法（h )和方法（(>) 化學式（I)之化合物或其塩可依方法（b),由下列三 値化合物同時反應而製得之： 化學式（IV )之化合物： A-CH0

(IV

[式中，A之定義如化學式（I )處所述]\化學式（V )之化 合物： Cll3COCH2COOCH2vv^Cil2-B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂_ 線- 經濟部屮央標準扃员工消費合作杜卬^ n (V) :式中，B之定義如化學式（I)處所述]，及/3-胺基巴豆酸 完酷。 .. 或者，化學式（I)之化合物或其塩可依方法（C),先 S化學式（IV )之化合物與化學式（V )之化合物相反應得化 鋒式（VI )之化合物： 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 8 202433 Λ 6 Β6 經濟部屮央標準局员工消費合作社.^^ 五、發明説明6 ) .COOHn^^Clln-B λ—ch=cn COCII3 π m) [式中，A和B之定義悉如化學式（I)處所述]，然後由化學 式（VI)之化合物與/3 -胺基巴豆酸烷酯相反應得之。 方法（b)之進行，俗以三個化合物，即，化學式（IV) 和（V)之化合物及/3-胺基巴豆酸烷酯，於對反應呈惰性 之有機溶劑中，加熱下相反應之。此反應所用之三個化合 物較佳為實質上化學當量重。惰性有機溶劑之實例，包含 :異丙醇，四氫呋喃，二鸣烷，苯，甲苯，二甲基甲醯胺， 二甲亞瞄，乙腈等。反應時間隨反應溫度，反應物種類等 而不同，但通常為1至2 4小時。 方法（c )之進行，偽先由化學式（IV )之化合物與化學 式（V )之化合物相反應得化學式（VI )之化合物，然後使/3 -胺基巴豆酸烷酯與此化學式（VI)之&合物相反應為之。 化學式（IV)之化合物與化學式（V)之化合物相反應，所用 之反應溶劑和所需之反應時間，實質上與方法（b )相同。 在此所得之化學式（VI)之化合物可先經單離，但通常直接 與/3 -胺基巴豆酸烷酯於加熱下相反匾，不需先加以單離 。除了上述之溶劑以外，亦可用乙醇，甲醇等做反應溶劑 。反應時間通常為1至2 4小時。 . 方法（d) 化學式（I)之化合物或其塩，亦可由化學式（VD)之化 合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中a國家標準（CNS)甲4規格(210x297公设) 9 2024BR433 五、發明説明（1 0) Λ 6 η 6

' ψ12 C1U—C=CH •COO—Cll 2-0

(VII) 與化學式（VI )之化合物相反應得之 .COCII3

八―CII=C (VIII) coon (請先閲讀背而之_注意事項#塥"本頁) 上述反應之反應條件，反應時間等簧質上與方法（c) 相同 因此，化學式（I)之化合物或其塩經製得後，可依一 般方法而容易單離之。化學式（I)之化合物可依一般方法 轉化成其塩，同時此塩又可依一般之塩交換方法轉化成另 一塩。此等化合物可與反應溶劑或再結晶溶劑（如，異丙 醚，乙醚，丙酮，乙酸乙酯，氛仿等、形成溶劑合物。 經濟部屮央櫺準局员工消费合作社印製 化學式（I )之化合物或其塩較佳為（+ )型。此（+ )型可 由其（士）型進行一般之旋光性解析法獲得之。所用解析劑 之實例，包含：辛可寧（cinchonine), D -或L -蘋果酸，（+ ) -或（-)-苦杏仁酸（mandelic acid), ( + )-或（-)-撑腦錢酸 ,( + )-或（-) -樟腦磺酸，D-(-) -酒石酸，L -脯胺酸，L -離 胺酸，N -乙醯基-L-麩胺酸，N -乙醯基-L-白胺酸等。而且 ,此旋光性解析法所用之溶帮為甲醇，乙醇，丙醇，異丙 醇，·氛仿，二氛乙烷，丙酮，二烷，四氫呋喃，水等。 此等溶劑可單獨使用或成其合宜之混合液使用。 t紙張尺度逍用中a S家«準(CNS)甲4規格(2】0x297公*) 10 202433 Λ 6 Π6 經濟部屮央楳準局β工消费合作杜印製 五、發明説明（11) 或者，化學式（I)之旋光活性（+ )化合物可由化學式（ π )之旋光活性（-)化合物製得之。 本發明所用之起始物可依已知方法或其類似方法製得 之。例如，化學式（I)之化合物或其旋光活性形式，可依 Chen. Pharn. Bull., 2_2_( 9 ), 2809〜2812(1980)所述之 方法或其類似方法製得之；化學式（H)之化合物可使環己 烷羧醛與下列化學式表示之胺進行曼尼希縮合反應（ Mann i c h reaction):-N、 VR2 接著，進行還原反應得之；化學式（V)之化合物可由化學 式（I)之化合物與二乙烯酮相反應得之；及化學式（V0)之 化合物可由化學式（V)之 化合物與氨相反應得之。 本發明之化合物具有，例如，有效之抗高血壓作用， 因而用做抗高血壓劑。 ' 因此，本發明提供一種醫藥組成物，包括化學式（I) 之化合物或其醫藥上可接受之塩，以及翳藥上可接受之賦 形劑或載劑。 本發明之化合物宜口服，而口服之化合物劑量通常為 每天0.01至lg/kg,較佳為每天0.02至0.5g/kg。此劑量可 一天給予一次，或一天分成二次以上之量給予。但可依個 人對組成物或調配物中活性成分之反應，服用時間或服用 間隔，而針對個人需要予以增加或減少劑量。例如，使用 比上述最低限量更低之劑量可能有效，同時另一方面，使 (請先閲讀背ιίυ之注意事項寫本頁) 裝· 訂· 線< ί 本紙張尺度遑用中釀B家標準(CNS)T4規格(210x297公*) 202433 Λ 6 η 6 五、發明説明（12)用比上述最高限量更高之劑量亦可能需要。極大之劑量較 佳一天分成數次服用。本發明化合物之口服諏配，例如錠劑可依一般方法製 成 性 活 用劑 使合 中黏 其如 ，例 造， 如 分 劑 載 或 劑 形 賦 之 受 接 可 上 藥 醫 及 粉 澱 米 玉 酮 啶 咯 吡 烯 乙 聚 基 丙 羥 維素 纖維), 基纖等 甲晶石 等磷 素， 崩如 }如， /IV 化 s- 粉 0 0 00^0 間 先 鈴 預),馬 已等 ， 均鈣如 ，酸*!|( 劑 解 如鎂 /V J 酸 薄旨 填硬 微矽 糖石 乳滑 或 等 鈉 粉 澱 基 甲 羧 (請先閲讀背而之注意事項洱蜞寫本頁) 式 形 末 粉 成 可 劑劑 潤配 溼調 ο \)/ 納 酸 硫 基 桂 月 C 體 覆液 塗成 法可 方亦 般劑 一 配 依調 可之 劑物 錠合 此化 明 發 本 而法 ， 方 式般 形一 燥依 乾可 成劑 或配 0 ， X3D 劑體 浮液 懸 。 或劑 劑助 漿 輔 U3V ί-- 糖之 , 宜 劑合 製或 體水 液加 如前 , 用 式使 形在 劑等 助油 輔化 之氫 受 -接素 可維 上纖 藥基 醫甲 用 ， 使漿 傜糖 ,醇 造糖 製梨 劑如 浮ί 懸 如 劑 乳 如 山 等如 0 ^ 伯劑 拉存 阿保 , 或 水 br TTVs 賦 劑 對 酯 甲 酸 甲 苯 羥 由 仁對 杏 /fv 等 淳 乙 酯 酯 丙 酸 甲 苯 羥 山 經濟部中央榀準局貝工消费合作杜印製 依 可 劑 配 調 則 予 給 劑 頰 以 劑 配 調 之 物 合 化 明 發 本 )0若 酸 梨 射 注 〇 劑 射 注 之 腸 經 非 成 配 調 可 〇 物 式合 形化 劑之 錠用 成所 製明 法發 方本 般 劑 ，形 如S ί 賦 劑性 製水 用或 服性 次油 單加 成或 劑 ， 存劑 保製 加體 可液 劑 ， 瓿 安 成 劑可 製又 用劑 服射 次注 多 〇 或劑 乳 分 成 性 活 面 方 1 另 ο 劑 後 水 菌 無 之 原 熱 含 不 如 劑 形 散SJf 卜賦 分 - 5 一且 及 合 劑加 定於 安 ， ， 式 劑形 浮末 懸粉 有成 含可 遑 度. 尺 張 紙 本 V 2 ί\ 格 規 4 f N5) (c 標 家 * 公 2 11 203433 五、發明説明（13) 使用之。 實施例 茲由下列實施例詳述本發明，惟此等實施例僅供舉例 說明，並非用以限制本發明之範圍。 袞者例1 N -苯甲基-N -甲胺（5 4 . 0 5 s )溶於乙醇（1 0 0 m 1 )。溶液加 溫至5 0 t後，滴加3 7外甲醛水溶液（3 6 . 2 0 g )。然後，所得 之溶液於50f攪拌5分鐘。加環己烷羧醛（50.Og)至所得之 溶液，回流下攪拌8.5小時，減壓醆縮之。殘物溶於甲醇（ 1 0 0 m丨），冰冷下滴加硼氫化納（8 . 4 4 g )於水（2 5 m 1 )之溶液， 攪拌過夜。甲醇經減壓蒸餾去除後，殘物中加甲苯和水。 收集有機層後，經水洗，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。 殘物經減壓蒸餾得1-(N-苯甲基-N-甲胺甲基）-卜羥甲基 環己烷（85.33g)。 bp：168-17n〇 (3 m in H g ) N M R ( C D C L 3 ) δ ( T M S p p m ): 1.40(10H,S) ； 2.20(3H,S) ；2.48(2H,S)； 經濟部屮央櫺準局员工消货合作杜印製 (請先閲讀背而之注意事項洱项寫本頁) 3.50(2H,S) ；3.53(2H,S) ；5.9(1H,S)； 7.24 (5H , S) 黎者例？ 六氫吡啶（3 8 . 0 0 g )溶於乙醇（1 0 0 π 1 )。溶液加溫至5 0 °C後，滴加3 7涔甲醛水溶液（.3 6 . 2 0 g )。然後，所得之溶液” 於5 0 1C攪拌5分鐘。加環己烷羧醛（5 0 . 0 g )至所得之溶液， 回流下攪拌9小時，減壓濃縮之。殘物溶於甲醇（1 〇 0 m 1), 本紙張尺度遑用中闽Β家猱準（CNS) Ή規格(210x297公釐） 13 A 6 n 6 202433 五、發明説明（14) (請先閲讀背而之注意事項#项"本頁) 冰冷下滴加硼氫化鈉（3.44g)於水（25ml)之溶液，攪拌過 夜。甲醇經減壓蒸餾去除後，殘物中加甲苯和水。有機層 經水洗，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。殘物經減壓蒸餾 得1-六氫吡啶甲基-卜羥甲基環己烷（62.30g)。 bp :143-150¾ (11 raiHg) NMR (CDCL3)5 (TMS ppm)： 1.1-1.8(16H) ； 2.33(2H,S) ；2.3-2.7(4H); 3.57(2H,S) ；6.50(1H,S) 兹者例2 1 -苯基六氫吡肼（1 0 5 . 9 g )溶於乙醇（2 1 0 in 1 )。溶液加 溫至5 0 °C後，滴加3 7外甲醛水溶液（5 3 . 0 g )。然後，所得 之溶液於50亡攪拌5分鐘。加環己烷羧醛（73.2g)至所得之 溶液，回流下攪拌9小時，減壓濃縮之。殘物溶於甲醇（ 經濟部屮央標準局只工消伢合作社印级 5 2 5 m 1)，冰冷下滴加硼氫化鈉（9 . 3 0 g )溶於水（3 0 m 1 )之溶 液，攪拌3小時。甲醇經減壓蒸餾去除後，殘物中加甲苯 和水。有機層經水洗，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。加 己烷至殘物中，獲得1-(N-苯基六氫吡阱甲基）-1-羥甲基 環己烷（108.5g)結晶。 mp：6〇-61t^ NMR (CDCLa) δ (TMS ppm)： 1.43(10H,S); 2.47(2H,S);2.6-2.9(4H)； 3.0-3.4(4H) ；3.62(2H,S) ；5.8(1H,S)； 6 . 8 -7 . 5 ( 5H ) 置I.....M 1 [方法 U ) ] _ 本紙张尺度逍用中S國家標準（CNS) T4規格（2]0X297公釐） 1 4 經濟部中央櫺準局员工消t合作社印製 202433 A6 *_Π6_ 五、發明説明（15) 加Ν,Ν’-二環己基羰二亞胺（l.〇2g)至由1,4 -二氫-2 ,6-二甲基-4- (3'-硝苯基）-3,5 -啦啶二羧酸單甲酯（ 1.50s), 1-(H-苯甲基-N-甲胺甲基）-1-羥甲基環己烷（ 1 . 2 3 g )和吡啶（4 . 5 in 1 )所成之混合物中。所得之混合物於 801C攪拌1.5小時。冷却後，加氛仿至反應混合物中。此 反應混合物以稀塩酸調pH至1後《拌30分鐘。過濾去除不 溶物後，收集氛仿層，依序以水，磺酸鉀水溶液和水洗滌 ，無水硫酸鎂乾燥，減壓瀑縮之。殘物進行矽膠層析（甲 苯：乙酸乙酯=4:1),獲得油（1.95g)。 所得之油溶於氛仿，加塩謖-異丙醚成塩酸塩。所得 之溶液經減壓濃縮，殘物自丙31中結晶得1,4 -二氫-2,6-二甲基- 4- (3硝苯基）-3,5-啦啶二羧酸1-U-苯甲基- N-甲胺甲基）環己基甲基甲酯塩酸塩（1.99g)。 菁施例2「方法（a )] 加Ν,Ν’-二環己基羰二亞胺（1.02g)至由1,4-二氫-2, 6-二甲基-4-(3'-硝苯基）-3,5-啦啶二羧酸單甲酯（1.5(^) ，1-六氫吡啶甲基-1-羥甲基環己烷（1.05s)和吡啶（4.5ml )所成之混合物中。所得之混合物於9 0 °C攪拌1 . 5小時。冷 却後，加氛仿至反應混合物中3此反應混合物以稀塩酸調 P Η至1後攪拌3 0分鐘。過濾去除不溶物後，氛仿層依序以 水，碩酸鉀水溶液和水洗滌，無水硫酸該乾燥，減壓濃縮 之。殘物進行矽膠層析（甲苯·：乙酸乙酯=4 : 1 ),獲得油（ 1 . 9 6 g )。 _所得之油溶於氛仿，加塩該-異丙醚成塩酸塩。所得 本紙?fc尺度遏用中a B家標準（CNS)肀4規格（210X297公；it) (請先間請背而之注意事項再塥寫本頁) 裝- 訂- 線· 15 202433 Λ 6 η 6 經濟部中央標準局员工消费合作杜印51 五、發明説明（16) 之溶液經減壓濃縮，殘物自丙酮中結晶得1 , 4 -二氫-2，6 -二甲基-4-(3 硝苯基）-3,5 -吡啶二羧酸甲基（1-六氫吡啶 甲基環己基）甲酯塩酸塩（1.98g)。 番施例3「方法（a )] 加Ν,Ν' -二環己基羰二亞胺（1.37g)至由1,4 -二氫-2,6-二甲基- 4- (3硝苯基）-3,5-啦啶二羧酸單甲酯（2.00 g), 1-(4 -苯基六氫吡阱甲基）-1-羥甲基環己烷（1.91g)和 Btt啶（6. Oral)所成之混合物中。所得之混合物於90¾攪拌3 小時。冷却後，加氮仿至反應混合物中。此反應混合物以 稀塩酸調pH至1後攪拌30分鐘。過濾去除不溶物後，氣仿層 依序以水，磺酸鉀水溶液和水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減 ®濃縮之。殘物進行矽膠層析（甲苯；乙酸乙酯= 4:1),獲 得油（2 . 8 7 g ) 〇 所得之油溶於氛仿，加塩酸-異丙醚成塩酸塩。所得 之溶液經減壓濃縮，殘物自丙S中结晶得1 , 4 -二氫-2 , 6 -二甲基-4-(3'_硝苯基）-3,5 -吡啶二羧酸甲基1-(4 -苯基六 氣吡畊甲基）環己基，甲酯二塩馥塩♦ 1/2丙酮加合物 (2. 12g)。 審旆例4至1 7 依實施例1之相同方式製得實施例4至1 7之化合物。 審旆例1 8 加Ν, Ν’-二環己基羧二亞.胺（1.02s)至由（-)-1, 4 -二氫_ -2,6 -二甲基- 4- (3 硝苯基）-3,5 -啦啶二羧酸單甲酯（ 1 . 50g ) , 1-(N -苯甲基-N-甲胺甲基）-1-羥甲基環己烷（ 16 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 線· 本紙張尺度逍用中S困家樣準（CNS) T4規格(210父297公龙) 經濟部屮央樑準局β工消费合作社印製 202433 Λ 6 _ Π 6_ 五、發明説明（17) 1.23g)和吡啶（4. 5ml)所成之混合物中。所得之混合物於 8010攪拌1.5小時。冷却後，加氛仿至反應混合物中。此 反應混合物以稀塩酸調pH至1後檷拌30分鐘。過濾去除不 溶物後，氛仿層依序以水，磺酸鉀水溶液和水洗滌，無水 硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。殘物進行矽膠層析（甲苯：乙酸 乙酯=4 : 1 ),獲得油（2 . 0 6 g )。 所得之油溶於氛仿，加塩酸-異丙醚成塩酸塩。所得 之溶液經減壓濃縮，殘物自丙酮中結晶得（+ ) - 1 , 4 -二氫- 2.6- 二甲基-4-(3 硝苯基）-3,5-¾啶二羧酸1-(H-苯甲基 -N -甲胺甲基）環己基甲基甲_塩酸塩（2.09g)。

奮旆例1 Q 加Ν,Ν’-二環己基羰二亞胺（0.68g)至由（-)-1,4-二氫 -2,6-二甲基-4-(3'-硝苯基）-3,5-〇比.啶二羧酸單甲酯（ l.OOg), 1-六氫吡啶甲基-1-羥甲基環己烷（0.70g)和吡啶 (3 . 0 m 1 )所成之混合物中。所得之混合物於9 0它攪拌2小時 。冷却後，加氯仿至反應混合物中。此反應混合物以稀塩 玆調p Η至1後褪拌3 0分鐘。過濾去除不溶物後，氛仿層依 序以水，磺酸鉀水溶液和水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓 滠縮之。殘物進行矽膠層析（甲苯：乙酸乙酯= 4:1),獲得 油（1 . 2 2 g :)。 所得之油溶於氛仿，加塩酸-異丙醚成塩酸塩_。所得 之溶液經減壓濃縮，殘物自丙酮中结晶得（+ ) - 1 , 4 -二氫-. 2.6- 二甲基- 4- (3^硝苯基）-3,5-啦啶二羧酸甲基（1-六氫 吡啶甲基環己基）甲酯塩酸塩（1.24g) 〇_ 本紙尺度遑用中a國家標準（CNS) Τ4規格(210x297公Λ) (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 訂- 線· 17 202433 經濟部中央櫺準局β工消件合作社印$ί 五、發明説明（18) 窨掄例20 加Ν, Ν’-二環己基羰二亞胺（1.37g)至由（-)-1, 4-二氫 -2,6-二甲基-4-(3 硝苯基）-3,5 -吡啶二羧酸單甲酯（ 2.00g), 1-(4 -苯基六氫吡畊甲基）-；! -羥甲基環己烷（i.91g )和吡啶（6.0ml)所成之混合物中。所得之混合物於901攪 拌3小時。冷却後，加氣仿至反應混合物中。此反應混合 物以稀塩酸調pH至1後攪拌30分鐘，以去除不溶物。氯仿 層依序以水，碩酸鉀水溶液和水洗滌，無水硫酸鎂乾燥， 減壓濃縮之。殘物進行矽膠層析（甲苯：乙酸乙酯= 4:1), 獲得油（3 . 0 4 g )。 所得之油溶於氛仿，加塩酸-異丙醚成塩酸塩。所得 之溶液經減壓濃縮，殘物自丙酮中結晶得（+ ) - 1 , 4 -二氫-2 ,6 -二甲基-4-(3硝苯基）-3,5 -啦啶二羧酸甲基1-(4 -苯 基六氫吡畊甲基）環己基甲酯二塩酸塩（1.91g)。 奮旃例2 1至？ 7 依實施例1 8之相同方式，但使用具有如表1之B橱所示 取代基之羥甲基環己烷衍生物，製得實施例2 1至2 7之化合 物。 啻旆例 依實施例1 3之相同方式，但使用（+ )型之下列化合物 作物料，製得實施例2 8至3 7之化合物。 (請先閲讀背而之注意事項#塥筠本頁) 裝- 訂- 線· 本紙張尺度遑用中9獼家楳準(CNS)甲4規格（210x297公4) Λ 6 Β6 202433 五、發明説明（19)

Μ.0 2

COOII

CII 3 (請先閲請背而之注意事項#蜞寫本頁) 窨施例3 8「方法（b )] 由3 -硝基苯甲醛（3.02g), /3 -胺基巴豆酸乙酯（2.58g ),乙醯乙酸[1-(N-苯甲基-N-甲胺甲基）環己基]甲酯（ 6 . 6 9 g )和異丙醇（1 5 m 1 )所成之混合物經回流攪拌1 2小時。 反應溶液經減壓濃縮。殘物溶於氮仿，依序以稀塩酸和水 洗滌。所得之溶液又依序以碳酸氫納水溶液和水洗滌，無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。殘物進行矽膠層析，以甲苯 -乙酸乙酯溶提得1,4-二氫-2,6-二甲基- 4- (3 硝苯基）-3,5 -啦啶二羧酸1-(N-苯甲基-N-甲胺 '甲基）環己基甲基乙 酯（2 . 85g)。 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作社印製 此化合物之NMR譜和IR譜及其塩馥塩之熔點，均與實 施例6所得化合物相同。 審旆例3 Μ方法（c)] 由3-硝基苯甲ϋ (3.02g),乙韹乙酸[1-(Ν-苯甲基- Ν-甲胺甲基）環己基]甲酯（6.96g),乙酸（0.06g), #氫吡啶 (0 . 0 9 g )和異丙If ( 1 5 m 1 )所成之混合物於室溫攪拌2 4小時 。然後，反應混合物經減壓濃縮得粗産物2 - ( 3 ’ -硝基苯亞 甲基）乙醯乙酸[1-(N -苯甲基-N-甲胺甲基）環己基]甲酯。 -紙張尺度遑用中a S家樣準（CNS) T4規格(210x297公Jfc) 202433 Λ 6 Β6 五、發明説明（2 〇) 酯([ 乙備 酸設 豆克 巴塔 基斯 胺 -f安 々迪 加用 中使 物液 合溶 化之 此得 於所 苯 甲 和 β Γ a 時 小 燥 乾 ίι 水酸 脫硫 行水 進無 下 I 流滌 回洗 在水 S)和 tu液 ra溶 pa水 a 納 氫 酸 磺 以 液 溶 應 反 物 殘 〇 之 縮 濃 壓 減 析-層T 膠基 矽甲 行二 進6- 苯 甲 以 得 1 獲酸 ，羧 提二 溶啶 酯吡 乙 5 酸 3 乙}--基 苯 硝 氫二 基 甲 苯 實 與 均 點 熔 之 塩 )0酸 5g塩 2其 (5及 酯譜 R 乙 I 〇 基和同 甲譜相 基MR物)] J Η 、 d 己 -合 ί 之 環卩化法 )^ --I 、 之方 基合 f Γ. 辱 甲化 Η 胺此eRITi ra, ^ A N-施實 下 冷 冰 於 基 甲 苯 〆基 15甲 加胺 滴甲 ί 酯 液甲 溶 丨 醇 甲 銨 基 己 環 (請先閲讀背而之注意事項再项寫本頁) 酸 乙 0 乙 至 溶 之 得 所 物 産 粗 拌得 攪縮 液湊 後 時 小 拌f 攪酸 又豆 溫巴 室基 於胺 時 小 基 甲 苯 壓 } 減基 經甲 液胺 溶甲 之N-得-所 化 此 於 〇 酯 甲 ,ί--_ 基 己 環 異 和 後 縮 濃 8gM .1減 (4經 酯液 丙溶 異應 酸反 (.後 ―\)-2 1 加5IH 中(1 物醇 合丙 基拌 甲攪 亞下 苯流 硝回 仿 氛 於 溶 物 殘 乙。和 醯時酸 乙小塩 ί-ί 7/— 稀 以 序 依 經濟部屮火標準局1:5工消#合作杜印^ 水-無苯 , 甲 滌以 洗 ， 水析 和層 液膠 溶矽 水行 納進 氫物 5S殘 碩 〇 以之 又縮 液濃 溶壓 之減 得 ， 所燥 〇 乾 滌鎂 洗酸 水硫 得 1 獲酸 ,羧)0 提一 l4g 溶啶3 酯吡(6 乙 5SS 酸 CO 丙 乙)-異 之 物 合 化 此 例 施 表 氫二 基 甲 基 甲 苯 基基 苯甲 硝-- 基 3 己 -(環 4 ) -基 甲 胺 甲 實 與 均 點 熔 之 塩 15 塩 其 及 譜 R _—- ο 和同 譜相 R J Μ 物 IJ1- 合 化 之 得 所 表 於 示 均 值 性 特 其 及 物 合 化 之 得 製 所 例 施 實 各 本紙51尺度边用中國國家楳準(CNS)T4規格(210x297公;«：) 20 202433 A 6 η 6 五、發明説明（21) 表1 經濟部中央橾準局员工消伢合作社印製 實施倜 A Β R 方法 1 ςτ /CI13 —Ν、 cii2c6ii5 ch3 a 2 吖。2 -ο ch3 a 3 ςτ 一 V_/_CsH5 ch3 a 4 ςτ -<cn3 、 nch2c6ii5 ClUCH3) 2 a,d 5 -hCCU3 Cll3 CH(CH3)2 a 6 ςτ -<C，l3 C»2C6,I5 CH2C113 3 ^ Id / c (請先閲讀背而之注意事項#塥寫本頁) 裝· 訂· 線· 本紙it尺度逍用中团B家樣準(CNS) T4規格(210x297公釐) A 6 Π 6 202433 五、發明説明（22) 表1 (續） 經濟部中央榀準局员工消费合作社印3i Ί 入 N〇9 H-Cll3 —H、 cii3 ch2ch3 a 8 ;r xCU3 一l,s 〇Η2^6π5 CII3 a 9 人 »〇9 ςτ M-Clt3 ——M nch2c6u5 CI13 a 10 一\\ 、N—CH2C6H5 ch3 a 11 ςτ f~\ —N N—CII, v_v 3 .CII3 a 12 ςτ /~\ —N 0 v_/ ch3 a 13 ςτ _H-C2"5 VC2»5 ch3 a 14 人 NO ο ,cu2c6h5 ——*N、 'cn2C6H5 Clla a — 本紙張尺度逍用中a B家榣準（CNS) T4規格(210x297公釐) (請先閲讀背而之注意事項寫本頁} 裝· 訂 線. 22 802433 五、發明説明（23) 表1 (續） Λ 6 Π 6 經濟部中央櫺準局A工消#合作杜印製 15 ▲ NO〇 h-ci,3 —Ν、 CH2C61I4-F(p) CHS a 16 ςτ ~Ην CII2C6H4-Cl(〇) ch3 a 17 ςτ /^\ ,C6I15 —Η Η—CII、 、/ c6n5 ch3 a : ! 18 ςτ -N：C，，3 ch2c6h5 CI13 a 19 ςτ -ο ch3 a 20 9r〇2 Γ^\ 一^^^N-Cg1I5 Cll3 a 21 ςτ h-CH3 一Ν、 ch3 C1I3 a 22 9r -<CII3 ch2c6h4-ci(p) ch3 a (諳先閲請背而之注意事項洱塥寫本頁) 裝·

訂....線I 本紙法尺度边用中國B家標準(CNS)T4規格(210x297公;«:) 23 202433 Λ 6η 6 五、發明説明（24)表1 (續） 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 23 9r /^ —N 0 \_/ CI13 a 24 ςτ —N N—CIU 3 cn3 a 25 9" /~\ 一^^-Cl^Cgl^ CH3 a 26 ςτ n-CH3 —N、 CH2C6H4-F(p) Cll3 a 27 ςτ /C2U5 —N、 ch2c6h5 、 ch3 a 28 吖。2 -<CU3 CII2C6ns ch3 a 29 ςτ ~o ch3 a 30 吖。2 ch3 1 •a 本紙浪尺度边用中a國家«準(CNS)T4規格(2丨0X297公») 24 (請先閲讀背而之注意事項再项"本頁) 202433 Λ 6 η 6 五、發明説明（25) 表1 (續） 經濟部中央櫺準局员工消许合作社印¾. 31 ^CH3 —Nn J 、ch3 ch3 a 32 ςτ „n-CI,3 nch2c6h4-ci(p) ch3 a 33 吖。2 r~\ —N 0 v_y ch3 a 34 r~\ ‘ —N N—CII, V_/ 3 cn3 a 35 r~\ —^^N-CH2CgH5 、 ch3 a 36 入 HO， ςτ ^ch3 —H' CH2C6II4 —F(P) Cl·! 3 a 37 A NO 9 ,C2»5 -H 、cii2csh5 ch3 a 本紙尺度逍用中國B家標準（CNS)肀4規格(2]0x297公釐) (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝. 訂_ 線· 25 202433 Λ 6 * Η 6 經濟部屮央標準而β工消伢合作社印製 五、發明説明（26) 表2 m NMR 口曰 塩 實細 塩酸塩 mp(C°) 【《]V 甲醇 1 1.05(1011,S) 2.02(311,S) 2.27,2.37(〇n.S,S) 3.30(2»,S) 3.63(311,S) 4.07(211,S) 5.13(111,S) 6.12(111,5) 7.0 - 8.3(91!) HCl '137 - 130 土 2 1.33(10Π,5) 1.9 - 2.6U2H) 3.70(311,S) 4.00(21I；S) 5.20(lllfS) 6.13(111,S) 7.2 - B.3MU) HC1 104 - 100 土 3 1.35(101!,S) 2.2012I1,S) 2.2B(31I,S) 2.40(3HfS； 2.2 2.7(4!!} 2.8 ~ 3.3(411) 3.67(3!lfS) 4.0(211,S) 5.17(111,S) 6.32(111,5) 6.6 - 8.3(911) 2HC1 1/2丙酮 iei - 164 土 4 1.15(311,d) 1.25(311,d) 1.35U〇HrS) 2.0〇13II,S) 2.17 - 2.501ΒΠ) 3.35(211,S) 4,02(211,S), 4,95UH,sep) 5.12UH/S) 6.27UU,S) 6.9 - 0.2(910 HCi 1/2丙酮 145 - 1^0· 士 5 1.20(3M,d) 1.30(3IIfd) 1.35(101lfS) 2.15(8H,S) 2.30(311,S) 2.42〇!lfS) 3.98UHrS) 5.02Ull,scp) 5.1〇UH,S) 6.30Uli/S) 7.1 « B.3(-Ul) HCl ,1/2 IPE 99 « 103 土 G l-27(31!,t) 1.35U〇!I,S) 2.02(3H,S .20 - 2;5〇tBII) 3.37l2llyS) 4.0512H#S) 4.1〇U»,q) .15(11!,S) 6.27(11^S) 7.0 - 8.3(911) HCl 175 - 170 土 * 本紙張尺度遑用中曲81家標準(CNS)甲4規格(210x297公Λ) (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本頁} 3 3 4 2 ο 2 6 6 An 經濟部屮央標準局K3C工消伢合作社印製 五、發明説明（27) 表2 (續） 7 1.20(311rt) 1.33(10»,S) 2*13(〇a^S> 2：^5.3f 2.4〇{3H,S) 3.97(211^) 4.13(211,¾) 5.17(1H,S) 6.30(lIIrS) 7.1 - 0.3(411) * . HCl 1/3 IPE .103 - 106 • 土 8 i.37(1011,S) 2.03(3H；S) 2.2 - 2.5(0») ：3.40(2HrS) 3.60(311,8) -1.07(2IIfSJ 5.33(111,S) 6,48(111,S) 6-7 - 7.5(611) 7.7 - 8.3(2») HCl 1/2 IPE 129 - 132 士 9 0.83(3Hrt) 1.33(1011,5) 2.27(3IIrS) 2.35(3l!fS) 2.37(2IIrq) 3.l7(2HfS) 3.63(3HrS) 1.03(211,S) 5.12(lHrS) 6.22(111,8) 7.0 - 8.2(911) HCl 1/3丙爾 1A0 - 1^2 士 10 1,33(1011,S) 2.13(?.H,S) 2.1 - 2.6 (1411) 3.10 211,8) 3.67(311,S) 3.97(211,S) 5.15(111,S) 6.07(111,5) 7.1 - 0.2(9H) 2HC1 150 - 153 士 11 .1.33(1011,S) 1.8 - 2l7(19H) 3.60(3lIrS) 3.97(2Hr5) 5.17(1H,S) 6.17(lHrS) 7.1 - 8.3(4H) 2HC1 1/3、丙酮 153 - 157 .士 12 1.33(10II;S) 1.9 - 3,0(1211) 3.3 - 3.9^11) 3.67(3II,S) 3.97(211,S) 5.13(illrS) 6.7311H/S) 7.1 - 0.2(411) HCl 15A - 15,6 土 13 〇.07(G!I,t) 1.37(1011,S) 2.0 - 2.9(12H) 3.67 3H,S) 3.97(2H^S) 5.15(111,S) 6.40(iII,S) 7.1 - IICl 152-154 ;士 14 1.27(1011,S) 2.30(611,S) 2.10(21!,S) 3.47MIUS) 3.67(311,S) 4.00(2IIfS) 5.0〇(lHrS) 6.07(1H,S) 7.22{10I^S) 7.0 - HCl 130.- 140 土 裝- -訂. 線· (請先IVJ讀背而之注意事項#堝寫本頁) 本紙张尺度遑用中a S家楳準(CNS) ΤΜ規格（210x297公；it) 27 3 3 4 2 ο 2 66ΑΠ 經濟部屮央榀準而KX工消费合作社印製 五、發明説明（28) 表2 (續） 15 1.37^flU,S) 2.03J3H,S) 2.1 - 2.7^0») 2.35(211,8) 3.60(311,S) i.D7(2i!,S) 5.15(111,5) 6-23(111^) 6.7 - 0.3(011) HC1 A30 - 142 士 16 1.37(10,8) 2.10(311,S) 2.0 - 7..7(011) 3.52(2!IrS} 3.65(311.S) 4.02(211,8) 5.13(111,5) 6*60(111,5) 6.9 - 0.3(011) IIC1 1/6丙酿 100-103 士 17 1.30(10!IfS) 1.9 - 2[7(1GII) 3.G3(3H,S) 3.98(2llrS) 4.13(1H,S) 5.17(1H,S) 6.37(111,S) 7.0 - 0.3(1411) • 2 MCI • 162 - 1G5 ά : 18 1.35(101IrS) ^,02(311,5) 2.27 f 2.37 { 0I!f S, S) 3.3〇(2HrS) 3.^3(3l!rS) 4.07(2I!rS) 5.13(111,S) 6.12(111,6) 7.0 - 0.3{9H) IIC1 136 -* 130 •1*71.65 19 1.33(l〇H,S) 1.9 - 2.6(1211) 3.70(3UrS) <t.00(211,S) 5.20(1U,S) 6.13(1»,S) 7.2 - 0.3(411) iici 202 - 205 +70.19 20 1.35(l〇!lTS) 7..20(211,S) 2-2〇(3»|S) 2.i0 3UfS) 2.2 - 3.7^11) 2.0 - 3.3(ΊΠ) 3.(57^311,S) 4.0〇(21l，Sj 5. G.32(111.S) 5.6 - 0.3^911) 2IIC1 176 - ino 1-69.19 21 1.33(1011,S) 2.13(011,S) 2.30(3lirS) 2.10(3li,S) 3.67(3IIrS) 3.90(2H,S) 5.17(111,S) δ.62(1Π；6) 7.1 - 0.3(411) IICI 1U - 1Ί3 +79.49 22 1.33(1011,S) 2.00(3IIrS) 2.27,2.37(811,3(5) 3.32 2丨l,S) 3.65(311,?) ；^2(21丨1 5.10(111,S) 6.22(111,3) 7.0 - 8.3(011) 1IC1 150 - Id 4-61.53 (請先閲讀背而之注意事項#项寫本頁) 裝· 訂· 線- 本紙5fc尺度逍用中a國家樣準(CNS) Ή規格（210x297公;it) 28 202433 A 6 • Π 6 五、發明説明（29) 表2 (續） 經濟部+央標準局β工消费合作社印製 .23 1.33(1011,S) 1.9 - 2-.0(1211) 3.3 - 3.9{4Π) 3.67(311^) 3.97{2M,S) 5.13(1»,S) 6.73(111,5) 7.1 - 0.2(41” HCl 160-162 +78.59 24 1.33(1011,S) 1.8 - 2.7(1911) 3.G0(31I,S) 3.97(2iIrS) 5.17(111,S) 6,17(111,S) 7.1 - 0.3(411) 2IIC1 136 - 139 +71,59 25 1.33(1011,5) 2.13(2!i7S) 2.1 - 2.G(iiIt) 3.10(211,S) 3.67(311,S) 3.97(211,5) 5.15(111,S) 6.07(111,5) 7.X - 0.2(911) 2 HCl 丙酮 - 150 -1-59.79 26 1.37(1011,S) 2.03(311,5) 2.1 - 2.7(011) 2.35(211,5) 3.60(311,5) d.07(211,S) 5.15(111,8) 6.23(lHfS) 6.7 - 8.3(0H) IIC1 κι - m •17 3.89 27 0.33(3H,t) 1.33{i〇H,S) 2.27{：m,S) 2.35(311,5) 2.37{2!lrq) 3.47(21(,5) 3.63(311,S) 03(211,S) 5.12(111,5) 6.22(111,5} 7.0 - 0.2(911) HCl 131 - 134 +00.59 28 1.35(l〇"/S) 2.02(3H,S_) 2.27, 2.37(011,S,S) 3.3〇(2II,S) 3.63<3Π；5) A^7t21J^)Q!n 5.13(111,S) 6.12(111,5) 7.0 - 8.3(9») HCl 136 - 13« -74.09 29 1.33(l〇n,SJ 1.9 - 2*6(i2I1*Lii'r7?i3ll；Si 4.0〇(2!I;S) 5.20(Ui,S) 6.13(1H/S) 7.2 - 0.3(411} I1C1 202 - 2U5 -79.:49 1 30 1.35(10Jl,S) 2.20(2H；S) 2.20(311,S) 2.40(3it,S) 2.2 - 7..7(^11) 2.0 - 3.3(111) 3.67(311,5) 4.00(?.HfS) 5.17(111,5) 6.32(l»/s) 6.S - 9.3(911) 2 HCl 175 - 101 -69.29 (請先閲讀背而之注意事項寫本頁) 本紙51尺度遑用中a國家標準(CNS)肀4規格(210x297公Λ) 29 202433 Λ 6 Π 6 五、發明説明（3〇) 表2 (續） 經濟部屮央櫺準局β工消伢合作杜印製 31 ii〇fHef i-.2〇i3(8a,Si 2.3〇^3HrS) 7 ΪΠ^Π,δ) 7^Γί 8：3(41〇 (2HlS) 5a7(lH'S) HCl UO - 142 -00,34 32 1.33(10HfS) 2.00(3H-S) 2.27f2.37(OH,S,S) 3.32(2Η?Π) 3.65(3lt,S) 4.02{2IIfS) 5.10(111,5) 6.22(111,5) 7<0 - 8.3 (OH) IIC1 157 - 1G1 . -SI.73 33 .1.33(10HtS) 1.9 - 2.0(1211) 3.3 - 3.9(^11) 3.67(3H,S) 3.97(2H.S) 5,13(lHtS) 6.73(liitS) 7.X - 0.2(411) 1IC1 160 - XG3 -00.19 34 X.33(10HfS) 1.0 - 2.7(1911) 3.60(3H,S) 3.97(2H.S) 5.17(111,3) 6.17(1H,S) 7-1 - 0.3(411) 2IIC1 159 - 163 -72.Θ9 35 1.33(1011,S) 2.13(211,5) 2.1 - 2.5(1411) 3.10(211,S) 3.G7(3!l,S) 3.97(2HrS) 5.15(111,S) 6.07(1H,S) 7.1 - 8.2(911) 2I1C1 3 / J> 、丙酮 147 - 151 -59.49 36 1.37(l〇KfS) 2.03(3H\S) 2.1 - 2.7(011) 2.35(211,5) 3.60(3il,S) 4.07(211,S) 5.15(3H,S) 6.23(lIIfS) 6.7 - 8.3(011) 、 HCl X\2 - -77M9 37 0 83(3H.t) 1.33(10lt,S) 2.27(3H,S) 2.35(311,5)-2.37(211,¾) 3.47(2HfS) 3.63(311,S) 4.03(2H,S) 5.12{lHtS) 6.22(lilfS) 7.0 - 8.2(9U) HCl 131 - 134- -01.79 (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 本紙张尺度逍用中a Β家樣準（CNS) f 4規格（210x297公龙) 30 裝- 訂- 線. 202433 A 6 ；___ 五、發明説明（3 1) 奮旆例41 由實施例1製得之化合物（l〇〇g),乳糖（421.25g)和馬 鈐薯澱粉（50g)混合均勻。 此混合物倒入流體化床之造粒機。做黏合物料之羥丙 基纖維素溶於水成5为羥丙基纖維素溶液，然後灑至上述 混合物，獲得顆粒。 接箸，做崩解劑之羧甲基纖維素鉀（2 0 g )和做潤滑劑 之硬脂酸鎂（1 5 g ),均加至上述之顆粒後混合之。 所得之混合物經加壓模造成錠劑（每錠125rag)。

奮旆例4P 依實施例4 1之相同方式，使用實施例1 8獲得之化合物 (1 0 〇 8：),製得錠劑。 [藥理試驗] (1)抗高血壓作用 經濟部中央標準而β工消仲合作社印製 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 依尾部-環帶方法（Hi「ofumi Sogabe),使2隻自發性 高血壓老鼠（重：2 5 0至3 5 0 g ),値別口服由各實施例製得之 化合物（1 0 m g / k g ),經1小時後測量血壓。觀察在口服之前 和之後，血壓之差異，以評估抗高血壓作用。結果示於表 3 〇 此外，各別測量尼菲迪平和尼卡迪平之抗高血壓作用 以作比較。 本紙張尺度边用中SS家樣準(CNS)TM規格(2)0X297公Jt) 334 2 20 66 ΛΠ 五、發明説Η〗】（3 £) 表 3 經濟部中央標準局β工消赀合作社印製 化合物 抗高血 壓作用 (ai a H g ) 實施例 1 -13 1 2 -8 9 3 -109 5 -68 6 -110 7 -6 1 8 -1 40 9 -86 10 -1 1 0 11 -74 12 -1 1 3 13 -1 08 15 -1 1 4 1 6 -1 2 0 17 -1 1 2 1 8 -9 6 19 -7 5 20 - -1 29 2 1 -5 3 (請先閲請背而之注意事項#蜞窩本頁) 裝. 訂' 本紙張尺度边用中a團家標準(CNS)甲4規格(210X297公;it) 32 202433 Λ 6 Ιϊ 6 、發明説明（3 3) 22 -1 22 23 -8 7 24 -79 25 -9 8 26 -1 1 1 27 -1 0 9 比較 尼菲迪平 -58 尼卡迪平 -77 (請先閲請背而之注意事項#塥寫本頁) 裝· 訂_ 2)鈣之頡頡作用 取兔子之胸主動脈做成螺旋條片（寛：3ram;長：30mm) 此條片懸浮0 . 5 g至裝滿克雷伯一亨斯雷特溶液（k r e b s -enseleit solution)之馬格纳斯試管（Magnus tube)中。 ί後，克雷伯-亨斯雷持溶液以高鉀溶液（5 0 m Μ )取代，以 i此條Η收縮。靜置此條片直到收縮呈穩定止。然後，加 J實施例1 8 , 1 9和2 0製得之化合物經溶於乙醇-蒸餾水中 所成之溶液至此條片 測定獲得5 0 %弛缓程度所需之各化合物濃度（I C 5 〇 ), 並且以1 0 μ丨彳罌粟鹼處理使條.片弛缓之程度定為1 0 0涔，結 果示於表4。 本紙張尺度逡用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公;it) 線< 經濟部屮央櫺準局β工消f合作社印製 33 202433 五、發明説明（3 4) 表 4 Λ 6 η 6 化合物 (實 施 例） 測 定 值 (ICs〇) 18 10 0 X 1 0 - 9 Μ 19 1.5 x 10 - 9 Μ 20 4 2 0 x 1 0 - 9 Μ 尼菲迪平 29 x 1 0 ~9 Μ 尼卡迪平 6.8 X 10 - 9 Μ 馬尼迪平 27 X 10_9Μ (請先閲讀背而之注意事項再碼窍本頁) 經濟部屮央櫺準局员工消伢合作社印製 (3 )急性毒性 經禁食之d d y小鼠（4週齡）使之口服各由實施例1 8 ,1 9和2 0製得之化合物經溶解及/或懸浮於二甲亞通（D M S 0 )或羧甲基纖雒素（CMC)所成之溶液，計算造成半數致死率 之L D 5 〇值，結果不於表5。 本紙張尺度边用中a國家標準(CNS)f 4規格(210x297公Λ:) 34 202433 Λ 6 Π 6 五、發明説明（3曰

表 5 化合物 (實施例） 毒 性 (LDso) 溶 劑 18 130 mg/kg DMSO 19 10 0 m g / k g DMSO 20 290 mg/kg CMC 尼菲迪平 100 mg/kg DMSO 尼卡迪平 190 mg/kg DMSO 馬尼迪平 200 mg/kg CMC

?間 讀 背 而 之 注 意 本 項 # 填 % 本 I 裝 訂 用 作 壓 血 高 抗 i 至 量 ο 用(1 服鼠 於老 關壓 ___' 血 高 性 發 ,自 以 法 方 帶 環 部 尾 依 ο 驗 試 行 進00 ) ο 齡 ~ 週UR 2 計 壓 血 之 用 物 小 以 a d e u 本 曰 例 施 實 由 各 ο 壓 血 量 測 製 司 公 限 有 份 股 和 經濟部屮央橾準局βχ消费合作社印驭 後 液 溶壓 素 血 雒低 纖最 基 ( 2壓 甲 ' 血 羧 後 ¾. 5 用 ο服 於與 浮量 懸用 物服 合 由 化 〇 之之 得 服 製口 低 降 壓 血 出 ο 鼠 老 使 傜 關 之 算 為 義 定 量 用 此 ο 量 用 物 合 化 各 之 需 所 數 指 之 用 作 壓 血 高 抗 做 間 時 之 需 所 壓 血60 高表 大於 最示 之果 涔結 本紙»尺度逍用中a S家樣準(CNS)肀4規格(210X297公Λ:) 至 復 回 示 表 2 數 指 性 久 持 做 用 值 35 202433 Λ 6η 6 五、發明説明（3 6) 表 6 化合物 (實施例） E D - 4 〇 m m H g T i /2 (劑 量） 18 0.7 m g / k g > 6.0hr(3 mg/kg)^ 19 0 · 5 m g / k g >6.0hr(3 mg/kg)^ 2 0 0.3 m g / k g > 6,0hr(l mg /kg)* 尼菲迪平 3.3 in g / k g 4.0hr(10nig/kg)：：; 尼卡迪平 2.6 m g / k g 4.5hr(10mg/kg)^ 馬尼迪平 1.7 hi g / k g 5.0hr(3 rog/kg)* (請先閱讀背而之注意事項典蜞筠本頁) * 經濟部中央櫺準局β工消#合作社印製 本紙5艮尺度边用中a Β家煤準(CNS)肀4規格(210x297公4) 36

Claims (1)

1. 公告灰__H3 第80107772號專利申請案 申請專利範圍修正本 月J6日） (82 年 2 1. 一種下列化學式（I)表示之化合物或其塩：

   式中，B為下列化學式表示之基：

   Ri [式中，Ri和R2為相同或不同之C1-C6烷基或 取代之笨甲基，或者R i和R 2可與鄰接之氮原 嗎啉基或六氬吡啶基，或經過另一艟氮原子 列化學式表示之基： hi (式中，R3為C1-C6烷基，苯基，苯甲基，或 ;及R為氳原子或C 1 -C6烷基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其塩，其f 化學式表示之基： Τ~\· -tl H — Rs 甲4(2IOX 297公韙）80. & 5,000張(H) 可經鹵原子 子而連接成 而連接成下 二苯甲基）Γ 'B為下列 Η 3 2〇2433 式中，R3為Cl_C6院基，或苯基，苯甲基或二苯甲基。 3.如申請專利範圍第1項之化合物或其塩，其中B為下列 化學式表示之基：

   式中，Ri和R2為相同或不同之Ci-C6烷基，或可經鹵原 子取代之苯甲基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其塩，偽（+ )型化合物 〇 5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其塩，係（ + )-1,4 -二 氫-2,6-二甲基- 4- (3、硝苯基）-3,5 -批啶二羧酸甲基1- (4 -苯基六氫吡阱甲基）環己基甲酯或其外消旋物，或其 塩酸塩。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其塩，偽（ + )-1,4 -二 氫-2,6-二甲基- 4- (3 硝苯基）-3,5-吡啶二羧酸卜（ N -苯甲基-N-甲胺甲基）環己基甲基甲酯或其外消旋物， 或其塩酸塩。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其塩，傜（ + )-1,4 -二 氫-2,5-二甲基-4- (3· -硝苯基）-3,5 -吡啶二羧駿甲基1-(六氫吡啶甲基）環己基甲酯或其外消旋物，或其塩酸塩 〇 3. —種治療高血壓之醫藥組成物，包括如申請專利範圍第 1項之化學式（I)表示之化合物或其醫藥上可接受之塩 ，以及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。 9.如申請.專利範圍第8項之組成物，其中化學式（I)表示 之化合物為如申請專利範園第2至7項中之任一項所述之 任一化合物。 甲 4(210 X 297 公釐） 2〇S433 ι〇· —種製造如申諳專利範圍第1項之化學式（i )表示之化 合物或其塩之方法，包括： 使下列化學式（I)表示之化合物或其反應衍生物：

   [式中R'表示Ci-C6烷基或羧基之保護基], 在對反應為惰性之無水有機i容劑中，於室溫或加熱下， 與下列化學式（I )表示之化合物或其反應衍生物相反應

   [式中，B之定義如化學式（I)處所述]，箱要的話，隨 後移除羧基之保護基。 II. 一種製造如申諳專利範圍第1項之化學式（I )之化合物 或其塩之方法，包括： 在對反應為懷性之有機溶割中，於加熱下使下列三偭化 合物同時相反應： 下列化學式（IV )表示之化合物*· ND2 0-CHO (W) 下列化學式（V )表示之化合物： 3 甲4(210X 297公处）80. 5* 5,000張(H) 202433 H3 202433 H3

   CII3COCH2 2一0 [式中，B之定義如化學式（I)處所述], /3 -胺基巴豆酸烷酯， 或者，先使化學式（W)表示之化合物在 熱下與化學式（V )表示之化合物相反應 W )表示之化合物：

   [式中，B之定義如化學式（I)處所述] 然後，不需箪離而在加熱下使此化學式 物與/3 -胺基巴豆誃烷酯相反應。 12.—種製造如申諳專利範圍第1項之化學ί 合物或其塩之方法，包括： 使下列化學式（VB)表示之化合物：

   [式中· Β之定義如化學式（I)處所述], 在對反應為惰性之有機溶劑中，於加熱 式（VI )表示之化合物相反應·· 甲 4(210X 297公寿）80. 5. 5,OOOR(H) (V) 及 有機溶劑中於加 得下列化學式（ m) I (VI )表示之化合 (I )表示之化 IVXI) F ,與下列化學 4 202433 H3 m,

   •CH=C ，ocu3'coou IVIII) [式中，R之定義如化學式（I)處所述] 甲4(210X 297公楚）80. a 5,000張(H) 5