CZ288393B6 - Use of phenyl substituted 1,4-dihydropyridines for preparing medicaments, phenyl substituted 1,4-dihydropyridines per se, and process of their preparation as well as medicaments in which said substances are comprised - Google Patents

Use of phenyl substituted 1,4-dihydropyridines for preparing medicaments, phenyl substituted 1,4-dihydropyridines per se, and process of their preparation as well as medicaments in which said substances are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ288393B6
CZ288393B6 CZ19943109A CZ310994A CZ288393B6 CZ 288393 B6 CZ288393 B6 CZ 288393B6 CZ 19943109 A CZ19943109 A CZ 19943109A CZ 310994 A CZ310994 A CZ 310994A CZ 288393 B6 CZ288393 B6 CZ 288393B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
isopropyl
racemate
dihydro
methoxyethyl
dicarboxylate
Prior art date
Application number
CZ19943109A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ310994A3 (en
Inventor
Heinrich Dr Meier
Wolfgang Dr Hartwig
Bodo Dr Junge
Rudolf Dr Schohe-Loop
Zhan Dr Gao
Bernard Dr Schmidt
Jonge Maarten Dr De
Teunis Dr Schuurman
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4342196A external-priority patent/DE4342196A1/de
Priority claimed from DE4342194A external-priority patent/DE4342194A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ310994A3 publication Critical patent/CZ310994A3/cs
Publication of CZ288393B6 publication Critical patent/CZ288393B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká použití fenylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinů pro výrobu léčiv, nových fenylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinů, způsobu jejich výroby a léčiv tyto látky obsahujících, obzvláště cerebrálně účinných prostředků.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že některé dihydropyridiny, jako je například nimodipin, mají cerebrální účinky (viz DOS 28 15 578). Jsou také známé dihydropyridiny, účinné na oběhový systém, které nesou v poloze 4 fenylový kruh, kteiý je substituovaný halogenem, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou) viz DOS 1 963 188, DOS 2 117 572, DOS 2 117 573 a EP 007 293).
EP-A-0 534 520 popisuje způsob výroby substituovaných 1,4-dihydropyridinů, obzvláště antihypertensiva felodipinu, ethyl-methyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l ,4-dihydropyridin-dikarboxylátu. Kromě pro felodipin samotný neuvádí tento dokument žádné farmakologické účinky produktů uváděného způsobu.
EP-A-0 088 940 popisuje substituované 1,4-dihydropyridiny jako meziprodukty bez poukazu na jejich farmakologický účinek.
US-A-3 932 646 a US-A-3 966 946 popisují substituované 1,4-dihydropyridiny a jejich antihypertensivní účinek.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je použití 4-fenylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinů obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, a
značí skupinu
-1 CZ 288393 B6
ve které
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí atom halogenu, kyanoskupinu, ethinylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylovou skupinu, methylthioskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo
R4 nebo R5 značí vodíkový atom, a jejich solí, pro výrobu léčiva pro ošetření centrálně degenerativních onemocnění, poruch výkonu mozku a pro profylaxi a ošetření důsledků poruch cerebrálního prokrvení.
Fyziologicky neškodné soli jsou soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová nebo kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomemích formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomeiy) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i směsí diastereomerů. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomemě jednotné součásti.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, a
R2 značí skupinu
R5
ve které
-2CZ 288393 B6
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, ethinylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylovou skupinu, methylthioskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo
R4 nebo R5 značí vodíkový atom, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou nové sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R3 značí zbytek vzorce -(CH2)n-OR6, přičemž n značí číslo 2 až 4 a
R6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Dále jsou obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R3 značí zbytek vzorce -CH2-CH2-OCH3 a
13·· ·
R a R jsou stejné nebo rozdílné a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu.
Obzvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R2 značí kyanofenylový zbytek, který jako druhý fenylový substituent nese atom fluoru nebo chloru, nebo trifluormethylovou skupinu.
Obzvláštní význam mají také takové sloučeniny obecného vzorce I, které jsou v poloze 2 a 3 fenylového zbytku R2 substituovány skupinami ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, přičemž je vyloučena 2,3-dichlorfenylová skupina.
Předmětem předloženého vynálezu jsou dále nové fenylsubstituované 1,4-dihydropyridiny obecného vzorce I,
ve kterém
R2 značí zbytek
-3CZ 288393 B6
vybrané ze skupiny sloučenin, ve kterých mají substituenty R1, R3, R4 a R5 kombinace významů uvedených v následující tabulce:
R* R3 R4 R5 Racemát, (+)-,(-)Enantiomer
izopropyl CH2CH2OCH3 2-F H Racemát;
cykloheptyl ch2ch2och3 3-CN H (-);
izopropyl ch2ch2och3 2-C1 6-F Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-C1 6-F (+);
izopropyl ch2ch2och3 2-C1 6-F (-);
izopropyl ch2ch2och3 2-F 6-F Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-F 6-F (+);
izopropyl ch2ch2och3 2-F 6-F (-);
izopropyl ch2ch2och3 2-F 3-F Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-F 3-F (+);
izopropyl ch2ch2och3 2-F 3-F (-);
izopropyl ch2ch2och3 2-C1 5-C1 Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-C1 5-C1 (+);
izopropyl ch2ch2och3 2-C1 5-C1 (-);
izopropyl ch2ch2och3 2-CN 3-C1 Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-CN 3-C1 (+);
izopropyl ch2ch2och3 2-CN 3—Cl (-);
izopropyl ch2ch2och3 3-F 4-F Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 3-F 4-F (+);
izopropyl ch2ch2och3 3-F 4-F (-);
izopropyl ch2ch2och3 2-F 5-F Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-F 5-F (+);
izopropyl ch2ch2och3 2-F 5-F (-);
izopropyl ch2ch2och3 2-CN H Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-CN H (+);
izopropyl ch2ch2och3 2-CN H (-);
izopropyl ch2ch2och3 2-F 3-CF Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-F 3-CF3 (+);
izopropyl ch2ch2och3 2-F 3-CFj (-);
cyklopentyl ch2ch2och3 2-C1 3-CN Racemát;
cyklopentyl ch2ch2och3 2-C1 3-CN (+);
cyklopentyl ch2ch2och3 2-C1 3-CN (-);
t-butyl ch2ch2och3 3-CN H Racemát;
t-butyl ch2ch2och3 3-CN H (+);
t-butyl ch2ch2och3 3-CN H (-);
cyklopentyl ch2ch2och3 2-F 3-CF Racemát;
cyklopentyl ch2ch2och3 2-F 3-CF3 (+)
cyklopentyl ch2ch2och3 2-F 3-CF3 (-);
methyl ch2ch2och3 2-F 3-CF3 Racemát;
-4CZ 288393 B6
Tabulka - pokračování
R1 R3 Ř3 R5 Racemát, (+b.(-)Enantiomer
Methyl CH2CH2OCH3 2-F 3-CF3 (+);
Methyl ch2ch2och3 2-F 3-CF3 (-);
Cykloheptyl ch2ch2och3 3-CN H Racemát;
Cykloheptyl ch2ch2och3 3-CN H (+);
Izopropyl ch2ch2och3 2-F H (+);
izopropyl ch2ch2och3 2-F H (-);
cyklopentyl ch2ch2och3 2-CN 3—Cl Racemát;
cyklopentyl ch2ch2och3 2-CN 3-C1 (+);
cyklopentyl ch2ch2och3 2-CN 3-C1 (-);
izopropyl ch2ch2och3 2-C1 5-CN Racemát;
cykloheptyl ch2ch2och3 3-CN H (-);
izopropyl ch2ch2och3 2-F 4-F Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 3-F H Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-C1 4-C1 Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 3—Cl 4-C1 Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 3-C1 5-C1 Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-C1 6-C1 Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-F 5—Cl Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 3-C1 4-C1 Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-CH3 3-F Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-CzCH 3-C1 Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-C1 5-CřCH Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-4>CH 4-F Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 3-OCF3 H Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-SCH3 5-Br Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-OCH3 3-F Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-OCH3 6-F Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-OCH3 5-F Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-F 5-OCH3 Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 3-C1 H Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-OCH3 6—Cl Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-C1 5-CN Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-OCH3 5—Cl Racemát;
izopropyl ch2ch2och3 2-F 5-F Racemát;
izobutyl ch2ch2och3 3-F 4-F Racemát;
3-butyl ch2ch2och3 3-F 4-F Racemát;
cyklopentyl ch2ch2och3 3-F 4-F Racemát;
cyklohexyl ch2ch2och3 3-F 4-F Racemát;
izopropyl n-butyl 2-F 6-C1 Racemát;
cyklopentyl n-butyl 2-F 6—Cl Racemát;
methyl CH2CH2OCH3 3-CN H Racemát;
izopropyl ch2ch2oh 3-CN H Racemát;
izopropyl ch2ch2och2ch3 3-CN H Racemát;
izopropyl CH2CH2OCH(CH3)2 3-CN H Racemát;
izopropyl CH2CH2OCH2CH(CH3)2 3-CN H Racemát;
izopropyl CH2CH2OC(CH3)3 3-CN H Racemát;
izopropyl ch2ch2ch2och3 3-CN H Racemát;
izopropyl CH2C(CH3)2CH2OCH3 3-CN H Racemát;
-5CZ 288393 B6
Tabulka - pokračování
Ř1--------- R3 R4 R5 Racemát, (+H(-)Enantiomer
izobutyl ch2ch2och3 3-CN H Racemát;
cyklopentyl ch2ch2oh 3-CN H Racemát;
cyklopentyl ch2ch2och3 3-CN H Racemát;
cyklopentyl ch2ch2och2ch3 3-CN H Racemát;
cyklopentyl CH2CH2OCH(CH3)2 3-CN H Racemát;
cyklopentyl CH2CH2OCH(CH3)2 3-CN H Racemát;
cyklopentyl CH2CH2OC(CH3)3 3-CN H Racemát;
cyklopentyl CH2C(CH3)2CH2OCH3 3-CN H Racemát;
cyklohexyl ch2ch2och3 3-CN H Racemát;
CH2CH2OCH3 ch2ch2och3 3-CN H 9
cyklopentyl ch2ch2och3 2-C1 5-CN Racemát;
cyklopentyl methyl 2-CN 3-C1 Racemát;
t-butyl CH2CH2OCH3 2-F 6-F Racemát;
cyklopentyl CH2CH2OCH(CH3)2 2-F 3-F Racemát;
cyklopentyl ch2ch2oh 2-F 3-F Racemát;
izopropyl ch2ch2oh 2-F 3-F Racemát;
izopropyl CH2CH2OCH(CH3)2 2-F 3-F Racemát;
cykloheptyl ch2ch2och3 2-F 5-F Racemát;
ίζθΡΓ0ΡΥί CH2C(CH3)2OH 2-F 5-F Racemát;
methyl ch2ch2och3 3-CN H (-);
methyl ch2ch2och3 3-CN H (+);
izopropyl ch2ch2och3 2-C1 5-CN (+);
izopropyl ch2ch2och3 2-C1 5-CN (-);
CH2CH2OCH3 ch2ch2och3 2-F 3-CF3 9
ch2ch2och3 ch2ch2och3 2—Cl 5—Cl 9
ch2ch2och3 ch2ch2och3 2-F 5-F 9
ch2ch2ch2och3 ch2ch2ch2och3 2—Cl 5-C1 9
ch2ch2ch2och3 ch2ch2ch2och3 2-F 5-F 9
CH2C(CH3)2CH2OCH3 CH2C(CH3)2CH2OCH3 2-C1 5-C1 9
CH2C(CH3)2CH2OCH3 CH2C(CH3)2CH2OCH3 2-F 5-F 9
methyl ch2ch2och3 2-F 3-F Racemát;
CH2CH2OCH3 ch2ch2och3 2-F 3-F 9
ch2ch2och3 ch2ch2och3 2-C1 H 9
izopropyl ch2ch2och3 2—Cl H Racemát;
nebo
izopropyl CH2C(CH3)2CH2OH 2-C1 H Racemát
a jejich fyziologicky neškodné soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou následující nové sloučeniny obecného vzorce I:
(±) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-fluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-di10 karboxylát, (+) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-fluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylát, (-) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-fluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylát,
-6CZ 288393 B6 (±) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,3-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (+) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,3-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (-) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,3-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (±) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,5-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (+) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,5-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (-) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,5-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (±) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,6-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (+) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,6-difluor-fenyl)-l ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (-) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,6-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-diinethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (±) Izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,5-dichlor-fenyl}-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (+)Izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,5-dichlor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (-) Izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,5-dichlor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (±) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-6-fluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-
3,5-dikarboxylát (+) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-6-fluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-
3,5-dikarboxylát (-) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-6-fluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-
3,5-dikarboxylát (±)izopropyl-Ť2-methoxyethyl)-4-(2-fluor-3-trifluonnethylfenyl)-l,4-dihydro-2,6dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (+)izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (-) izopropyl-(2-inethoxyethyl)-4-(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (±) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(3-chlor-2-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (+) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(3-chlor-2-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (-) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(3-chlor-2-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (±) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dipyridin-3,5-dikarboxylát (+) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dipyridin-3,5-dikarboxylát (-) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dipyridin-3,5-dikarboxylát (±) terc.-butyl-(2-methoxyethy])-4-(3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (+) terc.-butyl-(2-methoxyethyl)-4-(3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (-) terc.-butyl-(2-methoxyethyl)-4-(3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát
-7CZ 288393 B6 (±) cykloheptyl-(2-methoxyethyl)-4-(3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (+) cykloheptyl-(2-methoxyethyl)-4-(3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyrÍdin-3,5dikarboxylát (-) cykloheptyl-(2-methoxyethyl)-4-(3-kyano-fenyl)-l ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (±) cyklopentyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (+)cyklopentyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (-) cyklopentyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-ch!or-3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (±) cyklopentyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-fluor-3-trifluonnethyl-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (+) cyklopentyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-fluor-3-trifluormethyl-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethy lpyridin-3,5-dikarboxylát (-) cyklopentyl-(2-methoxyethyl)-4~(2-fluor-3-trifluormethyl-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (±) (2-methoxyethyl)-(methyl)-4-(2-fluor-3-trifluormethylfeny 1)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (+) (2-methoxyethyl)-(methyl)-4-(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (-) (2-methoxyethyl)-(methyl)-4-(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (±) cyklopentyl-(2-niethoxyethyl)-4-(2-cyano-3-chlor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (+) cyklopentyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-cyano-3-chlor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (-) cyklopentyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-cyano-3-chlor-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethy lpyridin-3, 5-dikarboxylát
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se [A] aldehydy obecného vzorce II
R2-CHO (II), ve kterém má R2 výše uvedený význam, nechají nejprve reagovat s esteiy kyseliny acetoctové obecného vzorce III HjC-CO-CHz-COOR1 (III), ve kterém má R1 výše uvedený význam, popřípadě za izolace odpovídajících ylidenových sloučenin obecného vzorce IV
R2
I
CH
II
C-CO2R (rv )
I
COCH3
-8CZ 288393 B6 ve kterém mají R1 a R2 výše uvedený význam, a potom se nechají reagovat buď se sloučeninami obecného vzorce V
CH3-CO-CH2-COOR3 (V ), ve kterém má R3 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti amoniaku nebo amoniových solí, nebo přímo s enaminovými deriváty obecného vzorce VI
CH3-C=CH-COOR3
I (VI), nh2 ve kterém má R3 výše uvedený význam, nebo se [B] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II nejprve se sloučeninami obecného vzorce V, popřípadě za izolace ylidenových sloučenin obecného vzorce VII
R2
I
CH
II c-co2-r3 (VII)
I
CO-CH3 ve kterém mají R2 a R3 výše uvedený význam, a v následujícím kroku se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti amoniaku nebo amoniových solí, nebo přímo s deriváty enaminokarboxylových kyselin obecného vzorce VIII
CH3-C=CH-COOR’
I (VIII),
NH2 ve kterém má R1 výše uvedený význam, nebo se [C] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IX
(K)
-9CZ 288393 B6 ve kterém má R2 výše uvedený význam,
A má význam uvedený výše pro R1 nebo R3 a
B tvoří společně se skupinou CO reaktivní derivát karboxylové kyseliny, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti báze, se sloučeninami obecného vzorce X
R6-OH (X), ve kterém má R6 význam uvedený výše pro R1 nebo R3, a v případě čistých ester-enantiomerů se nechají reagovat enantiomemě čisté karboxylové kyseliny, popřípadě nejprve přes stupeň reaktivního derivátu kyseliny, s odpovídajícími alkoholy. Způsoby podle předloženého vynálezu je možno příkladně objasnit pomocí následujícího reakčního schéma:
Piperidin
HjC-CO-CH^OrtCH^OCH,
-10CZ 288393 B6
[C]
+ HO-CH(CH3)2
H3C0-(CH2)2-02C
H3C
Jako rozpouštědla pro způsoby [A] a [B] jsou vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je 5 například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo izopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofúran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, acetonitril, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, kyselina octová, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid a tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen. Stejně tak je možné 10 použít směsi uvedených rozpouštědel. Jako obzvláště výhodný je možno uvést izopropylalkohol, tetrahydrofúran, methylalkohol, dioxan a dimethylformamid.
Jako rozpouštědla pro způsob [C] jsou vhodná výše uvedená rozpouštědla pouze s výjimkou alkoholů a kyseliny octové.
-11CZ 288393 B6
Jako báze jsou výhodné cyklické aminy, jako je například piperidin, trialkylaminy a dialkylaminy s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylech, jako je například diethylamin a triethylamin a dále pyridin nebo dimethylaminopyridin. Obzvláště výhodný je v závislosti na reakčním kroku piperidin, dimethylaminopyridin a pyridin.
Jako pomocné látky se výhodně používají kondensační činidla, kterými mohou být také báze. Obzvláště zde přicházejí v úvahu obvyklá kondensační činidla, jako jsou karbodiimidy, například Ν,Ν'-diethylkarbodiÍmid, N,N'-dipropylkarbodiimid, Ν,Ν'-diizopropylkarbodiimid, N,N'dicyklohexylkarbodiimid a N-(3-dimethylaminoizopropyI)-N'-ethylkarbodiimid, karbonylové sloučeniny, například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát a 2-terc.-butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorát, acylaminosloučeniny, například 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin, anhydrid kyseliny propanfosfonové, izobutylchlorformiát nebo benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorfosfonát. Jako výhodný je možno uvést Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid a karbonyldiimidazol.
Jako báze pro aktivaci karboxylových kyselin jsou všeobecně vhodné uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo organické báze, jako jsou trialkylaminy, například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin nebo diizopropylethylamin, dále dimethylaminopyridin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo 1,5— diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN). Výhodný je dimethylaminopyridin.
Báze se všeobecně používají v množství 0,01 až 1 mol, výhodně 0,05 až 0,1 mol, vztaženo na 1 mol sloučenin vzorců II a IX.
Pomocné látky se všeobecně používají v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol sloučenin vzorců II a IX.
Reakční teploty při postupech [A] a [B] se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí -20 až 200 °C, výhodně 0 až 110 °C.
Způsoby se mohou provádět za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa), výhodně se pracuje za normálního tlaku.
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu je poměr látek, účastnících se reakce, libovolný. Všeobecně se však pracuje při molámím množství reaktantů.
Pro aktivaci karboxylových kyselin jsou vhodné obvyklé reagencie, jako jsou anorganické halogenidy, například thionylchlorid, chlorid fosforečný nebo chlorid fosforitý, karbonyldiimidazol, karbodiimidy, jako je cyklohexylkarbodiimid nebo l-cyklohexyl-3-[2-(N-methylmorfolino)ethyl]-karbodiimid-p-toluensulfonát, N-hydroxyftalimid nebo N-hydroxy-benztriazol.
Enantiomemě čisté formy se získají například tak, že se směsi diastereomerů sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R3 značí enantiomemě čistý chirální alkoholový zbytek, rozdělí pomocí obvyklých metod, potom se vyrobí enantiomemě čisté karboxylové kyseliny a potom se esterifikací s odpovídajícími alkoholy vyrobí enantiomemě čisté dihydropyridiny.
Jako chirální estery jsou vhodné všechny estery enantiomemě čistých alkoholů, jako je například fenylethanol, kyselina mléčná, ester kyseliny mléčné, kyselina mandlová, ester kyseliny mandlové, 2-aminoalkoholy, deriváty cukrů a mnoho dalších enantiomemě čistých alkoholů.
-12CZ 288393 B6
Dělení diastereomerů se provádí všeobecně buď frakcionovanou krystalisací, sloupcovou chromatografií nebo dělením podle Craiga. Jaký způsob je optimální se musí zjišťovat případ od případu, mnohdy je ale účelné využít kombinace jednotlivých postupů.
Esterifikace enantiomemě čistých dihydropyridinů se provádí výhodně v etherech, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran, v dimethylformamidu, methylenchloridu, chloroformu, acetonitrilu nebo toluenu.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí o sobě známých způsobů vyrobit.
Stejně tak jsou známé estery kyseliny acetoctové vzorců III a V a enaminové deriváty vzorců VI a VIII.
Reaktivní deriváty kyselin obecného vzorce IX jsou částečně známé nebojsou nové a mohou se potom obvyklými způsoby vyrobit.
Sloučeniny obecného vzorce X jsou známé.
Sloučeniny obecných vzorců IV a VII jsou z větší části známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Výše popsané způsoby výroby jsou zde uvedeny pouze pro ozřejmění. Výroba sloučenin obecného vzorce I není omezena pouze na tyto postupy, ale každá modifikace těchto postupů je stejným způsobem použitelná pro výrobu sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují nepředpokládatelným cenným spektrem účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou kalcium-kanál-ligandy se selektivitou pro L-typ kalciových kanálů centrálního nervového systému. Tato selektivita se dá například ukázat srovnáním vazebné afinity k DHP-vazebným místům na krysím mozku a srdci.
Uvedené sloučeniny ovlivňují positivně učební výkonnost a výkon paměti, přičemž jejich výkon zvyšující účinek na krysách je demonstrován v typických učebních a paměťových pokusech, jako je vodní labyrint, Morris-labyrint, pasivní vyhýbání a reminiscenční test v automatisovaných skinner-boxech. Vykazují antidepresivní potenciál, přičemž jejich účinnost dokládá plavací test u krys podle Porsolta.
Kalcium-flux
Pro stanovení hodnoty kalcium-flux se použije suspense kultivovaných buněk PC 12. Buňky se inkubují společně se zkoumanou účinnou látkou při teplotě 37 °C v běžném kultivačním médiu. Pro depolarizaci buněk se přidává aktivační médium s vysokou koncentrací draslíku, které současně obsahuje radioaktivní vápník (45Ca2+). Po určitém časovém intervalu se přidá médium, ochlazené na teplotu 0 °C, aby se zastavilo proudění radioaktivního vápníku do buněk. Potom se stanoví radioaktivita v oddělených a vysušených buňkách. Pro určení hranice 0 % inhibiční hodnoty se použije dimethylsulfoxid (DMSO) a 100 % inhibiční hodnoty se stanoví pomocí ÍO'6 mol/1 Pimozidu.
Zkouška vazby
Afinita vazby k vazebným místům PN-200-110 v krysím mozku, popřípadě krysím srdci, se stanovuje podle publikace Rampě D.R., Mutledge, Janis R. A., Triggle D. J.: Can. Joum. Physiol. Pharmacol. 65,(1987) 1452.
-13CZ 288393 B6
Vodní labyrint
Staré krysy Wistar (24 měsíců) se dají na startovací posici v plastikovém tanku (120 x 50 x 40 cm), naplněném studenou vodou (14 až 15 °C), kteiý je rozdělen svislými přepážkami. Aby se zvířata dostala k žebříku, který jim umožní opuštění vody, musí okolo uvedených přepážek obeplavat. Doba, která je potřebná k nalezení východu a počet chyb během cesty se zaznamenává. Při tom se jako chyba definuje plavání do slepé uličky nebo plavání přes hraniční linii imaginárního čtverce, na které je tank rozdělen, ve směru od východu.
Krysy zůstávají až do nalezení východu, maximálně ale po dobu 300 sekund, v labyrintu. Potom se vyndají, usuší a pod infračervenou lampou se zahřejí. Potom se vrátí do svých klecí.
Při typickém experimentu se v předběžném testu zjistí dvě ekvivalentní skupiny zvířat (placebo, testovaná látka, vždy n = 15). Potom prodělají zvířata šest testovacích zkoušek, vždy dvě za den. Testovaná látka, popřípadě placebo, se podává vždy 30 minut před pokusem per os. Mírou účinku testovaných látek, zlepšujícího učenlivost a paměť, ve srovnání s placebo, je zkrácení doby pro dosažení východu z labyrintu, snížení počtu chyb a zvětšení počtu zvířat, která převážně najdou východ.
Test plavání krys podle Porsolta
Během předběžného testu se mladé krysy dají do skleněného válce (40 cm výška, 20 cm průměr), který je do výšky 17 cm naplněn vodou o teplotě 25 °C. Po 20 minutách ve vodě se zvířata vyjmou a pod lampou se po dobu 30 minut zahřívají. V tomto předběžném testu zkoušejí všechny krysy z válce uniknout, dokud po asi 15 minutách nezůstanou imobilní (“behavioral dispair“, rezignované chování). Za 24 hodin se začne s testovací zkouškou při které se krysy stejně jako předchozí den dají do skleněného válce, avšak tentokrát pouze na 5 minut. Časové období, za které krysy v průběhu těchto 5 minut zůstanou imobilní, se zaznamená. Při tom se krysy pokládají za imobilní, když provádějí vzpřímeně ve vodě pouze ještě minimální pohyby, aby udržely hlavu nad vodou. Placebo, popřípadě testované látky (0,25; 0,5 ; 1 ; 5 ; 10 mg/kg ; n = 6 v každé skupině), se aplikují třikrát per os, a sice 23, 5 a 1 hodinu před pokusem (1, 19 a 23 hodin po předběžném testu). Antidepresivní účinek testovaných látek se ukazuje v redukci doby imobility ve srovnání s hodnotami pro placebo.
Na základě svých farmakologických vlastností se mohou látky podle předloženého vynálezu použít pro výrobu léčiv pro ošetření centrálně degenerativních onemocnění, jako je například výskyt demence (Multiinfarktdemenz, MID, primárně degenerativní demence PDD, presenilní a senilní Alzheimerscherova choroba, HTV-demence a jiné formy demence), Parkinsonova nemoc nebo amyotrofická lateralskleróza.
Dále jsou uvedené účinné látky vhodné pro ošetření poruch výkonu mozku ve stáří, mozkově organického psychosyndromu (HOPS, Organic brain syndrom, OBS) a stářím způsobených poruch paměti (age associated memory impairment, AAMI).
Účinné látky podle předloženého vynálezu jsou cenné pro profylaxi a léčení následků poruch prokrvení mozku, jako jsou mozkové ischemie, případy mrtvice a subarachnoidálního krvácení.
Dále jsou vhodné pro aplikaci při depresích a mániích. Jako další oblasti použití je možno uvést aplikaci při migrénách, neuropatiích, které jsou například způsobené traumaty, metabolickými poruchami, jako je diabetes mellitus, otravami, mikroorganismy nebo onemocněními autoimunitního systému, při onemocnění náruživostí a při příznacích odpírání.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou Ca2+-antagonisty se selektivitou pro L-typ-Ca2+kanálů centrálního nervového systému.
-14CZ 288393 B6
Selektivita předčí známé cerebrálně účinné Ca2+-antagonistické dihydropyridiny nimodipina nicardipin. Toto se ukazuje například při srovnání vazebných afinit kDHP-(PN-200 110)— vazebným místům v mozku a srdci krys (viz Rampě, D. R., Rutledge, A., Janis, R. A., Triggle, D. J., Can. Joum. Physiol. Pharmacol. 65/1987/, 1452).
Př.č. K; (mozek)[nM] Ki (srdce)[nM] selektivita
nimodipin 2,4 4,6 1,9
nicardipin 32 14 0,44
12 7,2 72 10
15 2,0 11,3 5,7
18 8,2 28 3,4
30 1,7 8,0 4,7
33 3,6 7,9 2,2
Do předloženého vynálezu patří také farmaceutické přípravky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I, nebo z jedné nebo několika účinných látek obecného vzorce I sestávají, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I jsou v těchto přípravcích přítomny v koncentracích 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou farmaceutické přípravky obsahovat také jiné farmaceuticky účinné látky.
Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrábět obvyklými způsoby podle známých metod, například za použití pomocné látky nebo látek a nosiče nebo nosičů.
Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky obecného vzorce I v celkovém množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg, výhodně asi 0,1 mg/kg až 20 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek.
Může být případně výhodné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá.
Příklady provedení vynálezu
Dále uváděné hodnoty Rf byly zjištěny, pokud není uvedeno jinak, pomocí chromatografíe na tenké vrstvě na silikagelu (alufolie, Kieselgel 60 F 254, Fa. E. Měrek). Vizuální vyhodnocování skvrn substance se provádí pozorováním pod UV světlem a/nebo postříkáním 1% roztokem manganistanu draselného nebo roztokem kyseliny molybdátofosforečné.
Flash-chromatografie se provádí na silikagelu Kieselgel 60, 0,040 - 0,064 mm, Fa. E. Měrek (viz Still a kol., J. Org. Chem. 43, 2923, 1978; pro zjednodušení dělicích problémů viz Aldrichimica Acta 18, 25, 1985). Eluce gradientem rozpouštědla značí: počátek pomocí čisté, nepolární komponenty směsi rozpouštědel, do které se ve vzrůstající míře přidává polární komponenta pohyblivé fáze, dokud se požadovaný produkt neeluuje (DC-kontrola).
U všech produktů se nakonec rozpouštědlo oddestiluje při asi 13,33 Pa.
Výchozí sloučeniny
-15CZ 288393 B6
Příklad I
2-methoxyethylester kyseliny 2-acetyl-3-(2-fluorfenyl)-2-propenové
g (80 mmol) 2-fluorbenzaldehydu se rozpustí se 13 g (80 mmol) 2-methoxyethylesteru kyseliny acetoctové ve 200 ml izopropylalkoholu. K tomuto roztoku se přidá čerstvě připravený roztok 1,0 ml piperidinu a 0,5 ml ledové kyseliny octové v 10 ml izopropylalkoholu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě 40 °C. Potom se směs zahustí, získaný zbytek se vyjme do toluenu a znovu se zahustí. Čistí se filtrací přes 300 ml silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát 100: 1 až 10 : 1) na 15 g požadované sloučeniny ve formě žluté olejovité kapaliny, která se může nechat bezprostředně dále reagovat.
Příklad II
2-methoxyethylester kyseliny 2-acetyl-3-(2,4-difluorfenyl)-2-propenové
h3c-oc
CO2-(CH2)2-OCH3
5,0 g (35 mmol) 2,4-difluorbenzaldehydu se rozpustí s 5,7 g (35 mmol) 2-methoxyethylesteru kyseliny acetoctové ve 100 ml izopropylalkoholu. K tomuto roztoku se přidá čerstvě připravený roztok 1,0 ml piperidinu a 0,5 ml ledové kyseliny octové v 5 ml izopropylalkoholu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě 40 °C. Potom se směs zahustí, získaný zbytek se vyjme do toluenu a znovu se zahustí. Čistí se filtrací přes 100 ml silikagelu (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát 100 : 1) na 5 g požadované sloučeniny ve formě žluté olejovité kapaliny, která se může nechat bezprostředně dále reagovat.
Příklad III
Monocyklopentylester kyseliny 4-(2-chlor-6-fluorfenyl)-l ,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-
3,5-dikarboxylové
-16CZ 288393 B6
g (0,22 mol) 2-kyanoethyl-cyklopentylesteru kyseliny 4-(2-chlor-6-fluorfeny 1)-1,4dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové se rozpustí ve 400 ml 1,2-dimethoxyethanu a míchá se se 400 ml 1 N hydroxidu sodného přes noc při teplotě místnosti. Objem se potom sníží asi na polovinu, promyje se dichlormethanem a vodná fáze se okyselí pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové (pH = 2). Po dvojnásobné extrakci dichlormethanem, promytí organické fáze vodou, vysušení pomocí bezvodého síranu sodného, zahuštění a krystalizací se získá 42 g požadované sloučeniny ve formě pevné látky s teplotou tání asi 120 °C (rozklad).
Příklad IV
Cyklopentylester kyseliny 4-(2-chlor-6-fluorfenyl)-l ,4-dihydro-5-( 1-imidazolylkarbonyl)-
2,6-dimethylpyridin-3-karboxylové
Ke 33,0 g (83 mmol) monocyklopentylesteru kyseliny 4-(2-chlor-6-fluorfenyl)-l,4-dihydro-
2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové ve 350 ml tetrahydrofuranu se přidá 13,6 g (83 mmol) karbonyldiimidazolu a reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Když kontrola pomocí chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, toluen/ethylacetát 1:1) ukáže úplnou konversi, tak se reakční směs zahustí, získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a znovu se zahustí. Z diethyletheru potom vypadne požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 150 °C výtěžek: 29,7 g.
Výrobní příklady
Příklad 1
Izopropyl-(2-methoxyethyl)—4-(2-fluorfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát
F
CO2-(CH2)2-OCH3 ch3
4,0 g (asi 15 mmol) sloučeniny z příkladu I se zahřívá se 2,2 g (15 mmol) izopropylesteru kyseliny 3-amino-2-butenové ve 100 ml izopropylalkoholu přes noc pod zpětným chladičem. Když kontrola pomocí chromatografie na tenké vrstvě (SiO2, toluen/ethylacetát 5:1) prokáže úplnou konversi, tak se reakční směs zahustí, získaný zbytek se vyjme do toluenu, znovu se zahustí a potom se čistí pomocí filtrace přes silikagel (pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát 100 : 1 až 5:1). Získá se takto krystalizující žlutá olejovitá kapalina, která se krystalizuje z methylalkoholu při teplotě asi -15 °C. Takto se získá 2,8 g (48 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 99 až 100 °C.
Příklad 2 (-)-cykloheptyl-(2-methoxyethyl)-4-(3-kyanofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát
5,0 g (14 mmol) mono-(2-methoxyethyl)-esteru kyseliny (-)-4-(3-kyanofenyl)-l,4-dihydro-
2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové [který je možno získat chromatografickým dělením racemické monokarboxylové kyseliny na chirálních stacionárních fázích] se v 50 ml tetrahydrofuranu míchá po dobu 30 minut s molekulárním sítem (4.10~10m). Potom se přidají 2,3 g (14 mmol) karbonyldiimidazolu a zahřívá se po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem, načež se molekulární síto odfiltruje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 30 ml cykloheptanolu a zahřívá se po přídavku malého množství N,N-dimethyl-4-aminopyridinu po dobu 6 hodin na teplotu 100 °C. Po opakované chromatografii na silikagelu za použití směsí toluen/ethylacetát, dichlormethan/izopropylalkohol a cyklohexyl/ethylacetát a krystalisaci ze směsi diizopropylether/cyklohexan se získá 1,0 g (16 %) požadované sloučeniny ve formě bílých kiystalů.
Teplota tání: 98 až 99 °C a20 D = -24,2 (c = 0,9, CHC13).
Sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1 se získají analogicky jako je uvedeno v příkladech 1 a 2, nebo tak, že se racemické produkty podrobí chromatografickému dělení na chirálních stacionárních fázích (Chiralcel a Chiralpak, Daicel) na enantiomemě čisté konečné sloučeniny:
-18CZ 288393 B6
Tabulka 1
r-7 +
o
O* CM cn
1 1
os v-l
r* cn
ή
u O 8 •M u 0) E o E o ϋ E o
*03 c CB «« § G W t t «» c cs •s S -Λ
E 8 a di e ttJ 1 $ E u cá ca c ttl i n c W 1 3 E 8 £
tt.
I cn tt. CL t |
Ό \Q tt.tt.fr. tt. Ό Ό Ό \o
Ή *
CM CM CM CM CM tt.
I CM tt.
i CM
H3C-O-(CH2)2 2-F 3-F -CH(CH3)2 (+)-Enantiomer
H3C-O-(CH2)2 2-F 3-F -CH(CH3)2 (-)-Enantlomer
H3C-O-(CH2)2 2-C1 5-C1 -CH(CH3)2 Racemát 79-89
H3C-O-(CH2)2 2-C1 5-C1 -CH(CH3)2 (+)-Enantiomer +24,6 (c= 1,51; CHC13)
H3C-O-(CH2)2 2-Cl 5-C1 -CH(CH3)2 (-)-Enantiomer -24,9 (c=l,44; CHC13) cn τ}· vq r-
-19CZ 288393 B6
Tabulka 1 - pokračování
i i I
tu
«η
u I en *
8 W«4 O X u
o • A O
fM4 tl
II
e
ca r-
o w·* CM
co
CM
£
O .r» cm <n CM Z*\ cn
1 -Τ’ x X X X
s y. O o
8 X x X X
1 u o 1 o 1 o 1
fc x & x « I > t 'T ττ »n
CM z“\ <** CH δ O δ O
δ δ 1
X u 1 δ v>y X u sy 1
9 cn tn
X X ιό ιΑ X X
CM 3 v CM 5?* CM ZK CM
CM CM CM X ae X
2* ??> Z\ m u o o
X X X t 1 •s—/ 1 o
o u Q 0 O
X X X ύ ύ ó
o 1 u 1 O 1 £ cn X £
CM ^s CM . CM t CM Se
X X X CM (M
u o o z*s
ó 1 o 1 O £ U δ
X ó £ ΰ £ s^z X o 1 V-z X u 1
tn
3S- VI CM CM
-CH(CH3)2 2-CN H -(CH2)2-OCH3 (-)-Enantiomer 122-123 -8,2(c=l,0; CHC13)
H3C-O-(CH2)2- 2-F 3-CF3 -CH(CH3)2 Racemát 140-142
H3C-O-(CH2)2- 2-F 3-CF3 -CH(CH3)2 (+)-Enantiomer
H3C-O-(CH2)2- 2-F 3-CF3 -CH(CH3)2 (-)-Enantiomer
v-> r- 00 CA α ť“«
**· »·* »·· *· CM CM
CM
CM
rCM
OO CM
O\ CM
-20CZ 288393 B6
Tabulka 1 - pokračování
1 1—11 4¼ i υ E o <ϋ E Λ
<U ! ^§j '•cS ’Ό § w •w* 6
g-G! £ c CQ J*
O C Q «1 « c, i M 1 Φ ω Z-\
tóWi c& 'W’
v·* c*t X u o
CM υ
I
K u o
i o
CM
ÍE U
I
z Z Z tt. b o.
f u O O O O
cn tA cA <A <A cA
cn mt v> MD r-~ 00
cn cn en m m
-21CZ 288393 B6
Tabulka 1 - pokračování
σι i 6 δ
\o XO
σχ CX
o’ 9
o E
•<T
00 °ϊ
co
<N n
»—· + +
Z Z
u 1 9 u
cn tn cA X X
ÍX, fc CM 0. 1 CM
ÍN X X
X Λ r-( M
11 <*x C) δ δ
v—1 SwZ X X
X o 1 u 1
X? $r m v Tř o· »n xr
-22CZ 288393 B6
Příklad 51 (2-methoxyethyl)-izopropylester kyseliny 5—(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové
F
I 1
(H3C)2-HC-O2CX f if F ^COa-ÍCH^-OCHa
h3cx [I H 1 H ^CH3
5,0 g (asi 18 mmol) sloučeniny z příkladu TV se zahřívá se 2,5 g (18 mmol) izopropylesteru kyseliny 3-amino-2-butenové v 50 ml izopropylalkoholu přes noc pod zpětným chladičem. Když kontrola pomocí chromatografíe na tenké vrstvě (SiO2, toluen/ethylacetát 5:1) prokáže úplnou konversi, tak se reakční směs zahustí, získaný zbytek se vyjme do toluenu, znovu se zahustí a potom se čistí krystalizaci z malého množství methylalkoholu. Takto se získá 2,8 g 15 (39 %) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 123 až 126 °C.
Analogicky jako je popsáno v příkladech 1, 2 a 51 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následujících tabulkách 2, 3,4, 5, 6 a 7:
-23CZ 288393 B6
Tabulka 2
Př. R4 R5 t.t.FC]
52 3-F H 90-93
53 2-CI 4-C1 116-118
54 3-CI 4-CI 55-60
55 3-CI 5-C1 100-102
56 2-C1 6-C1 100
57 2-F 5-C1 100-101
58 3-CI 4-C1 79-81
59 2-CH3 3-F 136
60 2-C=CH 3-CI 146
61 2-C1 5-C=CH 100-103
62 2-C=CH 4-F 82-85
-24CZ 288393 B6
Tabulka 2 - pokračování
Př.
R4 R5 t.t.FQ/Rf*
63 3-OCF3 H 45
64 2-SCH3 5-Br 97-98
65 2-OCH3 3-F 136
66 2-OCH3 6-F 112
67 2-OCH3 5-F 104
68 2-F 5-OCH3 035^
69 3-C1 H 143
70 2-OCH3 6-C1 135
71 2-C1 5-CN 155-157
72 2-OCH3 5-C1 143
73 2-F 5-F olej
a/ cyklohexan/ethylacetát
-25CZ 288393 B6
Tabulka 3
r1 t.t.rcj/Rf*
74 0,15 b>
75 < 90
76 O 104
77 O 88
^toluen/etriylacetát 10 : 1
-26CZ 288393 B6
Tabulka 4
(í
JI Ό
0 0
R,° lí lí
II Hjcr t
1 H
Př. R1 R3 t.t. FQ/Rf
78 ηχϋΗ^ΟΕ^ 112
79 o- n^CH^CHj 109
-27CZ 288393 B6
Tabulka 5
„CN
O | O
r>° YS -^OR3
«/V ^CH,
H
př;
R3 t.t. [°C]/Rf*
Rl
80 -CH3 XX^OCH, 131
81 -CH(CH3)2 ΧΧ^,ΟΗ 138
82 -chcch^ ΧΧχ°°Λ 103
83 -CH(CH3)2 99
84 -CH(CH3)2 67-70
85 -CH(CH3)2 103-104
86 -CH(CH3)2 •'XX'<'ZXOCHI 0,24 c>
87 -CHCCH^ HaC CHj 0,16 c)
88 -CH2~CH(CH3)2 XX^OCH, 136
toluen/ethylacetát
-28CZ 288393 B6
Tabulka 5 - pokračování
Př. R1 R3 t.t. [°q/Rf
89 0~ ΧΧχ·0Η 152-153
90 o /X/0CH3 162-163
91 χ-Χχ^Α 127-128
92 O- /^,0-CH(CH3)1 106-107
93 o ^x^O^H(CH3)2 99
94 0- /X/WR, 122-123
95 o HjC CHj 0^6«
96 o- 125-127
97 χ-χχ0^ 126
toluen/ethylacetát 1 : 1
-29CZ 288393 B6
Tabulka 6
G
O
P
P
2-F 3-F -(CH2)2-O-CH(CH3)2 85.86>5
-30CZ 288393 B6
Tabulka 6 - pokračování
C.
r“í
K
Λ σ
+->
P <n 'oA
Di
OA
CÍ ÍM CS
Ox
CA \Q —' ch
Λ
I I cn <n
2-F 5-F -(CH2)2OCH3 0,17e>
-31CZ 288393 B6
Tabulka 7
vsázka vždy 1,1 molekvivalentu alkoholu /R OH/ a NaH-suspense /vztaženo na imidazolid/ v THF
-32CZ 288393 B6
Příklad 107
Methyl-(2-methoxyethyl)-ester kyseliny (-)-4-(3-kyanofenyl)-l ,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové
3,6 g (10 mmol) (2-methoxyethyl)-esteru kyseliny (-)-4-(3-kyanofenyl)-l,4—dihydro-2,6dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové se ve 40 ml tetrahydrofuranu míchá po dobu 30 minut přes molekulární síto (4 A). Potom se přidá 1,6 g (10 mmol) karbonyldiimidazolu a zahřívá se po dobu 0,5 hodiny na teplotu 60 °C, načež se molekulární síto odfiltruje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 40 ml methylalkoholu a zahřívá se po dobu 6 hodin na teplotu 80 °C. Po opakované chromatografii na silikagelu za použití směsí toluen/ethylacetát (1 : 0 až 3 : 1) se získá 1,4 g olejovité látky, která se přivede ke krystalizaci rozetřením s diethyletherem. Takto se získá 1,1 g (30 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 103 až 104 °C a2°o =-7,0 (c = 1,2, CHClj).
Sloučeniny, uvedené v následující tabulce 8 se získají analogicky jako je uvedeno v příkladě 107, nebo tak, že se aromatické produkty podrobí chromatografickému dělení na chirálních stacionárních fázích (Chiracel a Chiralpak, Daicel) na enantiomemě čisté konečné sloučeniny:
-33CZ 288393 B6
Tabulka 8
110 -CH(CH3)2 H 3-CN (-) 127-128 -13,3 (c = 1,2, CHC13) 107
111 -CH(CH3)2 2-C1 5-CN (+) + 33 (c = 1,0, CH3OH) A*
112 -CH(CH3)2 2-C1 5-CN (-) -30 (c = 0,3; CH3OH) A*
-34CZ 288393 B6
Příklad 113
Bis-(2-methoxyethyl)-4-(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin3,5-dikarboxylát
,CF3
^F
H3C-O-(CH2)2-O2C I 1 CO2-(CH2)2-OCH3
H3cr 1 1 'XN/ ^ch3
H
K roztoku 3,0 g (15,6 mmol) 2-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydu v 50 ml dioxanu se přidá ml 25% roztoku amoniaku a 5,0 g (31,2 mmol) 2-methoxyethylesteru kyseliny acetoctové a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud kontrola 10 chromatografíí na tenké vrstvě (silikagel, toluen/ethylacetát 5:1) neukáže úplnou konversi.
Potom se směs zahustí, dvakrát se vyjme do toluenu a znovu se zahustí. Získaný zbytek se vykrystalizuje z toluenu a získá se tak 1,4 g (19%) požadované sloučeniny s teplotou tání 148 °C.
Analogicky jako je popsáno v příkladě 113 se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 9:
Sloučeniny, uvedené v tabulce 10, se získají analogicky jako je popsáno v příkladě 107 z odpovídajícího imidazolidu:
-35CZ 288393 B6
Tabulka 9
Př. lÚundR3 R4 R5 t.t. (°C)/Rf
114 2-C1 5-C1 78
115 -(CHjJj-OCHj 2-F 5-F 130
116 -(CH^-OCHs 2-C1 5-a •76
117 -(CH^-OC^ 2-F 5-F 97
118 2-C1 5-a 0,29 /cyklohexan/éthylácetát 2 : 1/
119 2-F 5-F 106
-36CZ 288393 B6
Tabulka 10
-CH(CH3)2 2-C1 H -CH2-C(CH3)2-CH2OH 128-129
CM CM TT i—♦ t Γη w 1 »n o
rH Ό
M CM
^4
<n 5 O ( SC cn X X
o o u
o M o <s Z\ CH MŘI o
<H <M 3
>4 u G g
1 y 1 y w *—>/ 1
& Pu tn
có X X
1 CM fc. 1 CM o • CM 0 CM
e< CH
z-s
X X cm /”X
m o o
5 1 1 o 1 o X u
u u X
X c*> X o 1
o CM CM F-* n n en n r—<
-37CZ 288393 B6

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití fenylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinů obecného vzorce I
    R2 (I) ve kterém
    R1 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až
    8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, a
    R2 značí skupinu ve které
    R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí atom halogenu, kyanoskupinu, ethinylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylovou skupinu, methylthioskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo
    R4 nebo R5 značí vodíkový atom, pro výrobu léčiva pro ošetření centrálně degenerativních onemocnění, poruch výkonu mozku a pro profylaxi a ošetření důsledků poruch cerebrálního prokrvení.
  2. 2. Použití podle nároku 1, dihydropyridinů obecného vzorce I, kde
    R1 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, a
    -38CZ 288393 B6
    R2 značí skupinu ve které
    R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, ethinylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylovou skupinu, methylthioskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo
    R4 nebo R5 značí vodíkový atom.
  3. 3. Použití podle nároku 1, dihydropyridinů obecného vzorce I, kde
    R1 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, a
    R2 značí skupinu ve které
    R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, ethinylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylovou skupinu, methylthioskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo
    R4 nebo R5 značí vodíkový atom.
  4. 4. Použití podle nároku 1, dihydropyridinů obecného vzorce I, kde
    R3 značí zbytek vzorce -(CH2)n-OR6, přičemž n značí číslo 2 až 4 a
    R6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
    -39CZ 288393 B6
    1 3 ·
    R s R jsou stejné nebo rozdílné a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo značí alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
    R2 má význam, uvedený v nároku 3.
  5. 5. Použití podle nároku 1, dihydropyridinů obecného vzorce I, kde
    R1 a R3 mají význam uvedený v nároku 4 a
    R2 značí fenylovou skupinu, která je v poloze 2 a 3 substituovaná stejně nebo různě atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, přičemž je vyloučena 2,3-dichlorfenylová skupina.
  6. 6. Použití podle nároku 4, dihydropyridinů obecného vzorce I, kde mají R1 a R2 významy uvedené v nároku 4 a
    R3 značí zbytek vzorce -CH2-CH2-OCH3.
  7. 7. Fenylsubstituované 1,4-dihydropyridiny obecného vzorce I, ve kterém
    R2 značí zbytek vybrané ze skupiny sloučenin, ve kterých mají substituenty R1, R3, R4 a R5 kombinace významů uvedené v následující tabulce:
    -40CZ 288393 B6
    R1 R3 R4 R5 Racemát, (+H(-)Enantiomer izopropyl CH2CH2OCH3 2-F H Racemát; cykloheptyl ch2ch2och3 3-CN H (-); izopropyl ch2ch2och3 2-C1 6-F Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-C1 6-F (+); izopropyl ch2ch2och3 2-C1 6-F (-); izopropyl ch2ch2och3 2-F 6-F Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-F 6-F (+); izopropyl ch2ch2och3 2-F 6-F (-); izopropyl ch2ch2och3 2-F 3-F Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-F 3-F (+); izopropyl ch2ch2och3 2-F 3-F (-); izopropyl ch2ch2och3 2-C1 5—Cl Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-C1 5—Cl (+); izopropyl ch2ch2och3 2-C1 5—Cl (-); izopropyl ch2ch2och3 2-CN 3—Cl Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-CN 3—Cl (+); izopropyl ch2ch2och3 2-CN 3—Cl (-); izopropyl ch2ch2och3 3-F 4-F Racemát; izopropyl ch2ch2och3 3-F 4-F (+); izopropyl ch2ch2och3 3-F 4-F (-); izopropyl ch2ch2och3 2-F 5-F Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-F 5-F (+); izopropyl ch2ch2och3 2-F 5-F (-); izopropyl ch2ch2och3 2-CN H Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-CN H (+); izopropyl ch2ch2och3 2-CN H (-); izopropyl ch2ch2och3 2-F 3-CF Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-F 3-CF3 (+); izopropyl ch2ch2och3 2-F 3-CF3 (-); cyklopentyl ch2ch2och3 2-C1 3-CN Racemát; cyklopentyl ch2ch2och3 2-C1 3-CN (+); cyklopentyl ch2ch2och3 2-C1 3-CN (-); t-butyl ch2ch2och3 3-CN H Racemát; t-butyl ch2ch2och3 3-CN H (+); t-butyl ch2ch2och3 3-CN H (-); cyklopentyl ch2ch2och3 2-F 3-CF Racemát; cyklopentyl ch2ch2och3 2-F 3-CF3 (+) cyklopentyl ch2ch2och3 2-F 3-CF3 (-); methyl ch2ch2och3 2-F 3-CF3 Racemát; methyl ch2ch2och3 2-F 3-CF3 (+); methyl ch2ch2och3 2-F 3-CF3 (-); cykloheptyl ch2ch2och3 3-CN H Racemát; cykloheptyl ch2ch2och3 3-CN H (+); izopropyl ch2ch2och3 2-F H (+); izopropyl ch2ch2och3 2-F H (-); cyklopentyl ch2ch2och3 2-CN 3—Cl Racemát; cyklopentyl ch2ch2och3 2-CN 3—Cl (+); cyklopentyl ch2ch2och3 2-CN 3-C1 (-); izopropyl ch2ch2och3 2-CI 5-CN Racemát;
    -41CZ 288393 B6
    Tabulka - pokračování
    R1 R3 R4 R5 Racemát, (+)-,(-)Enantiomer cykloheptyl CH2CH2OCH3 3-CN H (-); izopropyl ch2ch2och3 2-F 4-F Racemát; izopropyl ch2ch2och3 3-F H Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-C1 4-C1 Racemát; izopropyl ch2ch2och3 3-C1 4-C1 Racemát; izopropyl ch2ch2och3 3—Cl 5—Cl Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-C1 6-C1 Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-F 5-C1 Racemát; izopropyl ch2ch2och3 3-C1 4-C1 Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-CH3 3-F Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2~C=CH 3-C1 Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-C1 5-C=CH Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-CzCH 4-F Racemát; izopropyl ch2ch2och3 3-OCF3 H Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-SCH3 5-Br Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-OCH3 3-F Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-OCH3 6-F Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-OCH3 5-F Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-F 5-OCH3 Racemát; izopropyl ch2ch2och3 3-C1 H Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-OCH3 6-C1 Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-C1 5-CN Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-OCH3 5-C1 Racemát; izopropyl ch2ch2och3 2-F 5-F Racemát; izobutyl ch2ch2och3 3-F 4-F Racemát; 3-butyl ch2ch2och3 3-F 4-F Racemát; cyklopentyl ch2ch2och3 3-F 4-F Racemát; cyklohexyl ch2ch2och3 3-F 4-F Racemát; izopropyl n-butyl 2-F 6-C1 Racemát; cyklopentyl n-butyl 2-F 6-C1 Racemát; methyl CH2CH2OCH3 3-CN H Racemát; izopropyl ch2ch2oh 3-CN H Racemát; izopropyl ch2ch2och2ch3 3-CN H Racemát; izopropyl CH2CH2OCH(CH3)2 3-CN H Racemát; izopropyl CH2CH2OCH2CH(CH3)2 3-CN H Racemát; izopropyl CH2CH2OC(CH3)3 3-CN H Racemát; izopropyl ch2ch2ch2och3 3-CN H Racemát; izopropyl CH2C(CH3)2CH2OCH3 3-CN H Racemát; izobutyl ch2ch2och3 3-CN H Racemát; cyklopentyl ch2ch2oh 3-CN H Racemát; cyklopentyl ch2ch2och3 3-CN H Racemát; cyklopentyl ch2ch2och2ch3 3-CN H Racemát; cyklopentyl CH2CH2OCH(CH3)2 3-CN H Racemát; cyklopentyl CH2CH2OCH(CH3)2 3-CN H Racemát; cyklopentyl CH2CH2OC(CH3)3 3-CN H Racemát; cyklopentyl CH2C(CH3)2CH2OCH3 3-CN H Racemát;
    -42CZ 288393 B6
    Tabulka - pokračování
    R* R3 r‘ R5 Racemát, (+)-,(-)Enantiomer cyklohexyl CH2CH2OCH3 3-CN H Racemát; CH2CH2OCH3 ch2ch2och3 3-CN H 9 cyklopentyl ch2ch2och3 2-C1 5-CN Racemát; cyklopentyl methyl 2-CN 3—Cl Racemát; t-butyl CH2CH2OCH3 2-F 6-F Racemát; cyklopentyl CH2CH2OCH(CH3)2 2-F 3-F Racemát; cyklopentyl ch2ch2oh 2-F 3-F Racemát; izopropyl ch2ch2oh 2-F 3-F Racemát; izopropyl CH2CH2OCH(CH3)2 2-F 3-F Racemát; cykloheptyl ch2ch2och3 2-F 5-F Racemát; izopropyl CH2C(CH3)2OH 2-F 5-F Racemát; methyl ch2ch2och3 3-CN H (-); methyl ch2ch2och3 3-CN H (+); izopropyl ch2ch2och3 2-C1 5-CN (+); izopropyl ch2ch2och3 2-C1 5-CN (-); CH2CH2OCH3 ch2ch2och3 2-F 3-CF3 9 ch2ch2och3 ch2ch2och3 2-C1 5-C1 9 ch2ch2och3 ch2ch2och3 2-F 5-F 9 ch2ch2ch2och3 ch2ch2ch2och3 2-C1 5-C1 9 ch2ch2ch2och3 ch2ch2ch2och3 2-F 5-F 9 CH2C(CH3)2CH2OCH3 CH2C(CH3)2CH2OCH3 2-C1 5-C1 9 CH2C(CH3)2CH2OCH3 CH2C(CH3)2CH2OCH3 2-F 5-F 9 methyl ch2ch2och3 2-F 3-F Racemát; CH2CH2OCH3 ch2ch2och3 2-F 3-F 9 ch2ch2och3 ch2ch2och3 2-C1 H 9 izopropyl ch2ch2och3 2-C1 H Racemát; nebo izopropyl CH2C(CH3)2CH2OH 2-C1 H Racemát
    a jejich fyziologicky neškodné soli.
  8. 8. Fenylsubstituované 1,4-dihydropyridiny podle nároku 7, zvolené ze skupiny zahrnující (+) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-fluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát, (+) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-fluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát, (-) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-fluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát, (±) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,3-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (+) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,3-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (-) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,3-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (±) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,5-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát
    -43CZ 288393 B6 (+) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,5-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (-) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,5-difluor-fenyl)-l,4-dÍhydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát
    5 (±) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,6-difluor-fenyl)-l ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (+) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,6-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (-) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,6-difluor-fenyl)-l ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,διό dikarboxylát (±)Izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,5-dichlor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (+) Izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,5-dichlor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát
    15 (-) Izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2,5-dichlor-fenyl)-l ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (±) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-6-fluor-fenyl)-l,4—dihydro-2,6-dimethylpyridin-
    3,5-dikarboxylát (+) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-6-fluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin20 3,5-dikarboxylát (-) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-6-fluor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-
    3,5-dikarboxylát (±)izopropyl-Ť2-methoxyethyl)-4-(2-fluor-3-trifluonnethylfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát
    25 (+)izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (-) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-fluor-3-trifluorniethylfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (±) izopropyl-(2-methoxyethyI}-4-(3-chlor-2-kyanofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimeťhylpyridin30 3,5-dikarboxylát (+) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(3-chlor-2-kyanofenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-
    3,5-dikarboxylát (-) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(3-chlor-2-kyanofenyl)-I,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-
    3,5-dikarboxylát
    35 (±) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-kyano-fenyl}-l ,4-dihydro-2,6-dipyridin-3,5-dikarboxylát (+) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dipyridin-3,5-dikarboxylát (-) izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dipyridin-3,5-dikarboxy40 lát (±) terc.-butyl-(2-methoxyethyl)-4-(3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (+)terc.-butyl-(2-methoxyethyl)-4-(3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát
    45 (-) terc.-butyl-(2-methoxyethyl)-4-(3-kyano-fenyl)-l ,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (±)cykloheptyl-(2-methoxyethyl)-4-(3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (+)cykloheptyl-(2-methoxyethyl)-4-(3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,550 dikarboxylát (-)cykloheptyl-(2-methoxyethyl)-4-(3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5dikarboxylát (±) cyklopentyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát
    -44CZ 288393 B6 (+) cyklopentyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (-) cyklopentyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (±) cyklopentyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-fluor-3-trifluormethyl-fenyl)-l,4-dihydro-2,6dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (+) cyklopentyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-fluor-3-trifluormethyl-fenyl)-l,4-dihydro-2,6dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (-) cyklopentyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-fluor-3-trifluormethyl-fenyl)-l,4-dihydro-2,6dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (±) (2-methoxyethyl)-(methyl)-4-(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (+) (2-methoxyethyl)-(methyl)-4~(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (-) (2-methoxyethyl)-(methyl)-4-(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (±) cyklopentyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-cyano-3-chlor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin—3,5-dikarboxylát (+)cyklopentyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-cyano-3-chlor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát a (-) cyklopentyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-cyano-3-chlor-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát.
  9. 9. Způsob výroby fenylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinů podle nároku 7, vyznačující se tím, že se [A] aldehydy obecného vzorce II
    R2-CHO (II), ve kterém má R2 v nároku 7 uvedený význam, nechají nejprve reagovat s estery kyseliny acetoctové obecného vzorce III
    HjC-CO-CHr-COOR1 (III), ve kterém má R1 v nároku 7 uvedený význam, popřípadě za izolace odpovídajících ylidenových sloučenin obecného vzorce IV
    R2
    I
    CH
    II (IV),
    C-CO2R1
    I
    COCH3 ve kterém mají R1 a R2 v nároku 7 uvedený význam, a potom se nechají reagovat buď se sloučeninami obecného vzorce V
    CHj-CO-CHr-COOR3 ( V ),
    -45CZ 288393 B6 ve kterém má R3 v nároku 7 uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti amoniaku nebo amoniových solí, nebo přímo s enaminovými deriváty obecného vzorce VI
    CH3-C=CH-COOR3 ( VI),
    I nh2 ve kterém má R3 v nároku 7 uvedený význam, nebo se [B] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II nejprve se sloučeninami obecného vzorce V, popřípadě za izolace ylidenových sloučenin obecného vzorce VII
    R2
    I
    CH
    II (VII),
    C-CO2-R3
    I co-ch3 ve kterém mají R2 a R3 v nároku 7 uvedený význam, a v následujícím kroku se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti amoniaku nebo amoniových solí, nebo přímo s deriváty enaminokarboxylových kyselin obecného vzorce VIII
    CHHXH-COOR1
    I (VIII),
    NH2 ve kterém má R1 v nároku 7 uvedený význam, nebo se [C] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IX (IX), ve kterém má R2 v nároku 7 uvedený význam, A má význam uvedený výše pro R1 nebo R3 a
    -46CZ 288393 B6
    B tvoří společně se skupinou CO reaktivní derivát karboxylové kyseliny, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti báze, se sloučeninami obecného vzorce X
    R6-OH (X), ve kterém má R6 význam uvedený výše pro R1 nebo R3, a v případě čistých ester-enantiomerů se nechají reagovat enantiomemě čisté karboxylové kyseliny, popřípadě nejprve přes stupeň reaktivního derivátu kyseliny, s odpovídajícími alkoholy.
  10. 10. Fenylsubstituované 1,4-dihydropyridiny podle nároku 7 nebo 8 pro použití pro potírání nemocí.
  11. 11. Léčivo, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden fenylsubstituovaný 1,4-dihydropyridin podle nároku 7 nebo 8.
  12. 12. Léčivo podle nároku 11 pro ošetření centrálně degenerativních onemocnění, poruch výkonu mozku a depresí a pro profylaxi a ošetření důsledků poruch cerebrálního prokrvení, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden fenylsubstituovaný 1,4-dihydropyridin podle nároku 7 nebo 8.
CZ19943109A 1993-12-10 1994-12-09 Use of phenyl substituted 1,4-dihydropyridines for preparing medicaments, phenyl substituted 1,4-dihydropyridines per se, and process of their preparation as well as medicaments in which said substances are comprised CZ288393B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4342196A DE4342196A1 (de) 1993-12-10 1993-12-10 Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine
DE4342194A DE4342194A1 (de) 1993-12-10 1993-12-10 Halogen-phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ310994A3 CZ310994A3 (en) 1995-09-13
CZ288393B6 true CZ288393B6 (en) 2001-06-13

Family

ID=25931955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19943109A CZ288393B6 (en) 1993-12-10 1994-12-09 Use of phenyl substituted 1,4-dihydropyridines for preparing medicaments, phenyl substituted 1,4-dihydropyridines per se, and process of their preparation as well as medicaments in which said substances are comprised

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6239155B1 (cs)
EP (1) EP0657432B1 (cs)
JP (3) JP3959127B2 (cs)
KR (1) KR100355973B1 (cs)
CN (1) CN1109875A (cs)
AT (1) ATE234286T1 (cs)
AU (1) AU696925B2 (cs)
CA (1) CA2137623C (cs)
CZ (1) CZ288393B6 (cs)
DE (1) DE59410255D1 (cs)
DK (1) DK0657432T3 (cs)
ES (1) ES2193148T3 (cs)
FI (1) FI107920B (cs)
HU (1) HU224442B1 (cs)
IL (1) IL111923A (cs)
MX (1) MX9409573A (cs)
MY (1) MY117887A (cs)
NO (1) NO303630B1 (cs)
NZ (1) NZ270085A (cs)
PL (1) PL306158A1 (cs)
PT (1) PT657432E (cs)
RU (1) RU2155751C2 (cs)
SK (1) SK283409B6 (cs)
TW (1) TW300218B (cs)
UA (1) UA37211C2 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2193148T3 (es) * 1993-12-10 2003-11-01 Bayer Ag 1,4-dihidropiridinas sustituidas con fenilo con actividad cerebral.
LV12200B (lv) * 1997-07-03 1999-04-20 Gun�rs DUBURS Antidiabētisks līdzeklis
WO2005023768A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Sanmar Speciality Chemicals Limited An improved process for the preparation of pure nisoldipine
EP2229167A4 (en) * 2007-12-14 2010-12-01 Merck Sharp & Dohme MINERALCORTICOIDREZEPTORMODULATOREN

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1963186C3 (de) * 1969-12-17 1979-02-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Schwefelhaltige 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester
DE1963188A1 (de) * 1969-12-17 1971-06-24 Bayer Ag Neue Cyanphenyl-1,4-dihydropyridinderivate
DE2117572C3 (de) * 1971-04-10 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3932646A (en) * 1971-04-10 1976-01-13 Farbenfabriken Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2117573C3 (de) * 1971-04-10 1978-07-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3966946A (en) * 1973-06-12 1976-06-29 Smith Kline & French Laboratories Limited 1,4-Dihydropyridine compounds in treating hypertension
GB1425729A (en) * 1973-06-12 1976-02-18 Smith Kline French Lab 1,4-dihydropyridine compounds
DE2815578C2 (de) * 1978-04-11 1986-01-16 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue pharmazeutische Verwendung von Nimodipin
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
DE2935451A1 (de) 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
DE3018259A1 (de) * 1980-05-13 1981-11-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridine mit unterschiedlichen substituenten in 2- und 6-position, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3208628A1 (de) 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3209276A1 (de) * 1982-03-13 1983-09-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Arzneimittel mit antihypoxischer und ischaemie-protektiver wirkung
DE3209274A1 (de) * 1982-03-13 1983-09-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Pyridincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3239273A1 (de) 1982-10-23 1984-04-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
JPS6094963A (ja) * 1983-10-31 1985-05-28 Teijin Ltd １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体及びその製造法
US5137889A (en) 1983-12-02 1992-08-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same
DE3423105A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine
DE3514865A1 (de) * 1985-04-25 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3544211A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
IT1204459B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
DE3629545A1 (de) * 1986-08-30 1988-03-10 Bayer Ag Dihydropyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3718398A1 (de) 1987-06-02 1988-12-22 Troponwerke Gmbh & Co Kg Neue kombinationspraeparate mit antidepressiver wirkung
US5114946A (en) 1987-06-12 1992-05-19 American Cyanamid Company Transdermal delivery of pharmaceuticals
NO890046L (no) * 1988-01-20 1989-07-21 Bayer Ag Disubstituerte pyridiner.
DE3806277A1 (de) 1988-02-27 1989-09-07 Troponwerke Gmbh & Co Kg Verwendung von 1,4-dihydropyridin-derivaten
KR940003492B1 (ko) * 1988-10-27 1994-04-23 주식회사 유한양행 1,4-디하이드로피리딘유도체 및 그의 제조방법
JPH02149563A (ja) * 1988-11-30 1990-06-08 Nisshin Flour Milling Co Ltd ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法
JPH03157369A (ja) * 1989-08-02 1991-07-05 Kaken Pharmaceut Co Ltd １，４―ジヒドロピリジン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする脳機能改善剤
DE4011695A1 (de) * 1990-04-11 1991-10-17 Bayer Ag Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE4125271A1 (de) * 1991-07-31 1993-02-11 Bayer Ag Neue n-alkylierte 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureester
US5310917A (en) * 1991-09-13 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines
WO1993006082A1 (en) * 1991-09-13 1993-04-01 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropyridines
DE59304885D1 (de) * 1992-10-30 1997-02-06 Bayer Ag 4-Heterocyclophenyl substituierte Dihydropyridine
ES2193148T3 (es) * 1993-12-10 2003-11-01 Bayer Ag 1,4-dihidropiridinas sustituidas con fenilo con actividad cerebral.

Also Published As

Publication number Publication date
AU696925B2 (en) 1998-09-24
EP0657432B1 (de) 2003-03-12
CA2137623A1 (en) 1995-06-11
HUT70400A (en) 1995-10-30
SK153194A3 (en) 1995-07-11
US20010034451A1 (en) 2001-10-25
NO303630B1 (no) 1998-08-10
FI945778A0 (fi) 1994-12-08
IL111923A (en) 1999-12-22
US6239155B1 (en) 2001-05-29
HU224442B1 (hu) 2005-09-28
MY117887A (en) 2004-08-30
FI945778L (fi) 1995-06-11
NO944788D0 (no) 1994-12-09
RU94043812A (ru) 1996-10-27
FI107920B (fi) 2001-10-31
CZ310994A3 (en) 1995-09-13
US6630494B2 (en) 2003-10-07
TW300218B (cs) 1997-03-11
CA2137623C (en) 2005-07-26
ATE234286T1 (de) 2003-03-15
PL306158A1 (en) 1995-06-12
JP2007084567A (ja) 2007-04-05
EP0657432A1 (de) 1995-06-14
KR100355973B1 (ko) 2002-12-26
PT657432E (pt) 2003-07-31
RU2155751C2 (ru) 2000-09-10
IL111923A0 (en) 1995-03-15
JPH07196614A (ja) 1995-08-01
JP2007091750A (ja) 2007-04-12
ES2193148T3 (es) 2003-11-01
NO944788L (no) 1995-06-12
SK283409B6 (sk) 2003-07-01
AU8030594A (en) 1995-06-15
HU9403552D0 (en) 1995-02-28
MX9409573A (es) 1997-02-28
DK0657432T3 (da) 2003-07-07
NZ270085A (en) 1996-10-28
DE59410255D1 (de) 2003-04-17
KR950017959A (ko) 1995-07-22
UA37211C2 (uk) 2001-05-15
CN1109875A (zh) 1995-10-11
JP3959127B2 (ja) 2007-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS228506B2 (en) Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid
DE3244178A1 (de) 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
CZ288393B6 (en) Use of phenyl substituted 1,4-dihydropyridines for preparing medicaments, phenyl substituted 1,4-dihydropyridines per se, and process of their preparation as well as medicaments in which said substances are comprised
CZ332995A3 (en) The use of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, 5-acyl-1,4-dihydropyridines per se, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
CZ233492A3 (en) Novel n-alkylated esters of 1,4-dihydropyridinodicarboxylic acid
DD235867A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen
US5731333A (en) 4-phenyl-3-substituted 1,4-dihydropyridine esters
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩
US5403849A (en) 4-heterocyclophenyl-substituted dihydropyridines
US5502064A (en) 4-heterocyclyl-substituted dihydropyridines
US5658934A (en) Aryl-substituted alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid esters
SK158095A3 (en) Application of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP3751041B2 (ja) ４−（２−クロロ−３−シアノ−フエニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル ２−メトキシエチル
WO1988007531A1 (fr) Nouveaux composes optiquement actifs
EP0308608A1 (de) Neue substituierte Nitro-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6001857A (en) Heterocyclyl substituted dihydropyridines
DE4342194A1 (de) Halogen-phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine
DE4342195A1 (de) Dihydropyridine mit heterocyclisch substituierten Estern

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111209