TW203038B - - Google Patents

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Description

^03088 Λ 6 Β6 五、發明説明（1 ) 本發明偽關於新穎之N—環己基苯甲醛胺衍生物，其 像為強力的胃腸蠕動刺激劑。 多種原醯胺已知具有多種藥理性質，其諸如源自止喔 靈（Sulpiride)之安定鎮痛劑（US-A-3342826)或諸如滅 吐靈（Met〇Ci〇pramide)之止吐劑和胃蠕動促進劑（ BE-A-620543)。後一産物已知僳作用於中樞神經条統之 多巴胺激性過程上。 最近之苯甲醒胺族化合物，諸如Cisapride ( EP-A-076530)或 Renzapride (EP-A-094742)已知在無 中樞抗多巴胺激性作用下對消化性蠕動具有活性。 除之外，下式化合物：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 經濟部+央標準而13:工消#合作社印製 (式中，R示三级胺基，尤其是哌啶基，而示烷氧基 ，尤其是在苯醯胺環上之對位或間位位置上）已知具有抗 痙孿性質（GB-A-1015921)。 吾人現在已發現以下定義之通式（I)化合物，其和 上述化合物之最大不同處在於它們含有經多取代之芳香環 以及特別是在鄰位位置上之烷氣基，故為強力之冒腸蟠動 促進劑且無中樞多巴胺激性拮抗活性，而不具有此一取代 基之前述化合物並不具有此等活性。舉例而言，通式I化 合物（但式中Ri = R3 = R« = ^1且尺2 = 4 —戊氧基 本紙張尺度逍用中困8家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) -3 - fa 03038 Λ 6 Β6 五、發明説明（2 ) )在用以測試依本發明化合物之最高劑置下對腸之蠕動不 具有任何活性。 因此，本發明係關於通式（I)所示新穎苯甲醯胺：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央榣準局貝工消费合作社印製 式 中 • ♦ R 1 選 白 C 1 — C 4 烷氣 基 $ 甲氧 基 (C 1 一 C 3 院 氧基 ) f C 3 一 C 4 烯 氣 基及 C 5 -C 6 環烷氣基 > 或者 R 1 與 3 - 位 置 上之 R 2 與其所結合之芳 香 環 一 起形 成 2 » 3 — —— 苯 並 呋喃 環 9 R 2 t R 3 和R 4 各別選 白 堡 丨原子 i 鹵原子及羥 基 % C I — C 3 烷 氧 基， 胺 基 ,( C 1 -C 3 烷基）胺 基 或 二 ( C 1 一 C 3 烷基） 胺 基和 ( C i — C 3烷基） 羰 胺 基 ，以 及 * Ζ 選 白 哌 啶 基和 4 一 位置 上 經 丨下列 基 國取代之哌啶 基 ：羥 基 C 1 — C 3 院 氧 基， 羥 乙 ，基， ( C i " C 3 烷 氧 基） 乙 基 以及 ( C I — C 3院 氧 基）甲 基 ，C ζ — C 4 烷 基或 2個Ci — Ca院基， 其N _氧化物， 本紙張尺度边用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 裝. 訂· 線. -4 - ,03038 A 6 B6 經濟部屮央楯準沿13:工消合作社印製 五、發明説明（3 ) 及其與藥學上可接受酸所形成之加成鹽。 本發明涵括由環己基環之取代基所形成之順式及反式 相對組態的立體異構物，以及對應之對掌異構物。 在本發明中，烷基或烷氧基傺指直鏈或具支鏈之基圃 或具有環狀部份之基圍。 在本發明中，a藥學上可接受之鹽類〃像指和酸所形 成之賦予化合物生化性質而無不合宜作用的加成鹽類。這 些鹽類可為，特別是，與無機酸，諸如氫氯酸，氫溴酸， 硫酸，硝酸或磷酸；酸金屬鹽；諸如原磷酸二鈉鹽與硫化 單鉀鹽；以及有機酸，諸如甲酸，乙酸，丙酸，葡康酸， 草酸，富馬酸，乳酸，琥珀酸，酒石酸，蘋果酸及雙羥某 酸所形成之鹽類。 通式I所示之較理想化合物像為芳香環上具有烷氧基 取代基，尤其是甲氣基，乙氧基或環丙基甲氧基於2—位 置上，胺基於4一位置上及氯基於5-位置之化合物。 在這些苯甲醯胺當中，以通式（I)化合物（式中， Z示哌啶基，宜為4-位置上經1或2個甲基或羥基取代 之哌啶基）最理想。 因此，較理想之化合物具有結構（IV)或（V)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公货) -5 - 66 ΛΒ
五、發明説明（4 ) P
〇
(IV) «7
式中，R7 = CH3 , R:〇=H,或 R7 = CH3 = Ri。 或 R7 = 〇H, Ri〇=H 而 R2 = 0CH3 , 〇C2h3 或 環丙基甲氧基。 通式I化合物可由通式VI化合物（式中，R』，r2 ,R3和悉如上定義）與通式（VD)化合物（具有順 式或反式組態且Z悉如通式（I)中定義）依下式縮合反 應而得： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央樑準，^Μ工消费合作社印製
c + /·
偶合劑可為溶劑（諸如二氯甲烷或四氫呋喃或者甚至 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公货） -6 - k,03038 Λ 6 B 6 五、發明説明（5 ) 是吡啶）中之羰基二眯唑或二環乙基碩化二醛亞胺。 若通式VI所示苯酸不具有鹼性胺基或烷胺基的話，則 其可藉由與通式VE所示胺反應前，藉由溶劑（諸如甲苯） 中之硫醯氣作用成酸氯化物形態而被活化。 通式VB所示胺可由幾種不同途徑製成通式VD 所示之 順式組態非對映立體異構物和通式νπ 〃所示之反式組態非 對映立體異構物。 途徑1 : 通式Vfly化合物可由通式之順式一胺與氫化物（ 諸如氫化鋰鋁）在四氫呋喃中反應而得： (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝-
訂- 經濟部屮央標準局ΚΧ工消費合作社印製 相似地，通式別*·化合物可由還原通式vi /之醯胺而 得： * 本紙張尺度边用中Β國家樣準(CNS)甲4規格(210父297公龙) -7 - ,0303b 五、發明説明（6
A 6 B6 ΑΙϋΗ, ! (vin 通式VI化合物像由對應之卢一胺基酸，依下列反應式 而以三步驟製成： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
步驟 2 裝·
步驟
經沭部屮央標準局A工消"合作社印製 步驟1包括以醯基（諸如，三氟乙醯基，如文獻（A-ct. Chim. Acad· Scient· Hung 99 (2), 175-192 (1979 )中所掲示），或胺基甲酸酯基團（諸如苯甲氧羰基或第 三丁氣羰基），或任何其他肽合成中所用之基團）保護一 級胺。 步驟2包括Z基團之縮合反應，其係由製備（I)中 所述之一方法或者甚至藉由得自氣基甲酸酯之混合酐的中 間體形成。 本紙張尺度边用中國Η家樣準(CMS)甲4規格(210x297公龙） ~ 8 ~ L030 此 經濟部屮央標準XJtac工消费合作社印製 Λ 6 Β6 五、發明説明（7 ) 步驟3包括使用鹼性性質（在三氟乙醯基情況下）， 催化性氫化反應（在苯甲氣羰基情況下），或二氣甲烷中 之三氟乙酸（在第三丁氧羧基情況下），從胺官能基移除 保護基。 順式或反式相對組態之;3 -胺基酸起始物係由文獻中 已經掲示之方法製得。 光學純一之化合物VII的製備可由N —經保護（例如， N —苯醯化）>3 —胺基酸以光學活性胺幫助下而得之鹽類 形態（諸如，辛可尼丁 Uinchonodine))的立體選擇性 結晶而得。此一形態之解析載於J· Chem. Soc. (1970). 1597-1600。光學純一之/9-胺基酸再經以下反應順式而 被轉化成二元胺νπ :
步驟1包括Ζ基園依已掲示方法之縮合反應。步驟2 包括使用氫化物物（諸如Ai2 L i Η4 )選擇性還原三级 醯胺官能基。步驟3包括在酸性含水介質中水解苯醯基。 反應順序僳以對掌異構物之一進行。 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210父297公货) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. -9 - Λ 6 Β6 ^03038 五、發明説明（8 ) 製備光學純一化合物之另一方法包括藉助於脂肪酸（ 諸如豬肝脂肪酶）立體選擇性水解1, 2—環己一4一烯 二羧酸二甲酯。光學純一之>3 —胺基酸僳於酸酯上進行 C u r t i u s重組之後得到。 此類方法載於 Tetrahedron Letters (1984)，狂， 2557-2560。環己烯雙鍵僳在催化劑（諸如，Pd/C) 存在下氫化還原。此一步驟可在操作順序之任何時間（依 所用保護基而定）進行。這些/3 —胺基酸由上述方法轉化 成二元胺VD。 途徑2 : 通式VD化合物亦可由環己酮上之Mannich反應，隨之 ,經由肟或亞胺（諸如使用苯甲胺製得）之還原性胺化反 應依下式製成：
在此一情況下，製得順式和反式化合物之混合體，其 比例則依最後步驟中所用之還原劑而定。舉例而言，由通 式（IX)之酮製得之肟在使用異戊醇中之鈉還原下主要産 生反式一胺而在使用氫化物（Ai2LiH4 )還原下 本紙張尺度边用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公货） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁} 裝· 訂_ 線. 經濟部屮央樣準局CJ：工消#合作社印製 -10 - Λ 6 Β6 五、發明説明（9 ) 主要産生順式一胺VII 途徑3 : 通式VD~之化合物亦可由使用，例如，四氫呋喃中之 Kselectride(K (s-Bu) — 3BH)還原酮 IX 而得 所得之順式一醇再經由，例如，甲烷磺酸酯而被活化 且可以産生一级胺之官能基（諸如叠氮化物或酞醯亞胺基 園）再被引入作為取代基。然後，藉由文獻中已知之方法 而轉化先質成為胺。反應順序如下： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 0
f | hh2 訂- 線. 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 式中，Q=N3 ,酞醯亞胺。 以下實例説明通式I化合物之製備 實例1 : · N —〔順式一 2 — (4 —甲基哌啶基甲基）環己基〕一 4 一胺基一5—氯基一2—甲氧基苯甲醛胺 將羰基二咪唑（2. 95g ; 18. 2mmojn加 至THF (50m 5)中之4-胺基一 5 —氯基一2 —甲 氧基苯酸（3. 67g ; 18. 2mmoiM溶液中。 本紙張尺度边用中國Β家槁準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -11 - A6 __B6 _ 五、發明説明（10) 在周壓下攪拌1小時之後，加入順式一2— （4_甲 基呢症基甲基）環己胺（3. 83g ; 18. 2mmoi2 )作為THF中之溶液（15m)M。反應混合物在周溫 下攪拌過夜。在減壓下蒸發混合物。將殘餘物溶入二氣甲 烷中並用重碳酸鈉之8%水溶液洗滌，再用水洗滌。 有機層於硫酸鈉上乾燥並於減壓下蒸去溶劑而得晶體 (5. 87g ; 83%),其再以異丙醚/丙酮（8/2 )混合物再結晶。 熔點：1 4 1 — 1 4 2 °C。 I R ( C = 0 ) : 1638cm-MCHCi3 ) 〇 實例2 : N —〔順式一2 — (4 —甲基哌啶基甲基）環己基〕一4 一胺基一 5 —氯基一 2 —甲氧基苯甲醯胺氫氯酸鹽 由前一實例製得之産物（4. 56g)溶入絶對乙醇 (15miH中並用乙醚中之氫氯酸4N溶液（4. 3 經沭部屮央標準而負工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mJ2)處理。濃縮混合物並由加入水（3〇mi2)而結晶 出水合物形態之氫氣酸鹽（5.4%水）。 熔點：58 — 14·5ΐ：(降解） I R ( C = 0 ) ： 1627001^ (KBr) 〇 實例3 : N —〔反式一 2 — （4 一甲基哌啶基甲基）環己基〕一4 一胺基一5 —氯基_ 2 —甲氧基苯甲醯胺二氫氯酸鹽 本紙張尺度咖中目S家標準(⑽規格(210x297公;12) "T ' 一 12 一 A 6 B6
0303H 五、發明説明（11) 産物傺使用反式一2_ (4 —甲基哌啶基甲基）環己 胺而如實例1中製成。産物於矽膠管柱上層析，用二氯甲 院/乙酸乙酯/甲醇/氨条統（85/15/5/0. 3 )洗提。所得油狀物用氣基乙烷處理，蒸去溶劑且將殘餘 物溶入丙酮中而得晶體。 m. p. ： 182-184 °C I R ( C = 0 ) ： 16460^1-1 (KBr) 〇 實例4 : N —〔順式_2 — （4, 4 —二甲基哌啶基甲基）環己基 〕一 4一胺基一 5—氯基一 2 —甲氣基苯甲醯胺氫氯酸鹽 半水合物 産物僳由順式一2_ (4,4—二甲基哌啶基甲基） 環己胺而如實例3製成。 m. p. ： 132-153Ϊ： (dec.) I R ( C = 0 ) =1617cm-2(CHC53) 〇 其他化合物傜由相同方法並使用苯酸及對應之環己胺 衍生物製成。對3 —氯基一 2, 4, 6 —三甲氣基苯酸而 言，使用酸氯化物作為中間體活化物質。這些化合物之特 性列於表I中。 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝* 經濟部屮央櫺準而员工消费合作社印製 -13 -
^030〇B A 6 B 6 五、發明説明（L2 ) 經濟部屮央櫺準局货工消费合作社印製 m on s CO ►—» CO οο --j σ> CJ1 a 练 m CO ?〇 々 % 1 ro % CJl P〇 w <T> in -a i 1 ro -ffl 麴 ?σ ω ?σ 厶 m t 丑 •a 泽 ft 薄 m t -a 1 ffi C«d V *»- Vfifr TO 31 (Ν i m 唞 IH i h m 唞 m itt 聋 i 1 -ffl Ν Μ m (N 1 r\i m Μ m m m 唞 1 a m 泽 «L 聋 s m 薄 唞 i § mi m 1 M 〇 洒 i i 1 a®式） (順式） w ac ►—· 嫌 ac H-* »—* ac • o Ol K-* ο — 疔舌 ο ►— ο PC ►—· m m 鹽類 g= 〇 ΓΌ ΓΟ fS> ►—* ro ΓΟ CO ►—» 00 κ <〇 σι »—· 〇 s ο 00 ?N^ ? ? tr» 1 Γ\> c> ΓΟ S ΓΟ V %點 ►—* IS> CO cn fs> s: rs> CO o H-* s 岩 s IS> σ> CO H-* CO Η-» s <D <e S φ <D £ <D 層析 Al2〇3 ^.m 31 (Νάΐ 3 21 a 趣涟 IN» a\ g g= o 疔 ο Ο (N * 55¾ 純化 邇 σ> PQO> σ> σΐ ar> ►-* σ> σΐ »—· σ> ι~* σ> ·—* σ> 55 «0〇 *-t cn IS? CO CO ro CO ro CO S! 〇> s CO ♦—1 s ο W 1 〇l <〇 I o DO 1 CO H-* p5 «3 ra Χ-Ν οσ I ο o s 〇> — XI 已 i 3 £ Λ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 本紙張尺度通用中S國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -14 - 五、發明説明（13) Λ 6 Β6 經濟部屮央標準局β工消t合作社印製 ΓΟ IS> ro ro M 囊 _ 〇1 截 卞 _ cn $ ro yL 雲 i 奉 CJ1 奉 ro i m m 卞 $ CJi i ro -ffl It I i ro 4a i cn m f ro -ffl i 辦 IN S 奉 〇ι ? i 奉 cn $ r\j i 8 i CJl 牵 ro 31 截 •c^ $ CJl $ ro i 唞 a s 卞 i CJl _ (N 截 ψ ψ ? 卞 k 讓 1 卞 -a ϊ 1 % b © b 90 b % i 1 N i pe sc H-* m 舌 ae 1—* ac »-— SB ►—· * ►—* ac »—* sc 1-^ m I m CD τ s s- o ΰ T K 00 f S *7* G CJ g* 〇 ►—* 罕 K ο ά 00 §* O 罕 sk »—* a s- o ro »-- CO sk 1—* §· 〇 K T ro g· o 1—* CJ1 »—· μ CJl o P r Ϊ5 g 匡 g g g o 變 ΓΓ § s 爸 σ> CO T σ> § o £ s © 00 σ> κ οσ •s σί s § ? O) s ro O) s S H-* s 〇r> S 5¾ ?5 〇 ?σ 〇 3 Λ \ or) CJl CO ac a s + CO ac CO 〇〇 ae s \ \ \ \ \ \ o' ^..l« σ II ¢5 本紙張尺度边用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公货) ...............^ .......^.....^· · · λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -15 -
L〇3〇：3H Λ 6 B6 五、發明説明（14) 經濟部中央標準χ;β工消ίϊ·合作社印製 CO M 囊 % % 奉 T ? ro -k s p3 p3 ? 囊 1 卞 -k i m 丑 m I 卞 IN I 1 i I N 璧 g ac 浓 ac sc t—· 1 涵 CO 〒 宇 § 1 ►—» g? ro Ψ s? CO §· o rf8 i 1 蠢 g I 1 rr 55 CO on ¥ σί o &; CD ^s 〇5 ro ►—« ?0 〇 3 Λ ...............'.........^.....玎••….^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -16 _ 8 ί .* ο 3 ο
66AB 5 明 説 明 發 Λ 五 經濟部屮央櫺準Λ;β工消#合作社印製 CO CO CJ ro n m 猱 m 1 IS3 CO 1 [1 m m 1 /"-N ro co 1 n m m > m 泽 a m i 抖 s-/ e> 1 -a m 泽 s w ϊ 抖 N «<"·> 醺 'W'· SB Ο Η-* SC o 1—» m 遒 fS> CO CO 1 ro ca 00 <D -J 1 «—* 00 >—» s? sc o 31 s 紫 I—* σ> cji »-· /-~S 〇 <n H-· ω »—* CD 备 CO C30 ►-f >—» 〇 3 1
Ar-iH· (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 本紙張尺度逍用中國Η家橒準(CNS)甲4規格(210x297公货) -17 - 03038 經濟部屮央標準^貝工消设合作社印製 Λ 6 Β6
五、發明説明（IQ 下列實例說明通式VD所示環己胺之製備。 實例A ·· 順式一 2 — （4 一甲基哌啶基甲基）環己胺 a) 1—〔順式（2 —三氟乙醯胺基環己基羰基）〕一4 一甲基哌啶 在苯（50mi?)中之順式_2 —三氟乙醯胺基環己 基羧酸氣（8. 61g ; 33mmojn溶液逐滴用溶於 苯（20mi2)中之4 一甲基哌啶（8. 3g ; 83 處理。反應混合物保持在周溫下經1小時30 分鐘，再予以蒸發。將殘餘物溶入氯仿中而有機層用水洗 滌，於硫酸鈉上乾燥後，再於減壓下蒸發。所得産物再以 苯/石油醚混合物再結晶。 m . p . : 1 3 5 . 5 Ό I R ( C = 0 ) :1718-1621. 5cm … (C H C 5 3 ) b ) 1一〔順式_ι(2 —胺基環己基羰基〕一 4 一甲基呢 啶 將1一〔順式（2 —三氟乙醛胺基環己基）羰基〕一 4 -甲基哌啶（8. 8g ;0. 027moin 溶入 95 %乙醇（250mi?)中，再加入95%乙醇中之氫氣化 鈉1 N溶液。 本紙張尺度边用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線. -18 - ,03038 A6 B 6 五、發明説明（17) 反應混合物於周溫下攪拌48小時後，於減壓下蒸發 。將殘餘物溶入氯仿中，用IN NaOH洗滌而有機靥 於N a 2S 〇4上乾燥並蒸發而得黃棕色油狀物。 I R ( C = 0 ) ： 1621〇Γη-2 (CHCJ23 ) 〇 c)順式一 2 — (4 —甲基哌啶基甲基）環己胺 將1一〔順式一 （2 —胺基環己基）羰基〕一 4 一甲 基哌啶（6. 57g ; 0293m〇jn溶入四氫呋 喃（25mjn中且逐滴加至四氫呋喃（50mi2)中之 A 5 L i Η 4 (2.22g;〇.0586mo5)懸浮 液中。加完之時，回流反應混合物2 4小時，再由小心地 加入水（2. 3ιηβ),然後，15%氫氧化納溶液（ 2. 3min及水（5miM而使之水解。 濾除鋁鹽並於真空下蒸發四氫呋喃。將殘餘物溶入酸 溶液中，用15%氫氣化鈉溶液鹼化且用氯仿萃取。有機 層於Na2S〇4i乾燥且於真空下蒸發。殘餘物藉由蒸腺 純化。 b . p . (27 Pa) ：86-87t：〇 實例B : 順式一2— （4, 4一二甲基哌啶基甲基）環己胺 a ) 1 一〔順式一 2 —三氟乙醯胺基環己基）羰基〕一 4 ,4 一二甲基哌啶 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公；a·) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 經濟部屮央櫺準沿KX工消费合作社印製 -19 - 經濟部+央標準XJC3C工消份合作社印製 Λ 6 Β6 五、發明説明（18) 産物係依實例A a)中所述之方法並使用4,4— 二甲基哌啶製成。殘餘油狀物僳用石油醚/乙酸乙酯（ 80/20)混合物結晶。 m . p . :97- 106*0。 I R ( C = 0 ) : 1717. 8-1622. 0cm-2 (C H C j? 3 )。 b ) 1 一〔順式一 （2 —胺基環己基）羰基〕一 4, 4 一 二甲基哌啶 a)中製得之産物使用實例A b)中所述之方法去 三氟乙醯化而得油狀物。 IR (C=0) =1621cm-MCHC53) 〇 c)順式一2— （4, 4一二甲基哌啶基甲基）環己胺 1 一〔順式一 （2 —胺基環己基）羰基〕_4, 4 一 二甲基哌啶俗使用賁例A c)中所述之方法，用 A5 L i H4還原。蒸餾所得油狀物。 b . p . (53 Pa) ： 1 1 2 Ό 〇 其他順式環已胺衍生物傜由相同方法製得且載於表 I中。 本紙張尺度边用中困國家楳準(CNS)f4規格（2】0X297公龙) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ -20 - u〇303b Λ 6 Β6 五、發明説明（19) 經濟部屮央標準^Jac工消#合作社印製 « Kofler stage ««eouchi bulb oven
鎺 I (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂- 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 21
,030〇B Λ 6 Β6 五、發明説明¢0) 經濟部屮央#準局员工消费合作社印製 ND :米狱gg 3C p- 5*! C-H 實例號碼 1-(甲氣基甲基）-哌啶基 1-(4-乙氣基）哌啶基 1-(4-羥乙基）莳啶基 1-(4-羥基）哌啶基 N 1 132-133 1718-1624 (CHCI3) (CHC13) 94-96 1719-1624 (CHC13) 1 油狀物 1717-1623 (CHCla) 135 1718-1625 (CHCla) CFjCOMIl·-^ ：.N. 2 溶黏 V I R δ c m—1 1 1624 »—* ο σ> ac ο cn ω V-/ /-S Η-* Ο σ> 3： ro fs> ♦—·* CO 〇 cn SC rsa 〇办 »—* ω ra ND油狀物 *137.5Ό (0.4 D〇Hg) HD油狀物 ND油狀物 ·>. mI (瞻) ...............π........^.....^-- ·· i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公货) -22 - 經濟部屮央標準局Μ工消费合作社印製
^030〇H Λ6 ______B_6_ 五、發明説明（21) 實例N : 反式一2_ (4_甲基哌啶基甲基）環己胺 a) 2— （4 一甲基呃啶基甲基）環己胺 將環己酮（47. 5g ; 0. 484moiM溶入含 甲醛之95%乙醇（36g之37%水溶液），氫氯酸（ 1. 7mi2之3 7%水溶液），氫氯酸（1. 7m5之 36%水溶液）和4 一甲基哌啶（40g ; 0. 4moi )中。回流溶液4小時。在真空下蒸發乙醇且將殘餘物溶 入2N氫氯酸溶液中。水層用乙醚洗滌，用15%氫氧化 鈉水溶液鹼化後，用二氯甲烷萃取。有機層於Na2SO<r 上乾燥後，於真空下蒸去溶劑。蒸腺所得油狀物。 b . p. (27 Pa) ： 8 5 - 9 0 1C 〇 I R ( C = 0 ) : 17〇6cm-2 (CHCh ) b) 2- (4 —甲基哌啶基甲基）環己酮肟 將2 — （4 一甲基哌啶基甲基）環己酮（20. 8g ;〇.lmoin溶入乙醇（10〇m5)中。將溶於水 (1 5 m 5 )中之羥胺氫氯酸鹽（7. 54g ; 0. 109moi2)加至此一溶液中。在周溫下攪拌反應 混合物1小時。在真空下蒸發溶劑並將殘餘物溶入氣仿中 並以2N氫氣化鈉水溶液洗滌。有機層於Na2S〇4上乾 燥且蒸發而得白色粉末。 m . P . :113-116. 5Ό〇 本紙張尺度边用中a Β家標準(CNS)甲4規格(210x297公;Ji：) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -23 030防 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準/{.Jcac工消费合作社印Μ 五、發明説明（22) c) 2— （4一甲基哌啶基甲基）環己胺 將前一實例中製得之肟（13. 5g ;0. 06 moiM溶入戊醇（20〇mjn中。以少量方式加入鈉 (8. 33g ;0. 36moi2)而使保持溫和沸騰。加 完之時，冷卻反應混合物並使用2N HC 5水溶液酸化 。水層用乙酸乙酯萃取，用15%氫氧化鈉溶液鹸化後， 再用二氣甲烷萃取。有機層於Na2S〇4l乾燥後，再加 以蒸發。蒸餾殘餘油狀物。 b . p . (27 Pa) :94 — 98t：。所得産物包含 約75%。反式一 2 — （4 一甲基哌啶基甲基）環己胺。 在苯甲醯胺步驟分離純的非對映立體異構物。 實例0 : (S, S)-和（R, R) - 2- (4 -甲基哌啶基甲基 )環己胺 a) 1 —〔2 (R) _苯甲醯胺一 （S) —環己基羰基〕 —4 一甲基呢陡 * 將2 — （R) —苯甲醯胺一（S) —環己基羧酸（ 8. 87g)溶於2〇〇mi2四氫呋喃中。加入羰基二味 唑（5. 82g)之後，在周溫下攪拌反應混合物1小時 30分鐘。加入20m又四氫呋喃中之4一甲基哌啶溶液 並攪拌反應混合物4 8小時。在真空下蒸去溶劑並將殘餘 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線· 本紙張尺度边用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -24 - (a 030.)¾ Λ 6 Β6 經濟部屮央標準而只工消费合作社印製 五、發明説明（23) 物溶入二氣甲烷中。有機層用50mi2之IN HCj?洗 條二次，用50mJ2之IN NaOH洗滌二次，再用 50m5水洗滌二次之後，於Na2S〇4上乾燥且於減壓 下蒸發。得到1 1 . 1 6 g ( 9 4 %)油狀物。 〔oc〕As = - 47. 90 (c = l, M e Ο Η )； IR: 1731 (弱），1648，1620cm-; (C H C 又 3 ) 〇 卷 a) 1 —〔2 (S) —苯甲醯胺基一 （R) —環己羰基〕 -4一甲基哌啶係由相同方法及使用對掌異構體製得。 [α] 5^7 8 = + 49. 2° ; (c = l，M e Ο Η )； IR=1730 (弱），1648, 1618cm·2 (C H C 5 3 ) 〇 b) N —苯醯_2 (R) _ (4 —甲基哌啶基甲基）一（ R) —環己胺 將a)中製得之産物（10. 38g)溶入20m义 四氫呋喃中且逐滴加到冷卻至〇*〇之1 3 0m ί四氫呋喃 中的A)2LiH4 (2. 4g)懸浮液中。加完之後，在 60 °C下加熱混合物45分鐘。冷卻混合物後·再使用 1 N NaOH水溶液（12mi)水解。濾除不純物質 並於真空下蒸發濾液。將殘餘物溶入1N氫氯酸中。水層 用乙酸乙酯洗滌後，用2N氫氧化鈉溶液鹼化。産物用乙 酸乙酯萃取。有機層於Na2S04上乾燥並於減壓下蒸發 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -3- 本紙張尺度边用中囷國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -25 -
^030〇H A6 -----BJ____ 五、發明説明（24) 。所需産物用石油乙酸乙酯（9 5/ 5)混合物結晶 且由過濾收集（6. 53g, 65%)。 〔ct〕f7S=-67.10 (c = l，MeOH)。 m. ρ. :8·9 — 91Ό〇 b」n_苯醯一2 (S) — （4一甲基哌啶基甲基）一 (S) —環己胺僳由a<)中所得之産物且依相同方法製 得。 〔ot〕57s = + 67. 2° m. p. = 79. 5-84. 5¾ c ) ( R , R ) — 2 — （ 4 一甲基哌啶基甲基）一環己胺 將步驟b)中所得産物（6. 43g)溶入55mi2 之6N HCi中。回流混合物5天。混合物用乙酸乙酯 萃取，用濃縮氫氣化鈉溶液鹼化且用l〇〇mi2乙酸乙酯 萃取3次。有機層於Na2S〇4上乾燥後，於減壓下蒸發 。得到油狀物形態之二元胺（4. 17g ; 97%)。 〔ct〕？=-25.20 (c = l,Me〇H)0 c<)由相同方法及b<)中製得之産物製得（S, S) _2 — （4 一甲基哌啶基甲基）環己胺。 〔oc〕？= + 25.2° (c = l,Me〇H)〇 以下示出說明通式I化合物在二測試中之性質，亦即 ，固體之胃非空及對阿樸嗎啡（apomorphine)所引起重 本紙張尺度边用中國B家樣华(CNS)甲4規格(210x297公;¢) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 經濟部+央標準^JEC工消费合作社印製 -26 -
fJ 附件 2〇3〇〇s m 81102213 铰專利申諳案中文説明窨修正頁 民固81竽8月修正 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（2习 ~ 複言動的拮抗作用。第一個測試證明産物對消化性蠕動之 活性而第二個測試證明缺乏中樞多巴胺激性拮抗作用。 對消化性蠕動之活性： 胃排空像以重約1 5 ◦ g之Sprague Dawley雄鼠作研 究。在第◦天後，進行後横隔膜迷走神經切斷術以産生經 阻滯胃排空模式。在第7天後，投服測試産物或安慰劑至 動物（經食道或經腹膜投服）（T 0 )。在T + 1 5分鐘 ，由胃内投服直徑1 nun之η値不可消化顆粒。在T + 3小 時殺死動物並計算胃内殘留之顆粒數目。胃排空偽以留在 胃内之顆粒百分比表示。 施以迷走神經切斷術之老鼠的胃排空小於3 0 % ;比 較之下，僅施以開腹術之老鼠的胃排空則大於5 0 %。 每一測試化合物至少測試3種劑量（毎劑量最少1 〇 隻動物）且均進行正性對照（美托克普醯胺（1^1〇〇1〇15：·-amide，5 mg/ kg)。使用Mann及Whitney之無參數測試作 統計性比較。 所得結果示於表I中。當産物經證明為具有活性時， 測定在此一劑量下所得之最小有效劑量（Μ E D )和藥力 相乘作用（以對照組數值之倍數表之）。若産物在所測試 之最低劑童時即具有活性，則諝其Μ E D小於或等於（$ )此一劑量。 中樞多巴胺激性拮抗劑活性： 頰區之重複言動係由皮下注射阿撲嗎啡氫氯酸鹽（1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中B B家標準(CHS)甲4規格(210x297公龙) -27 - 81. 5. 20,〇〇〇 ⑻ έβ6 ,〇30^Η 五、發明説明（26) ing/kg)至重約1 5 ◦ g之Spragne Dawley雄鼠而引起。 待研究之産物係於注射阿樸嗎啡前30分鐘，由腹膜内投 服。在此一注射之後15、30、45、60、75和 9 0分鐘觀察動物。 重複言動強度係使用0 (缺乏正常動作）至3 (舐和 /或劇烈或永久的阻皭）之分级糸統評估且以90分鐘内 之累積分數表示。 每一産物至少測試二劑量（每一劑量最少6隻動物） 並同時進行正性對照（美托克普醯胺，3mg/kg)。使用 Mann and Whitney無參數測試作統計性比較。所得結果示 於表Π中。若産物為無活性（I N ),則代表最高測試劑 量；若産物證明具有活性，則代表有效劑量（ED)和實 測抑制百分比。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂- -線. 經濟部屮央標準而员工消你合作社印製 本紙張尺度边用中Β Β家標準(CNS)甲4規格(210x297公;¢) -28 - ο 8 CCJο
AB 五、發明説明（27) 表瓜 經濟部中央標準局E3C工消费合作社印製 實例 固體之胃排空 對阿朴嗎啡所引起之 重複言動的拮抗作用 ED (mgkgei) MED ( μ. gkg"1) 藥力相乘作用 2 ^10 X2.5 IN⑶ 3 30 X2.5 IN⑶ 4 ^10 X3.4 IN⑶ 5 $30* X3.1 IN⑶ 6 300* XI.9 IN⑶ 7 ^30 X3.9 IN⑶ 8 ^30 X2.3 IN(3) 9 ^10 X3.3 IN⑶ 10 ^10 X6.1 IN⑶ 11 ^10 X5.4 IN⑶ 12 30 X2 IN⑶ 13 ^30 X4.2 IN⑶ 14 1000^ X2.6 IN⑶ 15 30 X5.7 IN⑶ 16 3000* X3.2 IN⑶ 化合物A GB-A-1 015 921 3000 WS** 二祭顯酽服之後_究_ 各紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格（210x297公茇） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 29 - β ΰο 3ο ΑΒ 五、發明説明（28) 經濟部屮央標準局兵工消#合作社印製 砉 Μ (薄) 實例 固體之胃排空 對阿朴嗎棑所引起之 重複言動的拮抗作用 ED (mgkg-i) MED (ygkg"i) 藥力相乘作用 17 30 1.5 IN⑶ 18 10 2.5 IN(10) 19 10 2.8 ND 20 10 3.1 ND 21 10 1.9 ND 22 30 1.6 ND 23 <10 1.7 IN⑶ 24 30 2 IN⑶ 25 30 1.7 IN⑶ 27 10 2.1 ND 28 <10 2.1 IN(10) 29 30 2.7 ND 30 10 1.9 IN⑶ 31 30 2.7 IN⑶ 32 50 X7 IN⑴ 33 30 2.6 ND ND :未測定 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂- 線. 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） 30 - Λ 6 Β6 五、發明説明（29) 通式（I)化合物可用以刺激胃腸蟠動。它們可用以 治療消化疾病，諸如胃輕癱、胃與食管的回流，消化不良 、便秘以及某些形成之應激性結腸或腸症狀。 這些化合物或其藥學上可接受酸所形成之加成鹽可以 多種藥學組成物形態投服至人體。 因此，本發明亦關於含有通式I化合物或其與藥學上 可接受鹽所形成之加成鹽作為主成份之藥學組成物。 活性成份可經口，靜脈内，皮下或非經腸投服且每天 投服1或多次，毎天劑量為〇. 05ng至50mg〇 治療組成物可包含0. 05_50ing活性成份於一單 位中。為供口服，它們可為包含製藥技蕤中通常使用之一 賦形劑之片劑或膠囊形態。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 線. 經濟部屮央榣準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度逍用中國Β家標準(CNS)甲4規格(210x297公煃) -31 -

Claims (1)

  1. A7 ^030〇β 經浒部屮央櫺準局员工消费合作社印製
    (锖先阳請背面之注意事項再填荈本页) k. 乙基以及（C; — c3烷氧基）甲基，C: —c4烷基或 2個C: 一 C；?院基’及其與藥學上可接受酸所形成之加成鹽。 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4規格(210X297公釐） -1 - -—^______D7_ 六、申 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其具以下通式
    (-先聞讀背面之注音/事項再填寫本頁) 經冰7部中央標^局0工消費合作社印製 3 .如[申請專利範圍第2項之化合物，其中，r 2示 甲氧基。 4 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中，r 2示 乙氣基或環丙基甲氣基。 5 .如申請專利範圍第2或3或4項之化合物，其中 ，Ζ示哌陡基，4一甲基哌啶基，4，4一二甲基哌啶基 或4_羥基哌啶基。 6 .如申請專利範圍第5項之化合物，其通式如下： .打· .線. 木紙张尺度適川中《闽家標準(CNS) ιρ 4规格(210 X 297公犮） 81. 2. 2.500 (H) -2 - 六.申彳斤專十LSI® H.C
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    或 /
    •R, (IV) AT B7 CT D7 H,C
    //
    '10 (V) 式中，R7示甲基而Ri。示H。7 .如申請專利範圍第5項之化合物，其通式如下： H,C H,C
    • Ο ΗΝ
    // 或 濟 部 中 夬 標 準 局 X 消 費 合 社 印 製 (IV) (V) R 10
    式中，R7和Ru示甲基。8 .如申請專利範圍第5項之化合物，其通式如下： 木紙張尺度適川十Μ Η家櫺準（CNS Vp伙I格（210 X 297公釐） 81. 2. 2.500 (H) .................................................笟..............................訂...........^.................線 (凊先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 - Λ 7 Β7 CT DT
    H,C
    或
    R 10
    (·-?先聞讀背vg之注意事項再填窝本百) (IV) (V) 式中，R7示羥基而R;。示H。 9 . 一種製備如申請專利範圍第1項之通式I化合物 的方法，其中，縮合反應傜於下式所示苯酸：
    〇 0H // 部 中 夬 標 準 局 K 工 消 費 合 杜 印 製 式中，Ri ，R 2 , R3和悉如申請專利範圍第1項 定義， 與下式所示環己胺之間進行： 本紙诋尺度適川屮《 W家榣準（CNS) f 4规格（210 X 297公i) SI. 2. 2,500 (H) -4 一 B： C D：
    (VII) 式中，Z悉如申請專利範圍第1項定義。 1 0 .如申請專利範圍第9項之方法，其中，反應偽 於選自羰基二眯唑及二環己基碩化二醯亞胺之偶合劑存在 下進行。 1 1 . 一種用於剌激胃腸蠕動之醫藥組合物，其包含 有效數量之如申請專利範圍第1 - 8項中任一項之化合物 及藥學上可接受之載體。 (-先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 經 部 中 夬 標 局 消 費 合 印 81. 2. 2.500 (H) 5 -
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