TW202242108A - 經修飾trem之組合物及其用途 - Google Patents

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大衛 查爾斯 多納 巴特勒
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Abstract

本發明大體上係關於包含去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)結合部分的基於tRNA之效應分子(TREM)，以及與其相關之組合物及方法。

Description

經修飾TREM之組合物及其用途
tRNA為複合RNA分子，其具有多種功能，包括起始及延長蛋白質之能力。
本發明之特徵尤其在於包含去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)結合部分的基於tRNA之效應分子(TREM)實體，以及其組合物及使用方法。ASGPR結合部分可與TREM實體內之核鹼基結合，或在TREM實體之核苷酸間鍵聯內結合，或在TREM實體之末端(例如5'或3'末端)處結合。在一實施例中，TREM實體包含TREM、TREM核心片段或TREM片段。在一實施例中，核鹼基包含腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、鳥苷或尿嘧啶，或其變體或經修飾形式。
在一個態樣中，本文所描述之TREM實體(例如TREM)包含式A之序列：[L1]-[ASt域1]-[L2]-[DH域]-[L3]-[ACH域]-[VL域]-[TH域]-[L4]-[ASt域2] (A)，其中獨立地，TREM包含ASGPR結合部分。在一實施例中，ASGPR結合部分包含ASGPR碳水化合物及ASGPR連接子。在一實施例中，ASGPR結合部分包含半乳糖(Gal)及/或N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)部分。在一實施例中，ASGPR結合部分包含複數個Gal及/或GalNAc部分(例如2、3、4、5、6、7、8或更多個Gal及/或GalNAc部分)。在一實施例中，ASGPR結合部分包含三觸角GalNAc部分。在一實施例中，TREM進一步包含化學修飾(例如硫代磷酸酯(phosphothiorate)核苷酸間鍵聯，或對TREM內之核糖部分之2'-修飾)。
在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM中之核苷酸內的核鹼基上。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM之5'末端上。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM之3'末端上。
在一實施例中，ASGPR結合部分存在於選自L1、ASt域1、L2、DH域、L3、ACH域、VL域、TH域、L4及ASt域2之TREM域中。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於L1區中。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於AST域1中。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於L2區中。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於DH域中。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於L3區中。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於ACH域中。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於VL域中。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TH域中。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於L4區中。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於AST域2中。
在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM保留支援蛋白質合成、被合成酶裝載、被延長因子結合、將胺基酸引入至肽鏈中、支援延長及/或支援起始之能力。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含至少X個不含化學修飾之連續核苷酸，其中X大於10。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含不超過5、10或15個不包含化學修飾的一類核苷酸(例如A、T、C、G或U)。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78或80個不包含化學修飾的一類核苷酸(例如A、T、C、G或U)。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含至少X個包含化學修飾之連續核苷酸，其中X大於10。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含超過5、10或15個包含化學修飾的一類核苷酸(例如A、T、C、G或U)。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78或80個包含化學修飾的一類核苷酸(例如A、T、C、G或U)。在一實施例中，化學修飾為天然存在之化學修飾或非天然存在之化學修飾(例如硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯，或對TREM內之核糖部分之2'-修飾)。在一實施例中，化學修飾包含螢光團。
在另一態樣中，本文所描述的包含ASGPR結合部分之TREM或其組合物可用於調節對應於核酸序列之RNA或由核酸序列編碼之多肽的產生參數(例如表現參數及/或信號傳導參數)，該核酸序列包含具有提前終止密碼子(PTC)之內源性開讀框(ORF)。
在另一態樣中，本文所描述的包含ASGPR結合部分之TREM或其組合物可用於調節對應於個體中之內源性開讀框(ORF)之mRNA或由該內源性開讀框編碼之多肽的產生參數的方法中，該ORF包含提前終止密碼子(PTC)，該方法包含使該個體與包含ASGPR結合部分之TREM或其組合物以足以調節該mRNA或多肽之產生參數的量及/或時間接觸，其中包含ASGPR結合部分之TREM具有與具有第一序列之密碼子配對的反密碼子，由此調節該個體中之產生參數。在一實施例中，產生參數包含例如如本文所描述之信號傳導參數及/或表現參數。
在另一態樣中，本文所描述的包含ASGPR結合部分之TREM或其組合物可用於治療具有包含提前終止密碼子(PTC)之內源性開讀框(ORF)的個體的方法中，該方法包含：提供包含ASGPR結合部分之TREM或其組合物，其中該包含ASGPR結合部分之TREM包含與該ORF中之該PTC配對的反密碼子；使該個體與該包含ASGPR結合部分之TREM或其組合物以足以治療該個體之量及/或時間接觸，由此治療該個體。在一實施例中，該PTC包含UAA、UGA或UAG。
在另一態樣中，本文所描述的包含ASGPR結合部分之TREM或其組合物可用於治療患有與提前終止密碼子(PTC)相關之疾病或病症的個體的方法中，該方法包含：提供本文所描述的包含ASGPR結合部分之TREM或組合物；使該個體與該包含ASGPR結合部分之TREM或其組合物以足以治療該個體之量及/或時間接觸，由此治療該個體。在一實施例中，該PTC包含UAA、UGA或UAG。在一實施例中，與PTC相關之疾病或病症為本文所描述之疾病或病症，例如癌症或單基因疾病。
前述TREM實體中之任一者之額外特徵(例如TREM、TREM核心片段、TREM片段、TREM組合物、製劑、製備TREM組合物及製劑之方法以及使用TREM組合物及製劑之方法)包括以下所列舉實施例中之一或多者。
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本文所描述之本發明特定實施例的許多等效物。此類等效物意欲由以下所列舉實施例涵蓋。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張美國臨時申請案第63/130,373號、美國臨時申請案第63/130,374號、美國臨時申請案第63/130,375號、美國臨時申請案第63/130,377號、美國臨時申請案第63/130,381號及美國臨時申請案第63/130,387號之優先權，其中之每一者均申請於2020年12月23日。前述申請案中之每一者之全部內容在此以引用之方式併入。
本發明之特徵在於包含去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)結合部分的基於tRNA之效應分子(TREM)實體(例如TREM、TREM核心片段及TREM片段)，以及其組合物及相關使用方法。如本文所揭示，TREM實體(例如TREM)為可介導各種細胞過程之複合分子。可向細胞、組織或個體投與醫藥TREM組合物，例如包含ASGPR結合部分之TREM，以調節此等功能。
定義如本文所使用之術語「受體莖域(AStD)」係指與胺基酸結合的域。在一實施例中，AStD包含ASt域1及ASt域2。舉例而言，ASt域1位於TREM之5'端處或附近，且ASt域2位於TREM之3'端處或附近。AStD包含例如當存在於另外野生型tRNA中時足以在多肽鏈之起始或延長中介導胺基酸(例如其同源胺基酸或非同源胺基酸)之接受及胺基酸(AA)之轉移的RNA序列。通常，AStD包含用於接受莖裝載之3'端腺苷(CCA)，該接受莖裝載為合成酶識別之一部分。在一實施例中，AStD與天然存在之AStD (例如表1中之核酸所編碼之AStD)具有至少75%、80%、85%、90%、95%或100%一致性。在一實施例中，TREM可包含AStD (例如表1中之核酸所編碼之AStD)之片段或類似物，該片段在實施例中具有AStD活性且在其他實施例中不具有AStD活性。一般熟習此項技術者可由表1中之核酸所編碼之序列判定本文所提及的域、莖、環或其他序列特徵中之任一者之相關對應序列。舉例而言，一般熟習此項技術者可由表1中之核酸所編碼之tRNA序列判定對應於AStD之序列。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於AStD內。在一實施例中，ASGPR結合部分與AStD中之核苷酸內的核鹼基結合。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於AStD中之核苷酸間鍵聯內。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於AStD內之末端(例如5'或3'末端)上。
在一實施例中，ASt域1包含TREM序列內之位置1至9。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM序列內之ASt域1 (例如位置1至9)內。在一實施例中，ASt域2包含TREM序列內之位置65至76。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM序列內之ASt域2 (例如位置65至76)內。
在一實施例中，AStD屬於「共通序列」部分中所提供之共通序列的對應序列，或與共通序列相差不超過1、2、5或10個位置。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於AStD內，該AStD屬於「共通序列」部分中所提供之共通序列的對應序列，或與共通序列相差不超過1、2、5或10個位置。
在一實施例中，AStD包含式I ZZZ之殘基R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7(例示性ASt域2)及殘基R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71(例示性ASt域2)，其中ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者。在一些實施例中，式I ZZZ係指所有物種。
在一實施例中，AStD包含式II ZZZ之殘基R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7及殘基R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71，其中ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者。在一些實施例中，式II ZZZ係指哺乳動物。
在一實施例中，AStD包含式III ZZZ之殘基R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7及殘基R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71，其中ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者。在一些實施例中，式III ZZZ係指人類。
在一實施例中，ZZZ指示以下胺基酸中之任一者：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、白胺酸、離胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。
如本文所使用之術語「反密碼子髮夾域(ACHD)」係指包含與mRNA中之各別密碼子結合的反密碼子的域，且包含例如當存在於另外野生型tRNA中時足以介導與密碼子之配對(具有或不具有擺動)的序列，例如反密碼子三聯體。在一實施例中，ACHD與天然存在之ACHD (例如表1中之核酸所編碼之ACHD)具有至少75%、80%、85%、90%、95%或100%一致性。在一實施例中，TREM可包含ACHD (例如表1中之核酸所編碼之ACHD)之片段或類似物，該片段在實施例中具有ACHD活性且在其他實施例中不具有ACHD活性。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於ACHD內。在一實施例中，ASGPR結合部分與ACHD中之核苷酸內的核鹼基結合。
在一實施例中，ACHD包含TREM序列內之位置27至43。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM序列內之ACHD (例如位置27至43)內。
在一實施例中，ACHD屬於「共通序列」部分中所提供之共通序列的對應序列，或與共通序列相差不超過1、2、5或10個位置。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於「共通序列」部分中所提供之共通序列的對應序列或與共通序列相差不超過1、2、5或10個位置的序列內。
在一實施例中，ACHD包含式I ZZZ之殘基-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46，其中ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者。在一些實施例中，式I ZZZ係指所有物種。
在一實施例中，ACHD包含式II ZZZ之殘基-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46，其中ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者。在一些實施例中，式II ZZZ係指哺乳動物。
在一實施例中，ACHD包含式III ZZZ之殘基-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46，其中ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者。在一些實施例中，式III ZZZ係指人類。
在一實施例中，ZZZ指示以下胺基酸中之任一者：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、白胺酸、離胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。
在一實施例中，TREM實體之反密碼子包含三個核苷酸殘基，並且與三個核苷酸密碼子配對。在一實施例中，TREM實體之反密碼子由三個核苷酸殘基組成，並且與由三個核苷酸殘基組成之反密碼子配對。在一實施例中，TREM實體之反密碼子不與具有四個、五個或更大數目個核苷酸殘基之密碼子配對，而是僅與三個密碼子核苷酸殘基配對。
在一實施例中，TREM實體不改變mRNA之讀框。在一實施例中，TREM實體之反密碼子與mRNA之三聯體密碼子配對，且不與相鄰核苷酸配對。
在一實施例中，TREM實體之使用不改變自mRNA轉錄之多肽的長度，例如其不抑制終止密碼子，例如提前終止密碼子。在一實施例中，TREM不改變mRNA之ORF的長度。
如本文所用之術語「去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)結合部分」係指與去唾液酸糖蛋白受體結合之部分。在一實施例中，如本文所描述之ASGPR結合部分係指包含以下之結構：(i) ASGPR碳水化合物及(ii) ASGPR連接子(例如將碳水化合物連接至TREM之連接子)。例示性ASGPR部分包括半乳糖(Gal)、半乳胺糖(GalNH 2)或N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)部分，例如Gal、GalNH 2或GalNAc或其類似物。ASGPR結合部分可包含官能基(例如羥基、羧酸酯基、胺)，該等官能基可受化學保護基(例如乙醯基或甲基)保護。在一實施例中，ASGPR結合部分包含三觸角GalNAc部分。在一實施例中，ASGPR結合部分可為本文進一步詳細描述之ASGPR結合部分。
如本文所使用之術語「同源轉接功能TREM」係指利用在本質上與TREM之反密碼子相關的AA (同源AA)介導起始或延長的TREM。
如本文所使用之術語「減少之表現」係指相比參考之減少，例如在改變控制區或添加藥劑引起本發明產物之表現減少的情況下，其係相對於不具有該改變或添加的在其他方面類似的細胞減少。
如本文所使用之術語二氫尿苷髮夾域(DHD)係指包含例如當存在於另外野生型tRNA中時足以介導胺基醯基-tRNA合成酶之識別的RNA序列，例如充當用於TREM之胺基酸裝載的胺基醯基-tRNA合成酶之識別位點的域。在一實施例中，DHD介導TREM三級結構的穩定。在一實施例中，DHD與天然存在之DHD (例如表1中之核酸所編碼之DHD)具有至少75%、80%、85%、90%、95%或100%一致性。在一實施例中，TREM可包含DHD (例如表1中之核酸所編碼之DHD)之片段或類似物，該片段在實施例中具有DHD活性且在其他實施例中不具有DHD活性。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於DHD內。在一實施例中，ASGPR結合部分與DHD中之核苷酸內的核鹼基結合。
在一實施例中，DHD包含TREM序列內之位置10至26。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM序列內之DHD (例如位置10至26)內。
在一實施例中，DHD屬於「共通序列」部分中所提供之共通序列的對應序列，或與共通序列相差不超過1、2、5或10個位置。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於「共通序列」部分中所提供之共通序列的對應序列或與共通序列相差不超過1、2、5或10個位置的序列內。
在一實施例中，DHD包含式I ZZZ之殘基R 10-R 11-R 12-R 13-R 14R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28，其中ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者。在一些實施例中，式I ZZZ係指所有物種。
在一實施例中，DHD包含式II ZZZ之殘基R 10-R 11-R 12-R 13-R 14R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28，其中ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者。在一些實施例中，式II ZZZ係指哺乳動物。
在一實施例中，DHD包含式III ZZZ之殘基R 10-R 11-R 12-R 13-R 14R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28，其中ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者。在一些實施例中，式III ZZZ係指人類。
在一實施例中，ZZZ指示以下胺基酸中之任一者：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、白胺酸、離胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。
如本文所使用之術語「外源核酸」係指不存在於參考細胞(例如其中引入了外源核酸之細胞)中或與該參考細胞中之最接近序列相差至少一個核苷酸的核酸序列。在一實施例中，外源核酸包含編碼TREM之核酸。
如本文所使用之術語「外源TREM」係指一種TREM，其： (a)與參考細胞(例如其中引入了外源核酸之細胞)中之最接近序列tRNA相差至少一個核苷酸或一個轉錄後修飾； (b)已引入至除其中該TREM經轉錄之細胞以外的細胞中； (c)存在於除其中該TREM天然存在之細胞以外的細胞中；或 (d)具有非野生型之表現圖譜，例如水準或分佈，例如其以比野生型高之水準表現。在一實施例中，表現圖譜可藉由引入至調節表現之核酸中之變化或藉由添加調節RNA分子表現之試劑來介導。在一實施例中，外源TREM包含特性(a)至(d)中之1、2、3或4者。
如本文所使用之術語「GMP級組合物」係指符合當前良好作業規範(cGMP)指南或其他類似要求之組合物。在一實施例中，GMP級組合物可用作醫藥產品。
如本文所使用，術語「增加」及「減少」係指分別引起特定度量之功能、表現或活性的量相對於參考更大或更小的調節。舉例而言，在向細胞、組織或個體投與本文所描述之TREM之後，如本文所描述之度量標記(例如蛋白質轉譯、mRNA穩定性、蛋白質摺疊)之量可相對於投與之前的標記之量或相對於陰性對照劑之效果增加或減少至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或98%、2X、3X、5X、10X或更多。可在投與之後在投與已具有所述效果時(例如治療開始之後至少12小時、24小時、一週、一個月、3個月或6個月)量測度量。
如本文所使用之術語「增加之表現」係指相比參考之增加，例如在改變控制區或添加藥劑引起本發明產物之表現增加的情況下，其係相對於不具有該改變或添加的在其他方面類似的細胞增加。
如本文所使用之術語連接子2區(L2)係指包含「共通序列」部分中所提供之共通序列之殘基R 8至R 9的連接子。
如本文所使用之術語連接子3區(L3)包含「共通序列」部分中所提供之共通序列之殘基R 29的連接子。
如本文所使用之術語連接子4區(L4)係指包含「共通序列」部分中所提供之共通序列之殘基R 72的域。
如本文所使用之關於核苷酸的術語「修飾」係指本發明核苷酸之化學結構之修飾，例如共價修飾。在一實施例中，修飾存在於TREM之核苷酸之核鹼基、核苷酸糖或核苷酸間鍵聯內。修飾可為天然存在或非天然存在的。在一實施例中，修飾為非天然存在的。在一實施例中，修飾為天然存在的。在一實施例中，修飾為合成修飾。在一實施例中，修飾為表5、6、7、8或9中所提供之修飾。
如本文所使用之術語「天然存在之核苷酸」係指不包含非天然存在之修飾的核苷酸。在一實施例中，其包括天然存在之修飾。
如本文所使用之術語「核苷酸」係指包含以下之實體：糖，通常為五聚糖；核鹼基；及磷酸酯連接基團(例如核苷酸間鍵聯)。在一實施例中，核苷酸包含天然存在之核苷酸，例如天然存在於人類細胞中之核苷酸，例如腺嘌呤、胸腺嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶核苷酸。
如本文所使用之術語胸腺嘧啶髮夾域(THD)係指包含例如當存在於另外野生型tRNA中時足以介導核糖體之識別的RNA序列，例如充當核糖體之識別位點以在轉譯期間形成TREM-核糖體複合物的域。在一實施例中，THD與天然存在之THD (例如表1中之核酸所編碼之THD)具有至少75%、80%、85%、90%、95%或100%一致性。在一實施例中，TREM可包含THD (例如表1中之核酸所編碼之THD)之片段或類似物，該片段在實施例中具有THD活性且在其他實施例中不具有THD活性。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於THD內。在一實施例中，ASGPR結合部分與THD中之核苷酸內的核鹼基結合。
在一實施例中，THD包含TREM序列內之位置50至64。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM序列內之THD (例如位置50至64)內。
在一實施例中，THD屬於「共通序列」部分中所提供之共通序列的對應序列，或與共通序列相差不超過1、2、5或10個位置。
在一實施例中，THD包含式I ZZZ之殘基-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64，其中ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者。在一些實施例中，式I ZZZ係指所有物種。
在一實施例中，THD包含式II ZZZ之殘基-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64，其中ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者。在一些實施例中，式II ZZZ係指哺乳動物。
在一實施例中，THD包含式III ZZZ之殘基-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64，其中ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者。在一些實施例中，式III ZZZ係指人類。
在一實施例中，ZZZ指示以下胺基酸中之任一者：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、白胺酸、離胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。
如本文所使用之術語「基於tRNA之效應分子」或「TREM」係指包含來自以下(a)至(v)之結構或特性的RNA分子，且其為重組TREM、合成TREM或自異源細胞表現之TREM。本發明中所描述之TREM為合成分子，且例如在無細胞反應中，例如在固態或液相合成反應中製得。TREM在化學上不同，例如在初級序列、修飾類型或位置方面與在細胞中(例如哺乳動物細胞中，例如人類細胞中)製得之內源tRNA分子不同。TREM可具有(a)至(v)之複數個(例如，2、3、4、5、6、7、8、9個)結構及功能。
在一實施例中，TREM為非天然的，如藉由結構或其製造方式所評估。
在一實施例中，TREM包含以下結構或特性中之一或多者： (a')「共通序列」部分中所提供之共通序列之視情況選用的連接子區，例如連接子1區； (a)受體莖域(AStD)，其通常包含ASt域1及ASt域2； (a'-1)連接子2區(L2)，亦即包含「共通序列」部分中所提供之共通序列之殘基R 8至R 9的連接子，例如連接子2區； (b) DHD或二氫尿苷髮夾域(DHD)； (b'-1)連接子3區或L3； (c) ACHD或反密碼子髮夾域； (d) VLD或可變環域(VLD)； (e) THD或胸腺嘧啶髮夾域(THD)； (e'1)包含「共通序列」部分中所提供之共通序列之殘基R 72的L4連接子； (f)在生理條件下，其包含莖結構及一個或複數個環結構，例如1、2或3個環。環可包含本文所描述之域，例如選自(a)至(e)之域。環可包含一個或複數個域。在一實施例中，莖或環結構與天然存在之莖或環結構(例如表1中之核酸所編碼之莖或環結構)具有至少75%、80%、85%、90%、95%或100%一致性。在一實施例中，TREM可包含莖或環結構(例如表1中之核酸所編碼之莖或環結構)之片段或類似物，該片段在實施例中具有莖或環結構之活性，且在其他實施例中不具有莖或環結構之活性； (g)三級結構，例如L形三級結構； (h)轉接功能，亦即，TREM在多肽鏈之起始或延長中介導胺基酸(例如其同源胺基酸)之接受及AA之轉移； (i)同源轉接功能，其中TREM介導在本質上與TREM之反密碼子相關之胺基酸(例如同源胺基酸)之接受及併入以起始或延長多肽鏈； (j)非同源轉接功能，其中TREM在多肽鏈之起始或延長中介導除在本質上與TREM之反密碼子相關之胺基酸以外的胺基酸(例如非同源胺基酸)之接受及併入； (k)調節功能，例如表觀遺傳功能(例如基因沉默功能或信號傳導路徑調節功能)、細胞命運調節功能、mRNA穩定性調節功能、蛋白質穩定性調節功能、蛋白質轉導調節功能或蛋白質隔室化功能； (l)允許核糖體結合之結構； (m)轉錄後修飾，例如天然存在之轉錄後修飾； (n)抑制tRNA之功能特性，例如tRNA所具有之特性(h)至(k)中之任一者的能力； (o)調節細胞命運之能力； (p)調節核糖體佔用之能力； (q)調節蛋白質轉譯之能力； (r)調節mRNA穩定性之能力； (s)調節蛋白質摺疊及結構之能力； (t)調節蛋白質轉導或隔室化之能力； (u)調節蛋白質穩定性之能力；或 (v)調節信號傳導路徑，例如細胞信號傳導路徑之能力。
在一實施例中，TREM包含全長tRNA分子或其片段。
在一實施例中，TREM包含以下特性：(a)至(e)。
在一實施例中，TREM包含以下特性：(a)及(c)。
在一實施例中，TREM包含以下特性：(a)、(c)及(h)。
在一實施例中，TREM包含以下特性：(a)、(c)、(h)及(b)。
在一實施例中，TREM包含以下特性：(a)、(c)、(h)及(e)。
在一實施例中，TREM包含以下特性：(a)、(c)、(h)、(b)及(e)。
在一實施例中，TREM包含以下特性：(a)、(c)、(h)、(b)、(e)及(g)。
在一實施例中，TREM包含以下特性：(a)、(c)、(h)及(m)。
在一實施例中，TREM包含以下特性：(a)、(c)、(h)、(m)及(g)。
在一實施例中，TREM包含以下特性：(a)、(c)、(h)、(m)及(b)。
在一實施例中，TREM包含以下特性：(a)、(c)、(h)、(m)及(e)。
在一實施例中，TREM包含以下特性：(a)、(c)、(h)、(m)、(g)、(b)及(e)。
在一實施例中，TREM包含以下特性：(a)、(c)、(h)、(m)、(g)、(b)、(e)及(q)。
在一實施例中，TREM包含： (i)結合胺基酸之胺基酸連接域(例如AStD，如本文(a)中所描述)；及 (ii)結合mRNA中之各別密碼子的反密碼子(例如ACHD，如本文(c)中所描述)。
在一實施例中，TREM包含提供(i)至(ii)之共價鍵聯的可撓性RNA連接子。
在一實施例中，TREM介導蛋白質轉譯。
在一實施例中，TREM包含連接子，例如RNA連接子，例如可撓性RNA連接子，其提供第一結構或域與第二結構或域之間的共價鍵聯。在一實施例中，RNA連接子包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個核糖核苷酸。TREM可包含一個或複數個連接子，例如在實施例中，包含(a)、(b)、(c)、(d)及(e)之TREM可具有在第一域與第二域之間的第一連接子及在第三域與另一域之間的第二連接子。
在一實施例中，TREM包含式A之序列：[L1]-[ASt域1]-[L2]-[DH域]-[L3]-[ACH域]-[VL域]-[TH域]-[L4]-[ASt域2]。
在一實施例中，TREM包含與表1中列出之DNA序列所編碼之RNA序列至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致或相差不超過1、2、3、4、5、10、15、20、25或30個核糖核苷酸的RNA序列，或其片段或功能片段。在一實施例中，TREM包含表1中列出之DNA序列所編碼之RNA序列，或其片段或功能片段。在一實施例中，TREM包含與表1中列出之DNA序列至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的DNA序列所編碼之RNA序列，或其片段或功能片段。在一實施例中，TREM包含TREM域，例如本文所描述之域，其包含與表1中列出之DNA序列所編碼之RNA至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致或相差不超過1、2、3、4、5、10或15個核糖核苷酸的RNA序列，或其片段或功能片段。在一實施例中，TREM包含TREM域，例如本文所描述之域，其包含表1中列出之DNA序列所編碼之RNA序列，或其片段或功能片段。在一實施例中，TREM包含TREM域，例如本文所描述之域，其包含與表1中列出之DNA序列至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的DNA序列所編碼之RNA序列，或其片段或功能片段。
在一實施例中，TREM之長度為76至90個核苷酸。在實施例中，TREM或其片段或功能片段在10至90個核苷酸之間、10至80個核苷酸之間、10至70個核苷酸之間、10至60個核苷酸之間、10至50個核苷酸之間、10至40個核苷酸之間、10至30個核苷酸之間、10至20個核苷酸之間、20至90個核苷酸之間、20至80個核苷酸之間、20至70個核苷酸之間、20至60個核苷酸之間、20至50個核苷酸之間、20至40個核苷酸之間、30至90個核苷酸之間、30至80個核苷酸之間、30至70個核苷酸之間、30至60個核苷酸之間或30至50個核苷酸之間。
在一實施例中，TREM藉由胺基醯基tRNA合成酶用胺基酸胺基醯基化，例如裝載有胺基酸。
在一實施例中，TREM未裝載有胺基酸，例如未裝載之TREM (uTREM)。
在一實施例中，TREM包含少於全長tRNA。在實施例中，TREM可對應於tRNA之天然存在之片段或非天然存在之片段。例示性片段包括：TREM半(例如來自ACHD (例如反密碼子序列)之裂解，例如5'半或3'半)；5'片段(例如包含5'端之片段，例如來自DHD或ACHD之裂解)；3'片段(例如包含3'端之片段，例如來自THD之裂解)；或內部片段(例如來自ACHD、DHD或THD中之一或多者之裂解)。
如本文所使用之術語「TREM核心片段」係指式B之序列之一部分：[L1] y-[ASt域1] x-[L2] y-[DH域] y-[L3] y-[ACH域] x-[VL域] y-[TH域] y-[L4] y-[ASt域2] x，其中：x=1且y=0或1。
如本文所使用，「TREM片段」係指TREM之一部分，其中該TREM包含式A之序列：[L1]-[ASt域1]-[L2]-[DH域]-[L3]-[ACH域]-[VL域]-[TH域]-[L4]-[ASt域2]。
如本文所使用之術語「非同源轉接功能TREM」係指利用除了在本質上與TREM之反密碼子相關之AA以外的AA (非同源AA)介導起始或延長的TREM。在一實施例中，非同源轉接功能TREM亦稱為誤裝載之TREM (mTREM)。
如本文所使用之術語「非天然存在之序列」係指如下序列：其中腺嘌呤經除腺嘌呤之類似物以外的殘基置換，胞嘧啶經除胞嘧啶之類似物以外的殘基置換，鳥嘌呤經除鳥嘌呤之類似物以外的殘基置換，且尿嘧啶經除尿嘧啶之類似物以外的殘基置換。類似物係指核糖核苷酸A、G、C或U之任何可能衍生物。在一實施例中，具有核糖核苷酸A、G、C或U中之任一者之衍生物的序列為非天然存在之序列。
如本文所使用之術語「醫藥TREM組合物」係指適合於醫藥用途之TREM組合物。通常，醫藥TREM組合物包含醫藥賦形劑。在一實施例中，TREM將為醫藥TREM組合物中之唯一活性成分。在實施例中，醫藥TREM組合物不含、實質上不含或具有少於醫藥學上可接受之量的宿主細胞蛋白質、DNA (例如宿主細胞DNA)、內毒素及細菌。
如本文所使用之關於本發明分子(例如TREM、RNA或tRNA)之術語「轉錄後處理」係指本發明分子之共價修飾。在一實施例中，共價修飾以轉錄後方式出現。在一實施例中，共價修飾以共轉錄方式出現。在一實施例中，修飾在活體內，例如在用於產生TREM之細胞中進行。在一實施例中，離體進行修飾，例如對自產生TREM之細胞分離或獲得的TREM進行修飾。在一實施例中，轉錄後修飾係選自表2中所列出之轉錄後修飾。
如本文所使用之術語「個體」包括任何生物體，諸如人類或其他動物。在實施例中，個體為脊椎動物(例如哺乳動物、鳥類、魚類、爬蟲類或兩棲動物)。在實施例中，個體為哺乳動物，例如人類。在實施例中，方法個體為非人類哺乳動物。在實施例中，個體為非人類哺乳動物，諸如非人類靈長類動物(例如猴、猿)、有蹄類動物(例如牛、水牛、綿羊、山羊、豬、駱駝、駱馬、羊駝、鹿、馬、驢)、食肉動物(例如狗、貓)、嚙齒動物(例如大鼠、小鼠)或兔類動物(例如兔)。在實施例中，個體為鳥類，諸如禽類分類雞形目(例如雞、火雞、雉雞、鵪鶉)、雁形目(例如鴨、鵝)、古頜總目(例如鴕鳥、鴯鶓)、鴿形目(例如鴿子(pigeon)、白鴿(dove))或鸚形目(例如鸚鵡)。個體可為任何年齡組之男性或女性，例如小兒個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成年個體(例如年輕人、中年人或老年人)。非人類個體可為基因轉殖動物。
如本文所使用之術語「合成TREM」係指以與在具有編碼TREM之內源核酸之細胞中合成或藉由該細胞合成不同之方式合成的TREM，例如合成TREM係藉由無細胞固相合成來合成。合成TREM可具有與天然tRNA相同或不同的序列或三級結構。
如本文所使用之術語「重組TREM」係指在藉由人工干預修飾之細胞中表現的TREM，該細胞具有介導TREM之產生的修飾(例如該細胞包含編碼TREM之外源序列)或介導TREM之表現(例如轉錄表現或轉錄後修飾)的修飾。重組TREM可具有與參考tRNA (例如天然tRNA)相同或不同的序列、轉錄後修飾集合或三級結構。
如本文所使用之術語「tRNA」係指呈天然狀態的天然存在之轉移核糖核酸。
如本文所使用之術語「TREM組合物」係指包含複數個TREM、複數個TREM核心片段及/或複數個TREM片段之組合物。TREM組合物可包含一或多種物種之TREM、TREM核心片段或TREM片段。在一實施例中，組合物僅包含單一物種之TREM、TREM核心片段或TREM片段。在一實施例中，TREM組合物包含第一TREM、TREM核心片段或TREM片段物種；及第二TREM、TREM核心片段或TREM片段物種。在一實施例中，TREM組合物包含X個TREM、TREM核心片段或TREM片段物種，其中X=2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段與表1中之核酸所編碼之序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%或100%一致性。TREM組合物可包含一或多種物種之TREM、TREM核心片段或TREM片段。在一實施例中，TREM組合物為至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%乾重之TREM (對於液體組合物，乾重係指在移除實質上全部液體之後，例如在凍乾之後的重量)。在一實施例中，組合物為液體。在一實施例中，組合物為乾燥的，例如凍乾的材料。在一實施例中，組合物為冷凍的組合物。在一實施例中，組合物為無菌的。在一實施例中，組合物包含至少0.5 g、1.0 g、5.0 g、10 g、15 g、25 g、50 g、100 g、200 g、400 g或500 g (例如如藉由乾重所測定)之TREM。
在一實施例中，TREM組合物中至少X%之TREM包含所選位置處之化學修飾，且X為80、90、95、96、97、98、99或99.5。
在一實施例中，TREM組合物中至少X%之TREM包含第一位置處之化學修飾及第二位置處之化學修飾，且X獨立地為80、90、95、96、97、98、99或99.5。在實施例中，第一及第二位置處之修飾相同。在實施例中，第一及第二位置處之修飾不同。在實施例中，第一及第二位置處之核苷酸相同，例如兩者均為腺嘌呤。在實施例中，第一及第二位置處之核苷酸不同，例如一個為腺嘌呤且一個為胸腺嘧啶。
在一實施例中，TREM組合物中至少X%之TREM包含第一位置處之化學修飾且少於Y%之TREM具有第二位置處之化學修飾，其中X為80、90、95、96、97、98、99或99.5且Y為20、20、5、2、1、0.1或0.01。在實施例中，第一及第二位置處之核苷酸相同，例如兩者均為腺嘌呤。在實施例中，第一及第二位置處之核苷酸不同，例如一個為腺嘌呤且一個為胸腺嘧啶。
如本文所使用之術語「可變環域(VLD)」係指包含例如當存在於另外野生型tRNA中時足以介導胺基醯基-tRNA合成酶之識別的RNA序列，例如充當用於TREM之胺基酸裝載的胺基醯基-tRNA合成酶之識別位點的域。在一實施例中，VLD介導TREM三級結構的穩定。在一實施例中，VLD調節(例如增加) TREM例如對其同源胺基酸之特異性，例如VLD調節TREM同源轉接功能。在一實施例中，VLD與天然存在之VLD (例如表1中之核酸所編碼之VLD)具有至少75%、80%、85%、90%、95%或100%一致性。在一實施例中，TREM可包含VLD (例如表1中之核酸所編碼之VLD)之片段或類似物，該片段在實施例中具有VLD活性且在其他實施例中不具有VLD活性。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於VLD內。在一實施例中，ASGPR結合部分與VLD中之核苷酸內的核鹼基結合。
在一實施例中，VLD包含TREM序列內之位置44至49。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM序列內之VLD (例如位置44至49)內。
在一實施例中，VLD屬於「共通序列」部分中所提供之共通序列的對應序列。
在一實施例中，VLD包含「共通序列」部分中所提供之共通序列之殘基-[R 47] x，其中x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)。
TREM實體  本文描述經去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)結合部分修飾之TREM實體(例如TREM、TREM核心片段或TREM片段)，以及其組合物及使用方法。TREM實體(例如TREM)係指包含本文所描述之特性中之一或多者的RNA分子。ASGPR結合部分可與TREM實體內之核鹼基結合，或在TREM實體之核苷酸間鍵聯內結合，或在TREM實體之末端(例如5'或3'末端)處結合。TREM實體(例如TREM)可包含例如如表4、5、6或7中所提供之化學修飾。
在一實施例中，TREM實體包括：TREM，其包含式A之序列；TREM核心片段，其包含式B之序列；或TREM片段，其包含TREM之一部分，該TREM包含式A之序列。
在一實施例中，TREM包含式A之序列：[L1]-[ASt域1]-[L2]-[DH域]-[L3]-[ACH域]-[VL域]-[TH域]-[L4]-[ASt域2]，其中ASGPR結合部分存在於ASt域1內(例如存在於ASt域1之核鹼基上、末端(例如5'末端)處或核苷酸間鍵聯內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於ASt域1內之核苷酸的核鹼基上。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於ASt域1內之5'末端處或[L1]處。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於ASt域1之核苷酸間鍵聯內。在一實施例中，[VL域]為視情況選用的。在一實施例中，[L1]為視情況選用的。
在一實施例中，TREM包含式A之序列：[L1]-[ASt域1]-[L2]-[DH域]-[L3]-[ACH域]-[VL域]-[TH域]-[L4]-[ASt域2]，其中ASGPR結合部分存在於ASt域2內(例如存在於ASt域2之核鹼基上、末端(例如3'末端)處或核苷酸間鍵聯內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於ASt域2內之核苷酸的核鹼基上。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於ASt域2內之3'末端處。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於ASt域2之核苷酸間鍵聯內。在一實施例中，[VL域]為視情況選用的。在一實施例中，[L1]為視情況選用的。
在一實施例中，TREM包含式A之序列：[L1]-[ASt域1]-[L2]-[DH域]-[L3]-[ACH域] -[VL域]-[TH域]-[L4]-[ASt域2]，其中ASGPR結合部分存在於ASt域1及ASt域2中之一者或兩者內(例如存在於ASt域1或ASt域2之核鹼基上、末端(例如5'或3'末端)處或核苷酸間鍵聯內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於ASt域1或ASt域2內之核苷酸的核鹼基上。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於ASt域1內之5'末端或[L1]或ASt域2內之3'末端處。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於ASt域1或ASt域2之核苷酸間鍵聯內。在一實施例中，[VL域]為視情況選用的。在一實施例中，[L1]為視情況選用的。
在一實施例中，TREM包含式A之序列：[L1]-[ASt域1]-[L2]-[DH域]-[L3]-[ACH域]-[VL域]-[TH域]-[L4]-[ASt域2]，其中ASGPR結合部分存在於DH域內(例如存在於DH域之核鹼基上或核苷酸間鍵聯內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於DH域內之核苷酸的核鹼基上。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於DH域之核苷酸間鍵聯內。在一實施例中，[L1]為視情況選用的。
在一實施例中，TREM包含式A之序列：[L1]-[ASt域1]-[L2]-[DH域]-[L3]-[ACH域]-[VL域]-[TH域]-[L4]-[ASt域2]，其中ASGPR結合部分在ACH域內(例如在ACH域之核鹼基上或核苷酸間鍵聯內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於ACH域內之核苷酸的核鹼基上。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於ACH域之核苷酸間鍵聯內。在一實施例中，[VL域]為視情況選用的。在一實施例中，[L1]為視情況選用的。
在一實施例中，TREM包含式A之序列：[L1]-[ASt域1]-[L2]-[DH域]-[L3]-[ACH域]-[VL域]-[TH域]-[L4]-[ASt域2]，其中ASGPR結合部分存在於VL域內(例如存在於VL域之核鹼基上或核苷酸間鍵聯內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於VL域內之核苷酸的核鹼基上。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於VL域之核苷酸間鍵聯內。在一實施例中，[L1]為視情況選用的。
在一實施例中，TREM包含式A之序列：[L1]-[ASt域1]-[L2]-[DH域]-[L3]-[ACH域]-[VL域]-[TH域]-[L4]-[ASt域2]，其中ASGPR結合部分存在於TH域內(例如存在於TH域之核鹼基上或核苷酸間鍵聯內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TH域內之核苷酸的核鹼基上。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TH域之核苷酸間鍵聯內。在一實施例中，[VL域]為視情況選用的。在一實施例中，[L1]為視情況選用的。
在一實施例中，TREM包含式A之序列：[L1]-[ASt域1]-[L2]-[DH域]-[L3]-[ACH域]-[VL域]-[TH域]-[L4]-[ASt域2]，其中ASGPR結合部分與選自[ASt域1]、[DH域]、[ACH域]、[TH域]及/或[ASt域2]之一或多個域內的核鹼基結合。在一實施例中，[VL域]為視情況選用的。在一實施例中，[L1]為視情況選用的。
在一實施例中，TREM包含式A之序列：[L1]-[ASt域1]-[L2]-[DH域]-[L3]-[ACH域]-[VL域]-[TH域]-[L4]-[ASt域2]，其中ASGPR結合部分與選自[ASt域1]、[DH域]、[ACH域]、[TH域]及/或[ASt域2]之一或多個域內的核苷酸間鍵聯結合。在一實施例中，[VL域]為視情況選用的。在一實施例中，[L1]為視情況選用的。
在一實施例中，TREM核心片段包含式B之序列：[L1] y-[ASt域1] x-[L2] y-[DH域] y-[L3] y-[ACH域] x-[VL域] y-[TH域] y-[L4] y-[ASt域2] x，其中：x=1且y=0或1，且ASGPR結合部分與ASt域1及ASt域2中之一者或兩者內之核苷酸內的核鹼基結合。在一實施例中，y=0。在一實施例中，y=1。
在一實施例中，TREM核心片段包含式B之序列：[L1] y-[ASt域1] x-[L2] y-[DH域] y-[L3] y-[ACH域] x-[VL域] y-[TH域] y-[L4] y-[ASt域2] x，其中：x=1且y=0或1，且ASGPR結合部分與DH域內之核苷酸內的核鹼基結合。在一實施例中，y=0。在一實施例中，y=1。
在一實施例中，TREM核心片段包含式B之序列：[L1] y-[ASt域1] x-[L2] y-[DH域] y-[L3] y-[ACH域] x-[VL域] y-[TH域] y-[L4] y-[ASt域2] x，其中：x=1且y=0或1，且ASGPR結合部分與ACH域內之核苷酸內的核鹼基結合。在一實施例中，y=0。在一實施例中，y=1。
在一實施例中，TREM核心片段包含式B之序列：[L1] y-[ASt域1] x-[L2] y-[DH域] y-[L3] y-[ACH域] x-[VL域] y-[TH域] y-[L4] y-[ASt域2] x，其中：x=1且y=0或1，且ASGPR結合部分與TH域內之核苷酸內的核鹼基結合。在一實施例中，y=0。在一實施例中，y=1。
在一實施例中，TREM核心片段包含式B之序列：[L1] y-[ASt域1] x-[L2] y-[DH域] y-[L3] y-[ACH域] x-[VL域] y-[TH域] y-[L4] y-[ASt域2] x，其中：x=1且y=0或1，且ASGPR結合部分與選自[ASt域1]、[DH域]、[ACH域]、[TH域]及/或[ASt域2]之一或多個域內之核鹼基結合。在一實施例中，y=0。在一實施例中，y=1。
在一實施例中，TREM片段包含TREM之一部分，其中TREM包含式A之序列：[L1]-[ASt域1]-[L2]-[DH域]-[L3]-[ACH域] -[VL域]-[TH域]-[L4]-[ASt域2]，且其中TREM片段包含：以下中之一者、兩者、三者或全部或任何組合：TREM半(例如來自ACH域(例如反密碼子序列)之裂解，例如5'半或3'半)；5'片段(例如包含5'端之片段，例如來自DH域或ACH域之裂解)；3'片段(例如包含3'端之片段，例如來自TH域之裂解)；或內部片段(例如來自ACH域、DH域或TH域中任一者之裂解)。例示性TREM片段包括：TREM半(例如來自ACHD之裂解，例如5'TREM半或3' TREM半)；5'片段(例如包含5'端之片段，例如來自DHD或ACHD之裂解)；3'片段(例如包含TREM之3'端之片段，例如來自THD之裂解)；或內部片段(例如來自ACHD、DHD或THD中之一或多者之裂解)。
在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段可裝載有胺基酸(例如同源胺基酸)；裝載有非同源胺基酸(例如誤裝載之TREM (mTREM))；或未裝載有胺基酸(例如未裝載之TREM (uTREM))。在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段可裝載有選自以下之胺基酸：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、白胺酸、離胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。
在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段為同源TREM。在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段為非同源TREM。在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段識別表2或表3中所提供之密碼子。 表2：密碼子之清單
AAA
AAC
AAG
AAU
ACA
ACC
ACG
ACU
AGA
AGC
AGG
AGU
AUA
AUC
AUG
AUU
CAA
CAC
CAG
CAU
CCA
CCC
CCG
CCU
CGA
CGC
CGG
CGU
CUA
CUC
CUG
CUU
GAA
GAC
GAG
GAU
GCA
GCC
GCG
GCU
GGA
GGC
GGG
GGU
GUA
GUC
GUG
GUU
UAA
UAC
UAG
UAU
UCA
UCC
UCG
UCU
UGA
UGC
UGG
UGU
UUA
UUC
UUG
UUU
表3：胺基酸及對應密碼子
胺基酸 mRNA 密碼子
丙胺酸 GCU, GCC, GCA, GCG
精胺酸 CGU, CGC, CGA, CGG, AGA, AGG
天冬醯胺 AAU, AAC
天冬胺酸 GAU, GAC
半胱胺酸 UGU, UGC
麩胺酸 GAA, GAG
麩醯胺酸 CAA, CAG
甘胺酸 GGU, GGC, GGA, GGG
組胺酸 CAU, CAC
異白胺酸 AUU, AUC, AUA
白胺酸 UUA, UUG, CUU, CUC, CUA, CUG
離胺酸 AAA, AAG
甲硫胺酸 AUG
苯丙胺酸 UUU, UUC
脯胺酸 CCU, CCC, CCA, CCG
絲胺酸 UCU, UCC, UCA, UCG, AGU, AGC
終止 UAA, UAG, UGA
蘇胺酸 ACU, ACC, ACA, ACG
色胺酸 UGG
酪胺酸 UAU, UAC
纈胺酸 GUU, GUC, GUA, GUG
在一實施例中，TREM包含由表1中所揭示之去氧核糖核酸(DNA)序列(例如，表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)編碼的核糖核酸(RNA)序列。在一實施例中，TREM包含與由表1中提供之DNA序列(例如表1中揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)編碼之RNA序列至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的RNA序列。在一實施例中，TREM包含由與表1中提供之DNA序列(例如表1中揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致之DNA序列編碼的RNA序列。
在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段包含由表1中所揭示之DNA序列編碼之RNA序列的至少5、10、15、20、25或30個連續核苷酸，例如由表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者編碼之RNA序列的至少5、10、15、20、25或30個連續核苷酸。在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段包含RNA序列之至少5、10、15、20、25或30個連續核苷酸，該RNA序列與由表1中所提供之DNA序列(例如表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)編碼之RNA序列至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致。在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段包含由DNA序列編碼之RNA序列之至少5、10、15、20、25或30個連續核苷酸，該DNA序列與表1中所提供之DNA序列(例如表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致。
在一實施例中，TREM核心片段或TREM片段包含由表1中提供之DNA序列(例如表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)編碼的RNA序列的至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。在一實施例中，TREM核心片段或TREM片段包含與由表1中所提供之DNA序列(例如表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)編碼之RNA序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的RNA序列的至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。在一實施例中，TREM核心片段或TREM片段包含由DNA序列編碼之RNA序列之至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%，該DNA序列與表1中所提供之DNA序列(例如表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致。
在一實施例中，TREM核心片段或TREM片段包含由表1中所揭示之DNA序列(例如表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)編碼之RNA序列的至少5個核糖核苷酸(nt)、10 nt、15 nt、20 nt、25 nt、30 nt、35 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt或60 nt (但小於全長)。在一實施例中，TREM核心片段或TREM片段包含與由表1中所提供之DNA序列(例如表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)編碼之RNA序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的RNA序列的至少5個核糖核苷酸(nt)、10 nt、15 nt、20 nt、25 nt、30 nt、35 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt或60 nt (但小於全長)。在一實施例中，TREM核心片段或TREM片段包含由DNA序列編碼之RNA序列的至少5個核糖核苷酸(nt)、10 nt、15 nt、20 nt、25 nt、30 nt、35 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt或60 nt (但小於全長)，該DNA序列與表1中所提供之DNA序列(例如表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)至少80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。
在一實施例中，TREM核心片段或TREM片段包含長度在10至90個核糖核苷酸(rnt)之間、10至80 rnt之間、10至70 rnt之間、10至60 rnt之間、10至50 rnt之間、10至40 rnt之間、10至30 rnt之間、10至20 rnt之間、20至90 rnt之間、20至80 rnt之間、20至70 rnt之間、20至60 rnt之間、20至50 rnt之間、20至40 rnt之間、30至90 rnt之間、30至80 rnt之間、30至70 rnt之間、30至60 rnt之間、或30至50 rnt之間的序列。
在任何及所有實施例中，本文所描述之TREM包含式I ZZZ之共通序列， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x1-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中(i) ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者；(ii)式I對應於所有物種；(iii) x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)；及(iv) ASGPR結合部分與R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8中之一或多者內的核鹼基結合，或(v) ASGPR結合部分與R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72中之一或多者內的核鹼基結合。
在任何及所有實施例中，本文所描述之TREM包含式II ZZZ之共通序列， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x1-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中(i) ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者；(ii)式II對應於哺乳動物；(iii) x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)；及(iv) ASGPR結合部分與R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8中之一或多者內的核鹼基結合，或(v) ASGPR結合部分與R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72中之一或多者內的核鹼基結合。
在任何及所有實施例中，本文所描述之TREM包含式IIII ZZZ之共通序列， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x1-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中(i) ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者；(ii)式III對應於人類；(iii) x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)；及(iv) ASGPR結合部分與R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8中之一或多者內的核鹼基結合，或(v) ASGPR結合部分與R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72中之一或多者內的核鹼基結合。 表 1.
SEQ ID NO tRNA名稱 tRNA序列
1 Ala_AGC_chr6:28763741-28763812 (-) GGGGGTATAGCTCAGTGGTAGAGCGCGTGCTTAGCATGCACGAGGTCCTGGGTTCGATCCCCAGTACCTCCA
2 Ala_AGC_chr6:26687485-26687557 (+) GGGGAATTAGCTCAAGTGGTAGAGCGCTTGCTTAGCACGCAAGAGGTAGTGGGATCGATGCCCACATTCTCCA
3 Ala_AGC_chr6:26572092-26572164 (-) GGGGAATTAGCTCAAATGGTAGAGCGCTCGCTTAGCATGCGAGAGGTAGCGGGATCGATGCCCGCATTCTCCA
4 Ala_AGC_chr6:26682715-26682787 (+) GGGGAATTAGCTCAAGTGGTAGAGCGCTTGCTTAGCATGCAAGAGGTAGTGGGATCGATGCCCACATTCTCCA
5 Ala_AGC_chr6:26705606-26705678 (+) GGGGAATTAGCTCAAGCGGTAGAGCGCTTGCTTAGCATGCAAGAGGTAGTGGGATCGATGCCCACATTCTCCA
6 Ala_AGC_chr6:26673590-26673662 (+) GGGGAATTAGCTCAAGTGGTAGAGCGCTTGCTTAGCATGCAAGAGGTAGTGGGATCAATGCCCACATTCTCCA
7 Ala_AGC_chr14:89445442-89445514 (+) GGGGAATTAGCTCAAGTGGTAGAGCGCTCGCTTAGCATGCGAGAGGTAGTGGGATCGATGCCCGCATTCTCCA
8 Ala_AGC_chr6:58196623-58196695 (-) GGGGAATTAGCCCAAGTGGTAGAGCGCTTGCTTAGCATGCAAGAGGTAGTGGGATCGATGCCCACATTCTCCA
9 Ala_AGC_chr6:28806221-28806292 (-) GGGGGTGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCGTGCTTAGCATGCACGAGGCCCCGGGTTCAATCCCCGGCACCTCCA
10 Ala_AGC_chr6:28574933-28575004 (+) GGGGGTGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCGTGCTTAGCATGTACGAGGTCCCGGGTTCAATCCCCGGCACCTCCA
11 Ala_AGC_chr6:28626014-28626085 (-) GGGGATGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTAGCATGCATGAGGTCCCGGGTTCGATCCCCAGCATCTCCA
12 Ala_AGC_chr6:28678366-28678437 (+) GGGGGTGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCGTGCTTAGCATGCACGAGGCCCTGGGTTCAATCCCCAGCACCTCCA
13 Ala_AGC_chr6:28779849-28779920 (-) GGGGGTATAGCTCAGCGGTAGAGCGCGTGCTTAGCATGCACGAGGTCCTGGGTTCAATCCCCAATACCTCCA
14 Ala_AGC_chr6:28687481-28687552 (+) GGGGGTGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCGTGCTTAGCATGCACGAGGCCCCGGGTTCAATCCCTGGCACCTCCA
15 Ala_AGC_chr2:27274082-27274154 (+) GGGGGATTAGCTCAAATGGTAGAGCGCTCGCTTAGCATGCGAGAGGTAGCGGGATCGATGCCCGCATCCTCCA
16 Ala_AGC_chr6:26730737-26730809 (+) GGGGAATTAGCTCAGGCGGTAGAGCGCTCGCTTAGCATGCGAGAGGTAGCGGGATCGACGCCCGCATTCTCCA
17 Ala_CGC_chr6:26553731-26553802 (+) GGGGATGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTCGCATGTATGAGGTCCCGGGTTCGATCCCCGGCATCTCCA
18 Ala_CGC_chr6:28641613-28641684 (-) GGGGATGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTCGCATGTATGAGGCCCCGGGTTCGATCCCCGGCATCTCCA
19 Ala_CGC_chr2:157257281-157257352 (+) GGGGATGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCGCGCTTCGCATGTGTGAGGTCCCGGGTTCAATCCCCGGCATCTCCA
20 Ala_CGC_chr6:28697092-28697163 (+) GGGGGTGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCGTGCTTCGCATGTACGAGGCCCCGGGTTCGACCCCCGGCTCCTCCA
21 Ala_TGC_chr6:28757547-28757618 (-) GGGGGTGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTTGCATGTATGAGGTCCCGGGTTCGATCCCCGGCACCTCCA
22 Ala_TGC_chr6:28611222-28611293 (+) GGGGATGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTTGCATGTATGAGGTCCCGGGTTCGATCCCCGGCATCTCCA
23 Ala_TGC_chr5:180633868-180633939 (+) GGGGATGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTTGCATGTATGAGGCCCCGGGTTCGATCCCCGGCATCTCCA
24 Ala_TGC_chr12:125424512-125424583 (+) GGGGATGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTTGCACGTATGAGGCCCCGGGTTCAATCCCCGGCATCTCCA
25 Ala_TGC_chr6:28785012-28785083 (-) GGGGGTGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTTGCATGTATGAGGCCTCGGGTTCGATCCCCGACACCTCCA
26 Ala_TGC_chr6:28726141-28726212 (-) GGGGGTGTAGCTCAGTGGTAGAGCACATGCTTTGCATGTGTGAGGCCCCGGGTTCGATCCCCGGCACCTCCA
27 Ala_TGC_chr6:28770577-28770647 (-) GGGGGTGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTTGCATGTATGAGGCCTCGGTTCGATCCCCGACACCTCCA
28 Arg_ACG_chr6:26328368-26328440 (+) GGGCCAGTGGCGCAATGGATAACGCGTCTGACTACGGATCAGAAGATTCCAGGTTCGACTCCTGGCTGGCTCG
29 Arg_ACG_chr3:45730491-45730563 (-) GGGCCAGTGGCGCAATGGATAACGCGTCTGACTACGGATCAGAAGATTCTAGGTTCGACTCCTGGCTGGCTCG
30 Arg_CCG_chr6:28710729-28710801 (-) GGCCGCGTGGCCTAATGGATAAGGCGTCTGATTCCGGATCAGAAGATTGAGGGTTCGAGTCCCTTCGTGGTCG
31 Arg_CCG_chr17:66016013-66016085 (-) GACCCAGTGGCCTAATGGATAAGGCATCAGCCTCCGGAGCTGGGGATTGTGGGTTCGAGTCCCATCTGGGTCG
32 Arg_CCT_chr17:73030001-73030073 (+) GCCCCAGTGGCCTAATGGATAAGGCACTGGCCTCCTAAGCCAGGGATTGTGGGTTCGAGTCCCACCTGGGGTA
33 Arg_CCT_chr17:73030526-73030598 (-) GCCCCAGTGGCCTAATGGATAAGGCACTGGCCTCCTAAGCCAGGGATTGTGGGTTCGAGTCCCACCTGGGGTG
34 Arg_CCT_chr16:3202901-3202973 (+) GCCCCGGTGGCCTAATGGATAAGGCATTGGCCTCCTAAGCCAGGGATTGTGGGTTCGAGTCCCACCCGGGGTA
35 Arg_CCT_chr7:139025446-139025518 (+) GCCCCAGTGGCCTAATGGATAAGGCATTGGCCTCCTAAGCCAGGGATTGTGGGTTCGAGTCCCATCTGGGGTG
36 Arg_CCT_chr16:3243918-3243990 (+) GCCCCAGTGGCCTGATGGATAAGGTACTGGCCTCCTAAGCCAGGGATTGTGGGTTCGAGTTCCACCTGGGGTA
37 Arg_TCG_chr15:89878304-89878376 (+) GGCCGCGTGGCCTAATGGATAAGGCGTCTGACTTCGGATCAGAAGATTGCAGGTTCGAGTCCTGCCGCGGTCG
38 Arg_TCG_chr6:26323046-26323118 (+) GACCACGTGGCCTAATGGATAAGGCGTCTGACTTCGGATCAGAAGATTGAGGGTTCGAATCCCTCCGTGGTTA
39 Arg_TCG_chr17:73031208-73031280 (+) GACCGCGTGGCCTAATGGATAAGGCGTCTGACTTCGGATCAGAAGATTGAGGGTTCGAGTCCCTTCGTGGTCG
40 Arg_TCG_chr6:26299905-26299977 (+) GACCACGTGGCCTAATGGATAAGGCGTCTGACTTCGGATCAGAAGATTGAGGGTTCGAATCCCTTCGTGGTTA
41 Arg_TCG_chr6:28510891-28510963 (-) GACCACGTGGCCTAATGGATAAGGCGTCTGACTTCGGATCAGAAGATTGAGGGTTCGAATCCCTTCGTGGTTG
42 Arg_TCG_chr9:112960803-112960875 (+) GGCCGTGTGGCCTAATGGATAAGGCGTCTGACTTCGGATCAAAAGATTGCAGGTTTGAGTTCTGCCACGGTCG
43 Arg_TCT_chr1:94313129-94313213 (+) GGCTCCGTGGCGCAATGGATAGCGCATTGGACTTCTAGAGGCTGAAGGCATTCAAAGGTTCCGGGTTCGAGTCCCGGCGGAGTCG
44 Arg_TCT_chr17:8024243-8024330 (+) GGCTCTGTGGCGCAATGGATAGCGCATTGGACTTCTAGTGACGAATAGAGCAATTCAAAGGTTGTGGGTTCGAATCCCACCAGAGTCG
45 Arg_TCT_chr9:131102355-131102445 (-) GGCTCTGTGGCGCAATGGATAGCGCATTGGACTTCTAGCTGAGCCTAGTGTGGTCATTCAAAGGTTGTGGGTTCGAGTCCCACCAGAGTCG
46 Arg_TCT_chr11:59318767-59318852 (+) GGCTCTGTGGCGCAATGGATAGCGCATTGGACTTCTAGATAGTTAGAGAAATTCAAAGGTTGTGGGTTCGAGTCCCACCAGAGTCG
47 Arg_TCT_chr1:159111401-159111474 (-) GTCTCTGTGGCGCAATGGACGAGCGCGCTGGACTTCTAATCCAGAGGTTCCGGGTTCGAGTCCCGGCAGAGATG
48 Arg_TCT_chr6:27529963-27530049 (+) GGCTCTGTGGCGCAATGGATAGCGCATTGGACTTCTAGCCTAAATCAAGAGATTCAAAGGTTGCGGGTTCGAGTCCCTCCAGAGTCG
49 Asn_GTT_chr1:161510031-161510104 (+) GTCTCTGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGTTCGGCTGTTAACCGAAAGGTTGGTGGTTCGATCCCACCCAGGGACG
50 Asn_GTT_chr1:143879832-143879905 (-) GTCTCTGTGGCGCAATCGGCTAGCGCGTTTGGCTGTTAACTAAAAGGTTGGCGGTTCGAACCCACCCAGAGGCG
51 Asn_GTT_chr1:144301611-144301684 (+) GTCTCTGTGGTGCAATCGGTTAGCGCGTTCCGCTGTTAACCGAAAGCTTGGTGGTTCGAGCCCACCCAGGGATG
52 Asn_GTT_chr1:149326272-149326345 (-) GTCTCTGTGGCGCAATCGGCTAGCGCGTTTGGCTGTTAACTAAAAAGTTGGTGGTTCGAACACACCCAGAGGCG
53 Asn_GTT_chr1:148248115-148248188 (+) GTCTCTGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGTTCGGCTGTTAACCGAAAGGTTGGTGGTTCGAGCCCACCCAGGGACG
54 Asn_GTT_chr1:148598314-148598387 (-) GTCTCTGTGGCGCAATCGGTTAGCGCATTCGGCTGTTAACCGAAAGGTTGGTGGTTCGAGCCCACCCAGGGACG
55 Asn_GTT_chr1:17216172-17216245 (+) GTCTCTGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGTTCGGCTGTTAACCGAAAGATTGGTGGTTCGAGCCCACCCAGGGACG
56 Asn_GTT_chr1:16847080-16847153 (-) GTCTCTGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGTTCGGCTGTTAACTGAAAGGTTGGTGGTTCGAGCCCACCCAGGGACG
57 Asn_GTT_chr1:149230570-149230643 (-) GTCTCTGTGGCGCAATGGGTTAGCGCGTTCGGCTGTTAACCGAAAGGTTGGTGGTTCGAGCCCATCCAGGGACG
58 Asn_GTT_chr1:148000805-148000878 (+) GTCTCTGTGGCGTAGTCGGTTAGCGCGTTCGGCTGTTAACCGAAAAGTTGGTGGTTCGAGCCCACCCAGGAACG
59 Asn_GTT_chr1:149711798-149711871 (-) GTCTCTGTGGCGCAATCGGCTAGCGCGTTTGGCTGTTAACTAAAAGGTTGGTGGTTCGAACCCACCCAGAGGCG
60 Asn_GTT_chr1:145979034-145979107 (-) GTCTCTGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGTTCGGCTGTTAACTGAAAGGTTAGTGGTTCGAGCCCACCCGGGGACG
61 Asp_GTC_chr12:98897281-98897352 (+) TCCTCGTTAGTATAGTGGTTAGTATCCCCGCCTGTCACGCGGGAGACCGGGGTTCAATTCCCCGACGGGGAG
62 Asp_GTC_chr1:161410615-161410686 (-) TCCTCGTTAGTATAGTGGTGAGTATCCCCGCCTGTCACGCGGGAGACCGGGGTTCGATTCCCCGACGGGGAG
63 Asp_GTC_chr6:27551236-27551307 (-) TCCTCGTTAGTATAGTGGTGAGTGTCCCCGTCTGTCACGCGGGAGACCGGGGTTCGATTCCCCGACGGGGAG
64 Cys_GCA_chr7:149007281-149007352 (+) GGGGGCATAGCTCAGTGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCTGGTTCAAATCCAGGTGCCCCCT
65 Cys_GCA_chr7:149074601-149074672 (-) GGGGGTATAGCTCAGGGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCTGGTTCAAATCCAGGTGCCCCCC
66 Cys_GCA_chr7:149112229-149112300 (-) GGGGGTATAGCTTAGCGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCCGGTTCAAATCCGGGTGCCCCCT
67 Cys_GCA_chr7:149344046-149344117 (-) GGGGGTATAGCTTAGGGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAAAGGTCCCTGGTTCAAATCCAGGTGCCCCTT
68 Cys_GCA_chr7:149052766-149052837 (-) GGGGGTATAGCTCAGGGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCCAGTTCAAATCTGGGTGCCCCCT
69 Cys_GCA_chr17:37017937-37018008 (-) GGGGGTATAGCTCAGGGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAAGTCCCCGGTTCAAATCCGGGTGCCCCCT
70 Cys_GCA_chr7:149281816-149281887 (+) GGGGGTATAGCTCAGGGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCTCTGGTTCAAATCCAGGTGCCCCCT
71 Cys_GCA_chr7:149243631-149243702 (+) GGGGGTATAGCTCAGGGGTAGAGCACTTGACTGCAGATCAAGAAGTCCTTGGTTCAAATCCAGGTGCCCCCT
72 Cys_GCA_chr7:149388272-149388343 (-) GGGGATATAGCTCAGGGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCCGGTTCAAATCCGGGTGCCCCCC
73 Cys_GCA_chr7:149072850-149072921 (-) GGGGGTATAGTTCAGGGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCTGGTTCAAATCCAGGTGCCCCCT
74 Cys_GCA_chr7:149310156-149310227 (-) GGGGGTATAGCTCAGGGGTAGAGCATTTGACTGCAAATCAAGAGGTCCCTGATTCAAATCCAGGTGCCCCCT
75 Cys_GCA_chr4:124430005-124430076 (-) GGGGGTATAGCTCAGTGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCCGGTTCAAATCCGGGTGCCCCCT
76 Cys_GCA_chr7:149295046-149295117 (+) GGGCGTATAGCTCAGGGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCCAGTTCAAATCTGGGTGCCCCCT
77 Cys_GCA_chr7:149361915-149361986 (+) GGGGGTATAGCTCACAGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCCGGTTCAAATCTGGGTGCCCCCT
78 Cys_GCA_chr7:149253802-149253871 (+) GGGCGTATAGCTCAGGGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCCAGTTCAAATCTGGGTGCCCA
79 Cys_GCA_chr7:149292305-149292376 (-) GGGGGTATAGCTCACAGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCCGGTTCAAATCCGGTTACTCCCT
80 Cys_GCA_chr7:149286164-149286235 (-) GGGGGTATAGCTCAGGGGTAGAGCACTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCTGGTTCAAATCCAGGTGCCCCCT
81 Cys_GCA_chr17:37025545-37025616 (-) GGGGGTATAGCTCAGTGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCTGGTTCAAATCCGGGTGCCCCCT
82 Cys_GCA_chr15:80036997-80037069 (+) GGGGGTATAGCTCAGTGGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCCGGTTCAAATCCGGGTGCCCCCT
83 Cys_GCA_chr3:131947944-131948015 (-) GGGGGTGTAGCTCAGTGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCTGGTTCAAATCCAGGTGCCCCCT
84 Cys_GCA_chr1:93981834-93981906 (-) GGGGGTATAGCTCAGGTGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCCGGTTCAAATCCGGGTGCCCCCT
85 Cys_GCA_chr14:73429679-73429750 (+) GGGGGTATAGCTCAGGGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCCGGTTCAAATCCGGGTGCCCCCT
86 Cys_GCA_chr3:131950642-131950713 (-) GGGGGTATAGCTCAGGGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCTGGTTCAAATCCAGGTGCCCCCT
87 Gln_CTG_chr6:18836402-18836473 (+) GGTTCCATGGTGTAATGGTTAGCACTCTGGACTCTGAATCCAGCGATCCGAGTTCAAATCTCGGTGGAACCT
88 Gln_CTG_chr6:27515531-27515602 (-) GGTTCCATGGTGTAATGGTTAGCACTCTGGACTCTGAATCCAGCGATCCGAGTTCAAGTCTCGGTGGAACCT
89 Gln_CTG_chr1:145963304-145963375 (+) GGTTCCATGGTGTAATGGTGAGCACTCTGGACTCTGAATCCAGCGATCCGAGTTCGAGTCTCGGTGGAACCT
90 Gln_CTG_chr1:147737382-147737453 (-) GGTTCCATGGTGTAATGGTAAGCACTCTGGACTCTGAATCCAGCGATCCGAGTTCGAGTCTCGGTGGAACCT
91 Gln_CTG_chr6:27263212-27263283 (+) GGTTCCATGGTGTAATGGTTAGCACTCTGGACTCTGAATCCGGTAATCCGAGTTCAAATCTCGGTGGAACCT
92 Gln_CTG_chr6:27759135-27759206 (-) GGCCCCATGGTGTAATGGTCAGCACTCTGGACTCTGAATCCAGCGATCCGAGTTCAAATCTCGGTGGGACCC
93 Gln_CTG_chr1:147800937-147801008 (+) GGTTCCATGGTGTAATGGTAAGCACTCTGGACTCTGAATCCAGCCATCTGAGTTCGAGTCTCTGTGGAACCT
94 Gln_TTG_chr17:47269890-47269961 (+) GGTCCCATGGTGTAATGGTTAGCACTCTGGACTTTGAATCCAGCGATCCGAGTTCAAATCTCGGTGGGACCT
95 Gln_TTG_chr6:28557156-28557227 (+) GGTCCCATGGTGTAATGGTTAGCACTCTGGACTTTGAATCCAGCAATCCGAGTTCGAATCTCGGTGGGACCT
96 Gln_TTG_chr6:26311424-26311495 (-) GGCCCCATGGTGTAATGGTTAGCACTCTGGACTTTGAATCCAGCGATCCGAGTTCAAATCTCGGTGGGACCT
97 Gln_TTG_chr6:145503859-145503930 (+) GGTCCCATGGTGTAATGGTTAGCACTCTGGGCTTTGAATCCAGCAATCCGAGTTCGAATCTTGGTGGGACCT
98 Glu_CTC_chr1:145399233-145399304 (-) TCCCTGGTGGTCTAGTGGTTAGGATTCGGCGCTCTCACCGCCGCGGCCCGGGTTCGATTCCCGGTCAGGGAA
99 Glu_CTC_chr1:249168447-249168518 (+) TCCCTGGTGGTCTAGTGGTTAGGATTCGGCGCTCTCACCGCCGCGGCCCGGGTTCGATTCCCGGTCAGGAAA
100 Glu_TTC_chr2:131094701-131094772 (-) TCCCATATGGTCTAGCGGTTAGGATTCCTGGTTTTCACCCAGGTGGCCCGGGTTCGACTCCCGGTATGGGAA
101 Glu_TTC_chr13:45492062-45492133 (-) TCCCACATGGTCTAGCGGTTAGGATTCCTGGTTTTCACCCAGGCGGCCCGGGTTCGACTCCCGGTGTGGGAA
102 Glu_TTC_chr1:17199078-17199149 (+) TCCCTGGTGGTCTAGTGGCTAGGATTCGGCGCTTTCACCGCCGCGGCCCGGGTTCGATTCCCGGCCAGGGAA
103 Glu_TTC_chr1:16861774-16861845 (-) TCCCTGGTGGTCTAGTGGCTAGGATTCGGCGCTTTCACCGCCGCGGCCCGGGTTCGATTCCCGGTCAGGGAA
104 Gly_CCC_chr1:16872434-16872504 (-) GCATTGGTGGTTCAGTGGTAGAATTCTCGCCTCCCACGCGGGAGACCCGGGTTCAATTCCCGGCCAATGCA
105 Gly_CCC_chr2:70476123-70476193 (-) GCGCCGCTGGTGTAGTGGTATCATGCAAGATTCCCATTCTTGCGACCCGGGTTCGATTCCCGGGCGGCGCA
106 Gly_CCC_chr17:19764175-19764245 (+) GCATTGGTGGTTCAATGGTAGAATTCTCGCCTCCCACGCAGGAGACCCAGGTTCGATTCCTGGCCAATGCA
107 Gly_GCC_chr1:161413094-161413164 (+) GCATGGGTGGTTCAGTGGTAGAATTCTCGCCTGCCACGCGGGAGGCCCGGGTTCGATTCCCGGCCCATGCA
108 Gly_GCC_chr1:161493637-161493707 (-) GCATTGGTGGTTCAGTGGTAGAATTCTCGCCTGCCACGCGGGAGGCCCGGGTTCGATTCCCGGCCAATGCA
109 Gly_GCC_chr16:70812114-70812184 (-) GCATTGGTGGTTCAGTGGTAGAATTCTCGCCTGCCACGCGGGAGGCCCGGGTTTGATTCCCGGCCAGTGCA
110 Gly_GCC_chr1:161450356-161450426 (+) GCATAGGTGGTTCAGTGGTAGAATTCTTGCCTGCCACGCAGGAGGCCCAGGTTTGATTCCTGGCCCATGCA
111 Gly_GCC_chr16:70822597-70822667 (+) GCATTGGTGGTTCAGTGGTAGAATTCTCGCCTGCCATGCGGGCGGCCGGGCTTCGATTCCTGGCCAATGCA
112 Gly_TCC_chr19:4724082-4724153 (+) GCGTTGGTGGTATAGTGGTTAGCATAGCTGCCTTCCAAGCAGTTGACCCGGGTTCGATTCCCGGCCAACGCA
113 Gly_TCC_chr1:145397864-145397935 (-) GCGTTGGTGGTATAGTGGTGAGCATAGCTGCCTTCCAAGCAGTTGACCCGGGTTCGATTCCCGGCCAACGCA
114 Gly_TCC_chr17:8124866-8124937 (+) GCGTTGGTGGTATAGTGGTAAGCATAGCTGCCTTCCAAGCAGTTGACCCGGGTTCGATTCCCGGCCAACGCA
115 Gly_TCC_chr1:161409961-161410032 (-) GCGTTGGTGGTATAGTGGTGAGCATAGTTGCCTTCCAAGCAGTTGACCCGGGCTCGATTCCCGCCCAACGCA
116 His_GTG_chr1:145396881-145396952 (-) GCCGTGATCGTATAGTGGTTAGTACTCTGCGTTGTGGCCGCAGCAACCTCGGTTCGAATCCGAGTCACGGCA
117 His_GTG_chr1:149155828-149155899 (-) GCCATGATCGTATAGTGGTTAGTACTCTGCGCTGTGGCCGCAGCAACCTCGGTTCGAATCCGAGTCACGGCA
118 Ile_AAT_chr6:58149254-58149327 (+) GGCCGGTTAGCTCAGTTGGTTAGAGCGTGGCGCTAATAACGCCAAGGTCGCGGGTTCGATCCCCGTACGGGCCA
119 Ile_AAT_chr6:27655967-27656040 (+) GGCCGGTTAGCTCAGTTGGTTAGAGCGTGGTGCTAATAACGCCAAGGTCGCGGGTTCGATCCCCGTACTGGCCA
120 Ile_AAT_chr6:27242990-27243063 (-) GGCTGGTTAGCTCAGTTGGTTAGAGCGTGGTGCTAATAACGCCAAGGTCGCGGGTTCGATCCCCGTACTGGCCA
121 Ile_AAT_chr17:8130309-8130382 (-) GGCCGGTTAGCTCAGTTGGTTAGAGCGTGGTGCTAATAACGCCAAGGTCGCGGGTTCGAACCCCGTACGGGCCA
122 Ile_AAT_chr6:26554350-26554423 (+) GGCCGGTTAGCTCAGTTGGTTAGAGCGTGGTGCTAATAACGCCAAGGTCGCGGGTTCGATCCCCGTACGGGCCA
123 Ile_AAT_chr6:26745255-26745328 (-) GGCCGGTTAGCTCAGTTGGTTAGAGCGTGGTGCTAATAACGCTAAGGTCGCGGGTTCGATCCCCGTACTGGCCA
124 Ile_AAT_chr6:26721221-26721294 (-) GGCCGGTTAGCTCAGTTGGTCAGAGCGTGGTGCTAATAACGCCAAGGTCGCGGGTTCGATCCCCGTACGGGCCA
125 Ile_AAT_chr6:27636362-27636435 (+) GGCCGGTTAGCTCAGTCGGCTAGAGCGTGGTGCTAATAACGCCAAGGTCGCGGGTTCGATCCCCGTACGGGCCA
126 Ile_AAT_chr6:27241739-27241812 (+) GGCTGGTTAGTTCAGTTGGTTAGAGCGTGGTGCTAATAACGCCAAGGTCGTGGGTTCGATCCCCATATCGGCCA
127 Ile_GAT_chrX:3756418-3756491 (-) GGCCGGTTAGCTCAGTTGGTAAGAGCGTGGTGCTGATAACACCAAGGTCGCGGGCTCGACTCCCGCACCGGCCA
128 Ile_TAT_chr19:39902808-39902900 (-) GCTCCAGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGCGGTACTTATATGACAGTGCGAGCGGAGCAATGCCGAGGTTGTGAGTTCGATCCTCACCTGGAGCA
129 Ile_TAT_chr2:43037676-43037768 (+) GCTCCAGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGCGGTACTTATACAGCAGTACATGCAGAGCAATGCCGAGGTTGTGAGTTCGAGCCTCACCTGGAGCA
130 Ile_TAT_chr6:26988125-26988218 (+) GCTCCAGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGCGGTACTTATATGGCAGTATGTGTGCGAGTGATGCCGAGGTTGTGAGTTCGAGCCTCACCTGGAGCA
131 Ile_TAT_chr6:27599200-27599293 (+) GCTCCAGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGCGGTACTTATACAACAGTATATGTGCGGGTGATGCCGAGGTTGTGAGTTCGAGCCTCACCTGGAGCA
132 Ile_TAT_chr6:28505367-28505460 (+) GCTCCAGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGCGGTACTTATAAGACAGTGCACCTGTGAGCAATGCCGAGGTTGTGAGTTCAAGCCTCACCTGGAGCA
133 Leu_AAG_chr5:180524474-180524555 (-) GGTAGCGTGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGGATTAAGGCTCCAGTCTCTTCGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACCGCTGCCA
134 Leu_AAG_chr5:180614701-180614782 (+) GGTAGCGTGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGGATTAAGGCTCCAGTCTCTTCGGGGGCGTGGGTTCGAATCCCACCGCTGCCA
135 Leu_AAG_chr6:28956779-28956860 (+) GGTAGCGTGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGGATTAAGGCTCCAGTCTCTTCGGGGGCGTGGGTTCAAATCCCACCGCTGCCA
136 Leu_AAG_chr6:28446400-28446481 (-) GGTAGCGTGGCCGAGTGGTCTAAGACGCTGGATTAAGGCTCCAGTCTCTTCGGGGGCGTGGGTTTGAATCCCACCGCTGCCA
137 Leu_CAA_chr6:28864000-28864105 (-) GTCAGGATGGCCGAGTGGTCTAAGGCGCCAGACTCAAGCTAAGCTTCCTCCGCGGTGGGGATTCTGGTCTCCAATGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTTCTGACA
138 Leu_CAA_chr6:28908830-28908934 (+) GTCAGGATGGCCGAGTGGTCTAAGGCGCCAGACTCAAGCTTGGCTTCCTCGTGTTGAGGATTCTGGTCTCCAATGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTTCTGACA
139 Leu_CAA_chr6:27573417-27573524 (-) GTCAGGATGGCCGAGTGGTCTAAGGCGCCAGACTCAAGCTTACTGCTTCCTGTGTTCGGGTCTTCTGGTCTCCGTATGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTTCTGACA
140 Leu_CAA_chr6:27570348-27570454 (-) GTCAGGATGGCCGAGTGGTCTAAGGCGCCAGACTCAAGTTGCTACTTCCCAGGTTTGGGGCTTCTGGTCTCCGCATGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTTCTGACA
141 Leu_CAA_chr1:249168054-249168159 (+) GTCAGGATGGCCGAGTGGTCTAAGGCGCCAGACTCAAGGTAAGCACCTTGCCTGCGGGCTTTCTGGTCTCCGGATGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTTCTGACA
142 Leu_CAA_chr11:9296790-9296863 (+) GCCTCCTTAGTGCAGTAGGTAGCGCATCAGTCTCAAAATCTGAATGGTCCTGAGTTCAAGCCTCAGAGGGGGCA
143 Leu_CAA_chr1:161581736-161581819 (-) GTCAGGATGGCCGAGCAGTCTTAAGGCGCTGCGTTCAAATCGCACCCTCCGCTGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTTTTGACA
144 Leu_CAG_chr1:161411323-161411405 (+) GTCAGGATGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGCGTTCAGGTCGCAGTCTCCCCTGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTCCTGACA
145 Leu_CAG_chr16:57333863-57333945 (+) GTCAGGATGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGCGTTCAGGTCGCAGTCTCCCCTGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTTCTGACA
146 Leu_TAA_chr6:144537684-144537766 (+) ACCAGGATGGCCGAGTGGTTAAGGCGTTGGACTTAAGATCCAATGGACATATGTCCGCGTGGGTTCGAACCCCACTCCTGGTA
147 Leu_TAA_chr6:27688898-27688980 (-) ACCGGGATGGCCGAGTGGTTAAGGCGTTGGACTTAAGATCCAATGGGCTGGTGCCCGCGTGGGTTCGAACCCCACTCTCGGTA
148 Leu_TAA_chr11:59319228-59319310 (+) ACCAGAATGGCCGAGTGGTTAAGGCGTTGGACTTAAGATCCAATGGATTCATATCCGCGTGGGTTCGAACCCCACTTCTGGTA
149 Leu_TAA_chr6:27198334-27198416 (-) ACCGGGATGGCTGAGTGGTTAAGGCGTTGGACTTAAGATCCAATGGACAGGTGTCCGCGTGGGTTCGAGCCCCACTCCCGGTA
150 Leu_TAG_chr17:8023632-8023713 (-) GGTAGCGTGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGGATTTAGGCTCCAGTCTCTTCGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACCGCTGCCA
151 Leu_TAG_chr14:21093529-21093610 (+) GGTAGTGTGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGGATTTAGGCTCCAGTCTCTTCGGGGGCGTGGGTTCGAATCCCACCACTGCCA
152 Leu_TAG_chr16:22207032-22207113 (-) GGTAGCGTGGCCGAGTGGTCTAAGGCGCTGGATTTAGGCTCCAGTCATTTCGATGGCGTGGGTTCGAATCCCACCGCTGCCA
153 Lys_CTT_chr14:58706613-58706685 (-) GCCCGGCTAGCTCAGTCGGTAGAGCATGGGACTCTTAATCCCAGGGTCGTGGGTTCGAGCCCCACGTTGGGCG
154 Lys_CTT_chr19:36066750-36066822 (+) GCCCAGCTAGCTCAGTCGGTAGAGCATAAGACTCTTAATCTCAGGGTTGTGGATTCGTGCCCCATGCTGGGTG
155 Lys_CTT_chr19:52425393-52425466 (-) GCAGCTAGCTCAGTCGGTAGAGCATGAGACTCTTAATCTCAGGGTCATGGGTTCGTGCCCCATGTTGGGTGCCA
156 Lys_CTT_chr1:145395522-145395594 (-) GCCCGGCTAGCTCAGTCGGTAGAGCATGAGACTCTTAATCTCAGGGTCGTGGGTTCGAGCCCCACGTTGGGCG
157 Lys_CTT_chr16:3207406-3207478 (-) GCCCGGCTAGCTCAGTCGGTAGAGCATGAGACCCTTAATCTCAGGGTCGTGGGTTCGAGCCCCACGTTGGGCG
158 Lys_CTT_chr16:3241501-3241573 (+) GCCCGGCTAGCTCAGTCGGTAGAGCATGGGACTCTTAATCTCAGGGTCGTGGGTTCGAGCCCCACGTTGGGCG
159 Lys_CTT_chr16:3230555-3230627 (-) GCCCGGCTAGCTCAGTCGATAGAGCATGAGACTCTTAATCTCAGGGTCGTGGGTTCGAGCCGCACGTTGGGCG
160 Lys_CTT_chr1:55423542-55423614 (-) GCCCAGCTAGCTCAGTCGGTAGAGCATGAGACTCTTAATCTCAGGGTCATGGGTTTGAGCCCCACGTTTGGTG
161 Lys_CTT_chr16:3214939-3215011 (+) GCCTGGCTAGCTCAGTCGGCAAAGCATGAGACTCTTAATCTCAGGGTCGTGGGCTCGAGCTCCATGTTGGGCG
162 Lys_CTT_chr5:26198539-26198611 (-) GCCCGACTACCTCAGTCGGTGGAGCATGGGACTCTTCATCCCAGGGTTGTGGGTTCGAGCCCCACATTGGGCA
163 Lys_TTT_chr16:73512216-73512288 (-) GCCTGGATAGCTCAGTTGGTAGAGCATCAGACTTTTAATCTGAGGGTCCAGGGTTCAAGTCCCTGTTCAGGCA
164 Lys_TTT_chr12:27843306-27843378 (+) ACCCAGATAGCTCAGTCAGTAGAGCATCAGACTTTTAATCTGAGGGTCCAAGGTTCATGTCCCTTTTTGGGTG
165 Lys_TTT_chr11:122430655-122430727 (+) GCCTGGATAGCTCAGTTGGTAGAGCATCAGACTTTTAATCTGAGGGTCCAGGGTTCAAGTCCCTGTTCAGGCG
166 Lys_TTT_chr1:204475655-204475727 (+) GCCCGGATAGCTCAGTCGGTAGAGCATCAGACTTTTAATCTGAGGGTCCAGGGTTCAAGTCCCTGTTCGGGCG
167 Lys_TTT_chr6:27559593-27559665 (-) GCCTGGATAGCTCAGTCGGTAGAGCATCAGACTTTTAATCTGAGGGTCCAGGGTTCAAGTCCCTGTTCAGGCG
168 Lys_TTT_chr11:59323902-59323974 (+) GCCCGGATAGCTCAGTCGGTAGAGCATCAGACTTTTAATCTGAGGGTCCGGGGTTCAAGTCCCTGTTCGGGCG
169 Lys_TTT_chr6:27302769-27302841 (-) GCCTGGGTAGCTCAGTCGGTAGAGCATCAGACTTTTAATCTGAGGGTCCAGGGTTCAAGTCCCTGTCCAGGCG
170 Lys_TTT_chr6:28715521-28715593 (+) GCCTGGATAGCTCAGTTGGTAGAACATCAGACTTTTAATCTGACGGTGCAGGGTTCAAGTCCCTGTTCAGGCG
171 Met_CAT_chr8:124169470-124169542 (-) GCCTCGTTAGCGCAGTAGGTAGCGCGTCAGTCTCATAATCTGAAGGTCGTGAGTTCGATCCTCACACGGGGCA
172 Met_CAT_chr16:71460396-71460468 (+) GCCCTCTTAGCGCAGTGGGCAGCGCGTCAGTCTCATAATCTGAAGGTCCTGAGTTCGAGCCTCAGAGAGGGCA
173 Met_CAT_chr6:28912352-28912424 (+) GCCTCCTTAGCGCAGTAGGCAGCGCGTCAGTCTCATAATCTGAAGGTCCTGAGTTCGAACCTCAGAGGGGGCA
174 Met_CAT_chr6:26735574-26735646 (-) GCCCTCTTAGCGCAGCGGGCAGCGCGTCAGTCTCATAATCTGAAGGTCCTGAGTTCGAGCCTCAGAGAGGGCA
175 Met_CAT_chr6:26701712-26701784 (+) GCCCTCTTAGCGCAGCTGGCAGCGCGTCAGTCTCATAATCTGAAGGTCCTGAGTTCAAGCCTCAGAGAGGGCA
176 Met_CAT_chr16:87417628-87417700 (-) GCCTCGTTAGCGCAGTAGGCAGCGCGTCAGTCTCATAATCTGAAGGTCGTGAGTTCGAGCCTCACACGGGGCA
177 Met_CAT_chr6:58168492-58168564 (-) GCCCTCTTAGTGCAGCTGGCAGCGCGTCAGTTTCATAATCTGAAAGTCCTGAGTTCAAGCCTCAGAGAGGGCA
178 Phe_GAA_chr6:28758499-28758571 (-) GCCGAAATAGCTCAGTTGGGAGAGCGTTAGACTGAAGATCTAAAGGTCCCTGGTTCGATCCCGGGTTTCGGCA
179 Phe_GAA_chr11:59333853-59333925 (-) GCCGAAATAGCTCAGTTGGGAGAGCGTTAGACTGAAGATCTAAAGGTCCCTGGTTCAATCCCGGGTTTCGGCA
180 Phe_GAA_chr6:28775610-28775682 (-) GCCGAGATAGCTCAGTTGGGAGAGCGTTAGACTGAAGATCTAAAGGTCCCTGGTTCAATCCCGGGTTTCGGCA
181 Phe_GAA_chr6:28791093-28791166 (-) GCCGAAATAGCTCAGTTGGGAGAGCGTTAGACCGAAGATCTTAAAGGTCCCTGGTTCAATCCCGGGTTTCGGCA
182 Phe_GAA_chr6:28731374-28731447 (-) GCTGAAATAGCTCAGTTGGGAGAGCGTTAGACTGAAGATCTTAAAGTTCCCTGGTTCAACCCTGGGTTTCAGCC
183 Pro_AGG_chr16:3241989-3242060 (+) GGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTAGGATGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCC
184 Pro_AGG_chr1:167684725-167684796 (-) GGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTAGGGTGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCC
185 Pro_CGG_chr1:167683962-167684033 (+) GGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTCGGGTGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCC
186 Pro_CGG_chr6:27059521-27059592 (+) GGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTCGGGTGTGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCC
187 Pro_TGG_chr14:21101165-21101236 (+) GGCTCGTTGGTCTAGTGGTATGATTCTCGCTTTGGGTGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCC
188 Pro_TGG_chr11:75946869-75946940 (-) GGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGGTTTGGGTCCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCC
189 Pro_TGG_chr5:180615854-180615925 (-) GGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTTGGGTGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCC
190 SeC_TCA_chr19:45981859-45981945 (-) GCCCGGATGATCCTCAGTGGTCTGGGGTGCAGGCTTCAAACCTGTAGCTGTCTAGCGACAGAGTGGTTCAATTCCACCTTTCGGGCG
191 SeC_TCA_chr22:44546537-44546620 (+) GCTCGGATGATCCTCAGTGGTCTGGGGTGCAGGCTTCAAACCTGTAGCTGTCTAGTGACAGAGTGGTTCAATTCCACCTTTGTA
192 Ser_AGA_chr6:27509554-27509635 (-) GTAGTCGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTAGAAATCCATTGGGGTTTCCCCGCGCAGGTTCGAATCCTGCCGACTACG
193 Ser_AGA_chr6:26327817-26327898 (+) GTAGTCGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTAGAAATCCATTGGGGTCTCCCCGCGCAGGTTCGAATCCTGCCGACTACG
194 Ser_AGA_chr6:27499987-27500068 (+) GTAGTCGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTAGAAATCCATTGGGGTTTCCCCACGCAGGTTCGAATCCTGCCGACTACG
195 Ser_AGA_chr6:27521192-27521273 (-) GTAGTCGTGGCCGAGTGGTTAAGGTGATGGACTAGAAACCCATTGGGGTCTCCCCGCGCAGGTTCGAATCCTGCCGACTACG
196 Ser_CGA_chr17:8042199-8042280 (-) GCTGTGATGGCCGAGTGGTTAAGGCGTTGGACTCGAAATCCAATGGGGTCTCCCCGCGCAGGTTCGAATCCTGCTCACAGCG
197 Ser_CGA_chr6:27177628-27177709 (+) GCTGTGATGGCCGAGTGGTTAAGGCGTTGGACTCGAAATCCAATGGGGTCTCCCCGCGCAGGTTCAAATCCTGCTCACAGCG
198 Ser_CGA_chr6:27640229-27640310 (-) GCTGTGATGGCCGAGTGGTTAAGGTGTTGGACTCGAAATCCAATGGGGGTTCCCCGCGCAGGTTCAAATCCTGCTCACAGCG
199 Ser_CGA_chr12:56584148-56584229 (+) GTCACGGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGTTGGACTCGAAATCCAATGGGGTTTCCCCGCACAGGTTCGAATCCTGTTCGTGACG
200 Ser_GCT_chr6:27065085-27065166 (+) GACGAGGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTGCTAATCCATTGTGCTCTGCACGCGTGGGTTCGAATCCCACCCTCGTCG
201 Ser_GCT_chr6:27265775-27265856 (+) GACGAGGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTGCTAATCCATTGTGCTCTGCACGCGTGGGTTCGAATCCCACCTTCGTCG
202 Ser_GCT_chr11:66115591-66115672 (+) GACGAGGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTGCTAATCCATTGTGCTTTGCACGCGTGGGTTCGAATCCCATCCTCGTCG
203 Ser_GCT_chr6:28565117-28565198 (-) GACGAGGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTGCTAATCCATTGTGCTCTGCACGCGTGGGTTCGAATCCCATCCTCGTCG
204 Ser_GCT_chr6:28180815-28180896 (+) GACGAGGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTGCTAATCCATTGTGCTCTGCACACGTGGGTTCGAATCCCATCCTCGTCG
205 Ser_GCT_chr6:26305718-26305801 (-) GGAGAGGCCTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTGCTAATCCATTGTGCTCTGCACGCGTGGGTTCGAATCCCATCCTCGTCG
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209 Ser_TGA_chr6:27473607-27473688 (-) GTAGTCGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTTGAAATCCATTGGGGTTTCCCCGCGCAGGTTCGAATCCTGTCGGCTACG
210 Thr_AGT_chr17:8090478-8090551 (+) GGCGCCGTGGCTTAGTTGGTTAAAGCGCCTGTCTAGTAAACAGGAGATCCTGGGTTCGAATCCCAGCGGTGCCT
211 Thr_AGT_chr6:26533145-26533218 (-) GGCTCCGTGGCTTAGCTGGTTAAAGCGCCTGTCTAGTAAACAGGAGATCCTGGGTTCGAATCCCAGCGGGGCCT
212 Thr_AGT_chr6:28693795-28693868 (+) GGCTCCGTAGCTTAGTTGGTTAAAGCGCCTGTCTAGTAAACAGGAGATCCTGGGTTCGACTCCCAGCGGGGCCT
213 Thr_AGT_chr6:27694473-27694546 (+) GGCTTCGTGGCTTAGCTGGTTAAAGCGCCTGTCTAGTAAACAGGAGATCCTGGGTTCGAATCCCAGCGAGGCCT
214 Thr_AGT_chr17:8042770-8042843 (-) GGCGCCGTGGCTTAGCTGGTTAAAGCGCCTGTCTAGTAAACAGGAGATCCTGGGTTCGAATCCCAGCGGTGCCT
215 Thr_AGT_chr6:27130050-27130123 (+) GGCCCTGTGGCTTAGCTGGTCAAAGCGCCTGTCTAGTAAACAGGAGATCCTGGGTTCGAATCCCAGCGGGGCCT
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217 Thr_CGT_chr16:14379750-14379821 (+) GGCGCGGTGGCCAAGTGGTAAGGCGTCGGTCTCGTAAACCGAAGATCACGGGTTCGAACCCCGTCCGTGCCT
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219 Thr_CGT_chr17:29877093-29877164 (+) GGCGCGGTGGCCAAGTGGTAAGGCGTCGGTCTCGTAAACCGAAGATCGCGGGTTCGAACCCCGTCCGTGCCT
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221 Thr_TGT_chr6:28442329-28442402 (-) GGCTCTATGGCTTAGTTGGTTAAAGCGCCTGTCTTGTAAACAGGAGATCCTGGGTTCGAATCCCAGTAGAGCCT
222 Thr_TGT_chr1:222638347-222638419 (+) GGCTCCATAGCTCAGTGGTTAGAGCACTGGTCTTGTAAACCAGGGGTCGCGAGTTCGATCCTCGCTGGGGCCT
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224 Thr_TGT_chr14:21099319-21099391 (-) GGCTCCATAGCTCAGGGGTTAGAGCACTGGTCTTGTAAACCAGGGGTCGCGAGTTCAAATCTCGCTGGGGCCT
225 Thr_TGT_chr14:21149849-21149921 (+) GGCCCTATAGCTCAGGGGTTAGAGCACTGGTCTTGTAAACCAGGGGTCGCGAGTTCAAATCTCGCTGGGGCCT
226 Thr_TGT_chr5:180618687-180618758 (-) GGCTCCATAGCTCAGGGGTTAGAGCACTGGTCTTGTAAACCAGGGTCGCGAGTTCAAATCTCGCTGGGGCCT
227 Trp_CCA_chr17:8124187-8124258 (-) GGCCTCGTGGCGCAACGGTAGCGCGTCTGACTCCAGATCAGAAGGTTGCGTGTTCAAATCACGTCGGGGTCA
228 Trp_CCA_chr17:19411494-19411565 (+) GACCTCGTGGCGCAATGGTAGCGCGTCTGACTCCAGATCAGAAGGTTGCGTGTTCAAGTCACGTCGGGGTCA
229 Trp_CCA_chr6:26319330-26319401 (-) GACCTCGTGGCGCAACGGTAGCGCGTCTGACTCCAGATCAGAAGGTTGCGTGTTCAAATCACGTCGGGGTCA
230 Trp_CCA_chr12:98898030-98898101 (+) GACCTCGTGGCGCAACGGTAGCGCGTCTGACTCCAGATCAGAAGGCTGCGTGTTCGAATCACGTCGGGGTCA
231 Trp_CCA_chr7:99067307-99067378 (+) GACCTCGTGGCGCAACGGCAGCGCGTCTGACTCCAGATCAGAAGGTTGCGTGTTCAAATCACGTCGGGGTCA
232 Tyr_ATA_chr2:219110549-219110641 (+) CCTTCAATAGTTCAGCTGGTAGAGCAGAGGACTATAGCTACTTCCTCAGTAGGAGACGTCCTTAGGTTGCTGGTTCGATTCCAGCTTGAAGGA
233 Tyr_GTA_chr6:26569086-26569176 (+) CCTTCGATAGCTCAGTTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGTTGGCTGTGTCCTTAGACATCCTTAGGTCGCTGGTTCGAATCCGGCTCGAAGGA
234 Tyr_GTA_chr2:27273650-27273738 (+) CCTTCGATAGCTCAGTTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGTGGATAGGGCGTGGCAATCCTTAGGTCGCTGGTTCGATTCCGGCTCGAAGGA
235 Tyr_GTA_chr6:26577332-26577420 (+) CCTTCGATAGCTCAGTTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGGCTCATTAAGCAAGGTATCCTTAGGTCGCTGGTTCGAATCCGGCTCGGAGGA
236 Tyr_GTA_chr14:21125623-21125716 (-) CCTTCGATAGCTCAGCTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGATTGTATAGACATTTGCGGACATCCTTAGGTCGCTGGTTCGATTCCAGCTCGAAGGA
237 Tyr_GTA_chr8:67025602-67025694 (+) CCTTCGATAGCTCAGCTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGCTACTTCCTCAGCAGGAGACATCCTTAGGTCGCTGGTTCGATTCCGGCTCGAAGGA
238 Tyr_GTA_chr8:67026223-67026311 (+) CCTTCGATAGCTCAGCTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGGCGCGCGCCCGTGGCCATCCTTAGGTCGCTGGTTCGATTCCGGCTCGAAGGA
239 Tyr_GTA_chr14:21121258-21121351 (-) CCTTCGATAGCTCAGCTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGCCTGTAGAAACATTTGTGGACATCCTTAGGTCGCTGGTTCGATTCCGGCTCGAAGGA
240 Tyr_GTA_chr14:21131351-21131444 (-) CCTTCGATAGCTCAGCTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGATTGTACAGACATTTGCGGACATCCTTAGGTCGCTGGTTCGATTCCGGCTCGAAGGA
241 Tyr_GTA_chr14:21151432-21151520 (+) CCTTCGATAGCTCAGCTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGTACTTAATGTGTGGTCATCCTTAGGTCGCTGGTTCGATTCCGGCTCGAAGGA
242 Tyr_GTA_chr6:26595102-26595190 (+) CCTTCGATAGCTCAGCTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGGGGTTTGAATGTGGTCATCCTTAGGTCGCTGGTTCGAATCCGGCTCGGAGGA
243 Tyr_GTA_chr14:21128117-21128210 (-) CCTTCGATAGCTCAGCTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGACTGCGGAAACGTTTGTGGACATCCTTAGGTCGCTGGTTCAATTCCGGCTCGAAGGA
244 Tyr_GTA_chr6:26575798-26575887 (+) CTTTCGATAGCTCAGTTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGGTTCATTAAACTAAGGCATCCTTAGGTCGCTGGTTCGAATCCGGCTCGAAGGA
245 Tyr_GTA_chr8:66609532-66609619 (-) TCTTCAATAGCTCAGCTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGGTGCACGCCCGTGGCCATTCTTAGGTGCTGGTTTGATTCCGACTTGGAGAG
246 Val_AAC_chr3:169490018-169490090 (+) GTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTAACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCGGAAACA
247 Val_AAC_chr5:180615416-180615488 (-) GTTTCCGTAGTGTAGTGGTCATCACGTTCGCCTAACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCGGAAACA
248 Val_AAC_chr6:27618707-27618779 (-) GTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTAACACGCGAAAGGTCCCTGGATCAAAACCAGGCGGAAACA
249 Val_AAC_chr6:27648885-27648957 (-) GTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTAACACGCGAAAGGTCCGCGGTTCGAAACCGGGCGGAAACA
250 Val_AAC_chr6:27203288-27203360 (+) GTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTTGCCTAACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCAGAAACA
251 Val_AAC_chr6:28703206-28703277 (-) GGGGGTGTAGCTCAGTGGTAGAGCGTATGCTTAACATTCATGAGGCTCTGGGTTCGATCCCCAGCACTTCCA
252 Val_CAC_chr1:161369490-161369562 (-) GTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTCACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCGGAAACA
253 Val_CAC_chr6:27248049-27248121 (-) GCTTCTGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTCACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCAGAAGCA
254 Val_CAC_chr19:4724647-4724719 (-) GTTTCCGTAGTGTAGCGGTTATCACATTCGCCTCACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGATCCCGGGCGGAAACA
255 Val_CAC_chr1:149298555-149298627 (-) GTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTCACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACTGGGCGGAAACA
256 Val_CAC_chr1:149684088-149684161 (-) GTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTCACACGCGTAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCGGAAACA
257 Val_CAC_chr6:27173867-27173939 (-) GTTTCCGTAGTGGAGTGGTTATCACGTTCGCCTCACACGCGAAAGGTCCCCGGTTTGAAACCAGGCGGAAACA
258 Val_TAC_chr11:59318102-59318174 (-) GGTTCCATAGTGTAGTGGTTATCACGTCTGCTTTACACGCAGAAGGTCCTGGGTTCGAGCCCCAGTGGAACCA
259 Val_TAC_chr11:59318460-59318532 (-) GGTTCCATAGTGTAGCGGTTATCACGTCTGCTTTACACGCAGAAGGTCCTGGGTTCGAGCCCCAGTGGAACCA
260 Val_TAC_chr10:5895674-5895746 (-) GGTTCCATAGTGTAGTGGTTATCACATCTGCTTTACACGCAGAAGGTCCTGGGTTCAAGCCCCAGTGGAACCA
261 Val_TAC_chr6:27258405-27258477 (+) GTTTCCGTGGTGTAGTGGTTATCACATTCGCCTTACACGCGAAAGGTCCTCGGGTCGAAACCGAGCGGAAACA
262 iMet_CAT_chr1:153643726-153643797 (+) AGCAGAGTGGCGCAGCGGAAGCGTGCTGGGCCCATAACCCAGAGGTCGATGGATCGAAACCATCCTCTGCTA
263 iMet_CAT_chr6:27745664-27745735 (+) AGCAGAGTGGCGCAGCGGAAGCGTGCTGGGCCCATAACCCAGAGGTCGATGGATCTAAACCATCCTCTGCTA
264 Glu_TTC_chr1:16861773-16861845 (-) TCCCTGGTGGTCTAGTGGCTAGGATTCGGCGCTTTCACCGCCGCGGCCCGGGTTCGATTCCCGGTCAGGGAAT
265 Gly_CCC_chr1:17004765-17004836 (-) GCGTTGGTGGTTTAGTGGTAGAATTCTCGCCTCCCATGCGGGAGACCCGGGTTCAATTCCCGGCCACTGCAC
266 Gly_CCC_chr1:17053779-17053850 (+) GGCCTTGGTGGTGCAGTGGTAGAATTCTCGCCTCCCACGTGGGAGACCCGGGTTCAATTCCCGGCCAATGCA
267 Glu_TTC_chr1:17199077-17199149 (+) GTCCCTGGTGGTCTAGTGGCTAGGATTCGGCGCTTTCACCGCCGCGGCCCGGGTTCGATTCCCGGCCAGGGAA
268 Asn_GTT_chr1:17216171-17216245 (+) TGTCTCTGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGTTCGGCTGTTAACCGAAAGATTGGTGGTTCGAGCCCACCCAGGGACG
269 Arg_TCT_chr1:94313128-94313213 (+) TGGCTCCGTGGCGCAATGGATAGCGCATTGGACTTCTAGAGGCTGAAGGCATTCAAAGGTTCCGGGTTCGAGTCCCGGCGGAGTCG
270 Lys_CTT_chr1:145395521-145395594 (-) GCCCGGCTAGCTCAGTCGGTAGAGCATGAGACTCTTAATCTCAGGGTCGTGGGTTCGAGCCCCACGTTGGGCGC
271 His_GTG_chr1:145396880-145396952 (-) GCCGTGATCGTATAGTGGTTAGTACTCTGCGTTGTGGCCGCAGCAACCTCGGTTCGAATCCGAGTCACGGCAG
272 Gly_TCC_chr1:145397863-145397935 (-) GCGTTGGTGGTATAGTGGTGAGCATAGCTGCCTTCCAAGCAGTTGACCCGGGTTCGATTCCCGGCCAACGCAG
273 Glu_CTC_chr1:145399232-145399304 (-) TCCCTGGTGGTCTAGTGGTTAGGATTCGGCGCTCTCACCGCCGCGGCCCGGGTTCGATTCCCGGTCAGGGAAA
274 Gln_CTG_chr1:145963303-145963375 (+) AGGTTCCATGGTGTAATGGTGAGCACTCTGGACTCTGAATCCAGCGATCCGAGTTCGAGTCTCGGTGGAACCT
275 Asn_GTT_chr1:148000804-148000878 (+) TGTCTCTGTGGCGTAGTCGGTTAGCGCGTTCGGCTGTTAACCGAAAAGTTGGTGGTTCGAGCCCACCCAGGAACG
276 Asn_GTT_chr1:148248114-148248188 (+) TGTCTCTGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGTTCGGCTGTTAACCGAAAGGTTGGTGGTTCGAGCCCACCCAGGGACG
277 Asn_GTT_chr1:148598313-148598387 (-) GTCTCTGTGGCGCAATCGGTTAGCGCATTCGGCTGTTAACCGAAAGGTTGGTGGTTCGAGCCCACCCAGGGACGC
278 Asn_GTT_chr1:149230569-149230643 (-) GTCTCTGTGGCGCAATGGGTTAGCGCGTTCGGCTGTTAACCGAAAGGTTGGTGGTTCGAGCCCATCCAGGGACGC
279 Val_CAC_chr1:149294665-149294736 (-) GCACTGGTGGTTCAGTGGTAGAATTCTCGCCTCACACGCGGGACACCCGGGTTCAATTCCCGGTCAAGGCAA
280 Val_CAC_chr1:149298554-149298627 (-) GTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTCACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACTGGGCGGAAACAG
281 Gly_CCC_chr1:149680209-149680280 (-) GCACTGGTGGTTCAGTGGTAGAATTCTCGCCTCCCACGCGGGAGACCCGGGTTTAATTCCCGGTCAAGATAA
282 Val_CAC_chr1:149684087-149684161 (-) GTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTCACACGCGTAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCGGAAACAT
283 Met_CAT_chr1:153643725-153643797 (+) TAGCAGAGTGGCGCAGCGGAAGCGTGCTGGGCCCATAACCCAGAGGTCGATGGATCGAAACCATCCTCTGCTA
284 Val_CAC_chr1:161369489-161369562 (-) GTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTCACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCGGAAACAA
285 Asp_GTC_chr1:161410614-161410686 (-) TCCTCGTTAGTATAGTGGTGAGTATCCCCGCCTGTCACGCGGGAGACCGGGGTTCGATTCCCCGACGGGGAGG
286 Gly_GCC_chr1:161413093-161413164 (+) TGCATGGGTGGTTCAGTGGTAGAATTCTCGCCTGCCACGCGGGAGGCCCGGGTTCGATTCCCGGCCCATGCA
287 Glu_CTC_chr1:161417017-161417089 (-) TCCCTGGTGGTCTAGTGGTTAGGATTCGGCGCTCTCACCGCCGCGGCCCGGGTTCGATTCCCGGTCAGGGAAG
288 Asp_GTC_chr1:161492934-161493006 (+) ATCCTTGTTACTATAGTGGTGAGTATCTCTGCCTGTCATGCGTGAGAGAGGGGGTCGATTCCCCGACGGGGAG
289 Gly_GCC_chr1:161493636-161493707 (-) GCATTGGTGGTTCAGTGGTAGAATTCTCGCCTGCCACGCGGGAGGCCCGGGTTCGATTCCCGGCCAATGCAC
290 Leu_CAG_chr1:161500131-161500214 (-) GTCAGGATGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGCGTTCAGGTCGCAGTCTCCCCTGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTCCTGACAA
291 Gly_TCC_chr1:161500902-161500974 (+) CGCGTTGGTGGTATAGTGGTGAGCATAGCTGCCTTCCAAGCAGTTGACCCGGGTTCGATTCCCGGCCAACGCA
292 Asn_GTT_chr1:161510030-161510104 (+) CGTCTCTGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGTTCGGCTGTTAACCGAAAGGTTGGTGGTTCGATCCCACCCAGGGACG
293 Glu_TTC_chr1:161582507-161582579 (+) CGCGTTGGTGGTGTAGTGGTGAGCACAGCTGCCTTTCAAGCAGTTAACGCGGGTTCGATTCCCGGGTAACGAA
294 Pro_CGG_chr1:167683961-167684033 (+) CGGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTCGGGTGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCC
295 Pro_AGG_chr1:167684724-167684796 (-) GGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTAGGGTGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCCT
296 Lys_TTT_chr1:204475654-204475727 (+) CGCCCGGATAGCTCAGTCGGTAGAGCATCAGACTTTTAATCTGAGGGTCCAGGGTTCAAGTCCCTGTTCGGGCG
297 Lys_TTT_chr1:204476157-204476230 (-) GCCCGGATAGCTCAGTCGGTAGAGCATCAGACTTTTAATCTGAGGGTCCAGGGTTCAAGTCCCTGTTCGGGCGT
298 Leu_CAA_chr1:249168053-249168159 (+) TGTCAGGATGGCCGAGTGGTCTAAGGCGCCAGACTCAAGGTAAGCACCTTGCCTGCGGGCTTTCTGGTCTCCGGATGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTTCTGACA
299 Glu_CTC_chr1:249168446-249168518 (+) TTCCCTGGTGGTCTAGTGGTTAGGATTCGGCGCTCTCACCGCCGCGGCCCGGGTTCGATTCCCGGTCAGGAAA
300 Tyr_GTA_chr2:27273649-27273738 (+) GCCTTCGATAGCTCAGTTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGTGGATAGGGCGTGGCAATCCTTAGGTCGCTGGTTCGATTCCGGCTCGAAGGA
301 Ala_AGC_chr2:27274081-27274154 (+) CGGGGGATTAGCTCAAATGGTAGAGCGCTCGCTTAGCATGCGAGAGGTAGCGGGATCGATGCCCGCATCCTCCA
302 Ile_TAT_chr2:43037675-43037768 (+) AGCTCCAGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGCGGTACTTATACAGCAGTACATGCAGAGCAATGCCGAGGTTGTGAGTTCGAGCCTCACCTGGAGCA
303 Gly_CCC_chr2:70476122-70476193 (-) GCGCCGCTGGTGTAGTGGTATCATGCAAGATTCCCATTCTTGCGACCCGGGTTCGATTCCCGGGCGGCGCAT
304 Glu_TTC_chr2:131094700-131094772 (-) TCCCATATGGTCTAGCGGTTAGGATTCCTGGTTTTCACCCAGGTGGCCCGGGTTCGACTCCCGGTATGGGAAC
305 Ala_CGC_chr2:157257280-157257352 (+) GGGGGATGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCGCGCTTCGCATGTGTGAGGTCCCGGGTTCAATCCCCGGCATCTCCA
306 Gly_GCC_chr2:157257658-157257729 (-) GCATTGGTGGTTCAGTGGTAGAATTCTCGCCTGCCACGCGGGAGGCCCGGGTTCGATTCCCGGCCAATGCAA
307 Arg_ACG_chr3:45730490-45730563 (-) GGGCCAGTGGCGCAATGGATAACGCGTCTGACTACGGATCAGAAGATTCTAGGTTCGACTCCTGGCTGGCTCGC
308 Val_AAC_chr3:169490017-169490090 (+) GGTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTAACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCGGAAACA
309 Val_AAC_chr5:180596609-180596682 (+) AGTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTAACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCGGAAACA
310 Leu_AAG_chr5:180614700-180614782 (+) AGGTAGCGTGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGGATTAAGGCTCCAGTCTCTTCGGGGGCGTGGGTTCGAATCCCACCGCTGCCA
311 Val_AAC_chr5:180615415-180615488 (-) GTTTCCGTAGTGTAGTGGTCATCACGTTCGCCTAACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCGGAAACAT
312 Pro_TGG_chr5:180615853-180615925 (-) GGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTTGGGTGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCCA
313 Thr_TGT_chr5:180618686-180618758 (-) GGCTCCATAGCTCAGGGGTTAGAGCACTGGTCTTGTAAACCAGGGTCGCGAGTTCAAATCTCGCTGGGGCCTG
314 Ala_TGC_chr5:180633867-180633939 (+) TGGGGATGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTTGCATGTATGAGGCCCCGGGTTCGATCCCCGGCATCTCCA
315 Lys_CTT_chr5:180634754-180634827 (+) CGCCCGGCTAGCTCAGTCGGTAGAGCATGAGACTCTTAATCTCAGGGTCGTGGGTTCGAGCCCCACGTTGGGCG
316 Val_AAC_chr5:180645269-180645342 (-) GTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTAACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCGGAAACAA
317 Lys_CTT_chr5:180648978-180649051 (-) GCCCGGCTAGCTCAGTCGGTAGAGCATGAGACTCTTAATCTCAGGGTCGTGGGTTCGAGCCCCACGTTGGGCGT
318 Val_CAC_chr5:180649394-180649467 (-) GTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTCACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCGGAAACAC
319 Met_CAT_chr6:26286753-26286825 (+) CAGCAGAGTGGCGCAGCGGAAGCGTGCTGGGCCCATAACCCAGAGGTCGATGGATCGAAACCATCCTCTGCTA
320 Ser_GCT_chr6:26305717-26305801 (-) GGAGAGGCCTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTGCTAATCCATTGTGCTCTGCACGCGTGGGTTCGAATCCCATCCTCGTCGC
321 Gln_TTG_chr6:26311423-26311495 (-) GGCCCCATGGTGTAATGGTTAGCACTCTGGACTTTGAATCCAGCGATCCGAGTTCAAATCTCGGTGGGACCTG
322 Gln_TTG_chr6:26311974-26312046 (-) GGCCCCATGGTGTAATGGTTAGCACTCTGGACTTTGAATCCAGCGATCCGAGTTCAAATCTCGGTGGGACCTA
323 Ser_TGA_chr6:26312823-26312905 (-) GTAGTCGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTTGAAATCCATTGGGGTCTCCCCGCGCAGGTTCGAATCCTGCCGACTACGG
324 Met_CAT_chr6:26313351-26313423 (-) AGCAGAGTGGCGCAGCGGAAGCGTGCTGGGCCCATAACCCAGAGGTCGATGGATCGAAACCATCCTCTGCTAT
325 Arg_TCG_chr6:26323045-26323118 (+) GGACCACGTGGCCTAATGGATAAGGCGTCTGACTTCGGATCAGAAGATTGAGGGTTCGAATCCCTCCGTGGTTA
326 Ser_AGA_chr6:26327816-26327898 (+) TGTAGTCGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTAGAAATCCATTGGGGTCTCCCCGCGCAGGTTCGAATCCTGCCGACTACG
327 Met_CAT_chr6:26330528-26330600 (-) AGCAGAGTGGCGCAGCGGAAGCGTGCTGGGCCCATAACCCAGAGGTCGATGGATCGAAACCATCCTCTGCTAG
328 Leu_CAG_chr6:26521435-26521518 (+) CGTCAGGATGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGCGTTCAGGTCGCAGTCTCCCCTGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTCCTGACA
329 Thr_AGT_chr6:26533144-26533218 (-) GGCTCCGTGGCTTAGCTGGTTAAAGCGCCTGTCTAGTAAACAGGAGATCCTGGGTTCGAATCCCAGCGGGGCCTG
330 Arg_ACG_chr6:26537725-26537798 (+) AGGGCCAGTGGCGCAATGGATAACGCGTCTGACTACGGATCAGAAGATTCCAGGTTCGACTCCTGGCTGGCTCG
331 Val_CAC_chr6:26538281-26538354 (+) GGTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTCACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCGGAAACA
332 Ala_CGC_chr6:26553730-26553802 (+) AGGGGATGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTCGCATGTATGAGGTCCCGGGTTCGATCCCCGGCATCTCCA
333 Ile_AAT_chr6:26554349-26554423 (+) TGGCCGGTTAGCTCAGTTGGTTAGAGCGTGGTGCTAATAACGCCAAGGTCGCGGGTTCGATCCCCGTACGGGCCA
334 Pro_AGG_chr6:26555497-26555569 (+) CGGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTAGGGTGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCC
335 Lys_CTT_chr6:26556773-26556846 (+) AGCCCGGCTAGCTCAGTCGGTAGAGCATGAGACTCTTAATCTCAGGGTCGTGGGTTCGAGCCCCACGTTGGGCG
336 Tyr_GTA_chr6:26569085-26569176 (+) TCCTTCGATAGCTCAGTTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGTTGGCTGTGTCCTTAGACATCCTTAGGTCGCTGGTTCGAATCCGGCTCGAAGGA
337 Ala_AGC_chr6:26572091-26572164 (-) GGGGAATTAGCTCAAATGGTAGAGCGCTCGCTTAGCATGCGAGAGGTAGCGGGATCGATGCCCGCATTCTCCAG
338 Met_CAT_chr6:26766443-26766516 (+) CGCCCTCTTAGCGCAGCGGGCAGCGCGTCAGTCTCATAATCTGAAGGTCCTGAGTTCGAGCCTCAGAGAGGGCA
339 Ile_TAT_chr6:26988124-26988218 (+) TGCTCCAGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGCGGTACTTATATGGCAGTATGTGTGCGAGTGATGCCGAGGTTGTGAGTTCGAGCCTCACCTGGAGCA
340 His_GTG_chr6:27125905-27125977 (+) TGCCGTGATCGTATAGTGGTTAGTACTCTGCGTTGTGGCCGCAGCAACCTCGGTTCGAATCCGAGTCACGGCA
341 Ile_AAT_chr6:27144993-27145067 (-) GGCCGGTTAGCTCAGTTGGTTAGAGCGTGGTGCTAATAACGCCAAGGTCGCGGGTTCGATCCCCGTACGGGCCAC
342 Val_AAC_chr6:27203287-27203360 (+) AGTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTTGCCTAACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCAGAAACA
343 Val_CAC_chr6:27248048-27248121 (-) GCTTCTGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTCACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCAGAAGCAA
344 Asp_GTC_chr6:27447452-27447524 (+) TTCCTCGTTAGTATAGTGGTGAGTATCCCCGCCTGTCACGCGGGAGACCGGGGTTCGATTCCCCGACGGGGAG
345 Ser_TGA_chr6:27473606-27473688 (-) GTAGTCGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTTGAAATCCATTGGGGTTTCCCCGCGCAGGTTCGAATCCTGTCGGCTACGG
346 Gln_CTG_chr6:27487307-27487379 (+) AGGTTCCATGGTGTAATGGTTAGCACTCTGGACTCTGAATCCAGCGATCCGAGTTCAAATCTCGGTGGAACCT
347 Asp_GTC_chr6:27551235-27551307 (-) TCCTCGTTAGTATAGTGGTGAGTGTCCCCGTCTGTCACGCGGGAGACCGGGGTTCGATTCCCCGACGGGGAGA
348 Val_AAC_chr6:27618706-27618779 (-) GTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTAACACGCGAAAGGTCCCTGGATCAAAACCAGGCGGAAACAA
349 Ile_AAT_chr6:27655966-27656040 (+) CGGCCGGTTAGCTCAGTTGGTTAGAGCGTGGTGCTAATAACGCCAAGGTCGCGGGTTCGATCCCCGTACTGGCCA
350 Gln_CTG_chr6:27759134-27759206 (-) GGCCCCATGGTGTAATGGTCAGCACTCTGGACTCTGAATCCAGCGATCCGAGTTCAAATCTCGGTGGGACCCA
351 Gln_TTG_chr6:27763639-27763711 (-) GGCCCCATGGTGTAATGGTTAGCACTCTGGACTTTGAATCCAGCGATCCGAGTTCAAATCTCGGTGGGACCTT
352 Ala_AGC_chr6:28574932-28575004 (+) TGGGGGTGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCGTGCTTAGCATGTACGAGGTCCCGGGTTCAATCCCCGGCACCTCCA
353 Ala_AGC_chr6:28626013-28626085 (-) GGGGATGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTAGCATGCATGAGGTCCCGGGTTCGATCCCCAGCATCTCCAG
354 Ala_CGC_chr6:28697091-28697163 (+) AGGGGGTGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCGTGCTTCGCATGTACGAGGCCCCGGGTTCGACCCCCGGCTCCTCCA
355 Ala_AGC_chr6:28806220-28806292 (-) GGGGGTGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCGTGCTTAGCATGCACGAGGCCCCGGGTTCAATCCCCGGCACCTCCAT
356 Ala_AGC_chr6:28831461-28831533 (-) GGGGGTGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCGTGCTTAGCATGCACGAGGCCCCGGGTTCAATCCCCGGCACCTCCAG
357 Leu_CAA_chr6:28863999-28864105 (-) GTCAGGATGGCCGAGTGGTCTAAGGCGCCAGACTCAAGCTAAGCTTCCTCCGCGGTGGGGATTCTGGTCTCCAATGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTTCTGACAC
358 Leu_CAA_chr6:28908829-28908934 (+) TGTCAGGATGGCCGAGTGGTCTAAGGCGCCAGACTCAAGCTTGGCTTCCTCGTGTTGAGGATTCTGGTCTCCAATGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTTCTGACA
359 Gln_CTG_chr6:28909377-28909449 (-) GGTTCCATGGTGTAATGGTTAGCACTCTGGACTCTGAATCCAGCGATCCGAGTTCAAATCTCGGTGGAACCTT
360 Leu_AAG_chr6:28911398-28911480 (-) GGTAGCGTGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGGATTAAGGCTCCAGTCTCTTCGGGGGCGTGGGTTCGAATCCCACCGCTGCCAG
361 Met_CAT_chr6:28912351-28912424 (+) TGCCTCCTTAGCGCAGTAGGCAGCGCGTCAGTCTCATAATCTGAAGGTCCTGAGTTCGAACCTCAGAGGGGGCA
362 Lys_TTT_chr6:28918805-28918878 (+) AGCCCGGATAGCTCAGTCGGTAGAGCATCAGACTTTTAATCTGAGGGTCCAGGGTTCAAGTCCCTGTTCGGGCG
363 Met_CAT_chr6:28921041-28921114 (-) GCCTCCTTAGCGCAGTAGGCAGCGCGTCAGTCTCATAATCTGAAGGTCCTGAGTTCGAACCTCAGAGGGGGCAG
364 Glu_CTC_chr6:28949975-28950047 (+) TTCCCTGGTGGTCTAGTGGTTAGGATTCGGCGCTCTCACCGCCGCGGCCCGGGTTCGATTCCCGGTCAGGGAA
365 Leu_TAA_chr6:144537683-144537766 (+) CACCAGGATGGCCGAGTGGTTAAGGCGTTGGACTTAAGATCCAATGGACATATGTCCGCGTGGGTTCGAACCCCACTCCTGGTA
366 Pro_AGG_chr7:128423503-128423575 (+) TGGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTAGGGTGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCC
367 Arg_CCT_chr7:139025445-139025518 (+) AGCCCCAGTGGCCTAATGGATAAGGCATTGGCCTCCTAAGCCAGGGATTGTGGGTTCGAGTCCCATCTGGGGTG
368 Cys_GCA_chr7:149388271-149388343 (-) GGGGATATAGCTCAGGGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCCGGTTCAAATCCGGGTGCCCCCCC
369 Tyr_GTA_chr8:67025601-67025694 (+) CCCTTCGATAGCTCAGCTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGCTACTTCCTCAGCAGGAGACATCCTTAGGTCGCTGGTTCGATTCCGGCTCGAAGGA
370 Tyr_GTA_chr8:67026222-67026311 (+) CCCTTCGATAGCTCAGCTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGGCGCGCGCCCGTGGCCATCCTTAGGTCGCTGGTTCGATTCCGGCTCGAAGGA
371 Ala_AGC_chr8:67026423-67026496 (+) TGGGGGATTAGCTCAAATGGTAGAGCGCTCGCTTAGCATGCGAGAGGTAGCGGGATCGATGCCCGCATCCTCCA
372 Ser_AGA_chr8:96281884-96281966 (-) GTAGTCGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTAGAAATCCATTGGGGTCTCCCCGCGCAGGTTCGAATCCTGCCGACTACGG
373 Met_CAT_chr8:124169469-124169542 (-) GCCTCGTTAGCGCAGTAGGTAGCGCGTCAGTCTCATAATCTGAAGGTCGTGAGTTCGATCCTCACACGGGGCAC
374 Arg_TCT_chr9:131102354-131102445 (-) GGCTCTGTGGCGCAATGGATAGCGCATTGGACTTCTAGCTGAGCCTAGTGTGGTCATTCAAAGGTTGTGGGTTCGAGTCCCACCAGAGTCGA
375 Asn_GTT_chr10:22518437-22518511 (-) GTCTCTGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGTTCGGCTGTTAACCGAAAGGTTGGTGGTTCGAGCCCACCCAGGGACGC
376 Ser_TGA_chr10:69524260-69524342 (+) GGCAGCGATGGCCGAGTGGTTAAGGCGTTGGACTTGAAATCCAATGGGGTCTCCCCGCGCAGGTTCGAACCCTGCTCGCTGCG
377 Val_TAC_chr11:59318101-59318174 (-) GGTTCCATAGTGTAGTGGTTATCACGTCTGCTTTACACGCAGAAGGTCCTGGGTTCGAGCCCCAGTGGAACCAT
378 Val_TAC_chr11:59318459-59318532 (-) GGTTCCATAGTGTAGCGGTTATCACGTCTGCTTTACACGCAGAAGGTCCTGGGTTCGAGCCCCAGTGGAACCAC
379 Arg_TCT_chr11:59318766-59318852 (+) TGGCTCTGTGGCGCAATGGATAGCGCATTGGACTTCTAGATAGTTAGAGAAATTCAAAGGTTGTGGGTTCGAGTCCCACCAGAGTCG
380 Leu_TAA_chr11:59319227-59319310 (+) TACCAGAATGGCCGAGTGGTTAAGGCGTTGGACTTAAGATCCAATGGATTCATATCCGCGTGGGTTCGAACCCCACTTCTGGTA
381 Lys_TTT_chr11:59323901-59323974 (+) GGCCCGGATAGCTCAGTCGGTAGAGCATCAGACTTTTAATCTGAGGGTCCGGGGTTCAAGTCCCTGTTCGGGCG
382 Phe_GAA_chr11:59324969-59325042 (-) GCCGAAATAGCTCAGTTGGGAGAGCGTTAGACTGAAGATCTAAAGGTCCCTGGTTCGATCCCGGGTTTCGGCAG
383 Lys_TTT_chr11:59327807-59327880 (-) GCCCGGATAGCTCAGTCGGTAGAGCATCAGACTTTTAATCTGAGGGTCCAGGGTTCAAGTCCCTGTTCGGGCGG
384 Phe_GAA_chr11:59333852-59333925 (-) GCCGAAATAGCTCAGTTGGGAGAGCGTTAGACTGAAGATCTAAAGGTCCCTGGTTCAATCCCGGGTTTCGGCAG
385 Ser_GCT_chr11:66115590-66115672 (+) GGACGAGGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTGCTAATCCATTGTGCTTTGCACGCGTGGGTTCGAATCCCATCCTCGTCG
386 Pro_TGG_chr11:75946868-75946940 (-) GGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGGTTTGGGTCCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCCC
387 Ser_CGA_chr12:56584147-56584229 (+) AGTCACGGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGTTGGACTCGAAATCCAATGGGGTTTCCCCGCACAGGTTCGAATCCTGTTCGTGACG
388 Asp_GTC_chr12:98897280-98897352 (+) CTCCTCGTTAGTATAGTGGTTAGTATCCCCGCCTGTCACGCGGGAGACCGGGGTTCAATTCCCCGACGGGGAG
389 Trp_CCA_chr12:98898029-98898101 (+) GGACCTCGTGGCGCAACGGTAGCGCGTCTGACTCCAGATCAGAAGGCTGCGTGTTCGAATCACGTCGGGGTCA
390 Ala_TGC_chr12:125406300-125406372 (-) GGGGATGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTTGCATGTATGAGGCCCCGGGTTCGATCCCCGGCATCTCCAT
391 Phe_GAA_chr12:125412388-125412461 (-) GCCGAAATAGCTCAGTTGGGAGAGCGTTAGACTGAAGATCTAAAGGTCCCTGGTTCGATCCCGGGTTTCGGCAC
392 Ala_TGC_chr12:125424511-125424583 (+) AGGGGATGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTTGCACGTATGAGGCCCCGGGTTCAATCCCCGGCATCTCCA
393 Asn_GTT_chr13:31248100-31248174 (-) GTCTCTGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGTTCGGCTGTTAACCGAAAGGTTGGTGGTTCGAGCCCACCCAGGGACGG
394 Glu_TTC_chr13:45492061-45492133 (-) TCCCACATGGTCTAGCGGTTAGGATTCCTGGTTTTCACCCAGGCGGCCCGGGTTCGACTCCCGGTGTGGGAAC
395 Thr_TGT_chr14:21081948-21082021 (-) GGCTCCATAGCTCAGGGGTTAGAGCGCTGGTCTTGTAAACCAGGGGTCGCGAGTTCAATTCTCGCTGGGGCCTG
396 Leu_TAG_chr14:21093528-21093610 (+) TGGTAGTGTGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGGATTTAGGCTCCAGTCTCTTCGGGGGCGTGGGTTCGAATCCCACCACTGCCA
397 Thr_TGT_chr14:21099318-21099391 (-) GGCTCCATAGCTCAGGGGTTAGAGCACTGGTCTTGTAAACCAGGGGTCGCGAGTTCAAATCTCGCTGGGGCCTC
398 Pro_TGG_chr14:21101164-21101236 (+) TGGCTCGTTGGTCTAGTGGTATGATTCTCGCTTTGGGTGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCC
399 Tyr_GTA_chr14:21131350-21131444 (-) CCTTCGATAGCTCAGCTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGATTGTACAGACATTTGCGGACATCCTTAGGTCGCTGGTTCGATTCCGGCTCGAAGGAA
400 Thr_TGT_chr14:21149848-21149921 (+) AGGCCCTATAGCTCAGGGGTTAGAGCACTGGTCTTGTAAACCAGGGGTCGCGAGTTCAAATCTCGCTGGGGCCT
401 Tyr_GTA_chr14:21151431-21151520 (+) TCCTTCGATAGCTCAGCTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGTACTTAATGTGTGGTCATCCTTAGGTCGCTGGTTCGATTCCGGCTCGAAGGA
402 Pro_TGG_chr14:21152174-21152246 (+) TGGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTTGGGTGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCC
403 Lys_CTT_chr14:58706612-58706685 (-) GCCCGGCTAGCTCAGTCGGTAGAGCATGGGACTCTTAATCCCAGGGTCGTGGGTTCGAGCCCCACGTTGGGCGC
404 Ile_AAT_chr14:102783428-102783502 (+) CGGCCGGTTAGCTCAGTTGGTTAGAGCGTGGTGCTAATAACGCCAAGGTCGCGGGTTCGATCCCCGTACGGGCCA
405 Glu_TTC_chr15:26327380-26327452 (-) TCCCACATGGTCTAGCGGTTAGGATTCCTGGTTTTCACCCAGGCGGCCCGGGTTCGACTCCCGGTGTGGGAAT
406 Ser_GCT_chr15:40886022-40886104 (-) GACGAGGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTGCTAATCCATTGTGCTCTGCACGCGTGGGTTCGAATCCCATCCTCGTCGA
407 His_GTG_chr15:45490803-45490875 (-) GCCGTGATCGTATAGTGGTTAGTACTCTGCGTTGTGGCCGCAGCAACCTCGGTTCGAATCCGAGTCACGGCAT
408 His_GTG_chr15:45493348-45493420 (+) CGCCGTGATCGTATAGTGGTTAGTACTCTGCGTTGTGGCCGCAGCAACCTCGGTTCGAATCCGAGTCACGGCA
409 Gln_CTG_chr15:66161399-66161471 (-) GGTTCCATGGTGTAATGGTTAGCACTCTGGACTCTGAATCCAGCGATCCGAGTTCAAATCTCGGTGGAACCTG
410 Lys_CTT_chr15:79152903-79152976 (+) TGCCCGGCTAGCTCAGTCGGTAGAGCATGGGACTCTTAATCCCAGGGTCGTGGGTTCGAGCCCCACGTTGGGCG
411 Arg_TCG_chr15:89878303-89878376 (+) GGGCCGCGTGGCCTAATGGATAAGGCGTCTGACTTCGGATCAGAAGATTGCAGGTTCGAGTCCTGCCGCGGTCG
412 Gly_CCC_chr16:686735-686806 (-) GCGCCGCTGGTGTAGTGGTATCATGCAAGATTCCCATTCTTGCGACCCGGGTTCGATTCCCGGGCGGCGCAC
413 Arg_CCG_chr16:3200674-3200747 (+) GGGCCGCGTGGCCTAATGGATAAGGCGTCTGATTCCGGATCAGAAGATTGAGGGTTCGAGTCCCTTCGTGGTCG
414 Arg_CCT_chr16:3202900-3202973 (+) CGCCCCGGTGGCCTAATGGATAAGGCATTGGCCTCCTAAGCCAGGGATTGTGGGTTCGAGTCCCACCCGGGGTA
415 Lys_CTT_chr16:3207405-3207478 (-) GCCCGGCTAGCTCAGTCGGTAGAGCATGAGACCCTTAATCTCAGGGTCGTGGGTTCGAGCCCCACGTTGGGCGT
416 Thr_CGT_chr16:14379749-14379821 (+) AGGCGCGGTGGCCAAGTGGTAAGGCGTCGGTCTCGTAAACCGAAGATCACGGGTTCGAACCCCGTCCGTGCCT
417 Leu_TAG_chr16:22207031-22207113 (-) GGTAGCGTGGCCGAGTGGTCTAAGGCGCTGGATTTAGGCTCCAGTCATTTCGATGGCGTGGGTTCGAATCCCACCGCTGCCAC
418 Leu_AAG_chr16:22308460-22308542 (+) GGGTAGCGTGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGGATTAAGGCTCCAGTCTCTTCGGGGGCGTGGGTTCGAATCCCACCGCTGCCA
419 Leu_CAG_chr16:57333862-57333945 (+) AGTCAGGATGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGCGTTCAGGTCGCAGTCTCCCCTGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTTCTGACA
420 Leu_CAG_chr16:57334391-57334474 (-) GTCAGGATGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGCGTTCAGGTCGCAGTCTCCCCTGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTTCTGACAG
421 Met_CAT_chr16:87417627-87417700 (-) GCCTCGTTAGCGCAGTAGGCAGCGCGTCAGTCTCATAATCTGAAGGTCGTGAGTTCGAGCCTCACACGGGGCAG
422 Leu_TAG_chr17:8023631-8023713 (-) GGTAGCGTGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGGATTTAGGCTCCAGTCTCTTCGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACCGCTGCCAG
423 Arg_TCT_chr17:8024242-8024330 (+) TGGCTCTGTGGCGCAATGGATAGCGCATTGGACTTCTAGTGACGAATAGAGCAATTCAAAGGTTGTGGGTTCGAATCCCACCAGAGTCG
424 Gly_GCC_chr17:8029063-8029134 (+) CGCATTGGTGGTTCAGTGGTAGAATTCTCGCCTGCCACGCGGGAGGCCCGGGTTCGATTCCCGGCCAATGCA
425 Ser_CGA_chr17:8042198-8042280 (-) GCTGTGATGGCCGAGTGGTTAAGGCGTTGGACTCGAAATCCAATGGGGTCTCCCCGCGCAGGTTCGAATCCTGCTCACAGCGT
426 Thr_AGT_chr17:8042769-8042843 (-) GGCGCCGTGGCTTAGCTGGTTAAAGCGCCTGTCTAGTAAACAGGAGATCCTGGGTTCGAATCCCAGCGGTGCCTG
427 Trp_CCA_chr17:8089675-8089747 (+) CGACCTCGTGGCGCAACGGTAGCGCGTCTGACTCCAGATCAGAAGGTTGCGTGTTCAAATCACGTCGGGGTCA
428 Ser_GCT_chr17:8090183-8090265 (+) AGACGAGGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTGCTAATCCATTGTGCTCTGCACGCGTGGGTTCGAATCCCATCCTCGTCG
429 Thr_AGT_chr17:8090477-8090551 (+) CGGCGCCGTGGCTTAGTTGGTTAAAGCGCCTGTCTAGTAAACAGGAGATCCTGGGTTCGAATCCCAGCGGTGCCT
430 Trp_CCA_chr17:8124186-8124258 (-) GGCCTCGTGGCGCAACGGTAGCGCGTCTGACTCCAGATCAGAAGGTTGCGTGTTCAAATCACGTCGGGGTCAA
431 Gly_TCC_chr17:8124865-8124937 (+) AGCGTTGGTGGTATAGTGGTAAGCATAGCTGCCTTCCAAGCAGTTGACCCGGGTTCGATTCCCGGCCAACGCA
432 Asp_GTC_chr17:8125555-8125627 (-) TCCTCGTTAGTATAGTGGTGAGTATCCCCGCCTGTCACGCGGGAGACCGGGGTTCGATTCCCCGACGGGGAGA
433 Pro_CGG_chr17:8126150-8126222 (-) GGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTCGGGTGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCCT
434 Thr_AGT_chr17:8129552-8129626 (-) GGCGCCGTGGCTTAGTTGGTTAAAGCGCCTGTCTAGTAAACAGGAGATCCTGGGTTCGAATCCCAGCGGTGCCTT
435 Ser_AGA_chr17:8129927-8130009 (-) GTAGTCGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTAGAAATCCATTGGGGTCTCCCCGCGCAGGTTCGAATCCTGCCGACTACGT
436 Trp_CCA_chr17:19411493-19411565 (+) TGACCTCGTGGCGCAATGGTAGCGCGTCTGACTCCAGATCAGAAGGTTGCGTGTTCAAGTCACGTCGGGGTCA
437 Thr_CGT_chr17:29877092-29877164 (+) AGGCGCGGTGGCCAAGTGGTAAGGCGTCGGTCTCGTAAACCGAAGATCGCGGGTTCGAACCCCGTCCGTGCCT
438 Cys_GCA_chr17:37023897-37023969 (+) AGGGGGTATAGCTCAGTGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCCGGTTCAAATCCGGGTGCCCCCT
439 Cys_GCA_chr17:37025544-37025616 (-) GGGGGTATAGCTCAGTGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCTGGTTCAAATCCGGGTGCCCCCTC
440 Cys_GCA_chr17:37309986-37310058 (-) GGGGGTATAGCTCAGTGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCCGGTTCAAATCCGGGTGCCCCCTC
441 Gln_TTG_chr17:47269889-47269961 (+) AGGTCCCATGGTGTAATGGTTAGCACTCTGGACTTTGAATCCAGCGATCCGAGTTCAAATCTCGGTGGGACCT
442 Arg_CCG_chr17:66016012-66016085 (-) GACCCAGTGGCCTAATGGATAAGGCATCAGCCTCCGGAGCTGGGGATTGTGGGTTCGAGTCCCATCTGGGTCGC
443 Arg_CCT_chr17:73030000-73030073 (+) AGCCCCAGTGGCCTAATGGATAAGGCACTGGCCTCCTAAGCCAGGGATTGTGGGTTCGAGTCCCACCTGGGGTA
444 Arg_CCT_chr17:73030525-73030598 (-) GCCCCAGTGGCCTAATGGATAAGGCACTGGCCTCCTAAGCCAGGGATTGTGGGTTCGAGTCCCACCTGGGGTGT
445 Arg_TCG_chr17:73031207-73031280 (+) AGACCGCGTGGCCTAATGGATAAGGCGTCTGACTTCGGATCAGAAGATTGAGGGTTCGAGTCCCTTCGTGGTCG
446 Asn_GTT_chr19:1383561-1383635 (+) CGTCTCTGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGTTCGGCTGTTAACCGAAAGGTTGGTGGTTCGAGCCCACCCAGGGACG
447 Gly_TCC_chr19:4724081-4724153 (+) GGCGTTGGTGGTATAGTGGTTAGCATAGCTGCCTTCCAAGCAGTTGACCCGGGTTCGATTCCCGGCCAACGCA
448 Val_CAC_chr19:4724646-4724719 (-) GTTTCCGTAGTGTAGCGGTTATCACATTCGCCTCACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGATCCCGGGCGGAAACAG
449 Thr_AGT_chr19:33667962-33668036 (+) TGGCGCCGTGGCTTAGTTGGTTAAAGCGCCTGTCTAGTAAACAGGAGATCCTGGGTTCGAATCCCAGCGGTGCCT
450 Ile_TAT_chr19:39902807-39902900 (-) GCTCCAGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGCGGTACTTATATGACAGTGCGAGCGGAGCAATGCCGAGGTTGTGAGTTCGATCCTCACCTGGAGCAC
451 Gly_GCC_chr21:18827106-18827177 (-) GCATGGGTGGTTCAGTGGTAGAATTCTCGCCTGCCACGCGGGAGGCCCGGGTTCGATTCCCGGCCCATGCAG
去唾液酸糖蛋白受體結合部分本發明之特徵在於一種包含去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)結合部分之TREM。ASGPR為主要在肝細胞之血竇表面上表現的C型凝集素，且包含主要亞基(48 kDa，ASGPR-1)及次要亞基(40 kDa，ASGPR-2)。ASGPR參與含有N末端半乳糖(Gal)或N末端N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)殘基之糖蛋白(諸如抗體)之結合、內化以及隨後自循環之清除。ASGPR亦顯示參與低密度脂蛋白、纖維結合蛋白及某些免疫細胞之清除，且可由某些病毒用於肝細胞進入(參見例如Yang J.等人(2006) J Viral Hepat13:158-165及Guy, CS等人(2011) Nat Rev Immunol8:874-887)。
如本文所描述之ASGPR結合部分可係指包含以下之結構：(i) ASGPR碳水化合物及(ii) ASGPR連接子(例如將碳水化合物連接至TREM之連接子)。如本文所使用之術語「碳水化合物」係指包含以下之化合物：一或多個包含至少3個碳原子(例如以直鏈、分支鏈或環狀結構排列)及氧、氮或硫原子之單醣部分，或包含至少3個碳原子(例如以直鏈、分支鏈或環狀結構排列)及氧、氮或硫原子之單醣部分之片段或變體。各單醣部分或其片段或變體可為丁醣、戊醣、己醣或庚醣。各單醣部分或其片段或變體可以醛醣、酮醣、糖醇之形式且適當時以L或D形式存在。例示性單醣部分可為胺基糖、N-乙醯基胺基糖、亞胺基糖、去氧糖或糖酸。碳水化合物可包含個別單醣部分，或可進一步包含雙醣、寡醣(例如三醣、四醣、五醣、六醣、七醣、八醣)、多醣或其組合。例示性碳水化合物包括核糖、阿拉伯糖(arabinose)、來蘇糖(lyxose)、木糖、去氧核糖、核酮糖、木酮糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、古洛糖(gulose)、艾杜糖(idose)、塔羅糖(talose)、阿洛糖(allose)、阿卓糖(altrose)、阿洛酮糖(psicose)、果糖、山梨糖、塔格糖(tagatose)、鼠李糖(rhamnose)、pneumose、異鼠李糖(quinovose)、岩藻糖、甘露庚酮糖、景天庚酮糖、半乳胺糖、甘露糖胺、葡萄胺糖、N-乙醯基葡萄胺糖、N-乙醯基半乳胺糖、N-乙醯基甘露胺糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、古洛糖醛酸、艾杜糖醛酸、塔格糖酮酸、果糖酮酸、半乳胺糖醛酸、甘露胺糖醛酸、葡萄胺糖醛酸、N-乙醯基葡萄胺糖醛酸、N-乙醯基半乳胺糖醛酸、N-乙醯基甘露胺糖醛酸、麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、龍膽二糖、纖維二糖、殼二糖、麴二糖、黑麴黴糖、槐二糖、海藻酮糖、異麥芽糖、木二糖、澱粉、纖維素、殼糖及聚葡萄糖。
碳水化合物可包含一或多個藉由醣苷鍵連接的單醣部分。在一些實施例中，醣苷鍵包含1至＞2個醣苷鍵、1至＞3個醣苷鍵、1至＞4個醣苷鍵或1至＞6個醣苷鍵。在一些實施例中，各醣苷鍵可以α或β構形存在。在一實施例中，一或多個單醣部分藉由醣苷鍵直接連接或藉由連接子分離。
在一些實施例中，ASGPR結合部分包含半乳糖(Gal)、半乳胺糖(GalNH 2)或N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)部分，例如Gal、GalNH 2或GalNAc或其類似物。在一實施例中，ASGPR結合部分包含GalNAc部分(例如GalNAc)。在一實施例中，ASGPR結合部分包含複數個GalNAc部分(例如GalNAc)，例如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多個GalNAc部分(例如GalNAc)。在一實施例中，ASGPR結合部分包含2與20個之間的GalNAc部分(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個GalNAc部分)。在一實施例中，ASGPR結合部分包含2與10個之間的GalNAc部分(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10個GalNAc部分)。在一實施例中，ASGPR結合部分包含2與5個之間的GalNAc部分(例如2、3、4或5個GalNAc部分)。在一實施例中，ASGPR結合部分包含2個GalNAc部分。在一實施例中，ASGPR結合部分包含3個GalNAc部分。在一實施例中，ASGPR結合部分包含4個GalNAc部分。在一實施例中，ASGPR部分包含5個GalNAc部分。
在一些實施例中，GalNAc部分包含式(I)之結構：
Figure 02_image002
，或其鹽，其中 X及Y中之每一者獨立地為O、N(R 7)或S；R 1、R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、C(O)-烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-雜烷基、C(O)-鹵烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、C(O)-環烷基或C(O)-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 8取代；或R 3及R 4與其所連接之氧原子一起形成視情況經一或多個R 8取代之雜環基環；R 2a為氫或烷基；R 2b為-C(O)烷基(例如C(O)CH 3)；R 6a及R 6b中之每一者為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-OR A、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 9取代；R 7為氫、烷基或C(O)-烷基；R 8及R 9中之每一者獨立地為氫、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基或雜環基；R A為氫或烷基、烯基、炔基，且n為0與6之間的整數，其中該式(I)之結構可連接至連接子或TREM之ASt內之核鹼基。
在一些實施例中，X為O。在一些實施例中，Y為O。在一些實施例中，R 1、R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫或烷基(例如CH 3)。在一些實施例中，R 2a為氫。在一些實施例中，R 2b為C(O)CH 3。在一些實施例中，R 6a及R 6b中之每一者為氫。在一些實施例中，n為0、1、2或3。在一些實施例中，n為1、2或3。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，GalNAc部分在R 2a處連接至連接子或TREM。在一些實施例中，GalNAc部分在R 2b處連接至連接子或TREM。在一些實施例中，GalNAc部分在R 3處連接至連接子或TREM。在一些實施例中，GalNAc部分在R 4處連接至連接子或TREM。在一些實施例中，GalNAc部分在R 5處連接至連接子或TREM。在一些實施例中，GalNAc部分在R 6a或R 6b處連接至連接子或TREM。在一些實施例中，GalNAc部分在複數個位置處，例如在R 1、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6a及R 6b中之至少兩者處連接至連接子或TREM。
在一些實施例中，GalNAc部分包含式(I-a)之結構
Figure 02_image004
，或其鹽，其中R 2a為氫或烷基；R 2b為-C(O)烷基(例如C(O)CH 3)；R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、C(O)-烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-雜烷基、C(O)-鹵烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、C(O)-環烷基或C(O)-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 8取代；或R 3及R 4與其所連接之氧原子一起形成視情況經一或多個R 8取代之雜環基環；且R 8為氫、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基或雜環基，其中「
Figure 02_image006
」表示呈任何構形之鍵，且「
Figure 02_image008
」表示與TREM (例如TREM序列內之連接子、核鹼基、核苷酸間鍵聯或末端)之連接點。
在一些實施例中，R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫或烷基(例如CH 3)。在一些實施例中，R 2a為氫。在一些實施例中，R 2b為C(O)CH 3。
在一些實施例中，GalNAc部分包含式(II)之結構：
Figure 02_image010
，或其鹽，其中 X為O、N(R 7)或S；W或Y中之每一者獨立地為O或C(R 10a)(R 10b)，其中W及Y中之一者為O；R 1、R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、C(O)-烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-雜烷基、C(O)-鹵烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、C(O)-環烷基或C(O)-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 8取代；或R 3及R 4與其所連接之氧原子一起形成視情況經一或多個R 8取代之雜環基環；R 2a為氫或烷基；R 2b為-C(O)烷基(例如C(O)CH 3)；R 6a及R 6b中之每一者為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-OR A、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 9取代；R 7為氫、烷基或C(O)-烷基；R 8及R 9中之每一者獨立地為氫、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基或雜環基；R 10a及R 10b中之每一者獨立地為氫、雜烷基、鹵烷基或鹵基；且R A為氫或烷基、烯基、炔基，其中該式(I)之結構可連接至TREM，例如TREM序列內之連接子、核鹼基、核苷酸間鍵聯或末端。
在一些實施例中，GalNAc部分包含式(II-a)之結構：
Figure 02_image012
，或其鹽，其中 X為O、N(R 7)或S；R 1、R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、C(O)-烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-雜烷基、C(O)-鹵烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、C(O)-環烷基或C(O)-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 8取代；或R 3及R 4與其所連接之氧原子一起形成視情況經一或多個R 8取代之雜環基環；R 2a為氫或烷基；R 2b為-C(O)烷基(例如C(O)CH 3)；R 6a及R 6b中之每一者為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-OR A、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 9取代；R 7為氫、烷基或C(O)-烷基；R 8及R 9中之每一者獨立地為氫、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基或雜環基；且R A為氫或烷基、烯基、炔基，其中該式(I)之結構可連接至TREM，例如TREM序列內之連接子、核鹼基、核苷酸間鍵聯或末端。
在一些實施例中，GalNAc部分包含式(II-b)之結構：
Figure 02_image014
，或其鹽，其中 X為O、N(R 7)或S；R 1、R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、C(O)-烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-雜烷基、C(O)-鹵烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、C(O)-環烷基或C(O)-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 8取代；或R 3及R 4與其所連接之氧原子一起形成視情況經一或多個R 8取代之雜環基環；R 2a為氫或烷基；R 2b為-C(O)烷基(例如C(O)CH 3)；R 6a及R 6b中之每一者為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-OR A、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 9取代；R 7為氫、烷基或C(O)-烷基；R 8及R 9中之每一者獨立地為氫、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基或雜環基；且R A為氫或烷基、烯基、炔基，其中該式(I)之結構可連接至TREM，例如TREM序列內之連接子、核鹼基、核苷酸間鍵聯或末端。
在一些實施例中，ASGPR結合部分包含式(III)之結構：
Figure 02_image016
，或其鹽，其中 R 1、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6a及R 6b及其子變數中之每一者如針對式(I)所定義，L為連接子，且n為1與100之間的整數，其中「
Figure 02_image008
」表示與分支點、額外連接子或TREM (例如TREM序列內之連接子、核鹼基、核苷酸間鍵聯或末端)之連接點。
在一些實施例中，X為O。在一些實施例中，R 1、R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫或烷基(例如CH 3)。在一些實施例中，R 2a為氫。在一些實施例中，R 2b為C(O)CH 3。在一些實施例中，R 6a及R 6b中之每一者為氫。在一些實施例中，n為1與50之間的整數。在一些實施例中，n為1與25之間的整數。在一些實施例中，n為1與10之間的整數。在一些實施例中，n為1與5之間的整數。在一些實施例中，n為1、2、3、4或5。在一些實施例中，n為1。
在一實施例中，L包含伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜烷基或伸鹵烷基。在一實施例中，L包含酯基、醯胺基、二硫化物基、醚基、碳酸酯基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。在一實施例中，L為可裂解或不可裂解的。
如本文所使用之術語「連接子」係指例如經由共價鍵連接化合物之兩個或更多個部分的有機部分。連接子可為直鏈或分支鏈的。在一些實施例中，連接子包含雜原子，諸如氮、硫、氧、磷、矽或硼原子。在一些實施例中，連接子包含環狀基團(例如芳基、雜芳基、環烷基或雜環基)。在一些實施例中，連接子包含官能基，諸如醯胺基、酮基、酯基、醚基、硫酯基、硫醚基、硫醇基、羥基、胺基、氰基、硝基、疊氮基、三唑基、吡咯啉基、對硝基苯基、烯基或炔基。連接子內之任何原子可經取代或未經取代。在一些實施例中，連接子包含芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環基烷基、烷基雜環基烯基、烷基雜環基炔基、烯基雜環基烷基、烯基雜環基烯基、烯基雜環基炔基、炔基雜環基烷基、炔基雜環基烯基、炔基雜環基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基或炔基雜芳基。在一些實施例中，連接子包含聚乙二醇基團(例如PEG1、PEG2、PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG10、PEG12、PEG14、PEG16、PEG18、PEG20、PEG24、PEG28、PEG32、PEG100、PEG200、PEG250、PEG500、PEG600、PEG700、PEG750、PEG800、PEG900、PEG1000、PEG2000或PEG3000)。在一些實施例中，L包含PEG1、PEG2、PEG3、PEG4、PEG5或PEG6基團。在一些實施例中，L包含複數個PEG1、PEG2、PEG3、PEG4、PEG5或PEG6基團(例如2、3、4或5個PEG1、PEG2、PEG3、PEG4、PEG5或PEG6基團)。在一些實施例中，L包含一個PEG2基團。在一些實施例中，L包含複數個PEG2基團。在一些實施例中，L包含一個PEG3基團。在一些實施例中，L包含複數個PEG3基團。在一些實施例中，L包含一個PEG4基團。在一些實施例中，L包含複數個PEG4基團。
在一些實施例中，連接子包含1與1000個之間的原子(例如1與750個之間的原子、1與500個之間的原子、1與250個之間的原子、1與100個之間的原子、1與75個之間的原子、1與50個之間的原子、1與25個之間的原子及1與10個之間的原子)。在一些實施例中，連接子包含1與100個之間的原子。在一些實施例中，連接子包含1與50個之間的原子。在一些實施例中，連接子包含1與25個之間的原子。
在一些實施例中，連接子為直鏈的，且包含1與1000個之間的原子(例如1與750個之間的原子、1與500個之間的原子、1與250個之間的原子、1與100個之間的原子、1與75個之間的原子、1與50個之間的原子、1與25個之間的原子及1與10個之間的原子)。在一些實施例中，連接子為直鏈的，且包含1與100個之間的原子。在一些實施例中，連接子為直鏈的，且包含1與50個之間的原子。在一些實施例中，連接子為直鏈的，且包含1與25個之間的原子。
在一些實施例中，連接子為分支鏈的，且各分支鏈包含1與1000個之間的原子(例如1與750個之間的原子、1與500個之間的原子、1與250個之間的原子、1與100個之間的原子、1與75個之間的原子、1與50個之間的原子、1與25個之間的原子及1與10個之間的原子)。在一些實施例中，連接子為分支鏈的，且各分支鏈包含1與100個之間的原子。在一些實施例中，連接子為分支鏈的，且各分支鏈包含1與50個之間的原子。在一些實施例中，連接子為分支鏈的，且各分支鏈包含1與25個之間的原子。
在一些實施例中，ASGPR結合部分包含式(III-a)之結構：
Figure 02_image019
，或其鹽，其中 R 1、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6a及R 6b及其子變數中之每一者如針對式(I)所定義，L 1及L 2中之每一者獨立地為連接子，m及n中之每一者獨立地為1與100之間的整數，且M為連接子，其中「
Figure 02_image008
」表示與分支點、額外連接子或TREM (例如TREM序列內之連接子、核鹼基、核苷酸間鍵聯或末端)之連接點。
在一些實施例中，X為O (例如A及B中之每一者中之X為O)。在一些實施例中，R 1、R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫或烷基(例如CH 3) (例如A及B中之每一者中之R 1、R 3、R 4及R 5獨立地為氫或烷基)。在一些實施例中，R 2a為氫(例如，A及B中之每一者中之R 2a為氫)。在一些實施例中，R 2b為C(O)CH 3(例如，A及B中之每一者中之R 2b為C(O)CH 3)。在一些實施例中，R 6a及R 6b中之每一者為氫(例如，A及B中之每一者中之R 6a及R 6b為氫)。在一些實施例中，m及n中之每一者獨立地為1與50之間的整數。在一些實施例中，m及n中之每一者獨立地為1與25之間的整數。在一些實施例中，m及n中之每一者獨立地為1與10之間的整數。在一些實施例中，m及n中之每一者獨立地為1與5之間的整數。在一些實施例中，m及n中之每一者獨立地為1、2、3、4或5。在一些實施例中，m及n中之每一者獨立地為1。
在一實施例中，L 1及L 2中之每一者獨立地包含伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜烷基或伸鹵烷基。在一實施例中，L 1及L 2中之每一者獨立地包含酯基、醯胺基、二硫化物基、醚基、碳酸酯基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。在一實施例中，L 1及L 2中之每一者獨立地為可裂解或不可裂解的。在一些實施例中，L 1及L 2中之每一者獨立地包含聚乙二醇基團(例如PEG1、PEG2、PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG10、PEG12、PEG14、PEG16、PEG18、PEG20、PEG24、PEG28、PEG32、PEG100、PEG200、PEG250、PEG500、PEG600、PEG700、PEG750、PEG800、PEG900、PEG1000、PEG2000或PEG3000)。在一些實施例中，L 1及L 2中之每一者獨立地包含PEG1、PEG2、PEG3、PEG4、PEG5或PEG6基團。在一些實施例中，L 1及L 2中之每一者獨立地包含複數個PEG1、PEG2、PEG3、PEG4、PEG5或PEG6基團(例如2、3、4或5個PEG1、PEG2、PEG3、PEG4、PEG5或PEG6基團)。在一些實施例中，L 1及L 2中之每一者獨立地包含一個PEG2基團。在一些實施例中，L 1及L 2中之每一者獨立地包含複數個PEG2基團。在一些實施例中，L 1及L 2中之每一者獨立地包含一個PEG3基團。在一些實施例中，L 1及L 2中之每一者獨立地包含複數個PEG3基團。在一些實施例中，L 1及L 2中之每一者獨立地包含一個PEG4基團。在一些實施例中，L 1及L 2中之每一者獨立地包含複數個PEG4基團。
在一些實施例中，M包含伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜烷基或伸鹵烷基。在一實施例中，M包含酯基、醯胺基、二硫化物基、醚基、碳酸酯基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。在一實施例中，M為可裂解或不可裂解的。
在一些實施例中，ASGPR結合部分包含式(III-b)之結構：
Figure 02_image022
，或其鹽，其中 R 1、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6a及R 6b及其子變數中之每一者如針對式(I)所定義，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地為連接子，m、n及o中之每一者獨立地為1與100之間的整數，且M為連接子，其中「
Figure 02_image008
」表示與分支點、額外連接子或TREM (例如TREM序列內之連接子、核鹼基、核苷酸間鍵聯或末端)之連接點。
在一些實施例中，X為O (例如，A、B及C中之每一者中之X為O)。在一些實施例中，R 1、R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫或烷基(例如CH 3) (例如，A、B及C中之每一者中之R 1、R 3、R 4及R 5獨立地為氫或烷基)。在一些實施例中，R 2a為氫(例如，A、B及C中之每一者中之R 2a為氫)。在一些實施例中，R 2b為C(O)CH 3(例如，A、B及C中之每一者中之R 2b為C(O)CH 3)。在一些實施例中，R 6a及R 6b中之每一者為氫(例如，A、B及C中之每一者中之R 6a及R 6b為氫)。在一些實施例中，m、n及o中之每一者獨立地為1與50之間的整數。在一些實施例中，m、n及o中之每一者獨立地為1與25之間的整數。在一些實施例中，m、n及o中之每一者獨立地為1與10之間的整數。在一些實施例中，m、n及o中之每一者獨立地為1與5之間的整數。在一些實施例中，m、n及o中之每一者獨立地為1、2、3、4或5。在一些實施例中，m、n及o中之每一者獨立地為1。
在一實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜烷基或伸鹵烷基。在一實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含酯基、醯胺基、二硫化物基、醚基、碳酸酯基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。在一實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地為可裂解或不可裂解的。在一實施例中，L 1及L 2中之每一者獨立地為可裂解或不可裂解的。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含聚乙二醇基團(例如PEG1、PEG2、PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG10、PEG12、PEG14、PEG16、PEG18、PEG20、PEG24、PEG28、PEG32、PEG100、PEG200、PEG250、PEG500、PEG600、PEG700、PEG750、PEG800、PEG900、PEG1000、PEG2000或PEG3000)。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含PEG1、PEG2、PEG3、PEG4、PEG5或PEG6基團。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含複數個PEG1、PEG2、PEG3、PEG4、PEG5或PEG6基團(例如2、3、4或5個PEG1、PEG2、PEG3、PEG4、PEG5或PEG6基團)。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含一個PEG2基團。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含複數個PEG2基團。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含一個PEG3基團。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含複數個PEG3基團。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含一個PEG4基團。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含複數個PEG4基團。
在一些實施例中，M包含伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜烷基或伸鹵烷基。在一實施例中，M包含酯基、醯胺基、二硫化物基、醚基、碳酸酯基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。在一實施例中，M為可裂解或不可裂解的。
在一些實施例中，ASGPR結合部分包含式(III-c)之結構：
Figure 02_image025
，或其鹽，其中 R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5及其子變數中之每一者如針對式(I)所定義，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地為連接子，且M為連接子，其中「
Figure 02_image008
」表示與分支點、額外連接子或TREM (例如TREM序列內之連接子、核鹼基、核苷酸間鍵聯或末端)之連接點。
在一些實施例中，R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫或烷基(例如CH 3)。在一些實施例中，R 2a為氫。在一些實施例中，R 2b為C(O)CH 3。
在一實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜烷基或伸鹵烷基。在一實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含酯基、醯胺基、二硫化物基、醚基、碳酸酯基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。在一實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地為可裂解或不可裂解的。在一實施例中，L 1及L 2中之每一者獨立地為可裂解或不可裂解的。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含聚乙二醇基團(例如PEG1、PEG2、PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG10、PEG12、PEG14、PEG16、PEG18、PEG20、PEG24、PEG28、PEG32、PEG100、PEG200、PEG250、PEG500、PEG600、PEG700、PEG750、PEG800、PEG900、PEG1000、PEG2000或PEG3000)。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含PEG1、PEG2、PEG3、PEG4、PEG5或PEG6基團。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含複數個PEG1、PEG2、PEG3、PEG4、PEG5或PEG6基團(例如2、3、4或5個PEG1、PEG2、PEG3、PEG4、PEG5或PEG6基團)。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含一個PEG2基團。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含複數個PEG2基團。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含一個PEG3基團。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含複數個PEG3基團。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含一個PEG4基團。在一些實施例中，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含複數個PEG4基團。
在一些實施例中，M包含伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜烷基或伸鹵烷基。在一實施例中，M包含酯基、醯胺基、二硫化物基、醚基、碳酸酯基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。在一實施例中，M為可裂解或不可裂解的。
在一些實施例中，ASGPR結合部分包含選自以下之化合物：
Figure 02_image028
Figure 02_image030
Figure 02_image032
Figure 02_image034
Figure 02_image036
Figure 02_image038
。
在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-i)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-ii)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-iii)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-iv)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-v)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-vi)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-vii)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-viii)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-ix)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-x)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-xi)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-xii)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-xiii)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-xiv)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-xv)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-xvi)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-xvii)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-xviii)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-xix)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-xx)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-xxi)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-xxii)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(X-xxiii)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為選自化合物(X-i)、(X-xxii)及(X-xxii)之化合物。
在一些實施例中，ASGPR結合部分包含連接子，該連接子包含環狀部分，諸如吡咯啉環。在一實施例中，ASGPR結合部分包含式(CII)之結構：
Figure 02_image040
，或其鹽，其中E不存在或為C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(S)、C(S)NH、SO、SO 2或SO 2NH；R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17及R 18在每次出現時各自獨立地為H、-CH 2OR a或OR b；R a及R b在每次出現時各自獨立地為氫、羥基保護基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之雜芳基、聚乙二醇(PEG)、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、膦酸酯、硫代膦酸酯、二硫代膦酸酯、硫代磷酸酯(phosphorothioate)、硫代磷酸酯(phosphorothiolate)、二硫代磷酸酯(phosphorodithioate)、二硫代磷酸酯(phosphorothiolothionate)、磷酸二酯、磷酸三酯、活化之磷酸酯基、活化之亞磷酸酯基、胺基亞磷酸酯、固體載體、-P(Z 1)(Z 2)-O-核苷、-P(Z 1)(Z 2)-O-寡核苷酸、-P(Z 1)(O-連接子-R L)-O-核苷或-P(Z 1)(O-連接子-R L)-O-寡核苷酸；R 30在每次出現時獨立地為-連接子-R L或R 31；R L為氫或配體；R 31為-C(O)CH(N(R 32) 2)(CH 2) hN(R 32) 2；R 32在每次出現時獨立地為H、-R L、-連接子-R L或R 31；Z 1在每次出現時獨立地為O或S；Z 2在每次出現時獨立地為O、S、N(烷基)或視情況經取代之烷基；且h在每次出現時獨立地為1至20。
在一些實施例中，式(CII)化合物係選自：
Figure 02_image042
Figure 02_image044
。
在一些實施例中，ASGPR結合部分為美國專利第8,106,022號中所揭示之化合物或子結構，該專利以其全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(CII-i)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(CII-ii)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(CII-iii)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(CII-iv)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(CII-v)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(CII-vi)。
在一些實施例中，ASGPR結合部分為式(C-1)、(C-2)、(C-3)或(C4)之化合物：
Figure 02_image046
Figure 02_image048
(C-4)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：n為1、2或3；W不存在或為肽；L為-(T-Q-T-Q) m-，其中各T獨立地不存在或為(C 1-C 10)伸烷基、(C 2-C 10)伸烯基或(C 2-C 10)伸炔基，其中該T之一或多個碳基團可各自獨立地經獨立地選自-O-、-S-及-N(R 4)-之雜原子基團置換，其中該等雜原子基團藉由至少2個碳原子隔開，且其中伸烷基、伸烯基及伸炔基可各自獨立地經一或多個鹵基原子取代；各Q獨立地不存在或為C(O)、C(O)-NR 4、NR 4-C(O)、O-C(O)-NR 4、NR 4-C(O)-O、-CH 2-、雜芳基或選自以下之雜原子基團：O、S、S-S、S(O)、S(O) 2及NR 4，其中至少兩個碳原子使該等雜原子基團O、S、S-S、S(O)、S(O) 2及NR 4與任何其他雜原子基團隔開；各R 4獨立地為-H、-(C 1-C 20)烷基或(C 3-C 8)環烷基，其中烷基或環烷基之由至少兩個碳原子隔開的一至六個-CH 2-基團可經-O-、-S-或-N(R 4)-置換，且烷基之-CH 3-可各自獨立地經選自-N(R 4) 2、-OR 4及-S(R 4)之雜原子基團置換，其中該等雜原子基團由至少2個碳原子隔開；且其中烷基及環烷基可經鹵基原子取代；且m獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。
在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(C-1)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(C-2)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(C-3)。在一些實施例中，ASGPR結合部分為化合物(C-4)。
在一些實施例中，式(C-1)、(C-2)、(C-3)或(C4)之化合物包含：
Figure 02_image050
其中n'為1或2，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，ASGPR結合部分為式(E)之化合物：
Figure 02_image052
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：n為1、2或3；W不存在或為肽； L為-(T-Q-T-Q) m-，其中各T獨立地不存在或為(C 1-C 10)伸烷基、(C 2-C 10)伸烯基或(C 2-C 10)伸炔基，其中該T之一或多個碳基團可各自獨立地經獨立地選自-O-、-S-及-N(R 4)-之雜原子基團置換，其中該等雜原子基團藉由至少2個碳原子隔開，其中該伸烷基、伸烯基、伸炔基可各自獨立地經一或多個鹵基原子取代；各Q獨立地不存在或為C(O)、C(O)-R 4、R 4-C(O)、O-C(O)-R 4、R 4-C(O)-O、-CH 2-、雜芳基或選自以下之雜原子基團：O、S、S-S、S(O)、S(O) 2及NR 4，其中至少兩個碳原子使該等雜原子基團O、S、S-S、S(O)、S(O) 2及NR 4與任何其他雜原子基團隔開；各R 4獨立地為-H、-(C 1-C 20)烷基、-(C 1-C 20)烯基、-(C 2-C 20)炔基或(C 3-C 6)環烷基，其中烷基或環烷基之由至少兩個碳原子隔開的一至六個-CH 2-基團可經-O-、-S-或-N(R 4)-置換，且烷基之-CH 3可經選自-N(R 4) 2、-OR 4及-S(R 4)之雜原子基團置換，其中該等雜原子基團由至少2個碳原子隔開；且其中烷基、烯基、炔基及環烷基可經鹵基原子取代；各m獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。
在一些實施例中，式(E)化合物係選自：
Figure 02_image054
(F-2)，或其醫藥學上可接受之鹽，且Y如式(E)中所定義。
在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。
在式(E)化合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image056
Figure 02_image058
(E-3)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，ASGPR結合部分為WO2017/083368中所揭示之化合物或子結構，該文獻以其全文引用之方式併入本文中。
在其它實施例中，ASGPR結合部分係選自：
Figure 02_image060
Figure 02_image062
， 其中X或Y中之一者為分支點、連接子或TREM (例如TREM序列內之連接子、核鹼基、核苷酸間鍵聯或末端)，且X及Y中之另一者為氫。
在一實施例中，ASGPR結合部分包含式(XII-a)之結構：
Figure 02_image064
。在一實施例中，ASGPR結合部分為 Nucleic Acids(2016) 5:e317或WO2015/042447中所揭示之化合物或子結構，該等文獻中之每一者以其全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，ASGPR結合部分包含式(V-a)之結構：
Figure 02_image066
，其中n為1至20之整數。在一些實施例中，式(V-a)化合物係選自：
Figure 02_image068
(V-a-i)、
Figure 02_image070
(V-a-ii)及
Figure 02_image072
(V-a-iii)，其中Z為寡聚化合物，例如連接子或TREM之ASt內之核鹼基。
在另一實施例中，ASGPR結合部分包含式(V-b)之結構：
Figure 02_image074
(V-b)，其中A為O或S，A'為O、S或NH，且Z為寡聚化合物，例如連接子或TREM (例如TREM序列內之連接子、核鹼基、核苷酸間鍵聯或末端)。
在一些實施例中，ASGPR結合部分包含
Figure 02_image076
。
在一些實施例中，ASGPR結合部分係選自：
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
及
Figure 02_image082
。
在一實施例中，ASGPR結合部分為WO 2017/156012中所揭示之化合物或子結構，該文獻以其全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，ASGPR結合部分內之羥基例如受乙醯基或縮丙酮化物部分保護。在一些實施例中，ASGPR結合部分內之羥基受乙醯基保護。在一些實施例中，ASGPR結合部分內之羥基受縮丙酮化物基團保護。舉例而言，ASGPR結合部分內之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多個羥基可例如受乙醯基或縮丙酮化物基團保護。在一些實施例中，ASGPR結合部分內之所有羥基皆受保護。
包含ASGPR結合部分之例示性TREM對ASGPR之結合親和力可在0.01 nM至100 mM之間。在一些實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM具有小於10 mM，例如7.5 mM、5 mM、2.5 mM、1 mM、0.75 mM、0.5 mM、0.25 mM、0.1 mM、75 nM、50 nM、25 nM、10 nM、5 nM或更小的結合親和力。
包含ASGPR結合部分之例示性TREM可內化至細胞(例如肝細胞)中。在一些實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM與不包含ASGPR結合部分之TREM相比具有增加的至細胞中之吸收。舉例而言，包含ASGPR結合部分之TREM內化至細胞中的量可比不包含ASGPR結合部分之TREM內化至細胞中的量高1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.75、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100倍或更多倍。
額外例示性ASGPR部分進一步詳細描述於美國專利第8,828,956號；第9,867,882號；第10,450,568號；第10,808,246號；美國專利公開案第2015/0246133號；第2015/0203843號；及第2012/0095200號；及PCT公開案第WO 2013/166155號、第2012/030683號及第2013/166121號中，該等文獻中之每一者以其全文引用之方式併入本文中。
ASGPR 連接子ASGPR結合部分包含至少一個將碳水化合物連接至TREM之連接子。在一些實施例中，TREM經由如本文所描述之連接子連接至一或多個碳水化合物(例如GalNAc部分，例如式(I)之GalNAc部分)。連接子可為單價或多價的，例如二價、三價、四價或五價的。在一些實施例中，連接子包含選自以下之結構： 式XXXI                                         式XXXII
Figure 02_image084
Figure 02_image086
或
Figure 02_image088
； 式XXXIII                                       式XXXIV 其中q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B及q5C在每次出現時獨立地表示0至20，且其中重複單元可相同或不同； P 2A、P 2B、P 3A、P 3B、P 4A、P 4B、P 5A、P 5B、P 5C、T 2A、T 2B、T 3A、T 3B、T 4A、T 4B、T 4A、T 5B、T 5C在每次出現時各自獨立地為不存在、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH 2、CH 2NH或CH 2O； Q 2A、Q 2B、Q 3A、Q 3B、Q 4A、Q 4B、Q 5A、Q 5B、Q 5C在每次出現時獨立地為不存在、伸烷基、經取代之伸烷基，其中一或多個亞甲基可間雜有O、S、S(O)、SO 2、N(R N)、C(R')=C(R'')、C≡C或C(O)中之一或多者或經其封端；R 2A、R 2B、R 3A、R 3B、R 4A、R 4B、R 5A、R 5B、R 5C在每次出現時各自獨立地為不存在、NH、O、S、CH 2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(R a)C(O)、-C(O)-CH(R a)-NH-、CO、CH=N-O、
Figure 02_image090
Figure 02_image092
或雜環基； L 2A、L 2B、L 3A、L 3B、L 4A、L 4B、L 5A、L 5B及L 5C表示配體；亦即在每次出現時各自獨立地為單醣(諸如GalNAc)、雙醣、三醣、四醣、寡醣或多醣；且R a為H或胺基酸側鏈。
在一些實施例中，連接子包含：
Figure 02_image094
， 其中L 5A、L 5B及L 5C表示單醣，諸如GalNAc衍生物，例如如本文所描述。
可裂解連接基團為在細胞外部充分穩定，但進入目標細胞時裂解以釋放連接子固持在一起之兩個部分的連接基團。在一較佳實施例中，可裂解連接基團在目標細胞中或在第一參考條件(其可例如經選擇以模擬或表示細胞內條件)下比在個體血液中或在第二參考條件(其可例如經選擇以模擬或表示血液或血清中存在之條件)下裂解快至少約10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或更多，或快至少約100倍。
可裂解連接基團對裂解因子，例如pH值、氧化還原電位或降解分子之存在敏感。一般而言，裂解劑在細胞內比在血清或血液中更普遍或以更高水準或活性發現。該等降解劑之實例包括：經選擇用於特定受質或不具有受質特異性之氧化還原劑，包括例如可藉由還原來降解氧化還原可裂解連接基團之細胞中存在之氧化或還原酶或諸如硫醇之還原劑；酯酶；可建立酸性環境之胞內體或藥劑，例如產生五或更低之pH的可建立酸性環境之胞內體或藥劑；可藉由充當通用酸、肽酶(其可為受質特異性的)及磷酸酶來水解或降解酸可裂解連接基團的酶。
可裂解鍵聯基團，諸如二硫鍵可對pH值敏感。人類血清之pH值為7.4，而平均細胞內pH值略低，在約7.1至7.3範圍內。胞內體具有更酸性之pH值，在5.5至6.0範圍內，且溶酶體具有甚至更酸性之pH值，為約5.0。一些連接子將具有在較佳pH值下裂解之可裂解連接基團，藉此在細胞內部自配體釋放陽離子脂質或釋放至細胞之所要隔室中。
連接子可包括可由特定酶裂解之可裂解連接基團。併入連接子中之可裂解連接基團之類型可視待靶向細胞而定。舉例而言，靶向肝之配體可經由包括酯基之連接子連接於陽離子脂質。肝細胞富含酯酶，且因此連接子在肝細胞中將比在不富含酯酶之細胞類型中更有效裂解。富含酯酶之其他細胞類型包括肺、腎皮質及睾丸之細胞。當靶向富含肽酶之細胞類型，諸如肝細胞及滑膜細胞時，可使用含有肽鍵之連接子。
一般而言，可藉由測試降解因子(或條件)裂解候選連接基團之能力來評估候選可裂解連接基團之適合性。亦將需要亦測試候選可裂解連接基團在血液中或與其他非目標組織接觸時的抗裂解能力。因此，吾人可確定第一與第二條件之間對裂解的相對易感性，其中第一條件經選擇以指示目標細胞中之裂解，且第二條件經選擇以指示其他組織或生物流體(例如血液或血清)中之裂解。評估可在無細胞系統、細胞、細胞培養物、器官或組織培養物或整個動物中進行。其可適用於在無細胞或培養條件中進行初始評估及藉由在整個動物中進一步評估來確認。在較佳實施例中，適用候選化合物在細胞中(或在經選擇以模擬細胞內條件之活體外條件下)比在血液或血清中(或在經選擇以模擬細胞外條件之活體外條件下)裂解快至少約2倍、4倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或約100倍。
在一個實施例中，可裂解連接基團為在還原或氧化時裂解之氧化還原可裂解連接基團。還原可裂解連接基團之實例為二硫化物連接基團(-S-S-)。為了確定候選可裂解連接基團是否為適合之「還原可裂解連接基團」或例如是否適合與特定TREM部分及特定靶向劑一起使用，可考慮本文所描述之方法。舉例而言，候選物可藉由使用此項技術中已知的試劑，與二硫蘇糖醇(DTT)或其他還原劑一起培育來評估，其模擬將在細胞，例如目標細胞中觀測到的裂解速率。候選物亦可在經選擇以模擬血液或血清條件之條件下進行評估。在一個條件下，候選化合物在血液中裂解至多約10%。在其他實施例中，適用候選化合物在細胞中(或在選擇用於模擬細胞內條件之活體外條件下)比在血液或血清中(或在選擇用於模擬胞外條件之活體外條件下)分解快至少約2倍、4倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或約100倍。候選化合物之裂解速率可使用標準酶動力學分析在經選擇以模擬細胞內介質之條件下測定且與經選擇以模擬細胞外介質之條件比較。
在另一實施例中，可裂解連接子包含基於磷酸酯基之可裂解連接基團。基於磷酸酯之可裂解連接基團藉由降解或水解磷酸酯基之因子裂解。裂解細胞中磷酸酯基之試劑的實例為細胞中之酶，諸如磷酸酶。基於磷酸酯基之連接基團之實例為-O-P(O)(ORk)-O-、-O-P(S)(ORk)-O-、-O-P(S)(SRk)-O-、-S-P(O)(ORk)-O-、-O-P(O)(ORk)-S-、-S-P(O)(ORk)-S-、-O-P(S)(ORk)-S-、-S-P(S)(ORk)-O-、-O-P(O)(Rk)-O-、-O-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-O-、-S-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-S-、-O-P(S)( Rk)-S-。較佳實施例為-O-P(O)(OH)-O-、-O-P(S)(OH)-O-、-O-P(S)(SH)-O-、-S-P(O)(OH)-O-、-O-P(O)(OH)-S-、-S-P(O)(OH)-S-、-O-P(S)(OH)-S-、-S-P(S)(OH)-O-、-O-P(O)(H)-O-、-O-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-O、-S-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-S-、-O-P(S)(H)-S-。一較佳實施例為-O-P(O)(OH)-O-。此等候選物可使用類似於上文所描述之方法的方法評估。
在另一實施例中，可裂解連接子包含酸可裂解連接基團。酸可裂解連接基團為在酸性條件下裂解之連接基團。在較佳實施例中，酸可裂解連接基團在pH為約6.5或更低(例如，約6.0、5.75、5.5、5.25、5.0或更低)之酸性環境中，或藉由諸如可充當一般酸之酶的試劑來裂解。在細胞中，特定的低pH細胞器，諸如胞內體及溶酶體，可為酸可裂解連接基團提供裂解環境。酸可裂解連接基團之實例包括但不限於腙、酯及胺基酸之酯。酸可裂解基團可具有通式-C=NN-、C(O)O或-OC(O)。一較佳實施例為當附接至酯之氧(烷氧基)的碳為芳基、經取代之烷基或三級烷基，諸如二甲基戊基或三級丁基時。此等候選物可使用類似於上文所描述之方法的方法評估。
在另一實施例中，可裂解連接子包含基於酯之可裂解連接基團。基於酯之可裂解連接基團藉由細胞中之諸如酯酶及醯胺酶的酶裂解。基於酯之可裂解連接基團的實例包括但不限於伸烷基、伸烯基及伸炔基之酯。酯可裂解連接基團具有通式-C(O)O-或-OC(O)-。此等候選物可使用類似於上文所描述之方法的方法評估。
在另一實施例中，可裂解連接子包含基於肽之可裂解連接基團。基於肽之可裂解連接基團係藉由細胞中之酶(諸如肽酶及蛋白酶)裂解。基於肽之可裂解連接基團為胺基酸之間形成以產生寡肽(例如二肽、三肽等)及多肽的肽鍵。基於肽之可裂解基團不包括醯胺基(-C(O)NH-)。醯胺基可在任何伸烷基、伸烯基或伸炔基之間形成。肽鍵為在胺基酸之間形成以產生肽及蛋白質的特殊類型的醯胺鍵。基於肽之裂解基團一般限於胺基酸之間形成以產生肽及蛋白質的肽鍵(亦即醯胺鍵)且不包括整個醯胺官能基。基於肽之可裂解連接基團具有通式-NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)- (SEQ ID NO: 13)，其中RA及RB為兩個相鄰胺基酸之R基團。此等候選物可使用類似於上文所描述之方法的方法評估。
ASGPR結合部分可結合至TREM之域(ASt域1、DH域、ACH域、VL域、TH域及/或ASt域2)內之任何核苷酸位置。在一實施例中，ASGPR部分結合至TREM內之核鹼基、末端或核苷酸間鍵聯。在一實施例中，ASGPR部分結合至TREM內之核鹼基。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM之域(ASt域1、DH域、ACH域、VL域、TH域及/或ASt域2)內之任何腺嘌呤核鹼基。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM之域(ASt域1、DH域、ACH域、VL域、TH域及/或ASt域2)內之任何胞嘧啶核鹼基。在一實施例中，其結合至TREM之域(ASt域1、DH域、ACH域、VL域、TH域及/或ASt域2)內之任何鳥苷核鹼基。在一實施例中，其結合至TREM之域(ASt域1、DH域、ACH域、VL域、TH域及/或ASt域2)內之任何尿嘧啶核鹼基。在一實施例中，其結合至TREM之域(ASt域1、DH域、ACH域、VL域、TH域及/或ASt域2)內之任何胸腺嘧啶核鹼基。
在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置1處(例如存在於TREM位置1處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置2處(例如存在於TREM位置2處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置3處(例如存在於TREM位置3處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置4處(例如存在於TREM位置4處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置5處(例如存在於TREM位置5處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置6處(例如存在於TREM位置6處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置7處(例如存在於TREM位置7處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置8處(例如存在於TREM位置8處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置9處(例如存在於TREM位置9處之核鹼基內)。
在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置10處(例如存在於TREM位置10處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置11處(例如存在於TREM位置11處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置12處(例如存在於TREM位置12處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置13處(例如存在於TREM位置13處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置14處(例如存在於TREM位置14處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置15處(例如存在於TREM位置15處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置16處(例如存在於TREM位置16處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置17處(例如存在於TREM位置17處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置18處(例如存在於TREM位置18處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置19處(例如存在於TREM位置19處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置20處(例如存在於TREM位置20處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置21處(例如存在於TREM位置21處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置22處(例如存在於TREM位置22處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置23處(例如存在於TREM位置23處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置24處(例如存在於TREM位置24處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置25處(例如存在於TREM位置25處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置26處(例如存在於TREM位置26處之核鹼基內)。
在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置27處(例如存在於TREM位置27處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置28處(例如存在於TREM位置28處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置29處(例如存在於TREM位置29處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置30處(例如存在於TREM位置30處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置31處(例如存在於TREM位置31處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置32處(例如存在於TREM位置32處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置33處(例如存在於TREM位置33處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置34處(例如存在於TREM位置34處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置35處(例如存在於TREM位置35處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置36處(例如存在於TREM位置36處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置37處(例如存在於TREM位置37處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置38處(例如存在於TREM位置38處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置39處(例如存在於TREM位置39處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置40處(例如存在於TREM位置40處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置41處(例如存在於TREM位置41處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置42處(例如存在於TREM位置42處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置43處(例如存在於TREM位置43處之核鹼基內)。
在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置44處(例如存在於TREM位置44處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置45處(例如存在於TREM位置45處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置46處(例如存在於TREM位置46處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置47處(例如存在於TREM位置47處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置48處(例如存在於TREM位置48處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置49處(例如存在於TREM位置49處之核鹼基內)。
在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置50處(例如存在於TREM位置50處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置51處(例如存在於TREM位置51處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置52處(例如存在於TREM位置52處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置53處(例如存在於TREM位置53處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置54處(例如存在於TREM位置54處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置55處(例如存在於TREM位置55處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置56處(例如存在於TREM位置56處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置57處(例如存在於TREM位置57處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置58處(例如存在於TREM位置58處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置59處(例如存在於TREM位置59處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置60處(例如存在於TREM位置60處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置61處(例如存在於TREM位置61處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置62處(例如存在於TREM位置62處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置63處(例如存在於TREM位置63處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置64處(例如存在於TREM位置64處之核鹼基內)。
在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置65處(例如存在於TREM位置65處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置66處(例如存在於TREM位置66處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置67處(例如存在於TREM位置67處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置68處(例如存在於TREM位置68處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置69處(例如存在於TREM位置69處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置70處(例如存在於TREM位置70處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置71處(例如存在於TREM位置71處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置72處(例如存在於TREM位置72處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置73處(例如存在於TREM位置73處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置74處(例如存在於TREM位置74處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置75處(例如存在於TREM位置75處之核鹼基內)。在一實施例中，ASGPR結合部分存在於TREM內之TREM位置76處(例如存在於TREM位置76處之核鹼基內)。
在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置1處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置2處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置3處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置4處之核鹼基(U)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置5處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置6處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置7處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置8處之核鹼基(U)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置9處之核鹼基(G)。
在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置10處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置11處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置12處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置13處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置14處之核鹼基(A)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置15處之核鹼基(A)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置16處之核鹼基(U)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置17處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置18處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置19處之核鹼基(A)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置20處之核鹼基(U)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置21處之核鹼基(A)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置22處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置23處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置24處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置25處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置26處之核鹼基(A)。
在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置27處之核鹼基(U)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置28處之核鹼基(U)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置29處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置30處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置31處之核鹼基(A)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置32處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置33處之核鹼基(U)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置34處之核鹼基(U)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置35處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置36處之核鹼基(A)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置37處之核鹼基(A)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置38處之核鹼基(A)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置39處之核鹼基(U)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置40處之核鹼基(U)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置41處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置42處之核鹼基(A)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置43處之核鹼基(A)。
在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置44處之核鹼基(A)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置45處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置46處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置47處之核鹼基(U)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置48處之核鹼基(U)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置49處之核鹼基(C)。
在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置50處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置51處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置52處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置53處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置54處之核鹼基(U)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置55處之核鹼基(U)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置56處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置57處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置58處之核鹼基(A)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置59處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置60處之核鹼基(U)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置61處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置62處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置63處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置64處之核鹼基(G)。
在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置76處之核鹼基(A)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置75處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置74處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置73處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置72處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置71處之核鹼基(U)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置70處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置69處之核鹼基(A)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置68處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置67處之核鹼基(G)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置66處之核鹼基(C)。在一實施例中，ASGPR結合部分結合至TREM位置65處之核鹼基(G)。
在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含由表1中所揭示之去氧核糖核酸(DNA)序列(例如，表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)編碼的核糖核酸(RNA)序列。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含與由表1中所提供之DNA序列(例如，表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)編碼之RNA序列至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的RNA序列。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含由與表1中所提供之DNA序列(例如，表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致之DNA序列編碼的RNA序列。
在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含由表1中所揭示之DNA序列編碼之RNA序列的至少5、10、15、20、25或30個連續核苷酸，例如由表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者編碼之RNA序列的至少5、10、15、20、25或30個連續核苷酸。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含與由表1中所提供之DNA序列(例如，表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)編碼之RNA序列至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的RNA序列的至少5、10、15、20、25或30個連續核苷酸。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含由與表1中所提供之DNA序列(例如，表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致之DNA序列所編碼的RNA序列的至少5、10、15、20、25或30個連續核苷酸。
在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含由表1中提供之DNA序列(例如表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)編碼的RNA序列的至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含與由表1中所提供之DNA序列(例如表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)編碼之RNA序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的RNA序列的至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含由DNA序列編碼之RNA序列之至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%，該DNA序列與表1中所提供之DNA序列(例如表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致。
在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含由表1中所揭示之DNA序列(例如表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)編碼之RNA序列的至少5個核糖核苷酸(nt)、10 nt、15 nt、20 nt、25 nt、30 nt、35 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt或60 nt (但小於全長)。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含與由表1中所提供之DNA序列(例如表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)編碼之RNA序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的RNA序列的至少5個核糖核苷酸(nt)、10 nt、15 nt、20 nt、25 nt、30 nt、35 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt或60 nt (但小於全長)。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含由與表1中所提供之DNA序列(例如表1中所揭示之SEQ ID NO: 1-451中之任一者)至少80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之DNA序列編碼的RNA序列的至少5個核糖核苷酸(nt)、10 nt、15 nt、20 nt、25 nt、30 nt、35 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt或60 nt (但小於全長)。
在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含由表4中所揭示之去氧核糖核酸(DNA)序列(例如，表4中所揭示之SEQ ID NO: 452-561中之任一者)編碼的核糖核酸(RNA)序列。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含與由表4中所提供之DNA序列(例如，表4中所揭示之SEQ ID NO: 452-561中之任一者)編碼之RNA序列至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的RNA序列。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含由與表4中所提供之DNA序列(例如，表4中所揭示之SEQ ID NO: 452-561中之任一者)至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致之DNA序列編碼的RNA序列。
在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含由表4中所提供之DNA序列(例如表4中所揭示之SEQ ID NO: 452-561中之任一者)編碼之RNA序列的至少5個核糖核苷酸(nt)、10 nt、15 nt、20 nt、25 nt、30 nt、35 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt或60 nt (但小於全長)。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含與由表4中所提供之DNA序列(例如表4中所揭示之SEQ ID NO: 452-561中之任一者)編碼之RNA序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的RNA序列的至少5個核糖核苷酸(nt)、10 nt、15 nt、20 nt、25 nt、30 nt、35 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt或60 nt (但小於全長)。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含由與表4中所提供之DNA序列(例如表4中所揭示之SEQ ID NO: 452-561中之任一者)至少80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之DNA序列編碼的RNA序列的至少5個核糖核苷酸(nt)、10 nt、15 nt、20 nt、25 nt、30 nt、35 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt或60 nt (但小於全長)。
在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為表12中所提供之化合物，例如化合物編號99至131中之任一者。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物99。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物100。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物101。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物102。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物103。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物104。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物105。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物106。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物107。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物108。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物109。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物110。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物111。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物112。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物113。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物114。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物115。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物116。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物117。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物118。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物119。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物120。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物121。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物122。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物123。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物124。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物125。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物126。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物127。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物128。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物129。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物130。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM為化合物131。
在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含具有與表12中所提供之TREM (例如表12中所提供之化合物100至131中之任一者)之RNA序列至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的RNA序列的化合物。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含表12中所提供之TREM (例如表12中所揭示之化合物100至131中之任一者)的至少5個核糖核苷酸(nt)、10 nt、15 nt、20 nt、25 nt、30 nt、35 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt或60 nt (但小於全長)。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含與表12中所提供之TREM (例如表12中所揭示之化合物100至131中之任一者)至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的TREM的至少5個核糖核苷酸(nt)、10 nt、15 nt、20 nt、25 nt、30 nt、35 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt或60 nt (但小於全長)。
在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含表12中所提供之序列，例如SEQ ID NO: 622-654中之任一者。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 622。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 623。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 624。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 625。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 626。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 627。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 628。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 629。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 630。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 631。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 632。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 633。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 634。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 635。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 636。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 637。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 638。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 639。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 640。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 641。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 642。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 643。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 644。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 645。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 646。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 647。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 648。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 649。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 650。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 651。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 652。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 653。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含SEQ ID NO. 654。
在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含與表12中所提供之TREM之序列(例如表12中所提供之SEQ ID NO. 622-654中之任一者)至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含表12中所提供之TREM (例如表12中所揭示之SEQ ID NO. 622-654中之任一者)的至少5個核糖核苷酸(nt)、10 nt、15 nt、20 nt、25 nt、30 nt、35 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt或60 nt (但小於全長)。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含與表12中所提供之TREM (例如表12中所揭示之SEQ ID NO. 622-654中之任一者)至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的TREM的至少5個核糖核苷酸(nt)、10 nt、15 nt、20 nt、25 nt、30 nt、35 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt或60 nt (但小於全長)。
在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含與表12中所提供之TREM (例如表12中所提供之SEQ ID NO. 622-652中之任一者)相差不超過1個核糖核苷酸(nt)、2 nt、3 nt、4 nt、5 nt、6 nt、7 nt、8 nt、9 nt、10 nt、12 nt、14 nt、16 nt、18 nt或20 nt的序列。
在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM與SEQ ID NO. 622至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM與SEQ ID NO. 650至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM與SEQ ID NO. 653至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致。
在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含與SEQ ID NO. 622相差至少1個核糖核苷酸(nt)、2 nt、3 nt、4 nt、5 nt、6 nt、7 nt、8 nt、9 nt、10 nt、12 nt、14 nt、16 nt、18 nt、20 nt、25 nt、30 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt或更多的序列。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含與SEQ ID NO. 622相差不超過1個核糖核苷酸(nt)、2 nt、3 nt、4 nt、5 nt、6 nt、7 nt、8 nt、9 nt、10 nt、12 nt、14 nt、16 nt、18 nt或20 nt的序列。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含與SEQ ID NO. 650相差至少1個核糖核苷酸(nt)、2 nt、3 nt、4 nt、5 nt、6 nt、7 nt、8 nt、9 nt、10 nt、12 nt、14 nt、16 nt、18 nt、20 nt、25 nt、30 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt或更多的序列。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含與SEQ ID NO. 650相差不超過1個核糖核苷酸(nt)、2 nt、3 nt、4 nt、5 nt、6 nt、7 nt、8 nt、9 nt、10 nt、12 nt、14 nt、16 nt、18 nt或20 nt的序列。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含與SEQ ID NO. 653相差至少1個核糖核苷酸(nt)、2 nt、3 nt、4 nt、5 nt、6 nt、7 nt、8 nt、9 nt、10 nt、12 nt、14 nt、16 nt、18 nt、20 nt、25 nt、30 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt或更多的序列。在一實施例中，包含ASGPR結合部分之TREM包含與SEQ ID NO. 653相差不超過1個核糖核苷酸(nt)、2 nt、3 nt、4 nt、5 nt、6 nt、7 nt、8 nt、9 nt、10 nt、12 nt、14 nt、16 nt、18 nt或20 nt的序列。
經化學修飾之TREM  在一些實施例中，TREM實體(例如本文所描述之TREM、TREM核心片段或TREM片段)除ASGPR結合部分以外進一步包含化學修飾，例如表5至9中任一者中所描述之修飾。化學修飾可根據此項技術中已知之方法進行。在一實施例中，化學修飾為細胞(例如人類細胞)不對內源性tRNA進行之修飾。
在一實施例中，化學修飾為細胞(例如人類細胞)可對內源性tRNA進行之修飾，但其中此類修飾處於其不出現在天然tRNA上之位置中。在一實施例中，化學修飾位於天然不具有此類修飾之域、連接子或臂中。在一實施例中，化學修飾位於域、連接子或臂內天然不具有此類修飾之位置處。在一實施例中，化學修飾位於天然不具有此類修飾之核苷酸上。在一實施例中，化學修飾位於域、連接子或臂內天然不具有此類修飾之位置處的核苷酸上。
本發明中之特徵化之核酸中之任一者可藉由此項技術中沿用已久的方法合成及/或修飾，諸如「Current protocols in nucleic acid chemistry」, Beaucage, S.L.等人(編), John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA中所描述之彼等方法，該文獻在此以引用的方式併入本文中。修飾包括例如末端修飾，例如5'端修飾(磷酸化、結合、反向鍵聯)或3'端修飾(結合、DNA核苷酸、反向鍵聯等)；鹼基修飾，例如用穩定化鹼基、去穩定化鹼基或與配偶體之擴充抗體庫鹼基配對之鹼基置換，移除鹼基(無鹼基核苷酸)，或結合鹼基；糖修飾(例如在2'位置或4'位置處)或糖之置換；及/或主鏈修飾，包括磷酸二酯鍵聯之修飾或置換。適用於本文所描述之實施例之TREM化合物之特定實例包括(但不限於)含有經修飾之主鏈或非天然核苷間鍵聯的TREM。具有經修飾之主鏈的TREM尤其包括主鏈中不具有磷原子的彼等TREM。出於本說明書之目的，且如此項技術中有時提及，核苷間主鏈中不具有磷原子的經修飾之RNA亦可視為寡核苷。在一些實施例中，經修飾之TREM將在其核苷間主鏈中具有磷原子。
經修飾TREM主鏈包括例如硫代磷酸酯；對掌性硫代磷酸酯；二硫代磷酸酯；磷酸三酯；胺基烷基磷酸三酯；甲基及其他烷基膦酸酯，包括3'-伸烷基膦酸酯及對掌性膦酸酯；亞膦酸酯；胺基磷酸酯，包括3'-胺基胺基磷酸酯及胺基烷基胺基磷酸酯、硫羰基胺基磷酸酯；硫羰基烷基膦酸酯；硫羰基烷基磷酸三酯；及具有正常3'-5'鍵聯之硼烷磷酸酯，此等之2'-5'鍵聯類似物，及具有反轉極性者，其中相鄰核苷單元對以3'-5'至5'-3'或2'-5'至5'-2'鍵聯。亦包括各種鹽、混合鹽及游離酸形式。
揭示上述含磷鍵聯之製備的代表性美國專利包括但不限於美國專利第3,687,808號；第4,469,863號；第4,476,301號；第5,023,243號；第5,177,195號；第5,188,897號；第5,264,423號；第5,276,019號；第5,278,302號；第5,286,717號；第5,321,131號；第5,399,676號；第5,405,939號；第5,453,496號；第5,455,233號；第5,466,677號；第5,476,925號；第5,519,126號；第5,536,821號；第5,541,316號；第5,550,111號；第5,563,253號；第5,571,799號；第5,587,361號；第5,625,050號；第6,028,188號；第6,124,445號；第6,160,109號；第6,169,170號；第6,172,209號；第6,239,265號；第6,277,603號；第6,326,199號；第6,346,614號；第6,444,423號；第6,531,590號；第6,534,639號；第6,608,035號；第6,683,167號；第6,858,715號；第6,867,294號；第6,878,805號；第7,015,315號；第7,041,816號；第7,273,933號；第7,321,029號；及美國專利RE39464，其中之每一者之全部內容在此以引用之方式併入本文中。
其中不包括磷原子之經修飾TREM主鏈具有由短鏈烷基或環烷基核苷間鍵聯、混合雜原子及烷基或環烷基核苷間鍵聯，或一或多個短鏈雜原子或雜環核苷間鍵聯形成之主鏈。此等主鏈包括：具有(N-𠰌啉基)鍵聯(部分地由核苷之糖部分形成)之彼等主鏈；矽氧烷主鏈；硫化物、亞碸及碸主鏈；甲乙醯基(formacetyl)及硫代甲乙醯基主鏈；亞甲基甲乙醯基及硫代甲乙醯基主鏈；含有烯烴之主鏈；胺基磺酸酯主鏈；亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈；磺酸酯及磺醯胺主鏈；醯胺主鏈；及具有混合N、O、S及CH 2組成部分之其他主鏈。教示上述寡核苷之製備的代表性美國專利包括但不限於美國專利第5,034,506號；第5,166,315號；第5,185,444號；第5,214,134號；第5,216,141號；第5,235,033號；第5,64,562號；第5,264,564號；第5,405,938號；第5,434,257號；第5,466,677號；第5,470,967號；第5,489,677號；第5,541,307號；第5,561,225號；第5,596,086號；第5,602,240號；第5,608,046號；第5,610,289號；第5,618,704號；第5,623,070號；第5,663,312號；第5,633,360號；第5,677,437號；及第5,677,439號，其中之每一者之全部內容在此以引用之方式併入本文中。
在其他實施例中，涵蓋適用於TREM之合適RNA模擬物，其中核苷酸單元之糖及核苷間鍵聯(亦即主鏈)均由新的基團置換。鹼基單元維持與適當核酸目標化合物雜交。一種此類寡聚化合物，已展示具有極佳雜交特性之RNA模擬物，稱為肽核酸(PNA)。在PNA化合物中，RNA之糖主鏈置換為含有醯胺之主鏈，特定言之胺基乙基甘胺酸主鏈。核鹼基保留且直接或間接結合至主鏈之醯胺部分的氮雜氮原子。教示PNA化合物之製備的代表性美國專利包括但不限於美國專利第5,539,082號；第5,714,331號；及第5,719,262號，其中每一者之全部內容在此以引用之方式併入本文中。適用於本發明之TREM之額外PNA化合物描述於例如Nielsen等人, Science, 1991, 254, 1497-1500中。
本發明中之特徵化之一些實施例包括具有硫代磷酸酯主鏈之TREM及具有雜原子主鏈之寡核苷，且特定言之上述美國專利第5,489,677號之-CH 2-NH-CH 2-、-CH 2-N(CH 3)-O-CH 2- [稱為亞甲基(甲基亞胺基)或MMI主鏈]、-CH 2-O-N(CH 3)-CH 2-、-CH 2-N(CH 3)-N(CH 3)-CH 2-及-N(CH 3)-CH 2-CH 2- [其中天然磷酸二酯主鏈表示為-O-P-O-CH 2-]；及上述美國專利第5,602,240號之醯胺主鏈。在一些實施例中，本文中之特徵化之TREM具有上述美國專利第5,034,506號之(N-𠰌啉基)主鏈結構。
本文中之特徵化之TREM可在2'位置處包括以下中之一者：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基及炔基可為經取代或未經取代之C 1至C 10烷基或C 2至C 10烯基及炔基。例示性適合修飾包括O[(CH 2) nO] mCH 3、O(CH 2). nOCH 3、O(CH 2) nNH 2、O(CH 2) nCH 3、O(CH 2) nONH 2及O(CH 2) nON[(CH 2) nCH 3)] 2，其中n及m為1至約10。在其他實施例中，TREM可在2'位置處包括以下中之一者：C 1至C 10低碳數烷基、經取代之低碳數烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH 3、OCN、Cl、Br、CN、CF 3、OCF 3、SOCH 3、SO 2CH 3、ONO 2、NO 2、N 3、NH 2、雜環烷基、雜環烷芳基、胺基烷基胺基、聚烷基胺基、經取代之矽基、RNA裂解基團、報導基團、嵌入劑、改良TREM之藥物動力學特性之基團、或改良TREM之藥效學特性之基團及具有類似特性之其他取代基。
在一些實施例中，修飾包括2'-甲氧基乙氧基(2'-O-CH 2CH 2OCH 3，亦稱為2'-O-(2-甲氧基乙基)或2'-MOE) (Martin等人, Helv. Chim. Acta, 1995, 78:486-504)，亦即烷氧基-烷氧基。另一例示性修飾為2'-二甲基胺基氧基乙氧基，亦即O(CH 2) 2ON(CH 3) 2基團，亦稱為2'-DMAOE，如下文實例中所描述；及2'-二甲基胺基乙氧基乙氧基(在此項技術中亦稱為2'-O-二甲基胺基乙氧基乙基或2'-DMAEOE)，亦即2'-O-CH 2-O-CH 2-N(CH 2) 2。
其他修飾包括2'-甲氧基(2'-OCH 3)、2'-胺基丙氧基(2'-OCH 2CH 2CH 2NH 2)及2'-氟(2'-F)。類似修飾亦可在TREM內之其他位置處進行，特定言之3'末端核苷酸上或2'-5'連接TREM中之糖之3'位置及5'末端核苷酸之5'位置。TREM亦可具有糖模擬物，諸如環丁基部分替代呋喃戊醣基的糖。教示此類經修飾糖結構之製備的代表性美國專利包括但不限於美國專利第4,981,957號；第5,118,800號；第5,319,080號；第5,359,044號；第5,393,878號；第5,446,137號；第5,466,786號；第5,514,785號；第5,519,134號；第5,567,811號；第5,576,427號；第5,591,722號；第5,597,909號；第5,610,300號；第5,627,053號；第5,639,873號；第5,646,265號；第5,658,873號；第5,670,633號；及第5,700,920號，其中之某些與本申請案共同擁有。前述中之每一者之全部內容在此以引用之方式併入本文中。
TREM亦可包括核鹼基(在此項技術中常簡稱為「鹼基」)修飾或取代。如本文所使用，「未經修飾」或「天然」核鹼基包括嘌呤鹼基腺嘌呤(A)及鳥嘌呤(G)，及嘧啶鹼基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)及尿嘧啶(U)。經修飾之核鹼基包括其他合成及天然核鹼基，諸如去氧胸腺嘧啶(dT)；5-甲基胞嘧啶(5-me-C)；5-羥甲基胞嘧啶；黃嘌呤；次黃嘌呤；2-胺基腺嘌呤；腺嘌呤及鳥嘌呤之6-甲基及其他烷基衍生物；腺嘌呤及鳥嘌呤之2-丙基及其他烷基衍生物；2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶及2-硫代胞嘧啶；5-鹵代尿嘧啶及胞嘧啶；5-丙炔基尿嘧啶及胞嘧啶；6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶及胸腺嘧啶；5-尿嘧啶(假尿嘧啶)；4-硫代尿嘧啶；8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫代烷基、8-羥基及其他8-經取代之腺嘌呤及鳥嘌呤；5-鹵基(尤其5-溴)、5-三氟甲基及其他5-經取代之尿嘧啶及胞嘧啶；7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤；8-氮雜鳥嘌呤及8-氮雜腺嘌呤；7-去氮鳥嘌呤及7-去氮腺嘌呤；以及3-去氮鳥嘌呤及3-去氮腺嘌呤。其他核鹼基包括：美國專利第3,687,808號中所揭示之核鹼基；Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn, P.編 Wiley-VCH, 2008中所揭示之核鹼基；The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, 第858-859頁, Kroschwitz, J. L編, John Wiley & Sons, 1990中所揭示之核鹼基；Englisch等人, Angewandte Chemie, 國際版, 1991, 30, 613所揭示之核鹼基；及Sanghvi, Y S., 第15章, dsRNA Research and Applications, 第289-302頁, Crooke, S. T.及Lebleu, B.編, CRC Press, 1993所揭示之核鹼基。某些此等核鹼基尤其適用於提高本發明特性化之寡聚化合物的結合親和力。此等核鹼基包括5-經取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶及N-2、N-6及O-6經取代之嘌呤，包括2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶及5-丙炔基胞嘧啶。已顯示5-甲基胞嘧啶取代可使核酸雙螺旋穩定性提高0.6-1.2℃ (Sanghvi, Y. S., Crooke, S. T.及Lebleu, B.編, dsRNA Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, 第276-278頁)且為例示性鹼基取代，更尤其與2'-O-甲氧基乙基糖修飾組合時。
教示某些上文所提及之經修飾核鹼基以及其他經修飾核鹼基之製備的代表性美國專利包括但不限於上文所提及之美國專利第3,687,808號;第4,845,205號；第5,130,30號；第5,134,066號；第5,175,273號；第5,367,066號；第5,432,272號；第5,457,187號；第5,459,255號；第5,484,908號；第5,502,177號；第5,525,711號；第5,552,540號；第5,587,469號；第5,594,121號；第5,596,091號；第5,614,617號；第5,681,941號；第5,750,692號；第6,015,886號；第6,147,200號；第6,166,197號；第6,222,025號；第6,235,887號；第6,380,368號；第6,528,640號；第6,639,062號；第6,617,438號；第7,045,610號；第7,427,672號；及第7,495,088號，其中之每一者之全部內容在此以引用之方式併入本文中。
TREM亦可經修飾以包括一或多個雙環糖部分。A 「雙環糖」為藉由兩個原子之橋接修飾之呋喃醣基環。「雙環核苷」(「BNA」)為其中糖部分包含連接糖環之兩個碳原子從而形成雙環系統的橋的核苷。在某些實施例中，橋連接糖環之4'-碳與2'-碳。因此，在一些實施例中，本發明之藥劑可包括TREM之RNA，亦可經修飾以包括一或多個鎖核酸(LNA)。鎖核酸為具有經修飾之核糖部分之核苷酸，其中核糖部分包含連接2'及4'碳之額外橋。換言之，LNA為包含雙環糖部分之核苷酸，該雙環糖部分包含4'-CH 2-O-2'橋。此結構將核糖有效地「鎖定」為3'-內結構構形。已顯示將鎖核酸添加至寡核苷酸序列中增加該等寡核苷酸序列在血清中之穩定性，且減少脫靶效應(Elmen, J.等人(2005) Nucleic Acids Research 33(1):439-447；Mook, OR.等人(2007) Mol Cane Ther 6(3):833-843；Grunweller, A.等人(2003) Nucleic Acids Research 31(12):3185-3193)。
在一實施例中，本文所描述之TREM、TREM核心片段或TREM片段包含表5中所提供之化學修飾或其組合。 表 5 ：例示性修飾
名稱
7-去氮-腺苷
N1-甲基-腺苷
N6, N6 (二甲基)腺嘌呤
N6-順-羥基-異戊烯基-腺苷
硫代-腺苷
2-(胺基)腺嘌呤
2-(胺基丙基)腺嘌呤
2-(甲基硫基) N6 (異戊烯基)腺嘌呤
2-(烷基)腺嘌呤
2-(胺基烷基)腺嘌呤
2-(胺基丙基)腺嘌呤
2-(鹵基)腺嘌呤
2-(丙基)腺嘌呤
2'-疊氮基-2'-去氧-腺苷
2'-去氧-2'-α-胺基腺苷
2'-去氧-2'-α-疊氮基腺苷
6-(烷基)腺嘌呤
6-(甲基)腺嘌呤
6-(烷基)腺嘌呤
6-(甲基)腺嘌呤
7-(去氮)腺嘌呤
8-(烯基)腺嘌呤
8-(炔基)腺嘌呤
8-(胺基)腺嘌呤
8-(硫代烷基)腺嘌呤
8-(烯基)腺嘌呤
8-(烷基)腺嘌呤
8-(炔基)腺嘌呤
8-(胺基)腺嘌呤
8-(鹵基)腺嘌呤
8-(羥基)腺嘌呤
8-(硫代烷基)腺嘌呤
8-(硫醇)腺嘌呤
8-疊氮基-腺苷
氮雜腺嘌呤
去氮腺嘌呤
N6-(甲基)腺嘌呤
N6-(異戊基)腺嘌呤
7-去氮-8-氮雜-腺苷
7-甲基腺嘌呤
1-去氮腺苷
2'-氟-N6-Bz-去氧腺苷
2'-OMe-2-胺基-腺苷
2'O-甲基-N6-Bz-去氧腺苷
2'-α-乙炔基腺苷
2-胺基腺嘌呤
2-胺基腺苷
2-胺基-腺苷
2'-α-三氟甲基腺苷
2-疊氮基腺苷
2'-β-乙炔基腺苷
2-溴腺苷
2'-β-三氟甲基腺苷
2-氯腺苷
2'-去氧-2',2'-二氟腺苷
2'-去氧-2'-α-巰基腺苷
2'-去氧-2'-α-硫代甲氧基腺苷
2'-去氧-2'-β-胺基腺苷
2'-去氧-2'-β-疊氮基腺苷
2'-去氧-2'-β-溴腺苷
2'-去氧-2'-β-氯腺苷
2'-去氧-2'-β-氟腺苷
2'-去氧-2'-β-碘腺苷
2'-去氧-2'-β-巰基腺苷
2'-去氧-2'-β-硫代甲氧基腺苷
2-氟腺苷
2-碘腺苷
2-巰基腺苷
2-甲氧基-腺嘌呤
2-甲基硫基-腺嘌呤
2-三氟甲基腺苷
3-去氮-3-溴腺苷
3-去氮-3-氯腺苷
3-去氮-3-氟腺苷
3-去氮-3-碘腺苷
3-去氮腺苷
4'-疊氮基腺苷
4'-碳環腺苷
4'-乙炔基腺苷
5'-高-腺苷
8-氮雜-腺苷
8-溴-腺苷
8-三氟甲基腺苷
9-去氮腺苷
2-胺基嘌呤
7-去氮-2,6-二胺基嘌呤
7-去氮-8-氮雜-2,6-二胺基嘌呤
7-去氮-8-氮雜-2-胺基嘌呤
2,6-二胺基嘌呤
7-去氮-8-氮雜-腺嘌呤、7-去氮-2-胺基嘌呤
4-甲基胞苷
5-氮雜-胞苷
假異胞苷
吡咯并-胞苷
α-硫代-胞苷
2-(硫基)胞嘧啶
2'-胺基-2'-去氧-胞嘧啶
2'-疊氮基-2'-去氧-胞嘧啶
2'-去氧-2'-α-胺基胞苷
2'-去氧-2'-α-疊氮基胞苷
3 (去氮) 5 (氮雜)胞嘧啶
3 (甲基)胞嘧啶
3-(烷基)胞嘧啶
3-(去氮) 5 (氮雜)胞嘧啶
3-(甲基)胞苷
4,2'-O-二甲基胞苷
5 (鹵基)胞嘧啶
5 (甲基)胞嘧啶
5 (丙炔基)胞嘧啶
5 (三氟甲基)胞嘧啶
5-(烷基)胞嘧啶
5-(炔基)胞嘧啶
5-(鹵基)胞嘧啶
5-(丙炔基)胞嘧啶
5-(三氟甲基)胞嘧啶
5-溴-胞苷
5-碘-胞苷
5-丙炔基胞嘧啶
6-(偶氮基)胞嘧啶
6-氮雜-胞苷
氮雜胞嘧啶
去氮胞嘧啶
N4 (乙醯基)胞嘧啶
1-甲基-1-去氮-假異胞苷
1-甲基-假異胞苷
2-甲氧基-5-甲基-胞苷
2-甲氧基-胞苷
2-硫代-5-甲基-胞苷
4-甲氧基-1-甲基-假異胞苷
4-甲氧基-假異胞苷
4-硫代-l-甲基-1-去氮-假異胞苷
4-硫代-1-甲基-假異胞苷
4-硫代-假異胞苷
5-氮雜-澤布拉恩(zebularine)
5-甲基-澤布拉恩
吡咯并-假異胞苷
澤布拉恩
(E)-5-(2-溴-乙烯基)胞苷
2,2'-脫水胞苷
2'-氟-N4-Bz-胞苷
2'-氟-N4-乙醯基-胞苷
2'-O-甲基-N4-乙醯基-胞苷
2'-O-甲基-N4-Bz-胞苷
2'-a-乙炔基胞苷
2'-a-三氟甲基胞苷
2'-b-乙炔基胞苷
2'-b-三氟甲基胞苷
2'-去氧-2',2'-二氟胞苷
2'-去氧-2'-α-巰基胞苷
2'-去氧-2'-α-硫代甲氧基胞苷
2'-去氧-2'-β-胺基胞苷
2'-去氧-2'-β-疊氮基胞苷
2'-去氧-2'-β-溴胞苷
2'-去氧-2'-β-氯胞苷
2'-去氧-2'-β-氟胞苷
2'-去氧-2'-β-碘胞苷
2'-去氧-2'-β-巰基胞苷
2'-去氧-2'-β-硫代甲氧基胞苷TP
2'-O-甲基-5-(1-丙炔基)胞苷
3'-乙炔基胞苷
4'-疊氮基胞苷
4'-碳環胞苷
4'-乙炔基胞苷
5-(1-丙炔基)阿糖胞苷
5-(2-氯-苯基)-2-硫代胞苷
5-(4-胺基-苯基)-2-硫代胞苷
5-胺基烯丙基-胞嘧啶
5-氰基胞苷
5-乙炔基阿糖胞苷
5-乙炔基胞苷
5'-高-胞苷
5-甲氧基胞苷
5-三氟甲基-胞苷
 N4-胺基-胞苷
 N4-苯甲醯基-胞苷
假異胞苷
6-硫代-鳥苷
7-去氮-鳥苷
8-側氧基-鳥苷
N1-甲基-鳥苷
α-硫代-鳥苷
2-(丙基)鳥嘌呤
2-(烷基)鳥嘌呤
2'-胺基-2'-去氧-鳥苷
2'-疊氮基-2'-去氧-鳥苷
2'-去氧-2'-α-胺基鳥苷
2'-去氧-2'-α-疊氮基鳥苷
6-(甲基)鳥嘌呤
6-(烷基)鳥嘌呤
6-(甲基)鳥嘌呤
6-甲基-鳥苷
7-(烷基)鳥嘌呤
7-(去氮)鳥嘌呤
7-(甲基)鳥嘌呤
7-(烷基)鳥嘌呤
7-(去氮)鳥嘌呤
7-(甲基)鳥嘌呤
8-(烷基)鳥嘌呤
8-(炔基)鳥嘌呤
8-(鹵基)鳥嘌呤
8-(硫代烷基)鳥嘌呤
8-(烯基)鳥嘌呤
8-(烷基)鳥嘌呤
8-(炔基)鳥嘌呤
8-(胺基)鳥嘌呤
8-(鹵基)鳥嘌呤
8-(羥基)鳥嘌呤
8-(硫代烷基)鳥嘌呤
8-(硫醇)鳥嘌呤
氮鳥嘌呤
去氮鳥嘌呤
 N (甲基)鳥嘌呤
 N-(甲基)鳥嘌呤
1-甲基-6-硫代-鳥苷
6-甲氧基-鳥苷
6-硫代-7-去氮-8-氮雜-鳥苷
6-硫代-7-去氮-鳥苷
6-硫代-7-甲基-鳥苷
7-去氮-8-氮雜-鳥苷
7-甲基-8-側氧基-鳥苷
N2,N2-二甲基-6-硫代-鳥苷
N2-甲基-6-硫代-鳥苷
1-Me-鳥苷
2'氟-N2-異丁基-鳥苷
2'O-甲基-N2-異丁基-鳥苷
2'-α-乙炔基鳥苷
2'-α-三氟甲基鳥苷
2'-β-乙炔基鳥苷
2'-β-三氟甲基鳥苷
2'-去氧-2',2'-二氟鳥苷
2'-去氧-2'-α-巰基鳥苷
2'-去氧-2'-α-硫代甲氧基鳥苷
2'-去氧-2'-β-胺基鳥苷
2'-去氧-2'-β-疊氮基鳥苷
2'-去氧-2'-β-溴鳥苷
2'-去氧-2'-β-氯鳥苷
2'-去氧-2'-β-氟鳥苷
2'-去氧-2'-β-碘鳥苷
2'-去氧-2'-β-巰基鳥苷
2'-去氧-2'-β-硫代甲氧基鳥苷
4'-疊氮基鳥苷
4'-碳環鳥苷
4'-乙炔基鳥苷
5'-高-鳥苷
8-溴-鳥苷
9-去氮鳥苷
 N2-異丁基-鳥苷
7-甲基肌苷
烯丙基胺基-胸苷
氮雜胸苷
去氮胸苷
去氧-胸苷
5-丙炔基尿嘧啶
α-硫代-尿苷
1-(胺基烷基胺基-羰基乙烯基)- 2(硫基)-假尿嘧啶
1-(胺基烷基胺基羰基乙烯基)-2,4-(二硫基)假尿嘧啶
1-(胺基烷基胺基羰基乙烯基)-4 (硫基)假尿嘧啶
1-(胺基烷基胺基羰基乙烯基)-假尿嘧啶
1-(胺基羰基乙烯基)-2(硫基)-假尿嘧啶
1-( 胺基羰基乙烯基)-2,4-(二硫基)假尿嘧啶
1-(胺基羰基乙烯基)-4 (硫基)假尿嘧啶
1-(胺基羰基乙烯基)-假尿嘧啶
1-經取代之2-(硫基)-假尿嘧啶
1-經取代之2,4-(二硫基)假尿嘧啶
1-經取代之4 (硫基)假尿嘧啶
1-經取代之假尿嘧啶
 1-(胺基烷胺基-羰基乙烯基)-2-(硫基)-假尿嘧啶
 1-甲基-3-(3-胺基-3-羧丙基)假尿苷
l-甲基-3-(3-胺基-3-羧丙基)假尿苷
1-甲基-假UTP
2 (硫基)假尿嘧啶
2'去氧尿苷
2'氟尿苷
2-(硫基)尿嘧啶
2,4-(二硫基)假尿嘧啶
2'-甲基, 2'-胺基, 2'疊氮基, 2'氟-鳥苷
2'-胺基-2'-去氧-尿苷
2'-疊氮基-2'-去氧-尿苷
2'-疊氮基-去氧尿苷
2'-O-甲基假尿苷
2'去氧尿苷
2'氟尿苷
2'-去氧-2'-α-胺基尿苷TP
2'-去氧-2'-α-疊氮基尿苷TP
2-甲基假尿苷
3-(3胺基-3-羧丙基)尿嘧啶
4-(硫基)假尿嘧啶
4-(硫基)假尿嘧啶
4-(硫基)尿嘧啶
4-硫代尿嘧啶
5-(l ,3-二唑-1-烷基)尿嘧啶
5-(2-胺基丙基)尿嘧啶
5-(胺基烷基)尿嘧啶
5-(二甲基胺基烷基)尿嘧啶
5-(胍基烷基)尿嘧啶
5-(甲氧基羰基甲基)-2-(硫基)尿嘧啶
5-(甲氧基羰基-甲基)尿嘧啶
5-(甲基)-2-(硫基)尿嘧啶
5-(甲基)-2,4-(二硫基)尿嘧啶
5 (甲基) 4 (硫基)尿嘧啶
5 (甲基胺基甲基)-2 (硫基)尿嘧啶
5 (甲基胺基甲基)-2,4 (二硫基)尿嘧啶
5 (甲基胺基甲基)-4 (硫基)尿嘧啶
5 (丙炔基)尿嘧啶
5 (三氟甲基)尿嘧啶
5-(2-胺基丙基)尿嘧啶
5-(烷基)-2-(硫基)假尿嘧啶
5-(烷基)-2,4 (二硫基)假尿嘧啶
5-(烷基)-4 (硫基)假尿嘧啶
5-(烷基)假尿嘧啶
5-(烷基)尿嘧啶
5-(炔基)尿嘧啶
5-(烯丙基胺基)尿嘧啶
5-(氰基烷基)尿嘧啶
5-(二烷基胺基烷基)尿嘧啶
5-(二甲基胺基烷基)尿嘧啶
5-(胍基烷基)尿嘧啶
5-(鹵基)尿嘧啶
5-(1,3-二唑-l-烷基)尿嘧啶
5-(甲氧基)尿嘧啶
5-(甲氧基羰基甲基)-2-(硫基)尿嘧啶
5-(甲氧基羰基-甲基)尿嘧啶
5-(甲基) 2(硫基)尿嘧啶
5-(甲基) 2,4 (二硫基)尿嘧啶
5-(甲基) 4 (硫基)尿嘧啶
5-(甲基)-2-(硫基)假尿嘧啶
5-(甲基)-2,4 (二硫基)假尿嘧啶
5-(甲基)-4 (硫基)假尿嘧啶
5-(甲基)假尿嘧啶
5-(甲基胺基甲基)-2 (硫基)尿嘧啶
5-(甲基胺基甲基)-2,4(二硫基)尿嘧啶
5-(甲基胺基甲基)-4-(硫基)尿嘧啶
5-(丙炔基)尿嘧啶
5-(三氟甲基)尿嘧啶
5-胺基烯丙基-尿苷
5-溴-尿苷
5-碘-尿苷
5-尿嘧啶
6 (偶氮基)尿嘧啶
6-(偶氮基)尿嘧啶
6-氮雜-尿苷
烯丙基胺基-尿嘧啶
氮雜尿嘧啶
去氮尿嘧啶
N3 (甲基)尿嘧啶
假-尿苷-1-2-乙酸
假尿嘧啶
4-硫代-假尿苷
1-羧甲基-假尿苷
1-甲基-1-去氮-假尿苷
1-丙炔基-尿苷
1-牛磺酸甲基-1-甲基-尿苷
1-牛磺酸甲基-4-硫代-尿苷
1-牛磺酸甲基-假尿苷
2-甲氧基-4-硫代-假尿苷
2-硫代-l-甲基-1-去氮-假尿苷
2-硫代-1-甲基-假尿苷
2-硫代-5-氮雜-尿苷
2-硫代-二氫假尿苷
2-硫代-二氫尿苷
2-硫代-假尿苷
4-甲氧基-2-硫代-假尿苷
4-甲氧基-假尿苷
4-硫代-1-甲基-假尿苷
4-硫代-假尿苷
5-氮雜-尿苷
二氫假尿苷
(±)1-(2-羥丙基)假尿苷
(2R)-l-(2-羥丙基)假尿苷
(2S)- l -(2-羥丙基)假尿苷
(E)-5-(2-溴-乙烯基)阿糖尿苷
(E)-5-(2-溴-乙烯基)尿苷
(Z)-5-(2-溴-乙烯基)阿糖尿苷
(Z)-5-(2-溴-乙烯基)尿苷
1-(2,2,2-三氟乙基)-假尿苷
1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)假尿苷
1-(2,2-二乙氧基乙基)假尿苷
1-(2,4,6-三甲基苯甲基)假尿苷
1-(2,4,6-三甲基-苯甲基)假尿苷
1-(2,4,6-三甲基-苯基)假尿苷
1-(2-胺基-2-羧乙基)假尿苷
1-(2-胺基-乙基)假尿苷
1-(2-羥乙基)假尿苷
1-(2-甲氧基乙基)假尿苷
1-(3,4-雙-三氟甲氧基苯甲基)假尿苷
1-(3,4-二甲氧基苯甲基)假尿苷
1-(3-胺基-3-羧丙基)假尿苷
1-(3-胺基-丙基)假尿苷
1-(3-環丙基-丙-2-炔基)假尿苷TP
1-(4-胺基-4-羧丁基)假尿苷
1-(4-胺基-苯甲基)假尿苷
1-(4-胺基-丁基)假尿苷
1-(4-胺基-苯基)假尿苷
1-(4-疊氮基苯甲基)假尿苷
1-(4-溴苯甲基)假尿苷
1-(4-氯苯甲基)假尿苷
 1-(4-氟苯甲基)假尿苷
1-(4-碘苯甲基)假尿苷
1-(4-甲磺醯基苯甲基)假尿苷
1-(4-甲氧基苯甲基)假尿苷
1-(4-甲氧基-苯甲基)假尿苷
1-(4-甲氧基-苯基)假尿苷
1-(4-甲基苯甲基)假尿苷
1-(4-甲基-苯甲基)假尿苷
1-(4-硝基苯甲基)假尿苷
1-(4-硝基-苯甲基)假尿苷
1(4-硝基-苯基)假尿苷
1-(4-硫代甲氧基苯甲基)假尿苷
1-(4-三氟甲氧基苯甲基)假尿苷
1-(4-三氟甲基苯甲基)假尿苷
1-(5-胺基-戊基)假尿苷
1-(6-胺基-己基)假尿苷
1,6-二甲基-假尿苷
1-[3-(2-{2-[2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙醯基]假尿苷
1-{3-[2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-丙醯基}假尿苷
1-乙醯基假尿苷
1-烷基-6-(1-丙炔基)-假尿苷
1-烷基-6-(2-丙炔基)-假尿苷
1-烷基-6-烯丙基-假尿苷
1-烷基-6-乙炔基-假尿苷
1-烷基-6-高烯丙基-假尿苷
1-烷基-6-乙烯基-假尿苷
1-烯丙基假尿苷
1-胺基甲基-假尿苷
1-苯甲醯基假尿苷
1-苯甲氧基甲基假尿苷
1-苯甲基-假尿苷
1-生物素基-PEG2-假尿苷
1-生物素基假尿苷
1-丁基-假尿苷
1-氰基甲基假尿苷
1-環丁基甲基-假尿苷
1-環丁基-假尿苷
1-環庚基甲基-假尿苷
1-環庚基-假尿苷
1-環己基甲基-假尿苷
1-環己基-假尿苷
1-環辛基甲基-假尿苷
1-環辛基-假尿苷
1-環戊基甲基-假尿苷
1-環戊基-假尿苷
1-環丙基甲基-假尿苷
1-環丙基-假尿苷
1-乙基-假尿苷
1-己基-假尿苷
1-高烯丙基假尿苷
1-羥甲基假尿苷
1-異丙基-假尿苷
1-Me-2-硫代-假尿苷
1-Me-4-硫代-假尿苷
1-Me-α-硫代-假尿苷
1-甲磺醯基甲基假尿苷
1-甲氧基甲基假尿苷尿苷
1-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)假尿苷
1-甲基-6-(4-(N-𠰌啉基))-假尿苷
1-甲基-6-(4-硫代(N-𠰌啉基))-假尿苷
1-甲基-6-(經取代之苯基)假尿苷
1-甲基-6-胺基-假尿苷
1-甲基-6-疊氮基-假尿苷
1-甲基-6-溴-假尿苷
1-甲基-6-丁基-假尿苷
1-甲基-6-氯-假尿苷
1-甲基-6-氰基-假尿苷
1-甲基-6-二甲基胺基-假尿苷
1-甲基-6-乙氧基-假尿苷
1-甲基-6-羧酸乙酯-假尿苷
1-甲基-6-乙基-假尿苷
1-甲基-6-氟-假尿苷
1-甲基-6-甲醯基-假尿苷
1-甲基-6-羥胺基-假尿苷
1-甲基-6-羥基-假尿苷
1-甲基-6-碘-假尿苷
1-甲基-6-異丙基-假尿苷
1-甲基-6-甲氧基-假尿苷
1-甲基-6-甲基胺基-假尿苷
1-甲基-6-苯基-假尿苷
1-甲基-6-丙基-假尿苷
1-甲基-6-三級丁基-假尿苷
1-甲基-6-三氟甲氧基-假尿苷
1-甲基-6-三氟甲基-假尿苷
1-(N-𠰌啉基)甲基假尿苷
1-戊基-假尿苷尿苷
1-苯基-假尿苷
1-三甲基乙醯基假尿苷
1-炔丙基假尿苷
1-丙基-假尿苷
1-丙炔基-假尿苷
1-對甲苯基-假尿苷
1-三級丁基-假尿苷
1-硫代甲氧基甲基假尿苷
1-硫代(N-𠰌啉基)甲基假尿苷
1-三氟乙醯基假尿苷
1-三氟甲基-假尿苷
1-乙烯基假尿苷
2,2'-脫水尿苷
2'-溴-去氧尿苷
2'-F-5-甲基-2'-去氧-尿苷
2'-OMe-5-Me-尿苷
2'-OMe-假尿苷
2'-α-乙炔基尿苷
2'-α-三氟甲基尿苷
2'-β-乙炔基尿苷
2'-β-三氟甲基尿苷
2'-去氧-2',2'-二氟尿苷
2'-去氧-2'-a-巰基尿苷
2'-去氧-2'-α-硫代甲氧基尿苷
2'-去氧-2'-β-胺基尿苷
2'-去氧-2'-β-疊氮基尿苷
2'-去氧-2'-β-溴尿苷
2'-去氧-2'-β-氯尿苷
2'-去氧-2'-β-氟尿苷
2'-去氧-2'-β-碘尿苷
2'-去氧-2'-β-巰基尿苷
2'-去氧-2'-β-硫代甲氧基尿苷
2-甲氧基-4-硫代-尿苷
2-甲氧基尿苷
2'-O-甲基-5-(1-丙炔基)尿苷
3-烷基-假尿苷
4'-疊氮基尿苷
4'-碳環尿苷
4'-乙炔基尿苷
5-(1-丙炔基)阿糖尿苷
5-(2-呋喃基)尿苷
5-氰基尿苷
5-二甲基胺基尿苷
5'-高-尿苷
5-碘-2'-氟-去氧尿苷
5-苯基乙炔基尿苷
5-三氘代甲基-6-氘代尿苷
5-三氟甲基-尿苷
5-乙烯基阿糖尿苷
6-(2,2,2-三氟乙基)-假尿苷
6-(4-(N-𠰌啉基))-假尿苷
6-(4-硫代(N-𠰌啉基))-假尿苷
6-(經取代之苯基)-假尿苷
6-胺基-假尿苷
6-疊氮基-假尿苷
6-溴-假尿苷
6-丁基-假尿苷
6-氯-假尿苷
6-氰基-假尿苷
6-二甲基胺基-假尿苷
6-乙氧基-假尿苷
6-羧酸乙酯-假尿苷
6-乙基-假尿苷
6-氟-假尿苷
6-甲醯基-假尿苷
6-羥胺基-假尿苷
6-羥基-假尿苷
6-碘-假尿苷
6-異丙基-假尿苷
6-甲氧基-假尿苷
6-甲基胺基-假尿苷
6-甲基-假尿苷
6-苯基-假尿苷
6-苯基-假尿苷
6-丙基-假尿苷
6-三級丁基-假尿苷
6-三氟甲氧基-假尿苷
6-三氟甲基-假尿苷
α-硫代-假尿苷
假尿苷1-(4-甲基苯磺酸) TP
假尿苷1-(4-甲基苯甲酸) TP
假尿苷1-[3-(2-乙氧基)]丙酸
假尿苷1-[3-{2-(2-[2-(2-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基)-乙氧基}]丙酸
假尿苷1-[3-{2-(2-[2-{2(2-乙氧基)-乙氧基}-乙氧基]-乙氧基)-乙氧基}]丙酸
假尿苷1-[3-{2-(2-[2-乙氧基]-乙氧基)-乙氧基}]丙酸
假尿苷1-[3-{2-(2-乙氧基)-乙氧基}]丙酸
假尿苷1-甲基膦酸
假尿苷TP 1-甲基膦酸二乙酯
假尿苷-N1-3-丙酸
假尿苷-N1-4-丁酸
假尿苷-N1-5-戊酸
假尿苷-N1-6-己酸
假尿苷-N1-7-庚酸
假尿苷-N1-甲基-對苯甲酸
假尿苷-N1-對苯甲酸
在一實施例中，本文所描述之TREM、TREM核心片段或TREM片段包含表6中所提供之修飾或其組合。表6中所提供之修飾天然存在於RNA中，且在本文中在本質上不存在之位置處對合成TREM、TREM核心片段或TREM片段使用。 表 6 ： 額外例示性修飾
名稱
2-甲基硫基-N6-(順-羥基異戊烯基)腺苷
2-甲基硫基-N6-甲基腺苷
2-甲基硫基-N6-蘇胺醯基胺甲醯基腺苷
N6-甘胺醯基胺甲醯基腺苷
N6-異戊烯基腺苷
N6-甲基腺苷
N6-蘇胺醯基胺甲醯基腺苷
1,2'-O-二甲基腺苷
1-甲基腺苷
2'-O-甲基腺苷
2'-O-核糖苷基腺苷(磷酸酯)
2-甲基腺苷
2-甲基硫基-N6異戊烯基腺苷
2-甲基硫基-N6-羥基正纈胺醯基胺甲醯基腺苷
2'-O-甲基腺苷
2'-O-核糖苷基腺苷(磷酸酯)
異戊烯基腺苷
N6-(順-羥基異戊烯基)腺苷
N6,2'-O-二甲基腺苷
N6,2'-O-二甲基腺苷
N6,N6,2'-O-三甲基腺苷
N6,N6-二甲基腺苷
N6-乙醯基腺苷
N6-羥基正纈胺醯基胺甲醯基腺苷
N6-甲基-N6-蘇胺醯基胺甲醯基腺苷
2-甲基腺苷
2-甲基硫基-N 6-異戊烯基腺苷
2-硫代胞苷
3-甲基胞苷
5-甲醯基胞苷
5-羥甲基胞苷
5-甲基胞苷
N4-乙醯基胞苷
2'-O-甲基胞苷
2'-O-甲基胞苷
5,2'-O-二甲基胞苷
5-甲醯基-2'-O-甲基胞苷
立西啶(lysidine)
N4,2'-O-二甲基胞苷
N4-乙醯基-2'-O-甲基胞苷
N4-甲基胞苷
N4,N4-二甲基-2'-OMe-胞苷
7-甲基鳥苷
N2,2'-O-二甲基鳥苷
N2-甲基鳥苷
懷俄苷
1,2'-O-二甲基鳥苷
1-甲基鳥苷
2'-O-甲基鳥苷
2'-O-核糖苷基鳥苷(磷酸酯)
2'-O-甲基鳥苷
2'-O-核糖苷基鳥苷(磷酸酯)
7-胺基甲基-7-去氮鳥苷
7-氰基-7-去氮鳥苷
古嘌苷
甲基懷俄苷
N2,7-二甲基鳥苷
N2,N2,2'-O-三甲基鳥苷
N2,N2,7-三甲基鳥苷
N2,N2-二甲基鳥苷
N2,7,2'-O-三甲基鳥苷
1-甲基肌苷
肌苷
1,2'-O-二甲基肌苷
2'-O-甲基肌苷
2'-O-甲基肌苷
環氧Q核苷
半乳糖苷基-Q核苷
甘露糖基-Q核苷
2'-O-甲基尿苷
2-硫代尿苷
3-甲基尿苷
5-羧甲基尿苷
5-羥基尿苷
5-甲基尿苷
5-牛磺酸甲基-2-硫代尿苷
5-牛磺酸甲基尿苷
二氫尿苷
假尿苷
(3-(3-胺基-3-羧丙基)尿苷
1-甲基-3-(3-胺基-5-羧丙基)假尿苷
1-甲基假尿苷
1-甲基-假尿苷
2'-O-甲基尿苷
2'-O-甲基假尿苷
2'-O-甲基尿苷
2-硫代-2'-O-甲基尿苷
3-(3-胺基-3-羧丙基)尿苷
3,2'-O-二甲基尿苷
3-甲基-假尿苷
4-硫代尿苷
5-(羧基羥甲基)尿苷
5-(羧基羥甲基)尿苷甲酯
5,2'-O-二甲基尿苷
5,6-二氫-尿苷
5-胺基甲基-2-硫代尿苷
5-胺甲醯基甲基-2'-O-甲基尿苷
5-胺甲醯基甲基尿苷
5-羧基羥甲基尿苷
5-羧基羥甲基尿苷甲酯
5-羧甲基胺基甲基-2'-O-甲基尿苷
5-羧甲基胺基甲基-2-硫代尿苷
5-羧甲基胺基甲基-2-硫代尿苷
5-羧甲基胺基甲基尿苷
5-羧甲基胺基甲基尿苷
5-胺甲醯基甲基尿苷
5-甲氧基羰基甲基-2'-O-甲基尿苷
5-甲氧基羰基甲基-2-硫代尿苷
5-甲氧基羰基甲基尿苷
5-甲氧基尿苷
5-甲基-2-硫代尿苷
5-甲基胺基甲基-2-硒基尿苷
5-甲基胺基甲基-2-硫代尿苷
5-甲基胺基甲基尿苷
5-甲基二氫尿苷
5-氧乙酸-尿苷
5-氧乙酸-甲酯-尿苷 N1-甲基-假尿苷
尿苷5-氧乙酸
尿苷5-氧乙酸甲酯
3-(3-胺基-3-羧丙基)-尿苷
5-(異戊烯基胺基甲基)-2-硫代尿苷
5-(異戊烯基胺基甲基)-2'-O-甲基尿苷
5-(異戊烯基胺基甲基)尿苷
懷俄丁苷
羥基懷俄丁苷
異懷俄苷
過氧基懷俄丁苷
欠修飾之羥基懷俄丁苷
4-去甲基懷俄苷
阿卓糖醇
在一實施例中，本文所描述之TREM、TREM核心片段或TREM片段包含表7中所提供之化學修飾或其組合。 表 7 ： 額外例示性化學修飾
名稱
2,6-(二胺基)嘌呤
1-(氮雜)-2-(硫基)-3-(氮雜)-啡㗁𠯤-1-基
1,3-(二氮雜)-2-(側氧基)-啡噻𠯤-1-基
1,3-(二氮雜)-2-(側氧基)-啡㗁𠯤-1-基
1,3,5-(三氮雜)-2,6-(二氧雜)-萘
2 (胺基)嘌呤
2,4,5-(三甲基)苯基
2'甲基、2'胺基、2'疊氮基、2'氟-胞苷
2'甲基、2'胺基、2'疊氮基、2'氟-腺嘌呤
2'甲基、2'胺基、2'疊氮基、2'氟-尿苷
2'-胺基-2'-去氧核糖
2-胺基-6-氯-嘌呤
2-氮雜-肌苷基
2'-疊氮基-2'-去氧核糖
2'氟-2'-去氧核糖
經2'-氟修飾之鹼基
2'-O-甲基-核糖
2-側氧基-7-胺基吡啶并嘧啶-3-基
2-側氧基-吡啶并嘧啶-3-基
2-吡啶酮
3硝基吡咯
3-(甲基)-7-(丙炔基)異喹諾酮基
3-(甲基)異喹諾酮基
4-(氟)-6-(甲基)苯并咪唑
4-(甲基)苯并咪唑
4-(甲基)吲哚基
4,6-(二甲基)吲哚基
5硝基吲哚
5經取代嘧啶
5-(甲基)異喹諾酮基
5-硝基吲哚
6-(氮雜)嘧啶
6-(偶氮基)胸腺嘧啶
6-(甲基)-7-(氮雜)吲哚基
6-氯-嘌呤
6-苯基-吡咯并-嘧啶-2-酮-3-基
7-(胺基烷基羥基)-1-(氮雜)-2-(硫基)-3-(氮雜)-啡噻𠯤-1-基
7-(胺基烷基羥基)-1-(氮雜)-2-(硫基)-3-(氮雜)-啡㗁𠯤-1-基
7-(胺基烷基羥基)-1,3-(二氮雜)-2-(側氧基)-啡㗁𠯤-1-基
7-(胺基烷基羥基)-1,3-(二氮雜)-2-(側氧基)-啡噻𠯤-1-基
7-(胺基烷基羥基)-1,3-(二氮雜)-2-(側氧基)-啡㗁𠯤-1-基
7-(氮雜)吲哚基
 7-(胍基烷基羥基)-1-(氮雜)-2-(硫基)-3-(氮雜)-啡㗁𠯤-1-基
7-(胍基烷基羥基)-1-(氮雜)-2-(硫基)-3-(氮雜)-啡噻𠯤-1-基
7-(胍基烷基羥基)-1-(氮雜)-2-(硫基)-3-(氮雜)-啡㗁𠯤-1-基
7-(胍基烷基羥基)-1,3-(二氮雜)-2-(側氧基)-啡㗁𠯤-1-基
7-(胍基烷基-羥基)-1,3-(二氮雜)-2-(側氧基)-啡噻𠯤-1-基
7-(胍基烷基羥基)-1,3-(二氮雜)-2-(側氧基)-啡㗁𠯤-1-基
7-(丙炔基)異喹諾酮基
7-(丙炔基)異喹諾酮基、丙炔基-7-(氮雜)吲哚基
7-去氮-肌苷基
7-經取代之1-(氮雜)-2-(硫基)-3-(氮雜)-啡㗁𠯤-1-基
7-經取代之1,3-(二氮雜)-2-(側氧基)-啡㗁𠯤-1-基
9-(甲基)-咪唑并吡啶基
胺基吲哚基
蒽基
雙-鄰位-(胺基烷基羥基)-6-苯基-吡咯并-嘧啶-2-酮-3-基
雙-鄰位經取代之-6-苯基-吡咯并-嘧啶-2-酮-3-基
二氟甲苯基
次黃嘌呤
咪唑并吡啶基
肌苷基
異喹諾酮基
異鳥苷
N2-經取代之嘌呤
N6-甲基-2-胺基-嘌呤
N6-經取代之嘌呤
N-烷基化衍生物
萘基
硝基苯并咪唑基
硝基咪唑基
硝基吲唑基
硝基吡唑基
水粉蕈素
O6-經取代之嘌呤
O-烷基化衍生物
鄰位-(胺基烷基羥基)-6-苯基-吡咯并-嘧啶-2-酮-3-基
鄰位經取代之-6-苯基-吡咯并-嘧啶-2-酮-3-基
側氧基間型黴素(oxoformycin) TP
對位-(胺基烷基羥基)-6-苯基-吡咯并-嘧啶-2-酮-3-基
對位經取代之-6-苯基-吡咯并-嘧啶-2-酮-3-基
稠五苯基
苯蒽基
苯基
丙炔基-7-(氮雜)吲哚基
芘基
吡啶并嘧啶-3-基
吡啶并嘧啶-3-基、2-側氧基-7-胺基-吡啶并嘧啶-3-基
吡咯并-嘧啶-2-酮-3-基
吡咯并嘧啶基
吡咯并吡𠯤基
芪基
經取代之1,2,4-三唑
稠四苯基
殺結核菌素
黃嘌呤
黃苷
2-硫代-澤布拉恩
5-氮雜-2-硫代-澤布拉恩
7-去氮-2-胺基-嘌呤
吡啶-4-酮核糖核苷
2-胺基-核糖苷
間型黴素A
間型黴素B
吡咯離胺酸
2'-OH-阿糖腺苷
2'-OH-阿糖胞苷
2'-OH-阿糖尿苷
2'-OH-阿糖鳥苷
5-(2-甲氧羰基乙烯基)尿苷
N6-(19-胺基-五氧雜十九基)腺苷
在一實施例中，本文所描述之TREM、TREM核心片段或TREM片段包含表8中所提供之化學修飾或其組合。 表 8 ：例示性主鏈修飾
名稱
3'-伸烷基膦酸酯
3'-胺基胺基磷酸酯
含有烯烴之主鏈
胺基烷基胺基磷酸酯
胺基烷基磷酸三酯
硼烷磷酸酯
-CH 2-O-N(CH 3)-CH 2-
-CH 2-N(CH 3)-N(CH 3)-CH 2-
-CH 2-NH-CH 2-
對掌性膦酸酯
對掌性硫代磷酸酯
甲乙醯基及硫代甲乙醯基主鏈
亞甲基(甲基亞胺基)
亞甲基甲乙醯基及硫代甲乙醯基主鏈
亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈
N-𠰌啉基鍵聯
-N(CH 3)-CH 2-CH 2-
具有雜原子核苷間鍵聯之寡核苷
亞膦酸酯
胺基磷酸酯
二硫代磷酸酯
硫代磷酸酯核苷間鍵聯
硫代磷酸酯
磷酸三酯
PNA
矽氧烷主鏈
胺基磺酸酯主鏈
硫化亞碸及碸主鏈
磺酸酯及磺醯胺主鏈
硫羰基烷基膦酸酯
硫羰基烷基磷酸三酯
硫羰基胺基磷酸酯
甲基磷酸酯
膦醯乙酸酯
硫代磷酸酯
經約束核酸(CNA)
2'-O-甲基
2'-O-甲氧基乙基(MOE)
2'氟
鎖核酸(LNA)
( S)-經約束乙基( cEt)
氟己糖醇核酸(FHNA)
5'-硫代磷酸酯
磷酸二醯胺𠰌啉寡聚物(PMO)
三環-DNA (tcDNA)
( S) 5'-C-甲基
( E)-膦酸乙烯酯
膦酸甲酯
( S) 5'-C-甲基與磷酸酯
(R) 5'-C-甲基與磷酸酯
DNA
(R) 5'-C-甲基
GNA (二醇核酸)
膦酸烷基酯
硫代磷酸酯
經約束核酸(CNA)
2'-O-甲基
2'-O-甲氧基乙基(MOE)
2'氟
鎖核酸(LNA)
( S)-經約束乙基( cEt)
氟己糖醇核酸(FHNA)
5'-硫代磷酸酯
磷酸二醯胺𠰌啉寡聚物(PMO)
三環-DNA (tcDNA)
( S) 5'-C-甲基
( E)-膦酸乙烯酯
膦酸甲酯
( S) 5'-C-甲基與磷酸酯
(R) 5'-C-甲基與磷酸酯
DNA
(R) 5'-C-甲基
GNA (二醇核酸)
膦酸烷基酯
在一實施例中，本文所描述之TREM、TREM核心片段或TREM片段包含表9中所提供之非天然存在之修飾或其組合。 表 9 ： 例示性非天然存在之主鏈修飾
合成主鏈修飾之名稱
硫代磷酸酯
經約束核酸(CNA)
2' O'甲基化
2'-O-甲氧基乙基核糖(MOE)
2'氟
鎖核酸(LNA)
( S)-經約束乙基( cEt)
氟己糖醇核酸(FHNA)
5'硫代硫酸酯
磷酸二醯胺𠰌啉寡聚物(PMO)
三環-DNA (tcDNA)
( S) 5'-C-甲基
( E)-膦酸乙烯酯
膦酸甲酯
( S) 5'-C-甲基與磷酸酯
TREM、TREM核心片段及TREM片段融合物  在一實施例中，本文所揭示之TREM、TREM核心片段或TREM片段包含額外部分，例如融合部分。在一實施例中，融合部分可用於純化，用於改變TREM、TREM核心片段或TREM片段之摺疊，或用作靶向部分。在一實施例中，融合部分可包含標籤、連接子，可為可裂解的，或可包括酶之結合位點。在一實施例中，融合部分可安置於TREM之N末端處或TREM、TREM核心片段或TREM片段之C末端處。在一實施例中，融合部分可由編碼TREM、TREM核心片段或TREM片段之相同或不同核酸分子編碼。
TREM共通序列  在一實施例中，本文所揭示之TREM包含本文所提供之共通序列。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I ZZZ之共通序列，其中 ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者且式I對應於所有物種。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II ZZZ之共通序列，其中 ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者且式II對應於哺乳動物。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III ZZZ之共通序列，其中 ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者且式III對應於人類。
在一實施例中， ZZZ指示二十種胺基酸中之任一者：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、白胺酸、離胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含選自以下之特性： a)在生理條件下，殘基R 0形成連接子區，例如連接子1區； b)在生理條件下，殘基R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7及殘基R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71形成莖區，例如AStD莖區； c)在生理條件下，殘基R 8-R 9形成連接子區，例如連接子2區； d)在生理條件下，殘基-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28形成莖環區，例如D臂區； e)在生理條件下，殘基-R 29形成連接子區，例如連接子3區； f)在生理條件下，殘基-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46形成莖環區，例如AC臂區； g)在生理條件下，殘基-[R 47] x包含例如如本文所描述之可變區； h)在生理條件下，殘基-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64形成莖環區，例如T臂區；或 i)在生理條件下，殘基R 72形成連接子區，例如連接子4區。
丙胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I ALA之序列(SEQ ID NO: 562)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Ala之共識為： R 0=不存在； R 14、R 57=獨立地為A或不存在； R 26= A、C、G或不存在； R 5、R 6、R 15、R 16、R 21、R 30、R 31、R 32、R 34、R 37、R 41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 48、R 49、R 50、R 58、R 59、R 63、R 64、R 66、R 67=獨立地為N或不存在； R 11、R 35、R 65=獨立地為A、C、U或不存在； R 1、R 9、R 20、R 38、R 40、R 51、R 52、R 56=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 22、R 25、R 27、R 29、R 46、R 53、R 72=獨立地為A、G、U或不存在； R 24、R 69=獨立地為A、U或不存在； R 70、R 71=獨立地為C或不存在； R 3、R 4=獨立地為C、G或不存在； R 12、R 33、R 36、R 62、R 68=獨立地為C、G、U或不存在； R 13、R 17、R 28、R 39、R 55、R 60、R 61=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 19、R 23=獨立地為G或不存在； R 2= G、U或不存在； R 8、R 18、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II ALA之序列(SEQ ID NO: 563)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Ala之共識為： R 0、R 18=不存在； R 14、R 24、R 57=獨立地為A或不存在； R 15、R 26、R 64=獨立地為A、C、G或不存在； R 16、R 31、R 50、R 59=獨立地為N或不存在； R 11、R 32、R 37、R 41、R 43、R 45、R 49、R 65、R 66=獨立地為A、C、U或不存在； R 1、R 5、R 9、R 25、R 27、R 38、R 40、R 46、R 51、R 56=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 22、R 29、R 42、R 44、R 53、R 63、R 72=獨立地為A、G、U或不存在； R 6、R 35、R 69=獨立地為A、U或不存在； R 55、R 60、R 70、R 71=獨立地為C或不存在； R 3= C、G或不存在； R 12、R 36、R 48=獨立地為C、G、U或不存在； R 13、R 17、R 28、R 30、R 34、R 39、R 58、R 61、R 62、R 67、R 68=獨立地為C、U或不存在； R 4、R 10、R 19、R 20、R 23、R 52=獨立地為G或不存在； R 2、R 8、R 33=獨立地為G、U或不存在； R 21、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III ALA之序列(SEQ ID NO: 564)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Ala之共識為： R 0、R 18=不存在； R 14、R 24、R 57、R 72=獨立地為A或不存在； R 15、R 26、R 64=獨立地為A、C、G或不存在； R 16、R 31、R 50=獨立地為N或不存在； R 11、R 32、R 37、R 41、R 43、R 45、R 49、R 65、R 66=獨立地為A、C、U或不存在； R 5、R 9、R 25、R 27、R 38、R 40、R 46、R 51、R 56=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 22、R 29、R 42、R 44、R 53、R 63=獨立地為A、G、U或不存在； R 6、R 35=獨立地為A、U或不存在； R 55、R 60、R 61、R 70、R 71=獨立地為C或不存在； R 12、R 48、R 59=獨立地為C、G、U或不存在； R 13、R 17、R 28、R 30、R 34、R 39、R 58、R 62、R 67、R 68=獨立地為C、U或不存在； R 1、R 2、R 3、R 4、R 10、R 19、R 20、R 23、R 52=獨立地為G或不存在； R 33、R 36=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 21、R 54、R 69=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
精胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I ARG之序列(SEQ ID NO: 565)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Arg之共識為： R 57=A或不存在； R 9、R 27=獨立地為A、C、G或不存在； R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 11、R 12、R 16、R 21、R 22、R 23、R 25、R 26、R 29、R 30、R 31、R 32、R 33、R 34、R 37、R 42、R 44、R 45、R 46、R 48、R 49、R 50、R 51、R 58、R 62、R 63、R 64、R 65、R 66、R 67、R 68、R 69、R 70、R 71=獨立地為N或不存在； R 13、R 17、R 41=獨立地為A、C、U或不存在； R 19、R 20、R 24、R 40、R 56=獨立地為A、G或不存在； R 14、R 15、R 72=獨立地為A、G、U或不存在； R 18= A、U或不存在； R 38= C或不存在； R 35、R 43、R 61=獨立地為C、G、U或不存在； R 28、R 55、R 59、R 60=獨立地為C、U或不存在； R 0、R 10、R 52=獨立地為G或不存在； R 8、R 39=獨立地為G、U或不存在； R 36、R 53、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II ARG之序列(SEQ ID NO: 566)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Arg之共識為： R 18=不存在； R 24、R 57=獨立地為A或不存在； R 41= A、C或不存在； R 3、R 7、R 34、R 50=獨立地為A、C、G或不存在； R 2、R 5、R 6、R 12、R 26、R 32、R 37、R 44、R 58、R 66、R 67、R 68、R 70=獨立地為N或不存在； R 49、R 71=獨立地為A、C、U或不存在； R 1、R 15、R 19、R 25、R 27、R 40、R 45、R 46、R 56、R 72=獨立地為A、G或不存在； R 14、R 29、R 63=獨立地為A、G、U或不存在； R 16、R 21=獨立地為A、U或不存在； R 38、R 61=獨立地為C或不存在； R 33、R 48=獨立地為C、G或不存在； R 4、R 9、R 11、R 43、R 62、R 64、R 69=獨立地為C、G、U或不存在； R 13、R 22、R 28、R 30、R 31、R 35、R 55、R 60、R 65=獨立地為C、U或不存在； R 0、R 10、R 20、R 23、R 51、R 52=獨立地為G或不存在； R 8、R 39、R 42=獨立地為G、U或不存在； R 17、R 36、R 53、R 54、R 59=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III ARG之序列(SEQ ID NO: 567)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Arg之共識為： R 18=不存在； R 15、R 21、R 24、R 41、R 57=獨立地為A或不存在； R 34、R 44=獨立地為A、C或不存在； R 3、R 5、R 58=獨立地為A、C、G或不存在； R 2、R 6、R 66、R 70=獨立地為N或不存在； R 37、R 49=獨立地為A、C、U或不存在； R 1、R 25、R 29、R 40、R 45、R 46、R 50=獨立地為A、G或不存在； R 14、R 63、R 68=獨立地為A、G、U或不存在； R 16= A、U或不存在； R 38、R 61=獨立地為C或不存在； R 7、R 11、R 12、R 26、R 48=獨立地為C、G或不存在； R 64、R 67、R 69=獨立地為C、G、U或不存在； R 4、R 13、R 22、R 28、R 30、R 31、R 35、R 43、R 55、R 60、R 62、R 65、R 71=獨立地為C、U或不存在； R 0、R 10、R 19、R 20、R 23、R 27、R 33、R 51、R 52、R 56、R 72=獨立地為G或不存在； R 8、R 9、R 32、R 39、R 42=獨立地為G、U或不存在； R 17、R 36、R 53、R 54、R 59=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
天冬醯胺 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I ASN之序列(SEQ ID NO: 568)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Asn之共識為： R 0、R 18=不存在； R 41= A或不存在； R 14、R 48、R 56=獨立地為A、C、G或不存在； R 2、R 4、R 5、R 6、R 12、R 17、R 26、R 29、R 30、R 31、R 44、R 45、R 46、R 49、R 50、R 58、R 62、R 63、R 65、R 66、R 67、R 68、R 70、R 71=獨立地為N或不存在； R 11、R 13、R 22、R 42、R 55、R 59=獨立地為A、C、U或不存在； R 9、R 15、R 24、R 27、R 34、R 37、R 51、R 72=獨立地為A、G或不存在； R 1、R 7、R 25、R 69=獨立地為A、G、U或不存在； R 40、R 57=獨立地為A、U或不存在； R 60= C或不存在； R 33= C、G或不存在； R 21、R 32、R 43、R 64=獨立地為C、G、U或不存在； R 3、R 16、R 28、R 35、R 36、R 61=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 19、R 20、R 52=獨立地為G或不存在； R 54= G、U或不存在； R 8、R 23、R 38、R 39、R 53=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II ASN之序列(SEQ ID NO: 569)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Asn之共識為： R 0、R 18=不存在 R 24、R 41、R 46、R 62=獨立地為A或不存在； R 59= A、C或不存在； R 14、R 56、R 66=獨立地為A、C、G或不存在； R 17、R 29=獨立地為N或不存在； R 11、R 26、R 42、R 55=獨立地為A、C、U或不存在； R 1、R 9、R 12、R 15、R 25、R 34、R 37、R 48、R 51、R 67、R 68、R 69、R 70、R 72=獨立地為A、G或不存在； R 44、R 45、R 58=獨立地為A、G、U或不存在； R 40、R 57=獨立地為A、U或不存在； R 5、R 28、R 60=獨立地為C或不存在； R 33、R 65=獨立地為C、G或不存在； R 21、R 43、R 71=獨立地為C、G、U或不存在； R 3、R 6、R 13、R 22、R 32、R 35、R 36、R 61、R 63、R 64=獨立地為C、U或不存在； R 7、R 10、R 19、R 20、R 27、R 49、R 52=獨立地為G或不存在； R 54= G、U或不存在； R 2、R 4、R 8、R 16、R 23、R 30、R 31、R 38、R 39、R 50、R 53=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III ASN之序列(SEQ ID NO: 570)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Asn之共識為： R 0、R 18=不存在； R 24、R 40、R 41、R 46、R 62=獨立地為A或不存在； R 59= A、C或不存在； R 14、R 56、R 66=獨立地為A、C、G或不存在； R 11、R 26、R 42、R 55=獨立地為A、C、U或不存在； R 1、R 9、R 12、R 15、R 34、R 37、R 48、R 51、R 67、R 68、R 69、R 70=獨立地為A、G或不存在； R 44、R 45、R 58=獨立地為A、G、U或不存在； R 57= A、U或不存在； R 5、R 28、R 60=獨立地為C或不存在； R 33、R 65=獨立地為C、G或不存在； R 17、R 21、R 29=獨立地為C、G、U或不存在； R 3、R 6、R 13、R 22、R 32、R 35、R 36、R 43、R 61、R 63、R 64、R 71=獨立地為C、U或不存在； R 7、R 10、R 19、R 20、R 25、R 27、R 49、R 52、R 72=獨立地為G或不存在； R 54= G、U或不存在； R 2、R 4、R 8、R 16、R 23、R 30、R 31、R 38、R 39、R 50、R 53=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
天冬胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I ASP之序列(SEQ ID NO: 571)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Asp之共識為： R 0=不存在； R 24、R 71=獨立地為A、C或不存在； R 33、R 46=獨立地為A、C、G或不存在； R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 12、R 16、R 22、R 26、R 29、R 31、R 32、R 44、R 48、R 49、R 58、R 63、R 64、R 66、R 67、R 68、R 69=獨立地為N或不存在； R 13、R 21、R 34、R 41、R 57、R 65=獨立地為A、C、U或不存在； R 9、R 10、R 14、R 15、R 20、R 27、R 37、R 40、R 51、R 56、R 72=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 25、R 42=獨立地為A、G、U或不存在； R 39= C或不存在； R 50、R 62=獨立地為C、G或不存在； R 30、R 43、R 45、R 55、R 70=獨立地為C、G、U或不存在； R 8、R 11、R 17、R 18、R 28、R 35、R 53、R 59、R 60、R 61=獨立地為C、U或不存在； R 19、R 52=獨立地為G或不存在； R 1= G、U或不存在； R 23、R 36、R 38、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II ASP之序列(SEQ ID NO: 572)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Asp之共識為： R 0、R 17、R 18、R 23=獨立地不存在； R 9、R 40=獨立地為A或不存在； R 24、R 71=獨立地為A、C或不存在； R 67、R 68=獨立地為A、C、G或不存在； R 2、R 6、R 66=獨立地為N或不存在； R 57、R 63=獨立地為A、C、U或不存在； R 10、R 14、R 27、R 33、R 37、R 44、R 46、R 51、R 56、R 64、R 72=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 12、R 26、R 65=獨立地為A、U或不存在； R 39、R 61、R 62=獨立地為C或不存在； R 3、R 31、R 45、R 70=獨立地為C、G或不存在； R 4、R 5、R 29、R 43、R 55=獨立地為C、G、U或不存在； R 8、R 11、R 13、R 30、R 32、R 34、R 35、R 41、R 48、R 53、R 59、R 60=獨立地為C、U或不存在； R 15、R 19、R 20、R 25、R 42、R 50、R 52=獨立地為G或不存在； R 1、R 22、R 49、R 58、R 69=獨立地為G、U或不存在； R 16、R 21、R 28、R 36、R 38、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III ASP之序列(SEQ ID NO: 573)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Asp之共識為： R 0、R 17、R 18、R 23=不存在； R 9、R 12、R 40、R 65、R 71=獨立地為A或不存在； R 2、R 24、R 57=獨立地為A、C或不存在； R 6、R 14、R 27、R 46、R 51、R 56、R 64、R 67、R 68=獨立地為A、G或不存在； R 3、R 31、R 35、R 39、R 61、R 62=獨立地為C或不存在； R 66= C、G或不存在； R 5、R 8、R 29、R 30、R 32、R 34、R 41、R 43、R 48、R 55、R 59、R 60、R 63=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 15、R 19、R 20、R 25、R 33、R 37、R 42、R 44、R 45、R 49、R 50、R 52、R 69、R 70、R 72=獨立地為G或不存在； R 22、R 58=獨立地為G、U或不存在； R 1、R 4、R 7、R 11、R 13、R 16、R 21、R 26、R 28、R 36、R 38、R 53、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
半胱胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I CYS之序列(SEQ ID NO: 574)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Cys之共識為： R 0=不存在； R 14、R 39、R 57=獨立地為A或不存在； R 41= A、C或不存在； R 10、R 15、R 27、R 33、R 62=獨立地為A、C、G或不存在； R 3、R 4、R 5、R 6、R 12、R 13、R 16、R 24、R 26、R 29、R 30、R 31、R 32、R 34、R 42、R 44、R 45、R 46、R 48、R 49、R 58、R 63、R 64、R 66、R 67、R 68、R 69、R 70=獨立地為N或不存在； R 65= A、C、U或不存在； R 9、R 25、R 37、R 40、R 52、R 56=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 20、R 51=獨立地為A、G、U或不存在； R 18、R 38、R 55=獨立地為C或不存在； R 2= C、G或不存在； R 21、R 28、R 43、R 50=獨立地為C、G、U或不存在； R 11、R 22、R 23、R 35、R 36、R 59、R 60、R 61、R 71、R 72=獨立地為C、U或不存在； R 1、R 19=獨立地為G或不存在； R 17= G、U或不存在； R 8、R 53、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II CYS之序列(SEQ ID NO: 575)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Cys之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 14、R 24、R 26、R 29、R 39、R 41、R 45、R 57=獨立地為A或不存在； R 44= A、C或不存在； R 27、R 62=獨立地為A、C、G或不存在； R 16= A、C、G、U或不存在； R 30、R 70=獨立地為A、C、U或不存在； R 5、R 7、R 9、R 25、R 34、R 37、R 40、R 46、R 52、R 56、R 58、R 66=獨立地為A、G或不存在； R 20、R 51=獨立地為A、G、U或不存在； R 35、R 38、R 43、R 55、R 69=獨立地為C或不存在； R 2、R 4、R 15=獨立地為C、G或不存在； R 13= C、G、U或不存在； R 6、R 11、R 28、R 36、R 48、R 49、R 50、R 60、R 61、R 67、R 68、R 71、R 72=獨立地為C、U或不存在； R 1、R 3、R 10、R 19、R 33、R 63=獨立地為G或不存在； R 8、R 17、R 21、R 64=獨立地為G、U或不存在； R 12、R 22、R 31、R 32、R 42、R 53、R 54、R 65=獨立地為U或不存在； R 59= U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III CYS之序列(SEQ ID NO: 576)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Cys之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 14、R 24、R 26、R 29、R 34、R 39、R 41、R 45、R 57、R 58=獨立地為A或不存在； R 44、R 70=獨立地為A、C或不存在； R 62= A、C、G或不存在； R 16= N或不存在； R 5、R 7、R 9、R 20、R 40、R 46、R 51、R 52、R 56、R 66=獨立地為A、G或不存在； R 28、R 35、R 38、R 43、R 55、R 67、R 69=獨立地為C或不存在； R 4、R 15=獨立地為C、G或不存在； R 6、R 11、R 13、R 30、R 48、R 49、R 50、R 60、R 61、R 68、R 71、R 72=獨立地為C、U或不存在； R 1、R 2、R 3、R 10、R 19、R 25、R 27、R 33、R 37、R 63=獨立地為G或不存在； R 8、R 21、R 64=獨立地為G、U或不存在； R 12、R 17、R 22、R 31、R 32、R 36、R 42、R 53、R 54、R 59、R 65=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
麩醯胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I GLN之序列(SEQ ID NO: 577)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Gln之共識為： R 0、R 18=不存在； R 14、R 24、R 57=獨立地為A或不存在； R 9、R 26、R 27、R 33、R 56=獨立地為A、C、G或不存在； R 2、R 4、R 5、R 6、R 12、R 13、R 16、R 21、R 22、R 25、R 29、R 30、R 31、R 32、R 34、R 41、R 42、R 44、R 45、R 46、R 48、R 49、R 50、R 58、R 62、R 63、R 66、R 67、R 68、R 69、R 70=獨立地為N或不存在； R 17、R 23、R 43、R 65、R 71=獨立地為A、C、U或不存在； R 15、R 40、R 51、R 52=獨立地為A、G或不存在； R 1、R 7、R 72=獨立地為A、G、U或不存在； R 3、R 11、R 37、R 60、R 64=獨立地為C、G、U或不存在； R 28、R 35、R 55、R 59、R 61=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 19、R 20=獨立地為G或不存在； R 39= G、U或不存在； R 8、R 36、R 38、R 53、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式式II GLN之序列(SEQ ID NO: 578)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Gln之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 14、R 24、R 57=獨立地為A或不存在； R 17、R 71=獨立地為A、C或不存在； R 25、R 26、R 33、R 44、R 46、R 56、R 69=獨立地為A、C、G或不存在； R 4、R 5、R 12、R 22、R 29、R 30、R 48、R 49、R 63、R 67、R 68=獨立地為N或不存在； R 31、R 43、R 62、R 65、R 70=獨立地為A、C、U或不存在； R 15、R 27、R 34、R 40、R 41、R 51、R 52=獨立地為A、G或不存在； R 2、R 7、R 21、R 45、R 50、R 58、R 66、R 72=獨立地為A、G、U或不存在； R 3、R 13、R 32、R 37、R 42、R 60、R 64=獨立地為C、G、U或不存在； R 6、R 11、R 28、R 35、R 55、R 59、R 61=獨立地為C、U或不存在； R 9、R 10、R 19、R 20=獨立地為G或不存在； R 1、R 16、R 39=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 36、R 38、R 53、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III GLN之序列(SEQ ID NO: 579)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Gln之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 14、R 24、R 41、R 57=獨立地為A或不存在； R 17、R 71=獨立地為A、C或不存在； R 5、R 25、R 26、R 46、R 56、R 69=獨立地為A、C、G或不存在； R 4、R 22、R 29、R 30、R 48、R 49、R 63、R 68=獨立地為N或不存在； R 43、R 62、R 65、R 70=獨立地為A、C、U或不存在； R 15、R 27、R 33、R 34、R 40、R 51、R 52=獨立地為A、G或不存在； R 2、R 7、R 12、R 45、R 50、R 58、R 66=獨立地為A、G、U或不存在； R 31= A、U或不存在； R 32、R 44、R 60=獨立地為C、G或不存在； R 3、R 13、R 37、R 42、R 64、R 67=獨立地為C、G、U或不存在； R 6、R 11、R 28、R 35、R 55、R 59、R 61=獨立地為C、U或不存在； R 9、R 10、R 19、R 20=獨立地為G或不存在； R 1、R 21、R 39、R 72=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 16、R 36、R 38、R 53、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
麩胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I GLU之序列(SEQ ID NO: 580)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Glu之共識為： R 0=不存在； R 34、R 43、R 68、R 69=獨立地為A、C、G或不存在； R 1、R 2、R 5、R 6、R 9、R 12、R 16、R 20、R 21、R 26、R 27、R 29、R 30、R 31、R 32、R 33、R 41、R 44、R 45、R 46、R 48、R 50、R 51、R 58、R 63、R 64、R 65、R 66、R 70、R 71=獨立地為N或不存在； R 13、R 17、R 23、R 61=獨立地為A、C、U或不存在； R 10、R 14、R 24、R 40、R 52、R 56=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 15、R 25、R 67、R 72=獨立地為A、G、U或不存在； R 11、R 57=獨立地為A、U或不存在； R 39= C、G或不存在； R 3、R 4、R 22、R 42、R 49、R 55、R 62=獨立地為C、G、U或不存在； R 18、R 28、R 35、R 37、R 53、R 59、R 60=獨立地為C、U或不存在； R 19= G或不存在； R 8、R 36、R 38、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II GLU之序列(SEQ ID NO: 581)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Glu之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 17、R 40=獨立地為A或不存在； R 26、R 27、R 34、R 43、R 68、R 69、R 71=獨立地為A、C、G或不存在； R 1、R 2、R 5、R 12、R 21、R 31、R 33、R 41、R 45、R 48、R 51、R 58、R 66、R 70=獨立地為N或不存在； R 44、R 61=獨立地為A、C、U或不存在； R 9、R 14、R 24、R 25、R 52、R 56、R 63=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 15、R 46、R 50、R 67、R 72=獨立地為A、G、U或不存在； R 29、R 57=獨立地為A、U或不存在； R 60= C或不存在； R 39= C、G或不存在； R 3、R 6、R 20、R 30、R 32、R 42、R 55、R 62、R 65=獨立地為C、G、U或不存在； R 4、R 8、R 16、R 28、R 35、R 37、R 49、R 53、R 59=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 19=獨立地為G或不存在； R 22、R 64=獨立地為G、U或不存在； R 11、R 13、R 36、R 38、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III GLU之序列(SEQ ID NO: 582)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Glu之共識為： R 0、R 17、R 18、R 23=不存在； R 14、R 27、R 40、R 71=獨立地為A或不存在； R 44= A、C或不存在； R 43= A、C、G或不存在； R 1、R 31、R 33、R 45、R 51、R 66=獨立地為N或不存在； R 21、R 41=獨立地為A、C、U或不存在； R 7、R 24、R 25、R 50、R 52、R 56、R 63、R 68、R 70=獨立地為A、G或不存在； R 5、R 46=獨立地為A、G、U或不存在； R 29、R 57、R 67、R 72=獨立地為A、U或不存在； R 2、R 39、R 60=獨立地為C或不存在； R 3、R 12、R 20、R 26、R 34、R 69=獨立地為C、G或不存在； R 6、R 30、R 42、R 48、R 65=獨立地為C、G、U或不存在； R 4、R 16、R 28、R 35、R 37、R 49、R 53、R 55、R 58、R 61、R 62=獨立地為C、U或不存在； R 9、R 10、R 19、R 64=獨立地為G或不存在； R 15、R 22、R 32=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 11、R 13、R 36、R 38、R 54、R 59=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
甘胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I GLY之序列(SEQ ID NO: 583)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Gly之共識為： R 0=不存在； R 24= A或不存在； R 3、R 9、R 40、R 50、R 51=獨立地為A、C、G或不存在； R 4、R 5、R 6、R 7、R 12、R 16、R 21、R 22、R 26、R 29、R 30、R 31、R 32、R 33、R 34、R 41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46、R 48、R 49、R 58、R 63、R 64、R 65、R 66、R 67、R 68=獨立地為N或不存在； R 59= A、C、U或不存在； R 1、R 10、R 14、R 15、R 27、R 56=獨立地為A、G或不存在； R 20、R 25=獨立地為A、G、U或不存在； R 57、R 72=獨立地為A、U或不存在； R 38、R 39、R 60=獨立地為C或不存在； R 52= C、G或不存在； R 2、R 19、R 37、R 54、R 55、R 61、R 62、R 69、R 70=獨立地為C、G、U或不存在； R 11、R 13、R 17、R 28、R 35、R 36、R 71=獨立地為C、U或不存在； R 8、R 18、R 23、R 53=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II GLY之序列(SEQ ID NO: 584)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Gly之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 24、R 27、R 40、R 72=獨立地為A或不存在； R 26= A、C或不存在； R 3、R 7、R 68=獨立地為A、C、G或不存在； R 5、R 30、R 41、R 42、R 44、R 49、R 67=獨立地為A、C、G、U或不存在； R 31、R 32、R 34=獨立地為A、C、U或不存在； R 9、R 10、R 14、R 15、R 33、R 50、R 56=獨立地為A、G或不存在； R 12、R 16、R 22、R 25、R 29、R 46=獨立地為A、G、U或不存在； R 57= A、U或不存在； R 17、R 38、R 39、R 60、R 61、R 71=獨立地為C或不存在； R 6、R 52、R 64、R 66=獨立地為C、G或不存在； R 2、R 4、R 37、R 48、R 55、R 65=獨立地為C、G、U或不存在； R 13、R 35、R 43、R 62、R 69=獨立地為C、U或不存在； R 1、R 19、R 20、R 51、R 70=獨立地為G或不存在； R 21、R 45、R 63=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 11、R 28、R 36、R 53、R 54、R 58、R 59=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III GLY之序列(SEQ ID NO: 585)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Gly之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 24、R 27、R 40、R 72=獨立地為A或不存在； R 26= A、C或不存在； R 3、R 7、R 49、R 68=獨立地為A、C、G或不存在； R 5、R 30、R 41、R 44、R 67=獨立地為N或不存在； R 31、R 32、R 34=獨立地為A、C、U或不存在； R 9、R 10、R 14、R 15、R 33、R 50、R 56=獨立地為A、G或不存在； R 12、R 25、R 29、R 42、R 46=獨立地為A、G、U或不存在； R 16、R 57=獨立地為A、U或不存在； R 17、R 38、R 39、R 60、R 61、R 71=獨立地為C或不存在； R 6、R 52、R 64、R 66=獨立地為C、G或不存在； R 37、R 48、R 65=獨立地為C、G、U或不存在； R 2、R 4、R 13、R 35、R 43、R 55、R 62、R 69=獨立地為C、U或不存在； R 1、R 19、R 20、R 51、R 70=獨立地為G或不存在； R 21、R 22、R 45、R 63=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 11、R 28、R 36、R 53、R 54、R 58、R 59=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
組胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I HIS之序列(SEQ ID NO: 586)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於His之共識為： R 23=不存在； R 14、R 24、R 57=獨立地為A或不存在； R 72= A、C或不存在； R 9、R 27、R 43、R 48、R 69=獨立地為A、C、G或不存在； R 3、R 4、R 5、R 6、R 12、R 25、R 26、R 29、R 30、R 31、R 34、R 42、R 45、R 46、R 49、R 50、R 58、R 62、R 63、R 66、R 67、R 68=獨立地為N或不存在； R 13、R 21、R 41、R 44、R 65=獨立地為A、C、U或不存在； R 40、R 51、R 56、R 70=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 32=獨立地為A、G、U或不存在； R 55、R 60=獨立地為C或不存在； R 11、R 16、R 33、R 64=獨立地為C、G、U或不存在； R 2、R 17、R 22、R 28、R 35、R 53、R 59、R 61、R 71=獨立地為C、U或不存在； R 1、R 10、R 15、R 19、R 20、R 37、R 39、R 52=獨立地為G或不存在； R 0= G、U或不存在； R 8、R 18、R 36、R 38、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II HIS之序列(SEQ ID NO: 587)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於His之共識為： R 0、R 17、R 18、R 23=不存在； R 7、R 12、R 14、R 24、R 27、R 45、R 57、R 58、R 63、R 67、R 72=獨立地為A或不存在； R 3= A、C、U或不存在； R 4、R 43、R 56、R 70=獨立地為A、G或不存在； R 49= A、U或不存在； R 2、R 28、R 30、R 41、R 42、R 44、R 48、R 55、R 60、R 66、R 71=獨立地為C或不存在； R 25= C、G或不存在； R 9= C、G、U或不存在； R 8、R 13、R 26、R 33、R 35、R 50、R 53、R 61、R 68=獨立地為C、U或不存在； R 1、R 6、R 10、R 15、R 19、R 20、R 32、R 34、R 37、R 39、R 40、R 46、R 51、R 52、R 62、R 64、R 69=獨立地為G或不存在； R 16= G、U或不存在； R 5、R 11、R 21、R 22、R 29、R 31、R 36、R 38、R 54、R 59、R 65=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III HIS之序列(SEQ ID NO: 588)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於His之共識為： R 0、R 17、R 18、R 23=不存在； R 7、R 12、R 14、R 24、R 27、R 45、R 57、R 58、R 63、R 67、R 72=獨立地為A或不存在； R 3= A、C或不存在； R 4、R 43、R 56、R 70=獨立地為A、G或不存在； R 49= A、U或不存在； R 2、R 28、R 30、R 41、R 42、R 44、R 48、R 55、R 60、R 66、R 71=獨立地為C或不存在； R 8、R 9、R 26、R 33、R 35、R 50、R 61、R 68=獨立地為C、U或不存在； R 1、R 6、R 10、R 15、R 19、R 20、R 25、R 32、R 34、R 37、R 39、R 40、R 46、R 51、R 52、R 62、R 64、R 69=獨立地為G或不存在； R 5、R 11、R 13、R 16、R 21、R 22、R 29、R 31、R 36、R 38、R 53、R 54、R 59、R 65=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
異白胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I ILE之序列(SEQ ID NO: 589)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Ile之共識為： R 23=不存在； R 38、R 41、R 57、R 72=獨立地為A或不存在； R 1、R 26=獨立地為A、C、G或不存在； R 0、R 3、R 4、R 6、R 16、R 31、R 32、R 34、R 37、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46、R 48、R 49、R 50、R 58、R 59、R 62、R 63、R 64、R 66、R 67、R 68、R 69=獨立地為N或不存在； R 22、R 61、R 65=獨立地為A、C、U或不存在； R 9、R 14、R 15、R 24、R 27、R 40=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 25、R 29、R 51、R 56=獨立地為A、G、U或不存在； R 18、R 54=獨立地為A、U或不存在； R 60= C或不存在； R 2、R 52、R 70=獨立地為C、G或不存在； R 5、R 12、R 21、R 30、R 33、R 71=獨立地為C、G、U或不存在； R 11、R 13、R 17、R 28、R 35、R 53、R 55=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 19、R 20=獨立地為G或不存在； R 8、R 36、R 39=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II ILE之序列(SEQ ID NO: 590)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Ile之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 24、R 38、R 40、R 41、R 57、R 72=獨立地為A或不存在； R 26、R 65=獨立地為A、C或不存在； R 58、R 59、R 67=獨立地為N或不存在； R 22= A、C、U或不存在； R 6、R 9、R 14、R 15、R 29、R 34、R 43、R 46、R 48、R 50、R 51、R 63、R 69=獨立地為A、G或不存在； R 37、R 56=獨立地為A、G、U或不存在； R 54= A、U或不存在； R 28、R 35、R 60、R 62、R 71=獨立地為C或不存在； R 2、R 52、R 70=獨立地為C、G或不存在； R 5= C、G、U或不存在； R 3、R 4、R 11、R 13、R 17、R 21、R 30、R 42、R 44、R 45、R 49、R 53、R 55、R 61、R 64、R 66=獨立地為C、U或不存在； R 1、R 10、R 19、R 20、R 25、R 27、R 31、R 68=獨立地為G或不存在； R 7、R 12、R 32=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 16、R 33、R 36、R 39=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III ILE之序列(SEQ ID NO: 591)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Ile之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 14、R 24、R 38、R 40、R 41、R 57、R 72=獨立地為A或不存在； R 26、R 65=獨立地為A、C或不存在； R 22、R 59=獨立地為A、C、U或不存在； R 6、R 9、R 15、R 34、R 43、R 46、R 51、R 56、R 63、R 69=獨立地為A、G或不存在； R 37= A、G、U或不存在； R 13、R 28、R 35、R 44、R 55、R 60、R 62、R 71=獨立地為C或不存在； R 2、R 5、R 70=獨立地為C、G或不存在； R 58、R 67=獨立地為C、G、U或不存在； R 3、R 4、R 11、R 17、R 21、R 30、R 42、R 45、R 49、R 53、R 61、R 64、R 66=獨立地為C、U或不存在； R 1、R 10、R 19、R 20、R 25、R 27、R 29、R 31、R 32、R 48、R 50、R 52、R 68=獨立地為G或不存在； R 7、R 12=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 16、R 33、R 36、R 39、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
甲硫胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I MET之序列(SEQ ID NO: 592)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Met之共識為： R 0、R 23=不存在； R 14、R 38、R 40、R 57=獨立地為A或不存在； R 60= A、C或不存在； R 33、R 48、R 70=獨立地為A、C、G或不存在； R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、R 12、R 16、R 17、R 21、R 22、R 26、R 27、R 29、R 30、R 31、R 32、R 42、R 44、R 45、R 46、R 49、R 50、R 58、R 62、R 63、R 66、R 67、R 68、R 69、R 71=獨立地為N或不存在； R 18、R 35、R 41、R 59、R 65=獨立地為A、C、U或不存在； R 9、R 15、R 51=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 24、R 25、R 34、R 53、R 56=獨立地為A、G、U或不存在； R 72= A、U或不存在； R 37= C或不存在； R 10、R 55=獨立地為C、G或不存在； R 2、R 13、R 28、R 43、R 64=獨立地為C、G、U或不存在； R 36、R 61=獨立地為C、U或不存在； R 19、R 20、R 52=獨立地為G或不存在； R 8、R 39、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)、 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II MET之序列(SEQ ID NO: 593)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Met之共識為： R 0、R 18、R 22、R 23=不存在； R 14、R 24、R 38、R 40、R 41、R 57、R 72=獨立地為A或不存在； R 59、R 60、R 62、R 65=獨立地為A、C或不存在； R 6、R 45、R 67=獨立地為A、C、G或不存在； R 4= N或不存在； R 21、R 42=獨立地為A、C、U或不存在； R 1、R 9、R 27、R 29、R 32、R 46、R 51=獨立地為A、G或不存在； R 17、R 49、R 53、R 56、R 58=獨立地為A、G、U或不存在； R 63=A、U或不存在； R 3、R 13、R 37=獨立地為C或不存在； R 48、R 55、R 64、R 70=獨立地為C、G或不存在； R 2、R 5、R 66、R 68=獨立地為C、G、U或不存在； R 11、R 16、R 26、R 28、R 30、R 31、R 35、R 36、R 43、R 44、R 61、R 71=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 12、R 15、R 19、R 20、R 25、R 33、R 52、R 69=獨立地為G或不存在； R 7、R 34、R 50=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 39、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III MET之序列(SEQ ID NO: 594)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Met之共識為： R 0、R 18、R 22、R 23=不存在； R 14、R 24、R 38、R 40、R 41、R 57、R 72=獨立地為A或不存在； R 59、R 62、R 65=獨立地為A、C或不存在； R 6、R 67=獨立地為A、C、G或不存在； R 4、R 21=獨立地為A、C、U或不存在； R 1、R 9、R 27、R 29、R 32、R 45、R 46、R 51=獨立地為A、G或不存在； R 17、R 56、R 58=獨立地為A、G、U或不存在； R 49、R 53、R 63=獨立地為A、U或不存在； R 3、R 13、R 26、R 37、R 43、R 60=獨立地為C或不存在； R 2、R 48、R 55、R 64、R 70=獨立地為C、G或不存在； R 5、R 66=獨立地為C、G、U或不存在； R 11、R 16、R 28、R 30、R 31、R 35、R 36、R 42、R 44、R 61、R 71=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 12、R 15、R 19、R 20、R 25、R 33、R 52、R 69=獨立地為G或不存在； R 7、R 34、R 50、R 68=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 39、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
白胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I LEU之序列(SEQ ID NO: 595)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Leu之共識為： R 0=不存在； R 38、R 57=獨立地為A或不存在； R 60= A、C或不存在； R 1、R 13、R 27、R 48、R 51、R 56=獨立地為A、C、G或不存在； R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 9、R 10、R 11、R 12、R 16、R 23、R 26、R 28、R 29、R 30、R 31、R 32、R 33、R 34、R 37、R 41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46、R 49、R 50、R 58、R 62、R 63、R 65、R 66、R 67、R 68、R 69、R 70=獨立地為N或不存在； R 17、R 18、R 21、R 22、R 25、R 35、R 55=獨立地為A、C、U或不存在； R 14、R 15、R 39、R 72=獨立地為A、G或不存在； R 24、R 40=獨立地為A、G、U或不存在； R 52、R 61、R 64、R 71=獨立地為C、G、U或不存在； R 36、R 53、R 59=獨立地為C、U或不存在； R 19= G或不存在； R 20= G、U或不存在； R 8、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II LEU之序列(SEQ ID NO: 596)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72
其中R為核糖核苷酸殘基且對於Leu之共識為： R 0=不存在； R 38、R 57、R 72=獨立地為A或不存在； R 60= A、C或不存在； R 4、R 5、R 48、R 50、R 56、R 69=獨立地為A、C、G或不存在； R 6、R 33、R 41、R 43、R 46、R 49、R 58、R 63、R 66、R 70=獨立地為N或不存在； R 11、R 12、R 17、R 21、R 22、R 28、R 31、R 37、R 44、R 55=獨立地為A、C、U或不存在； R 1、R 9、R 14、R 15、R 24、R 27、R 34、R 39=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 29、R 32、R 40、R 45=獨立地為A、G、U或不存在； R 25= A、U或不存在； R 13= C、G或不存在； R 2、R 3、R 16、R 26、R 30、R 52、R 62、R 64、R 65、R 67、R 68=獨立地為C、G、U或不存在； R 18、R 35、R 42、R 53、R 59、R 61、R 71=獨立地為C、U或不存在； R 19、R 51=獨立地為G或不存在； R 10、R 20=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 23、R 36、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III LEU之序列(SEQ ID NO: 597)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Leu之共識為： R 0=不存在； R 38、R 57、R 72=獨立地為A或不存在； R 60= A、C或不存在； R 4、R 5、R 48、R 50、R 56、R 58、R 69=獨立地為A、C、G或不存在； R 6、R 33、R 43、R 46、R 49、R 63、R 66、R 70=獨立地為N或不存在； R 11、R 12、R 17、R 21、R 22、R 28、R 31、R 37、R 41、R 44、R 55=獨立地為A、C、U或不存在； R 1、R 9、R 14、R 15、R 24、R 27、R 34、R 39=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 29、R 32、R 40、R 45=獨立地為A、G、U或不存在； R 25= A、U或不存在； R 13= C、G或不存在； R 2、R 3、R 16、R 30、R 52、R 62、R 64、R 67、R 68=獨立地為C、G、U或不存在； R 18、R 35、R 42、R 53、R 59、R 61、R 65、R 71=獨立地為C、U或不存在； R 19、R 51=獨立地為G或不存在； R 10、R 20、R 26=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 23、R 36、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
離胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I LYS之序列(SEQ ID NO: 598)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Lys之共識為： R 0=不存在； R 14= A或不存在； R 40、R 41=獨立地為A、C或不存在； R 34、R 43、R 51=獨立地為A、C、G或不存在； R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 11、R 12、R 16、R 21、R 26、R 30、R 31、R 32、R 44、R 45、R 46、R 48、R 49、R 50、R 58、R 62、R 63、R 65、R 66、R 67、R 68、R 69、R 70=獨立地為N或不存在； R 13、R 17、R 59、R 71=獨立地為A、C、U或不存在； R 9、R 15、R 19、R 20、R 25、R 27、R 52、R 56=獨立地為A、G或不存在； R 24、R 29、R 72=獨立地為A、G、U或不存在； R 18、R 57=獨立地為A、U或不存在； R 10、R 33=獨立地為C、G或不存在； R 42、R 61、R 64=獨立地為C、G、U或不存在； R 28、R 35、R 36、R 37、R 53、R 55、R 60=獨立地為C、U或不存在； R 8、R 22、R 23、R 38、R 39、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II LYS之序列(SEQ ID NO: 599)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Lys之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 14= A或不存在； R 40、R 41、R 43=獨立地為A、C或不存在； R 3、R 7=獨立地為A、C、G或不存在； R 1、R 6、R 11、R 31、R 45、R 48、R 49、R 63、R 65、R 66、R 68=獨立地為N或不存在； R 2、R 12、R 13、R 17、R 44、R 67、R 71=獨立地為A、C、U或不存在； R 9、R 15、R 19、R 20、R 25、R 27、R 34、R 50、R 52、R 56、R 70、R 72=獨立地為A、G或不存在； R 5、R 24、R 26、R 29、R 32、R 46、R 69=獨立地為A、G、U或不存在； R 57= A、U或不存在； R 10、R 61=獨立地為C、G或不存在； R 4、R 16、R 21、R 30、R 58、R 64=獨立地為C、G、U或不存在； R 28、R 35、R 36、R 37、R 42、R 53、R 55、R 59、R 60、R 62=獨立地為C、U或不存在； R 33、R 51=獨立地為G或不存在； R 8=G、U或不存在； R 22、R 38、R 39、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III LYS之序列(SEQ ID NO: 600)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Lys之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 9、R 14、R 34、R 41=獨立地為A或不存在； R 40= A、C或不存在； R 1、R 3、R 7、R 31=獨立地為A、C、G或不存在； R 48、R 65、R 68=獨立地為N或不存在； R 2、R 13、R 17、R 44、R 63、R 66=獨立地為A、C、U或不存在； R 5、R 15、R 19、R 20、R 25、R 27、R 29、R 50、R 52、R 56、R 70、R 72=獨立地為A、G或不存在； R 6、R 24、R 32、R 49=獨立地為A、G、U或不存在； R 12、R 26、R 46、R 57=獨立地為A、U或不存在； R 11、R 28、R 35、R 43=獨立地為C或不存在； R 10、R 45、R 61=獨立地為C、G或不存在； R 4、R 21、R 64=獨立地為C、G、U或不存在； R 37、R 53、R 55、R 59、R 60、R 62、R 67、R 71=獨立地為C、U或不存在； R 33、R 51=獨立地為G或不存在； R 8、R 30、R 58、R 69=獨立地為G、U或不存在； R 16、R 22、R 36、R 38、R 39、R 42、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
苯丙胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I PHE之序列(SEQ ID NO: 601)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Phe之共識為： R 0、R 23=不存在； R 9、R 14、R 38、R 39、R 57、R 72=獨立地為A或不存在； R 71= A、C或不存在； R 41、R 70=獨立地為A、C、G或不存在； R 4、R 5、R 6、R 30、R 31、R 32、R 34、R 42、R 44、R 45、R 46、R 48、R 49、R 58、R 62、R 63、R 66、R 67、R 68、R 69=獨立地為N或不存在； R 16、R 61、R 65=獨立地為A、C、U或不存在； R 15、R 26、R 27、R 29、R 40、R 56=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 51=獨立地為A、G、U或不存在； R 22、R 24=獨立地為A、U或不存在； R 55、R 60=獨立地為C或不存在； R 2、R 3、R 21、R 33、R 43、R 50、R 64=獨立地為C、G、U或不存在； R 11、R 12、R 13、R 17、R 28、R 35、R 36、R 59=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 19、R 20、R 25、R 37、R 52=獨立地為G或不存在； R 1= G、U或不存在； R 8、R 18、R 53、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II PHE之序列(SEQ ID NO: 602)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Phe之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 14、R 24、R 38、R 39、R 57、R 72=獨立地為A或不存在； R 46、R 71=獨立地為A、C或不存在； R 4、R 70=獨立地為A、C、G或不存在； R 45= A、C、U或不存在； R 6、R 7、R 15、R 26、R 27、R 32、R 34、R 40、R 41、R 56、R 69=獨立地為A、G或不存在； R 29= A、G、U或不存在； R 5、R 9、R 67=獨立地為A、U或不存在； R 35、R 49、R 55、R 60=獨立地為C或不存在； R 21、R 43、R 62=獨立地為C、G或不存在； R 2、R 33、R 68=獨立地為C、G、U或不存在； R 3、R 11、R 12、R 13、R 28、R 30、R 36、R 42、R 44、R 48、R 58、R 59、R 61、R 66=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 19、R 20、R 25、R 37、R 51、R 52、R 63、R 64=獨立地為G或不存在； R 1、R 31、R 50=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 16、R 17、R 22、R 53、R 54、R 65=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III PHE之序列(SEQ ID NO: 603)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Phe之共識為： R 0、R 18、R 22、R 23=不存在； R 5、R 7、R 14、R 24、R 26、R 32、R 34、R 38、R 39、R 41、R 57、R 72=獨立地為A或不存在； R 46= A、C或不存在； R 70= A、C、G或不存在； R 4、R 6、R 15、R 56、R 69=獨立地為A、G或不存在； R 9、R 45=獨立地為A、U或不存在； R 2、R 11、R 13、R 35、R 43、R 49、R 55、R 60、R 68、R 71=獨立地為C或不存在； R 33= C、G或不存在； R 3、R 28、R 36、R 48、R 58、R 59、R 61=獨立地為C、U或不存在； R 1、R 10、R 19、R 20、R 21、R 25、R 27、R 29、R 37、R 40、R 51、R 52、R 62、R 63、R 64=獨立地為G或不存在； R 8、R 12、R 16、R 17、R 30、R 31、R 42、R 44、R 50、R 53、R 54、R 65、R 66、R 67=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
脯胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I PRO之序列(SEQ ID NO: 604)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Pro之共識為： R 0=不存在； R 14、R 57=獨立地為A或不存在； R 70、R 72=獨立地為A、C或不存在； R 9、R 26、R 27=獨立地為A、C、G或不存在； R 4、R 5、R 6、R 16、R 21、R 29、R 30、R 31、R 32、R 33、R 34、R 37、R 41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46、R 48、R 49、R 50、R 58、R 61、R 62、R 63、R 64、R 66、R 67、R 68=獨立地為N或不存在； R 35、R 65=獨立地為A、C、U或不存在； R 24、R 40、R 56=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 25、R 51=獨立地為A、G、U或不存在； R 55、R 60=獨立地為C或不存在； R 1、R 3、R 71=獨立地為C、G或不存在； R 11、R 12、R 20、R 69=獨立地為C、G、U或不存在； R 13、R 17、R 18、R 22、R 23、R 28、R 59=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 15、R 19、R 38、R 39、R 52=獨立地為G或不存在； R 2=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 36、R 53、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II PRO之序列(SEQ ID NO: 605)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Pro之共識為： R 0、R 17、R 18、R 22、R 23=不存在 R 14、R 45、R 56、R 57、R 58、R 65、R 68=獨立地為A或不存在； R 61= A、C、G或不存在； R 43=N或不存在； R 37= A、C、U或不存在； R 24、R 27、R 33、R 40、R 44、R 63=獨立地為A、G或不存在； R 3、R 12、R 30、R 32、R 48、R 55、R 60、R 70、R 71、R 72=獨立地為C或不存在； R 5、R 34、R 42、R 66=獨立地為C、G或不存在； R 20= C、G、U或不存在； R 35、R 41、R 49、R 62=獨立地為C、U或不存在； R 1、R 2、R 6、R 9、R 10、R 15、R 19、R 26、R 38、R 39、R 46、R 50、R 51、R 52、R 64、R 67、R 69=獨立地為G或不存在； R 11、R 16=獨立地為G、U或不存在； R 4、R 7、R 8、R 13、R 21、R 25、R 28、R 29、R 31、R 36、R 53、R 54、R 59=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III PRO之序列(SEQ ID NO: 606)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Pro之共識為： R 0、R 17、R 18、R 22、R 23=不存在； R 14、R 45、R 56、R 57、R 58、R 65、R 68=獨立地為A或不存在； R 37= A、C、U或不存在； R 24、R 27、R 40=獨立地為A、G或不存在； R 3、R 5、R 12、R 30、R 32、R 48、R 49、R 55、R 60、R 61、R 62、R 66、R 70、R 71、R 72=獨立地為C或不存在； R 34、R 42=獨立地為C、G或不存在； R 43= C、G、U或不存在； R 41= C、U或不存在； R 1、R 2、R 6、R 9、R 10、R 15、R 19、R 20、R 26、R 33、R 38、R 39、R 44、R 46、R 50、R 51、R 52、R 63、R 64、R 67、R 69=獨立地為G或不存在； R 16= G、U或不存在； R 4、R 7、R 8、R 11、R 13、R 21、R 25、R 28、R 29、R 31、R 35、R 36、R 53、R 54、R 59=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
絲胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I SER之序列(SEQ ID NO: 607)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Ser之共識為： R 0=不存在； R 14、R 24、R 57=獨立地為A或不存在； R 41= A、C或不存在； R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 16、R 21、R 25、R 26、R 27、R 28、R 30、R 31、R 32、R 33、R 34、R 37、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46、R 48、R 49、R 50、R 62、R 63、R 64、R 65、R 66、R 67、R 68、R 69、R 70=獨立地為N或不存在； R 18= A、C、U或不存在； R 15、R 40、R 51、R 56=獨立地為A、G或不存在； R 1、R 29、R 58、R 72=獨立地為A、G、U或不存在； R 39= A、U或不存在； R 60= C或不存在； R 38= C、G或不存在； R 17、R 22、R 23、R 71=獨立地為C、G、U或不存在； R 8、R 35、R 36、R 55、R 59、R 61=獨立地為C、U或不存在； R 19、R 20=獨立地為G或不存在； R 52= G、U或不存在； R 53、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II SER之序列(SEQ ID NO: 608)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Ser之共識為： R 0、R 23=不存在； R 14、R 24、R 41、R 57=獨立地為A或不存在； R 44= A、C或不存在； R 25、R 45、R 48=獨立地為A、C、G或不存在； R 2、R 3、R 4、R 5、R 37、R 50、R 62、R 66、R 67、R 69、R 70=獨立地為N或不存在； R 12、R 28、R 65=獨立地為A、C、U或不存在； R 9、R 15、R 29、R 34、R 40、R 56、R 63=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 26、R 30、R 33、R 46、R 58、R 72=獨立地為A、G、U或不存在； R 39= A、U或不存在； R 11、R 35、R 60、R 61=獨立地為C或不存在； R 13、R 38=獨立地為C、G或不存在； R 6、R 17、R 31、R 43、R 64、R 68=獨立地為C、G、U或不存在； R 36、R 42、R 49、R 55、R 59、R 71=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 19、R 20、R 27、R 51=獨立地為G或不存在； R 1、R 16、R 32、R 52=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 18、R 21、R 22、R 53、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III SER之序列(SEQ ID NO: 609)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Ser之共識為： R 0、R 23=不存在； R 14、R 24、R 41、R 57、R 58=獨立地為A或不存在； R 44= A、C或不存在； R 25、R 48=獨立地為A、C、G或不存在； R 2、R 3、R 5、R 37、R 66、R 67、R 69、R 70=獨立地為N或不存在； R 12、R 28、R 62=獨立地為A、C、U或不存在； R 7、R 9、R 15、R 29、R 33、R 34、R 40、R 45、R 56、R 63=獨立地為A、G或不存在； R 4、R 26、R 46、R 50=獨立地為A、G、U或不存在； R 30、R 39=獨立地為A、U或不存在； R 11、R 17、R 35、R 60、R 61=獨立地為C或不存在； R 13、R 38=獨立地為C、G或不存在； R 6、R 64=獨立地為C、G、U或不存在； R 31、R 42、R 43、R 49、R 55、R 59、R 65、R 68、R 71=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 19、R 20、R 27、R 51、R 52=獨立地為G或不存在； R 1、R 16、R 32、R 72=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 18、R 21、R 22、R 36、R 53、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
蘇胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I THR之序列(SEQ ID NO: 610)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Thr之共識為： R 0、R 23=不存在； R 14、R 41、R 57=獨立地為A或不存在； R 56、R 70=獨立地為A、C、G或不存在； R 4、R 5、R 6、R 7、R 12、R 16、R 26、R 30、R 31、R 32、R 34、R 37、R 42、R 44、R 45、R 46、R 48、R 49、R 50、R 58、R 62、R 63、R 64、R 65、R 66、R 67、R 68、R 72=獨立地為N或不存在； R 13、R 17、R 21、R 35、R 61=獨立地為A、C、U或不存在； R 1、R 9、R 24、R 27、R 29、R 69=獨立地為A、G或不存在； R 15、R 25、R 51=獨立地為A、G、U或不存在； R 40、R 53=獨立地為A、U或不存在； R 33、R 43=獨立地為C、G或不存在； R 2、R 3、R 59=獨立地為C、G、U或不存在； R 11、R 18、R 22、R 28、R 36、R 54、R 55、R 60、R 71=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 20、R 38、R 52=獨立地為G或不存在； R 19= G、U或不存在； R 8、R 39=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II THR之序列(SEQ ID NO: 611)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Thr之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 14、R 41、R 57=獨立地為A或不存在； R 9、R 42、R 44、R 48、R 56、R 70=獨立地為A、C、G或不存在； R 4、R 6、R 12、R 26、R 49、R 58、R 63、R 64、R 66、R 68=獨立地為N或不存在； R 13、R 21、R 31、R 37、R 62=獨立地為A、C、U或不存在； R 1、R 15、R 24、R 27、R 29、R 46、R 51、R 69=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 25、R 45、R 50、R 67=獨立地為A、G、U或不存在； R 40、R 53=獨立地為A、U或不存在； R 35= C或不存在； R 33、R 43=獨立地為C、G或不存在； R 2、R 3、R 5、R 16、R 32、R 34、R 59、R 65、R 72=獨立地為C、G、U或不存在； R 11、R 17、R 22、R 28、R 30、R 36、R 55、R 60、R 61、R 71=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 19、R 20、R 38、R 52=獨立地為G或不存在； R 8、R 39、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III THR之序列(SEQ ID NO: 612)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Thr之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 14、R 40、R 41、R 57=獨立地為A或不存在； R 44= A、C或不存在； R 9、R 42、R 48、R 56=獨立地為A、C、G或不存在； R 4、R 6、R 12、R 26、R 58、R 64、R 66、R 68=獨立地為N或不存在； R 13、R 21、R 31、R 37、R 49、R 62=獨立地為A、C、U或不存在； R 1、R 15、R 24、R 27、R 29、R 46、R 51、R 69=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 25、R 45、R 50、R 63、R 67=獨立地為A、G、U或不存在； R 53= A、U或不存在； R 35= C或不存在； R 2、R 33、R 43、R 70=獨立地為C、G或不存在； R 5、R 16、R 34、R 59、R 65=獨立地為C、G、U或不存在； R 3、R 11、R 22、R 28、R 30、R 36、R 55、R 60、R 61、R 71=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 19、R 20、R 38、R 52=獨立地為G或不存在； R 32= G、U或不存在； R 8、R 17、R 39、R 54、R 72=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
色胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I TRP之序列(SEQ ID NO: 613)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Trp之共識為： R 0=不存在； R 24、R 39、R 41、R 57=獨立地為A或不存在； R 2、R 3、R 26、R 27、R 40、R 48=獨立地為A、C、G或不存在； R 4、R 5、R 6、R 29、R 30、R 31、R 32、R 34、R 42、R 44、R 45、R 46、R 49、R 51、R 58、R 63、R 66、R 67、R 68=獨立地為N或不存在； R 13、R 14、R 16、R 18、R 21、R 61、R 65、R 71=獨立地為A、C、U或不存在； R 1、R 9、R 10、R 15、R 33、R 50、R 56=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 25、R 72=獨立地為A、G、U或不存在； R 37、R 38、R 55、R 60=獨立地為C或不存在； R 12、R 35、R 43、R 64、R 69、R 70=獨立地為C、G、U或不存在； R 11、R 17、R 22、R 28、R 59、R 62=獨立地為C、U或不存在； R 19、R 20、R 52=獨立地為G或不存在； R 8、R 23、R 36、R 53、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II TRP之序列(SEQ ID NO: 614)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Trp之共識為： R 0、R 18、R 22、R 23=不存在； R 14、R 24、R 39、R 41、R 57、R 72=獨立地為A或不存在； R 3、R 4、R 13、R 61、R 71=獨立地為A、C或不存在； R 6、R 44=獨立地為A、C、G或不存在； R 21= A、C、U或不存在； R 2、R 7、R 15、R 25、R 33、R 34、R 45、R 56、R 63=獨立地為A、G或不存在； R 58= A、G、U或不存在； R 46= A、U或不存在； R 37、R 38、R 55、R 60、R 62=獨立地為C或不存在； R 12、R 26、R 27、R 35、R 40、R 48、R 67=獨立地為C、G或不存在； R 32、R 43、R 68=獨立地為C、G、U或不存在； R 11、R 16、R 28、R 31、R 49、R 59、R 65、R 70=獨立地為C、U或不存在； R 1、R 9、R 10、R 19、R 20、R 50、R 52、R 69=獨立地為G或不存在； R 5、R 8、R 29、R 30、R 42、R 51、R 64、R 66=獨立地為G、U或不存在； R 17、R 36、R 53、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III TRP之序列(SEQ ID NO: 615)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Trp之共識為： R 0、R 18、R 22、R 23=不存在； R 14、R 24、R 39、R 41、R 57、R 72=獨立地為A或不存在； R 3、R 4、R 13、R 61、R 71=獨立地為A、C或不存在； R 6、R 44=獨立地為A、C、G或不存在； R 21= A、C、U或不存在； R 2、R 7、R 15、R 25、R 33、R 34、R 45、R 56、R 63=獨立地為A、G或不存在； R 58= A、G、U或不存在； R 46= A、U或不存在； R 37、R 38、R 55、R 60、R 62=獨立地為C或不存在； R 12、R 26、R 27、R 35、R 40、R 48、R 67=獨立地為C、G或不存在； R 32、R 43、R 68=獨立地為C、G、U或不存在； R 11、R 16、R 28、R 31、R 49、R 59、R 65、R 70=獨立地為C、U或不存在； R 1、R 9、R 10、R 19、R 20、R 50、R 52、R 69=獨立地為G或不存在； R 5、R 8、R 29、R 30、R 42、R 51、R 64、R 66=獨立地為G、U或不存在； R 17、R 36、R 53、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
酪胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I TYR之序列(SEQ ID NO: 616)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Tyr之共識為： R 0=不存在； R 14、R 39、R 57=獨立地為A或不存在； R 41、R 48、R 51、R 71=獨立地為A、C、G或不存在； R 3、R 4、R 5、R 6、R 9、R 10、R 12、R 13、R 16、R 25、R 26、R 30、R 31、R 32、R 42、R 44、R 45、R 46、R 49、R 50、R 58、R 62、R 63、R 66、R 67、R 68、R 69、R 70=獨立地為N或不存在； R 22、R 65=獨立地為A、C、U或不存在； R 15、R 24、R 27、R 33、R 37、R 40、R 56=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 29、R 34、R 72=獨立地為A、G、U或不存在； R 23、R 53=獨立地為A、U或不存在； R 35、R 60=獨立地為C或不存在； R 20= C、G或不存在； R 1、R 2、R 28、R 61、R 64=獨立地為C、G、U或不存在； R 11、R 17、R 21、R 43、R 55=獨立地為C、U或不存在； R 19、R 52=獨立地為G或不存在； R 8、R 18、R 36、R 38、R 54、R 59=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II TYR之序列(SEQ ID NO: 617)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72
其中R為核糖核苷酸殘基且對於Tyr之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 7、R 9、R 14、R 24、R 26、R 34、R 39、R 57=獨立地為A或不存在； R 44、R 69=獨立地為A、C或不存在； R 71= A、C、G或不存在； R 68= N或不存在； R 58= A、C、U或不存在； R 33、R 37、R 41、R 56、R 62、R 63=獨立地為A、G或不存在； R 6、R 29、R 72=獨立地為A、G、U或不存在； R 31、R 45、R 53=獨立地為A、U或不存在； R 13、R 35、R 49、R 60=獨立地為C或不存在； R 20、R 48、R 64、R 67、R 70=獨立地為C、G或不存在； R 1、R 2、R 5、R 16、R 66=獨立地為C、G、U或不存在； R 11、R 21、R 28、R 43、R 55、R 61=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 15、R 19、R 25、R 27、R 40、R 51、R 52=獨立地為G或不存在； R 3、R 4、R 30、R 32、R 42、R 46=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 12、R 17、R 22、R 36、R 38、R 50、R 54、R 59、R 65=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III TYR之序列(SEQ ID NO: 618)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Tyr之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 7、R 9、R 14、R 24、R 26、R 34、R 39、R 57、R 72=獨立地為A或不存在； R 44、R 69=獨立地為A、C或不存在； R 71= A、C、G或不存在； R 37、R 41、R 56、R 62、R 63=獨立地為A、G或不存在； R 6、R 29、R 68=獨立地為A、G、U或不存在； R 31、R 45、R 58=獨立地為A、U或不存在； R 13、R 28、R 35、R 49、R 60、R 61=獨立地為C或不存在； R 5、R 48、R 64、R 67、R 70=獨立地為C、G或不存在； R 1、R 2=獨立地為C、G、U或不存在； R 11、R 16、R 21、R 43、R 55、R 66=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 15、R 19、R 20、R 25、R 27、R 33、R 40、R 51、R 52=獨立地為G或不存在； R 3、R 4、R 30、R 32、R 42、R 46=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 12、R 17、R 22、R 36、R 38、R 50、R 53、R 54、R 59、R 65=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
纈胺酸 TREM 共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式I VAL之序列(SEQ ID NO: 619)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Val之共識為： R 0、R 23=不存在； R 24、R 38、R 57=獨立地為A或不存在； R 9、R 72=獨立地為A、C、G或不存在； R 2、R 4、R 5、R 6、R 7、R 12、R 15、R 16、R 21、R 25、R 26、R 29、R 31、R 32、R 33、R 34、R 37、R 41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46、R 48、R 49、R 50、R 58、R 61、R 62、R 63、R 64、R 65、R 66、R 67、R 68、R 69、R 70=獨立地為N或不存在； R 17、R 35、R 59=獨立地為A、C、U或不存在； R 10、R 14、R 27、R 40、R 52、R 56=獨立地為A、G或不存在； R 1、R 3、R 51、R 53=獨立地為A、G、U或不存在； R 39= C或不存在； R 13、R 30、R 55=獨立地為C、G、U或不存在； R 11、R 22、R 28、R 60、R 71=獨立地為C、U或不存在； R 19= G或不存在； R 20= G 、U或不存在； R 8、R 18、R 36、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式II VAL之序列(SEQ ID NO: 620)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Val之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 24、R 38、R 57=獨立地為A或不存在； R 64、R 70、R 72=獨立地為A、C、G或不存在； R 15、R 16、R 26、R 29、R 31、R 32、R 43、R 44、R 45、R 49、R 50、R 58、R 62、R 65=獨立地為N或不存在； R 6、R 17、R 34、R 37、R 41、R 59=獨立地為A、C、U或不存在； R 9、R 10、R 14、R 27、R 40、R 46、R 51、R 52、R 56=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 12、R 25、R 33、R 53、R 63、R 66、R 68=獨立地為A、G、U或不存在； R 69= A、U或不存在； R 39= C或不存在； R 5、R 67=獨立地為C、G或不存在； R 2、R 4、R 13、R 48、R 55、R 61=獨立地為C、G、U或不存在； R 11、R 22、R 28、R 30、R 35、R 60、R 71=獨立地為C、U或不存在； R 19= G或不存在； R 1、R 3、R 20、R 42=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 21、R 36、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
在一實施例中，本文所揭示之TREM包含式III VAL之序列(SEQ ID NO: 621)， R 0-R 1-R 2-R 3-R 4-R 5-R 6-R 7-R 8-R 9-R 10-R 11-R 12-R 13-R 14-R 15-R 16-R 17-R 18-R 19-R 20-R 21-R 22-R 23-R 24-R 25-R 26-R 27-R 28-R 29-R 30-R 31-R 32-R 33-R 34-R 35-R 36-R 37-R 38-R 39-R 40-R 41-R 42-R 43-R 44-R 45-R 46-[R 47] x-R 48-R 49-R 50-R 51-R 52-R 53-R 54-R 55-R 56-R 57-R 58-R 59-R 60-R 61-R 62-R 63-R 64-R 65-R 66-R 67-R 68-R 69-R 70-R 71-R 72其中R為核糖核苷酸殘基且對於Val之共識為： R 0、R 18、R 23=不存在； R 24、R 38、R 40、R 57、R 72=獨立地為A或不存在； R 29、R 64、R 70=獨立地為A、C、G或不存在； R 49、R 50、R 62=獨立地為N或不存在； R 16、R 26、R 31、R 32、R 37、R 41、R 43、R 59、R 65=獨立地為A、C、U或不存在； R 9、R 14、R 27、R 46、R 52、R 56、R 66=獨立地為A、G或不存在； R 7、R 12、R 25、R 33、R 44、R 45、R 53、R 58、R 63、R 68=獨立地為A、G、U或不存在； R 69= A、U或不存在； R 39= C或不存在； R 5、R 67=獨立地為C、G或不存在； R 2、R 4、R 13、R 15、R 48、R 55=獨立地為C、G、U或不存在； R 6、R 11、R 22、R 28、R 30、R 34、R 35、R 60、R 61、R 71=獨立地為C、U或不存在； R 10、R 19、R 51=獨立地為G或不存在； R 1、R 3、R 20、R 42=獨立地為G、U或不存在； R 8、R 17、R 21、R 36、R 54=獨立地為U或不存在； [R 47] x= N或不存在； 其中例如x=1-271 (例如x=1-250、x=1-225、x=1-200、x=1-175、x=1-150、x=1-125、x=1-100、x=1-75、x=1-50、x=1-40、x=1-30、x=1-29、x=1-28、x=1-27、x=1-26、x=1-25、x=1-24、x=1-23、x=1-22、x=1-21、x=1-20、x=1-19、x=1-18、x=1-17、x=1-16、x=1-15、x=1-14、x=1-13、x=1-12、x=1-11、x=1-10、x=10-271、x=20-271、x=30-271、x=40-271、x=50-271、x=60-271、x=70-271、x=80-271、x=100-271、x=125-271、x=150-271、x=175-271、x=200-271、x=225-271、x=1、x=2、x=3、x=4、x=5、x=6、x=7、x=8、x=9、x=10、x=11、x=12、x=13、x=14、x=15、x=16、x=17、x=18、x=19、x=20、x=21、x=22、x=23、x=24、x=25、x=26、x=27、x=28、x=29、x=30、x=40、x=50、x=60、x=70、x=80、x=90、x=100、x=110、x=125、x=150、x=175、x=200、x=225、x=250或x=271)， 其限制條件為TREM具有以下特性中之一者或兩者：不超過15%之殘基為N；或不超過20個殘基為不存在。
可變區共通序列在一實施例中，本文所揭示之TREM包含位置R 47處之可變區。在一實施例中，可變區之長度為1至271個核糖核苷酸(例如1-250、1-225、1-200、1-175、1-150、1-125、1-100、1-75、1-50、1-40、1-30、1-29、1-28、1-27、1-26、1-25、1-24、1-23、1-22、1-21、1-20、1-19、1-18、1-17、1-16、1-15、1-14、1-13、1-12、1-11、1-10、10-271、20-271、30-271、40-271、50-271、60-271、70-271、80-271、100-271、125-271、150-271、175-271、200-271、225-271、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、110、125、150、175、200、225、250或271個核糖核苷酸)。在一實施例中，可變區包含腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤或尿嘧啶中之任一者、全部或組合。
在一實施例中，可變區包含由表4中所揭示之去氧核糖核酸(DNA)序列(例如，表4中所揭示之SEQ ID NO: 452-561中之任一者)編碼的核糖核酸(RNA)序列。 表4：例示性可變區序列。
   SEQ ID NO 序列
1 452 AAAATATAAATATATTTC
2 453 AAGCT
3 454 AAGTT
4 455 AATTCTTCGGAATGT
5 456 AGA
6 457 AGTCC
7 458 CAACC
8 459 CAATC
9 460 CAGC
10 461 CAGGCGGGTTCTGCCCGCGC
11 462 CATACCTGCAAGGGTATC
12 463 CGACCGCAAGGTTGT
13 464 CGACCTTGCGGTCAT
14 465 CGATGCTAATCACATCGT
15 466 CGATGGTGACATCAT
16 467 CGATGGTTTACATCGT
17 468 CGCCGTAAGGTGT
18 469 CGCCTTAGGTGT
19 470 CGCCTTTCGACGCGT
20 471 CGCTTCACGGCGT
21 472 CGGCAGCAATGCTGT
22 473 CGGCTCCGCCTTC
23 474 CGGGTATCACAGGGTC
24 475 CGGTGCGCAAGCGCTGT
25 476 CGTACGGGTGACCGTACC
26 477 CGTCAAAGACTTC
27 478 CGTCGTAAGACTT
28 479 CGTTGAATAAACGT
29 480 CTGTC
30 481 GGCC
31 482 GGGGATT
32 483 GGTC
33 484 GGTTT
34 485 GTAG
35 486 TAACTAGATACTTTCAGAT
36 487 TACTCGTATGGGTGC
37 488 TACTTTGCGGTGT
38 489 TAGGCGAGTAACATCGTGC
39 490 TAGGCGTGAATAGCGCCTC
40 491 TAGGTCGCGAGAGCGGCGC
41 492 TAGGTCGCGTAAGCGGCGC
42 493 TAGGTGGTTATCCACGC
43 494 TAGTC
44 495 TAGTT
45 496 TATACGTGAAAGCGTATC
46 497 TATAGGGTCAAAAACTCTATC
47 498 TATGCAGAAATACCTGCATC
48 499 TCCCCATACGGGGGC
49 500 TCCCGAAGGGGTTC
50 501 TCTACGTATGTGGGC
51 502 TCTCATAGGAGTTC
52 503 TCTCCTCTGGAGGC
53 504 TCTTAGCAATAAGGT
54 505 TCTTGTAGGAGTTC
55 506 TGAACGTAAGTTCGC
56 507 TGAACTGCGAGGTTCC
57 508 TGAC
58 509 TGACCGAAAGGTCGT
59 510 TGACCGCAAGGTCGT
60 511 TGAGCTCTGCTCTC
61 512 TGAGGCCTCACGGCCTAC
62 513 TGAGGGCAACTTCGT
63 514 TGAGGGTCATACCTCC
64 515 TGAGGGTGCAAATCCTCC
65 516 TGCCGAAAGGCGT
66 517 TGCCGTAAGGCGT
67 518 TGCGGTCTCCGCGC
68 519 TGCTAGAGCAT
69 520 TGCTCGTATAGAGCTC
70 521 TGGACAATTGTCTGC
71 522 TGGACAGATGTCCGT
72 523 TGGACAGGTGTCCGC
73 524 TGGACGGTTGTCCGC
74 525 TGGACTTGTGGTC
75 526 TGGAGATTCTCTCCGC
76 527 TGGCATAGGCCTGC
77 528 TGGCTTATGTCTAC
78 529 TGGGAGTTAATCCCGT
79 530 TGGGATCTTCCCGC
80 531 TGGGCAGAAATGTCTC
81 532 TGGGCGTTCGCCCGC
82 533 TGGGCTTCGCCCGC
83 534 TGGGGGATAACCCCGT
84 535 TGGGGGTTTCCCCGT
85 536 TGGT
86 537 TGGTGGCAACACCGT
87 538 TGGTTTATAGCCGT
88 539 TGTACGGTAATACCGTACC
89 540 TGTCCGCAAGGACGT
90 541 TGTCCTAACGGACGT
91 542 TGTCCTATTAACGGACGT
92 543 TGTCCTTCACGGGCGT
93 544 TGTCTTAGGACGT
94 545 TGTGCGTTAACGCGTACC
95 546 TGTGTCGCAAGGCACC
96 547 TGTTCGTAAGGACTT
97 548 TTCACAGAAATGTGTC
98 549 TTCCCTCGTGGAGT
99 550 TTCCCTCTGGGAGC
100 551 TTCCCTTGTGGATC
101 552 TTCCTTCGGGAGC
102 553 TTCTAGCAATAGAGT
103 554 TTCTCCACTGGGGAGC
104 555 TTCTCGAGAGGGAGC
105 556 TTCTCGTATGAGAGC
106 557 TTTAAGGTTTTCCCTTAAC
107 558 TTTCATTGTGGAGT
108 559 TTTCGAAGGAATCC
109 560 TTTCTTCGGAAGC
110 561 TTTGGGGCAACTCAAC
對應的核苷酸位置為了確定候選序列中之所選核苷酸位置是否對應於參考序列(例如SEQ ID NO: 622、SEQ ID NO: 623、SEQ ID NO: 624)中之所選位置，進行以下評估中之一或多者。
評估 A ：1.將候選序列與表9及10中之共通序列中之每一者比對。選擇具有所比對之最多位置(且具有所比對候選序列之至少60%位置)的共通序列。
該比對如下進行。候選序列及來自表10A至10BB之同功解碼體共通序列係基於用尼德曼-翁施演算法(Needleman-Wunsch algorithm)在用來自表11之匹配評分、錯配罰分-1、空位開放罰分-1及空位延伸罰分-0.5且在末端空位無罰分的情況下運行時所計算之全局成對比對來進行比對。隨後使用與最高總體比對評分之比對，以藉由對比對中匹配位置之數目計數，將其除以候選序列或共通序列中非N鹼基之數目中的較大數目，且將結果乘以100來判定候選序列與共通序列之間的相似性百分比。在(候選序列及單一共通序列之)多個比對因相同評分而相關的情況下，相似性百分比為自相關比對計算之最大相似性百分比。對於候選序列，用表格10A至10B中之其餘同功解碼體共通序列中之每一者重複此過程，且選擇產生最大相似性百分比之比對。若此比對具有等於或大於60%之相似性百分比，則其視為有效比對且用以使候選序列中之位置與共通序列中之位置相關，否則候選序列被視為尚未與同功解碼體共通序列中之任一者比對。若此時存在相關，則在分析中將所有相關共通序列繼續用於步驟2。
2.使用來自步驟1之所選共通序列，判定與候選序列中之所選位置(例如經修飾之位置)比對的共通序列位置編號。隨後，將共通序列中之比對位置之位置編號分配給候選序列中之所選位置，換言之，根據共通序列之編號，對候選序列中之所選位置進行編號。若存在來自步驟一之相關共通序列且其在此步驟2中給出不同位置編號，則將所有此類位置編號繼續用於步驟5。
3.將參考序列與步驟1中所選擇之共通序列比對。比對係如步驟1中所描述進行。
4.根據步驟3中之比對，判定與參考序列中之所選位置(例如經修飾之位置)比對的共通序列位置編號。隨後，將共通序列中之比對位置之位置編號分配給參考序列中之所選位置，換言之，根據共通序列之編號，對參考序列中之所選位置進行編號。若此時存在相關，則在分析中將所有相關共通序列繼續用於步驟5。
5.若針對步驟2中之參考序列判定之位置編號值與針對步驟4中之候選序列判定之位置編號值相同，則該等位置經定義為相對應的。
評估 B ：將參考序列(例如本文所描述之TREM序列)與候選序列彼此對比。該比對如下進行。
參考序列及候選序列係基於用尼德曼-翁施演算法在用來自表11之匹配評分、錯配罰分-1、空位開放罰分-1及空位延伸罰分-0.5且在末端空位無罰分的情況下運行時所計算之全局成對比對來進行比對。隨後使用與最高總體比對評分之比對，以藉由對比對中匹配鹼基之數目計數，將其除以候選或參考序列中非N鹼基之數目中的較大數目，且將結果乘以100來判定候選序列與參考序列之間的相似性百分比。在多個比對因相同評分而相關的情況下，相似性百分比為自相關比對計算之最大相似性百分比。若此比對具有等於或大於60%之相似性百分比，則其視為有效比對且用以使候選序列中之位置與參考序列中之位置相關，否則候選序列被視為尚未與參考序列比對。
若參考序列中之所選核苷酸位置(例如經修飾之位置)與候選序列中之所選核苷酸位置(例如經修飾之位置)配對，則該等位置經定義為相對應的。
評估 C ：根據全面tRNA編號系統(CtNS)向候選序列分配核苷酸位置編號，該編號系統亦稱為tRNAviz方法(例如，如Lin等人, Nucleic Acids Research, 47:W1, 第W542-W547頁, 2019年7月2日中所描述)，其充當tRNA分子之全局編號系統。該比對如下進行。
1.根據tRNAviz方法向候選序列分配核苷酸位置。對於tRNAviz資料庫中不存在之新穎序列，獲得資料庫中之最接近序列之編號。舉例而言，若TREM在任何給定核苷酸位置與資料庫中之序列不同，則使用在該給定核苷酸位置處具有野生型序列之tRNA的編號。
2.根據1中所描述之方法向參考序列分配核苷酸位置。
3.若針對步驟1中之參考序列判定之位置編號值與針對步驟2中之候選序列判定之位置編號值相同，則該等位置經定義為相對應的。
若參考序列及候選序列中之所選位置被認為與評估A、B及C中之至少一者相對應，則該等位置相對應。舉例而言，若兩個位置被認為在評估A下係對應的，但在評估B或評估C下不相對應，則位置經定義為相對應的。類似地，若兩個位置被認為在評估B下係對應的，但在評估A或評估C下不相對應，則位置經定義為相對應的。另外，若兩個位置被認為在評估C下係對應的，但在評估A或評估B下不相對應，則位置經定義為相對應的。
上文給出之編號係為了易於呈現而使用且並不暗示所需序列若進行多於一次評估，則其可以任何次序進行。 表 10A.藉由比對同功解碼體家族之成員針對各同功解碼體以計算方式產生之共通序列
SEQ ID NO. 胺基酸 反密碼子 共通序列
1200 Ala AGC GGGGAATTAGCTCAAGTGGTAGAGCGCTTGCTTAGCATGCAAGAGGTAGTGGGATCGATGCCCACATTCTCCA
1201 Ala CGC GGGGATGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTCGCATGTATGAGGTCCCGGGTTCGATCCCCGGCATCTCCA
1202 Ala TGC GGGGGTGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTTGCATGTATGAGGCCCCGGGTTCGATCCCCGGCACCTCCA
1203 Arg ACG GGGCCAGTGGCGCAATGGATAACGCGTCTGACTACGGATCAGAAGATTCCAGGTTCGACTCCTGGCTGGCTCG
1204 Arg CCG GGCCGCGTGGCCTAATGGATAAGGCGTCTGATTCCGGATCAGAAGATTGAGGGTTCGAGTCCCTTCGTGGTCG
1205 Arg CCT GCCCCAGTGGCCTAATGGATAAGGCACTGGCCTCCTAAGCCAGGGATTGTGGGTTCGAGTCCCACCTGGGGTA
1206 Arg TCG GACCGCGTGGCCTAATGGATAAGGCGTCTGACTTCGGATCAGAAGATTGAGGGTTCGAGTCCCTCCGTGGTCG
1207 Arg TCT GGCTCTGTGGCGCAATGGATNAGCGCATTGGACTTCTAATTCAAAGGTTGCGGGTTCGAGTCCCNCCAGAGTCG
1208 Asn GTT GTCTCTGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGTTCGGCTGTTAACCGNAAAGGTTGGTGGTTCGAGCCCACCCAGGGACG
1209 Asp GTC TCCTCGTTAGTATAGTGGTGAGTATCCCCGCCTGTCACGCGGGAGACCGGGGTTCGATTCCCCGACGGGGAG
1210 Cys GCA GGGGGTATAGCTCAGNGGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCCGGTTCAAATCCGGGTGCCCCCT
1211 Gln CTG GGTTCCATGGTGTAATGGTNAGCACTCTGGACTCTGAATCCAGCGATCCGAGTTCAAGTCTCGGTGGAACCT
1212 Gln TTG GGTCCCATGGTGTAATGGTTAGCACTCTGGACTTTGAATCCAGCGATCCGAGTTCAAATCTCGGTGGGACCT
1213 Glu CTC TCCCTGGTGGTCTAGTGGTTAGGATTCGGCGCTCTCACCGCCGCGGCCCGGGTTCGATTCCCGGTCAGGGAA
1214 Glu TTC TCCCTGGTGGTCTAGTGGCTAGGATTCGGCGCTTTCACCGCNGCGGCCCGGGTTCGATTCCCGGTCAGGGAA
1215 Gly CCC GCATTGGTGGTTCAGTGGTAGAATTCTCGCCTCCCACGCNGGAGACCCGGGTTCGATTCCCGGCCAATGCA
1216 Gly GCC GCATTGGTGGTTCAGTGGTAGAATTCTCGCCTGCCACGCGGGAGGCCCGGGTTCGATTCCCGGCCAATGCA
1217 Gly TCC GCGTTGGTGGTATAGTGGTGAGCATAGCTGCCTTCCAAGCAGTTGACCCGGGTTCGATTCCCGGCCAACGCA
1218 Ile AAT GGCCGGTTAGCTCAGTTGGTTAGAGCGTGGTGCTAATAACGCCAAGGTCGCGGGTTCGATCCCCGTACGGGCCA
1219 Ile TAT GCTCCAGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGCGGTACTTATAATGCCGAGGTTGTGAGTTCGAGCCTCACCTGGAGCA
1220 Leu AAG GGTAGCGTGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGGATTAAGGCTCCAGTCTCTTCGGGGGCGTGGGTTCGAATCCCACCGCTGCCA
1221 Leu CAA GTCAGGATGGCCGAGTGGTCNTAAGGCGCCAGACTCAAGTTCTGGTCTCCGNATGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTTCTGACA
1222 Leu CAG GTCAGGATGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGCGTTCAGGTCGCAGTCTCCCCTGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTCCTGACA
1223 Leu TAA ACCAGGATGGCCGAGTGGTTAAGGCGTTGGACTTAAGATCCAATGGACAGATGTCCGCGTGGGTTCGAACCCCACTCCTGGTA
1224 Leu TAG GGTAGCGTGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGGATTTAGGCTCCAGTCTCTTCGGNGGCGTGGGTTCGAATCCCACCGCTGCCA
1225 Lys CTT GCCCGGCTAGCTCAGTCGGTAGAGCATGAGACTCTTAATCTCAGGGTCGTGGGTTCGAGCCCCACGTTGGGCGNNN
1226 Lys TTT GCCTGGATAGCTCAGTCGGTAGAGCATCAGACTTTTAATCTGAGGGTCCAGGGTTCAAGTCCCTGTTCAGGCG
1227 Met CAT GCCCTCTTAGCGCAGTNGGCAGCGCGTCAGTCTCATAATCTGAAGGTCCTGAGTTCGAGCCTCAGAGAGGGCA
1228 Phe GAA GCCGAAATAGCTCAGTTGGGAGAGCGTTAGACTGAAGATCNTAAAGGTCCCTGGTTCAATCCCGGGTTTCGGCA
1229 Pro AGG GGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTAGGATGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCC
1230 Pro CGG GGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTCGGGTGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCC
1231 Pro TGG GGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTTGGGTGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCC
1232 Ser AGA GTAGTCGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTAGAAATCCATTGGGGTTTCCCCGCGCAGGTTCGAATCCTGCCGACTACG
1233 Ser CGA GCTGTGATGGCCGAGTGGTTAAGGCGTTGGACTCGAAATCCAATGGGGTCTCCCCGCGCAGGTTCGAATCCTGCTCACAGCG
1234 Ser GCT GACGAGGNNTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTGCTAATCCATTGTGCTCTGCACGCGTGGGTTCGAATCCCATCCTCGTCG
1235 Ser TGA GTAGTCGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTTGAAATCCATTGGGGTCTCCCCGCGCAGGTTCGAATCCTGCCGGCTACG
1236 Thr AGT GGCTCCGTGGCTTAGCTGGTTAAAGCGCCTGTCTAGTAAACAGGAGATCCTGGGTTCGAATCCCAGCGGGGCCT
1237 Thr CGT GGCNCTGTGGCTNAGTNGGNTAAAGCGCCGGTCTCGTAAACCNGGAGATCNTGGGTTCGAATCCCANCNGGGCCT
1238 Thr TGT GGCTCCATAGCTCAGNGGGTTAGAGCACTGGTCTTGTAAACCAGGGGTCGCGAGTTCAAATCTCGCTGGGGCCT
1239 Trp CCA GACCTCGTGGCGCAACGGTAGCGCGTCTGACTCCAGATCAGAAGGTTGCGTGTTCAAATCACGTCGGGGTCA
1240 Tyr GTA CCTTCGATAGCTCAGCTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGATCCTTAGGTCGCTGGTTCGATTCCGGCTCGAAGGA
1241 Val AAC GTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTAACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCGGAAACA
1242 Val CAC GTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTCACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCGGAAACA
1243 Val TAC GGTTCCATAGTGTAGTGGTTATCACGTCTGCTTTACACGCAGAAGGTCCTGGGTTCGAGCCCCAGTGGAACCA
1244 iMet CAT AGCAGAGTGGCGCAGCGGAAGCGTGCTGGGCCCATAACCCAGAGGTCGATGGATCGAAACCATCCTCTGCTA
表 10B.藉由比對同功解碼體家族之成員針對各同功解碼體以計算方式產生之共通序列
SEQ ID NO 胺基酸 反密碼子 共通序列
1245 Ala AGC GGGGAATTAGCTCAAGTGGTAGAGCGCTTGCTTAGCATGCAAGAGGTAGTGGGATCGATGCCCACATTCTCCANNN
1246 Ala CGC GGGGATGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTCGCATGTATGAGGTCCCGGGTTCGATCCCCGGCATCTCCANNN
1247 Ala TGC GGGGGTGTAGCTCAGTGGTAGAGCGCATGCTTTGCATGTATGAGGCCCCGGGTTCGATCCCCGGCACCTCCANNN
1248 Arg ACG GGGCCAGTGGCGCAATGGATAACGCGTCTGACTACGGATCAGAAGATTCCAGGTTCGACTCCTGGCTGGCTCGNNN
1249 Arg CCG GGCCGCGTGGCCTAATGGATAAGGCGTCTGATTCCGGATCAGAAGATTGAGGGTTCGAGTCCCTTCGTGGTCGNNN
1250 Arg CCT GCCCCAGTGGCCTAATGGATAAGGCACTGGCCTCCTAAGCCAGGGATTGTGGGTTCGAGTCCCACCTGGGGTANNN
1251 Arg TCG GACCGCGTGGCCTAATGGATAAGGCGTCTGACTTCGGATCAGAAGATTGAGGGTTCGAGTCCCTCCGTGGTCGNNN
1252 Arg TCT GGCTCTGTGGCGCAATGGATNAGCGCATTGGACTTCTAATTCAAAGGTTGCGGGTTCGAGTCCCNCCAGAGTCGNNN
1253 Asn GTT GTCTCTGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGTTCGGCTGTTAACCGNAAAGGTTGGTGGTTCGAGCCCACCCAGGGACGNNN
1254 Asp GTC TCCTCGTTAGTATAGTGGTGAGTATCCCCGCCTGTCACGCGGGAGACCGGGGTTCGATTCCCCGACGGGGAGNNN
1255 Cys GCA GGGGGTATAGCTCAGNGGGTAGAGCATTTGACTGCAGATCAAGAGGTCCCCGGTTCAAATCCGGGTGCCCCCTNNN
1256 Gln CTG GGTTCCATGGTGTAATGGTNAGCACTCTGGACTCTGAATCCAGCGATCCGAGTTCAAGTCTCGGTGGAACCTNNN
1257 Gln TTG GGTCCCATGGTGTAATGGTTAGCACTCTGGACTTTGAATCCAGCGATCCGAGTTCAAATCTCGGTGGGACCTNNN
1258 Glu CTC TCCCTGGTGGTCTAGTGGTTAGGATTCGGCGCTCTCACCGCCGCGGCCCGGGTTCGATTCCCGGTCAGGGAANNN
1259 Glu TTC TCCCTGGTGGTCTAGTGGCTAGGATTCGGCGCTTTCACCGCNGCGGCCCGGGTTCGATTCCCGGTCAGGGAANNN
1260 Gly CCC GCATTGGTGGTTCAGTGGTAGAATTCTCGCCTCCCACGCNGGAGACCCGGGTTCGATTCCCGGCCAATGCANNN
1261 Gly GCC GCATTGGTGGTTCAGTGGTAGAATTCTCGCCTGCCACGCGGGAGGCCCGGGTTCGATTCCCGGCCAATGCANNN
1262 Gly TCC GCGTTGGTGGTATAGTGGTGAGCATAGCTGCCTTCCAAGCAGTTGACCCGGGTTCGATTCCCGGCCAACGCANNN
1263 Ile AAT GGCCGGTTAGCTCAGTTGGTTAGAGCGTGGTGCTAATAACGCCAAGGTCGCGGGTTCGATCCCCGTACGGGCCANNN
1264 Ile TAT GCTCCAGTGGCGCAATCGGTTAGCGCGCGGTACTTATAATGCCGAGGTTGTGAGTTCGAGCCTCACCTGGAGCANNN
1265 Leu AAG GGTAGCGTGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGGATTAAGGCTCCAGTCTCTTCGGGGGCGTGGGTTCGAATCCCACCGCTGCCANNN
1266 Leu CAA GTCAGGATGGCCGAGTGGTCNTAAGGCGCCAGACTCAAGTTCTGGTCTCCGNATGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTTCTGACANNN
1267 Leu CAG GTCAGGATGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGCGTTCAGGTCGCAGTCTCCCCTGGAGGCGTGGGTTCGAATCCCACTCCTGACANNN
1268 Leu TAA ACCAGGATGGCCGAGTGGTTAAGGCGTTGGACTTAAGATCCAATGGACAGATGTCCGCGTGGGTTCGAACCCCACTCCTGGTANNN
1269 Leu TAG GGTAGCGTGGCCGAGCGGTCTAAGGCGCTGGATTTAGGCTCCAGTCTCTTCGGNGGCGTGGGTTCGAATCCCACCGCTGCCANNN
1270 Lys CTT GCCCGGCTAGCTCAGTCGGTAGAGCATGAGACTCTTAATCTCAGGGTCGTGGGTTCGAGCCCCACGTTGGGCGNNNNNN
1271 Lys TTT GCCTGGATAGCTCAGTCGGTAGAGCATCAGACTTTTAATCTGAGGGTCCAGGGTTCAAGTCCCTGTTCAGGCGNNN
1272 Met CAT GCCCTCTTAGCGCAGTNGGCAGCGCGTCAGTCTCATAATCTGAAGGTCCTGAGTTCGAGCCTCAGAGAGGGCANNN
1273 Phe GAA GCCGAAATAGCTCAGTTGGGAGAGCGTTAGACTGAAGATCNTAAAGGTCCCTGGTTCAATCCCGGGTTTCGGCANNN
1274 Pro AGG GGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTAGGATGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCCNNN
1275 Pro CGG GGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTCGGGTGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCCNNN
1276 Pro TGG GGCTCGTTGGTCTAGGGGTATGATTCTCGCTTTGGGTGCGAGAGGTCCCGGGTTCAAATCCCGGACGAGCCCNNN
1277 Ser AGA GTAGTCGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTAGAAATCCATTGGGGTTTCCCCGCGCAGGTTCGAATCCTGCCGACTACGNNN
1278 Ser CGA GCTGTGATGGCCGAGTGGTTAAGGCGTTGGACTCGAAATCCAATGGGGTCTCCCCGCGCAGGTTCGAATCCTGCTCACAGCGNNN
1279 Ser GCT GACGAGGNNTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTGCTAATCCATTGTGCTCTGCACGCGTGGGTTCGAATCCCATCCTCGTCGNNN
1280 Ser TGA GTAGTCGTGGCCGAGTGGTTAAGGCGATGGACTTGAAATCCATTGGGGTCTCCCCGCGCAGGTTCGAATCCTGCCGGCTACGNNN
1281 Thr AGT GGCTCCGTGGCTTAGCTGGTTAAAGCGCCTGTCTAGTAAACAGGAGATCCTGGGTTCGAATCCCAGCGGGGCCTNNN
1282 Thr CGT GGCNCTGTGGCTNAGTNGGNTAAAGCGCCGGTCTCGTAAACCNGGAGATCNTGGGTTCGAATCCCANCNGGGCCTNNN
1283 Thr TGT GGCTCCATAGCTCAGNGGGTTAGAGCACTGGTCTTGTAAACCAGGGGTCGCGAGTTCAAATCTCGCTGGGGCCTNNN
1284 Trp CCA GACCTCGTGGCGCAACGGTAGCGCGTCTGACTCCAGATCAGAAGGTTGCGTGTTCAAATCACGTCGGGGTCANNN
1285 Tyr GTA CCTTCGATAGCTCAGCTGGTAGAGCGGAGGACTGTAGATCCTTAGGTCGCTGGTTCGATTCCGGCTCGAAGGANNN
1286 Val AAC GTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTAACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCGGAAACANNN
1287 Val CAC GTTTCCGTAGTGTAGTGGTTATCACGTTCGCCTCACACGCGAAAGGTCCCCGGTTCGAAACCGGGCGGAAACANNN
1288 Val TAC GGTTCCATAGTGTAGTGGTTATCACGTCTGCTTTACACGCAGAAGGTCCTGGGTTCGAGCCCCAGTGGAACCANNN
1289 iMet CAT AGCAGAGTGGCGCAGCGGAAGCGTGCTGGGCCCATAACCCAGAGGTCGATGGATCGAAACCATCCTCTGCTANNN
表 11 ：評分值比對
列 候選核苷酸 參考核苷酸 匹配評分
1 A A 1
2 T T 1
3 U T 1
4 C C 1
5 G G 1
6 A N 0
7 T N 0
8 C N 0
9 G N 0
10 N A 0
11 N T 0
12 N C 0
13 N G 0
14 N N 0
製備TREM、TREM核心片段及TREM片段之方法  用於合成寡核苷酸之方法為此項技術中已知的且可用於製備本文所揭示之TREM、TREM核心片段或TREM片段。舉例而言，TREM、TREM核心片段或TREM片段可使用固相合成或液相合成來合成。
在一實施例中，根據本文所揭示之合成方法製備之TREM、TREM核心片段或TREM片段與自細胞表現及分離之TREM相比或與天然存在之tRNA相比具有不同修飾圖譜。
用於經由5'-矽基-2'-原酸酯(2'-ACE)化學方法製備合成TREM的例示性方法提供於實例3中。實例3中所提供之方法亦可用於製備合成TREM核心片段或合成TREM片段。額外合成方法揭示於Hartsel SA等人, (2005) Oligonucleotide Synthesis, 033-050中，其全部內容在此以引用之方式併入。
TREM組合物  在一實施例中，TREM組合物，例如TREM醫藥組合物，包含醫藥學上可接受之賦形劑。例示性賦形劑包括FDA非活性成分資料庫(https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.Cfm)提供之賦形劑。
在一實施例中，TREM組合物，例如TREM醫藥組合物，包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100或150公克TREM、TREM核心片段或TREM片段。在一實施例中，TREM組合物，例如TREM醫藥組合物，包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50或100毫克TREM、TREM核心片段或TREM片段。
在一實施例中，TREM組合物，例如TREM醫藥組合物，為至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%乾重之TREM、TREM核心片段或TREM片段。
在一實施例中，TREM組合物包含至少1×10 6個TREM分子、至少1×10 7個TREM分子、至少1×10 8個TREM分子或至少1×10 9個TREM分子。
在一實施例中，TREM組合物包含至少1×10 6個TREM核心片段分子、至少1×10 7個TREM核心片段分子、至少1×10 8個TREM核心片段分子或至少1×10 9個TREM核心片段分子。
在一實施例中，TREM組合物包含至少1×10 6個TREM片段分子、至少1×10 7個TREM片段分子、至少1×10 8個TREM片段分子或至少1×10 9個TREM片段分子。
在一實施例中，藉由本文所揭示之製造方法中之任一者產生的TREM組合物可使用如此項技術中已知之活體外裝載反應裝入胺基酸。
在一實施例中，TREM組合物包含一或多個物種之TREM、TREM核心片段或TREM片段。在一實施例中，TREM組合物包含單一物種之TREM、TREM核心片段或TREM片段。在一實施例中，TREM組合物包含第一TREM、TREM核心片段或TREM片段物種；及第二TREM、TREM核心片段或TREM片段物種。在一實施例中，TREM組合物包含X個TREM、TREM核心片段或TREM片段物種，其中X=2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段與表1中之核酸所編碼之序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%或100%一致性。
在一實施例中，TREM包含本文所提供之共通序列。
TREM組合物可調配為液體組合物、凍乾組合物或冷凍組合物。
在一些實施例中，TREM組合物可經調配以適合於醫藥用途，例如醫藥TREM組合物。在一實施例中，醫藥TREM組合物實質上不含用於分離及/或純化TREM、TREM核心片段或TREM片段之物質及/或試劑。
在一些實施例中，TREM組合物可用注射用水調配。在一些實施例中，用注射用水調配之TREM組合物適合於醫藥用途，例如包含醫藥TREM組合物。
TREM表徵  可評定藉由本文所揭示之方法中之任一者產生的TREM、TREM核心片段或TREM片段或TREM組合物(例如醫藥TREM組合物)的與TREM、TREM核心片段或TREM片段或TREM組合物相關之特徵，諸如TREM、TREM核心片段或TREM片段之純度、無菌性、濃度、結構或功能活性。可藉由提供特徵值，例如藉由評估或測試TREM、TREM核心片段或TREM片段或TREM組合物、或在TREM組合物之產生中之中間物來評估以上提及之特徵中之任一者。亦可將該值與標準或參考值進行比較。響應於評估，TREM組合物可分類為例如準備好釋放、符合人類試驗生產標準、符合ISO標準、符合cGMP標準或符合其他醫藥學標準。回應於評估，TREM組合物可經歷進一步處理，例如其可分成等分試樣，例如分成單劑量或多劑量之量，安置於容器(例如最終用途小瓶)中，包裝、裝運或投入商業中。在實施例中，回應於評估，該等特性中之一或多者可經調節、處理或再處理以最佳化TREM組合物。舉例而言，TREM組合物可經調節、處理或再處理以(i)提高TREM組合物之純度；(ii)降低組合物中之片段之量；(iii)降低組合物中內毒素之量；(iv)提高組合物之活體外轉譯活性；(v)提高組合物之TREM濃度；或(vi)例如藉由降低組合物之pH或藉由過濾來滅活或移除存在於該組合物中之任何病毒污染物。
在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段(例如TREM組合物或TREM組合物產生中之中間物)具有至少30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99% (亦即按質量計)之純度。
在一實施例中，相對於全長TREM，TREM (例如TREM組合物或TREM組合物產生中之中間物)具有少於0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25% TREM片段。
在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段(例如TREM組合物或TREM組合物產生中之中間物)具有低含量內毒素或不存在內毒素，例如如藉由鱟變形細胞溶菌液(Limulus amebocyte lysate；LAL)測試所量測之陰性結果。
在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段(例如TREM組合物或TREM組合物產生中之中間物)具有活體外轉譯活性，例如如藉由實例12至13中所描述之分析所量測。
在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段(例如TREM組合物或TREM組合物產生中之中間物)之TREM濃度為至少0.1 ng/mL、0.5 ng/mL、1 ng/mL、5 ng/mL、10 ng/mL、50 ng/mL、0.1 μg/mL、0.5 μg/mL、1 μg/mL、2 μg/mL、5 μg/mL、10 μg/mL、20 μg/mL、30 μg/mL、40 μg/mL、50 μg/mL、60 μg/mL、70 μg/mL、80 μg/mL、100 μg/mL、200 μg/mL、300 μg/mL、500 μg/mL、1000 μg/mL、5000 μg/mL、10,000 μg/m或100,000 μg/mL。
在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段(例如，TREM組合物或TREM組合物產生中之中間物)為無菌的，例如，如在無菌條件下測試，該組合物或製劑支援少於100種活微生物之生長，該組合物或製劑滿足USP ＜71＞之標準，及/或該組合物或製劑滿足USP ＜85＞之標準。
在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段(例如TREM組合物或TREM組合物產生中之中間物)具有不可偵測含量之病毒污染物，例如無病毒污染物。在一實施例中，滅活或移除存在於組合物中之任何病毒污染物，例如殘餘病毒。在一實施例中，任何病毒污染物(例如殘餘病毒)例如藉由降低組合物之pH而滅活。在一實施例中，例如藉由過濾或本領域中已知之其他方法移除任何病毒污染物，例如殘餘病毒。
TREM投與  本文所描述之任何TREM組合物或醫藥組合物可例如藉由活體外、離體或活體內直接投與至細胞、組織及/或器官來投與至細胞、組織或個體。活體內投與可經由例如局部、全身性及/或非經腸途徑(例如靜脈內、皮下、腹膜內、鞘內、肌肉內、經眼、經鼻、經泌尿生殖器、皮內、經皮、腸內、玻璃體內、腦內、鞘內或硬膜外)投與。
載體及載劑  在一些實施例中，使用載體將本文所描述之TREM、TREM核心片段或TREM片段、或TREM組合物遞送至細胞，例如哺乳動物細胞或人類細胞。載體可為例如質體或病毒。在一些實施例中，遞送為活體內、活體外、離體或原位遞送。在一些實施例中，病毒為腺相關病毒(AAV)、慢病毒、腺病毒。在一些實施例中，該系統或系統組分係利用病毒樣粒子或病毒體遞送至細胞。在一些實施例中，該遞送使用超過一種病毒、病毒樣粒子或病毒體。
載體本文所描述之TREM、TREM組合物或醫藥TREM組合物可包含載劑、可用載劑調配或可以載劑形式遞送。
病毒載體載劑可為病毒載體(例如，包含編碼TREM、TREM核心片段或TREM片段之序列的病毒載體)。病毒載體可投與至細胞或個體(例如人類個體或動物模型)以遞送TREM、TREM核心片段或TREM片段、TREM組合物或醫藥TREM組合物。 病毒載體可經全身性或局部投與(例如注射)。病毒基因體提供可用於將外源性基因有效遞送至哺乳動物細胞中之載體的豐富來源。病毒基因體在此項技術中已知為適用於遞送之載體，因為此類基因體內所含有之聚核苷酸通常藉由通用或專用轉導而併入哺乳動物細胞之核基因體中。此等過程係作為天然病毒複製週期之一部分發生，且不需要添加蛋白質或試劑誘導基因整合。病毒載體之實例包括反轉錄病毒(例如反轉錄病毒科病毒載體)、腺病毒(例如Ad5、Ad26、Ad34、Ad35及Ad48)、小病毒(parvovirus) (例如腺相關病毒)、冠狀病毒、負股RNA病毒(諸如，正黏液病毒(orthomyxovirus) (例如流感病毒)、棒狀病毒(rhabdovirus) (例如狂犬病病毒及水泡性口炎病毒)、副黏液病毒(paramyxovirus) (例如麻疹病毒及仙台病毒))、正股RNA病毒(諸如小核糖核酸病毒(picornavirus)及α病毒(alphavirus))，及雙股DNA病毒(包括腺病毒)、疱疹病毒(例如單純疱疹病毒1型及2型)、艾巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)、巨細胞病毒、複製缺陷型疱疹病毒)，以及痘病毒(poxvirus) (例如，痘瘡病毒、改良型安卡拉痘苗病毒(modified vaccinia Ankara；MVA)、鳥痘病毒及金絲雀痘病毒)。其他病毒包括例如諾瓦克病毒(Norwalk virus)、披衣病毒(togavirus)、黃病毒(flavivirus)、里奧病毒(reovirus)、乳多泡病毒(papovavirus)、嗜肝DNA病毒(hepadnavirus)、人類乳頭狀瘤病毒、人類泡沫病毒及肝炎病毒。反轉錄病毒之實例包括：鳥類白血病性肉瘤(avian leukosis-sarcoma)病毒、鳥類C型病毒、哺乳動物C型病毒、B型病毒、D型病毒、致癌反轉錄病毒、HTLV-BLV組、慢病毒、α反轉錄病毒、γ反轉錄病毒、泡沫反轉錄病毒(spumavirus) (Coffin, J. M., Retroviridae: The viruses and their replication, Virology (第三版) Lippincott-Raven, Philadelphia, 1996)。其他實例包括鼠類白血病病毒、鼠類肉瘤病毒、小鼠乳房腫瘤病毒、牛白血病病毒、貓白血病病毒、貓肉瘤病毒、鳥類白血病病毒、人類T細胞白血病病毒、狒狒內源性病毒、長臂猿白血病病毒、梅森菲舍猴病毒(Mason Pfizer monkey virus)、猴免疫缺陷病毒、猴肉瘤病毒、勞斯肉瘤病毒(Rous sarcoma virus)及慢病毒。載體之其他實例描述於例如美國專利第5,801,030號中，其教示內容以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，該系統或系統組分係利用病毒樣粒子或病毒體遞送至細胞。
基於細胞及囊泡之載劑本文所描述之TREM、TREM核心片段或TREM片段、TREM組合物或醫藥TREM組合物可在囊泡或其他基於膜性載劑中投與至細胞。
在實施例中，本文所描述之TREM、TREM核心片段或TREM片段、或TREM組合物或醫藥TREM組合物係在細胞、囊泡或其他基於膜性載劑中或經由其投與。在一個實施例中，TREM、TREM核心片段、TREM片段或TREM組合物或醫藥TREM組合物可調配於脂質體或其他類似囊泡中。脂質體為由圍繞內部水性隔室之單層或多層脂質雙層及相對不可滲透之外部親脂性磷脂雙層構成的球狀囊泡結構。脂質體可為陰離子型、中性或陽離子型的。脂質體為生物相容性的，無毒性，可遞送親水性與親脂性藥物分子，保護其負荷免被血漿酶降解，且在生物膜及血腦屏障(BBB)中轉運其載荷(關於評述，參見例如Spuch及Navarro, Journal of Drug Delivery, 第2011卷, 文章ID 469679, 第12頁, 2011. 數位物件識別碼:10.1155/2011/469679)。
囊泡可由數種不同類型的脂質製成；然而，磷脂最常用於生成脂質體作為藥物載劑。用於製備多層囊泡脂質之方法係此項技術中已知的(參見例如美國專利第6,693,086號，其關於多層囊泡脂質製備之教示內容以引用的方式併入本文中)。雖然當脂質膜與水溶液混合時，囊泡形成可為自發的，但其亦可藉由使用均質機、音波處理器或擠出設備以震盪形式施加力來加快(關於綜述，參見例如Spuch及Navarro, Journal of Drug Delivery, 第2011卷, 文章ID 469679, 第12頁, 2011. 數位物件識別碼:10.1155/2011/469679)。擠壓脂質可藉由擠壓穿過尺寸減小之過濾器來製備，如Templeton等人, Nature Biotech, 15:647-652, 1997中所描述，其中與擠壓脂質製備有關之教示內容以引用之方式併入本文中。
脂質奈米粒子係為如本文所描述之TREM、TREM核心片段、TREM片段或TREM組合物、或醫藥TREM組合物提供生物相容及生物可降解的遞送系統之載劑的另一實例。奈米結構脂質載劑(NLC)為保留SLN特徵、改善藥物穩定性及負載能力且防止藥物滲漏之經修飾固體脂質奈米粒子(SLN)。聚合物奈米粒子(PNP)為藥物遞送之重要組成部分。此等奈米粒子可有效地將藥物遞送引導至特定目標，且改良藥物穩定性及受控藥物釋放。亦可採用脂質-聚合物奈米粒子(PLN)，其為組合脂質體及聚合物之一種新型載劑。此等奈米粒子具有PNP及脂質體之互補優點。PLN由核殼結構構成；聚合物核提供穩定結構，且磷脂殼提供良好生物相容性。因此，兩種組分提高藥物囊封效率，促進表面修飾，且防止水溶性藥物滲漏。關於綜述，參見例如Li等人 2017, Nanomaterials 7, 122; 數位物件識別碼:10.3390/nano7060122。
例示性脂質奈米粒子揭示於國際申請案PCT/US2014/053907中，其全部內容在此以引用之方式併入。舉例而言，PCT/US2014/053907之段落[403至406]或[410至413]中所描述之LNP可用作本文所描述之TREM、TREM核心片段、TREM片段、或TREM組合物或醫藥TREM組合物之載劑。
另外的例示性脂質奈米粒子揭示於美國專利10,562,849中，其全部內容在此以引用之方式併入。舉例而言，如美國專利10,562,849第1欄至第3欄中所描述的式(I)之LNP可用作本文所描述之TREM、TREM核心片段、TREM片段、或TREM組合物或醫藥TREM組合物之載劑。
可用於奈米粒子形成(例如脂質奈米粒子)之脂質包括例如WO2019217941 (其以引用之方式併入)之表4中所描述之彼等脂質，例如含有脂質之奈米粒子可包含WO2019217941之表4中之一或多種脂質。脂質奈米粒子可包括額外要素，諸如聚合物，諸如WO2019217941 (其以引用之方式併入)之表5中所描述之聚合物。
在一些實施例中，結合脂質(若存在)可包括以下中之一或多者：PEG-二醯基甘油(DAG) (諸如l-(單甲氧基-聚乙二醇)-2,3-二肉豆蔻醯基甘油(PEG-DMG))、PEG-二烷氧基丙基(DAA)、PEG-磷脂、PEG-神經醯胺(Cer)、聚乙二醇化磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)、PEG丁二酸酯二醯基甘油(PEGS-DAG) (諸如4-0-(2',3'-二(十四醯氧基)丙基-l-0-(w-甲氧基(聚乙氧基)乙基)丁二酸酯(PEG-S-DMG))、PEG二烷氧基丙基胺基甲酸酯、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2-二硬脂醯基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺鈉鹽及WO2019051289 (其以引用之方式併入)之表2中所描述之彼等以及前述之組合。
在一些實施例中，可併入至脂質奈米粒子中之固醇包括膽固醇或膽固醇衍生物中之一或多者，諸如W02009/127060或US2010/0130588 (其以引用之方式併入)中之彼等。額外例示性固醇包括植物固醇，包括以引用之方式併入本文中的Eygeris等人(2020)中所描述的彼等。
在一些實施例中，脂質粒子包含可離子化脂質、非陽離子脂質、抑制粒子聚集之結合脂質及固醇。此等組分之量可獨立地變化且實現所需特性。舉例而言，在一些實施例中，脂質奈米粒子包含：可離子化脂質，其量為總脂質之約20莫耳%至約90莫耳% (在其它實施例中，其可為20-70% (mol)、30-60% (mol)或40-50% (mol)；脂質奈米粒子中存在之總脂質的約50莫耳%至約90莫耳%)；非陽離子脂質，其量為總脂質之約5莫耳%至約30莫耳%；結合脂質，其量為總脂質之約0.5莫耳%至約20莫耳%；及固醇，其量為總脂質之約20莫耳%至約50莫耳%。總脂質與核酸之比率可視需要變化。舉例而言，總脂質與核酸之(質量或重量)比率可為約10:1至約30:1。
在一些實施例中，脂質與核酸之比率(質量/質量比率；w/w比率)可在約1:1至約25:1、約10:1至約14:1、約3:1至約15:1、約4:1至約10:1、約5:1至約9:1、或約6:1至約9:1之範圍內。脂質及核酸之量可經調節以提供所需N/P比率，例如3、4、5、6、7、8、9、10或更高之N/P比率。一般而言，脂質奈米粒子調配物之總脂質含量可在約5 mg/ml至約30 mg/ml之範圍內。
可用於(例如與其他脂質組分組合)形成脂質奈米粒子以遞送本文所描述之組合物(例如，本文所描述之核酸(例如RNA))的脂質化合物之一些非限制性實例包括
Figure 02_image096
在一些實施例中，包含式(i)之LNP用於將本文所描述之TREM組合物遞送至肝臟及/或肝細胞。
Figure 02_image098
在一些實施例中，包含式(ii)之LNP用於將本文所描述之TREM組合物遞送至肝臟及/或肝細胞。
Figure 02_image100
在一些實施例中，包含式(iii)之LNP用於將本文所描述之TREM組合物遞送至肝臟及/或肝細胞。
Figure 02_image102
在一些實施例中，包含式(v)之LNP用於將本文所描述之TREM組合物遞送至肝臟及/或肝細胞。
Figure 02_image104
在一些實施例中，包含式(vi)之LNP用於將本文所描述之TREM組合物遞送至肝臟及/或肝細胞。
Figure 02_image106
在一些實施例中，包含式(viii)之LNP用於將本文所描述之TREM組合物遞送至肝臟及/或肝細胞。
Figure 02_image108
在一些實施例中，包含式(ix)之LNP用於將本文所描述之TREM組合物遞送至肝臟及/或肝細胞。
Figure 02_image110
其中X 1為O、NR 1或直接鍵，X 2為C2-5伸烷基，X 3為C(=O)或直接鍵，R 1為H或Me，R 3為C1-3烷基，R 2為C1-3烷基，或R 2與其所連接之氮原子及X 2之1至3個碳原子一起形成4員、5員或6員環，或X 1為NR 1，R 1及R 2與其所連接之氮原子一起形成5員或6員環，或R 2與R 3及其所連接之氮原子一起形成5員、6員或7員環，Y 1為C2-12伸烷基，Y 2係選自
Figure 02_image112
Figure 02_image114
Figure 02_image116
(呈任一定向)、(呈任一定向)、(呈任一定向)， n為0至3，R 4為C1-15烷基，Z 1為C1-6伸烷基或直接鍵，Z 2為
Figure 02_image118
(呈任一定向)或不存在，其限制條件為若Z 1為直接鍵，則Z 2不存在；R 5為C5-9烷基或C6-10烷氧基，R 6為C5-9烷基或C6-10烷氧基，W為亞甲基或直接鍵，且R 7為H或Me或其鹽，其限制條件為若R 3及R 2為C2烷基，X 1為O，X 2為直鏈C3伸烷基，X 3為C(=0)，Y 1為直鏈Ce伸烷基，(Y 2)n-R 4為
Figure 02_image120
，R 4為直鏈C5烷基，Z 1為C2伸烷基，Z 2不存在，W為亞甲基，且R 7為H，則R 5及R 6不為Cx烷氧基。
在一些實施例中，包含式(xii)之LNP用於將本文所描述之TREM組合物遞送至肝臟及/或肝細胞。
Figure 02_image122
在一些實施例中，包含式(xi)之LNP用於將本文所描述之TREM組合物遞送至肝臟及/或肝細胞。
Figure 02_image124
其中R=
Figure 02_image126
(xii)
Figure 02_image128
在一些實施例中，LNP包含式(xiii)之化合物及式(xiv)之化合物。
Figure 02_image130
在一些實施例中，包含式(xv)之LNP用於將本文所描述之TREM組合物遞送至肝臟及/或肝細胞。
Figure 02_image132
(xvi)
在一些實施例中，包含式(xvi)之調配物的LNP用於將本文所描述之TREM組合物遞送至肺內皮細胞。
Figure 02_image134
Figure 02_image136
其中X=
Figure 02_image138
(xviii) (a)
Figure 02_image140
在一些實施例中，用於形式脂質奈米粒子以遞送本文所描述之組合物(例如，本文所描述之TREM)的脂質化合物係藉由以下反應中之一者製備：
Figure 02_image142
在一些實施例中，本文所描述之組合物(例如，TREM組合物)在包含可離子化脂質之LNP中提供。在一些實施例中，可離子化脂質為8-((2-羥乙基)(6-側氧基-6-(十一烷氧基)己基)胺基)辛酸十七烷-9-基酯(SM-102)；例如如US9,867,888 (其以全文引用之方式併入本文中)之實例1中所描述。在一些實施例中，可離子化脂質為十八碳-9,12-二烯酸(9Z,12Z)-3-((4,4-雙(辛氧基)丁醯基)氧基)-2-((((3-(二乙基胺基)丙氧基)羰基)氧基)甲基)丙酯(LP01)，例如如WO2015/095340 (其以全文引用之方式併入本文中)之實例13中所合成。在一些實施例中，可離子化脂質為9-((4-二甲基胺基)-丁醯基)氧基)十七烷二酸二((Z)-壬-2-烯-1-基)酯(L319)，例如如US2012/0027803 (其以全文引用之方式併入本文中)之實例7、8或9中所合成。在一些實施例中，可離子化脂質為1,1'-((2-(4-(2-((2-(雙(2-羥基十二基)胺基)乙基)(2-羥基十二基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)乙基)氮二基)雙(十二-2-醇) (C12-200)，例如如WO2010/053572 (其以全文引用之方式併入本文中)之實例14及16中所合成。在一些實施例中，可離子化脂質為咪唑膽固醇酯(ICE)脂質3-(1H-咪唑-4-基)丙酸(3S,10R,13R,17R)-10,13-二甲基-17-((R)-6-甲基庚-2-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-lH-環戊[a]菲-3-基酯，例如來自WO2020/106946 (其以全文引用之方式併入本文中)之結構(I)。
在一些實施例中，可離子化脂質可為陽離子脂質、可電離陽離子脂質(例如，取決於pH可以帶正電或中性形式存在之陽離子脂質)或可易於質子化之含胺脂質。在一些實施例中，陽離子脂質為能夠例如在生理條件下帶正電之脂質。例示性陽離子脂質包括攜帶正電荷的一或多個胺基。在一些實施例中，脂質粒子包含陽離子脂質與以下中之一或多者之調配物：中性脂質、可電離含胺脂質、可生物降解的炔烴脂質、類固醇、包括多元不飽和脂質之磷脂、結構性脂質(例如固醇)、PEG、膽固醇及聚合物結合脂質。在一些實施例中，陽離子脂質可為可電離陽離子脂質。如本文所揭示之例示性陽離子脂質可具有超過6.0之有效pKa。在實施例中，脂質奈米粒子可包含具有與第一陽離子脂質不同的有效pKa (例如大於第一有效pKa)的第二陽離子脂質。脂質奈米粒子可包含40莫耳%與60莫耳%之間的陽離子脂質、中性脂質、類固醇、聚合物結合脂質以及囊封在該脂質奈米粒子內或與該脂質奈米粒子締合的治療劑(例如本文所描述之TREM)。在一些實施例中，TREM與陽離子脂質共調配。TREM可吸附至LNP (例如包含陽離子脂質之LNP)的表面。在一些實施例中，TREM可囊封在LNP (例如包含陽離子脂質之LNP)中。在一些實施例中，脂質奈米粒子可包含例如包覆有靶向劑之靶向部分。在實施例中，LNP調配物為可生物降解的。在一些實施例中，包含一或多種本文所描述之脂質(例如式(i)、(ii)、(ii)、(vii)及/或(ix))的脂質奈米粒子囊封至少1%、至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少98%或100%之TREM。
可用於脂質奈米粒子調配物中的例示性可電離脂質包括但不限於WO2019051289之表1中列出的彼等脂質，該文獻以引用之方式併入本文中。額外例示性脂質包括但不限於以下式中之一或多者：US2016/0311759之X；US20150376115或US2016/0376224之I；US20160151284之I、II或III；US20170210967之I、IA、II或IIA；US20150140070之I-c；US2013/0178541之A；US2013/0303587或US2013/0123338之I；US2015/0141678之I；US2015/0239926之II、III、IV或V；US2017/0119904之I；WO2017/117528之I或II；US2012/0149894之A；US2015/0057373之A；WO2013/116126之A；US2013/0090372之A；US2013/0274523之A；US2013/0274504之A；US2013/0053572之A；W02013/016058之A；W02012/162210之A；US2008/042973之I；US2012/01287670之I、II、III或IV；US2014/0200257之I或II；US2015/0203446之I、II或III；US2015/0005363之I或III；US2014/0308304之I、IA、IB、IC、ID、II、IIA、IIB、IIC、IID或III-XXIV；US2013/0338210；W02009/132131之I、II、III或IV；US2012/01011478之A；US2012/0027796之I或XXXV；US2012/0058144之XIV或XVII；US2013/0323269；US2011/0117125之I；US2011/0256175之I、II或III；US2012/0202871之I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII；US2011/0076335之I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、X、XII、XIII、XIV、XV或XVI；US2006/008378之I或II；US2013/0123338之I；US2015/0064242之I或X-A-Y-Z；US2013/0022649之XVI、XVII或XVIII；US2013/0116307之I、II或III；US2013/0116307之I、II或III；US2010/0062967之I或II；US2013/0189351之I-X；US2014/0039032之I；US2018/0028664之V；US2016/0317458之I；US2013/0195920之I；US10,221,127之5、6或10；WO2018/081480之III-3；WO2020/081938之I-5或I-8；US9,867,888之18或25；US2019/0136231之A；WO2020/219876之II；US2012/0027803之1；US2019/0240349之OF-02；US10,086,013之23；Miao等人(2020)之cKK-E12/A6；WO2010/053572之C12-200；Dahlman等人(2017)之7C1；Whitehead等人之304-O13或503-O13；US9,708,628之TS-P4C2；WO2020/106946之I；WO2020/106946之I。
在一些實施例中，可離子化脂質為MC3丁酸(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基-4-(二甲基胺基)酯(DLin-MC3-DMA或MC3)，例如如WO2019051289A9 (其以全文引用之方式併入本文中)之實例9中所描述。在一些實施例中，可離子化脂質為脂質ATX-002，例如如WO2019051289A9 (其以全文引用之方式併入本文中)之實例10中所描述。在一些實施例中，可離子化脂質為(13Z,16Z)-A,A-二甲基-3-壬基二十二碳-13,16-二烯-1-胺(化合物32)，例如如WO2019051289A9 (其以全文引用之方式併入本文中)之實例11中所描述。在一些實施例中，可離子化脂質為化合物6或化合物22，例如如WO2019051289A9 (其以全文引用之方式併入本文中)之實例12中所描述。
例示性非陽離子脂質包括但不限於二硬脂醯基-sn-甘油基-磷酸乙醇胺、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、二油醯基磷脂醯膽鹼(DOPC)、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、二油醯基磷脂醯甘油(DOPG)、二棕櫚醯基磷脂醯甘油(DPPG)、二油醯基磷脂醯乙醇胺(DOPE)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯膽鹼(POPC)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯乙醇胺(POPE)、二油醯基磷脂醯乙醇胺4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)-環己烷-1-甲酸酯(DOPE-mal)、二棕櫚醯基磷脂醯乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻醯基磷酸乙醇胺(DMPE)、二硬脂醯基-磷脂醯基-乙醇胺(DSPE)、單甲基磷脂醯乙醇胺(諸如16-O-單甲基PE)、二甲基磷脂醯乙醇胺(諸如16-O-二甲基PE)、l8-l-反PE、l-十八醯基-2-油醯基-磷脂醯乙醇胺(SOPE)、經氫化之大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)、蛋磷脂醯膽鹼(EPC)、二油醯基磷脂醯絲胺酸(DOPS)、鞘磷脂(SM)、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(DMPC)、二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油(DMPG)、二硬脂醯基磷脂醯甘油(DSPG)、二芥醯基磷脂醯膽鹼(DEPC)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯甘油(POPG)、二反油醯基磷脂醯乙醇胺(DEPE)、卵磷脂、磷脂醯乙醇胺、溶血卵磷脂、溶血磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、鞘磷脂、蛋鞘磷脂(ESM)、腦磷脂、心磷脂、磷脂酸、腦苷脂、二鯨蠟基磷酸酯、溶血磷脂醯膽鹼、二亞油醯基磷脂醯膽鹼或其混合物。應理解，亦可使用其他二醯基磷脂醯膽鹼及二醯基磷脂醯乙醇胺磷脂。此等脂質中之醯基較佳為衍生自具有C10-C24碳鏈之脂肪酸之醯基，例如月桂醯基、肉豆蔻醯基、棕櫚醯基、硬脂醯基或油醯基。在某些實施例中，額外例示性脂質包括但不限於以引用之方式併入本文中的Kim等人 (2020) dx.doi.org/10.1021/acs.nanolett.0c01386中所描述之彼等脂質。在一些實施例中，此類脂質包括發現改良mRNA (例如DGTS)之肝臟轉染的植物脂質。
適合用於脂質奈米粒子的非陽離子脂質之其他實例包括但不限於非磷脂質，諸如硬脂胺、十二胺、十六胺、棕櫚酸乙醯酯、蓖麻油酸甘油酯、硬脂酸十六基酯、肉豆蔻酸異丙酯、兩性丙烯酸聚合物、月桂基硫酸三乙醇胺、硫酸烷基-芳基酯聚乙氧基化脂肪酸醯胺、溴化二(十八基)二甲基銨、神經醯胺、鞘磷脂及其類似物。其他非陽離子脂質描述於WO2017/099823或美國專利公開案US2018/0028664中，該等文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，非陽離子脂質為油酸或US2018/0028664之式I、II或IV之化合物，該文獻以全文引用之方式併入本文中。非陽離子脂質可佔例如脂質奈米粒子中存在的總脂質之0至30% (mol)。在一些實施例中，非陽離子脂質含量為脂質奈米粒子中存在的總脂質之5-20% (mol)或10-15% (mol)。在實施例中，可離子化脂質與中性脂質之莫耳比率在約2:1至約8:1之範圍內(例如約2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1或8:1)。
在一些實施例中，脂質奈米粒子不包含任何磷脂。
在一些態樣中，脂質奈米粒子可進一步包含提供膜完整性之組分，諸如固醇。可用於脂質奈米粒子中的一種例示性固醇為膽固醇及其衍生物。膽固醇衍生物之非限制性實例包括極性類似物，諸如5a-膽甾烷醇、53-糞甾醇、膽固醇基-(2'-羥基)-乙基醚、膽固醇基-(4'-羥基)-丁基醚及6-酮膽甾烷醇；非極性類似物，諸如5a-膽甾烷、膽甾烯酮、5a-膽甾烷酮、5p-膽甾烷酮及癸酸膽固醇酯；及其混合物。在一些實施例中，膽固醇衍生物為極性類似物，例如膽固醇基-(4'-羥基)-丁基醚。例示性膽固醇衍生物描述於PCT公開案W02009/127060及美國專利公開案US2010/0130588中，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，提供膜完整性之組分(諸如固醇)可佔脂質奈米粒子中存在的總脂質之0-50% (mol) (例如0-10%、10-20%、20-30%、30-40%或40-50%)。在一些實施例中，此類組分為脂質奈米粒子之總脂質含量的20-50% (mol)、30-40% (mol)。
在一些實施例中，脂質奈米粒子可包含聚乙二醇(PEG)或結合脂質分子。一般而言，此等物質用於抑制脂質奈米粒子之聚集及/或提供空間穩定化。例示性結合脂質包括但不限於PEG-脂質結合物、聚㗁唑啉(POZ)-脂質結合物、聚醯胺-脂質結合物(諸如ATTA-脂質結合物)、陽離子聚合物脂質(CPL)結合物及其混合物。在一些實施例中，結合脂質分子為PEG-脂質結合物，例如(甲氧基聚乙二醇)-結合脂質。
例示性PEG-脂質結合物包括但不限於PEG-二醯基甘油(DAG) (諸如l-(單甲氧基-聚乙二醇)-2,3-二肉豆蔻醯基甘油(PEG-DMG))、PEG-二烷氧基丙基(DAA)、PEG-磷脂、PEG-神經醯胺(Cer)、聚乙二醇化磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)、PEG丁二酸酯二醯基甘油(PEGS-DAG) (諸如4-0-(2',3'-二(十四醯氧基)丙基-l-0-(w-甲氧基(聚乙氧基)乙基)丁二酸酯(PEG-S-DMG))、PEG二烷氧基丙基胺基甲酸酯、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-l,2-二硬脂醯基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺鈉鹽或其混合物。額外例示性PEG-脂質結合物描述於例如US5,885,6l3、US6,287,59l、US2003/0077829、US2003/0077829、US2005/0175682、US2008/0020058、US2011/0117125、US2010/0130588、US2016/0376224、US2017/0119904及US/099823中，其中所有者之內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，PEG-脂質為US2018/0028664之式III、III-a -I、III-a-2、III-b-1、III-b-2或V之化合物，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，PEG-脂質具有US20150376115或US2016/0376224之式II，該兩個文獻之內容以其全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，PEG-DAA結合物可為例如PEG-二月桂基氧基丙基、PEG-二肉豆蔻基氧基丙基、PEG-二棕櫚基氧基丙基或PEG-二硬脂基氧基丙基。PEG-脂質可為以下中之一或多者：PEG-DMG、PEG-二月桂基甘油、PEG-二棕櫚醯基甘油、PEG-二硬脂基甘油、PEG-二月桂基甘油醯胺、PEG-二肉豆蔻基甘油醯胺、PEG-二棕櫚醯基甘油醯胺、PEG-二硬脂基甘油醯胺、PEG-膽固醇(l-[8'-(膽甾-5-烯-3[β]-氧基)甲醯胺基-3',6'-二氧雜辛基]胺甲醯基-[Ω]-甲基-聚(乙二醇)、PEG-DMB (3,4-二-十四氧基苯甲基-[Ω]-甲基-聚(乙二醇)乙醚)及1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]。在一些實施例中，PEG-脂質包含PEG-DMG、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]。在一些實施例中，PEG-脂質包含選自以下之結構：
Figure 02_image144
Figure 02_image146
。
在一些實施例中，亦可使用與除PEG外之分子結合的脂質代替PEG-脂質。舉例而言，代替PEG-脂質或除PEG-脂質以外，可使用聚㗁唑啉(POZ)-脂質結合物、聚醯胺-脂質結合物(諸如ATTA-脂質結合物)及陽離子聚合物脂質(GPL)結合物。
例示性結合脂質，亦即PEG-脂質、(POZ)-脂質結合物、ATTA-脂質結合物及陽離子聚合物脂質描述於WO2019051289A9之表2中所列出之PCT及LIS專利申請案中，所有該等申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，PEG或結合脂質可佔脂質奈米粒子中存在的總脂質之0-20% (mol)。在一些實施例中，PEG或結合脂質含量為脂質奈米粒子中存在的總脂質之0.5-10%或2-5% (mol)。可離子化脂質、非陽離子脂質、固醇及PEG/結合脂質之莫耳比率可視需要變化。舉例而言，脂質粒子可包含：按組合物之莫耳或總重量計30-70%之可離子化脂質；按組合物之莫耳或總重量計0-60%之膽固醇；按組合物之莫耳或總重量計0-30%之非陽離子脂質；及按組合物之莫耳或總重量計1-10%之結合脂質。較佳地，組合物包含：按組合物之莫耳或總重量計30-40%之可離子化脂質；按組合物之莫耳或總重量計40-50%之膽固醇；及按組合物之莫耳或總重量計10-20%之非陽離子脂質。在一些其他實施例中，組合物為：按組合物之莫耳或總重量計50-75%之可離子化脂質；按組合物之莫耳或總重量計20-40%之膽固醇；及按組合物之莫耳或總重量計5至10%之非陽離子脂質；及按組合物之莫耳或總重量計1-10%之結合脂質。組合物可含有：按組合物之莫耳或總重量計60-70%之可離子化脂質；按組合物之莫耳或總重量計25-35%之膽固醇；及按組合物之莫耳或總重量計5-10%之非陽離子脂質。組合物亦可含有按組合物之莫耳或總重量計至多90%之可離子化脂質及按組合物之莫耳或總重量計2至15%之非陽離子脂質。調配物亦可為例如包含以下之脂質奈米粒子調配物：按組合物之莫耳或總重量計8-30%之可離子化脂質、按組合物之莫耳或總重量計5-30%之非陽離子脂質及按組合物之莫耳或總重量計0-20%之膽固醇；按組合物之莫耳或總重量計4-25%之可離子化脂質、按組合物之莫耳或總重量計4-25%之非陽離子脂質、按組合物之莫耳或總重量計2至25%之膽固醇、按組合物之莫耳或總重量計10至35%之結合脂質及按組合物之莫耳或總重量計5%之膽固醇；或按組合物之莫耳或總重量計2-30%之可離子化脂質、按組合物之莫耳或總重量計2-30%之非陽離子脂質、按組合物之莫耳或總重量計1至15%之膽固醇、按組合物之莫耳或總重量計2至35%之結合脂質及按組合物之莫耳或總重量計1-20%之膽固醇；或甚至按組合物之莫耳或總重量計至多90%之可離子化脂質及按組合物之莫耳或總重量計2-10%之非陽離子脂質；或甚至按組合物之莫耳或總重量計100%之陽離子脂質。在一些實施例中，脂質粒子調配物包含莫耳比率為50:10:38.5:1.5之可離子化脂質、磷脂、膽固醇及PEG化脂質。在一些其他實施例中，脂質粒子調配物包含莫耳比率為60:38.5:1.5之可離子化脂質、膽固醇及PEG化脂質。
在一些實施例中，脂質粒子包含可離子化脂質、非陽離子脂質(例如磷脂)、固醇(例如膽固醇)及PEG化脂質，其中可離子化脂質之脂質莫耳比率在20至70莫耳%範圍內，目標為40-60；非陽離子脂質之莫耳百分比在0至30範圍內，目標為0至15；固醇之莫耳百分比在20至70範圍內，目標為30至50；且PEG化脂質之莫耳百分比在1至6範圍內，目標為2至5。
在一些實施例中，脂質粒子包含莫耳比率為50:10:38.5:1.5之可離子化脂質/非陽離子脂質/固醇/結合脂質。
在一態樣中，本發明提供包含磷脂、卵磷脂、磷脂醯膽鹼及磷脂醯乙醇胺之脂質奈米粒子調配物。
在一些實施例中，亦可包括一或多種額外化合物。彼等化合物可分開投與，或該等額外化合物可包括在本發明之脂質奈米粒子中。換言之，脂質奈米粒子除核酸外亦可含有其他化合物，或至少含有不同於第一核酸之第二核酸。不受限制，其他額外化合物可選自由以下組成之群：小或大有機或無機分子、單醣、雙醣、三醣、寡醣、多醣、肽、蛋白質、肽類似物及其衍生物、肽模擬物、核酸、核酸類似物及衍生物、由生物材料製成之提取物或其任何組合。
在一些實施例中，LNP係藉由添加靶向域而導向特定組織。舉例而言，生物配體可呈現於LNP表面上以增強與呈現同源受體之細胞的相互作用，由此驅動與其中細胞表現受體之組織的關聯及向其中表現受體之組織的負荷遞送。在一些實施例中，生物配體可為驅動遞送至肝臟之配體，例如呈現GalNAc之LNP，其將核酸負荷遞送至呈現去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)之肝細胞。Akinc等人 Mol Ther18(7):1357-1364 (2010)之作品教示三價GalNAc配體與PEG-脂質結合(GalNAc-PEG-DSG)以產生依賴於ASGPR之LNP從而獲得可觀測的LNP負荷效果(參見例如Akinc等人2010之圖6，同前文獻)。例如併有葉酸、轉鐵蛋白或抗體的其他呈現配體之LNP調配物論述於WO2017223135 (以其全文引用之方式併入本文中)以及其中使用之參考文獻中，亦即Kolhatkar等人, Curr Drug Discov Technol. 2011 8:197-206；Musacchio及Torchilin, Front Biosci. 2011 16:1388-1412；Yu等人, Mol Membr Biol. 2010 27:286-298；Patil等人, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2008 25:1-61；Benoit等人, Biomacromolecules. 2011 12:2708-2714；Zhao等人, Expert Opin Drug Deliv. 2008 5:309-319；Akinc等人, Mol Ther. 2010 18:1357-1364；Srinivasan等人, Methods Mol Biol. 2012 820:105-116；Ben-Arie等人, Methods Mol Biol. 2012 757:497-507；Peer 2010 J Control Release. 20:63-68；Peer等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104:4095-4100；Kim等人, Methods Mol Biol. 2011 721:339-353；Subramanya等人, Mol Ther. 2010 18:2028-2037；Song等人, Nat Biotechnol. 2005 23:709-717；Peer等人, Science. 2008 319:627-630；及Peer及Lieberman, Gene Ther. 2011 18:1127-1133。
在一些實施例中，藉由向包含傳統組分(諸如可離子化陽離子脂質、兩親媒性磷脂、膽固醇及聚(乙二醇) (PEG)脂質)之調配物中添加選擇性器官靶向(SORT)分子來選擇LNP之組織特異性活性。Cheng等人Nat Nanotechnol 15(4):313-320 (2020)之教示內容表明，添加補充性「SORT」組分取決於SORT分子之百分比及生物物理學特性而精確地改變活體內RNA遞送特徵曲線且介導組織特異性(例如肺、肝臟、脾臟)基因遞送及編輯。
在一些實施例中，LNP包含生物可降解的可離子化脂質。在一些實施例中，LNP包含十八碳-9,12-二烯酸(9Z,12Z)-3-((4,4-雙(辛氧基)丁醯基)氧基)-2-((((3-(二乙基胺基)丙氧基)羰基)氧基)甲基)丙酯(亦稱為(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸3-((4,4-雙(辛氧基)丁醯基)氧基)-2-((((3-(二乙基胺基)丙氧基)羰基)氧基)甲基)丙酯)或另一可離子化脂質。參見例如WO2019/067992、WO/2017/173054、WO2015/095340及WO2014/136086以及其中所提供之參考文獻之脂質。在一些實施例中，在LNP脂質之情形下，術語陽離子及可離子化可互換，例如其中可離子化脂質取決於pH而為陽離子的。
在一些實施例中，LNP調配物之平均LNP直徑可在數十奈米與數百奈米之間，例如藉由動態光散射(DLS)所量測。在一些實施例中，LNP調配物之平均LNP直徑可為約40 nm至約150 nm，諸如約40 nm、45 nm、50 nm、55 nm、60 nm、65 nm、70 nm、75 nm、80 nm、85 nm、90 nm、95 nm、100 nm、105 nm、110 nm、115 nm、120 nm、125 nm、130 nm、135 nm、140 nm、145 nm或150 nm。在一些實施例中，LNP調配物之平均LNP直徑可為約50 nm至約100 nm、約50 nm至約90 nm、約50 nm至約80 nm、約50 nm至約70 nm、約50 nm至約60 nm、約60 nm至約100 nm、約60 nm至約90 nm、約60 nm至約80 nm、約60 nm至約70 nm、約70 nm至約100 nm、約70 nm至約90 nm、約70 nm至約80 nm、約80 nm至約100 nm、約80 nm至約90 nm或約90 nm至約100 nm。在一些實施例中，LNP調配物之平均LNP直徑可為約70 nm至約100 nm。在一特定實施例中，LNP調配物之平均LNP直徑可為約80 nm。在一些實施例中，LNP調配物之平均LNP直徑可為約100 nm。在一些實施例中，LNP調配物之平均LNP直徑在約1 mm至約500 mm、約5 mm至約200 mm、約10 mm至約100 mm、約20 mm至約80 mm、約25 mm至約60 mm、約30 mm至約55 mm、約35 mm至約50 mm或約38 mm至約42 mm之範圍內。
在一些情況下，LNP可為相對均質的。多分散性指數可用於指示LNP之均質性，例如脂質奈米粒子之粒度分佈。小(例如小於0.3)的多分散性指數通常指示窄粒度分佈。LNP之多分散性指數可為約0至約0.25，諸如0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24或0.25。在一些實施例中，LNP之多分散性指數可為約0.10至約0.20。
LNP之ζ電勢可用於指示組合物之動電勢。在一些實施例中，ζ電勢可描述LNP之表面電荷。具有相對較低電荷(正或負)之脂質奈米粒子通常為合乎需要的，此係帶更高電荷之物質可能不合需要地與細胞、組織及體內之其他元素相互作用。在一些實施例中，LNP之ζ電勢可為約-10 mV至約+20 mV、約-10 mV至約+15 mV、約-10 mV至約+10 mV、約-10 mV至約+5 mV、約-10 mV至約0 mV、約-10 mV至約-5 mV、約-5 mV至約+20 mV、約-5 mV至約+15 mV、約-5 mV至約+10 mV、約-5 mV至約+5 mV、約-5 mV至約0 mV、約0 mV至約+20 mV、約0 mV至約+15 mV、約0 mV至約+10 mV、約0 mV至約+5 mV、約+5 mV至約+20 mV、約+5 mV至約+15 mV或約+5 mV至約+10 mV。
TREM之囊封效率描述相對於所提供之初始量，在製備之後被LNP囊封或以其他方式與LNP締合的TREM的量。囊封效率理想地較高(例如，接近100%)。囊封效率可例如藉由比較在用一或多種有機溶劑或清潔劑使脂質奈米粒子破裂之前及之後，含有脂質奈米粒子之溶液中TREM的量來量測。陰離子交換樹脂可用於量測溶液中之游離蛋白質或核酸(例如RNA)之量。螢光可用於量測溶液中之游離TREM之量。對於本文所描述之脂質奈米粒子，TREM之囊封效率可為至少50%，例如50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。在一些實施例中，囊封效率可為至少80%。在一些實施例中，囊封效率可為至少90%。在一些實施例中，囊封效率可為至少95%。
LNP可視情況包含一或多個包衣。在一些實施例中，LNP可調配於具有包衣之膠囊、膜或錠劑中。包括本文所描述之組合物的膠囊、膜或錠劑可具有任何有用的大小、抗張強度、硬度或密度。
LNP之額外例示性脂質、調配物、方法及表徵由WO2020061457教示，該文獻以其全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，使用脂染胺MessengerMax (Thermo Fisher)或TransIT-mRNA轉染試劑(Mirus Bio)進行活體外或離體細胞脂質體轉染。在某些實施例中，使用GenVoy_ILM可離子化脂質混合物(Precision NanoSystems)調配LNP。在某些實施例中，使用2,2-二亞油基-4-二甲基胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷(DLin-KC2-DMA)或二亞油基甲基-4-二甲基胺基丁酸酯(DLin-MC3-DMA或MC3)調配LNP，且其調配物及活體內用途教示於Jayaraman等人Angew Chem Int Ed Engl 51(34):8529-8533 (2012)中，該文獻以其全文引用之方式併入本文中。
經最佳化用於遞送CRISPR-Cas系統(例如Cas9-gRNA RNP、gRNA、Cas9 mRNA之LNP調配物)描述於WO2019067992及WO2019067910中，該兩個文獻以引用之方式併入。
適用於遞送核酸之額外特異性LNP調配物描述於US8158601及US8168775中，該兩個文獻以引用之方式併入，該等調配物包括用於以名稱ONPATTRO出售的帕替斯喃(patisiran)中的調配物。
胞外體亦可用作本文所描述之TREM、TREM核心片段、TREM片段、或TREM組合物或醫藥TREM組合物之藥物遞送媒劑。關於綜述，參見Ha等人2016年7月. Acta Pharmaceutica Sinica B. 第6卷, 第4期, 第287-296頁；https://doi.org/10.1016/j.apsb.2016.02.001。
離體分化之紅血球亦可用作本文所描述之TREM、TREM核心片段、TREM片段、或TREM組合物或醫藥TREM組合物的載劑。參見例如WO2015073587；WO2017123646；WO2017123644；WO2018102740；wO2016183482；WO2015153102；WO2018151829；WO2018009838；Shi等人2014. Proc Natl Acad Sci USA. 111(28): 10131-10136；美國專利9,644,180；Huang等人2017. Nature Communications 8: 423；Shi等人2014. Proc Natl Acad Sci USA. 111(28): 10131-10136。
融質體組合物，例如如WO2018208728中所描述，亦可用作載劑以遞送本文所描述之TREM、TREM核心片段、TREM片段、或TREM組合物或醫藥TREM組合物。
病毒體及病毒樣粒子(VLP)亦可用作載劑以將本文所描述之TREM、TREM核心片段、TREM片段、或TREM組合物或醫藥TREM組合物遞送至所靶向之細胞。
植物奈米囊泡，例如如WO2011097480A1、WO2013070324A1或WO2017004526A1中所描述，亦可用作載劑以遞送本文所描述之TREM、TREM核心片段、TREM片段、或TREM組合物或醫藥TREM組合物。
在無載劑之情況下的遞送本文所描述之TREM、TREM核心片段或TREM片段、TREM組合物或醫藥TREM組合物可在無載劑的情況下例如經由裸遞送TREM、TREM核心片段或TREM片段、TREM組合物或醫藥TREM組合物來投與至細胞。
在一些實施例中，如本文所用之裸遞送係指在無載劑的情況下之遞送。在一些實施例中，在無載劑之情況下的遞送，例如裸遞送，包含利用部分(例如靶向肽)遞送。
在一些實施例中，在無載劑的情況下，例如經由裸遞送將本文所描述之TREM、TREM核心片段或TREM片段、或TREM組合物或醫藥TREM組合物遞送至細胞。在一些實施例中，在無載劑之情況下的遞送，例如裸遞送，包含利用部分(例如靶向肽)遞送。
TREM之用途  包含含有ASGPR結合部分之TREM的組合物(例如，本文所描述之醫藥TREM組合物)可調節細胞、組織或個體之功能。在實施例中，以足以調節(增加或降低)以下參數中之一或多者的量及時間，使本文所描述之包含含有ASGPR結合部分之TREM的組合物(例如醫藥TREM組合物)與細胞或組織接觸或投與至有需要之個體：轉接功能(例如同源或非同源轉接功能)，例如起始或延長多肽鏈之速率、效率、穩固性及/或特異性；核糖體結合及/或佔用；調節功能(例如基因沉默或信號傳導)；細胞命運；mRNA穩定性；蛋白質穩定性；蛋白質轉導；蛋白質隔室化。相比參考組織、細胞或個體(例如健康、野生型或對照細胞、組織或個體)，參數可經調節達例如至少5% (例如至少10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%或更多)。
在另一態樣中，本發明提供一種治療具有包含提前終止密碼子(PTC)之內源開讀框(ORF)的個體的方法，其包含：提供本文所揭示之包含TREM、TREM核心片段或TREM片段之TREM組合物，其中該TREM包含與該ORF中之該PTC配對的反密碼子；使該個體與該包含TREM、TREM核心片段或TREM片段之組合物以足以治療該個體之量及/或時間接觸，由此治療該個體。在一實施例中，該PTC包含UAA、UGA或UAG。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有與提前終止密碼子(PTC)相關之疾病或病症的個體的方法，其包含：提供本文所揭示之包含TREM、TREM核心片段或TREM片段之TREM組合物；使該個體與該包含TREM、TREM核心片段或TREM片段之組合物以足以治療該個體之量及/或時間接觸，由此治療該個體。在一實施例中，該PTC包含UAA、UGA或UAG。在一實施例中，與PTC相關之疾病或病症為本文所描述之疾病或病症，例如癌症或單基因疾病。
在本文所揭示之方法中之任一者之一實施例中，具有第一序列之密碼子包含突變(例如點突變，例如無意義突變)，從而產生選自UAA、UGA或UAG之提前終止密碼子(PTC)。在一實施例中，具有第一序列之密碼子或PTC包含UAA突變。在一實施例中，具有第一序列之密碼子或PTC包含UGA突變。在一實施例中，具有第一序列之密碼子或PTC包含UAG突變。
在另一態樣中，本發明提供一種製備本文所揭示之TREM、TREM核心片段或TREM片段的方法，其包含將第一核苷酸連接至第二核苷酸以形成TREM。
在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段為非天然存在的(例如合成的)。
在一實施例中，TREM、TREM核心片段或TREM片段藉由無細胞固相合成製備。
在另一態樣中，本發明提供一種調節細胞中之tRNA池的方法，其包含：提供本文所揭示之TREM、TREM核心片段或TREM片段，及使細胞與TREM、TREM核心片段或TREM片段接觸，由此調節細胞中之tRNA池。
在一態樣中，本發明提供一種使細胞、組織或個體與本文所揭示之TREM、TREM核心片段或TREM片段接觸的方法，其包含：使細胞、組織或個體與TREM、TREM核心片段或TREM片段接觸，由此使細胞、組織或個體與TREM、TREM核心片段或TREM片段接觸。
在另一態樣中，本發明提供一種向細胞、組織或個體遞送TREM、TREM核心片段或TREM片段之方法，其包含：提供細胞、組織或個體，及使細胞、組織或個體與本文所揭示之TREM、TREM核心片段或TREM片段接觸。
在一態樣中，本發明提供一種調節細胞中包含內源性開讀框(ORF)之tRNA池的方法，該ORF包含具有第一序列之密碼子，該方法包含： 視情況獲取(i)及(ii)中之一者或兩者之豐度的知識，例如獲取細胞中(i)及(ii)之相對量的知識，其中在該細胞中，(i)為tRNA部分(第一tRNA部分)，其具有與ORF中具有第一序列之密碼子配對之反密碼子，且(ii)為同功受體tRNA部分(第二tRNA部分)，其具有與除具有第一序列之密碼子以外之密碼子配對的反密碼子； 使該細胞以足以調節該細胞中第一tRNA部分及第二tRNA部分之相對量的量及/或時間與本文所揭示之TREM、TREM核心片段或TREM片段接觸，其中該TREM、TREM核心片段或TREM片段具有與以下配對之反密碼子：具有第一序列之密碼子；或除具有第一序列之密碼子以外的密碼子， 由此調節細胞中之tRNA池。
在另一態樣中，本發明提供一種調節個體中具有ORF之tRNA池的方法，該ORF包含具有第一序列之密碼子，該方法包含： 視情況獲取(i)及(ii)中之一者或兩者之豐度的知識，例如獲取個體中(i)及(ii)之相對量的知識，其中在該個體中，(i)為tRNA部分(第一tRNA部分)，其具有與ORF中具有第一序列之密碼子配對之反密碼子，且(ii)為同功受體tRNA部分(第二tRNA部分)，其具有與除具有第一序列之密碼子以外之密碼子配對的反密碼子； 使該個體以足以調節該個體中第一tRNA部分及第二tRNA部分之相對量的量及/或時間與本文所揭示之TREM、TREM核心片段或TREM片段接觸，其中該TREM、TREM核心片段或TREM片段具有與以下配對之反密碼子：具有第一序列之密碼子；或除具有第一序列之密碼子以外的密碼子， 由此調節該個體中之tRNA池。
本文中引用之所有參考文獻及公開案均以引用之方式併入本文中。
所列舉的實施例 1. 一種tRNA效應分子(TREM)，其包含去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)結合部分，其中該ASGPR結合部分與該TREM之核苷酸內的核鹼基結合，或在該TREM之末端(例如5'或3'末端)處結合，或在TREM之核苷酸間鍵聯內結合。 2. 如實施例1之TREM，其中該ASGPR結合部分與該TREM之核苷酸內的核鹼基結合。 3. 如實施例1至2中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與該TREM之末端(例如5'或3'末端)結合。 4. 如實施例1至3中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分存在於TREM之核苷酸間鍵聯內。 5. 一種TREM，其包含： (i)式A之序列，其包含： [L1] y-[ASt域1] x-[L2] x-[DH域] x-[L3] x-[ACH域] x-[VL域] y-[TH域] x-[L4] x-[ASt域2] x(A)；及 (ii)去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)結合部分(例如GalNAc部分，例如GalNAc)； 其中y為0或1且x為1。 6. 如實施例5之TREM，其中該ASGPR結合部分與該ASt域1內之核苷酸內的核鹼基結合。 7. 如實施例1至6中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與該TREM內之位置1至9中之任一者處的核鹼基結合。 8. 如實施例5之TREM，其中該ASGPR結合部分與該DH域內之核苷酸內的核鹼基結合。 9. 如實施例1至8中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與該TREM內之位置10至26中之任一者處之核苷酸內的核鹼基結合。 10.   如實施例5之TREM，其中該ASGPR結合部分與該ACH域內之核苷酸內的核鹼基結合。 11.   如實施例1至10中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與位置27至43中之任一者處之核苷酸內的核鹼基結合。 12.   如實施例5之TREM，其中該ASGPR結合部分與該TH域內之核苷酸內的核鹼基結合。 13.   如實施例1至12中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與位置50至64中之任一者處之核苷酸內的核鹼基結合。 14.   如實施例5之TREM，其中該ASGPR結合部分與該ASt域2內之核鹼基結合。 15.   如實施例1至14中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與該TREM內之位置65至76中之任一者處的核鹼基結合。 16.   如實施例1至15中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分(例如GalNAc部分，例如GalNAc)經由共價鍵與該TREM分子之核苷酸之核鹼基部分偶聯(例如偶聯在核鹼基部分中之氮或碳原子處)。 17.   如實施例1至16中任一者之TREM，其中該核鹼基為天然存在之核鹼基或非天然存在之核鹼基。 18.   如實施例1至17中任一者之TREM，其中該核鹼基包含尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或其變體。 19.   如實施例1至18中任一者之TREM分子，其中該ASGPR結合部分包含GalNAc部分(例如GalNAc或GalNAc類似物)。 20.   如實施例1至19中任一者之TREM分子，其中該ASGPR結合部分包含複數個GalNAc部分。 21.   如實施例1至20中任一者之TREM分子，其中該ASGPR結合部分包含式(I)之結構：
Figure 02_image148
，或其鹽，其中： X及Y中之每一者獨立地為O、N(R 7)或S； R 1、R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、C(O)-烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-雜烷基、C(O)-鹵烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、C(O)-環烷基或C(O)-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 8取代； 或R 3及R 4與其所連接之氧原子一起形成視情況經一或多個R 8取代之雜環基環； R 2a為氫或烷基；R 2b為-C(O)烷基(例如C(O)CH 3)； R 6a及R 6b中之每一者為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-OR A、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 9取代； R 7為氫、烷基或C(O)-烷基； R 8及R 9中之每一者獨立地為氫、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基或雜環基； R A為氫或烷基、烯基、炔基，且n為0與6之間的整數，其中該式(I)之結構可連接至連接子或TREM。 22.   如實施例21之TREM，其中該GalNAc部分包含複數個式(I)之結構。 23.   如實施例21至22中任一者之TREM，其中該GalNAc部分進一步包含連接子。 24.   如實施例1至23中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分包含式(I-a)之結構：
Figure 02_image150
，或其鹽，其中： R 2a為氫或烷基； R 2b為-C(O)烷基(例如C(O)CH 3)； R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、C(O)-烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-雜烷基、C(O)-鹵烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、C(O)-環烷基或C(O)-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 8取代；且 R 8為氫、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基或雜環基， 其中「
Figure 02_image152
」表示呈任何構形之鍵，且「
Figure 02_image154
」表示與連接子或TREM之連接點。 25.   如實施例1至24中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分包含式(II)之結構：
Figure 02_image156
，或其鹽，其中： X為O、N(R 7)或S； W或Y中之每一者獨立地為O或C(R 10a)(R 10b)，其中W及Y中之一者為O； R 1、R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、C(O)-烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-雜烷基、C(O)-鹵烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、C(O)-環烷基或C(O)-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 8取代； 或R 3及R 4與其所連接之氧原子一起形成視情況經一或多個R 8取代之雜環基環； R 2a為氫或烷基；R 2b為-C(O)烷基(例如C(O)CH 3)； R 6a及R 6b中之每一者為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-OR A、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 9取代；R 7為氫、烷基或C(O)-烷基； R 8及R 9中之每一者獨立地為氫、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基或雜環基；R 10a及R 10b中之每一者獨立地為氫、雜烷基、鹵烷基或鹵基；且R A為氫或烷基、烯基、炔基， 其中該式(I)之結構可連接至連接子或TREM。 26.   如實施例1至25中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分包含式(II)之結構：
Figure 02_image158
，或其鹽，其中X為O、N(R 7)或S； R 1、R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、C(O)-烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-雜烷基、C(O)-鹵烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、C(O)-環烷基或C(O)-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 8取代； 或R 3及R 4與其所連接之氧原子一起形成視情況經一或多個R 8取代之雜環基環； R 2a為氫或烷基；R 2b為-C(O)烷基(例如C(O)CH 3)；R 6a及R 6b中之每一者為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-OR A、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 9取代； R 7為氫、烷基或C(O)-烷基； R 8及R 9中之每一者獨立地為氫、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基或雜環基；且R A為氫或烷基、烯基、炔基， 其中該式(I)之結構可連接至連接子或TREM。 27.   如實施例1至26中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分包含式(II-b)之結構：
Figure 02_image160
，或其鹽，其中： X為O、N(R 7)或S； R 1、R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、C(O)-烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-雜烷基、C(O)-鹵烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、C(O)-環烷基或C(O)-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 8取代； 或R 3及R 4與其所連接之氧原子一起形成視情況經一或多個R 8取代之雜環基環； R 2a為氫或烷基；R 2b為-C(O)烷基(例如C(O)CH 3)； R 6a及R 6b中之每一者為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-OR A、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 9取代； R 7為氫、烷基或C(O)-烷基；R 8及R 9中之每一者獨立地為氫、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基或雜環基；且 R A為氫或烷基、烯基、炔基，其中該式(I)之結構可連接至連接子或TREM。 28.   如實施例1至27中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分包含式(III)之結構：
Figure 02_image162
，或其鹽，其中R 1、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6a及R 6b及其子變數中之每一者如針對式(I)所定義，L為連接子，且n為1與100之間的整數，其中「
Figure 02_image164
」表示與分支點、額外連接子或TREM之一或多個域內之核苷酸的連接點。 29.   如實施例28之TREM，其中L包含伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜烷基或伸鹵烷基。 30.   如實施例28至29中任一者之TREM，其中L包含羰基、醯胺、胺或酯部分。 31.   如實施例1至30中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分包含式(III-a)之結構：
Figure 02_image166
，或其鹽，其中： R 1、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6a及R 6b及其子變數中之每一者如針對式(I)所定義，L 1及L 2中之每一者獨立地為連接子，m及n中之每一者獨立地為1與100之間的整數，且M為連接子，其中「
Figure 02_image008
」表示與分支點、額外連接子或TREM之一或多個域內之核苷酸的連接點。 32.   如實施例1至31中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分包含式(II-b)之結構：
Figure 02_image169
，或其鹽，其中： R 1、R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5、R 6a及R 6b及其子變數中之每一者如針對式(I)所定義； L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地為連接子； m、n及o中之每一者獨立地為1與100之間的整數； 且M為分支點，其中「
Figure 02_image171
」表示與分支點、額外連接子或TREM之一或多個域內之核苷酸的連接點。 33.   如實施例31至32中任一者之TREM，其中L 1、L 2及視情況L 3中之每一者獨立地包含伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜烷基或伸鹵烷基。 34.   如實施例31至33中任一者之TREM，其中L 1、L 2及視情況L 3中之每一者獨立地包含羰基、醯胺、胺或酯部分。 35.   如實施例31至34中任一者之TREM，其中M包含伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜烷基或伸鹵烷基。 36.   如實施例31至35中任一者之TREM，其中M包含羰基、醯胺、胺或酯部分。 37.   如實施例1至36中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分包含式(II-c)之結構：
Figure 02_image173
，或其鹽，其中： R 2a、R 2b、R 3、R 4、R 5及其子變數中之每一者如針對式(I)所定義； L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地為連接子；且 M為分支點，其中「
Figure 02_image175
」表示與分支點、額外連接子或TREM之一或多個域內之核苷酸的連接點。 38.   如實施例37之TREM，L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜烷基或伸鹵烷基。 39.   如實施例37至38中任一者之TREM，其中L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含羰基、醯胺、胺或酯部分。 40.   如實施例37至39中任一者之TREM，其中M包含伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜烷基或伸鹵烷基。 41.   如實施例37至40中任一者之TREM，其中M包含羰基、醯胺、胺或酯部分。 42.   如實施例1至41中任一者之TREM，其中該TREM係選自表12中所提供之TREM，例如化合物99至131中之任一者。 43.   如實施例1至42中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分係選自化合物(X-i)至(X-xxiii)中之任一者及/或其鹽或受保護形式。 44.   如實施例1至43中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分係選自化合物(X-i)、化合物(X-xxii)及化合物(X-xxiii)中之任一者及/或其鹽或受保護形式。 45.   如實施例1至44中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分為化合物(X-i)及/或其鹽或受保護形式。 45.   如實施例1至44中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分為化合物(X-xxii)及/或其鹽或受保護形式。 46.   如實施例1至44中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分為化合物(X-xxiii)及/或其鹽或受保護形式。 47.   如實施例1至46中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與TREM位置1、16、17、19、20、21、46、47或50中之任一者處之核苷酸內的核鹼基結合。 48.   如實施例1至46中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與選自1、2、3、4、5、6、7、8或9之複數個TREM位置處之核苷酸內的核鹼基結合。 49.   如實施例1至46中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與TREM位置10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26中之任一者處之核苷酸內的核鹼基結合。 50.   如實施例1至46中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與選自10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26之複數個TREM位置處之核苷酸內的核鹼基結合。 51.   如實施例1至46中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與TREM位置27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42或43中之任一者處之核苷酸內的核鹼基結合。 52.   如實施例1至46中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與選自27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42或43之複數個TREM位置處之核苷酸內的核鹼基結合。 53.   如實施例1至46中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與TREM位置50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63或64中之任一者處之核苷酸內的核鹼基結合。 54.   如實施例1至46中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與選自50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63或64之複數個TREM位置處之核苷酸內的核鹼基結合。 55.   如實施例1至46中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與TREM位置65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76中之任一者處之核苷酸內的核鹼基結合。 56.   如實施例1至46中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與選自65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76之複數個TREM位置處之核苷酸內的核鹼基結合。 57.   如實施例1至46中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與例如包含SEQ ID NO: 1-654中之一者之TREM的TREM位置1、16、17、19、20、21、46、47或50中之任一者處之核苷酸內的核鹼基結合。 58.   如實施例1至46中任一者之TREM，其中該ASGPR結合部分與例如包含SEQ ID NO: 1-654中之一者之TREM的TREM位置1、16、17、19、20、21、46、47或50中之任一者處之核苷酸內的核鹼基結合。 59.   如實施例1至58中任一者之TREM，其中該TREM包含選自SEQ ID NO: 1-654中之任一者之序列。 60.   如實施例1至59中任一者之TREM，其中該TREM包含選自表12中所提供之TREM (例如SEQ ID NO: 622-654)中之任一者的序列。 61.   如實施例1至60中任一者之TREM，其中該TREM包含選自SEQ ID NO. 622、SEQ ID NO: 650及SEQ ID NO: 653之序列。 62.   如實施例1至61中任一者之TREM，其中該TREM包含與表12中所提供之TREM之序列(例如表12中所提供之SEQ ID NO. 622-654中之任一者)至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。 63.   如實施例1至62中任一者之TREM，其中該TREM包含與表12中所提供之TREM之序列(例如表12中所提供之SEQ ID NO. 622-654中之任一者)至少90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。 64.   如實施例1至63中任一者之TREM，其中該TREM包含表12中所提供之TREM (例如表12中所揭示之SEQ ID NO. 622-654中之任一者)之至少5個核糖核苷酸(nt)、10 nt、15 nt、20 nt、25 nt、30 nt、35 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt、60 nt、65 nt、70 nt或75 nt (但小於全長)。 65.   如實施例1至64中任一者之TREM，其中該TREM包含表12中所提供之TREM (例如表12中所揭示之SEQ ID NO. 622-654中之任一者)之至少60 nt、65 nt、70 nt或75 nt。 66.   如實施例1至65中任一者之TREM，其中該TREM包含與表12中所提供之TREM (例如表12中所揭示之SEQ ID NO. 622-654中之任一者)至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的TREM之至少5個核糖核苷酸(nt)、10 nt、15 nt、20 nt、25 nt、30 nt、35 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt、60 nt、65 nt、70 nt或75 nt (但小於全長)。 67.   如實施例1至66中任一者之TREM，其中該TREM包含與表12中所提供之TREM (例如表12中所揭示之SEQ ID NO. 622-654中之任一者)至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的TREM之至少60 nt、65 nt、70 nt或75 nt。 68.   如實施例1至67中任一者之TREM，其中該TREM包含與表12中所提供之TREM (例如表12中所提供之SEQ ID NO. 622-652中之任一者)相差不超過1個核糖核苷酸(nt)、2 nt、3 nt、4 nt、5 nt、6 nt、7 nt、8 nt、9 nt、10 nt、12 nt、14 nt、16 nt、18 nt或20 nt的序列。 69.   如實施例1至68中任一者之TREM，其中該TREM係選自SEQ ID NO. 622、SEQ ID NO. 650及SEQ ID NO. 653。 70.   如實施例1至69中任一者之TREM，其中該TREM與SEQ ID NO. 622至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致。 71.   如實施例1至69中任一者之TREM，其中該TREM與SEQ ID NO. 650至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致。 72.   如實施例1至69中任一者之TREM，其中該TREM與SEQ ID NO. 653至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致。 73.   如實施例1至72中任一者之TREM，其中該TREM為表12中所提供之化合物，例如化合物編號99至131中之任一者。 74.   如實施例1至40中任一者之TREM，其中該TREM例如相對於不包含ASGPR結合部分之TREM或天然存在之tRNA保留支援蛋白質合成之能力。 75.   如實施例1至74中任一者之TREM，其中該TREM例如相對於不包含ASGPR結合部分之TREM或天然存在之tRNA保留被合成酶裝載之能力。 76.   如實施例1至75中任一者之TREM，其中該TREM例如相對於不包含ASGPR結合部分之TREM或天然存在之tRNA保留被延長因子結合之能力。 77.   如實施例1至76中任一者之TREM，其中該TREM例如相對於不包含ASGPR結合部分之TREM或天然存在之tRNA保留將胺基酸引入肽鏈中之能力。 78.   如實施例1至77中任一者之TREM，其中該TREM例如相對於不包含ASGPR結合部分之TREM或天然存在之tRNA保留支援延長或支援起始之能力。 79.   如實施例1至78中任一者之TREM，其中該TREM與ASGPR之結合親和力在0.01 nM與100 mM之間。 80.   如實施例1至79中任一者之TREM，其中該TREM包含化學修飾，例如本文所描述之化學修飾，例如表5至表8中任一者中之化學修飾。 81.   一種醫藥組合物，其包含如前述實施例中任一者之TREM。 82.   如實施例81之醫藥組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之組分，例如賦形劑。 83.   一種脂質奈米粒子調配物，其包含如實施例1至80中任一者之TREM。 84.   一種脂質奈米粒子調配物，其包含如實施例81至82中任一者之醫藥組合物。 86.   一種向個體或細胞遞送如實施例1至80中任一者之TREM、或如實施例81至82中任一者之醫藥組合物、或如實施例83至84中任一者之脂質奈米粒子的方法。 87.   一種治療患有與PTC相關之疾病或病症之個體的方法，其包含向該個體投與如實施例1至80中任一者之TREM、或如實施例81至82中任一者之醫藥組合物、或如實施例83至84中任一者之脂質奈米粒子，由此治療患有該疾病或病症之該個體。
實例 提供以下實例以進一步說明本發明之一些實施例，但不意欲限制本發明之範疇；藉由其示例性之性質，應瞭解，可替代地使用熟習此項技術者已知之其他程序、方法或技術。 實例之目錄
實例1 所選ASGPR結合部分之製備
實例2 所選核苷酸之製備
實例3 例示性TREM之合成
實例4 具有末端胺基連接子之TREM之合成
實例5 包含ASGPR結合部分之TREM的合成
實例6 作為探針的與生物素結合之TREM分子之合成
實例7 作為探針的與生物素結合之TREM分子之合成
實例8 經由HPLC對GalNAc-TREM之分析
實例9 經由質譜法對GalNAc-TREM之分析
實例10 GalNAc-TREM至表現ASGPR之細胞的活體外遞送
實例11 GalNAc-TREM至原代人類肝細胞之活體外遞送
實例12 經由以轉染方式投與包含ASGPRG結合部分之TREM對報導蛋白中之提前終止密碼子(PTC)之連讀
實例13 經由在表現ASGPR之細胞中投與包含ASGPR結合部分之TREM對報導蛋白中之提前終止密碼子(PTC)之連讀
實例14 經由投與包含ASGPR結合部分之TREM對α-半乳糖苷酶(GLA) ORF中之提前終止密碼子(PTC)之連讀
實例15 經由投與包含ASGPR結合部分之TREM對α-半乳糖苷酶(GLA) ORF中之提前終止密碼子(PTC)進行連讀以產生功能性GLA蛋白質
實例16 藉由投與GalNAc-TREM對ORF中之錯義突變進行校正
實例17 藉由投與GalNAc-TREM評估含SMC之ORF之蛋白質表現量
實例18 藉由GalNAc-TREM投與調節含SMC之ORF之蛋白質轉譯速率
實例 1 ： 所選 ASGPR 結合部分之製備 化合物 200 ：11-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯胺基-4,5-二乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-16,16-雙((3-((3-(5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯胺基-4,5-二乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊醯胺基)-丙基)胺基)-3-側氧基丙氧基)甲基)-5,11,18-三側氧基-14-氧雜-6,10,17-三氮雜二十九-29-烷酸(化合物100)可根據Nair K.等人(2014) J. Am. Chem. Soc, 134(49), 16958-16961所提供之程序製備，該文獻以其全文引用之方式併入本文中。
Figure 02_image177
化合物 201：Trebler GalNAc疊氮化物(N-(N-炔丙基十二醯基醯胺基)-參{2-氧雜-6,10-二氮雜-5,11-二側氧基-15-[3,4,6-三-O-乙醯基-2-乙醯胺基-2-去氧-β-D-吡喃葡萄糖基氧基]十五基}甲烷)係商購的(例如，購自Primetich；目錄#0079)。
Figure 02_image179
化合物 202 ：1-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯胺基-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-18,18-雙(17-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯胺基-4,5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-5-側氧基-2,9,12,15-四氧雜-6-氮雜十七基)-13,20-二側氧基-3,6,9,16-四氧雜-12,19-二氮雜三十一-31-烷酸
Figure 02_image181
化合物 203：(17S,20S)-1-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯胺基-4,5-二乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-20-(1-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯胺基-4,5-二乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-11-側氧基-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十六-16-基)-17-(2-(2-(2-(2-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯胺基-4,5-二乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醯胺基)-11,18-二側氧基-3,6,9-三氧雜-12,19-二氮雜二十一-21-烷酸係根據美國專利第9,796,756號中所概述之程序製備，該文獻以其全文引用之方式併入本文中。
Figure 02_image183
實例 2 ： 所選核苷酸之製備 胺基核鹼基 1：在諸如AN1之核鹼基處包含胺控點之經修飾核苷酸(C6-U胺基亞磷酸酯(5'-二甲氧基三苯甲基-5-[N-(三氟乙醯胺基己基)-3-丙烯醯亞胺基]-尿苷、2'-O-三異丙基矽基氧基甲基-3'-[(2-氰基乙基)-(N, N-二異丙基)]-胺基亞磷酸酯))可購自Glen Research；目錄# 10-3039。簡言之，胺基修飾劑C6-U胺基亞磷酸酯與以三氟乙酸鹽形式保護之一級胺一起購買，且併入TREM中，得到胺基核鹼基AN1。
Figure 02_image185
炔烴核鹼基 2：在諸如AN2之核鹼基處包含炔烴控點之經修飾核苷酸(C8-炔烴-dT-CE胺基亞磷酸酯(5'-二甲氧基三苯甲基-5-(八-1,7-二炔基)-2'-去氧尿苷、3'-[(2-氰基乙基)-(N, N-二異丙基)]-胺基亞磷酸酯))可購自Glen Research；目錄# 10-1540。C8-炔烴-dT-CE胺基亞磷酸酯經由標準胺基亞磷酸酯化學方法併入至TREM分子中，得到胺基核鹼基AN2。
Figure 02_image187
實例 3 ： 例示性 TREM 之合成實例描述例示性TREM之合成。TREM可根據標準固相合成方法及胺基亞磷酸酯化學方法化學合成且藉由HPLC純化(參見例如Scaringe S.等人(2004) Curr Protoc Nucleic Acid Chem, 2.10.1-2.10.16；Usman N.等人(1987) J. Am. Chem. Soc, 109, 7845-7854)。合成中使用的例示性核苷酸胺基亞磷酸酯包括5'-O-二甲氧基三苯甲基-N6-(苯甲醯基)-2'-O-三級丁基二甲基矽基-腺苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基亞磷酸酯、5'-O-二甲氧基三苯甲基-N4-(乙醯基)-2'-O-三級丁基二甲基矽基-胞苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基亞磷酸酯、5'-O-二甲氧基三苯甲基-N2-(異丁醯基)-2'-O-三級丁基二甲基矽基-鳥苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基亞磷酸酯及5'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-O-三級丁基二甲基矽基-尿苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基亞磷酸酯。
大多數TREM以此方式合成，尤其包括：(1)精胺酸非同源TREM (例如TREM-Arg-TGA)，其含有ARG-UCU-TREM之序列，但其中反密碼子序列對應於UCA而非UCU (亦即SEQ ID NO: 622)；(2)絲胺酸非同源TREM (被稱為TREM-Ser-TAG)，其含有SER-GCU-TREM之序列，但其中反密碼子序列對應於CUA而非GCU (亦即SEQ ID NO: 653)；及(3)麩醯胺酸非同源TREM (被稱為TREM-Gln-TAA)，其含有GLN-CUG-TREM之序列，但其中反密碼子序列對應於UUA而非CUG (亦即SEQ ID NO: 650)。
實例 4 ： 具有末端胺基連接子之 TREM 之合成此實例描述在5'末端處具有胺基連接子的TREM分子之合成。在合成器上經由胺基亞磷酸酯化學方法將胺基連接子添加至寡核苷酸之5'端。舉例而言，TFA-胺基C6 CED胺基亞磷酸酯可併入在寡核苷酸之5'端處(化合物205)。可採用類似化學方法將胺基連接子偶聯至3'末端。
Figure 02_image189
另外，胺基連接子可藉由使用包含胺基己基連接子之胺基亞磷酸酯而併入TREM序列中。在此等情況下，可使用諸如6-(4-單甲氧基三苯甲基胺基)己基-(2-氰基乙基)-(N, N-二異丙基)胺基亞磷酸酯之化合物，其可購自ChemGenes；目錄# CLP-1563。
實例 5 ： 包含 ASGPR 結合部分之 TREM 之合成實例描述包含ASGPR結合部分之例示性TREM之合成。可使用將ASGPR結合部分偶聯至TREM的若干種方法，包括採用醯胺形成，且可使用基於三唑之點擊化學方法。
舉例而言，實例1中之羧酸三觸角GalNAc分子(化合物200)經由醯胺鍵形成反應與帶有胺基連接子之寡核苷酸偶聯。簡言之，將化合物200 (2當量)、HATU (1.8當量)及二異丙基乙胺(8當量)於無水乙腈(或無水DMF)中之溶液渦旋2分鐘。向此溶液中添加帶有胺基連接子之TREM (1當量) (諸如實例4中所概述之帶有胺基連接子之TREM)的水溶液。將反應混合物渦旋2分鐘且保持在室溫下60分鐘，此時在真空下移除溶劑，用水稀釋，且藉由逆相管柱層析或離子交換層析來進行純化。在GalNAc部分含有保護基之情況下，藉由適當處理移除此等保護基。舉例而言，當GalNAc部分中之游離羥基經乙醯基保護時，在室溫下進行氫氧化銨處理6小時，接著純化，得到最終GalNAc-TREM結合物(206)。
Figure 02_image191
帶有游離羧酸酯之ASGPR結合部分(諸如化合物200、202及203)亦首先活化成五氟苯基酯(PFP)，接著將游離胺偶聯在TREM之3'或5'末端處或在內部偶聯在核鹼基胺(例如核鹼基上之連接子)上。
另外，藉由將帶有游離羧酸酯之某些ASGPR結合部分(諸如化合物200、202及203)轉化為經N-羥基丁二醯亞胺(NHS)活化之化合物而使TREM與各種ASGPR結合部分偶聯。簡言之，將帶有羧酸酯之ASGPR結合部分溶解於二甲基甲醯胺(DMF)中，且添加N-羥基丁二醯亞胺(NHS，1.1當量)及N,N-二異丙基碳化二亞胺(1.1當量)。在室溫下攪拌溶液18小時且不經進一步純化即直接偶聯至TREM。將帶有游離胺基之TREM，諸如具有末端胺基連接子之TREM或帶有經修飾核苷酸(例如AN1或AN2)之TREM，溶解於50 mM碳酸鈉/碳酸氫鹽緩衝液pH 9.6及二甲亞碸(DMSO) 4:6 v/v之混合物中。向此溶液中添加1.2莫耳當量的NHS酯活化之ASGPR結合部分於DMF中之溶液。反應在室溫下進行1小時，其後添加另外1.2莫耳當量的含NHS酯活化之ASGPR結合部分之DMF。1小時之後，用水將反應物稀釋15倍，經由1.2 µm過濾器過濾，且藉由逆相HPLC (Xbridge C18製備型19×50 mm，使用100 mM乙酸三乙胺pH 7/95%乙腈緩衝液系統)純化。接著例如藉由用3M乙酸鈉pH 5.2及80%乙醇處理來移除ASGPR結合部分上之任何保護基。
替代地，帶有炔基之TREM分子與帶有疊氮基之ASGPR結合部分(諸如，Trebler GalNAc疊氮化物(化合物201))結合。該反應經由銅催化之疊氮化物-炔烴環加成(Saneyoshi H.等人 (2017) Bioorg. Med. Chem, 25, 3350-3356；以全文引用之方式併入本文中)進行，且使用標準技術純化，得到含三唑基之部分，諸如下方化合物207。
Figure 02_image193
表12概述根據本文所提供之方案製備的含有ASGPR結合部分之TREM之清單。序列中之各TREM為未結合的(例如對照)或與以下結合：i)本文所描述之ASGPR結合部分(在表格中縮寫為「GalNAc」)；ii)螢光團，諸如Cy3；及/或iii)連接子(在表格中縮寫為「5-LC-N」)。各TREM之分子量藉由LC-MS確認，其中發現所測定之分子量在各TREM之分子量計算值的+/- 0.04%內。 表 12：包含ASGPR結合部分之例示性TREM
化合物編號 SEQ ID NO. 描述詞 序列 MW 計算值
99 622 Arg-TGA (未結合) GGCUCCGUGGCGCAAUGGAUAGCGCAUUGGACUUCAAAUUCAAAGGUUCCGGGUUCGAGUCCCGGCGGAGUCGCCA   
100 623 Arg-TGA (1-G-GalNAc - 在5'末端上連接) [GalNAc]-[TE]-GGGCUCCGUGGCGCAAUGGAUAGCGCAUUGGACUUCAAAUUCAAAGGUUCCGGGUUCGAGUCCCGGCGGAGUCGCCA 26,355.7
101 624 Arg-TGA (16-U-GalNAc) GGCUCCGUGGCGCAAU[GalNAc] GGAUAGCGCAUUGGACUUCAAAUUCAAAGGUUCCGGGUUCGAGUCCCGGCGGAGUCGCCA 26,343.8
102 625 Arg-TGA (20-U-GalNAc) GGCUCCGUGGCGCAAUGGAU[GalNAc]AGCGCAUUGGACUUCAAAUUCAAAGGUUCCGGGUUCGAGUCCCGGCGGAGUCGCCA 26,343.8
103 626 Arg-TGA (47-U-GalNAc) GGCUCCGUGGCGCAAUGGAUAGCGCAUUGGACUUCAAAUUCAAAGGU[GalNAc]UCCGGGUUCGAGUCCCGGCGGAGUCGCCA 26,343.8
104 627 Arg-TGA (16-U-GalNAc)及5'-Cy3 [Cy3]GGCUCCGUGGCGCAAU[GalNAc]GGAUAGCGCAUUGGACUUCAAAUUCAAAGGUUCCGGGUUCGAGUCCCGGCGGAGUCGCCA 26,851.0
105 628 Arg-TGA (20-U-GalNAc)及5'-Cy3 [Cy3]GGCUCCGUGGCGCAAUGGAU[GalNAc]AGCGCAUUGGACUUCAAAUUCAAAGGUUCCGGGUUCGAGUCCCGGCGGAGUCGCCA 26,851.0
106 629 Arg-TGA (47-U-GalNAc)及5'-Cy3 [Cy3]GGCUCCGUGGCGCAAUGGAUAGCGCAUUGGACUUCAAAUUCAAAGGU[GalNAc]UCCGGGUUCGAGUCCCGGCGGAGUCGCCA 26,851.0
107 630 Arg-TGA (16-連接子) GGCUCCGUGGCGCAAU[5-LC-N] GGAUAGCGCAUUGGACUUCAAAUUCAAAGGUUCCGGGUUCGAGUCCCGGCGGAGUCGCCA 24,676.9
108 631 Arg-TGA (20-連接子) GGCUCCGUGGCGCAAUGGAU[5-LC-N]AGCGCAUUGGACUUCAAA UUCAAAGGUUCCGGGUUCGAGUCCCGGCGGAGUCGCCA 24,676.9
109 632 Arg-TGA (47-連接子) GGCUCCGUGGCGCAAUGGAUAGCGCAUUGGACUUCAAAUUCAAAGGU[5-LC-N]UCCGGGUUCGAGUCCC GGCGGAGUCGCCA 24,676.9
110 633 Gln-TAA (16-U-GalNAc) GGUUCCAUGGUGUAAU[GalNAc]GGUAAGCACUCUGGACUUUAAAUCCAGCGAUCCGAGUUCGAGUCUCGGUGGAACCUCCA 25,890.5
111 634 Gln-TAA (19-U-GalNAc) GGUUCCAUGGUGUAAUGGU[GalNAc]AAGCACUCUGGACUUUAAAUCCAGCGAUCCGAGUUCGAGUCUCGGUGGAACCUCCA 25,890.5
112 635 Gln-TAA (16-U-GalNAc)及5'-Cy3 [Cy3]GGUUCCAUGGUGUAAU[GalNAc]GGUAAGCACUCUGGACUUUAAAUCCAGCGAUCCGAGUUCGAGUCUCGGUGGAACCUCCA 26,397.7
113 636 Gln-TAA (19-U-GalNAc)及5'-Cy3 [Cy3]GGUUCCAUGGUGUAAUGGU[GalNAc]AAGCACUCUGGACUUUAAAUCCAGCGAUCCGAGUUCGAGUCUCGGUGGAACCUCCA 26,397.7
114 637 Gln-TAA (47-U-GalNAc)及5'-Cy3 [Cy3]GGUUCCAUGGUGUAAUGGUAAGCACUCUGGACUUUAAAUCCAGCGAU[GalNAc]CCGAGUUCGAGUCUCGGUGGAACCUCCA 26,397.7
115 638 Gln-TAA (16-連接子) GGUUCCAUGGUGUAAU[5-LC-N]GGUAAGCACUCUGGACUUUAAAUCCAGCGAUCCGAGUUCGAGUCUCGGUGGAACCUCCA 24,223.6
116 639 Gln-TAA (19-連接子) GGUUCCAUGGUGUAAUGGU[5-LC-N]AAGCACUCUGGACUUUAAAUCCAGCGAUCCGAGUUCGAGUCUCGGUGGAACCUCCA 24,223.6   
117 640 Gln-TAA (47-連接子) GGUUCCAUGGUGUAAUGGUAAGCACUCUGGACUUUAAAUCCAGCGA U[5-LC-N]CCGAGUUCGAGU CUCGGUGGAACCUCCA 24,223.6
118 641 Ser-TAG (1-G-GalNAc - 在5'末端上連接) [GalNAc]-[TE]-GACGAGGUGGCCGAGUGGUUAAGGCGAUGGACUCUAAAUCCAUUGUGCUCUGCACGCGUGGGUUCGAAUCCCAUCCUCGUCGCCA 29,170.4
119 642 Ser-TAG (16-U-GalNAc) GACGAGGUGGCCGAGU[GalNAc]GGUUAAGGCGAUGGACUCUAAAUCCAUUGUGCUCUGCACGCGUGGGUUCGAAUCCCAUCCUCGUCGCCA 29,158.4
120 643 Ser-TAG (20-U-GalNAc) GACGAGGUGGCCGAGUGGUU[GalNAc]AAGGCGAUGGACUCUAAAUCCAUUGUGCUCUGCACGCGUGGGUUCGAAUCCCAUCCUCGUCGCCA 29,158.4
121 644 Ser-TAG (46-U-GalNAc) GACGAGGUGGCCGAGUGGUUAAGGCGAUGGACUCUAAAUCCAUUGU[GalNAc]GCUCUGCACGCGUGGGUUCGAAUCCCAUCCUCGUCGCCA 29,158.4
122 645 Ser-TAG (20-U-GalNAc)及5'-Cy3 [Cy3]GACGAGGUGGCCGAGUGGUU[GalNAc]AAGGCGAUGGACUCUAAAUCCAUUGUGCUCUGCACGCGUGGGUUCGAAUCCCAUCCUCGUCGCCA 29,665.7
123 646 Ser-TAG (46-U-GalNAc)及5'-Cy3 [Cy3]GACGAGGUGGCCGAGUGGUUAAGGCGAUGGACUCUAAAUCCAUUGU[GalNAc]GCUCUGCACGCGUGGGUUCGAAUCCCAUCCUCGUCGCCA 29,665.7
124 647 Ser-TAG (16-連接子) GACGAGGUGGCCGAGU[5-LC-N]GGUUAAGGCGAUGGACUCUAAAUCCAUUGUGCUCUGCACGCGUGGGUUCGAAUCCCAUCCUCGUCGCCA 27,491.6
125 648 Ser-TAG (20-連接子) GACGAGGUGGCCGAGUGGUU[5-LC-N]AAGGCGAUGGACUCUAA AUCCAUUGUGCUCUGCACGCGUGGGUUCGAAUCCCAUCCUCGUCGCCA 27,491.6
126 649 Ser-TAG (46-連接子) GACGAGGUGGCCGAGUGGUUAAGGCGAUGGACUCUAAAUCCAUUGU[5-LC-N]GCUCUGCACGCGUGGGU UCGAAUCCCAUCCUCGUCGCCA 27,491.6
127 650 Gln-TAA (未結合) GGUUCCAUGGUGUAAUGGUAAGCACUCUGGACUUUAAAUCCAGCGAUCCGAGUUCGAGUCUCGGUGGAACCUCCA   
128 651 Gln-TAA-1-G-GalNAc [GalNAc]-[TE]-GGUUCCAUGGUGUAAUGGUAAGCACUCUGGACUUUAAAUCCAGCGAUCCGAGUUCGAGUCUCGGUGGAACCUCCA   
129 652 Gln-TAA-47-U-GalNAc GGUUCCAUGGUGUAAUGGUAAGCACUCUGGACUUUAAAUCCAGCGAU[GalNAc]CCGAGUUCGAGUCUCGGUGGAACCUCCA   
130 653 Ser-TAG (未結合) GACGAGGUGGCCGAGUGGUUAAGGCGAUGGACUCUAAAUCCAUUGUGCUCUGCACGCGUGGGUUCGAAUCCCAUCCUCGUCGCCA   
131 654 Ser-TAG (16-U-GalNAc)及5'-Cy3 [Cy3]GACGAGGUGGCCGAGU[GalNAc]GGUUAAGGCGAUGGACUCUAAAUCCAUUGUGCUCUGCACGCGUGGGUUCGAAUCCCAUCCUCGUCGCCA   
實例 6 ： 作為探針的與生物素結合之 TREM 分子之合成此實例描述與生物素結合之TREM分子之合成。此等分子可例如用作GalNAc-TREM結合物模擬物，且適用於研究沿TREM序列之哪些位置適合用於標記。(+)-生物素N-羥基丁二醯亞胺酯可購自Sigma-Aldrich (目錄# H1759)。可如先前(例如實例4)所描述合成帶有游離胺之TREM分子，然後根據例如Bengstrom M.等人(1990) Nucleos. Nucleot. Nucl. 9, 123-127中所概述之方法與(+)-生物素N-羥基丁二醯亞胺酯偶聯以形成醯胺鍵。簡言之，可將具有胺基鹼基修飾的TREM分子之溶液與過量的(+)-生物素N-羥基丁二醯亞胺酯混合在一起且在37℃渦旋若干小時。使用LCMS分析來判定反應是否完成。在真空下移除溶劑，且所得殘餘物用水稀釋，接著使用逆相管柱層析進行純化，得到最終化合物(例如化合物208)。
舉例而言，生物素部分在位置20及位置47處安裝於精胺酸非同源TREM分子上，分別稱為TREM-Arg-TGA-生物素-20及TREM-Arg-TGA-Biotin-47。精胺酸非同源TREM分子含有ARG-UCU-TREM主體序列，但其中反密碼子序列對應於UCA而非UCU。
Figure 02_image195
實例 7 ： 作為探針的與生物素結合之 TREM 分子之合成此實例描述在5'末端處與生物素結合的TREM分子之合成。(+)-生物素N-羥基丁二醯亞胺酯可購自Sigma-Aldrich (目錄# H1759)。可例如如實例4中所描述製備在5'端處具有胺基連接子的TREM分子。經胺基修飾之TREM然後根據例如Bengstrom M.等人(1990) Nucleos. Nucleot. Nucl. 9, 123-127中所概述之方法與(+)-生物素N-羥基丁二醯亞胺酯偶聯以形成醯胺鍵。簡言之，可將經胺基修飾之TREM之溶液與過量的(+)-生物素N-羥基丁二醯亞胺酯混合在一起且在37℃渦旋若干小時。使用LCMS分析來判定反應是否完成。在真空下移除溶劑，且所得殘餘物用水稀釋，接著使用逆相管柱層析進行純化，得到最終化合物(例如化合物209)。
舉例而言，生物素部分安裝於精胺酸非同源TREM分子上，被稱作TREM-Arg-TGA-5'-生物素。精胺酸非同源TREM分子含有ARG-UCU-TREM主體序列，但其中反密碼子序列對應於UCA而非UCU。
Figure 02_image197
實例 8 ： 經由 HPLC 對 GalNAc-TREM 之分析實例描述經由HPLC對GalNAc-TREM分子之分析。GalNAc-TREM分子可藉由HPLC分析，例如以評估組合物之純度及均質性。使用Waters BEH C18管柱(2.1 mm × 50 mm × 1.7 μm)之Waters Aquity UPLC系統可用於此分析。可藉由將0.5 nmol寡核苷酸溶解於75 μL水中且注射2 μL溶液來準備樣品。所用緩衝液可為：50 mM乙酸二甲基己基銨 + 10% CH 3CN (乙腈)作為緩衝液A，及50 mM乙酸二甲基己基銨 + 75% CH 3CN作為緩衝液B (梯度25-75%緩衝液B經5 min)，其中流動速率在60℃下為0.5 mL/min。
實例 9 ： 經由質譜法對 GalNAc-TREM 之分析實例描述對GalNAc-TREM分子之質譜分析。可在Thermo Ultimate 3000-LTQ-XL質譜儀上獲取寡核苷酸之ESI-LCMS資料。可藉由將0.5 nmol寡核苷酸溶解於75 μL水中且將10 μL溶液直接注射至Novatia C18 (HTCS-HTC1-4)捕集管柱上來準備樣品。在注射至捕集管柱中之後，可將樣品在LTQ-MS上用85% CH 3CN、50 mM HFIP (六氟-2-丙醇)、10 μM EDTA (乙二胺四乙酸)、0.35% DIPEA (N,N-二異丙基乙胺)直接溶離，且測定質荷比(m/z)。
實例 10. GalNAc-TREM 至表現 ASGPR 之細胞的活體外遞送此實例描述例示性的與GalNAc結合之TREM在自主條件(不存在轉染劑)下至表現ASGPR之U2OS細胞中的活體外遞送。此實例中所描述之方法可用於評估在遞送之後表現ASGR之細胞中GalNAc-TREM之水準。
宿主細胞修飾使用質體轉染及選擇產生經工程改造以穩定表現ASGP受體(ASGPR)之U2OS細胞株。簡言之，細胞用編碼ASGPRI基因之質體及嘌呤黴素選擇卡匣共轉染。次日，用嘌呤黴素選擇細胞。擴增剩餘細胞且測試ASGPR表現。
GalNAc-TREM 在自主條件下之遞送收集經ASGPR工程改造之U2OS細胞且將其在完全生長培養基中稀釋至4×10 4個細胞/毫升，且將100 μL稀釋的細胞懸浮液添加在96孔盤(3904，Corning，USA)中。將盤置放於37℃、5% CO 2之培育箱中，使細胞附著於孔底。20至24小時後，將在5'末端經螢光團(Cy3)修飾之各種GalNAc-TREM在無RNase水中稀釋至10倍濃度(例如，1000 nM)，且以1:10稀釋添加至孔中。將盤置放於37℃、5% CO 2培育箱中20至24小時，隨後進行tRNA定量分析以測定GalNAc-TREM之細胞內水準。
使用活體成像之定量 tRNA 遞送tRNA遞送後20至24小時，將盤自培育箱中取出。在抽吸培養基之後，將(Hoechest 33342；Thermofisher，USA)在完全生長培養基中稀釋至1:10,000，且添加至細胞中。將盤在室溫(約25℃)下培育10分鐘，接著用1× DPBS洗滌6次。在最後一次洗滌之後，向盤中添加完全生長培養基(100微升/孔)。隨後在20X放大率下，在具有三個通道(Cy3/DAPI/亮場)之ImageXpress Pico顯微鏡(Molecular Device，USA)下對盤進行成像。Cy3通道之平均強度藉由來自顯微鏡軟體之「細胞評分」功能進行定量。藉由用螢光顯微法觀測Cy3標籤來偵測表現ASGPR1之U2OS細胞對於在沿TREM之三個不同位置處與GalNAc結合之Gln-TAA (化合物112、113及114)的自由吸收(圖1A至圖1F)。陰性對照細胞(圖1G至圖1H)暴露於未結合之Gln-TAA TREM，而陽性對照(圖1I至圖1J)暴露於利用RNAiMAX轉染試劑經GalNAc修飾之Gln-TAA TREM。圖2為顯微結果之平均強度之定量，其表明TREM之自由吸收與經轉染促進的TREM之吸收同樣好。在經Ser-TAG (化合物122及123；圖3A至圖3H及圖4)及Arg-TGA (化合物104、105及106；圖5A至圖5J及圖6)修飾之TREM的情況下獲得類似結果。
實例 11. GalNAc-TREM 至原代人類肝細胞之活體外遞送此實例描述與GalNAc結合之TREM在自主條件(不存在轉染劑)下至原代人類肝細胞中的活體外遞送。此實例中所描述之方法可用於評估在遞送之後肝細胞中GalNAc-TREM之水準。
將一個Liverpool冷凍小瓶(10種供體人類可冷凍接種之肝細胞(X008001-P，BioIVT，USA))小心地解凍，且在以37℃預溫熱之INVITROGRO CP培養基中稀釋。使用細胞計數器測定總細胞計數及活細胞數目。在成功解凍程序的情況下，預期具有＞70%存活率。將細胞進一步稀釋至7× 10 5個活細胞/毫升，且將70 μL稀釋的細胞懸浮液接種於經膠原蛋白塗佈之96孔盤(354649，Corning，USA)中。將盤輕輕地前後左右振盪以使細胞均勻分佈。將盤置放於37℃、5% CO 2培育箱中。2小時後，用INVITROGRO CP培養基小心地洗滌盤。將GalNAc-TREM在生長培養基中稀釋至工作濃度(例如100 nM)且添加至孔中。將盤置放於37℃、5% CO 2培育箱中20至24小時，隨後進行tRNA定量分析以測定GalNAc-TREM之細胞內水準。
使用 Cy3 活體成像之定量 tRNA 遞送tRNA遞送後20至24小時，將盤自培育箱中取出。在抽吸培養基之後，將Hoechest 33342 (62249，Thermofisher，USA)在INVITROGRO CP培養基中稀釋至1:10,000，且添加至細胞中。將盤在室溫(約25℃)下培育10分鐘，接著用1× DPBS洗滌6次。在最後一次洗滌之後，向盤中添加INVITROGRO CP培養基(100微升/孔)。隨後在20X放大率下，在具有三個通道(Cy3/DAPI/亮場)之ImageXpress Pico顯微鏡(Molecular Device，USA)下對盤進行成像。Cy3通道之平均強度藉由來自顯微鏡軟體之「細胞評分」功能進行定量。圖7A至圖7J描繪與Cy3結合的經修飾之Gln-TAA TREM之螢光顯微影像。原代人類肝細胞對TREM之自由吸收之效率與同TREM及轉染試劑一起培育之細胞一樣或更佳。圖8為如藉由平均強度所量測的各TREM之吸收的定量。在Ser-TAG TREM (圖9A至圖9H及圖10)及Arg-TGA TREM (圖11A至圖11J及圖12)的情況下獲得類似結果。
實例 12. 經由以轉染方式投與包含 ASGPRG 結合部分之 TREM 對 報導蛋白中之提前終止密碼子 (PTC) 之連讀此實例描述用以測試攜帶ASGPR結合部分之非同源TREM (「GalNAc-TREM」)連讀表現具有PTC之蛋白質的細胞中之PTC的能力的分析。此實例描述三種不同的經GalNAc修飾之TREM (Gln-TAA、Ser-TAG或Arg-TGA)，但亦可使用指定其他19種胺基酸中之任一者的TREM。所測試之特異性GalNAc TREM概述於上表12中。
宿主細胞修飾經工程改造以穩定表現含有提前終止密碼子(PTC)之NanoLuc報導構築體的細胞株可根據製造商說明書，使用FlpIn系統產生。
經由轉染將非同源 GalNAc-TREM 遞送至宿主細胞中為確保各TREM之適當摺疊，將GalNAc-TREM在85℃下加熱2分鐘且隨後在4℃下快速冷卻5分鐘。為了將GalNAc-TREM遞送至NanoLuc報導細胞中，根據製造商說明書，使用脂染胺RNAiMAX (ThermoFisher Scientific，USA)對NanoLuc報導細胞進行反向轉染反應。簡言之，將5 μL的2.5 μM GalNAc-TREM溶液稀釋於20 μL RNAiMAX/OptiMEM混合物中。在室溫下輕輕混合30分鐘後，將25 μL GalNAc-TREM/轉染混合物添加至96孔盤中且在添加細胞之前再保持20至30分鐘。收集NanoLuc報導細胞且在完全生長培養基中稀釋至4×10 5個細胞/毫升，且將100 μL稀釋的細胞懸浮液添加至含有GalNAc-TREM之盤中並混合。24小時之後，將100 μL完全生長培養基添加至96孔盤中以用於細胞健康。
轉譯抑制分析為了監測GalNAc-TREM在GalNAc-TREM遞送至細胞中之後48小時連讀報導構築體中之PTC的功效，可根據製造商說明書進行NanoGlo生物發光分析(Promega，USA)。簡言之，更換細胞培養基且使其平衡至室溫。藉由將緩衝液與受質以50:1比率混合來製備NanoGlo試劑。將50 μL混合NanoGlo試劑添加至96孔盤中並在振盪器上以600 rpm混合10分鐘。2分鐘後，將盤以1000 g離心，隨後在室溫下進行5分鐘培育步驟，之後量測樣品生物發光。作為陽性對照，使用表現不具有PTC之NanoLuc報導構築體的宿主細胞。作為陰性對照，使用表現具有PTC之NanoLuc報導構築體的宿主細胞，但無GalNAc-TREM經轉染。以實驗樣品中NanoLuc發光與陽性對照之NanoLuc發光之比率或以實驗樣品中NanoLuc發光與陰性對照之NanoLuc發光之比率來量測GalNAc-TREM的功效。預期若GalNAc-TREM為功能性的，則其可能夠連讀NanoLuc報導體中之終止突變且產生高於陰性對照中量測之發光讀數的發光讀數。若GalNAc-TREM不具功能性，則未拯救終止突變，且偵測到更少或等於陰性對照之發光。各自在不同位置處用GalNAc修飾之Gln-TAA TREM在ASGPR1-U2OS-nLuc-PTC報導細胞中展現出濃度依賴性連讀能力(圖13)。Ser-TAG及Arg-TGA TREM展現出類似的濃度依賴性連讀能力(圖14及圖15)。
評估在TREM序列中包括ASGPR結合部分之影響，且概述於下表13中。各經修飾TREM之資料以相比於模擬物樣品之log2倍數變化形式提供，其中「1」指示小於4.00之log2倍數變化；「2」指示大於或等於4.01之log2倍數變化且小於7.00之log2倍數變化；且「3」指示大於或等於7.01之log2倍數變化。結果顯示ASGPR結合部分及其他修飾在許多位置處耐受，但特定位點對修飾敏感或在經修飾時展現經改良之活性。 表 13：經ASGPR結合部分修飾之例示性TREM之連讀能力
化合物編號 結果
100 1
101 2
102 2
103 2
104 2
105 2
106 2
107 2
108 2
109 2
110 2
111 2
112 2
113 2
114 3
115 3
116 3
117 3
118 1
119 3
120 1
121 1
122 1
123 1
124 3
125 3
126 3
實例 13 ： 在表現 ASGPR 之細胞中經由投與包含 ASGPR 結合部分之 TREM 對 報導蛋白中之提前終止密碼子 (PTC) 之 連讀此實例描述用以測試非同源GalNAc-TREM連讀表現具有PTC之報導蛋白的細胞株中之PTC的能力的分析。此實例描述某些TREM序列，但可使用指定20種胺基酸中之任一者的非同源TREM。
宿主細胞修飾經工程改造以穩定表現ASGPR及含有提前終止密碼子(PTC)之NanoLuc報導構築體的細胞株可根據製造商說明書，使用FlpIn系統產生。簡言之，根據製造商說明書，使用Lipofectamine2000用含有具有PTC之Nanoluc報導體的表現載體(諸如pcDNA5/FRT-NanoLuc-TAA及pOG44 Flp-重組酶表現載體)對HEK293T (293T ATCC ® CRL-3216)細胞進行共轉染。在24小時之後，用新鮮培養基更換培養基。次日，將細胞以1:2分離且用100 μg/mL潮黴素進行選擇，持續5天。擴增剩餘細胞且測試報導構築體表現。在該擴增步驟之後，細胞用編碼ASGRI基因之質體及選擇卡匣(諸如嘌呤黴素卡匣)共轉染。次日，用嘌呤黴素選擇細胞。擴增剩餘細胞且測試ASGPR表現。
非同源 GalNAc-TREM 之合成及製備在此實例中，產生精胺酸非同源GalNAc-TREM，使得其含有ARG-UCU-TREM主體之序列但其中反密碼子序列對應於UCA而非UCU，且與GalNAc部分結合。精胺酸非同源GalNAc-TREM可如先前所描述合成且其品質使用如本文所描述之方法控制。為確保適當摺疊，將TREM在85℃下加熱2分鐘且隨後在4℃下快速冷卻5分鐘。
將非同源 GalNAc-TREM 遞送至宿主細胞中如本文所描述，可以自主方式或使用轉染試劑將100 nM精胺酸非同源GalNAc-TREM遞送至哺乳動物細胞。
轉譯抑制分析為了監測精胺酸非同源GalNAc-TREM連讀報導構築體中之PTC的功效，在TREM遞送之後大約24至48小時評估細胞。更換細胞培養基且使細胞平衡至室溫。將與細胞培養基相等體積之ONE-Glo™ EX試劑添加至孔中且在定軌振盪器上以500 rpm混合3分鐘，接著添加與細胞培養基相等體積之NanoDLR™ Stop & Glo，且接著在定軌振盪器上以500 rpm混合3分鐘。在室溫下培育反應物10分鐘且藉由在盤讀取器中讀取發光來偵測NanoLuc活性。作為陽性對照，使用表現不具有PTC之NanoLuc報導構築體的宿主細胞。作為陰性對照，使用表現具有PTC之NanoLuc報導構築體的宿主細胞，但無GalNAc-TREM經轉染。可以實驗樣品中NanoLuc發光與陽性對照之NanoLuc發光之比率來量測GalNAc-TREM的功效。預期若精胺酸非同源TREM為功能性的，則可出現NanoLuc報導體中之終止突變之連讀，且產生高於陰性對照中量測之發光讀數的發光讀數。若精胺酸非同源TREM不具功能性，則終止突變可未經拯救，且偵測到更少或等於陰性對照之發光。
實例 14 ： 經由投與包含 ASGPR 結合部分之 TREM 對 α - 半乳糖苷酶 (GLA) ORF 中之 提前終止密碼子 (PTC) 之連讀此實例描述用以測試非同源GalNAc-TREM在肝細胞中連讀α-半乳糖苷酶(GLA)開讀框(ORF)中之PTC (諸如R220X)的能力的分析，該等肝細胞係自再程式化的來源於法布立病(Fabry disease)患者之細胞株分化而來。此實例描述精胺酸非同源GalNAc-TREM，但可使用指定其他19種胺基酸中之任一者的非同源TREM。
來源於患者之細胞在α-半乳糖苷酶(GLA)開讀框(ORF)中具有PTC (諸如R220X)的來源於法布立病患者之纖維母細胞可獲自中心或組織，諸如Coriell Institute (目錄# GM00881及GM02769)。來源於患者之纖維母細胞經再程式化為iPSC，且如先前所示分化成肝細胞(Takahashi, K.及Yamanaka, S. (2006) Cell 126, 663-676 (2006)；Park I.等人 (2008) Nature 451, 141-146)；Jia, B.等人 (2014) Life Sci. 108, 22-29)。
非同源 GalNAc-TREM 之合成及製備在此實例中，產生精胺酸非同源GalNAc-TREM，使得其含有ARG-UCU-TREM主體之序列但其中反密碼子序列對應於UCA而非UCU，且與GalNAc部分結合。精胺酸非同源GalNAc-TREM如先前所描述合成且其品質使用如實例 8 至 9中所描述之方法控制。為確保適當摺疊，將TREM在85℃下加熱2分鐘且隨後在4℃下快速冷卻5分鐘。
將非同源 GalNAc-TREM 遞送至肝細胞中可以自主方式將100 nM精胺酸非同源GalNAc-TREM遞送至源自來源於法布立病患者之纖維母細胞的iPSC衍生之肝細胞中。
轉譯抑制分析為了監測精胺酸非同源GalNAc-TREM連讀GLA ORF中之PTC的功效，在轉染後24至48小時，更換細胞培養基，且溶解細胞。使用西方墨點法偵測，非同源GalNAc-TREM功效經量測為與未接受TREM之對照肝細胞中發現之GLA表現量相比，給予Arg非同源TREM之再程式化肝細胞中全長蛋白質(在此實例中為GLA酶)之表現量。舉例而言，作為對照，可使用不受疾病影響的個人之細胞(亦即，具有含WT GLA轉錄物之ORF的細胞)。預期若非同源GalNAc-TREM為功能性的，則其可連讀PTC，且將偵測到比尚未投與非同源GalNAc-TREM之再程式化肝細胞中發現之水準更高的全長蛋白質水準。若非同源GalNAc-TREM不具功能性，則將偵測到與尚未投與非同源GalNAc-TREM的來源於患者之纖維母細胞或再程式化肝細胞中所偵測到的水準類似的全長蛋白質水準。
實例 15 ： 經由投與包含 ASGPR 結合部分之 TREM 對 α - 半乳糖苷酶 (GLA) ORF 中之 提前終止密碼子 (PTC) 進行 連讀以產生功能性 GLA 蛋白質此實例描述用以測試非同源GalNAc-TREM在肝細胞中連讀α-半乳糖苷酶(GLA)開讀框(ORF)中之PTC (諸如R220X)以產生功能性GLA蛋白質的能力的分析，該等肝細胞係自再程式化的來源於法布立病患者之細胞株分化而來。此實例描述精胺酸非同源GalNAc-TREM，但可使用指定其他19種胺基酸中之任一者的非同源TREM。在α-半乳糖苷酶(GLA)開讀框(ORF)中具有PTC (諸如R220X)的來源於法布立病患者之纖維母細胞可獲自中心或組織，諸如Coriell Institute (目錄# GM00881及GM02769)。細胞可根據實例14中所提供之例示性方案再程式化及分化。
為了監測由於精胺酸非同源GalNAc-TREM介導之PTC連讀而產生的GLA蛋白質之功能性，可根據製造商說明書，使用α半乳糖苷酶活性分析套組(Abcam)進行GLA蛋白質活性分析。替代地，可使用人工受質4-甲基傘形基-α-D-半乳糖苷來測定GLA活性，如先前在Desnick RJ等人, J Lab Clin Med.1973; 81:157-71中所描述。
實例 16 ： 藉由投與 GalNAc-TREM 對 ORF 中之錯義突變進行校正此實例描述投與GalNAc-TREM以校正錯義突變。在此實例中，GalNAc-TREM藉由在蛋白質中併入WT胺基酸(在錯義位置處)將具有錯義突變之報導體轉譯為野生型(WT)蛋白質。
宿主細胞修飾可根據製造商說明書，使用FlpIn系統產生穩定表現含有錯義突變之GFP報導構築體(例如T203I或E222G，其防止在470 nm及390 nm波長下之GFP激發)的細胞株。簡言之，根據製造商說明書，使用脂染胺2000用含有具有錯義突變之GFP報導體的表現載體(諸如pcDNA5/FRT-NanoLuc-TAA及pOG44 Flp-重組酶表現載體)對HEK293T (293T ATCC ® CRL-3216)細胞進行共轉染。在24小時之後，用新鮮培養基更換培養基。次日，將細胞以1:2分離且用100 μg/mL潮黴素進行選擇，持續5天。擴增剩餘細胞且測試報導構築體表現。
將非同源 GalNAc-TREM 轉染至宿主細胞中為了將GalNAc-TREM遞送至哺乳動物細胞中，根據製造商說明書，使用脂染胺2000試劑將100 nM TREM轉染至表現具有錯義突變之ORF的細胞中。在6至18小時之後，移除轉染培養基且用新鮮完全培養基更換。
錯義突變校正分析為了監測GalNAc-TREM校正報導構築體中之錯義突變之功效，在自主遞送GalNAc-TREM之後24至48小時，更換細胞培養基，且量測細胞螢光。未與GalNAc部分結合之TREM用作實驗中之陰性對照，且表現WT GFP之細胞用作分析之陽性對照。若GalNAc-TREM為功能性的，則預期GFP蛋白質在使用螢光計以390 nm激發波長照射時發螢光，如陽性對照中所觀測到。若GalNAc-TREM不具功能性，則GFP蛋白質僅在以470 nm波長激發時發螢光，如陰性對照中所觀測到，指示錯義突變未校正。
實例 17 ： 藉由投與 GalNAc-TREM 評估含 SMC 之 ORF 之蛋白質表現量此實例描述投與GalNAc-TREM以改變含SMC之ORF之表現量。
為了建立研究GalNAc-TREM投與對於含SMC之蛋白質之蛋白質表現量的影響(在此實例中，來自編碼脂肪營養蛋白之PNPL3A基因)的系統，將含有PNPL3A rs738408 ORF序列的質體轉染於正常人類肝細胞細胞株THLE-3中，藉由CRISPR/Cas編輯以在PNPLA3之編碼外顯子中含有框移突變，從而基因敲除內源性PNPLA3 (THLE-3_PNPLA3KO細胞)。作為對照，THLE-3_PNPLA3KO細胞之等分試樣經含有野生型PNPL3A ORF序列之質體轉染。
評估含 SMC 之 ORF 之蛋白質水準將GalNAc-TREM遞送至含有rs738408 ORF序列之THLE-3_PNPLA3KO細胞以及遞送至含有野生型PNPL3A ORF序列之THLE-3_PNPLA3KO細胞。在此實例中，GalNAc-TREM含有含AGG反密碼子之脯胺酸同功受體，該AGG反密碼子與CCT密碼子成鹼基對，亦即具有序列GGCUCGUUGGUCUAGGGGUAUGAUUCUCGCUUAGGGUGCG AGAGGUCCCGGGUUCAAAUCCCGGACGAGCCC。時程係在30分鐘至6小時範圍內，使用長達一小時的間隔時間點進行。在各時間點，使細胞胰蛋白酶化，洗滌且溶解。藉由西方墨點法分析細胞溶解物且用針對脂肪營養蛋白之抗體探測墨點。亦探測總蛋白質內參考物(諸如GAPDH、肌動蛋白或微管蛋白)作為內參考物。
可採用此實例中所描述之方法來評估含有rs738408 ORF之細胞中脂肪營養蛋白之表現量。
實例 18 ： 藉由 GalNAc-TREM 投與調節含 SMC 之 ORF 之蛋白質轉譯速率此實例描述投與GalNAc-TREM以改變含SMC之ORF之蛋白質轉譯速率。
為監測GalNAc-TREM添加對轉譯延長速率之影響，使用活體外轉譯系統(在此實例中為RRL系統(Promega))，其中報導基因(GFP)隨時間推移之螢光變化為轉譯速率之替代物。
評估含 SMC 之 ORF 之蛋白質轉譯速率首先，可產生使用靶向反密碼子與可變環之間的序列之反義寡核苷酸使內源性tRNA耗乏之哺乳動物溶解物(參見例如Cui等人2018. Nucleic Acids Res. 46(12):6387-6400)。在此實例中，除了0.1至0.5 μg/μL編碼藉由連接子融合至GFP ORF之野生型TERT ORF的mRNA或編碼藉由連接子融合至GFP ORF之rs2736098 TERT的mRNA以外，將包含含有與GCA密碼子成鹼基對之UGC反密碼子(亦即，具有序列GGGGAUGUAGCUCAGUGGUAGAGCGCAUGCUUUGCAUGUAUGAGGUCCCGGGUUCGAUCCCCGGCAUCUCCA)之丙胺酸同功受體的TREM添加至活體外轉譯分析溶解物中。藉由使用λ ex485/λ em528，在37℃下的微量盤讀取器上之螢光增加來監測GFP mRNA轉譯之進程，其中資料點歷經1小時之時段每30秒收集一次。繪製隨時間推移之螢光變化量以判定與添加及不添加GalNAc-TREM之rs2736098 ORF相比，野生型ORF之轉譯延長速率。可採用此實例中所描述之方法來評估在GalNAc-TREM存在或不存在下rs2736098 ORF及野生型ORF之轉譯速率。
圖1A至圖1J為描繪表現ASGPR之U2OS細胞的影像，該等細胞經本文所描述的包含ASGPR結合部分之例示性TREM轉染。在此實驗中，藉由螢光顯微法監測及觀測在沿序列之各種位置處具有ASGPR結合部分且與Cy3結合的包含SEQ ID NO. 650主鏈之TREM之吸收。 圖2為圖1A至圖1J之螢光顯微結果的圖形表示。結果描繪為關於給予細胞之寡核苷酸濃度(nM)的平均強度。 圖3A至圖3H為描繪表現ASGPR之U2OS細胞的影像，該等細胞經本文所描述的包含ASGPR結合部分之例示性TREM轉染。在此實驗中，藉由螢光顯微法監測及觀測在沿序列之各種位置處具有ASGPR結合部分且與Cy3結合的包含SEQ ID NO. 650主鏈之TREM之吸收。 圖4為圖3A至圖3H之螢光顯微結果的圖形表示。結果描繪為關於給予細胞之寡核苷酸濃度(nM)的平均強度。 圖5A至圖5J為描繪表現ASGPR之U2OS細胞的影像，該等細胞經本文所描述的包含ASGPR結合部分之例示性TREM轉染。在此實驗中，藉由螢光顯微法監測及觀測在沿序列之各種位置處具有ASGPR結合部分且與Cy3結合的包含SEQ ID NO. 622主鏈之TREM之吸收。 圖6為圖5A至圖5J之螢光顯微結果的圖形表示。結果描繪為關於給予細胞之寡核苷酸濃度(nM)的平均強度。 圖7A至圖7J為描繪原代人類肝細胞對如本文所描述的包含ASGPR結合部分之例示性TREM之吸收的影像。在此實驗中，藉由螢光顯微法監測及觀測在沿序列之各種位置處具有ASGPR結合部分且與Cy3結合的包含SEQ ID NO. 650主鏈之TREM之吸收。 圖8為圖7A至圖7J之螢光顯微結果的圖形表示。結果描繪為關於給予細胞之寡核苷酸濃度(nM)的平均強度。 圖9A至圖9H為描繪原代人類肝細胞對如本文所描述的包含ASGPR結合部分之例示性TREM之吸收的影像。在此實驗中，藉由螢光顯微法監測及觀測在沿序列之各種位置處具有ASGPR結合部分且與Cy3結合的包含SEQ ID NO. 653主鏈之TREM之吸收。 圖10為圖9A至圖9H之螢光顯微結果的圖形表示。結果描繪為關於給予細胞之寡核苷酸濃度(nM)的平均強度。 圖11A至圖11J為描繪原代人類肝細胞對如本文所描述的包含ASGPR結合部分之例示性TREM之吸收的影像。在此實驗中，藉由螢光顯微法監測及觀測在沿序列之各種位置處具有ASGPR結合部分且與Cy3結合的包含SEQ ID NO. 622主鏈之TREM之吸收。 圖12為圖11A至圖11J之螢光顯微結果的圖形表示。結果描繪為關於給予細胞之寡核苷酸濃度(nM)的平均強度。 圖13為描繪表現ASGPR之U2OS細胞對例示性TREM之吸收的結果的曲線圖，該等細胞經nLUC-提前終止密碼子(PTC)報導子轉染。使用RNAiMAX轉染試劑對在沿序列之一位置處包含ASGPR結合部分的包含SEQ ID NO. 650主鏈之例示性TREM進行轉染。結果展示為相對於模擬物(無TREM)樣品之倍數變化。 圖14為描繪表現ASGPR之U2OS細胞對例示性TREM之吸收的結果的曲線圖，該等細胞經nLUC-提前終止密碼子(PTC)報導子轉染。使用RNAiMAX轉染試劑對在沿序列之一位置處包含ASGPR結合部分的包含SEQ ID NO. 653主鏈之例示性TREM進行轉染。結果展示為相對於模擬物(無TREM)樣品之倍數變化。 圖15為描繪表現ASGPR之U2OS細胞對例示性TREM之吸收的結果的曲線圖，該等細胞經nLUC-提前終止密碼子(PTC)報導子轉染。使用RNAiMAX轉染試劑對在沿序列之一位置處包含ASGPR結合部分的包含SEQ ID NO. 622主鏈之例示性TREM進行轉染。結果展示為相對於模擬物(無TREM)樣品之倍數變化。 
<![CDATA[<110> 美商旗艦先鋒創新有限責任(VII)公司 (FLAGSHIP PIONEERING, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> 經修飾TREM之組合物及其用途]]>
          <![CDATA[<140> TW 110148799]]>
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          <![CDATA[<170> PatentIn 版本 3.5]]>
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          gggggtatag ctcagtggta gagcgcgtgc ttagcatgca cgaggtcctg ggttcgatcc       60
          ccagtacctc ca                                                           72
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          ggggaattag ctcaagtggt agagcgcttg cttagcacgc aagaggtagt gggatcgatg       60
          cccacattct cca                                                          73
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          cccgcattct cca                                                          73
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          cccacccggg gta                                                          73
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          gccccagtgg cctaatggat aaggcattgg cctcctaagc cagggattgt gggttcgagt       60
          cccatctggg gtg                                                          73
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          gccccagtgg cctgatggat aaggtactgg cctcctaagc cagggattgt gggttcgagt       60
          tccacctggg gta                                                          73
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          cctgccgcgg tcg                                                          73
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          ccctccgtgg tta                                                          73
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          cgggtgcccc ct                                                           72
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          ccggccaggg aa                                                           72
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          ccggtcaggg aa                                                           72
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          gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc ctcccacgcg ggagacccgg gttcaattcc       60
          cggccaatgc a                                                            71
          <![CDATA[<210> 105]]>
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          <![CDATA[<400> 105]]>
          gcgccgctgg tgtagtggta tcatgcaaga ttcccattct tgcgacccgg gttcgattcc       60
          cgggcggcgc a                                                            71
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          <![CDATA[<211> 71]]>
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          <![CDATA[<400> 106]]>
          gcattggtgg ttcaatggta gaattctcgc ctcccacgca ggagacccag gttcgattcc       60
          tggccaatgc a                                                            71
          <![CDATA[<210> 107]]>
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          <![CDATA[<210> 142]]>
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 142]]>
          gcctccttag tgcagtaggt agcgcatcag tctcaaaatc tgaatggtcc tgagttcaag       60
          cctcagaggg ggca                                                         74
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          <![CDATA[<211> 84]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 143]]>
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          tgggttcgaa tcccactttt gaca                                              84
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          <![CDATA[<211> 83]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          gggttcgaat cccactcctg aca                                               83
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          <![CDATA[<211> 74]]>
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          <![CDATA[<210> 156]]>
          <![CDATA[<211> 73]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
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          <![CDATA[<211> 73]]>
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          <![CDATA[<211> 73]]>
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          <![CDATA[<400> 169]]>
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          ggttcgaatc ctgtcggcta cg                                                82
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          ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga                                         89
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          ggtcgctggt tcgaatccgg ctcggagga                                         89
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          ggtcgctggt tcgattccgg ctcgaagga                                         89
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          ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actgtagggg tttgaatgtg gtcatcctta       60
          ggtcgctggt tcgaatccgg ctcggagga                                         89
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          ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actgtagact gcggaaacgt ttgtggacat       60
          ccttaggtcg ctggttcaat tccggctcga agga                                   94
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          aggtcgctgg ttcgaatccg gctcgaagga                                        90
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          tcttcaatag ctcagctggt agagcggagg actgtaggtg cacgcccgtg gccattctta       60
          ggtgctggtt tgattccgac ttggagag                                          88
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          ccgggcggaa aca                                                          73
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          gtttccgtag tgtagtggtc atcacgttcg cctaacacgc gaaaggtccc cggttcgaaa       60
          ccgggcggaa aca                                                          73
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          gtttccgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctaacacgc gaaaggtccc tggatcaaaa       60
          ccaggcggaa aca                                                          73
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          ccgggcggaa aca                                                          73
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          gtttccgtag tgtagtggtt atcacgtttg cctaacacgc gaaaggtccc cggttcgaaa       60
          ccgggcagaa aca                                                          73
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          gggggtgtag ctcagtggta gagcgtatgc ttaacattca tgaggctctg ggttcgatcc       60
          ccagcacttc ca                                                           72
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          ccgggcggaa aca                                                          73
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          gcttctgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctcacacgc gaaaggtccc cggttcgaaa       60
          ccgggcagaa gca                                                          73
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          ccgggcggaa aca                                                          73
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          ctgggcggaa aca                                                          73
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          gtttccgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctcacacgc gtaaaggtcc ccggttcgaa       60
          accgggcgga aaca                                                         74
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          <![CDATA[<211> 73]]>
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          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 257]]>
          gtttccgtag tggagtggtt atcacgttcg cctcacacgc gaaaggtccc cggtttgaaa       60
          ccaggcggaa aca                                                          73
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          <![CDATA[<211> 73]]>
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          <![CDATA[<400> 258]]>
          ggttccatag tgtagtggtt atcacgtctg ctttacacgc agaaggtcct gggttcgagc       60
          cccagtggaa cca                                                          73
          <![CDATA[<210> 259]]>
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          <![CDATA[<400> 259]]>
          ggttccatag tgtagcggtt atcacgtctg ctttacacgc agaaggtcct gggttcgagc       60
          cccagtggaa cca                                                          73
          <![CDATA[<210> 260]]>
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          ggttccatag tgtagtggtt atcacatctg ctttacacgc agaaggtcct gggttcaagc       60
          cccagtggaa cca                                                          73
          <![CDATA[<210> 261]]>
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          gtttccgtgg tgtagtggtt atcacattcg ccttacacgc gaaaggtcct cgggtcgaaa       60
          ccgagcggaa aca                                                          73
          <![CDATA[<210> 262]]>
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          <![CDATA[<400> 262]]>
          agcagagtgg cgcagcggaa gcgtgctggg cccataaccc agaggtcgat ggatcgaaac       60
          catcctctgc ta                                                           72
          <![CDATA[<210> 263]]>
          <![CDATA[<211> 72]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<400> 263]]>
          agcagagtgg cgcagcggaa gcgtgctggg cccataaccc agaggtcgat ggatctaaac       60
          catcctctgc ta                                                           72
          <![CDATA[<210> 264]]>
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          <![CDATA[<400> 264]]>
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          ccggtcaggg aat                                                          73
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          gcgttggtgg tttagtggta gaattctcgc ctcccatgcg ggagacccgg gttcaattcc       60
          cggccactgc ac                                                           72
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          <![CDATA[<400> 266]]>
          ggccttggtg gtgcagtggt agaattctcg cctcccacgt gggagacccg ggttcaattc       60
          ccggccaatg ca                                                           72
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          <![CDATA[<400> 267]]>
          gtccctggtg gtctagtggc taggattcgg cgctttcacc gccgcggccc gggttcgatt       60
          cccggccagg gaa                                                          73
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          <![CDATA[<211> 75]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 268]]>
          tgtctctgtg gcgcaatcgg ttagcgcgtt cggctgttaa ccgaaagatt ggtggttcga       60
          gcccacccag ggacg                                                        75
          <![CDATA[<210> 269]]>
          <![CDATA[<211> 86]]>
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          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 269]]>
          tggctccgtg gcgcaatgga tagcgcattg gacttctaga ggctgaaggc attcaaaggt       60
          tccgggttcg agtcccggcg gagtcg                                            86
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          <![CDATA[<213> 智人]]>
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          gcccggctag ctcagtcggt agagcatgag actcttaatc tcagggtcgt gggttcgagc       60
          cccacgttgg gcgc                                                         74
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          gccgtgatcg tatagtggtt agtactctgc gttgtggccg cagcaacctc ggttcgaatc       60
          cgagtcacgg cag                                                          73
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          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 272]]>
          gcgttggtgg tatagtggtg agcatagctg ccttccaagc agttgacccg ggttcgattc       60
          ccggccaacg cag                                                          73
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          tccctggtgg tctagtggtt aggattcggc gctctcaccg ccgcggcccg ggttcgattc       60
          ccggtcaggg aaa                                                          73
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          <![CDATA[<400> 274]]>
          aggttccatg gtgtaatggt gagcactctg gactctgaat ccagcgatcc gagttcgagt       60
          ctcggtggaa cct                                                          73
          <![CDATA[<210> 275]]>
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          <![CDATA[<400> 275]]>
          tgtctctgtg gcgtagtcgg ttagcgcgtt cggctgttaa ccgaaaagtt ggtggttcga       60
          gcccacccag gaacg                                                        75
          <![CDATA[<210> 276]]>
          <![CDATA[<211> 75]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 276]]>
          tgtctctgtg gcgcaatcgg ttagcgcgtt cggctgttaa ccgaaaggtt ggtggttcga       60
          gcccacccag ggacg                                                        75
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          <![CDATA[<211> 75]]>
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          cccacccagg gacgc                                                        75
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          cccatccagg gacgc                                                        75
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          gcactggtgg ttcagtggta gaattctcgc ctcacacgcg ggacacccgg gttcaattcc       60
          cggtcaaggc aa                                                           72
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          gtttccgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctcacacgc gaaaggtccc cggttcgaaa       60
          ctgggcggaa acag                                                         74
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          gcactggtgg ttcagtggta gaattctcgc ctcccacgcg ggagacccgg gtttaattcc       60
          cggtcaagat aa                                                           72
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          gtttccgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctcacacgc gtaaaggtcc ccggttcgaa       60
          accgggcgga aacat                                                        75
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          tagcagagtg gcgcagcgga agcgtgctgg gcccataacc cagaggtcga tggatcgaaa       60
          ccatcctctg cta                                                          73
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          gtttccgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctcacacgc gaaaggtccc cggttcgaaa       60
          ccgggcggaa acaa                                                         74
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          tcctcgttag tatagtggtg agtatccccg cctgtcacgc gggagaccgg ggttcgattc       60
          cccgacgggg agg                                                          73
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          ccggcccatg ca                                                           72
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          ccggtcaggg aag                                                          73
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          atccttgtta ctatagtggt gagtatctct gcctgtcatg cgtgagagag ggggtcgatt       60
          ccccgacggg gag                                                          73
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          <![CDATA[<400> 289]]>
          gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc ctgccacgcg ggaggcccgg gttcgattcc       60
          cggccaatgc ac                                                           72
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          <![CDATA[<400> 290]]>
          gtcaggatgg ccgagcggtc taaggcgctg cgttcaggtc gcagtctccc ctggaggcgt       60
          gggttcgaat cccactcctg acaa                                              84
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          cgcgttggtg gtatagtggt gagcatagct gccttccaag cagttgaccc gggttcgatt       60
          cccggccaac gca                                                          73
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          cgtctctgtg gcgcaatcgg ttagcgcgtt cggctgttaa ccgaaaggtt ggtggttcga       60
          tcccacccag ggacg                                                        75
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          cgcgttggtg gtgtagtggt gagcacagct gcctttcaag cagttaacgc gggttcgatt       60
          cccgggtaac gaa                                                          73
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          <![CDATA[<400> 294]]>
          cggctcgttg gtctaggggt atgattctcg cttcgggtgc gagaggtccc gggttcaaat       60
          cccggacgag ccc                                                          73
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          <![CDATA[<400> 295]]>
          ggctcgttgg tctaggggta tgattctcgc ttagggtgcg agaggtcccg ggttcaaatc       60
          ccggacgagc cct                                                          73
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          <![CDATA[<400> 296]]>
          cgcccggata gctcagtcgg tagagcatca gacttttaat ctgagggtcc agggttcaag       60
          tccctgttcg ggcg                                                         74
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          <![CDATA[<211> 74]]>
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          gcccggatag ctcagtcggt agagcatcag acttttaatc tgagggtcca gggttcaagt       60
          ccctgttcgg gcgt                                                         74
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          tttctggtct ccggatggag gcgtgggttc gaatcccact tctgaca                    107
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          ttccctggtg gtctagtggt taggattcgg cgctctcacc gccgcggccc gggttcgatt       60
          cccggtcagg aaa                                                          73
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          gccttcgata gctcagttgg tagagcggag gactgtagtg gatagggcgt ggcaatcctt       60
          aggtcgctgg ttcgattccg gctcgaagga                                        90
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          gcccgcatcc tcca                                                         74
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          agctccagtg gcgcaatcgg ttagcgcgcg gtacttatac agcagtacat gcagagcaat       60
          gccgaggttg tgagttcgag cctcacctgg agca                                   94
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          <![CDATA[<400> 303]]>
          gcgccgctgg tgtagtggta tcatgcaaga ttcccattct tgcgacccgg gttcgattcc       60
          cgggcggcgc at                                                           72
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          tcccatatgg tctagcggtt aggattcctg gttttcaccc aggtggcccg ggttcgactc       60
          ccggtatggg aac                                                          73
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          gggggatgta gctcagtggt agagcgcgcg cttcgcatgt gtgaggtccc gggttcaatc       60
          cccggcatct cca                                                          73
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          gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc ctgccacgcg ggaggcccgg gttcgattcc       60
          cggccaatgc aa                                                           72
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          cctggctggc tcgc                                                         74
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          accgggcgga aaca                                                         74
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          accgggcgga aaca                                                         74
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          aggtagcgtg gccgagcggt ctaaggcgct ggattaaggc tccagtctct tcgggggcgt       60
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          ccgggcggaa acat                                                         74
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          ccggacgagc cca                                                          73
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          ggctccatag ctcaggggtt agagcactgg tcttgtaaac cagggtcgcg agttcaaatc       60
          tcgctggggc ctg                                                          73
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          cccggcatct cca                                                          73
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          ccccacgttg ggcg                                                         74
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          ccgggcggaa acaa                                                         74
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          cccacgttgg gcgt                                                         74
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          ggaccacgtg gcctaatgga taaggcgtct gacttcggat cagaagattg agggttcgaa       60
          tccctccgtg gtta                                                         74
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          tgtagtcgtg gccgagtggt taaggcgatg gactagaaat ccattggggt ctccccgcgc       60
          aggttcgaat cctgccgact acg                                               83
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          catcctctgc tag                                                          73
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          cccggcatct cca                                                          73
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          ccccacgttg ggcg                                                         74
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          tccttcgata gctcagttgg tagagcggag gactgtagtt ggctgtgtcc ttagacatcc       60
          ttaggtcgct ggttcgaatc cggctcgaag ga                                     92
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          accgggcaga aaca                                                         74
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          ccgggcagaa gcaa                                                         74
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          <![CDATA[<211> 73]]>
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          <![CDATA[<400> 358]]>
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          cctcagaggg ggca                                                         74
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          gtctctgtgg cgcaatcggt tagcgcgttc ggctgttaac cgaaaggttg gtggttcgag       60
          cccacccagg gacgc                                                        75
          <![CDATA[<210> 376]]>
          <![CDATA[<211> 83]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 376]]>
          ggcagcgatg gccgagtggt taaggcgttg gacttgaaat ccaatggggt ctccccgcgc       60
          aggttcgaac cctgctcgct gcg                                               83
          <![CDATA[<210> 377]]>
          <![CDATA[<211> 74]]>
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          ggttccatag tgtagtggtt atcacgtctg ctttacacgc agaaggtcct gggttcgagc       60
          cccagtggaa ccat                                                         74
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          <![CDATA[<211> 74]]>
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          ggttccatag tgtagcggtt atcacgtctg ctttacacgc agaaggtcct gggttcgagc       60
          cccagtggaa ccac                                                         74
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          ttgtgggttc gagtcccacc agagtcg                                           87
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          tgggttcgaa ccccacttct ggta                                              84
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          tccctgttcg ggcg                                                         74
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          <![CDATA[<211> 74]]>
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          <![CDATA[<400> 382]]>
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          ccgggtttcg gcag                                                         74
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          <![CDATA[<211> 74]]>
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          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 385]]>
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          aggttcgaat cctgttcgtg acg                                               83
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          <![CDATA[<211> 73]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<400> 389]]>
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          <![CDATA[<211> 73]]>
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          ggggatgtag ctcagtggta gagcgcatgc tttgcatgta tgaggccccg ggttcgatcc       60
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          <![CDATA[<400> 391]]>
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          cccggcatct cca                                                          73
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          ccggtgtggg aac                                                          73
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          <![CDATA[<400> 395]]>
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          ctcgctgggg cctg                                                         74
          <![CDATA[<210> 396]]>
          <![CDATA[<211> 83]]>
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          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 396]]>
          tggtagtgtg gccgagcggt ctaaggcgct ggatttaggc tccagtctct tcgggggcgt       60
          gggttcgaat cccaccactg cca                                               83
          <![CDATA[<210> 397]]>
          <![CDATA[<211> 74]]>
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          <![CDATA[<400> 397]]>
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          ctcgctgggg cctc                                                         74
          <![CDATA[<210> 398]]>
          <![CDATA[<211> 73]]>
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          <![CDATA[<400> 398]]>
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          cccggacgag ccc                                                          73
          <![CDATA[<210> 399]]>
          <![CDATA[<211> 95]]>
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          <![CDATA[<400> 399]]>
          ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actgtagatt gtacagacat ttgcggacat       60
          ccttaggtcg ctggttcgat tccggctcga aggaa                                  95
          <![CDATA[<210> 400]]>
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          <![CDATA[<400> 400]]>
          aggccctata gctcaggggt tagagcactg gtcttgtaaa ccaggggtcg cgagttcaaa       60
          tctcgctggg gcct                                                         74
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          <![CDATA[<211> 90]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 401]]>
          tccttcgata gctcagctgg tagagcggag gactgtagta cttaatgtgt ggtcatcctt       60
          aggtcgctgg ttcgattccg gctcgaagga                                        90
          <![CDATA[<210> 402]]>
          <![CDATA[<211> 73]]>
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          <![CDATA[<400> 402]]>
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          cccggacgag ccc                                                          73
          <![CDATA[<210> 403]]>
          <![CDATA[<211> 74]]>
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          <![CDATA[<400> 403]]>
          gcccggctag ctcagtcggt agagcatggg actcttaatc ccagggtcgt gggttcgagc       60
          cccacgttgg gcgc                                                         74
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          <![CDATA[<400> 404]]>
          cggccggtta gctcagttgg ttagagcgtg gtgctaataa cgccaaggtc gcgggttcga       60
          tccccgtacg ggcca                                                        75
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          <![CDATA[<400> 405]]>
          tcccacatgg tctagcggtt aggattcctg gttttcaccc aggcggcccg ggttcgactc       60
          ccggtgtggg aat                                                          73
          <![CDATA[<210> 406]]>
          <![CDATA[<211> 83]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 406]]>
          gacgaggtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actgctaatc cattgtgctc tgcacgcgtg       60
          ggttcgaatc ccatcctcgt cga                                               83
          <![CDATA[<210> 407]]>
          <![CDATA[<211> 73]]>
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          <![CDATA[<400> 407]]>
          gccgtgatcg tatagtggtt agtactctgc gttgtggccg cagcaacctc ggttcgaatc       60
          cgagtcacgg cat                                                          73
          <![CDATA[<210> 408]]>
          <![CDATA[<211> 73]]>
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          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 408]]>
          cgccgtgatc gtatagtggt tagtactctg cgttgtggcc gcagcaacct cggttcgaat       60
          ccgagtcacg gca                                                          73
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          ccccacgttg ggcg                                                         74
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          gggggtatag ctcagtggta gagcatttga ctgcagatca agaggtcccc ggttcaaatc       60
          cgggtgcccc ctc                                                          73
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          ctcggtggga cct                                                          73
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          gacccagtgg cctaatggat aaggcatcag cctccggagc tggggattgt gggttcgagt       60
          cccatctggg tcgc                                                         74
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          agccccagtg gcctaatgga taaggcactg gcctcctaag ccagggattg tgggttcgag       60
          tcccacctgg ggta                                                         74
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          cccacctggg gtgt                                                         74
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          tcccttcgtg gtcg                                                         74
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          cccggccaac gca                                                          73
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          ccgggcggaa acag                                                         74
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          atcccagcgg tgcct                                                        75
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          gcatgggtgg ttcagtggta gaattctcgc ctgccacgcg ggaggcccgg gttcgattcc       60
          cggcccatgc ag                                                           72
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          ggggaattag ctcaagtggt agagcgcttg cttagcatgc aagaggtagt gggatcgatg       60
          cccacattct cca                                                          73
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          ccggcatctc ca                                                           72
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          gggggtgtag ctcagtggta gagcgcatgc tttgcatgta tgaggccccg ggttcgatcc       60
          ccggcacctc ca                                                           72
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<400> 1203]]>
          gggccagtgg cgcaatggat aacgcgtctg actacggatc agaagattcc aggttcgact       60
          cctggctggc tcg                                                          73
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /備註="人工序列之描述: 合成寡核苷酸"]]>
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          cccttcgtgg tcg                                                          73
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          gccccagtgg cctaatggat aaggcactgg cctcctaagc cagggattgt gggttcgagt       60
          cccacctggg gta                                                          73
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          <![CDATA[<211> 73]]>
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          gaccgcgtgg cctaatggat aaggcgtctg acttcggatc agaagattga gggttcgagt       60
          ccctccgtgg tcg                                                          73
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          ggctctgtgg cgcaatggat nagcgcattg gacttctaat tcaaaggttg cgggttcgag       60
          tcccnccaga gtcg                                                         74
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          <![CDATA[<400> 1208]]>
          gtctctgtgg cgcaatcggt tagcgcgttc ggctgttaac cgnaaaggtt ggtggttcga       60
          gcccacccag ggacg                                                        75
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<400> 1209]]>
          tcctcgttag tatagtggtg agtatccccg cctgtcacgc gggagaccgg ggttcgattc       60
          cccgacgggg ag                                                           72
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          gggggtatag ctcagngggt agagcatttg actgcagatc aagaggtccc cggttcaaat       60
          ccgggtgccc cct                                                          73
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          ggttccatgg tgtaatggtn agcactctgg actctgaatc cagcgatccg agttcaagtc       60
          tcggtggaac ct                                                           72
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          ggtcccatgg tgtaatggtt agcactctgg actttgaatc cagcgatccg agttcaaatc       60
          tcggtgggac ct                                                           72
          <![CDATA[<210> 1213]]>
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          tccctggtgg tctagtggtt aggattcggc gctctcaccg ccgcggcccg ggttcgattc       60
          ccggtcaggg aa                                                           72
          <![CDATA[<210> 1214]]>
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          tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctttcaccg cngcggcccg ggttcgattc       60
          ccggtcaggg aa                                                           72
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          cggccaatgc a                                                            71
          <![CDATA[<210> 1216]]>
          <![CDATA[<211> 71]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<400> 1216]]>
          gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc ctgccacgcg ggaggcccgg gttcgattcc       60
          cggccaatgc a                                                            71
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<400> 1217]]>
          gcgttggtgg tatagtggtg agcatagctg ccttccaagc agttgacccg ggttcgattc       60
          ccggccaacg ca                                                           72
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<400> 1218]]>
          ggccggttag ctcagttggt tagagcgtgg tgctaataac gccaaggtcg cgggttcgat       60
          ccccgtacgg gcca                                                         74
          <![CDATA[<210> 1219]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<400> 1219]]>
          gctccagtgg cgcaatcggt tagcgcgcgg tacttataat gccgaggttg tgagttcgag       60
          cctcacctgg agca                                                         74
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          <![CDATA[<400> 1220]]>
          ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gattaaggct ccagtctctt cgggggcgtg       60
          ggttcgaatc ccaccgctgc ca                                                82
          <![CDATA[<210> 1221]]>
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<400> 1221]]>
          gtcaggatgg ccgagtggtc ntaaggcgcc agactcaagt tctggtctcc gnatggaggc       60
          gtgggttcga atcccacttc tgaca                                             85
          <![CDATA[<210> 1222]]>
          <![CDATA[<211> 83]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /備註="人工序列之描述: 合成寡核苷酸"]]>
          <![CDATA[<400> 1222]]>
          gtcaggatgg ccgagcggtc taaggcgctg cgttcaggtc gcagtctccc ctggaggcgt       60
          gggttcgaat cccactcctg aca                                               83
          <![CDATA[<210> 1223]]>
          <![CDATA[<211> 83]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<400> 1223]]>
          accaggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttaagatc caatggacag atgtccgcgt       60
          gggttcgaac cccactcctg gta                                               83
          <![CDATA[<210> 1224]]>
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          <![CDATA[<223> a, c, t, g, 未知或其他]]>
          <![CDATA[<400> 1224]]>
          ggtagcgtgg ccgagcggtc taaggcgctg gatttaggct ccagtctctt cggnggcgtg       60
          ggttcgaatc ccaccgctgc ca                                                82
          <![CDATA[<210> 1225]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<223> a, c, t, g, 未知或其他]]>
          <![CDATA[<400> 1225]]>
          gcccggctag ctcagtcggt agagcatgag actcttaatc tcagggtcgt gggttcgagc       60
          cccacgttgg gcgnnn                                                       76
          <![CDATA[<210> 1226]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<400> 1226]]>
          gcctggatag ctcagtcggt agagcatcag acttttaatc tgagggtcca gggttcaagt       60
          ccctgttcag gcg                                                          73
          <![CDATA[<210> 1227]]>
          <![CDATA[<211> 73]]>
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          gccctcttag cgcagtnggc agcgcgtcag tctcataatc tgaaggtcct gagttcgagc       60
          ctcagagagg gca                                                          73
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          gccgaaatag ctcagttggg agagcgttag actgaagatc ntaaaggtcc ctggttcaat       60
          cccgggtttc ggca                                                         74
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          <![CDATA[<400> 1229]]>
          ggctcgttgg tctaggggta tgattctcgc ttaggatgcg agaggtcccg ggttcaaatc       60
          ccggacgagc cc                                                           72
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          ccggacgagc cc                                                           72
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          gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actagaaatc cattggggtt tccccgcgca       60
          ggttcgaatc ctgccgacta cg                                                82
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          ggttcgaatc ctgctcacag cg                                                82
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          tgggttcgaa tcccatcctc gtcg                                              84
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          ggttcgaatc ctgccggcta cg                                                82
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          atcccancng ggcct                                                        75
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          ggctccatag ctcagngggt tagagcactg gtcttgtaaa ccaggggtcg cgagttcaaa       60
          tctcgctggg gcct                                                         74
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<400> 1239]]>
          gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga ctccagatca gaaggttgcg tgttcaaatc       60
          acgtcggggt ca                                                           72
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          ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actgtagatc cttaggtcgc tggttcgatt       60
          ccggctcgaa gga                                                          73
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          <![CDATA[<211> 73]]>
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          gtttccgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctaacacgc gaaaggtccc cggttcgaaa       60
          ccgggcggaa aca                                                          73
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          gtttccgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctcacacgc gaaaggtccc cggttcgaaa       60
          ccgggcggaa aca                                                          73
          <![CDATA[<210> 1243]]>
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          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<400> 1243]]>
          ggttccatag tgtagtggtt atcacgtctg ctttacacgc agaaggtcct gggttcgagc       60
          cccagtggaa cca                                                          73
          <![CDATA[<210> 1244]]>
          <![CDATA[<211> 72]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
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          <![CDATA[<400> 1244]]>
          agcagagtgg cgcagcggaa gcgtgctggg cccataaccc agaggtcgat ggatcgaaac       60
          catcctctgc ta                                                           72
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          ggggaattag ctcaagtggt agagcgcttg cttagcatgc aagaggtagt gggatcgatg       60
          cccacattct ccannn                                                       76
          <![CDATA[<210> 1246]]>
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          <![CDATA[<400> 1246]]>
          ggggatgtag ctcagtggta gagcgcatgc ttcgcatgta tgaggtcccg ggttcgatcc       60
          ccggcatctc cannn                                                        75
          <![CDATA[<210> 1247]]>
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          gggggtgtag ctcagtggta gagcgcatgc tttgcatgta tgaggccccg ggttcgatcc       60
          ccggcacctc cannn                                                        75
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          gggccagtgg cgcaatggat aacgcgtctg actacggatc agaagattcc aggttcgact       60
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          cccttcgtgg tcgnnn                                                       76
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          gcccacccag ggacgnnn                                                     78
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          ggttccatgg tgtaatggtn agcactctgg actctgaatc cagcgatccg agttcaagtc       60
          tcggtggaac ctnnn                                                        75
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          ccggtcaggg aannn                                                        75
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          tccctggtgg tctagtggct aggattcggc gctttcaccg cngcggcccg ggttcgattc       60
          ccggtcaggg aannn                                                        75
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          cggccaatgc annn                                                         74
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          gcattggtgg ttcagtggta gaattctcgc ctgccacgcg ggaggcccgg gttcgattcc       60
          cggccaatgc annn                                                         74
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          gtgggttcga atcccacttc tgacannn                                          88
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          gggttcgaat cccactcctg acannn                                            86
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          accaggatgg ccgagtggtt aaggcgttgg acttaagatc caatggacag atgtccgcgt       60
          gggttcgaac cccactcctg gtannn                                            86
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          ggttcgaatc ccaccgctgc cannn                                             85
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          gcccggctag ctcagtcggt agagcatgag actcttaatc tcagggtcgt gggttcgagc       60
          cccacgttgg gcgnnnnnn                                                    79
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          gccctcttag cgcagtnggc agcgcgtcag tctcataatc tgaaggtcct gagttcgagc       60
          ctcagagagg gcannn                                                       76
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          gccgaaatag ctcagttggg agagcgttag actgaagatc ntaaaggtcc ctggttcaat       60
          cccgggtttc ggcannn                                                      77
          <![CDATA[<210> 1274]]>
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223> a, c, t, g, 未知或其他]]>
          <![CDATA[<400> 1274]]>
          ggctcgttgg tctaggggta tgattctcgc ttaggatgcg agaggtcccg ggttcaaatc       60
          ccggacgagc ccnnn                                                        75
          <![CDATA[<210> 1275]]>
          <![CDATA[<211> 75]]>
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          ggctcgttgg tctaggggta tgattctcgc ttcgggtgcg agaggtcccg ggttcaaatc       60
          ccggacgagc ccnnn                                                        75
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          ggctcgttgg tctaggggta tgattctcgc tttgggtgcg agaggtcccg ggttcaaatc       60
          ccggacgagc ccnnn                                                        75
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          gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg actagaaatc cattggggtt tccccgcgca       60
          ggttcgaatc ctgccgacta cgnnn                                             85
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          gctgtgatgg ccgagtggtt aaggcgttgg actcgaaatc caatggggtc tccccgcgca       60
          ggttcgaatc ctgctcacag cgnnn                                             85
          <![CDATA[<210> 1279]]>
          <![CDATA[<211> 87]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          gacgaggnnt ggccgagtgg ttaaggcgat ggactgctaa tccattgtgc tctgcacgcg       60
          tgggttcgaa tcccatcctc gtcgnnn                                           87
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223> a, c, t, g, 未知或其他]]>
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          gtagtcgtgg ccgagtggtt aaggcgatgg acttgaaatc cattggggtc tccccgcgca       60
          ggttcgaatc ctgccggcta cgnnn                                             85
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          ggctccgtgg cttagctggt taaagcgcct gtctagtaaa caggagatcc tgggttcgaa       60
          tcccagcggg gcctnnn                                                      77
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          <![CDATA[<400> 1282]]>
          ggcnctgtgg ctnagtnggn taaagcgccg gtctcgtaaa ccnggagatc ntgggttcga       60
          atcccancng ggcctnnn                                                     78
          <![CDATA[<210> 1283]]>
          <![CDATA[<211> 77]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /備註="人工序列之描述: 合成寡核苷酸"]]>
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          <![CDATA[<221> modified_base]]>
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          <![CDATA[<223> a, c, t, g, 未知或其他]]>
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          <![CDATA[<221> modified_base]]>
          <![CDATA[<222> (75)..(77)]]>
          <![CDATA[<223> a, c, t, g, 未知或其他]]>
          <![CDATA[<400> 1283]]>
          ggctccatag ctcagngggt tagagcactg gtcttgtaaa ccaggggtcg cgagttcaaa       60
          tctcgctggg gcctnnn                                                      77
          <![CDATA[<210> 1284]]>
          <![CDATA[<211> 75]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /備註="人工序列之描述: 合成寡核苷酸"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> modified_base]]>
          <![CDATA[<222> (73)..(75)]]>
          <![CDATA[<223> a, c, t, g, 未知或其他]]>
          <![CDATA[<400> 1284]]>
          gacctcgtgg cgcaacggta gcgcgtctga ctccagatca gaaggttgcg tgttcaaatc       60
          acgtcggggt cannn                                                        75
          <![CDATA[<210> 1285]]>
          <![CDATA[<211> 76]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /備註="人工序列之描述: 合成寡核苷酸"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> modified_base]]>
          <![CDATA[<222> (74)..(76)]]>
          <![CDATA[<223> a, c, t, g, 未知或其他]]>
          <![CDATA[<400> 1285]]>
          ccttcgatag ctcagctggt agagcggagg actgtagatc cttaggtcgc tggttcgatt       60
          ccggctcgaa ggannn                                                       76
          <![CDATA[<210> 1286]]>
          <![CDATA[<211> 76]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /備註="人工序列之描述: 合成寡核苷酸"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> modified_base]]>
          <![CDATA[<222> (74)..(76)]]>
          <![CDATA[<223> a, c, t, g, 未知或其他]]>
          <![CDATA[<400> 1286]]>
          gtttccgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctaacacgc gaaaggtccc cggttcgaaa       60
          ccgggcggaa acannn                                                       76
          <![CDATA[<210> 1287]]>
          <![CDATA[<211> 76]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /備註="人工序列之描述: 合成寡核苷酸"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> modified_base]]>
          <![CDATA[<222> (74)..(76)]]>
          <![CDATA[<223> a, c, t, g, 未知或其他]]>
          <![CDATA[<400> 1287]]>
          gtttccgtag tgtagtggtt atcacgttcg cctcacacgc gaaaggtccc cggttcgaaa       60
          ccgggcggaa acannn                                                       76
          <![CDATA[<210> 1288]]>
          <![CDATA[<211> 76]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /備註="人工序列之描述: 合成寡核苷酸"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> modified_base]]>
          <![CDATA[<222> (74)..(76)]]>
          <![CDATA[<223> a, c, t, g, 未知或其他]]>
          <![CDATA[<400> 1288]]>
          ggttccatag tgtagtggtt atcacgtctg ctttacacgc agaaggtcct gggttcgagc       60
          cccagtggaa ccannn                                                       76
          <![CDATA[<210> 1289]]>
          <![CDATA[<211> 75]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /備註="人工序列之描述: 合成寡核苷酸"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> modified_base]]>
          <![CDATA[<222> (73)..(75)]]>
          <![CDATA[<223> a, c, t, g, 未知或其他]]>
          <![CDATA[<400> 1289]]>
          agcagagtgg cgcagcggaa gcgtgctggg cccataaccc agaggtcgat ggatcgaaac       60
          catcctctgc tannn                                                        75
          <![CDATA[<210> 1290]]>
          <![CDATA[<211> 72]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /備註="人工序列之描述: 合成寡核苷酸"]]>
          <![CDATA[<400> 1290]]>
          ggcucguugg ucuaggggua ugauucucgc uuagggugcg agaggucccg gguucaaauc       60
          ccggacgagc cc                                                           72
          <![CDATA[<210> 1291]]>
          <![CDATA[<211> 72]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /備註="人工序列之描述: 合成寡核苷酸"]]>
          <![CDATA[<400> 1291]]>
          ggggauguag cucaguggua gagcgcaugc uuugcaugua ugaggucccg gguucgaucc       60
          ccggcaucuc ca                                                           72
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Claims (65)

  1. 一種tRNA效應分子(TREM)，其包含： (i)式A之序列，其包含： [L1] y-[ASt域1] x-[L2] x-[DH域] x-[L3] x-[ACH域] x-[VL域] y-[TH域] x-[L4] x-[ASt域2] x(A)； 其中獨立地，[L1]及[VL域]為視情況選用的； 各y獨立地為0或1；且 各x為0或1；及 (ii)去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)結合部分(例如GalNAc部分，例如GalNAc)， 其中該ASGPR結合部分與該TREM之核苷酸內之核鹼基結合，或在該TREM之末端(例如5'或3'末端)處結合，或在TREM之核苷酸間鍵聯內結合。
  2. 如請求項1之TREM，其中各x為1。
  3. 如請求項1至2中任一項之TREM，其中該ASGPR部分存在於該L1、ASt域1、L2、DH域、L3、ACH域、VL域、TH域、L4或ASt域內。
  4. 如請求項1至3中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分存在於L1內。
  5. 如請求項1至3中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分存在於ASt域1內。
  6. 如請求項1至3中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分存在於L2內。
  7. 如請求項1至3中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分存在於DH域內。
  8. 如請求項1至3中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分存在於L3內。
  9. 如請求項1至3中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分存在於該ACH域內。
  10. 如請求項1至3中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分存在於VL域內。
  11. 如請求項1至3中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分存在於TH域內。
  12. 如請求項1至3中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分存在於L4內。
  13. 如請求項1至3中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分存在於ASt域2內。
  14. 如請求項1至3中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分存在於L1、ASt域1或ASt域2中之一者內。
  15. 如請求項1至14中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分與該TREM之核苷酸內之核鹼基共價結合，或在該TREM之末端(例如5'或3'末端)處共價結合，或在TREM之核苷酸間鍵聯內共價結合(例如，在核鹼基部分中之氮或碳原子處共價結合)。
  16. 如請求項1至15中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分(例如GalNAc部分，例如GalNAc)與該TREM之核苷酸內之核鹼基結合。
  17. 如請求項1至16中任一項之TREM，其中該核鹼基為天然存在之核鹼基或非天然存在之核鹼基。
  18. 如請求項1至17中任一項之TREM，其中該核鹼基包含尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或其變體。
  19. 如請求項1至15中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分(例如GalNAc部分，例如GalNAc)與該TREM內之一個或兩個末端結合。
  20. 如請求項19之TREM，其中該ASGPR結合部分(例如GalNAc部分，例如GalNAc)與該TREM之5'末端結合。
  21. 如請求項19之TREM，其中該ASGPR結合部分(例如GalNAc部分，例如GalNAc)與該TREM之3'末端結合。
  22. 如請求項1至15中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分存在於該TREM之核苷酸間鍵聯內。
  23. 如請求項1至22中任一項之TREM，其中該TREM包含表12中所提供之TREM (例如SEQ ID NO. 622-654)中任一者之序列。
  24. 如請求項1至23中任一項之TREM，其中該TREM包含與表12中所提供之TREM之序列(例如表12中所提供之SEQ ID NO. 622-654中之任一者)至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  25. 如請求項1至24中任一項之TREM，其中該TREM包含與表12中所提供之TREM之序列(例如表12中所提供之SEQ ID NO. 622-654中之任一者)至少90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列。
  26. 如請求項1至25中任一項之TREM，其中該TREM包含表12中所提供之TREM (例如表12中所揭示之SEQ ID NO. 622-654中之任一者)之至少5個核糖核苷酸(nt)、10 nt、15 nt、20 nt、25 nt、30 nt、35 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt、60 nt、65 nt、70 nt或75 nt (但小於全長)。
  27. 如請求項1至26中任一項之TREM，其中該TREM包含表12中所提供之TREM (例如表12中所揭示之SEQ ID NO. 622-654中之任一者)之至少60 nt、65 nt、70 nt或75 nt。
  28. 如請求項1至27中任一項之TREM，其中該TREM包含與表12中所提供之TREM (例如表12中所揭示之SEQ ID NO. 622-654中之任一者)至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的TREM之至少5個核糖核苷酸(nt)、10 nt、15 nt、20 nt、25 nt、30 nt、35 nt、40 nt、45 nt、50 nt、55 nt、60 nt、65 nt、70 nt或75 nt (但小於全長)。
  29. 如請求項1至28中任一項之TREM，其中該TREM包含與表12中所提供之TREM (例如表12中所揭示之SEQ ID NO. 622-654中之任一者)至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的TREM之至少60 nt、65 nt、70 nt或75 nt。
  30. 如請求項1至29中任一項之TREM，其中該TREM包含與表12中所提供之TREM (例如表12中所提供之SEQ ID NO. 622-652中之任一者)相差不超過1個核糖核苷酸(nt)、2 nt、3 nt、4 nt、5 nt、6 nt、7 nt、8 nt、9 nt、10 nt、12 nt、14 nt、16 nt、18 nt或20 nt的序列。
  31. 如請求項1至30中任一項之TREM，其中該TREM係選自SEQ ID NO. 622、SEQ ID NO. 650及SEQ ID NO. 653。
  32. 如請求項1至31中任一項之TREM，其中該TREM與SEQ ID NO. 622至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致。
  33. 如請求項1至31中任一項之TREM，其中該TREM與SEQ ID NO. 650至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致。
  34. 如請求項1至31中任一項之TREM，其中該TREM與SEQ ID NO. 653至少60%、65%、70%、75%、80%、82%、85%、87%、88%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致。
  35. 如請求項1至34中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分包含式(III-b)之結構：
    Figure 03_image199
    ，或其鹽，其中： 各X獨立地為O、N(R 7)或S； R 1、R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、C(O)-烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-雜烷基、C(O)-鹵烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、C(O)-環烷基或C(O)-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 8取代； 或R 3及R 4與其所連接之氧原子一起形成視情況經一或多個R 8取代之雜環基環； R 2a為氫或烷基； R 2b為-C(O)烷基(例如C(O)CH 3)； R 6a及R 6b中之每一者為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-OR A、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基視情況經一或多個R 9取代； R 7為氫、烷基或C(O)-烷基； R 8及R 9中之每一者獨立地為氫、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環烷基或雜環基； R A為氫或烷基、烯基、炔基； L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地為連接子； m、n及o中之每一者獨立地為1與100之間的整數； M為連接子， 其中「
    Figure 03_image008
    」表示與分支點、額外連接子或TREM (例如TREM序列內之連接子、核鹼基、核苷酸間鍵聯或末端)之連接點。
  36. 如請求項35之TREM，其中X為O。
  37. 如請求項35至36中任一項之TREM，R 1、R 3、R 4及R 5中之每一者獨立地為氫或烷基(例如CH 3)。
  38. 如請求項35至37中任一項之TREM，R 2a為氫且R 2b為C(O)CH 3。
  39. 如請求項35至38中任一項之TREM，其中R 6a及R 6b中之每一者為氫。
  40. 如請求項35至39中任一項之TREM，其中m、n及o中之每一者獨立地為1與10之間的整數。
  41. 如請求項35至40中任一項之TREM，其中m、n及o中之每一者獨立地為1。
  42. 如請求項35至41中任一項之TREM，其中L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜烷基或伸鹵烷基。
  43. 如請求項35至42中任一項之TREM，其中L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地為可裂解或不可裂解的。
  44. 如請求項35至43中任一項之TREM，其中L 1、L 2及L 3中之每一者獨立地包含聚乙二醇基團。
  45. 如請求項35至44中任一項之TREM，其中M包含伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸雜烷基或伸鹵烷基。
  46. 如請求項35至45中任一項之TREM，其中M包含酯基、醯胺基、二硫化物基、醚基、碳酸酯基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。
  47. 如請求項35至46中任一項之TREM，其中M為可裂解或不可裂解的。
  48. 如請求項1至47中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分包含半乳糖(Gal)、半乳胺糖(GalNH 2)或N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)部分。
  49. 如請求項1至48中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分包含複數個半乳糖(Gal)、半乳胺糖(GalNH 2)或N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)部分。
  50. 如請求項1至49中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分包含ASGPR碳水化合物及ASGPR連接子。
  51. 如請求項1至50中任一項之TREM，其中該ASGPR結合部分包含三觸角GalNAc部分。
  52. 如請求項1至51中任一項之TREM，其中該TREM為表12中所提供之化合物，例如化合物編號99至131中之任一者。
  53. 如請求項1至52中任一項之TREM，其中該TREM例如相對於不包含ASGPR結合部分之TREM或天然存在之tRNA保留支援蛋白質合成之能力。
  54. 如請求項1至53中任一項之TREM，其中該TREM例如相對於不包含ASGPR結合部分之TREM或天然存在之tRNA保留被合成酶裝載之能力。
  55. 如請求項1至54中任一項之TREM，其中該TREM例如相對於不包含ASGPR結合部分之TREM或天然存在之tRNA保留被延長因子結合之能力。
  56. 如請求項1至55中任一項之TREM，其中該TREM例如相對於不包含ASGPR結合部分之TREM或天然存在之tRNA保留將胺基酸引入肽鏈中之能力。
  57. 如請求項1至56中任一項之TREM，其中該TREM例如相對於不包含ASGPR結合部分之TREM或天然存在之tRNA保留支援延長或支援起始之能力。
  58. 如請求項1至57中任一項之TREM，其中該TREM與ASGPR之結合親和力在0.01 nM與100 mM之間。
  59. 如請求項1至58中任一項之TREM，其中該TREM進一步包含化學修飾(例如天然存在之修飾或非天然存在之化學修飾)。
  60. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至59中任一項之TREM。
  61. 如請求項60之醫藥組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之組分，例如賦形劑。
  62. 一種脂質奈米粒子調配物，其包含如請求項1至59中任一項之TREM。
  63. 一種脂質奈米粒子調配物，其包含如請求項60至61中任一項之醫藥組合物。
  64. 一種製備如請求項1至59中任一項之TREM的方法。
  65. 一種用於治療患有與PTC相關之疾病或病症之個體的組合物，其包含向該個體投與本文所描述之包含ASGPR結合部分的TREM (例如，如請求項1至59中任一項之TREM)、或如請求項60至61中任一項之醫藥組合物、或如請求項62至63中任一項之脂質奈米粒子調配物，由此治療患有該疾病或病症之該個體。
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