TW202241504A - 用於因第viii凝血因子及/或活化的第viii凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療之醫藥組成物 - Google Patents

用於因第viii凝血因子及/或活化的第viii凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療之醫藥組成物 Download PDF

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Abstract

本發明發現藉由以規定的投藥方案投藥包含辨識第IX凝血因子及/或活化的第IX凝血因子以及第X凝血因子及/或活化的第X凝血因子的雙特異性抗原結合分子的醫藥組成物，可更有效果地預防及/或治療因第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子的活性的降低或欠缺而發病及/或進展的疾病。

Description

用於因第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療之醫藥組成物
本發明係關於一種用於因第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療之醫藥組成物以及投藥方案。更具體而言，本發明係包含辨識第IX凝血因子及/或活化的第IX凝血因子以及第X凝血因子及/或活化的第X凝血因子的雙特異性抗原結合分子的醫藥組成物以及投藥方案，用於血友病A、後天性血友病A、馮威里氏病(Von-Willebrand disease)、以及對於第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子抑制劑的血友病A的預防及/或治療的醫藥組成物以及投藥方案。進一步地，本發明係關於含有關於包含前述雙特異性抗原結合分子的醫藥組成物的投藥的文書的製品。
血友病係起因於第VIII凝血因子(FVIII)或第IX凝血因子(FIX)的先天性欠缺或功能不全的出血性疾病。前者稱為血友病A，後者稱為血友病B。由於兩者之基因皆存在X染色體上，基因異常為X染色體性聯隱性遺傳形式，因此發病患者的99%以上為男性。已知發病率為大約每出生男子1萬人中約1人，血友病A與血友病B的比率大約5:1。
血友病A的重症度，係根據血液中的FVIII活性而規定。分類為活性未達1%的患者為重症，活性1%以上且未達5%的患者為中等症，活性5%以上且未達40%的患者為輕症。佔血友病A患者約半數的重症患者中，雖然呈現一個月數次的出血症狀，但相比於該等中等症患者及輕症患者為顯著高頻率。
對於血友病A患者的出血，通常投藥FVIII製劑(應需療法(on-demand)療法)。再者，近年，為了防止出血事件，預防性地投藥FVIII製劑(定期補充療法，非專利文獻1及2)。FVIII製劑的血中半衰期為約8至12小時左右。因此，為了持續性地預防，每週3次，對患者投藥FVIII製劑(非專利文獻3及4)。再者，應需療法中，為了防止再出血，根據需要，以一定間隔追加投藥FVIII製劑。再者，雖然FVIII製劑的投藥主要在家庭實施，由於投藥至靜脈內，確保血管通路的困難度有問題。因此，強烈冀求與FVIII製劑相比為投藥負擔少的藥劑。
有時，抗FVIII的抗體(抑制劑)，於血友病A患者中產生。抑制劑抵消FVIII製劑的效果。對於有產生抑制劑的患者(抑制劑患者)的出血，投藥繞道(bypass)製劑。該等的作用機制與FVIII的功能，亦即因活化的第IX凝血因子(FIXa)而催化第X凝血因子(FX)的活化的功能，為非依賴性。因此，繞道製劑中，有無法充分止血的案例。近年來，雖可獲得建議藉由繞道製劑之定期投藥療法的有效性的結果，但與FVIII製劑相比無法獲得充分的出血抑制效果。因此，無論抑制劑的存在與否，強烈冀求可皮下投藥的治療藥，投藥頻率少的長期作用型的治療藥。
最近，作為其解決手段，揭示代替FVIII的功能的抗體及其使用(專利文獻1、2、3及4，非專利文獻5、6及7)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1: WO 2005/035754 專利文獻2: WO 2005/035756 專利文獻3: WO 2006/109592 專利文獻4: WO 2012/067176 [非專利文獻]
非專利文獻1:  Blood 58, 1-13 (1981) 非專利文獻2:  Nature 312, 330-337 (1984) 非專利文獻3:  Nature 312, 337-342 (1984) 非專利文獻4:  Biochim. Biophys. Acta 871, 268-278 (1986) 非專利文獻5:  Nature Medicine 18, 1570-1574 (2012) 非專利文獻6:  PLOS ONE 8, 1-13 (2013) 非專利文獻7:  J Thromb Haemost. 12, 206-213 (2014)
[發明欲解決之課題]
本發明之課題係對於因第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療，提供更有效的醫藥組成物或投藥方案。 [用於解決課題之手段]
本發明者們進行致力研究的結果，成功地發現包含辨識第IX凝血因子及/或活化的第IX凝血因子以及第X凝血因子及/或活化的第X凝血因子的雙特異性抗原結合分子的醫藥組成物，對於因第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療，更有效果的投藥方案。
亦即，本發明係關於用於因第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療的醫藥組成物或投藥方案，更具體而言係關於下述者。 [1] 用於因第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療的醫藥組成物，包含辨識第IX凝血因子及/或活化的第IX凝血因子以及第X凝血因子及/或活化的第X凝血因子的雙特異性抗原結合分子，該抗原結合分子係以約0.001至100mg/kg的初次用量投藥，以與初次用量幾乎相同或未達該用量的後續用量後續投藥複數次，各投藥的間隔至少為1日以上為其特徵之前述醫藥組成物。 [2] 如[1]所揭示的醫藥組成物，後續用量為選自由與初次用量相同用量、約初次用量二分之一的用量、約三分之一的用量、約0.3倍的用量、約四分之一的用量、約五分之一的用量、約十分之一的用量所成群組的用量。 [3] 如[2]揭示的醫藥組成物，初次用量為1mg/kg，至少一後續用量為0.3mg/kg。 [4] 如[2]揭示的醫藥組成物，初次用量為3mg/kg，至少一後續用量為1mg/kg。 [5] 如[2]揭示的醫藥組成物，初次用量為3mg/kg，至少一後續用量為3mg/kg。 [6] 如[1]至[5]之任一者揭示的醫藥組成物，各投藥的間隔中至少一者為1週。 [7] 如[1]至[6]之任一者揭示的醫藥組成物，前述疾病係選自由血友病A、後天性血友病A、馮威里氏病、以及對於第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子出現抑制劑的血友病A所成群組。 [8] 如[1]至[7]之任一者揭示的醫藥組成物，前述抗原結合分子為以下記載的雙特異性抗體，為第一多肽與第三多肽締合，且第二多肽與第四多肽締合的雙特異性抗體， 該雙特異性抗體為由序列編號:20揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號:25揭示的胺基酸序列所構成的H鏈的第二多肽；以及由序列編號:32揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成。 [9] 如[1]至[8]之任一者揭示的醫藥組成物，係皮下投藥前述抗原結合分子。 [10] 一種製品，其包含(i)容器；(ii)前述容器內的醫藥組成物，該醫藥組成物包含辨識第IX凝血因子及/或活化的第IX凝血因子以及第X凝血因子及/或活化的第X凝血因子的雙特異性抗原結合分子；以及(iii)文書，其指示前述抗原結合分子以約0.001至100mg/kg的初次用量投藥，以與初次用量幾乎相同或未達該用量的後續用量後續投藥複數次，各投藥的間隔至少為1日以上的方式投藥。 [11] 如[10]揭示的製品，初次用量為1mg/kg，至少一後續用量為0.3mg/kg。 [12] 如[10]或[11]揭示的製品，各投藥之間隔中至少一者為1週。 [13] 如[10]至[12]中之任一者揭示的製品，進一步包含附於容器的標籤，該標籤顯示前述醫藥組成物可使用於因第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療。 [14] 如[13]揭示的製品，前述標籤顯示前述醫藥組成物可使用於血友病A、後天性血友病A、馮威里氏病、以及對於第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子出現抑制劑的血友病A的治療。 [15] 如[10]至[14]中之任一者揭示的製品，前述抗原結合分子為以下記載的雙特異性抗體，為第一多肽與第三多肽締合，且第二多肽與第四多肽締合的雙特異性抗體， 該雙特異性抗體為由序列編號:20揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號:25揭示的胺基酸序列所構成的H鏈的第二多肽；以及由序列編號:32揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成。
進一步地，本發明係關於下述者。 [16] 一種預防及/或治療因第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病的方法，其包含將辨識第IX凝血因子及/或活化的第IX凝血因子以及第X凝血因子及/或活化的第X凝血因子的雙特異性抗原結合分子以約0.001至100mg/kg的初次用量投藥的步驟，以及，以與初次用量幾乎相同或未達該用量的後續用量後續投藥複數次的步驟，各投藥的間隔至少為1日以上。 [17] 一種辨識第IX凝血因子及/或活化的第IX凝血因子以及第X凝血因子及/或活化的第X凝血因子的雙特異性抗原結合分子，係以約0.001至100mg/kg的初次用量投藥，以及，以與初次用量幾乎相同或未達該用量的後續用量後續投藥複數次，各投藥的間隔至少為1日以上為特徵之因第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病的預防/或治療中使用的上述抗原結合分子。 [18] 一種抗原結合分子的用途，該抗原結合分子係辨識第IX凝血因子及/或活化的第IX凝血因子以及第X凝血因子及/或活化的第X凝血因子的雙特異性抗原結合分子，以約0.001至100mg/kg的初次用量投藥，以及，以與初次用量幾乎相同或未達該用量的後續用量後續投藥複數次，各投藥的間隔至少為1日以上為特徵之用於製造因第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病的預防/或治療之醫藥組成物。
辨識第IX凝血因子及/或活化的第IX凝血因子以及第X凝血因子及/或活化的第X凝血因子的雙特異性抗原結合分子，較佳係具有代替第VIII凝血因子的功能的活性。
本發明中之「代替第VIII凝血因子的功能」意指辨識第IX凝血因子(FIX)或第IXa凝血因子(FIXa)，以及第X凝血因子(FX)，藉由FIXa而促進FX的活化(藉由FIXa促進FXa產生)。FXa產生促進活性，例如可以由FIXa、FX、合成基質S-2222(FXa的合成基質)、磷脂質所成測定系統評估。該等測定系統係顯示血友病A病例中疾病的重症度與臨床症狀的相關性(Rosen, S. Andersson M., Blomba ck M we al., Clinical applications of a chromogenic substrate method for determination of FVIII activity. Thromb Haemost 1985; 54:811-23)。
該等抗原結合分子，例如可根據WO2005/035756、WO2006/109592、WO2012/067176等揭示的方法而取得。具體而言，可基於針對第IX凝血因子及/或活化的第IX凝血因子的抗體序列以及針對第X凝血因子的抗體序列，使用所屬技術領域中習知的基因重組技術製作抗體。亦可構築編碼基於針對第IX凝血因子及/或活化的第IX凝血因子的抗體序列以及針對第X凝血因子的抗體序列的抗體的多核苷酸，將其導入表現載體後，以適當的宿主細胞表現(例如參照Co, M. S. et al., J. Immunol. (1994)152, 2968-2976; Better, M. and Horwitz, A. H., Methods Enzymol. (1989)178, 476-496; Pluckthun, A. and Skerra, A., Methods Enzymol. (1989)178, 497-515; Lamoyi, E., Methods Enzymol. (1986)121, 652-663; Rousseaux, J. et al., Methods Enzymol. (1986)121, 663-669; Bird, R. E. and Walker, B. W., Trends Biotechnol. (1991)9, 132-137)。
該等雙特異性抗原結合分子，可自宿主細胞內或細胞外(培養基等)單離，精製為實質上純的均一抗體。抗體的分離、精製，可使用於一般的抗體的精製中所使用的分離、精製方法，並無任何限定。例如，可適宜選擇、組合:層析管柱、過濾器、超過濾、鹽析、溶劑沉澱、溶劑萃取、蒸餾、免疫沉降、SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、等電點電泳法、透析、再結晶等，而分離、精製抗體。
本發明中之雙特異性抗原結合分子，係包含WO2005/035756、WO2006/109592、WO2012/067176等揭示的抗體。
雙特異性抗原結合分子，係包含針對至少2種的不同抗原可特異性地結合的第一抗原結合部位及第二抗原結合部位。本發明之雙特異性抗原結合分子中之第一抗原結合部位與第二抗原結合部位，只要對於第IX凝血因子及/或活化的第IX凝血因子與第X凝血因子具有結合活性即可，並無特別限定，例如可列舉抗體、Scaffold分子(類抗體分子)、胜肽等與抗原結合的必要部位，或者包含該等部位的片段。Scaffold分子為藉由與標靶分子結合而發揮功能的分子。只要為可結合至少一標的抗原的立體構造安定的多肽，可使用任何多肽。作為該等多肽之例，例如，抗體可變區域、纖網蛋白(fibronectin)(WO2002/032925)、蛋白質A功能域(WO1995/001937)、LDL受體A功能域(WO2004/044011、WO2005/040229)、錨蛋白(ankyrin)(WO2002/020565)等之外，可列舉Nygren等人(Current Opinion in Structural Biology, 7: 463-469(1997)，Journal of Immunol Methods, 290: 3-28(2004))、Binz等人(Nature Biotech 23:1257-1266(2005))、Hosse等人(Protein Science 15:14-27(2006))所揭示的分子。再者，可使用Curr Opin Mol Ther. 2010 Aug; 12(4): 487-95及Drugs. 2008; 68(7):901-12所揭示之可與標的抗原結合的肽分子。
雙特異性抗原結合分子，例如可使用基因重組技術製造(例如，參照Borrebaeck CAK and Larrick JW, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990)。重組型抗體可由編碼其之DNA之融合瘤、或產生抗體之敏化淋巴球等抗體產生細胞選殖，重組至適當載體、將其導入宿主(宿主細胞)使其產生。
雙特異性抗原結合分子，不僅包含完整抗體、也包含抗體片段及低分子化抗體、以及抗體修飾物。 例如作為抗體片段及低分子化抗體，包含雙體抗體(diabody；Db)、線狀抗體、單鏈抗體(後文中，亦揭示為scFv)分子等。本文中，「Fv」為最小的抗體片段，包含完全的抗原辨識部位與結合部位。
雙特異性抗體包含人抗體、小鼠抗體、大鼠抗體等，並不限定其來源。再者亦可為嵌合抗體或人源化抗體等基因改變抗體。
人抗體的取得方法為習知，例如，可將具有全部人源抗體基因庫的基因轉殖動物，以目的抗原免疫而取得目的之人抗體(參照國際專利申請公開案號WO 93/12227、WO 92/03918、WO 94/02602、WO 94/25585、WO 96/34096、WO 96/33735)。
基因改變抗體，可使用習知方法製造。具體而言，例如嵌合抗體係包含免疫動物抗體的H鏈及L鏈的可變區域，以及人抗體的H鏈及L鏈的恆定區域的抗體。藉由將編碼源自免疫動物的抗體的可變區域的DNA，與編碼人抗體的恆定區域的DNA連結，將其組入表現載體後導入至宿主使其產生，可獲得嵌合抗體。
人源化抗體係亦稱為再構成(reshaped)人抗體的改變抗體。人源化抗體係藉由將源自免疫動物的抗體的CDR，移植至人抗體的互補性決定區域而構築。其一般性基因重組手法亦為習知(參照歐洲專利申請公開案號EP 239400、國際專利申請公開案號WO 96/02576、Sato K et al., Cancer Research 1993, 53: 851-856、國際專利申請公開案號WO 99/51743)。
更具體而言，本發明之雙特異性抗原結合分子，係第一多肽與第三多肽締合，且第二多肽與第四多肽締合之雙特異性抗體，較佳為以下記載的抗體。 (a) 由序列編號: 1揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 4揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 9揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q1-G4k/J268-G4h/L45-k)， (b) 由序列編號: 1揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 5揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 9揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q1-G4k/J321-G4h/L45-k)， (c) 由序列編號: 2揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 6揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 8揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q31-z7/J326-z107/L2-k)， (d) 由序列編號: 3揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 7揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 9揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q64-z55/J344-z107/L45-k)， (e) 由序列編號: 10揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 6揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 30揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q64-z7/J326-z107/L334-k)， (f) 由序列編號: 10揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 7揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 33揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q64-z7/J344-z107/L406-k)， (g) 由序列編號: 11揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 4揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 33揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q85-G4k/J268-G4h/L406-k)， (h) 由序列編號: 11揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 5揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 30揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q85-G4k/J321-G4h/L334-k)， (i) 由序列編號: 12揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 21揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 33揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q153-G4k/J232-G4h/L406-k)， (j) 由序列編號: 13揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 22揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 29揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q354-z106/J259-z107/L324-k)， (k) 由序列編號: 14揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 21揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 33揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q360-G4k/J232-G4h/L406-k)， (l) 由序列編號: 15揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 23揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 30揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q360-z118/J300-z107/L334-k)， (m) 由序列編號: 16揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 21揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 28揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q405-G4k/J232-G4h/L248-k)， (n) 由序列編號: 17揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 27揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 34揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q458-z106/J346-z107/L408-k)， (o) 由序列編號: 18揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 25揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 30揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q460-z121/J327-z119/L334-k)， (p) 由序列編號: 19揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 24揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 30揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q499-z118/J327-z107/L334-k)， (q) 由序列編號: 19揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 24揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 31揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q499-z118/J327-z107/L377-k)， (r) 由序列編號: 19揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 27揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 28揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q499-z118/J346-z107/L248-k)， (s) 由序列編號: 20揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 25揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 32揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q499-z121/J327-z119/L404-k)， (t) 由序列編號: 20揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 26揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 31揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q499-z121/J339-z119/L377-k)， (u) 由序列編號: 12揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多肽；由序列編號: 35揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多肽；以及由序列編號: 36揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多肽所構成的雙特異性抗體(Q153-G4k/J142-G4h/L180-k)。 特別較佳為前述(s)之雙特異性抗體。
使用於治療或預防目的之本發明的醫藥組成物，根據需要，與適當的藥學上容許的載體、媒劑等混合調製，可作成凍結乾燥製劑或溶液製劑。作為適當的藥學上容許的載體、媒劑，可列舉例如滅菌水或生理食鹽水、安定劑、賦形劑、抗氧化劑(抗壞血酸等)、緩衝劑(磷酸、檸檬酸、組胺酸、其他有機酸等)、防腐劑、界面活性劑(PEG、Tween等)、螯合劑(EDTA等)、結合劑等。再者，亦可含有其他低分子量多肽、血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白等蛋白質、甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、甲硫胺酸、精胺酸及纈胺酸等胺基酸，多糖及單糖等糖類或碳水化合物、甘露糖醇或山梨醣醇等糖醇。作為注射用的水溶液的情況時，可列舉例如生理食鹽水、包含葡萄糖或其他輔助劑的等張液，例如D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露糖醇、氯化鈉，亦可併用適當的溶解輔助劑，例如醇(乙醇等)、多元醇(丙二醇、PEG等)、非離子性界面活性劑(聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、波洛沙姆188、HCO-50)等。再者，藉由於製劑中混合玻尿酸酶(hyaluronidase)，亦可更大液量的皮下投藥(Expert Opin Drug Deliv. 2007 Jul; 4(4): 427-40)。再者，本發明之醫藥組成物亦可預先置入注射筒中。又，溶液製劑可根據WO2011/090088揭示的方法製作。
再者，根據需要，本發明的抗原結合分子可封入微膠囊(羥甲基纖維素、明膠、聚[甲基丙烯酸甲酯]等微膠囊)，亦可作成膠體藥物傳送系統(微脂體、白蛋白微球體、微乳化物、奈米粒子及奈米膠囊等)(參照”Remington’s Pharmaceutical Science 16th edition”, Oslo Ed. (1980))。進一步地，藥劑作成緩釋性藥劑的方法亦為習知，可適用於本發明的抗原結合分子(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:267-277 (1981); Langer, Chemtech. 12: 98-105 (1982); 美國專利第3,773,919號；歐洲專利申請公開(EP)第58,481號；Sidmen et al., Biopolymers 22: 547-556 (1983)；EP第133,988號)。
本發明之醫藥組成物的投藥，可經由任意的適當途徑投藥至患者。例如，經由彈丸注射(bolus)或歷經一定期間的持續注入之靜脈內、肌肉內、腹腔內、腦脊髓內、經皮、皮下、關節內、舌下、滑液內、經口、吸入、局部或外用途徑而投藥至患者。較佳為靜脈內投藥或皮下投藥。
本發明之初次用量，意指例如本發明之雙特異性抗原結合分子第1次投藥至患者時的用量。初次用量為約0.001mg/kg至約100mg/kg的範圍內，例如約0.001mg/kg、約0.002mg/kg、約0.0025mg/kg、約0.003mg/kg、約0.004mg/kg、約0.005mg/kg、約0.006mg/kg、約0.007mg/kg、約0.0075mg/kg、約0.008mg/kg、約0.009mg/kg、約0.01mg/kg、約0.02mg/kg、約0.025mg/kg、約0.03mg/kg、約0.04mg/kg、約0.05mg/kg、約0.06mg/kg、約0.07mg/kg、約0.075mg/kg、約0.08mg/kg、約0.09mg/kg、約0.1mg/kg、約0.2mg/kg、約0.25mg/kg、約0.3mg/kg、約0.4 mg/kg、約0.5mg/kg、約0.6mg/kg、約0.7mg/kg、約0.75mg/kg、約0.8mg/kg、約0.9mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約2.5mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約7.5mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約17.5mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約22.5mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約27.5mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約90mg/kg、約100mg/kg。 後續用量，意指例如投藥初次用量以後之後續投藥的用量。後續用量為與初次用量幾乎相同的用量或未達初次用量的用量。後續用量，例如為幾乎與初次用量相同用量，初次用量之約2分之1的用量、約3分之1的用量、約4分之1的用量、約5分之1的用量、約6分之1的用量、約7分之1的用量、約8分之1的用量、約9分之1的用量、約10分之1的用量、約20分之1的用量、約25分之1的用量、約30分之1的用量、約40分之1的用量、約50分之1的用量、約60分之1的用量、約70分之1的用量、約80分之1的用量、約90分之1的用量、約100分之1的用量、約0.01倍的用量、約0.02倍的用量、約0.03倍的用量、約0.04倍的用量、約0.05倍的用量、約0.06倍的用量、約0.07倍的用量、約0.08倍的用量、約0.09倍的用量、約0.1倍的用量、約0.2倍的用量、約0.25倍的用量、約0.3倍的用量、約0.4倍的用量、約0.5倍的用量、約0.6倍的用量、約0.7倍的用量、約0.8倍的用量、約0.9倍的用量、約1倍的用量。
後續用量可於與初次用量幾乎相同的用量或未達初次用量的用量的範圍內變動，複數次的後續投藥不需全部為相同用量。例如，可為逐次減低用量，或亦可任意地重複投藥複數種的用量。
較佳地，初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為10mg/kg、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為3mg/kg、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為3mg/kg、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg。
進一步較佳地，初次用量為10mg/kg且後續用量為10mg/kg、初次用量為10mg/kg且後續用量為3mg/kg、初次用量為10mg/kg且後續用量為1mg/kg、初次用量為10mg/kg且後續用量為0.3mg/kg、初次用量為10mg/kg且後續用量為0.1mg/kg、初次用量為3mg/kg且後續用量為3mg/kg、初次用量為3mg/kg且後續用量為1mg/kg、初次用量為3mg/kg且後續用量為0.3mg/kg、初次用量為3mg/kg且後續用量為0.1mg/kg、初次用量為1mg/kg且後續用量為1mg/kg、初次用量為1mg/kg且後續用量為0.3mg/kg、初次用量為1mg/kg且後續用量為0.1mg/kg。
用量可表示為mg/kg之外，亦可表示為相當於前述體重換算用量的固定用量(mg/body)及/或體表面積換算用量(mg/m2)等。
後續用量之後續投藥的次數並無特別限定，例如1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、15次、20次、25次、35次、40次、50次、60次、70次、80次、90次、100次、500次、1000次、10000次。
投藥間隔(各投藥的間隔)，亦指初次用量投藥與第1次後續用量投藥的間隔，第n次(n為1以上的整數)後續用量投藥與第n+1次後續用量投藥的間隔。投藥間隔可為1日以上，例如2日、3日、4日、5日、6日、1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、1年。或者投藥間隔可表示為不同的表現方式，亦可為1日1次、2日1次、3日1次、4日1次、5日1次、6日1次、1週1次、2週1次、3週1次、4週1次、5週1次、6週1次、7週1次、8週1次、9週1次、10週1次、11週1次、12週1次、13週1次、14週1次、15週1次、16週1次、17週1次、18週1次、19週1次、20週1次、21週1次、22週1次、23週1次、24週1次、25週1次、1個月1次、2個月1次、3個月1次、4個月1次、5個月1次、6個月1次、7個月1次、8個月1次、9個月1次、10個月1次、11個月1次、1年1次。再者進一步可以不同的表現方式表示投藥間隔，每1日、每2日、每3日、每4日、每5日、每6日、每1週、每2週、每3週、每4週、每5週、每6週、每7週、每8週、每9週、每10週、每11週、每12週、每13週、每14週、每15週、每16週、每17週、每18週、每19週、每20週、每21週、每22週、每23週、每24週、每25週、每1個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月、每7個月、每8個月、每9個月、每10個月、每11個月、每1年。
再者，初次用量投藥與第1次後續用量投藥的間隔，第n次(n為1以上的整數)後續用量投藥與第n+1次後續用量投藥的間隔，可為全部相同，但不必要為全部相同。例如，初次用量投藥與第1次後續用量投藥的間隔，可以比第n次後續用量投藥與第n+1次後續用量投藥的間隔更長，或者，初次用量投藥與第1次後續用量投藥的間隔，可以比第n次後續用量投藥與第n+1次後續用量投藥的間隔更短。再者，第n次後續用量投藥與第n+1次後續用量投藥的間隔，以及第m次後續用量投藥與第m+1次後續用量投藥的間隔，可為相同或可為不同。例如，隨著後續用量投藥次數的增加，投藥間隔可變長或可變短。
較佳地，初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為10mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為3mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為3mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為10mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為3mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為3mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為10mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為3mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為3mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為10mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為3mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為3mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為10mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為3mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為3mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為10mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為3mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為10mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為3mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為3mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為1mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為1mg/kg且至少一後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為2個月。
進一步較佳地，初次用量為10mg/kg且後續用量為10mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為10mg/kg且後續用量為3mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為10mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為10mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為10mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為3mg/kg且後續用量為3mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為3mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為3mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為3mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為1mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為1mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為1mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為1週、初次用量為10mg/kg且後續用量為10mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為10mg/kg且後續用量為3mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為10mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為10mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為10mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為3mg/kg且後續用量為3mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為3mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為3mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為3mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為1mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為1mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為1mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為2週、初次用量為10mg/kg且後續用量為10mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為10mg/kg且後續用量為3mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為10mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為10mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為10mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為3mg/kg且後續用量為3mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為3mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為3mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為3mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為1mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為1mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為1mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為3週、初次用量為10mg/kg且後續用量為10mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為10mg/kg且後續用量為3mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為10mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為10mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為10mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為3mg/kg且後續用量為3mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為3mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為3mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為3mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為1mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為1mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為1mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為4週、初次用量為10mg/kg且後續用量為10mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為10mg/kg且後續用量為3mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為10mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為10mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為10mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為3mg/kg且後續用量為3mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為3mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為3mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為3mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為1mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為1mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為1mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為1個月、初次用量為10mg/kg且後續用量為10mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為10mg/kg且後續用量為3mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為10mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為10mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為10mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為3mg/kg且後續用量為3mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為3mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為3mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為3mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為1mg/kg且後續用量為1mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為1mg/kg且後續用量為0.3mg/kg之投藥間隔為2個月、初次用量為1mg/kg且後續用量為0.1mg/kg之投藥間隔為2個月。
投藥方案，例如考慮效果或安全性而決定。進一步地，投藥方案只要於不損及有效性及安全性的範圍內，亦考慮患者的便利性。例如對於血友病A患者的投藥方案，可考慮患者之出血預防效果，以及臨床上可容許的安全性而決定。
本發明中，幾乎相同，意指約20%以內的差異，較佳為10%以內的差異，更佳為5%以內的差異、4%以內的差異、3%以內的差異、2%以內的差異、1%以內的差異。
因第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子(FVIIIa)的活性降低或欠缺所引起的發病及/或進展的疾病，例如可列舉血友病A、對於FVIII/FVIIIa出現抑制劑的血友病A、後天性血友病A、馮威里氏病等，但不限定為該等疾病。
本發明提供製品，其包含(i) 容器；(ii) 包含辨識第IX凝血因子及/或活化的第IX凝血因子以及第X凝血因子及/或活化的第X凝血因子的雙特異性抗原結合分子之前述容器內的醫藥組成物；以及(iii) 文書，指示前述抗原結合分子以約0.001至100mg/kg的初次用量投藥，以與初次用量幾乎相同或未達之後續用量後續投藥複數次，各投藥的間隔為至少1日以上。該製品中，亦可置放其他之標籤、注射筒、注射針、藥學上可接受媒劑、酒精棉布、絆創膏等包裝品。容器為例如瓶、玻璃瓶、注射筒等，可以玻璃或塑膠等各種材料製作。容器中收納醫藥組成物，開口例如可以膠栓等密封。容器上可附著有例如指示醫藥組成物使用於選擇的病狀的預防及治療的標籤。
例如血友病的治療，意指投藥目前呈現出血症狀之血友病患者而止血(出血的治療)，及/或，投藥發生過出血的患者而阻止未來的出血症狀的表現而減少出血頻率(出血的預防)，但不限定為該等。又，出血的治療與預防，根據情況亦可解讀為相同意義。
本說明書中，以患者的出血次數調查出血，意指例如需要因凝血因子製劑之出血治療的出血。再者，凝血因子製劑，意指例如FVIII製劑或繞道製劑(活化的凝血酶原複合製劑、重組FVIIa製劑等)。
每年的出血次數係以(ABR: Annualized Bleeding Rate)為(出血次數×365.25)/觀察日數而計算。
再者，本說明書中所引用之所有先前技術文獻，以參考方式併入本說明書。 實施例
以下雖藉由實施例更具體說明本發明，但本發明不侷限為該等實施例。
實施例1: 辨識第IX凝血因子及/或活化的第IX凝血因子以及第X凝血因子及/或活化的第X凝血因子的雙特異性抗體的調製 非專利文獻(PLoS One. 2013; 8(2): e57479)及專利文獻(WO 2012/067176)所揭示的雙特異性抗體之ACE910 (Q499-z121/J327-z119/L404-k)(由序列編號: 20揭示的胺基酸序列所構成的H鏈與序列編號: 32揭示的L鏈締合，由序列編號: 25揭示的胺基酸序列所構成的H鏈與序列編號: 32揭示的L鏈締合)，根據前述非專利文獻或專利文獻的揭示內容而製作。又，ACE910細如前述專利文獻所揭示之具有替代第VIII凝血因子功能的活性。
實施例2: 以日本人及白人的健康成人男性為對象之經由單次投藥的試驗 Part A(日本人)及Part B(白人)的試驗藥組中，以表1所示ACE910的投藥容量(μL/kg)對腹部單次皮下投藥。再者，0.1mg/kg以下的投藥以稀釋液(稀釋輔助液以生理食鹽液稀釋約100倍者)，0.3mg/kg的投藥以生理食鹽液，調製為下表所示ACE910投藥液濃度(mg/mL)而將投藥容量(μL/kg)投藥。
[表1]
試驗 ACE910投藥量(mg/kg) ACE910投藥液濃度(mg/mL) 投藥容量 (μL/kg)
A-1 0.001 0.08 12.5
A-2 0.01 0.8 12.5
A-3，B-1 0.1 8 12.5
A-4，B-2 0.3 24 12.5
A-5，B-3 1 80 12.5
進行投藥後四週(A-1，A-2)、16週(A-3，B-1)、20週(A-4、B-2)、24週(A-5，B-3)的歷時觀察，特別確認無重大的的副作用。
實施例3: 以日本人的血友病A患者做為對象之經由重複皮下投藥之非盲檢、個體間用量漸增試驗(試驗1及2) 選擇滿足以下基準的患者作為被驗者。 (1)    重症的先天性血友病A患者 (2)    日本人 (3)    體重為40kg以上者 (4)    保留有收錄前6個月期間的出血事件(出血時期、出血部位)與藉由血液凝固因子製劑的治療狀況的紀錄 (5)       收錄時滿足以下任一條件者 (a) 保有抑制劑之患者時，收錄前的6個月期間呈現6次以上的出血者 (b) 非保有抑制劑之患者時，收錄前FVIII製劑投藥150次以上，收錄前的6個月期間為施行FVIII製劑的定期補充療法者。
以最接近表2所示ACE910的投藥容量時測定的體重為基準，以每週1次的頻率進行12週期間(共計12次)，對腹部重複皮下投藥。又，被驗要為1小瓶中填充有1.0mL之含有80mg的ACE910的液體者。
[表2] ACE910投藥量、投藥液濃度、投藥容量
試驗 初次投藥 第2次以後的投藥
ACE910投藥量(mg/kg) ACE910投藥液濃度(mg/mL) 投藥容量 (μL/kg) ACE910投藥量(mg/kg) ACE910投藥液濃度(mg/mL) 投藥容量 (μL/kg)
1 1 80 12.5 0.3 27 12.5
2 3 80 37.5 1 80 12.5
關於0.3mg/kg的投藥，含有80mg/m的ACE910溶液以生理食鹽液調製為示於表2之ACE910投藥液濃度(mg/mL)後，以表2所示投藥容量(uL/kg)投藥。再者，每1投藥位置的最大容量為1.5mL，超過的情況則分為2位置投藥。又，ACE910投藥期間中，中止FVIII製劑的定期補充療法。
調查ACE910投藥前6個月期間的出血次數，以及ACE910投藥其間(12週)中的出血次數。調查FVIII製劑或繞道製劑的止血治療為必要的出血。又ACE910投藥前後的出血次數分別換算為每1年期間的出血頻率。具體而言，每1年的出血次數(ABR: 年出血率)係以(出血次數×365.25)/觀察日數計算。
試驗1之中間解析結果，對於出血未施行預防療法的保有抑制劑的患者中藉由ACE910的投藥，與未投藥時相比，每1年的出血頻率顯著減少。再者，於施行FVIII製劑的定期補充療法的非抑制劑保有患者中，藉由ACE910的投藥，與FVIII製劑投藥時相比，亦可觀察到每1年的出血頻率的減少(圖1)。 關於進行變化ACE910投藥量的試驗2，對於出血未施行預防療法之抑制劑保有患者及施行FVIII製劑的定期補充療法之非抑制劑保有患者中，藉由ACE910的投藥，每1年的出血頻率顯著減少(圖2)。
由血中半衰期長而減少投藥頻率的點、可皮下投藥的點、對於抑制劑患者亦為有效的點、具有不誘發抑制劑的可能性的點而言，可認為ACE910為非常優異的藥劑。
實施例4: 以日本人的血友病A患者做為對象之經由重複皮下投藥之非盲檢、個體間用量漸增試驗(試驗3) 以與實施例3同樣的基準選擇患者，進行表3揭示的試驗，調查每年出血次數。 以最接近表3所示ACE910的投藥容量時測定的體重為基準，以每週1次的頻率進行12週期間(共計12次)，對腹部重複皮下投藥。又，被驗藥為1小瓶中填充有1.0mL之含有80mg的ACE910的液體者。
[表3] ACE910投藥量、投藥液濃度、投藥容量
試驗 初次投藥 2次以後的投藥
ACE910投藥量(mg/kg) ACE910投藥液濃度(mg/mL) 投藥容量 (μL/kg) ACE910投藥量(mg/kg) ACE910投藥液濃度(mg/mL) 投藥容量 (μL/kg)
3 3 80 37.5 3 80 37.5
根據實施例3進行藥劑的調製、出血次數的調查等。試驗3中，施行預防出血的表現之繞道製劑的定期投藥(ACE910投藥前6個月期間)之保有抑制劑患者以及施行FVIII製劑的定期補充療法(ACE910投藥前6個月期間)之非保有抑制劑患者二者，藉由ACE910的投藥，每1年的出血頻率顯著減少(圖3)。 [產業上可利用性]
藉由本發明，提供對於因第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子的活性降低或欠缺所致之發病及/或進展的疾病的預防及/或治療，更為有效的醫藥組成物之包含辨識第IX凝血因子及/或活化的第IX凝血因子以及第X凝血因子及/或活化的第X凝血因子的雙特異性抗原結合分子的醫藥組成物，或其投藥方案。
[圖1]為顯示試驗1之12週中經投藥ACE910之保有抑制劑的患者及非保有抑制劑的患者之出血頻率的變化圖。橫軸的數字顯示參加試驗的患者編號。 [圖2]為顯示試驗2之12週中經投藥ACE910之保有抑制劑的患者及非保有抑制劑的患者之出血頻率的變化圖。橫軸的數字顯示參加試驗的患者編號。 [圖3]為顯示試驗3之12週中經投藥ACE910之保有抑制劑的患者及非保有抑制劑的患者之出血頻率的變化圖。橫軸的數字顯示參加試驗的患者編號。 
<![CDATA[<110>  中外製藥股份有限公司]]>
          <![CDATA[<120>  用於因VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療之醫藥組成物]]>
          <![CDATA[<130>  C1-X1404Y1-TW]]>
          <![CDATA[<150>  JP 2014-127240]]>
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          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  444]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Lys Ser Arg Gly Tyr His Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Gln Cys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  5]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr His Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Gln Cys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 
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          <![CDATA[<400>  6]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Asn His Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
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          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
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          Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
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          Asn Arg Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Thr Lys Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Gln Ser Tyr Gly Tyr His Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn Arg Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  213]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Lys Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Gly Leu Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Gly Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Lys Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Pro Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  448]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ala Gly His Asn Phe Gly Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Phe 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  448]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ala Gly His Asn Tyr Gly Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  448]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Arg Ala Gly His Asn Tyr Gly Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  448]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ser Gly His Asn Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  448]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ser Gly His Asn Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  448]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ser Gly His Asn Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ser Gly His Asn Phe Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  448]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ser Gly Lys Ser Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  448]]>
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          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ser Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn Arg Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
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          <![CDATA[<211>  448]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn Arg Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  444]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr His Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Gln Cys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  444]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn Arg Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 
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          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn Arg Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  24]]>
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          <![CDATA[<400>  24]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn Arg Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  444]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr His Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  27]]>
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          <![CDATA[<400>  27]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr His Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
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          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn Arg Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  28]]>
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
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          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
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          Tyr Arg Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 
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          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
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              210                 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
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          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
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          <![CDATA[<400>  33]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  34]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Asp Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  35]]>
          <![CDATA[<211>  444]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Ile Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Arg Ser Tyr Gly Tyr Tyr His Asp Glu Trp Gly Glu Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Gln Cys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工序列]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Pro Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
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Claims (15)

  1. 一種醫藥組成物，其係用於因第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子的活性降低或欠缺所致之發病及/或進展的疾病之預防及/或治療的醫藥組成物，該醫藥組成物包含辨識第IX凝血因子及/或活化的第IX凝血因子以及第X凝血因子及/或活化的第X凝血因子的雙特異性抗原結合分子，該抗原結合分子以約0.001至100mg/kg的初次用量投藥，以與初次用量幾乎相同或未達之後續用量後續投藥複數次，各投藥的間隔至少為1日以上。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該後續用量為選自由與該初次用量相同的用量、該初次用量之約2分之1的用量、約3分之1的用量、約0.3倍的用量、約4分之1的用量、約5分之1的用量、約10分之1的用量所成群組的用量。
  3. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中，該初次用量為1mg/kg，至少一該後續用量為0.3mg/kg。
  4. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中，該初次用量為3mg/kg，至少一該後續用量為1mg/kg。
  5. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中，該初次用量為3mg/kg，至少一該後續用量為3mg/kg。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之醫藥組成物，其中，各投藥的間隔中至少一者為一週。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之醫藥組成物，其中，該疾病為選自由血友病A、後天性血友病A、馮威里氏病(Von Willebrand disease)、以及對於第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子出現抑制劑的血友病A所成群組。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之醫藥組成物，其中，該抗原結合分子為以下記載的雙特異性抗體，為第一多胜肽與第三多胜肽締合，且第二多胜肽與第四多胜肽締合的雙特異性抗體， 該雙特異性抗體為由序列編號:20揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多胜肽；由序列編號:25揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第二多胜肽；以及由序列編號:32揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多胜肽所構成。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之醫藥組成物，其中，該抗原結合分子係皮下投藥。
  10. 一種製品，其包含(i)　容器；(ii)　包含辨識第IX凝血因子及/或活化的第IX凝血因子以及第X凝血因子及/或活化的第X凝血因子的雙特異性抗原結合分子之前述容器內的醫藥組成物；以及(iii)　文書，指示前述抗原結合分子以約0.001至100mg/kg的初次用量投藥，以與初次用量幾乎相同或未達之後續用量後續投藥複數次，各投藥的間隔為至少為1日以上。
  11. 如申請專利範圍第10項之製品，其中，該初次用量為1mg/kg，至少一該後續用量為0.3mg/kg。
  12. 如申請專利範圍第10或11項之製品，其中，各投藥的間隔中至少一者為1週。
  13. 如申請專利範圍第10至12項中任一項之製品，更包含附於容器的標籤，該標籤顯示該醫藥組成物可使用於因第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子的活性降低或欠缺所致之發病及/或進展的疾病的預防及/或治療。
  14. 如申請專利範圍第13項之製品，其中，該標籤顯示該醫藥組成物可使用於由血友病A、後天性血友病A、馮威里氏病(Von Willebrand disease)、以及對於第VIII凝血因子及/或活化的第VIII凝血因子出現抑制劑的血友病A的治療。
  15. 如申請專利範圍第10至14項中任一項之製品，其中，該抗原結合分子為以下所記載的雙特異性抗體，為第一多胜肽與第三多胜肽締合，且第二多胜肽與第四多胜肽締合的雙特異性抗體， 該雙特異性抗體為由序列編號:20揭示的胺基酸序列所構成的H鏈之第一多胜肽；由序列編號:25揭示的胺基酸序列所構成的H鏈的第二多胜肽；以及由序列編號:32揭示的胺基酸序列所構成的共通L鏈的第三及第四多胜肽所構成。
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