KR20240063162A - 혈액 응고 제 viii 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 viii 인자의 활성의 저하 내지 결손에 의해 발증 및/또는 진전되는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물 - Google Patents
혈액 응고 제 viii 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 viii 인자의 활성의 저하 내지 결손에 의해 발증 및/또는 진전되는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자를 포함하는 의약 조성물을 소정의 투여 레지멘으로 투여하는 것에 의해, 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자의 활성의 저하 내지 결손에 의해 발증 및/또는 진전되는 질환을 보다 효과적으로 예방 및/또는 치료할 수 있다는 것을 발견했다.
Description
본 발명은, 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자의 활성의 저하 내지 결손에 의해 발증 및/또는 진전되는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물 또는 투여 레지멘에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은, 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자를 포함하는 의약 조성물 또는 투여 레지멘으로서, 혈우병 A, 후천성 혈우병 A, 폰 빌레브란트병, 및 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자에 대한 인히비터가 출현하고 있는 혈우병 A의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물 또는 투여 레지멘에 관한 것이다. 또, 본 발명은, 상기 이중특이성 항원 결합 분자를 포함하는 의약 조성물의 투여에 관한 문서를 포함하는 제품에 관한 것이다.
혈우병은 응고 제 VIII 인자(FVIII) 또는 응고 제 IX 인자(FIX)의 선천적 결손 또는 기능 부전에 기인하는 출혈성 질환이다. 전자는 혈우병 A, 후자는 혈우병 B라고 칭해진다. 어느 쪽의 유전자도 X 염색체 상에 존재하고, 유전자 이상은 X 염색체 연쇄 열성 유전 형식을 취하기 때문에, 발증 환자의 99% 이상은 남성이다. 유병률은 대략 출생 남자 1만명당 1명이고, 혈우병 A와 혈우병 B의 비율은 대략 5:1인 것이 알려져 있다.
혈우병 A의 중증도는 혈액 중의 FVIII 활성에 의해 규정되고 있다. 활성 1% 미만의 환자가 중증, 활성 1% 이상 5% 미만의 환자가 중등증, 활성 5% 이상 40% 미만의 환자가 경증으로 분류된다. 혈우병 A 환자의 약 절반을 차지하는 중증 환자에 있어서는, 한 달에 수회의 출혈 증상을 나타내는데, 이는 중등증 환자 및 경증 환자에 비해 현저하게 높은 빈도이다.
혈우병 A 환자의 출혈에 대해서는, FVIII 제제가 통상 투여된다(on-demand 요법). 또한, 근년에는, 출혈 이벤트를 막기 위해서, 예방적으로 FVIII 제제가 투여된다(정기 보충 요법, 비특허문헌 1 및 2). FVIII 제제의 혈중 반감기는 약 8∼12시간 정도이다. 그러므로, 계속적인 예방을 위해서는, 주 3회, FVIII 제제가 환자에게 투여된다(비특허문헌 3 및 4). 또한, on-demand 요법에 있어서는, 재출혈을 막기 위해, FVIII 제제를 필요에 따라 일정 간격으로 추가 투여한다. 또한, FVIII 제제의 투여는 주로 가정에서 실시하지만, 정맥 내에 투여하기 때문에, 혈관 확보의 곤란함이 문제이다. 따라서, FVIII 제제와 비교해서 투여의 부담이 적은 약제가 강하게 요구되고 있었다.
때때로, FVIII에 대한 항체(인히비터)가 혈우병 A 환자에게 발생한다. 인히비터는 FVIII 제제의 효과를 상쇄한다. 인히비터가 발생한 환자(인히비터 환자)의 출혈에 대해서는, 바이패스 제제가 투여된다. 그들의 작용 기서는 FVIII의 기능, 즉 활성화 혈액 응고 제 IX 인자(FIXa)에 의한 혈액 응고 제 X 인자(FX)의 활성화를 촉매하는 기능에 비의존이다. 그 때문에, 바이패스 제제로는 출혈을 충분히 멈출 수 없는 경우가 있다. 근년, 바이패스 제제에 의한 정기 투여 요법의 유효성을 시사하는 결과가 얻어져 있지만, FVIII 제제에 비해서 충분한 출혈 억제 효과가 얻어지지 않는다. 따라서, 인히비터의 존재에 관계없이, 피하 투여가 가능한 치료약, 투여 빈도가 적은 장기 작용형의 치료약이 강하게 요구되고 있었다.
최근, 그의 해결 수단으로서, FVIII의 기능을 대체하는 항체 및 그의 사용이 개시되었다(특허문헌 1, 2, 3 및 4, 비특허문헌 5, 6 및 7).
Blood 58, 1-13(1981)
Nature 312, 330-337(1984)
Nature 312, 337-342(1984)
Biochim.Biophys.Acta 871, 268-278(1986)
Nature Medicine 18, 1570-1574(2012)
PLOS ONE 8, 1-13(2013)
J Thromb Haemost. 12, 206-213(2014)
본 발명은, 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자의 활성의 저하 내지 결손에 의해 발증 및/또는 진전되는 질환의 예방 및/또는 치료에 대한 보다 효과적인 의약 조성물 또는 투여 레지멘의 제공을 과제로 한다.
본 발명자들은 예의 연구를 행한 결과, 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자를 포함하는 의약 조성물의, 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자의 활성의 저하 내지 결손에 의해 발증 및/또는 진전되는 질환의 예방 및/또는 치료에 대한 보다 효과적인 투여 레지멘을 발견하는 것에 성공했다.
즉, 본 발명은 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자의 활성의 저하 내지 결손에 의해 발증 및/또는 진전되는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물 또는 투여 레지멘에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 이하에 관한 것이다.
〔1〕 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자의 활성의 저하 내지 결손에 의해 발증 및/또는 진전되는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물로서, 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자를 포함하고, 해당 항원 결합 분자가 약 0.001∼100mg/kg의 초회 용량으로 해서 투여되고, 초회 용량과 거의 동일 또는 그 미만의 계속 용량으로 복수회 계속 투여되며, 각 투여의 간격이 적어도 1일 이상인 것을 특징으로 하는, 상기 의약 조성물.
〔2〕 계속 용량이, 초회 용량과 동일한 용량, 초회 용량의 약 2분의 1의 용량, 약 3분의 1의 용량, 약 0.3배의 용량, 약 4분의 1의 용량, 약 5분의 1의 용량, 약 10분의 1의 용량으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용량인, 〔1〕에 기재된 의약 조성물.
〔3〕 초회 용량이 1mg/kg이고, 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg인, 〔2〕에 기재된 의약 조성물.
〔4〕 초회 용량이 3mg/kg이고, 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg인, 〔2〕에 기재된 의약 조성물.
〔5〕 초회 용량이 3mg/kg이고, 적어도 하나의 계속 용량이 3mg/kg인, 〔2〕에 기재된 의약 조성물.
〔6〕 각 투여의 간격 중 적어도 하나가 1주간인, 〔1〕 내지 〔5〕 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
〔7〕 상기 질환이, 혈우병 A, 후천성 혈우병 A, 폰 빌레브란트병, 및 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자에 대한 인히비터가 출현하고 있는 혈우병 A로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 〔1〕 내지 〔6〕 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
〔8〕 상기 항원 결합 분자가, 이하에 기재된 이중특이성 항체로서, 제 1 폴리펩타이드와 제 3 폴리펩타이드가 회합하고, 또한 제 2 폴리펩타이드와 제 4 폴리펩타이드가 회합하는 이중특이성 항체인, 〔1〕 내지 〔7〕 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물:
서열번호: 20에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 25에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 32에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체.
〔9〕 상기 항원 결합 분자를 피하 투여하는, 〔1〕 내지 〔8〕 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
〔10〕 (i) 용기; (ii) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자를 포함하는, 상기 용기 내의 의약 조성물; 및 (iii) 상기 항원 결합 분자를 약 0.001∼100mg/kg의 초회 용량으로 해서 투여하고, 초회 용량과 거의 동일 또는 그 미만의 계속 용량으로 복수회 계속 투여하며, 각 투여의 간격이 적어도 1일 이상이도록 투여할 것을 지시하는 문서를 포함하는 제품.
〔11〕 초회 용량이 1mg/kg이고, 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg인, 〔10〕에 기재된 제품.
〔12〕 각 투여의 간격 중 적어도 하나가 1주간인, 〔10〕 또는 〔11〕에 기재된 제품.
〔13〕 상기 의약 조성물을, 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자의 활성의 저하 내지 결손에 의해 발증 및/또는 진전되는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다는 것을 나타내는, 용기에 붙여진 라벨을 추가로 포함하는, 〔10〕 내지 〔12〕 중 어느 하나에 기재된 제품.
〔14〕 상기 라벨이, 혈우병 A, 후천성 혈우병 A, 폰 빌레브란트병, 및 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자에 대한 인히비터가 출현하고 있는 혈우병 A의 치료에 상기 의약 조성물을 사용할 수 있다는 것을 나타내는, 〔13〕에 기재된 제품.
〔15〕 상기 항원 결합 분자가, 이하에 기재된 이중특이성 항체로서, 제 1 폴리펩타이드와 제 3 폴리펩타이드가 회합하고, 또한 제 2 폴리펩타이드와 제 4 폴리펩타이드가 회합하는 이중특이성 항체인, 〔10〕 내지 〔14〕 중 어느 하나에 기재된 제품:
서열번호: 20에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 25에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 32에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체.
또, 본 발명은 이하에도 관한 것이다.
〔16〕 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자를 약 0.001∼100mg/kg의 초회 용량으로 해서 투여하는 공정, 및 초회 용량과 거의 동일 또는 그 미만의 계속 용량으로 상기 항원 결합 분자를 복수회 계속 투여하는 공정을 포함하고, 투여 간격이 적어도 1일 이상인 것을 특징으로 하는, 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자의 활성의 저하 내지 결손에 의해 발증 및/또는 진전되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
〔17〕 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자가, 약 0.001∼100mg/kg의 초회 용량으로 해서 투여되고, 초회 용량과 거의 동일 또는 그 미만의 계속 용량으로 복수회 계속 투여되며, 투여 간격이 적어도 1일 이상인 것을 특징으로 하는, 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자의 활성의 저하 내지 결손에 의해 발증 및/또는 진전되는 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서 사용하기 위한 상기 항원 결합 분자.
〔18〕 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자가, 약 0.001∼100mg/kg의 초회 용량으로 해서 투여되고, 초회 용량과 거의 동일 또는 그 미만의 계속 용량으로 복수회 계속 투여되며, 투여 간격이 적어도 1일 이상인 것을 특징으로 하는, 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자의 활성의 저하 내지 결손에 의해 발증 및/또는 진전되는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물을 제조하기 위한, 상기 항원 결합 분자의 사용.
도 1은 시험 1의 12주에 있어서의 ACE910을 투여한 인히비터 보유 환자 및 인히비터 비보유 환자의 출혈 빈도의 변화를 나타내는 그래프이다. 가로축의 숫자는 시험에 참가한 환자의 번호를 나타낸다.
도 2는 시험 2의 12주에 있어서의 ACE910을 투여한 인히비터 보유 환자 및 인히비터 비보유 환자의 출혈 빈도의 변화를 나타내는 그래프이다. 가로축의 숫자는 시험에 참가한 환자의 번호를 나타낸다.
도 3은 시험 3의 12주에 있어서의 ACE910을 투여한 인히비터 보유 환자 및 인히비터 비보유 환자의 출혈 빈도의 변화를 나타내는 그래프이다. 가로축의 숫자는 시험에 참가한 환자의 번호를 나타낸다.
도 2는 시험 2의 12주에 있어서의 ACE910을 투여한 인히비터 보유 환자 및 인히비터 비보유 환자의 출혈 빈도의 변화를 나타내는 그래프이다. 가로축의 숫자는 시험에 참가한 환자의 번호를 나타낸다.
도 3은 시험 3의 12주에 있어서의 ACE910을 투여한 인히비터 보유 환자 및 인히비터 비보유 환자의 출혈 빈도의 변화를 나타내는 그래프이다. 가로축의 숫자는 시험에 참가한 환자의 번호를 나타낸다.
혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자는, 응고 제 VIII 인자의 기능을 대체하는 활성을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서 「응고 제 VIII 인자의 기능을 대체한다」란, 응고 제 IX 인자(FIX) 또는 응고 제 IXa 인자(FIXa), 및 응고 제 X 인자(FX)를 인식하여, FIXa에 의한 FX의 활성화를 촉진하는(FIXa에 의한 FXa 산생을 촉진하는) 것을 의미한다. FXa 산생 촉진 활성은, 예를 들면, FIXa, FX, 합성 기질 S-2222(FXa의 합성 기질), 인 지질로 이루어지는 측정계로 평가할 수 있다. 이와 같은 측정계는 혈우병 A 증례에 있어서의 질환의 중증도 및 임상 증상과 상관성을 나타낸다(Rosen S, Andersson M, Blomback M et al. Clinical applications of a chromogenic substrate method for determination of FVIII activity. Thromb Haemost 1985; 54: 811-23).
이와 같은 항원 결합 분자는, 예를 들면 WO 2005/035756, WO 2006/109592, WO 2012/067176 등에 기재된 방법에 따라 취득할 수 있다. 구체적으로는, 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 응고 제 IX 인자에 대한 항체 및 응고 제 X 인자에 대한 항체의 서열을 토대로, 당업자에게 공지의 유전자 재조합 기술을 이용하여 항체를 제작하는 것이 가능하다. 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 응고 제 IX 인자에 대한 항체와 응고 제 X 인자에 대한 항체의 서열을 토대로 항체를 코드하는 폴리뉴클레오타이드를 구축하고, 이것을 발현 벡터에 도입한 후, 적당한 숙주 세포에서 발현시키면 된다(예를 들면, Co, M. S. et al., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976; Better, M. and Horwitz, A. H., Methods Enzymol. (1989) 178, 476-496; Pluckthun, A. and Skerra, A., Methods Enzymol. (1989) 178, 497-515; Lamoyi, E., Methods Enzymol. (1986) 121, 652-663; Rousseaux, J. et al., Methods Enzymol. (1986) 121, 663-669; Bird, R. E. and Walker, B. W., Trends Biotechnol. (1991) 9, 132-137 참조).
이와 같은 이중특이성 항원 결합 분자는 숙주 세포 내 또는 세포 외(배지 등)로부터 단리하여, 실질적으로 순수하고 균일한 항체로서 정제할 수 있다. 항체의 분리, 정제는 통상의 항체의 정제에서 사용되고 있는 분리, 정제 방법을 사용하면 되고, 전혀 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 크로마토그래피 컬럼, 필터, 한외여과, 염석, 용매 침전, 용매 추출, 증류, 면역침강, SDS-폴리아크릴아마이드 겔 전기 영동, 등전점 전기 영동법, 투석, 재결정 등을 적절히 선택, 조합하면 항체를 분리, 정제할 수 있다.
본 발명에 있어서의 이중특이성 항원 결합 분자에는, WO 2005/035756, WO 2006/109592, WO 2012/067176 등에 기재된 항체가 포함된다.
이중특이성 항원 결합 분자는 적어도 2종류의 상이한 항원에 대해서 특이적으로 결합할 수 있는 제 1 항원 결합 부위와 제 2 항원 결합 부위를 포함한다. 본 발명의 이중특이성 항원 결합 분자에 있어서의 제 1 항원 결합 부위와 제 2 항원 결합 부위는, 각각 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 응고 제 IX 인자와 응고 제 X 인자에 대해서 결합 활성을 갖고 있으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 항체, Scaffold 분자(항체양(樣) 분자), 펩타이드 등의 항원과의 결합에 필요한 부위, 또는 당해 부위를 포함하는 단편을 들 수 있다. Scaffold 분자란, 타겟 분자에 결합함으로써 기능을 발휘하는 분자이다. 적어도 1개의 표적 항원에 결합할 수 있는 입체 구조적으로 안정된 폴리펩타이드이면, 어떠한 폴리펩타이드여도 이용할 수 있다. 그와 같은 폴리펩타이드의 예로서는, 예를 들면, 항체 가변 영역, 피브로넥틴(WO 2002/032925), Protein A 도메인(WO 1995/001937), LDL 수용체 A 도메인(WO 2004/044011, WO 2005/040229), 안키린(WO 2002/020565) 등 외에, Nygren 등(Current Opinion in Structural Biology, 7:463-469(1997), Journal of Immunol Methods, 290:3-28(2004)), Binz 등(Nature Biotech 23:1257-1266(2005)), Hosse 등(Protein Science 15:14-27(2006))에 기재된 분자를 들 수 있다. 또한, Curr Opin Mol Ther. 2010 Aug;12(4):487-95.나 Drugs. 2008;68(7):901-12.에 기재되어 있는 바와 같이 표적 항원에 결합할 수 있는 펩타이드 분자를 이용할 수도 있다.
이중특이성 항원 결합 분자는, 예를 들면 유전자 재조합 기술을 이용하여 제조할 수 있다(예를 들면, Borrebaeck CAK and Larrick JW, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990 참조). 재조합형 항체는, 그것을 코드하는 DNA를 하이브리도마, 또는 항체를 산생하는 감작 림프구 등의 항체 산생 세포로부터 클로닝하여, 적당한 벡터에 삽입하고, 이것을 숙주(숙주 세포)에 도입하여 산생시켜서 얻을 수 있다.
이중특이성 항원 결합 분자에는, 전체 항체뿐 아니라 항체 단편이나 저분자화 항체, 및 항체 수식물이 포함되어도 된다.
예를 들면 항체 단편이나 저분자화 항체로서는, 다이아보디(diabody; Db), 선상 항체, 1본쇄 항체(이하, scFv라고도 기재한다) 분자 등이 포함된다. 여기에서, 「Fv」 단편은 최소의 항체 단편이고, 완전한 항원 인식 부위와 결합 부위를 포함한다.
이중특이성 항체는 인간 항체, 마우스 항체, 래트 항체 등을 포함하고, 그의 유래는 한정되지 않는다. 또한 키메라 항체나 인간화 항체 등의 유전자 개변 항체여도 된다.
인간 항체의 취득 방법은 이미 알려져 있고, 예를 들면 인간 항체 유전자의 모든 레퍼토리를 갖는 트랜스제닉 동물을 목적의 항원으로 면역함으로써 목적의 인간 항체를 취득할 수 있다(국제특허출원 공개번호 WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096, WO 96/33735 참조).
유전자 개변 항체는 기지의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 키메라 항체는, 면역 동물의 항체의 H쇄 및 L쇄의 가변 영역과, 인간 항체의 H쇄 및 L쇄의 정상 영역으로 이루어지는 항체이다. 면역 동물 유래의 항체의 가변 영역을 코드하는 DNA를, 인간 항체의 정상 영역을 코드하는 DNA와 연결하고, 이것을 발현 벡터에 삽입하고 숙주에 도입하여 산생시키는 것에 의해, 키메라 항체를 얻을 수 있다.
인간화 항체는 재구성(reshaped) 인간 항체라고도 칭해지는 개변 항체이다. 인간화 항체는 면역 동물 유래의 항체의 CDR을 인간 항체의 상보성 결정 영역으로 이식하는 것에 의해 구축된다. 그 일반적인 유전자 재조합 수법도 알려져 있다(유럽특허출원 공개번호 EP 239400, 국제특허출원 공개번호 WO 96/02576, Sato K et al, Cancer Research 1993, 53: 851-856, 국제특허출원 공개번호 WO 99/51743 참조).
보다 구체적으로는, 본 발명에 있어서의 이중특이성 항원 결합 분자는, 제 1 폴리펩타이드와 제 3 폴리펩타이드가 회합하고, 또한 제 2 폴리펩타이드와 제 4 폴리펩타이드가 회합하고 있는 이중특이성 항체로서, 이하 중 어느 하나에 기재된 항체인 것이 바람직하다.
(a) 서열번호: 1에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 4에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 9에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q1-G4k/J268-G4h/L45-k),
(b) 서열번호: 1에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 5에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 9에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q1-G4k/J321-G4h/L45-k),
(c) 서열번호: 2에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 6에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 8에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q31-z7/J326-z107/L2-k),
(d) 서열번호: 3에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 7에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 9에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q64-z55/J344-z107/L45-k),
(e) 서열번호: 10에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 6에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 30에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q64-z7/J326-z107/L334-k),
(f) 서열번호: 10에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 7에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 33에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q64-z7/J344-z107/L406-k),
(g) 서열번호: 11에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 4에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 33에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q85-G4k/J268-G4h/L406-k),
(h) 서열번호: 11에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 5에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 30에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q85-G4k/J321-G4h/L334-k),
(i) 서열번호: 12에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 21에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 33에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q153-G4k/J232-G4h/L406-k),
(j) 서열번호: 13에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 22에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 29에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q354-z106/J259-z107/L324-k),
(k) 서열번호: 14에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 21에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 33에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q360-G4k/J232-G4h/L406-k),
(l) 서열번호: 15에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 23에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 30에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q360-z118/J300-z107/L334-k),
(m) 서열번호: 16에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 21에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 28에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q405-G4k/J232-G4h/L248-k),
(n) 서열번호: 17에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 27에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 34에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q458-z106/J346-z107/L408-k),
(o) 서열번호: 18에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 25에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 30에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q460-z121/J327-z119/L334-k),
(p) 서열번호: 19에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 24에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 30에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q499-z118/J327-z107/L334-k),
(q) 서열번호: 19에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 24에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 31에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q499-z118/J327-z107/L377-k),
(r) 서열번호: 19에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 27에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 28에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q499-z118/J346-z107/L248-k),
(s) 서열번호: 20에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 25에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 32에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q499-z121/J327-z119/L404-k),
(t) 서열번호: 20에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 26에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 31에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q499-z121/J339-z119/L377-k),
(u) 서열번호: 12에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 35에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 36에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체(Q153-G4k/J142-G4h/L180-k).
특히 바람직하게는, 상기 (s)의 이중특이성 항체이다.
치료 또는 예방 목적으로 사용되는 본 발명의 의약 조성물은, 필요에 따라서, 적당한 약학적으로 허용되는 담체, 매체 등과 혼화해서 조제하여, 동결 건조 제제 또는 용액 제제로 할 수 있다. 적당한 약학적으로 허용되는 담체, 매체로서는, 예를 들면, 멸균수나 생리 식염수, 안정제, 부형제, 산화방지제(아스코르브산 등), 완충제(인산, 시트르산, 히스티딘, 다른 유기산 등), 방부제, 계면활성제(PEG, Tween 등), 킬레이트제(EDTA 등), 결합제 등을 들 수 있다. 또한, 그 밖의 저분자량의 폴리펩타이드, 혈청 알부민, 젤라틴이나 면역글로불린 등의 단백질, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 글루탐산, 아스파르트산, 메싸이오닌, 아르기닌 및 리신 등의 아미노산, 다당 및 단당 등의 당류나 탄수화물, 만니톨이나 소비톨 등의 당 알코올을 포함하고 있어도 된다. 주사용 수용액으로 하는 경우에는, 예를 들면 생리 식염수, 포도당이나 그 밖의 보조약을 포함하는 등장액, 예를 들면, D-소비톨, D-만노스, D-만니톨, 염화나트륨을 들 수 있고, 적당한 용해 보조제, 예를 들면 알코올(에탄올 등), 폴리알코올(프로필렌글리콜, PEG 등), 비이온성 계면활성제(폴리소베이트 80, 폴리소베이트 20, 폴록사머 188, HCO-50) 등과 병용해도 된다. 또한, 제제 중에 하이알루로니다아제(hyaluronidase)를 혼합하는 것에 의해, 보다 큰 액량을 피하 투여하는 것도 가능하다(Expert Opin Drug Deliv. 2007 Jul;4(4):427-40.). 또한, 본 발명의 의약 조성물은 미리 주사통에 넣어져 있어도 된다. 한편, 용액 제제는 WO 2011/090088에 기재된 방법에 따라 제작할 수 있다.
또한, 필요에 따라 본 발명의 항원 결합 분자를 마이크로캡슐(하이드록시메틸셀룰로스, 젤라틴, 폴리[메틸메타크릴산] 등의 마이크로캡슐)에 봉입하거나, 콜로이드 드러그 딜리버리 시스템(리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀션, 나노입자 및 나노캡슐 등)으로 할 수도 있다("Remington's Pharmaceutical Science 16th edition", Oslo Ed. (1980) 등 참조). 또, 약제를 서방성의 약제로 하는 방법도 공지이고, 본 발명의 항원 결합 분자에 적용할 수 있다(Langer et al., J.Biomed.Mater.Res. 15: 267-277 (1981); Langer, Chemtech. 12: 98-105 (1982); 미국특허 제3,773,919호; 유럽특허출원 공개(EP) 제58,481호; Sidman et al., Biopolymers 22: 547-556(1983); EP 제133,988호).
본 발명의 의약 조성물의 투여는 임의의 적절한 경로를 개재하여 환자에게 투여할 수 있다. 예를 들면, 볼루스로서 또는 일정 기간에 걸친 지속 주입에 의한 정맥내, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 경피, 피하, 관절내, 설하, 활액내, 경구, 흡입, 국소 또는 외용에 의한 경로에 의해 환자에게 투여된다. 정맥내 투여 또는 피하 투여가 바람직하다.
본 발명에 있어서 초회 용량이란, 예를 들면 본 발명에 있어서의 이중특이성 항원 결합 분자가 처음으로 환자에게 투여될 때의 용량을 의미한다. 초회 용량은 약 0.001mg/kg∼약 100mg/kg의 범위 내이고, 예를 들면 약 0.001mg/kg, 약 0.002mg/kg, 약 0.0025mg/kg, 약 0.003mg/kg, 약 0.004mg/kg, 약 0.005mg/kg, 약 0.006mg/kg, 약 0.007mg/kg, 약 0.0075mg/kg, 약 0.008mg/kg, 약 0.009mg/kg, 약 0.01mg/kg, 약 0.02mg/kg, 약 0.025mg/kg, 약 0.03mg/kg, 약 0.04mg/kg, 약 0.05mg/kg, 약 0.06mg/kg, 약 0.07mg/kg, 약 0.075mg/kg, 약 0.08mg/kg, 약 0.09mg/kg, 약 0.1mg/kg, 약 0.2mg/kg, 약 0.25mg/kg, 약 0.3mg/kg, 약 0.4mg/kg, 약 0.5mg/kg, 약 0.6mg/kg, 약 0.7mg/kg, 약 0.75mg/kg, 약 0.8mg/kg, 약 0.9mg/kg, 약 1mg/kg, 약 2mg/kg, 약 2.5mg/kg, 약 3mg/kg, 약 4mg/kg, 약 5mg/kg, 약 6mg/kg, 약 7mg/kg, 약 7.5mg/kg, 약 8mg/kg, 약 9mg/kg, 약 10mg/kg, 약 11mg/kg, 약 12mg/kg, 약 12.5mg/kg, 약 13mg/kg, 약 14mg/kg, 약 15mg/kg, 약 16mg/kg, 약 17mg/kg, 약 17.5mg/kg, 약 18mg/kg, 약 19mg/kg, 약 20mg/kg, 약 21mg/kg, 약 22mg/kg, 약 22.5mg/kg, 약 23mg/kg, 약 24mg/kg, 약 25mg/kg, 약 26mg/kg, 약 27mg/kg, 약 27.5mg/kg, 약 28mg/kg, 약 29mg/kg, 약 30mg/kg, 약 35mg/kg, 약 40mg/kg, 약 45mg/kg, 약 50mg/kg, 약 60mg/kg, 약 70mg/kg, 약 75mg/kg, 약 80mg/kg, 약 90mg/kg, 약 100mg/kg이다.
계속 용량은, 예를 들면 초회 용량이 투여된 이후에 계속해서 투여되는 용량을 의미한다. 계속 용량은 초회 용량과 거의 동일한 용량 또는 그 미만의 용량이다. 계속 용량은, 예를 들면 초회 용량과 거의 동일한 용량, 초회 용량의 약 2분의 1의 용량, 약 3분의 1의 용량, 약 4분의 1의 용량, 약 5분의 1의 용량, 약 6분의 1의 용량, 약 7분의 1의 용량, 약 8분의 1의 용량, 약 9분의 1의 용량, 약 10분의 1의 용량, 약 20분의 1의 용량, 약 25분의 1의 용량, 약 30분의 1의 용량, 약 40분의 1의 용량, 약 50분의 1의 용량, 약 60분의 1의 용량, 약 70분의 1의 용량, 약 80분의 1의 용량, 약 90분의 1의 용량, 약 100분의 1의 용량, 약 0.01배의 용량, 약 0.02배의 용량, 약 0.03배의 용량, 약 0.04배의 용량, 약 0.05배의 용량, 약 0.06배의 용량, 약 0.07배의 용량, 약 0.08배의 용량, 약 0.09배의 용량, 약 0.1배의 용량, 약 0.2배의 용량, 약 0.25배의 용량, 약 0.3배의 용량, 약 0.4배의 용량, 약 0.5배의 용량, 약 0.6배의 용량, 약 0.7배의 용량, 약 0.8배의 용량, 약 0.9배의 용량, 약 1배의 용량이다.
계속 용량은 초회 용량과 거의 동일한 용량 또는 그 미만의 용량이면 그 범위 내에 있어서 변동되어도 되고, 복수회의 계속 투여 모두가 동일한 용량일 필요는 없다. 예를 들면, 점차 용량을 줄여도 되고, 또는 복수 종류의 용량을 임의로 반복해서 투여해도 된다.
바람직하게는, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 10mg/kg, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 3mg/kg, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 3mg/kg, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이다.
더 바람직하게는, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 10mg/kg, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 3mg/kg, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 3mg/kg, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이다.
용량은 mg/kg 이외에도, 전술의 체중 환산 용량에 상당하는 고정 용량(mg/body) 및/또는 체표면적 환산 용량(mg/m2) 등으로 나타낼 수도 있다.
계속 용량이 계속해서 투여되는 횟수는 특별히 제한은 없고, 예를 들면, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 15회, 20회, 25회, 35회, 40회, 50회, 60회, 70회, 80회, 90회, 100회, 500회, 1000회, 10000회이다.
투여 간격(각 투여의 간격)은, 초회 용량의 투여와 1회째의 계속 용량의 투여의 간격, n회째(n은 1 이상의 정수)의 계속 용량의 투여와 n+1회째의 계속 용량의 투여의 간격을 의미한다. 투여 간격은 1일 이상이면 되고, 예를 들면 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주간, 2주간, 3주간, 4주간, 5주간, 6주간, 7주간, 8주간, 9주간, 10주간, 11주간, 12주간, 13주간, 14주간, 15주간, 16주간, 17주간, 18주간, 19주간, 20주간, 21주간, 22주간, 23주간, 24주간, 25주간, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년이다. 또한 투여의 간격을 다른 표현으로 나타낼 수 있고, 1일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 1주간에 1회, 2주간에 1회, 3주간에 1회, 4주간에 1회, 5주간에 1회, 6주간에 1회, 7주간에 1회, 8주간에 1회, 9주간에 1회, 10주간에 1회, 11주간에 1회, 12주간에 1회, 13주간에 1회, 14주간에 1회, 15주간에 1회, 16주간에 1회, 17주간에 1회, 18주간에 1회, 19주간에 1회, 20주간에 1회, 21주간에 1회, 22주간에 1회, 23주간에 1회, 24주간에 1회, 25주간에 1회, 1개월에 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 4개월에 1회, 5개월에 1회, 6개월에 1회, 7개월에 1회, 8개월에 1회, 9개월에 1회, 10개월에 1회, 11개월에 1회, 1년에 1회여도 된다. 게다가 또한 투여의 간격을 다른 표현으로 나타낼 수 있고, 1일마다, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 1주간마다, 2주간마다, 3주간마다, 4주간마다, 5주간마다, 6주간마다, 7주간마다, 8주간마다, 9주간마다, 10주간마다, 11주간마다, 12주간마다, 13주간마다, 14주간마다, 15주간마다, 16주간마다, 17주간마다, 18주간마다, 19주간마다, 20주간마다, 21주간마다, 22주간마다, 23주간마다, 24주간마다, 25주간마다, 1개월마다, 2개월마다, 3개월마다, 4개월마다, 5개월마다, 6개월마다, 7개월마다, 8개월마다, 9개월마다, 10개월마다, 11개월마다, 1년마다이다.
또한, 초회 용량의 투여와 1회째의 계속 용량의 투여의 간격, n회째(n은 1 이상의 정수)의 계속 용량의 투여와 n+1회째의 계속 용량의 투여의 간격은, 모두가 동일해도 되지만, 모두가 동일할 필요는 없다. 예를 들면, 초회 용량의 투여와 1회째의 계속 용량의 투여의 간격은, n회째의 계속 용량의 투여와 n+1회째의 계속 용량의 투여의 간격보다 길어도 되고, 또한 초회 용량의 투여와 1회째의 계속 용량의 투여의 간격은, n회째의 계속 용량의 투여와 n+1회째의 계속 용량의 투여의 간격보다 짧아도 된다. 또한, n회째의 계속 용량의 투여와 n+1회째의 계속 용량의 투여의 간격과, m회째(m은 1 이상의 정수)의 계속 용량의 투여와 m+1회째의 계속 용량의 투여의 간격은, 동일해도 상이해도 된다. 예를 들면, 계속 용량의 투여 횟수가 증가함에 따라, 투여 간격이 길어져도 짧아져도 된다.
바람직하게는, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 10mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 10mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 10mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 10mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 10mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 10mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 3mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 1mg/kg이고 적어도 하나의 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 2개월이다.
더 바람직하게는, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 10mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 1주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 10mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 2주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 10mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 3주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 10mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 4주간, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 10mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 1개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 10mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 10mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 3mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 3mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 1mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 0.3mg/kg이고 투여 간격이 2개월, 초회 용량이 1mg/kg이고 계속 용량이 0.1mg/kg이고 투여 간격이 2개월이다.
투여 레지멘은, 예를 들면 효과나 안전성을 고려하여 결정된다. 또, 투여 레지멘은 유효성 및 안전성이 손상되지 않는 범위 내에서, 환자의 편리성도 고려하여 결정된다. 예를 들면 혈우병 A 환자에 대한 투여 레지멘은, 환자에 있어서의 출혈 예방 효과, 및 임상적으로 허용 가능한 안전성을 고려하여 결정될 수 있다.
본 발명에 있어서 거의 동일하다란, 대략 20% 이내의 차인 것을 의미하고, 바람직하게는 10% 이내의 차, 보다 바람직하게는 5% 이내의 차, 4% 이내의 차, 3% 이내의 차, 2% 이내의 차, 1% 이내의 차이다.
혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자(FVIIIa)의 활성의 저하 내지 결손에 의해 발증 및/또는 진전되는 질환이란, 예를 들면 혈우병 A, FVIII/FVIIIa에 대한 인히비터가 출현하고 있는 혈우병 A, 후천성 혈우병 A, 폰 빌레브란트병 등을 들 수 있지만, 이들 질환에 특별히 제한되지 않는다.
본 발명은, 적어도 (i) 용기; (ii) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자를 포함하는 용기 내의 의약 조성물; 및 (iii) 상기 항원 결합 분자를 약 0.001∼100mg/kg의 초회 용량으로 해서 투여하고, 초회 용량과 거의 동일 또는 그 미만의 계속 용량으로 복수회 계속 투여하며, 투여 간격이 적어도 1일 이상이도록 투여할 것을 지시하는 문서를 포함하는 제품을 제공한다. 해당 제품에는, 그 밖에 라벨, 주사통, 주사침, 약학적으로 허용되는 매체, 알코올 면포, 반창고 등을 패키징해 둘 수도 있다. 용기는, 예를 들면 보틀, 유리병, 주사통 등이고, 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 만들 수 있다. 용기에는 의약 조성물이 수용되어 있고, 출입구는 예를 들면 고무마개로 봉해져 있다. 용기에는, 예를 들면 의약 조성물이 선택된 병상(病狀)의 예방이나 치료에 사용된다는 것이 나타나 있는 라벨이 붙여져 있다.
예를 들면 혈우병의 치료란, 실제로 출혈 증상을 나타내고 있는 혈우병 환자에게 투여하여 지혈하는 것(출혈의 치료), 및/또는 출혈을 일으키고 있던 환자에게 투여하여 출혈 증상의 발현을 미연에 저지하고 출혈 빈도를 감소시키는 것(출혈의 예방)을 말하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다. 한편, 출혈의 치료와 예방은 경우에 따라서는 같은 의미로 해석되어도 된다.
본 명세서에 있어서, 환자의 출혈 횟수로서 조사하는 출혈은, 예를 들면 혈액 응고 인자 제재에 의한 지혈 치료를 필요로 한 출혈을 말한다. 또한, 혈액 응고 인자 제재란, 예를 들면 FVIII 제제 또는 바이패스 제제(활성화 프로트롬빈 복합체 제제, 리콘비난트 FVIIa 제제 등)를 말한다.
연간당 출혈 횟수(ABR: Annualized Bleeding Rate)는 (출혈 횟수×365.25)/관찰일수로 계산한다.
한편, 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행기술문헌은 참조로서 본 명세서에 도입된다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항체의 조제
비특허문헌(PLoS One. 2013;8(2):e57479) 및 특허문헌(WO 2012/067176)에 기재된 이중특이성 항체인 ACE910(Q499-z121/J327-z119/L404-k)(서열번호: 20에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄와 서열번호: 32에 기재된 L쇄가 회합하고, 서열번호: 25에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄와 서열번호: 32에 기재된 L쇄가 회합하고 있는 이중특이성 항체)을, 상기 비특허문헌 또는 특허문헌의 기재에 따라 제작했다. 한편, ACE910은 상기 특허문헌에 기재되어 있는 바와 같이 응고 제 VIII 인자의 기능을 대체하는 활성을 갖고 있다.
실시예 2: 일본인 및 백인인 건강한 성인 남성을 대상으로 한 단회 피하 투여에 의한 시험
Part A(일본인) 및 Part B(백인)의 피험약군에 있어서는, 표 1에 나타내는 ACE910의 투여 용량(μL/kg)을 복부에 단회 피하 투여했다. 한편, 0.1mg/kg 이하의 투여에 대해서는 희석액(희석 보조액을 생리 식염액으로 약 100배 희석한 것)으로, 0.3mg/kg의 투여에 대해서는 생리 식염액으로, 아래 표에 나타내는 ACE910 투여액 농도(mg/mL)로 조제한 투여 용량(μL/kg)을 투여했다.
투여 후 4주간(A-1, A-2), 16주간(A-3, B-1), 20주간(A-4, B-2), 24주간(A-5, B-3)에 걸쳐 경과 관찰을 행했지만, 중대한 부작용은 특별히 확인되지 않았다.
실시예 3: 일본인인 혈우병 A 환자를 대상으로 한 반복 피하 투여에 의한 비맹검·개체간 용량 점증 시험(시험 1 및 2)
이하의 기준을 만족시키는 환자를 피험자로서 선택했다.
(1) 중증의 선천성 혈우병 A 환자
(2) 일본인인 자
(3) 체중이 40kg 이상인 자
(4) 등록 전 6개월간의 출혈 에피소드(출혈 시기, 출혈 부위)와 혈액 응고 인자 제재에 의한 치료 상황의 기록이 남아 있는 자
(5) 등록 시에 이하 중 어느 하나의 조건을 만족시키는 자
(가) 인히비터 보유 환자의 경우, 등록 전 6개월간에 6회 이상의 출혈을 나타낸 자
(나) 인히비터 비보유 환자의 경우, 등록 전에 FVIII 제제가 150회 이상 투여되고, 등록 전 6개월간은 FVIII 제제의 정기 보충 요법을 시행하고 있는 자
표 2에 나타내는 ACE910의 투여 용량을 최근에 측정한 체중에 기초하여, 주 1회의 빈도로 12주간(합계 12회), 복부에 반복 피하 투여했다. 한편, 피험약은 1바이알 중에 80mg의 ACE910을 함유하는 액 1.0mL를 충전한 것이다.
0.3mg/kg의 투여에 대해서는, 80mg/mL의 ACE910 함유 용액을 생리 식염액으로 표 2에 나타내는 ACE910 투여액 농도(mg/mL)로 조제한 후, 표 2에 나타내는 투여 용량(μL/kg)을 투여했다. 한편, 투여 1개소당 최대 용량은 1.5mL로 하고, 그것을 초과하는 경우에는 2개소 이상으로 나누어 피하 투여했다. 한편, ACE910 투여 기간 중에는, FVIII 제제의 정기적 보충 요법은 중지했다.
ACE910 투여 전 6개월의 출혈 횟수, 및 ACE910 투여 기간(12주간) 중에 있어서의 출혈 횟수를 조사했다. FVIII 제제 또는 바이패스 제제의 지혈 치료가 필요시된 출혈을 조사했다. 한편, ACE910 투여 전후의 출혈 횟수를 각각 연간당 출혈 빈도로 환산했다. 구체적으로는, 연간당 출혈 횟수(ABR: Annualized Bleeding Rate)는 (출혈 횟수×365.25)/관찰일수로 계산했다.
시험 1의 중간 해석의 결과, 출혈에 대한 예방 요법이 시행되어 있지 않은 인히비터 보유 환자에서는 ACE910의 투여에 의해, 비투여 시에 비해 연간당 출혈 빈도가 극적으로 감소했다. 또한, FVIII 제제의 정기 보충 요법이 시행되어 있는 인히비터 비보유 환자에 있어서도 ACE910의 투여에 의해, FVIII 제제의 투여 시에 비해 연간당 출혈 빈도의 감소가 보였다(도 1).
ACE910의 투여량을 변경하여 행한 시험 2에 대해서는, 출혈에 대한 예방 요법이 시행되어 있지 않은 인히비터 보유 환자 및 FVIII 제제의 정기 보충 요법이 시행되어 있는 인히비터 비보유 환자 모두, ACE910의 투여에 의해, 연간당 출혈 빈도가 극적으로 감소했다(도 2).
ACE910은, 혈중 반감기가 길기 때문에 투여 빈도가 적은 점, 피하 투여가 가능한 점, 인히비터 환자에게도 유효한 점, 인히비터를 유도하지 않을 가능성이 있는 점 등으로부터, 매우 우수한 약제라고 생각된다.
실시예 4: 일본인인 혈우병 A 환자를 대상으로 한 반복 피하 투여에 의한 비맹검·개체간 용량 점증 시험(시험 3)
실시예 3과 동일한 기준으로 환자를 선택하고, 표 3에 기재된 시험 3을 행하여, 연간 출혈 횟수를 조사했다.
표 3에 나타내는 ACE910의 투여 용량을 최근에 측정한 체중에 기초하여, 주 1회의 빈도로 12주간(합계 12회), 복부에 반복 피하 투여했다. 한편, 피험약은 1바이알 중에 80mg의 ACE910을 함유하는 액 1.0mL를 충전한 것이다.
약제의 조제, 출혈 횟수의 조사 등은 실시예 3에 따라 행했다. 시험 3에 대하여, 출혈의 발현을 예방하는 바이패스 제제의 정기 투여 요법(ACE910 투여 전 6개월간)이 시행되어 있는 인히비터 보유 환자 및 FVIII 제제의 정기 보충 요법(ACE910 투여 전 6개월간)이 시행되어 있는 인히비터 비보유 환자 모두, ACE910의 투여에 의해, 연간당 출혈 빈도가 극적으로 감소했다(도 3).
본 발명에 의해, 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자의 활성의 저하 내지 결손에 의해 발증 및/또는 진전되는 질환의 예방 및/또는 치료에 대한 보다 효과적인 의약 조성물로서의 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자를 포함하는 의약 조성물, 또는 그의 투여 레지멘이 제공되었다.
SEQUENCE LISTING
<110> CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA
<120> PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR USE IN PREVENTION AND/OR
TREATMENT OF DISEASE THAT DEVELOPS OR PROGRESSES AS A RESULT
OF DECREASE OR LOSS OF ACTIVITY OF BLOOD COAGULATION FACTOR
VIII AND/OR ACTIVATED BLOOD COAGULATION FACTOR VIII
<130> C1-X1404Y1P
<150> JP 2014-127240
<151> 2014-06-20
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (15)
- 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자의 활성의 저하 내지 결손에 의해 발증 및/또는 진전되는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물로서, 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자를 포함하고, 해당 항원 결합 분자가 약 0.001∼100mg/kg의 초회 용량으로 해서 투여되고, 초회 용량과 거의 동일 또는 그 미만의 계속 용량으로 복수회 계속 투여되며, 각 투여의 간격이 적어도 1일 이상인 것을 특징으로 하는, 상기 의약 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
계속 용량이, 초회 용량과 동일한 용량, 초회 용량의 약 2분의 1의 용량, 약 3분의 1의 용량, 약 0.3배의 용량, 약 4분의 1의 용량, 약 5분의 1의 용량, 약 10분의 1의 용량으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용량인, 의약 조성물. - 제 2 항에 있어서,
초회 용량이 1mg/kg이고, 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg인, 의약 조성물. - 제 2 항에 있어서,
초회 용량이 3mg/kg이고, 적어도 하나의 계속 용량이 1mg/kg인, 의약 조성물. - 제 2 항에 있어서,
초회 용량이 3mg/kg이고, 적어도 하나의 계속 용량이 3mg/kg인, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
각 투여의 간격 중 적어도 하나가 1주간인, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질환이, 혈우병 A, 후천성 혈우병 A, 폰 빌레브란트병, 및 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자에 대한 인히비터가 출현하고 있는 혈우병 A로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항원 결합 분자가, 이하에 기재된 이중특이성 항체로서, 제 1 폴리펩타이드와 제 3 폴리펩타이드가 회합하고, 또한 제 2 폴리펩타이드와 제 4 폴리펩타이드가 회합하는 이중특이성 항체인, 의약 조성물:
서열번호: 20에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 25에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 32에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항원 결합 분자를 피하 투여하는, 의약 조성물. - (i) 용기; (ii) 혈액 응고 제 IX 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 IX 인자 및 혈액 응고 제 X 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 X 인자를 인식하는 이중특이성 항원 결합 분자를 포함하는, 상기 용기 내의 의약 조성물; 및 (iii) 상기 항원 결합 분자를 약 0.001∼100mg/kg의 초회 용량으로 해서 투여하고, 초회 용량과 거의 동일 또는 그 미만의 계속 용량으로 복수회 계속 투여하며, 각 투여의 간격이 적어도 1일 이상이도록 투여할 것을 지시하는 문서를 포함하는, 제품.
- 제 10 항에 있어서,
초회 용량이 1mg/kg이고, 적어도 하나의 계속 용량이 0.3mg/kg인, 제품. - 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
각 투여의 간격 중 적어도 하나가 1주간인, 제품. - 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 의약 조성물을, 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자의 활성의 저하 내지 결손에 의해 발증 및/또는 진전되는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다는 것을 나타내는, 용기에 붙여진 라벨을 추가로 포함하는, 제품. - 제 13 항에 있어서,
상기 라벨이, 혈우병 A, 후천성 혈우병 A, 폰 빌레브란트병, 및 혈액 응고 제 VIII 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 VIII 인자에 대한 인히비터가 출현하고 있는 혈우병 A의 치료에 상기 의약 조성물을 사용할 수 있다는 것을 나타내는, 제품. - 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항원 결합 분자가, 이하에 기재된 이중특이성 항체로서, 제 1 폴리펩타이드와 제 3 폴리펩타이드가 회합하고, 또한 제 2 폴리펩타이드와 제 4 폴리펩타이드가 회합하는 이중특이성 항체인, 제품:
서열번호: 20에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 1 폴리펩타이드; 서열번호: 25에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄인 제 2 폴리펩타이드; 및 서열번호: 32에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 공통 L쇄인 제 3 및 제 4 폴리펩타이드로 이루어지는 이중특이성 항체.
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