JP7051826B2 - 凝固因子結合タンパク質及びその使用 - Google Patents
凝固因子結合タンパク質及びその使用 Download PDFInfo
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- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/035—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal for targeting to the external surface of a cell, e.g. to the outer membrane of Gram negative bacteria, GPI- anchored eukaryote proteins
Description
本願は、2016年9月23日付で出願された「凝固因子結合タンパク質及びその使用(Coagulation factor binding proteins and uses thereof)」と題するオーストラリア特許出願第2016903858号及び2017年6月20日付で出願された「凝固因子結合タンパク質及びその使用(Coagulation factor binding proteins and uses thereof)」と題するオーストラリア特許出願第2017902352号の優先権を主張し、これらの内容全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
本願は電子形式の配列表と共に出願される。配列表の内容全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
(i)一本鎖Fvフラグメント(scFv)、
(ii)二量体scFv(di-scFv)、又は、
(iii)ダイアボディ(diabody)、
(iv)トリアボディ(triabody)、
(v)テトラボディ(tetrabody)、
(vi)Fab、
(vii)F(ab’)2、
(viii)Fv、又は、
(ix)抗体の定常領域、Fc若しくは重鎖定常ドメイン(CH)2及び/又はCH3に連結した(i)~(viii)の1つからなる群から選択される(任意に、かかるタンパク質は、Fvと定常領域、Fc又は重鎖定常ドメインとの間にリンカー、例えば可動性リンカー等の本明細書に記載のリンカーを含む)。
(i)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号2に規定されるVH配列及び配列番号3に規定されるVH配列、又は、
(ii)配列番号1に規定されるVL配列及び配列番号4に規定されるVH配列、又は、
(iii)配列番号1に規定されるVL配列及び配列番号5に規定されるVH配列、又は、
(iv)配列番号1に規定されるVL配列及び配列番号6に規定されるVH配列、又は、
(v)配列番号1に規定されるVL配列及び配列番号7に規定されるVH配列、又は、
(vi)配列番号1に規定されるVL配列及び配列番号8に規定されるVH配列、又は、
(vii)配列番号1に規定されるVL配列及び配列番号9に規定されるVH配列、又は、
(viii)配列番号1に規定されるVL配列及び配列番号10に規定されるVH配列、又は、
(ix)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号32に規定されるVH配列、又は、
(x)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号33に規定されるVH配列、又は、
(xi)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号9に規定されるVH配列及び配列番号10に規定されるVH配列、又は、
(xii)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号6に規定されるVH配列及び配列番号10に規定されるVH配列、又は、
(xiii)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号9に規定されるVH配列及び配列番号7に規定されるVH配列、
を含む。
(i)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号2に規定されるVH配列及び配列番号3に規定されるVH配列、又は、
(ii)配列番号1に規定されるVL配列及び配列番号4に規定されるVH配列、又は、
(iii)配列番号1に規定されるVL配列及び配列番号5に規定されるVH配列、又は、
(iv)配列番号1に規定されるVL配列及び配列番号6に規定されるVH配列、又は、
(v)配列番号1に規定されるVL配列及び配列番号7に規定されるVH配列、又は、
(vi)配列番号1に規定されるVL配列及び配列番号8に規定されるVH配列、又は、
(vii)配列番号1に規定されるVL配列及び配列番号9に規定されるVH配列、又は、
(viii)配列番号1に規定されるVL配列及び配列番号10に規定されるVH配列、又は、
(ix)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号31に規定されるVH配列、又は、
(x)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号32に規定されるVH配列、又は、
(xi)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号33に規定されるVH配列、
(xii)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号34に規定されるVH配列、又は、
(xiii)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号36に規定されるVH配列、又は、
(xiv)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号37に規定されるVH配列、又は、
(xv)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号39に規定されるVH配列、又は、
(xvi)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号40に規定されるVH配列、又は、
(xvii)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号42に規定されるVH配列、又は、
(xviii)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号9に規定されるVH配列及び配列番号10に規定されるVH配列、又は、
(xix)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号6に規定されるVH配列及び配列番号10に規定されるVH配列、又は、
(xx)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号9に規定されるVH配列及び配列番号7に規定されるVH配列、又は、
(xxi)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号54に規定されるVH配列、又は、
(xxii)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号55に規定されるVH配列、
を含む。
(i)
(a)配列番号13のアミノ酸31~35に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸50~66に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号13のアミノ酸99~112に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号11のアミノ酸24~34に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号11のアミノ酸50~56に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号11のアミノ酸89~97に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む。
(i)
(a)配列番号13のアミノ酸31~35に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸50~66に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号13のアミノ酸99~112に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号11のアミノ酸24~34に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号11のアミノ酸50~56に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号11のアミノ酸89~97に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む抗体である。
(i)
(a)配列番号13のアミノ酸31~35に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸50~66に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号13のアミノ酸99~112に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号11のアミノ酸24~34に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号11のアミノ酸50~56に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号11のアミノ酸89~97に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む半抗体である。
(i)
(a)配列番号43に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号44に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号45に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号47に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号48に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号49に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む。
(i)
(a)配列番号43に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号44に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号45に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号47に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号48に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号49に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む抗体である。
(i)
(a)配列番号43に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号44に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号45に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号47に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号48に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号49に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む半抗体である。
(i)
(a)配列番号35のアミノ酸31~35に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号35のアミノ酸50~66に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号35のアミノ酸99~112に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号11のアミノ酸24~34に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号11のアミノ酸50~56に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号11のアミノ酸89~97に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む。
(i)
(a)配列番号35のアミノ酸31~35に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号35のアミノ酸50~66に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号35のアミノ酸99~112に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号11のアミノ酸24~34に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号11のアミノ酸50~56に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号11のアミノ酸89~97に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む抗体である。
(i)
(a)配列番号35のアミノ酸31~35に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号35のアミノ酸50~66に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号35のアミノ酸99~112に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号11のアミノ酸24~34に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号11のアミノ酸50~56に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号11のアミノ酸89~97に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む半抗体である。
(i)
(a)配列番号38のアミノ酸31~35に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸50~66に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号38のアミノ酸99~112に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号11のアミノ酸24~34に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号11のアミノ酸50~56に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号11のアミノ酸89~97に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む。
(i)
(a)配列番号38のアミノ酸31~35に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸50~66に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号38のアミノ酸99~112に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号11のアミノ酸24~34に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号11のアミノ酸50~56に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号11のアミノ酸89~97に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む抗体である。
(i)
(a)配列番号38のアミノ酸31~35に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸50~66に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号38のアミノ酸99~112に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号11のアミノ酸24~34に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号11のアミノ酸50~56に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号11のアミノ酸89~97に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む半抗体である。
(i)
(a)配列番号41のアミノ酸31~35に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号41のアミノ酸50~66に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号41のアミノ酸99~112に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号11のアミノ酸24~34に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号11のアミノ酸50~56に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号11のアミノ酸89~97に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む。
(i)
(a)配列番号41のアミノ酸31~35に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号41のアミノ酸50~66に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号41のアミノ酸99~112に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号11のアミノ酸24~34に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号11のアミノ酸50~56に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号11のアミノ酸89~97に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む抗体である。
(i)
(a)配列番号41のアミノ酸31~35に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号41のアミノ酸50~66に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号41のアミノ酸99~112に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号11のアミノ酸24~34に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号11のアミノ酸50~56に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号11のアミノ酸89~97に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む半抗体である。
(i)
(a)配列番号13、35、38又は41のいずれか1つのアミノ酸31~35に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号13、35、38又は41のいずれか1つのアミノ酸50~66に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号50のアミノ酸99~112に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号11のアミノ酸24~34に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号11のアミノ酸50~56に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号11のアミノ酸89~97に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む。
(i)
(a)配列番号13、35、38又は41のいずれか1つのアミノ酸31~35に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号13、35、38又は41のいずれか1つのアミノ酸50~66に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号50のアミノ酸99~112に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号11のアミノ酸24~34に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号11のアミノ酸50~56に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号11のアミノ酸89~97に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む抗体である。
(i)
(a)配列番号13、35、38又は41のいずれか1つのアミノ酸31~35に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号13、35、38又は41のいずれか1つのアミノ酸50~66に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号50のアミノ酸99~112に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号11のアミノ酸24~34に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号11のアミノ酸50~56に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号11のアミノ酸89~97に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む半抗体である。
(i)
(a)配列番号43に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号44に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号46に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号47に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号48に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号49に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む。
(i)
(a)配列番号43に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号44に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号46に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号47に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号48に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号49に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む抗体である。
(i)
(a)配列番号43に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号44に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号46に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号47に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号48に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号49に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む半抗体である。
(i)
(a)配列番号43に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号44に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号51に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号47に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号48に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号49に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む。
(i)
(a)配列番号43に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号44に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号51に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号47に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号48に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号49に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む抗体である。
(i)
(a)配列番号43に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号44に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号51に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号47に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号48に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号49に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む半抗体である。
(i)
(a)配列番号43に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号44に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号52に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号47に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号48に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号49に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む。
(i)
(a)配列番号43に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号44に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号52に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号47に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号48に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号49に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む抗体である。
(i)
(a)配列番号43に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号44に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号52に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号47に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号48に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号49に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む半抗体である。
(i)
(a)配列番号43に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号44に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号53に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号47に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号48に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号49に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む。
(i)
(a)配列番号43に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号44に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号53に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号47に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号48に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号49に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む抗体である。
(i)
(a)配列番号43に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号44に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号53に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号47に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号48に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号49に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む半抗体である。
(i)抗第IX因子抗体又はその抗原結合フラグメントを含む第1の結合領域と、
(ii)
(a)配列番号14に規定される配列を含むアネキシンA5、又は、
(b)配列番号30に規定される配列を含む切断型アネキシンA1、
(c)アネキシンA5のホスファチジルセリン結合フラグメント若しくは変異体、又は、
(d)アネキシンA1のホスファチジルセリン結合フラグメント若しくは変異体、
を含む第2の結合領域と、
を含む。
(i)配列番号13に規定される配列を含むVH及び配列番号11に規定される配列を含むVLを含む抗第IX因子半抗体である第1の結合領域と、
(ii)
(a)配列番号14に規定される配列を含むアネキシンA5、
(b)配列番号30に規定される配列を含む切断型アネキシンA1、
(c)アネキシンA5のホスファチジルセリン結合フラグメント若しくは変異体、又は、
(d)アネキシンA1のホスファチジルセリン結合フラグメント若しくは変異体、
を含む第2の結合領域と、
を含む、タンパク質を提供する。
(i)配列番号13に規定される配列を含むVH及び配列番号11に規定される配列を含むVLを含む抗第IX因子半抗体である第1の結合領域と、
(ii)配列番号14に規定される配列を含むアネキシンA5を含む第2の結合領域と、
を含む、タンパク質を提供する。
(i)配列番号13に規定される配列を含むVH及び配列番号11に規定される配列を含むVLを含む抗第IX因子半抗体である第1の結合領域と、
(ii)配列番号30に規定される配列を含む切断型アネキシンA1を含む第2の結合領域と、
を含む、タンパク質を提供する。
(i)配列番号13に規定される配列を含むVH及び配列番号11に規定される配列を含むVLを含む抗第IX因子半抗体である第1の結合領域と、
(ii)アネキシンA5のホスファチジルセリン結合フラグメント又は変異体を含む第2の結合領域と、
を含む、タンパク質を提供する。
(i)配列番号13に規定される配列を含むVH及び配列番号11に規定される配列を含むVLを含む抗第IX因子半抗体である第1の結合領域と、
(ii)アネキシンA1のホスファチジルセリン結合フラグメント又は変異体を含む第2の結合領域と、
を含む、タンパク質を提供する。
(i)配列番号35に規定される配列を含むVH及び配列番号11に規定される配列を含むVLを含む抗第IX因子半抗体である第1の結合領域と、
(ii)配列番号14に規定される配列を含むアネキシンA5を含む第2の結合領域と、
を含む、タンパク質を提供する。
(i)配列番号38に規定される配列を含むVH及び配列番号11に規定される配列を含むVLを含む抗第IX因子半抗体である第1の結合領域と、
(ii)配列番号14に規定される配列を含むアネキシンA5を含む第2の結合領域と、
を含む、タンパク質を提供する。
(i)配列番号41に規定される配列を含むVH及び配列番号11に規定される配列を含むVLを含む抗第IX因子半抗体である第1の結合領域と、
(ii)配列番号14に規定される配列を含むアネキシンA5を含む第2の結合領域と、
を含む、タンパク質を提供する。
(i)配列番号50に規定される配列を含むVH及び配列番号11に規定される配列を含むVLを含む抗第IX因子半抗体である第1の結合領域と、
(ii)配列番号14に規定される配列を含むアネキシンA5を含む第2の結合領域と、
を含む、タンパク質を提供する。
あざができやすいこと、
歯肉の出血、
小さな切り傷又は歯科治療痕からの多量の出血、
原因不明の鼻血、
多量の月経出血、
関節内出血、及び/又は、
手術後の過度の出血を含む。
配列番号1 抗第X因子/第IX因子抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号2 抗第X因子抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号3 抗第IX因子抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号4 抗第X因子抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号5 抗第IX因子抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号6 抗第IX因子抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号7 抗第X因子抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号8 アネキシンA5に融合した抗第IX因子抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号9 アネキシンA5に融合した抗第IX因子抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号10 アネキシンA5に融合した抗第X因子抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号11 抗第X因子/第IX因子抗体軽鎖の軽鎖VLアミノ酸配列
配列番号12 抗第X因子抗体の重鎖VHアミノ酸配列
配列番号13 抗第IX因子抗体の重鎖VHアミノ酸配列
配列番号14 野生型アネキシンA5のアミノ酸配列
配列番号15 S228P突然変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域のアミノ酸配列
配列番号16 S228P、T366W突然変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域のアミノ酸配列
配列番号17 S228P、T366S、L368A、Y407V突然変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域のアミノ酸配列
配列番号18 T350V、T366L、K392L、T394W突然変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域のアミノ酸配列
配列番号19 T350V、L351Y、F405A、Y407V突然変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域のアミノ酸配列
配列番号20 リンカーGS16のアミノ酸配列
配列番号21 ヒト凝固第VIII因子のアミノ酸配列
配列番号22 ヒト凝固第IX因子のアミノ酸配列
配列番号23 ヒト凝固第X因子のアミノ酸配列
配列番号24 リンカーGS6のアミノ酸配列
配列番号25 リンカーGS31のアミノ酸配列
配列番号26 アネキシンA5のE5突然変異体のアミノ酸配列
配列番号27 ヒトラクトアドヘリンC1C2配列(MFG-E8としても知られる)のアミノ酸配列
配列番号28 PSP1のアミノ酸配列
配列番号29 野生型アネキシンA1のアミノ酸配列
配列番号30 切断型アネキシンA1のアミノ酸配列
配列番号31 アネキシンA5のE5突然変異体に融合した抗第IX因子抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号32 切断型アネキシンA1に融合した抗第IX因子抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号33 切断型アネキシンA1に融合した抗第IX因子抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号34 抗第IX因子抗体重鎖A10のアミノ酸配列
配列番号35 抗第IX因子抗体A10の重鎖VHアミノ酸配列
配列番号36 アネキシンA5に融合した抗第IX因子抗体重鎖A10のアミノ酸配列
配列番号37 抗第IX因子抗体重鎖B2のアミノ酸配列
配列番号38 抗第IX因子抗体B2の重鎖VHアミノ酸配列
配列番号39 アネキシンA5に融合した抗第IX因子抗体重鎖B2のアミノ酸配列
配列番号40 抗第IX因子抗体重鎖C12のアミノ酸配列
配列番号41 抗第IX因子抗体C12の重鎖VHアミノ酸配列
配列番号42 アネキシンA5に融合した抗第IX因子抗体重鎖C12のアミノ酸配列
配列番号43 抗第IX因子抗体の重鎖VH CDR1アミノ酸配列
配列番号44 抗第IX因子抗体の重鎖VH CDR2アミノ酸配列
配列番号45 抗第IX因子抗体の重鎖VH CDR3アミノ酸配列
配列番号46 抗第IX因子抗体の重鎖VH CDR3アミノ酸コンセンサス配列
配列番号47 抗第IX因子抗体の軽鎖VL CDR1アミノ酸配列
配列番号48 抗第IX因子抗体の軽鎖VL CDR2アミノ酸配列
配列番号49 抗第IX因子抗体の軽鎖VL CDR3アミノ酸配列
配列番号50 抗第IX因子抗体の重鎖VHアミノ酸コンセンサス配列
配列番号51 抗第IX因子抗体A10の重鎖VH CDR3アミノ酸配列
配列番号52 抗第IX因子抗体B2の重鎖VH CDR3アミノ酸配列
配列番号53 抗第IX因子抗体のC12重鎖VH CDR3アミノ酸配列
配列番号54 抗第IX因子抗体重鎖ATG16028のアミノ酸配列
配列番号55 アネキシンA5に融合した抗第IX因子抗体重鎖ATG16028のアミノ酸配列
本明細書全体を通して、他に特に明記のない限り又は文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単一の工程、物質の組成物(composition of matter)、工程の群又は物質の組成物の群への言及は、これらの工程、物質の組成物、工程の群又は物質の組成物の群の1つ及び複数(すなわち、1つ以上)を包含するとみなされるものとする。
本明細書で使用される場合、「膜標的化」という用語は、哺乳動物細胞の原形質膜の構成要素に結合するタンパク質を指す。例えば、哺乳動物細胞は、タンパク質と会合する原形質膜上の構造的に明確なドメインを含む。
本開示は、少なくとも1つの凝固因子に結合する膜標的化結合タンパク質を提供する。
本明細書で論考されるように、本開示の結合タンパク質は様々な形態をとることができ、1つ以上の結合領域を含む。本開示の例示的な結合タンパク質は、血液凝固因子に特異的に結合する第1の結合領域と、哺乳動物細胞の原形質膜の構成要素に特異的に結合する第2の結合領域とを含む。通例、本開示の第1の結合領域は、抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。例示的な結合タンパク質及び結合領域は、本明細書で論考されている。
一例では、本開示の膜標的化結合タンパク質は、抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。
抗体を生成する方法は当該技術分野で既知であり、及び/又はHarlow and Lane (editors) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, (1988)に記載されている。概して、かかる方法では、タンパク質、又はその免疫原性フラグメント若しくはエピトープ、又はそれを発現及び提示する細胞(すなわち、免疫原)を、任意の好適な又は所望の担体、アジュバント又は薬学的に許容可能な賦形剤と任意に配合し、非ヒト動物、例えばマウス、ニワトリ、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ウマ、ウシ、ヤギ又はブタに投与する。免疫原は鼻腔内に、筋肉内に、皮下に、静脈内に、皮内に、腹腔内に、又は他の既知の経路によって投与することができる。
本開示は、抗体又はその抗原結合フラグメント(例えば、その可変領域を含む)のライブラリーのスクリーニングも包含する。
本開示の抗体又は抗原結合フラグメントは、ヒト化であってもよい。
本開示の抗体又は抗原結合フラグメントは、二重特異性抗体又はそのフラグメントであってもよい。例えば、抗体又はフラグメントは、2つ以上の血液凝固因子に結合することができる。別の例では、二重特異性抗体又はフラグメントは血液凝固因子と、哺乳動物細胞の原形質膜の構成要素とに結合することができる。二重特異性抗体は、異なる抗原又はエピトープに対する特異性を有する2つのタイプの抗体又は抗体フラグメント(例えば、2つの半抗体)を含む分子である。例示的な二重特異性抗体は、同じタンパク質の2つの異なるエピトープに結合する。代替的には、二重特異性抗体は、2つの異なるタンパク質上の2つの異なるエピトープに結合する。
単一ドメイン抗体
幾つかの例では、本開示の抗体の抗原結合フラグメントは、単一ドメイン抗体(「ドメイン抗体」又は「dAb」という用語と区別なく使用される)であるか又はそれを含む。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て又は一部分を含む単一のポリペプチド鎖である。
幾つかの例では、本開示の抗原結合フラグメントは、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、又は国際公開第98/044001号及び/又は国際公開第94/007921号に記載されるようなより高次のタンパク質複合体であるか又はそれらを含む。
当業者は、scFvが単一のポリペプチド鎖中のVH及びVL領域と、scFvが抗原結合について所望される構造を形成する(すなわち、単一のポリペプチド鎖のVH及びVLが互いに会合してFvを形成する)のを可能にするVHとVLとの間のポリペプチドリンカーとを含むことを認識している。例えば、リンカーは、12個を超えるアミノ酸残基を含み、(Gly4Ser)3がscFvについてより好まれるリンカーの1つである。
幾つかの例では、本開示の抗原結合フラグメントは半抗体又は半分子である。当業者は、半抗体が単一の重鎖と単一の軽鎖とを含むタンパク質を指すことを認識している。「半抗体」という用語は、抗体軽鎖及び抗体重鎖を含み、抗体重鎖が別の抗体重鎖との会合を妨げるように突然変異したタンパク質も包含する。一例では、抗体が解離して、各々が単一の重鎖及び単一の軽鎖を含有する2つの分子を形成する場合に半抗体が形成される。
本開示は、
(i)例えば米国特許第5837821号に記載されるミニボディ、
(ii)例えば米国特許第4676980号に記載されるヘテロ共役タンパク質、
(iii)例えば米国特許第4676980号に記載される化学架橋剤を用いて作製されるヘテロ共役タンパク質、及び、
(iv)Fab3(例えば、欧州特許第19930302894号に記載される)等の他の抗体及び抗体フラグメントも企図する。
本開示の結合タンパク質は、IgG4定常領域又は安定化IgG4定常領域を含んでいてもよい。「安定化IgG4定常領域」という用語は、Fabアーム交換若しくはFabアーム交換を受ける傾向、又は半抗体の形成若しくは半抗体を形成する傾向が低減するように修飾されたIgG4定常領域を意味すると理解される。「Fabアーム交換」は、IgG4重鎖及び付着した軽鎖(半分子)が別のIgG4分子からの重鎖-軽鎖対と交換される、ヒトIgG4に対するタンパク質修飾のタイプを指す。これにより、IgG4分子は、2つの異なる抗原を認識する2つの異なるFabアームを獲得し得る(二重特異性分子を生じる)。Fabアーム交換はin vivoで自然発生し、精製血液細胞又は還元型グルタチオン等の還元剤によってin vitroで誘導することができる。
本開示の結合タンパク質の一例は、T細胞受容体又は重鎖免疫グロブリン(例えばIgNAR、ラクダ科動物抗体)等の免疫グロブリンの可変領域を含むタンパク質である。
重鎖免疫グロブリンは、重鎖を含み、軽鎖を含まないという点で多くの他の形態の免疫グロブリン(例えば、抗体)とは構造的に異なる。したがって、これらの免疫グロブリンは「重鎖のみの抗体」とも称される。重鎖免疫グロブリンは、例えばラクダ科動物及び軟骨魚類(IgNARとも呼ばれる)に見られる。
一例では、本開示の結合タンパク質はT細胞受容体を含む。T細胞受容体は、抗体のFvモジュールと同様の構造へと組み合わされる2つのVドメインを有する。Novotny et al., Proc Natl Acad Sci USA 88: 8646-8650, 1991には、T細胞受容体の2つのVドメイン(α及びβと称される)を一本鎖ポリペプチドとして融合させ、発現させることができる方法、及び更には、まさに抗体scFvのように表面残基を変化させ、疎水性を低下させる方法が記載されている。一本鎖T細胞受容体、又は2つのV-αドメイン及びV-βドメインを含む多量体T細胞受容体の作製を記載している他の文献としては、国際公開第1999045110号又は国際公開第2011107595号が挙げられる。
一例では、本開示の結合タンパク質はアドネクチンを含む。アドネクチンは、抗原結合をもたらすようにループ領域を変化させたヒトフィブロネクチンの10番目のフィブロネクチンIII型(10Fn3)ドメインをベースとする。例えば、10Fn3ドメインのβサンドイッチの一方の端の3つのループを、アドネクチンが抗原を特異的に認識するように改変することができる。更なる詳細については、米国特許出願公開第20080139791号又は国際公開第2005056764号を参照されたい。
更なる例では、本開示の結合タンパク質はアンチカリンを含む。アンチカリンはステロイド、ビリン、レチノイド及び脂質等の小さな疎水性分子を輸送する細胞外タンパク質のファミリーであるリポカリンに由来する。リポカリンは、抗原に結合するように改変することができる円錐構造の開口端に複数のループを有する剛性βシート二次構造を有する。かかる改変リポカリンは、アンチカリンとして知られる。アンチカリンの更なる説明については、米国特許第7250297号又は米国特許出願公開第20070224633号を参照されたい。
更なる例では、本開示の結合タンパク質はアフィボディを含む。アフィボディは、抗原に結合するように改変することができる黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)のプロテインAのZドメイン(抗原結合ドメイン)に由来するスキャフォールドである。Zドメインは、およそ58アミノ酸の三重ヘリックス束(three-helical bundle)からなる。ライブラリーは、表面残基のランダム化によって生成された。更なる詳細については、欧州特許第1641818号を参照されたい。
更なる例では、本開示の結合タンパク質はアビマーを含む。アビマーは、Aドメインスキャフォールドファミリーに由来するマルチドメインタンパク質である。およそ35アミノ酸の未変性ドメインが規定のジスルフィド結合構造を取る。Aドメインのファミリーが示す自然変異のシャッフリングによって多様性が生じる。更なる詳細については、国際公開第2002088171号を参照されたい。
更なる例では、本開示の結合タンパク質は、設計アンキリンリピートタンパク質(Designed Ankyrin Repeat Protein;DARPin)を含む。DARPinは、細胞骨格への内在性膜タンパク質の付着を媒介するタンパク質のファミリーであるアンキリンに由来する。単一のアンキリンリピートは、2つのαヘリックス及びβターンからなる33残基モチーフである。DARPinは、各リピートの最初のαヘリックス及びβターンの残基をランダム化することによって異なる標的抗原に結合するように改変することができる。それらの結合界面は、モジュールの数を増加することによって増大することができる(親和性成熟の方法)。更なる詳細については、米国特許出願公開第20040132028号を参照されたい。
一例では、本開示の結合タンパク質はアネキシンを含む。
一例では、本開示の膜標的化結合タンパク質は、γ-カルボキシグルタミン酸リッチ(GLA)ドメイン又はその変異体を含む。
一例では、本開示の膜標的化結合タンパク質は、ラクトアドヘリンドメインを含む。
一例では、本開示は、プロテインキナーゼCドメインを含む膜標的化結合タンパク質を提供する。
一例では、本開示は、プレクストリン相同(PH)ドメインを含む膜標的化結合タンパク質を提供する。
一例では、本開示は、膜構成要素を標的化するためにホスファチジルセリン相互作用ペプチドを含む膜標的化結合タンパク質を提供する。好適なペプチドは当該技術分野で既知であり、例えばThapa et al., J. Cell. Mol. Med. 12. 1649-1660, 2008及びKim et al., PLOS One, 10(3): e0121171に記載されるようなPSP1を含む。PSP1は、配列CLSYYPSYC(配列番号28)を含む。本開示は、ホスファチジルセリンに結合する能力を保持するPSP1の変異体も企図する。
一例では、膜標的化結合タンパク質の第1の結合領域は、リンカーを介して第2の結合領域に連結する。例えば、リンカーはリンカーペプチドである。
本開示は、哺乳動物細胞の原形質膜の構成要素に特異的に結合する膜標的化結合タンパク質を提供する。例えば、膜標的化結合タンパク質は、結合領域を介して構成要素に結合する。結合タンパク質と哺乳動物細胞の原形質膜の構成要素との結合は、結合タンパク質の活性を増強する。
一例では、本開示は、哺乳動物細胞の原形質膜上のアミノリン脂質に特異的に結合する膜標的化結合タンパク質を提供する。
一例では、本開示は、哺乳動物細胞の原形質膜上の膜会合ポリペプチドに特異的に結合する膜標的化結合タンパク質を提供する。
糖タンパク質IIb/IIIaは、血小板上に見られるインテグリン複合体である。通例、これはフィブリノゲン及びフォンヴィレブランド因子の受容体であり、血小板の活性化を助ける。複合体は、正常な血小板凝集及び内皮接着において必須の段階であるgpIIb及びgpIIIaのカルシウム依存性会合によって形成される。
β-2糖タンパク質1(アポリポタンパク質H又はApo-Hとしても知られる)は、ヒトにおいてはAPOH遺伝子によってコードされる38kDaの多機能アポリポタンパク質である。β2GP1は、血小板によるセロトニン放出を阻害することで、血小板の凝集(agglutination)に関与する。Apo-Hは肝細胞、内皮細胞及び栄養膜細胞によって合成される。
TLT-1は、タンパク質のTREMファミリーに属する膜結合タンパク質受容体である。TLT-1は、血小板及び巨核球のα顆粒中に見られる。血小板の活性化の際には、TLT-1は、急速に血小板の表面に運ばれる。
セレクチン(分化抗原群(cluster of differentiation)62又はCD62)は、細胞接着分子(すなわちCAM)のファミリーである。全てのセレクチンが、関連アミノ末端及びカルシウム依存性結合のためにC型レクチンと同様の特性を有する一本鎖膜貫通糖タンパク質である。セレクチンは糖部分に結合するため、糖ポリマーに結合する細胞接着タンパク質であるレクチンの一種であると考えられる。
少なくとも1つの血液凝固因子に特異的に結合する膜標的化結合タンパク質の選択に好適な方法が当業者に利用可能である。例えば、スクリーニングを行い、凝固因子に結合することが可能な結合タンパク質を特定することができる。
本開示は、凝固因子に結合する結合領域を含む膜標的化結合タンパク質を提供する。膜標的化結合タンパク質の凝固活性を決定するために、in vitroアッセイを用いることができる。
第IX因子に結合する結合領域を含む膜標的化結合タンパク質については、発色第VIII因子アッセイを用いて第VIII因子バイパス活性を測定することができる。
任意に、凝固因子に対する結合領域の解離定数(Kd)又は会合定数(Ka)又は平衡定数(KD)を決定する。結合領域(例えば、抗体又は抗原結合フラグメント)に対するこれらの定数は、一例では、固定化ホスファチジルセリン含有ベシクルによる表面プラズモン共鳴アッセイを用いるバイオセンサー分析によって測定される。例示的なSPR方法は米国特許第7229619号に記載されている。
一例では、膜標的化結合タンパク質の取込み及びリサイクル(recycling)をin vitro細胞アッセイにおいて試験する。
一例では、内因性及び/又は外因性凝固経路の活性化をトロンビン生成アッセイにおいて評価する。
一例では、膜標的化結合タンパク質の薬物動態(PK)特性を評価する。
一例では、膜標的化結合タンパク質により出血性障害を治療する方法を、出血性障害の動物モデルにおいて試験する。
一例では、膜標的化結合タンパク質に対するインヒビターの発生は、例えばベセスダアッセイ(Affinity Biologicals)及び/又はFVIIIインヒビター試薬キット(Technoclone)等の市販のキットを用いたin vitro凝固アッセイを用いて決定することができる。
適切には、本開示の膜標的化結合タンパク質を被験体に投与するための組成物又は方法では、膜標的化結合タンパク質を、当該技術分野で理解されるように薬学的に許容可能な担体と組み合わせる。したがって、本開示の一例では、本開示の膜標的化結合タンパク質を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む組成物(例えば、医薬組成物)が提供される。
本明細書で論考されるように、本開示は、被験体における疾患又は病態を治療又は予防する方法であって、本開示の膜標的化結合タンパク質又は本開示の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法を提供する。一例では、本開示は、治療を必要とする被験体において疾患又は病態を治療する方法を提供する。
あざができやすいこと、
歯肉の出血、
小さな切り傷又は歯科治療痕からの多量の出血、
原因不明の鼻血、
多量の月経出血、
関節内出血、及び/又は、
手術後の過度の出血等の出血性障害の症状を患っている。
本開示の別の例では、上記のような出血性障害の治療又は予防に有用な本開示の膜標的化結合タンパク質を含むキットが提供される。
発現構築物を、標準的な分子生物学の方法を用いて生成した。抗体、アネキシンA5(NP_001145;配列番号14)及びGSリンカー(配列番号20)をコードするヌクレオチド配列を、Geneart(Thermo Fisher Scientific,NY,USA)によって合成した。配列をPCRによって増幅し、制限消化し、T4 DNAリガーゼによって発現ベクターにクローニングした。
アネキシンA5連結抗体が細胞膜に標的化されているかを評価するために、アネキシンA5連結抗体のバイオセンサー分析を行った。簡潔に述べると、ホスファチジルセリン(PS)/ホスファチジルコリン(PC)/ホスホリルエタノールアミン(PE)(PS/PC/PE-ビオチニル 70:25:5)リン脂質混合物を、TRIS(20mM) pH8.0、NaCl(150mM)、NOG(2mM)に可溶化し、超音波処理を用いてベシクルを得た。ホスファチジルセリン(PC/PE-ビオチニル 95:5)を含まないリン脂質を同様に調製し、バイオセンサー研究における参照表面とした。
生成した抗体の潜在的第VIII因子バイパス活性及び凝固活性を調査するために、Thrombolyzer Compact Xシステム(Behnk Elektronik,Germany)を、Siemens Healthcare(Siemens,Germany)を標準的なアッセイ試薬と共に用い、製造業者の説明書に従って活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)を測定した。抗体をFVIII欠乏血漿(Siemens Healthcare)に希釈し、図に示されるように1000nM~1pMの最終濃度を達成した。簡潔に述べると、50μlの各希釈物を、50μlのaPTT試薬(Pathromtin SL)とThrombolyzerキュベットの片側で混合した。50μlのCaCl2(25mM)をThrombolyzerキュベットの反対側に添加し、温度を37℃に平衡化した。CaCl2溶液と抗体/aPTT試薬ミックスとを混合することによって凝固反応を開始し、凝固を405nM及び620nmの波長で連続的にモニタリングした。血塊形成までの時間を抗体濃度に対してグラフ化した。値を曲線に当てはめ、EC50値の算出を可能にするために、アネキシンA5標的化aFIX抗体の最高濃度を除外し、曲線の下端を24秒(非膜標的化抗第IX/X因子二重特異性抗体CSL3415/3416を用いて1000nMで観察される凝固時間と同様)に設定した。
第VIII因子バイパス活性を、上記のようにaPTTアッセイを用いて測定した。
発現構築物を、標準的な分子生物学の方法を用いて生成した。抗体、アネキシンA5(NP_001145;配列番号14)、アネキシンA5のE5突然変異体(配列番号26)、切断型アネキシンA1(配列番号30)及びGSリンカー(配列番号20)をコードするヌクレオチド配列を、Geneart(Thermo Fisher Scientific,NY,USA)によって合成した。配列をPCRによって増幅し、制限消化し、T4 DNAリガーゼによって発現ベクターにクローニングした。
雄性FVIIIノックアウトマウス(n=3/群)を、a)80IU/kg組み換え第IX因子(BeneFIX(商標))単独、b)80IU/kg組み換え第IX因子(BeneFIX(商標))及び800μg/kgのCSL4060、又はc)80IU/kg組み換え第IX因子(BeneFIX(商標))及び800μg/kg BM4-アネキシンA5で静脈内処置した。投与のおよそ15分後に、クエン酸ナトリウムを抗凝固剤として用いたマウスの終末採血を行った(terminally bled)(1部のクエン酸ナトリウム+9部の全血)。
アネキシンA5膜標的化完全抗第IX因子単一特異性抗体(CSL4060)の第VIII因子バイパス活性を、発色アッセイにおいてリン脂質の非存在下で測定した。
アネキシンA5コンジュゲート抗第IX因子抗体及び切断型アネキシンA1コンジュゲート抗第IX因子抗体の相対活性を、内因性凝固経路によって生成したトロンビンを測定するように設計されたアッセイにおいて測定した。
抗第IX因子単一特異性抗体A10、B2及びC12、並びにそのアネキシンA5コンジュゲートバージョンを生成し(表5)、それらの相対第VIII因子バイパス活性を、上述の発色FVIIIバイパスアッセイを用いて測定した。
Claims (19)
- 結合タンパク質であって、少なくとも一種の血液凝固因子に特異的に結合する第1の結合領域と、哺乳動物細胞の原形質膜の構成要素に特異的に結合する第2の結合領域とを含み、前記第1の結合領域が、抗第IX因子抗体又はその第IX因子結合フラグメントであり、前記抗第IX因子抗体又はその第IX因子結合フラグメントが非活性化第IX因子(FIX)及び/又は活性化第IX因子(FIXa)に結合し、前記抗第IX因子抗体又はその第IX因子結合フラグメントが凝固促進活性を有し、前記原形質膜の前記構成要素が、アミノリン脂質、膜会合ポリペプチド及びそれらの混合物からなる群より選択され、
前記第2の結合領域が、
(a)配列番号14に規定される配列を含むアネキシンA5、
(b)配列番号30に規定される配列を含む切断型アネキシンA1、
(c)配列番号14に規定される配列と少なくとも90%同一の配列を有するホスファチジルセリン結合フラグメント若しくは変異体、又は
(d)配列番号29に規定される配列と少なくとも90%同一の配列を有するホスファチジルセリン結合フラグメント若しくは変異体
を含む、結合タンパク質。 - 前記第1及び/又は第2の結合領域が、
(i)一本鎖Fvフラグメント(scFv)、
(ii)二量体scFv(di-scFv)、
(iii)ダイアボディ、
(iv)トリアボディ、
(v)テトラボディ、
(vi)Fab、
(vii)F(ab’)2、
(viii)Fv、又は、
(ix)抗体の定常領域、Fc若しくは重鎖定常ドメイン(CH)2及び/又はCH3に連結した(i)~(viii)の1つ、
からなる群から選択される、請求項1に記載のタンパク質。 - 前記第1及び/又は第2の結合領域が抗体若しくはその抗原結合フラグメント、抗体模倣物、ドメイン抗体、キメラ抗体又は融合タンパク質である、請求項1又は2に記載のタンパク質。
- 前記第1の結合領域が単一特異性、二重特異性又は多重特異性である、請求項1~3のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第1の結合領域が二重特異性又は多重特異性であり、かつ第IX/IXa因子及び第X/Xa因子に特異的に結合する、請求項1~4のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第1の結合領域が単一特異性である、請求項1~4のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第1の結合領域が単一特異性であり、かつ半抗体である、請求項1~4及び6のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第1の結合領域抗原がIgG4定常領域又は安定化IgG4定常領域を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載のタンパク質。
- IgG4 Fcが配列番号15~配列番号19のいずれか1つに規定される配列を含む、請求項8に記載のタンパク質。
- 前記第1の結合領域が:
(a)配列番号2、配列番号3、配列番号5、配列番号6、配列番号34、配列番号37又は配列番号40のいずれか1つに規定される配列を含むVH及び配列番号1に規定される配列を含むVLを含む;及び/又は
(b)前記タンパク質が:
(i)配列番号1に規定されるVL配列及び配列番号8に規定されるVH配列、又は、 (ii)配列番号1に規定されるVL配列及び配列番号9に規定されるVH配列、又は、
(iii)配列番号1に規定されるVL配列、及び配列番号31に規定されるVH配列、又は、
(iv)配列番号1に規定されるVL配列、及び配列番号32に規定されるVH配列、又は、
(v)配列番号1に規定されるVL配列、及び配列番号33に規定されるVH配列、 (vi)配列番号1に規定されるVL配列、及び配列番号36に規定されるVH配列、又は、
(vii)配列番号1に規定されるVL配列、及び配列番号39に規定されるVH配列、又は、
(viii)配列番号1に規定されるVL配列、及び配列番号42に規定されるVH配列、又は、
(ix)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号9に規定されるVH配列及び配列番号10に規定されるVH配列、又は、
(x)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号6に規定されるVH配列及び配列番号10に規定されるVH配列、又は、
(xi)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号9に規定されるVH配列及び配列番号7に規定されるVH配列、又は、
(xii)配列番号1に規定されるVL配列、配列番号55に規定されるVH配列を含み、;及び/又は
(c) 前記第1の結合領域が、
(i)
(a)配列番号13のアミノ酸31~35に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸50~66に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号13のアミノ酸99~112に規定される配列を含むCDR3、
を含むVHと、
(ii)
(a)配列番号11のアミノ酸24~34に規定される配列を含むCDR1、
(b)配列番号11のアミノ酸50~56に規定される配列を含むCDR2、及び、
(c)配列番号11のアミノ酸89~97に規定される配列を含むCDR3、
を含むVLと、
を含む半抗体である、請求項1~9のいずれか一項に記載のタンパク質。 - (a) 前記アミノリン脂質がホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン及びそれらの混合物からなる群から選択される、及び/又は
(b) 前記膜会合ポリペプチドがGPIIb/IIIa、β2GP1、TLT-1、凝固因子、セレクチン及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1~10のいずれか一項に記載のタンパク質。 - 前記第2の結合領域が抗体又はその抗原結合フラグメント、アネキシン又は変異体、γ-カルボキシグルタミン酸リッチ(GLA)ドメイン又は変異体、ラクトアドヘリンドメイン、PSP1ペプチド又は変異体、プロテインキナーゼC(PKC)ドメイン及びプレクストリン相同ドメインからなる群から選択され、
前記アネキシンが、配列番号14に規定される配列を含むアネキシンA5、配列番号30に規定される配列を含む切断型アネキシンA1、配列番号14に規定される配列と少なくとも90%同一の配列を有するホスファチジルセリン結合フラグメント若しくは変異体、又は配列番号29に規定される配列と少なくとも90%同一の配列を有するホスファチジルセリン結合フラグメント若しくは変異体である、請求項1~11のいずれか一項に記載のタンパク質。 - 前記哺乳動物細胞が血小板、内皮細胞及び赤血球からなる群から選択される、請求項1~12のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記第1の結合領域がリンカーを介して前記第2の結合領域に連結し、
前記リンカーが2~31アミノ酸長のペプチドリンカーである、請求項1~13のいずれか一項に記載のタンパク質。 - リンカーが前記第2の結合領域のN末端と、前記抗第IX因子抗体又はその抗原結合フラグメントの重鎖若しくはそのドメイン又は軽鎖若しくはそのドメインのC末端とを接合する、請求項1~14のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 凝固因子に結合する膜標的化結合タンパク質であって、
(i)配列番号13に規定される配列を含むVH及び配列番号11に規定される配列を含むVLを含む抗第IX/IXa因子半抗体である第1の結合領域と、
(ii)配列番号14に規定される配列を含むアネキシンA5を含む第2の結合領域と、
を含む、タンパク質。 - 請求項1~16のいずれか一項に記載の膜標的化結合タンパク質と薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
- 疾患又は病態を治療又は予防するために用いられる、請求項17に記載の組成物であって、前記疾患及び前記病態が、血友病A、血友病B、フォンヴィレブランド病、複合型第V因子/第VIII因子欠乏症、及び第XI因子欠乏症からなる群より選択される血液凝固障害である、組成物。
- (a) 前記被験体に出血性障害又はその症状を発症するリスクがある、及び/又は(b) 記被験体が血友病Aを患い、第VIII因子のインヒビターを生じている、請求項17又は18に記載の組成物。
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