KR20190133230A - 혈액 응고 제viii 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 함유하는, 혈액 응고 제ix 인자 이상증의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물 - Google Patents
혈액 응고 제viii 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 함유하는, 혈액 응고 제ix 인자 이상증의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명자들은, FIX 이상증의 환자 유래의 혈액 및 혈장을 이용하여, FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자에 의한 응고 촉진 작용을 검증했다. 그 결과, FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자는, FVIII의 기능 부전에 기인하는 혈우병 A, 후천성 혈우병 A, 폰빌레브란트병, 및 혈우병 C에서의 출혈에 대한 예방법 및/또는 치료법으로서 이용할 수 있을 뿐만 아니라, 그 응고 촉진 활성으로부터 FIX 이상증에서의 출혈에 대한 예방법 및/또는 치료법으로서 이용할 수 있음이 나타났다. 또한, FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자와 FIX 제제를 병용함으로써 FIX 제제의 효과를 증강시킬 수 있어, 안정된 지혈 효과를 나타내는 병용 요법으로서 유망함이 나타났다.
Description
본 발명은, 혈액 응고 제VIII 인자(FVIII)의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 함유하는, 혈액 응고 제IX 인자(FIX) 이상증의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물에 관한 것이다.
FIX 이상증은, FIX의 선천적 결손 또는 기능 부전에 기인하는 드문 출혈성 질환이다(비특허문헌 1). FIX 이상증은, 혈우병 B라고 칭해지는 경우도 있다. FIX는 효소의 전구체이며, 혈액 응고 반응이 개시했을 때, 전구체로부터 효소 활성을 가지는 활성형 혈액 응고 제IX 인자(FIXa)로 변화한다. FIXa는, 활성형 혈액 응고 제VIII 인자(FVIIIa) 등과 함께 혈액 응고 제X 인자 활성화 복합체(tenase complex)를 형성하고, 혈액 응고 제X 인자(FX)의 활성화를 개재시켜, 혈액 응고 반응 촉진에 중요한 역할을 완수한다. 마찬가지로 FVIII 이상증은, FVIII의 선천적 결손 또는 기능 부전에 기인하는 출혈성 질환으로, 혈우병 A라고 칭해지는 경우도 있다. FIX 이상증에서는, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)이 FVIII 이상증과 마찬가지로 이상 연장된다. FVIII 이상증 및 FIX 이상증의 감별은, FVIII 및 FIX의 정량(활성 정량으로서 FVIII:C 및 FIX:C, 인자 항원 정량으로서 FVIII:Ag 및 FIX:Ag)으로 행한다. FIX 이상증의 출혈에 대해서는 주로 FIX 제제로 치료가 실시되고, 출혈을 예방하기 위해서 정기적으로 FIX 제제를 투여하는 정기 보충 요법(예방 투여)도 실시되고 있다. 현재로서는, 가장 보통으로 사용되고 있는 FIX 이상증(혈우병 B)의 정기 보충 요법 프로토콜은, 25∼40IU/kg의 FIX 제제를 주 2회 정맥내 투여하는 것이다. 그러나, 동일 국가 중에서조차도 수많은 상이한 프로토콜이 실시되고 있고, 최적인 프로토콜의 검토는 금후의 문제이다(비특허문헌 1). 또한 근년 일본에 있어서는, 반감기 연장형의 FIX 제제도 개발되어, 50IU/kg의 주 1회 또는 100IU/kg의 10일에 1회의 빈도로 정맥내 투여를 행하는 정기 보충 요법도 이용 가능해지고 있다(비특허문헌 2). 그렇지만, 정맥내 투여의 반복은, 혈관 확보의 곤란함의 과제가 있어, 특히 소아에 있어서는 환자 및 care giver의 큰 부담이 되고 있다(비특허문헌 3).
혈우병은, 혈액 응고 인자 중 FVIII 또는 FIX의 선천적 결손 또는 기능 부전에 기인하는 출혈성 질환이다. FVIII 이상에 기인하는 질환은 혈우병 A, FIX 이상에 기인하는 질환은 혈우병 B라고 칭해진다. 혈우병의 출혈 증상의 중증도는, 결핍하고 있는 응고 인자의 혈액중 활성 레벨과 잘 상관되어 있다. 활성 1% 미만의 환자가 중증(重症), 활성 1% 이상 5% 미만의 환자가 중등증(中等症), 활성 5% 이상 40% 미만의 환자가 경증(輕症)으로 분류된다. 혈우병 환자의 약 반수를 차지하는 중증 환자에 있어서는, 1개월에 수회의 출혈 증상을 나타내지만, 이것은 중등증 환자 및 경증 환자에 비해 현저하게 고빈도이다. 이러하므로, 중증 혈우병 환자에 있어서는, 결핍하고 있는 응고 인자(FVIII 또는 FIX)의 보충 요법에 의해, 혈액 중의 응고 인자 활성을 1% 이상으로 유지하는 것이, 출혈 증상의 발현 저지에 유효하다고 생각되고 있다(비특허문헌 1).
혈우병 환자에 있어서의 출혈의 예방 및/또는 치료에는, 주로 혈장으로부터 정제된 혹은 유전자 재조합 기술에 의해 제작된 응고 인자 제제(혈우병 A: FVIII, 혈우병 B: FIX)가 사용된다. 이들 제제를 이용하여, 출혈 시의 지혈을 목적으로 한 on-demand 투여, 또는 출혈 이벤트의 발생을 막기 위한 예방 투여가 행해진다(비특허문헌 1, 4). 그렇지만, FVIII 제제의 혈중 반감기는, 약 12시간이기 때문에, 예방 투여에서는 1주에 3회 정도의 빈회(頻回) 투여가 필요하다(비특허문헌 5, 6). FIX 제제의 혈중 반감기는, 16∼28시간이며, 3∼38시간이라고 하는 큰 개인차도 보고되어 있어, 예방 투여에서는 1주에 2회 정도의 빈회 투여가 표준적인 프로토콜이다(비특허문헌 5, 6, 7). On-demand 투여에 있어서는, 재출혈을 막기 위해, 필요에 따라서 일정 간격으로 추가 투여할 필요가 있다. 또한, 응고 인자 제제의 투여는 정맥 내에 실시된다. 따라서, 기존의 응고 인자 제제와 비교하여, 투여의 부담이 적은(투여 빈도가 적고, 정주(靜注)가 필요 없는) 약제가, 강하게 요구되고 있다.
또한, 투여된 응고 인자 제제에 대한 항체(인히비터)가, 혈우병 환자에서 발생하는 경우가 있다(비특허문헌 8). 혈우병 A에서는, 중증 환자의 20∼30%에서 인히비터가 발생하고, 혈우병 B에서는, 혈우병 A에 비해 그 발생 빈도는 낮기는 하지만, 1∼6%에서 인히비터가 발생한다는 보고가 있다(비특허문헌 8, 9). 인히비터는, 보충된 응고 인자 제제의 효과를 지우기 때문에, 이후의 응고 인자 제제에 의한 예방/치료에 곤란을 초래한다. 인히비터가 발생한 환자(인히비터 환자)의 출혈에 대해서는, 바이패스 제제(활성형 혈액 응고 제VII 인자(FVII) 제제나 APCC 제제)가 투여된다(비특허문헌 1, 8). 그들의 작용 기서는, FVIII 제제 또는 FIX 제제의 기능에의 의존성이 적어, 인히비터 존재하의 혈우병에서도 지혈 작용을 나타낼 수 있다. 그렇지만, 그 혈중 반감기는 약 2∼8시간 정도로 짧기 때문에, 빈회의 정맥 주사가 필요하고, 또한, 그 지혈 활성의 정도로서는 출혈을 충분히 멈출 수 없는 케이스가 있다. 따라서, 인히비터의 존재에 좌우되지 않고, 투여의 부담이 적은 약제가, 강하게 요구되고 있다.
관련되는 출혈 이상증으로서, 후천적으로 혈액 응고 인자에 대한 자기 중화 항체가 발생하는 등의 원인으로, 혈액 응고 인자가 부전이 되는 후천성 혈우병(비특허문헌 10, 11)이 생각된다. 후천성 혈우병의 대부분은 항FVIII 자기 항체가 출현하는 것에 의해 야기된다. 이들 후천성의 출혈 이상증 환자의 출혈에 대해서는, 바이패스 제제 등이 투여되지만, 마찬가지로 빈회의 정맥 주사나 지혈 활성의 정도로서 출혈을 충분히 멈출 수 없는 케이스가 과제이다.
그 외에도 FVIII가 관여하는 출혈 이상증으로서, 폰빌레브란트 인자(vWF)의 기능 이상 또는 결손에 기인하는 폰빌레브란트병이 알려져 있다. vWF는, 혈소판이, 혈관벽의 손상 부위의 내피하 조직에 정상적으로 점착하는 데 필요할 뿐만 아니라, FVIII와 복합체를 형성하여, 혈액 중의 FVIII 레벨을 정상적으로 유지하는 데에도 필요하다. 폰빌레브란트병 환자에서는, 이들 기능이 저하되어, 지혈 기능 이상을 초래하고 있다(비특허문헌 12). 폰빌레브란트병 환자의 출혈에 대해서는, 데스모프레신(DDAVP)이나 혈장 유래의 vWF를 포함하는 FVIII 제제가 투여되지만, 마찬가지로 빈회의 정맥 주사나 지혈 활성의 정도로서 출혈을 충분히 멈출 수 없는 케이스가 과제이다.
근년, FIXa 및 FX의 쌍방을 인식하여, FVIII의 보인자 기능, 즉 FIXa에 의한 FX 활성화를 촉진하는 기능을 대체하는 기능을 갖는 다중 특이성 항원 결합 분자가 발견되었다(특허문헌 1, 2, 3). 다중 특이성 항원 결합 분자 중, 이중 특이성 항체는, 혈우병 A의 출혈에 대한 예방 및/또는 치료를 위한 의약품 조성물로서 개발이 진행되고 있다(특허문헌 1, 2, 3, 비특허문헌 13, 14, 15, 16, 17, 18). 또한, 당해 이중 특이성 항체는, FVIII의 기능 부전이 관여하는 후천성 혈우병 A, 폰빌레브란트병, 및 혈우병 C의 출혈에 대한 예방 및/또는 치료에의 적용도 생각되고 있다(특허문헌 1, 2, 3, 4). 더욱이, 당해 이중 특이성 항체는, 혈우병 A의 치료에 있어서, FIX 제제와의 병용도 생각되고 있다(특허문헌 5).
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본 발명은, FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 함유하는, FIX 이상증의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물의 제공을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여, FIX 이상증 환자 유래의 혈액·혈장 및 시판되는 FIX 결핍 인간 혈장을 이용하여, ROTEM 및 APTT의 각 응고 평가법으로, 「FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자(FVIII 기능 대체 분자)」의 혈액·혈장 응고 촉진 작용을 검증했다.
그 결과, 본 발명자들은, FIX 이상증 환자 유래의 혈액·혈장 및 FIX 결핍 인간 혈장에 있어서, 전술한 각 응고 평가법에 있어서, FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자가 응고 촉진 작용을 나타냄을 발견했다. 따라서, FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자는, FVIII의 기능 부전에 기인하는 혈우병 A, 후천성 혈우병 A, 폰빌레브란트병, 및 혈우병 C에서의 출혈에 대한 예방제 및/또는 치료제로서 이용할 수 있을 뿐만 아니라, 그 응고 촉진 활성으로부터 FIX 이상증에서의 출혈에 대한 예방제 및/또는 치료제로서 이용할 수 있음이 나타났다.
본 발명은 이와 같은 지견에 기초하여, FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 함유하는, 혈우병 A, 후천성 혈우병 A, 폰빌레브란트병, 및 혈우병 C 이외의 FIX 이상증의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 이하에 관한 것이다.
〔1〕 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 함유하는, 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물.
〔2〕 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자가, 혈액 응고 제IX 인자 및/또는 활성형 혈액 응고 제IX 인자, 및 혈액 응고 제X 인자를 인식하는 이중 특이성 항체인, 〔1〕에 기재된 의약 조성물.
〔3〕 상기 이중 특이성 항체가 이하에 기재된 항체인 〔2〕에 기재된 의약 조성물:
제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 1, 2, 3(Q499의 H쇄 CDR)에 기재된 H쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 4, 5, 6(J327의 H쇄 CDR)에 기재된 H쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 7, 8, 9(L404의 L쇄 CDR)에 기재된 L쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체.
〔4〕 상기 이중 특이성 항체가 이하에 기재된 항체인 〔2〕 또는 〔3〕에 기재된 의약 조성물:
제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 13에 기재된 H쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 14에 기재된 H쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄 및 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 15에 기재된 L쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체.
〔5〕 상기 이중 특이성 항체가 이하에 기재된 항체인 〔2〕∼〔4〕 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물:
제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 10에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 11에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄 및 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 12에 기재된 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체.
〔6〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증이, 혈액 응고 제IX 인자 및/또는 활성형 혈액 응고 제IX 인자의 활성의 저하, 기능 이상 및/또는 결손에 의해 발증 및/또는 진전하는 질환인, 〔1〕∼〔5〕 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
〔7〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증이 선천성 또는 후천성의 질환인, 〔1〕∼〔6〕 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
〔8〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증이 혈우병 B 또는 혈액 응고 제IX 인자 결핍증인, 〔1〕∼〔7〕 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
〔9〕 혈액 응고 제IX 인자 제제와 병용하기 위한, 〔1〕∼〔8〕 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
〔10〕 혈액 응고 제IX 인자 제제의 혈액 응고 활성을 증강시키기 위한, 〔1〕∼〔8〕 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
〔11〕 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자와 혈액 응고 제IX 인자 제제를 조합하여 이루어지는, 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 및/또는 치료에 이용되는 병용 의약.
〔12〕 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 이용하여 혈액 응고 제IX 인자 이상증 환자에 있어서의 혈액 응고 제IX 인자 제제의 혈액 응고 활성을 증강시키는 방법.
〔13〕 〔1〕∼〔8〕 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물과 병용하기 위한 혈액 응고 제IX 인자 제제.
〔14〕 〔1〕∼〔8〕 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물의 FVIII의 기능을 대체하는 활성을 증강시키기 위한 혈액 응고 제IX 인자 제제.
〔15〕 혈액 응고 제IX 인자 제제를 이용하여 혈우병 B 환자에 있어서의 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자의 FVIII의 기능을 대체하는 활성을 증강시키는 방법.
〔A1〕 환자에 대해서, 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 투여하는 공정을 포함하는, 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 및/또는 치료를 위한 방법.
〔A2〕 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자가, 혈액 응고 제IX 인자 및/또는 활성형 혈액 응고 제IX 인자, 및 혈액 응고 제X 인자를 인식하는 이중 특이성 항체인, 〔A1〕에 기재된 방법.
〔A3〕 상기 이중 특이성 항체가 이하에 기재된 항체인 〔A2〕에 기재된 방법:
제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 1, 2, 3(Q499의 H쇄 CDR)에 기재된 H쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 4, 5, 6(J327의 H쇄 CDR)에 기재된 H쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 7, 8, 9(L404의 L쇄 CDR)에 기재된 L쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체.
〔A4〕 상기 이중 특이성 항체가 이하에 기재된 항체인 〔A2〕 또는 〔A3〕에 기재된 방법:
제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 13에 기재된 H쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 14에 기재된 H쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄 및 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 15에 기재된 L쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체.
〔A5〕 상기 이중 특이성 항체가 이하에 기재된 항체인 〔A2〕∼〔A4〕 중 어느 하나에 기재된 방법:
제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 10에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 11에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄 및 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 12에 기재된 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체.
〔A6〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증이, 혈액 응고 제IX 인자 및/또는 활성형 혈액 응고 제IX 인자의 활성의 저하, 기능 이상 및/또는 결손에 의해 발증 및/또는 진전하는 질환인, 〔A1〕∼〔A5〕 중 어느 하나에 기재된 방법.
〔A7〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증이 선천성 또는 후천성의 질환인, 〔A1〕∼〔A6〕 중 어느 하나에 기재된 방법.
〔A8〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증이 혈우병 B 또는 혈액 응고 제IX 인자 결핍증인, 〔A1〕∼〔A7〕 중 어느 하나에 기재된 방법.
〔A9〕 혈액 응고 제IX 인자 제제와의 병용 요법인, 〔A1〕∼〔A8〕 중 어느 하나에 기재된 방법.
〔A10〕 혈액 응고 제IX 인자 제제의 혈액 응고 활성을 증강시키기 위한 방법인, 〔A1〕∼〔A8〕 중 어느 하나에 기재된 방법.
〔A11〕 환자에 대해서, 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자와 혈액 응고 제IX 인자 제제를 조합하여 투여하는 공정을 포함하는, 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 및/또는 치료를 위한 방법.
〔A12〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증 환자에 대해서, 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 투여하는 공정을 포함하는, 혈액 응고 제IX 인자 제제의 혈액 응고 활성을 증강시키는 방법으로서, 해당 환자는, 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자의 투여 전에, 동시에, 또는 후에, 혈액 응고 제IX 인자 제제가 투여되는 환자인, 방법.
〔A13〕 환자에 대해서, 혈액 응고 제IX 인자 제제를 투여하는 공정을 포함하는, 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 및/또는 치료를 위한 방법으로서, 혈액 응고 제IX 인자 제제가 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자와 조합하여 투여되는 방법.
〔A14〕 혈우병 B 환자에 대해서, 혈액 응고 제IX 인자 제제를 투여하는 공정을 포함하는, 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자의 FVIII의 기능을 대체하는 활성을 증강시키는 방법으로서, 해당 환자는, 혈액 응고 제IX 인자 제제의 투여 전에, 동시에, 또는 후에, 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자가 투여되는 환자인, 방법.
〔B1〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 방법 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한, 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자.
〔B2〕 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자가, 혈액 응고 제IX 인자 및/또는 활성형 혈액 응고 제IX 인자, 및 혈액 응고 제X 인자를 인식하는 이중 특이성 항체인, 〔B1〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔B3〕 상기 이중 특이성 항체가 이하에 기재된 항체인 〔B2〕에 기재된 항원 결합 분자:
제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 1, 2, 3(Q499의 H쇄 CDR)에 기재된 H쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 4, 5, 6(J327의 H쇄 CDR)에 기재된 H쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 7, 8, 9(L404의 L쇄 CDR)에 기재된 L쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체.
〔B4〕 상기 이중 특이성 항체가 이하에 기재된 항체인 〔B2〕 또는 〔B3〕에 기재된 항원 결합 분자:
제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 13에 기재된 H쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 14에 기재된 H쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄 및 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 15에 기재된 L쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체.
〔B5〕 상기 이중 특이성 항체가 이하에 기재된 항체인 〔B2〕∼〔B4〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자:
제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 10에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 11에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄 및 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 12에 기재된 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체.
〔B6〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증이, 혈액 응고 제IX 인자 및/또는 활성형 혈액 응고 제IX 인자의 활성의 저하, 기능 이상 및/또는 결손에 의해 발증 및/또는 진전하는 질환인, 〔B1〕∼〔B5〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔B7〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증이 선천성 또는 후천성의 질환인, 〔B1〕∼〔B6〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔B8〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증이 혈우병 B 또는 혈액 응고 제IX 인자 결핍증인, 〔B1〕∼〔B7〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔B9〕 예방 방법 및/또는 치료 방법이, 혈액 응고 제IX 인자 제제와의 병용 요법인, 〔B1〕∼〔B8〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔B10〕 예방 방법 및/또는 치료 방법이, 혈액 응고 제IX 인자 제제의 혈액 응고 활성의 증강에 사용하기 위한 방법인, 〔B1〕∼〔B8〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔B11〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 방법 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한, 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자와 혈액 응고 제IX 인자 제제와의 병용 의약.
〔B12〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증 환자에 있어서의 혈액 응고 제IX 인자 제제의 혈액 응고 활성의 증강에 사용하기 위한, 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자.
〔B13〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 방법 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 혈액 응고 제IX 인자 제제로서, 〔B1〕∼〔B8〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자와 조합하여 투여되는 혈액 응고 제IX 인자 제제.
〔B14〕 〔B1〕∼〔B8〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자의 FVIII의 기능을 대체하는 활성의 증강에 사용하기 위한 혈액 응고 제IX 인자 제제.
〔B15〕 혈우병 B 환자에 있어서의 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자의 FVIII의 기능을 대체하는 활성의 증강에 사용하기 위한 혈액 응고 제IX 인자 제제.
〔C1〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자의 사용.
〔C2〕 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자가, 혈액 응고 제IX 인자 및/또는 활성형 혈액 응고 제IX 인자, 및 혈액 응고 제X 인자를 인식하는 이중 특이성 항체인, 〔C1〕에 기재된 사용.
〔C3〕 상기 이중 특이성 항체가 이하에 기재된 항체인 〔C2〕에 기재된 사용:
제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 1, 2, 3(Q499의 H쇄 CDR)에 기재된 H쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 4, 5, 6(J327의 H쇄 CDR)에 기재된 H쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 7, 8, 9(L404의 L쇄 CDR)에 기재된 L쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체.
〔C4〕 상기 이중 특이성 항체가 이하에 기재된 항체인 〔C2〕 또는 〔C3〕에 기재된 사용:
제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 13에 기재된 H쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 14에 기재된 H쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄 및 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 15에 기재된 L쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체.
〔C5〕 상기 이중 특이성 항체가 이하에 기재된 항체인 〔C2〕∼〔C4〕 중 어느 하나에 기재된 사용:
제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 10에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 11에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄 및 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 12에 기재된 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체.
〔C6〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증이, 혈액 응고 제IX 인자 및/또는 활성형 혈액 응고 제IX 인자의 활성의 저하, 기능 이상 및/또는 결손에 의해 발증 및/또는 진전하는 질환인, 〔C1〕∼〔C5〕 중 어느 하나에 기재된 사용.
〔C7〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증이 선천성 또는 후천성의 질환인, 〔C1〕∼〔C6〕 중 어느 하나에 기재된 사용.
〔C8〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증이 혈우병 B 또는 혈액 응고 제IX 인자 결핍증인, 〔C1〕∼〔C7〕 중 어느 하나에 기재된 사용.
〔C9〕 의약이, 혈액 응고 제IX 인자 제제와의 병용 의약인, 〔C1〕∼〔C8〕 중 어느 하나에 기재된 사용.
〔C10〕 의약이, 혈액 응고 제IX 인자 제제의 혈액 응고 활성을 증강시키기 위한 의약인, 〔C1〕∼〔C8〕 중 어느 하나에 기재된 사용.
〔C11〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 및/또는 치료를 위한 병용 의약의 제조에 있어서의, 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자와 혈액 응고 제IX 인자 제제의 사용.
〔C12〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증 환자에 있어서의 혈액 응고 제IX 인자 제제의 혈액 응고 활성을 증강시키기 위한 의약의 제조에 있어서의, 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자의 사용.
〔C13〕 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서, 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자와의 병용 의약의 제조에 있어서의, 혈액 응고 제IX 인자 제제의 사용.
〔C14〕 혈우병 B 환자에 있어서의 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자의 FVIII의 기능을 대체하는 활성을 증강시키기 위한 의약의 제조에 있어서의, 혈액 응고 제IX 인자 제제의 사용.
본 발명에 의해, FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 함유하는, 혈우병 A, 후천성 혈우병 A, 폰빌레브란트병, 및 혈우병 C 이외의 FIX 이상증의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물이 제공되었다.
도 1은 정기 투여 요법 중의 FIX 이상증의 환자의 혈액 검체를 이용한, Ca 트리거에 의한 전혈 응고능 검사(ROTEM)에서의 혈액 응고(개시) 시간 단축률을 나타내는 도면이다.
도 2는 FIX 이상증의 환자의 혈장에 있어서의, ACE910(100μg/mL) ex vivo 첨가 시의 APTT 단축률을 나타내는 도면이다. 도 중의 약어의 설명을 이하에 나타낸다. ACE: ACE910 sFIXd: 시판 FIX 결핍 인간 혈장(Sysmex) CogtrN: 시판 표준 인간 혈장(Coagtrol N, Sysmex) FIX:C: FIX 활성량 FIX:Ag: FIX 항원량
도 3a는 시판 FIX 결핍 인간 혈장(FIXd-plasma 또는 sFIXd)에, FIX 제제(rFIX, BeneFix, Pfizer)를 0, 0.01, 0.1, 1, 10, 및 100IU/dL의 농도로, 또는 항FIX-Gla 항체(anti-FIX Ab)를 첨가하고, 추가로 ACE910을 ex vivo 첨가하여, 100μg/mL의 ACE910 첨가 전후에서 APTT 단축률을 평가한 도면이다.
도 3b는 FIX 결핍 인간 혈장에 항FIX-Gla 항체(aFIXAb)를 추가로 ex vivo 첨가한 결과를 나타내는 도면이다.
도 2는 FIX 이상증의 환자의 혈장에 있어서의, ACE910(100μg/mL) ex vivo 첨가 시의 APTT 단축률을 나타내는 도면이다. 도 중의 약어의 설명을 이하에 나타낸다. ACE: ACE910 sFIXd: 시판 FIX 결핍 인간 혈장(Sysmex) CogtrN: 시판 표준 인간 혈장(Coagtrol N, Sysmex) FIX:C: FIX 활성량 FIX:Ag: FIX 항원량
도 3a는 시판 FIX 결핍 인간 혈장(FIXd-plasma 또는 sFIXd)에, FIX 제제(rFIX, BeneFix, Pfizer)를 0, 0.01, 0.1, 1, 10, 및 100IU/dL의 농도로, 또는 항FIX-Gla 항체(anti-FIX Ab)를 첨가하고, 추가로 ACE910을 ex vivo 첨가하여, 100μg/mL의 ACE910 첨가 전후에서 APTT 단축률을 평가한 도면이다.
도 3b는 FIX 결핍 인간 혈장에 항FIX-Gla 항체(aFIXAb)를 추가로 ex vivo 첨가한 결과를 나타내는 도면이다.
본 발명의 FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자란, FVIII양(樣) 활성을 갖는 다중 특이성 항원 결합 분자라고 바꿔 말할 수도 있다. 본 발명 에 있어서 「FVIII의 기능을 대체한다」란, FIXa에 의한 FX의 활성화를 촉진하는(FIXa에 의한 FXa 산생을 촉진하는) 것을 의미한다. 또한, 보다 구체적으로는, 본 발명에 있어서 「FVIII의 기능을 대체한다」란, FIX 및/또는 FIXa, 및 FX를 인식하여, FIXa에 의한 FX의 활성화를 촉진하는(FIXa에 의한 FXa 산생을 촉진하는) 것을 의미한다. FXa 산생 촉진 활성은, 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 행할 수 있고, 예를 들어, FIXa, FX, 합성 기질 S-2222(FXa의 합성 기질), 인지질로 이루어지는 측정계에서 평가할 수 있다. 보다 상세하게는, WO2005/035756, WO2006/109592, WO2012/067176 등에 기재된 방법에 따라 평가할 수 있다.
본 발명의 다중 특이성 항원 결합 분자란, 적어도 2종류의 상이한 항원 또는 에피토프에 대해서 특이적으로 결합할 수 있는 제 1 항원 결합 부위와 제 2 항원 결합 부위를 포함한다. 제 1 항원 결합 부위와 제 2 항원 결합 부위는, 각각, FIX 및/또는 FIXa와 FX에 대해서 결합 활성을 갖고 있으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 항체, Scaffold 분자(항체양 분자), 펩티드 등의 항원과의 결합에 필요한 부위, 또는 당해 부위를 포함하는 단편을 들 수 있다. Scaffold 분자란, 타겟 분자에 결합함으로써 기능을 발휘하는 분자이며, 적어도 1개의 표적 항원에 결합할 수 있는 입체 구조적으로 안정된 폴리펩티드이면, 어떠한 폴리펩티드여도 이용할 수 있다. 그와 같은 폴리펩티드의 예로서는, 예를 들어, 항체 가변 영역, 피브로넥틴(WO2002/032925), Protein A 도메인(WO1995/001937), LDL 수용체 A 도메인(WO2004/044011, WO2005/040229), 안키린(WO2002/020565) 등 외에, Nygren 등(Current Opinion in Structural Biology 1997;7:463-469, Journal of Immunol Methods 2004;290:3-28), Binz 등(Nature Biotech 2005;23:1257-1266), Hosse 등(Protein Science 2006;15:14-27)에 기재된 분자를 들 수 있다. 또한, Curr Opin Mol Ther 2010;12(4):487-95나 Drugs 2008;68(7):901-12에 기록되어 있듯이 표적 항원에 결합할 수 있는 펩티드 분자를 이용할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 다중 특이성 항원 결합 분자로서는, 적어도 2종류의 상이한 항원 또는 에피토프와 결합할 수 있는 분자이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 항체나 Scaffold 분자 및 이들의 단편 등의 상기 항원 결합 부위를 포함하는 폴리펩티드, 핵산 분자나 펩티드로 이루어지는 앱터머 등을 들 수 있고, 단일 분자여도 되고 이들의 다량체여도 된다. 바람직한 다중 특이성 항원 결합 분자로서는, 적어도 2개의 상이한 항원에 대해서 특이적으로 결합할 수 있는 다중 특이성 항체를 들 수 있다. 본 발명의 다중 특이성 항체에 있어서는, 특히 바람직한 항체로서, 2개의 상이한 항원에 대해서 특이적으로 결합할 수 있는 이중 특이성 항체(bispecific antibody; BsAb)(이종 특이성 항체로 불리는 경우도 있다)를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「공통 L쇄」란, 상이한 2종 이상의 H쇄와 각각 쌍을 형성하고, 각각의 항원에 대해서 결합능을 나타낼 수 있는 L쇄이다. 여기에서, 「상이한 H쇄」란, 바람직하게는 상이한 항원에 대한 항체의 H쇄를 가리키지만, 그것에 한정되지 않고, 아미노산 서열이 서로 상이한 H쇄를 의미한다. 공통 L쇄는, 예를 들어 WO2006/109592에 기재된 방법에 따라 취득할 수 있다.
본 발명의 일 태양으로서, 본 발명의 다중 특이성 항원 결합 분자, 다중 특이성 항체, 혹은 이중 특이성 항체가 각각 항체 L쇄를 복수 갖고 있는 경우, 그들 항체 L쇄는 서로 상이해도 되고, 공통 L쇄여도 된다.
본 발명의 일 태양으로서, 다중 특이성 항원 결합 분자는, FIX 및/또는 FIXa, 및 FX를 인식하여, FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자이지만, 바람직하게는 FIX 및/또는 FIXa, 및 FX를 인식하여, FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항체이며, 더 바람직하게는 FIX 및/또는 FIXa, 및 FX를 인식하여, FVIII의 기능을 대체하는 이중 특이성 항체이다. 본 발명의 항원 결합 분자 혹은 항체는, 바람직하게는, 항FIXa 항체에 있어서의 가변 영역과, 항FX 항체에 있어서의 가변 영역을 포함한다.
본 발명의 일 태양으로서, 다중 특이성 항원 결합 분자, 다중 특이성 항체 혹은 이중 특이성 항체는, FIX 및/또는 FIXa를 인식하는 항원 결합 부위를 포함하는 제 1 폴리펩티드 및 제 3 폴리펩티드, 및 FX를 인식하는 항원 결합 부위를 포함하는 제 2 폴리펩티드 및 제 4 폴리펩티드를 포함한다. 제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드, 및 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드에는, 항체의 H쇄의 항원 결합 부위와, 항체의 L쇄의 항원 결합 부위가 포함된다.
예를 들어 본 발명에 있어서의 다중 특이성 항원 결합 분자, 다중 특이성 항체 혹은 이중 특이성 항체에 있어서, 제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드는 각각 FIX 또는 FIXa에 대한 항체의 H쇄 또는 L쇄의 항원 결합 부위를 포함하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드는 각각 FX에 대한 항체의 H쇄 또는 L쇄의 항원 결합 부위를 포함한다. 이 때, 제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드, 및 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드에 포함되는 항체의 L쇄의 항원 결합 부위는, 공통 L쇄의 항원 결합 부위여도 된다.
본 발명에 있어서의 항체의 L쇄의 항원 결합 부위를 포함하는 폴리펩티드는, 바람직하게는, FIX, FIXa 및/또는 FX에 결합하는 항체의 L쇄의 전부 또는 일부의 서열을 포함하는 것이다.
본 발명에 기재된 FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자의 바람직한 태양으로서, FIX 및/또는 FIXa, 및 FX를 인식하는 이중 특이성 항체를 예시할 수 있다. 이와 같은 항체는, 예를 들어 WO2005/035756, WO2006/109592, WO2012/067176 등에 기재된 방법에 따라 취득할 수 있다. 본 발명의 이중 특이성 항체에는 이들 문헌에 기재된 항체가 포함된다.
바람직한 이중 특이성 항체로서, 특허문헌(WO 2012/067176)에 기재된 이중 특이성 항체인 이하의 항체(ACE910: Emicizumab)를 들 수 있다.
제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 1, 2, 3(Q499의 H쇄 CDR)에 기재된 H쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 4, 5, 6(J327의 H쇄 CDR)에 기재된 H쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 7, 8, 9(L404의 L쇄 CDR)에 기재된 L쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체.
더 구체적으로는, 제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 13에 기재된 H쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 14에 기재된 H쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄 및 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 15에 기재된 L쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체.
더 구체적으로는, 제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 10에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 11에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄 및 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 12에 기재된 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체(Q499-z121/J327-z119/L404-k).
본 발명에서 기재되어 있는 아미노산 서열에 포함되는 아미노산은 번역 후에 수식(예를 들어, N말단의 글루타민의 파이로글루타밀화에 의한 파이로글루타민산으로의 수식은 당업자에게 잘 알려진 수식이다)을 받는 경우도 있지만, 그와 같이 아미노산이 번역 후 수식되었을 경우에도 당연하게도 본 발명에서 사용되는 항체에 포함된다.
본 명세서에 있어서, 「항원 A를 인식하는 항체」에 있어서의 「인식」, 「항원 A에 결합하는 항체」에 있어서의 「결합」, 「항원 A에 특이적으로 결합하는 항체」에 있어서의 「특이적으로 결합」이란 용어는 각각 호환성을 가지고 광의인 의미로 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서의 폴리펩티드란, 통상, 10아미노산 정도 이상의 길이를 갖는 펩티드, 및 단백질을 가리킨다. 또한, 통상, 생물 유래의 폴리펩티드이지만, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 인공적으로 설계된 서열로 이루어지는 폴리펩티드여도 된다. 또한, 천연 폴리펩티드, 혹은 합성 폴리펩티드, 재조합 폴리펩티드 등의 어느 것이어도 된다. 더욱이, 상기의 폴리펩티드의 단편도 또한, 본 발명의 폴리펩티드에 포함된다.
「항체」라고 하는 용어는, 가장 넓은 의미로 사용되고, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 이량체, 다량체, 다중 특이성 항체(예를 들어, 이중 특이성 항체), 항체 유도체 및 항체 수식물이어도 된다(Miller K et al. J Immunol. 2003, 170(9), 4854-61). 항체는, 마우스 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체여도 되고, 또는 다른 종 유래여도, 인공적으로 합성한 것이어도 된다. 본 명세서 중에 개시되는 항체는, 면역글로불린 분자의 임의의 타입(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD 및 IgA), 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스일 수 있다. 면역글로불린은, 임의의 종(예를 들어, 인간, 마우스 또는 토끼) 유래일 수 있다. 한편, 「항체」, 「면역글로불린」 및 「이뮤노글로불린」이란 용어는 호환성을 가지고 광의인 의미로 사용된다.
「항체 유도체」란 항체의 일부, 바람직하게는 항체의 가변 도메인, 또는 적어도 항체의 항원 결합 영역을 포함한다. 항체 유도체에는, 예를 들어 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 선상 항체, 1본쇄 항체(scFv), sc(Fv)2, Fab3, 도메인 항체 (dAb)(국제 공개 제2004/058821호, 국제 공개 제2003/002609호), 다이아보디, 트리아보디, 테트라보디, 미니보디 및 항체 유도체로부터 형성되는 다중 특이성 항체가 포함되지만, 그들로 한정되는 것은 아니다. 여기에서, 「Fab」는 1본의 경쇄, 및 1본의 중쇄의 CH1 영역 및 가변 영역으로 구성된다. 또한, 「Fv」는 최소의 항체 유도체이며, 완전한 항원 인식 영역과 항원 결합 영역을 포함한다. 또한 항체 유도체는 예를 들어 IgG 항체의 Fc와의 융합체여도 된다. 예를 들어, 미국 특허 제5641870호 명세서, 실시예 2; Zapata G et al. Protein Eng. 1995, 8(10), 1057-1062; Olafsen T et al. Protein Eng. Design & Sel. 2004, 17(4):315-323; Holliger P et al. Nat. Biotechnol. 2005, 23(9);1126-36; Fischer N et al. Pathobiology. 2007, 74(1):3-14; Shen J et al. J Immunol Methods. 2007, 318, 65-74; Wu et al. Nat Biotechnol. 2007, 25(11), 1290-7을 참조할 수 있다.
다이아보디는, 유전자 융합에 의해 구축된 2가(bivalent)의 저분자화 항체를 가리킨다(Holliger P et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993;90:6444-6448, EP404, 097호, WO93/11161호 등). 다이아보디는, 2본의 폴리펩티드쇄로 구성되는 다이머이며, 폴리펩티드쇄는 각각, 동일한 쇄 중에서 L쇄 가변 영역(VL) 및 H쇄 가변 영역(VH)이, 서로 결합할 수 없는 위치에 짧은, 예를 들어, 2∼12잔기가 바람직하고, 더욱이 3∼10잔기가 바람직하고, 특히는 5잔기 정도의 링커에 의해 결합되어 있다. 동일 폴리펩티드쇄 상에 코딩되는 VL과 VH는, 그 사이의 링커가 짧기 때문에 단쇄 가변 영역 프래그먼트를 형성할 수 없고 이량체를 형성하기 때문에, 다이아보디는 2개의 항원 결합 부위를 갖게 된다.
1본쇄 항체 또는 scFv 항체 단편에는, 항체의 VH 및 VL 영역이 포함되고, 이들 영역은 단일한 폴리펩티드쇄 중에 존재한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는 추가로 VH 및 VL 영역의 사이에 폴리펩티드 링커를 포함하고 있고, 이것에 의해 scFv는, 항원 결합을 위해서 필요한 구조를 형성할 수 있다(scFv의 총설에 대해서는, Pluckthun 「The Pharmacology of Monoclonal Antibodies」 Vol. 113(Rosenburg and Moore ed (Springer Verlag, New York) pp. 269-315, 1994)을 참조). 본 발명에 있어서의 링커는, 그 양단에 연결된 항체 가변 영역의 발현을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않는다.
또한, Fab'를 화학적으로 가교하는 것에 의해서도 이중 특이성 항체를 제작할 수 있다. 예를 들어 한쪽의 항체로부터 조제한 Fab'를 o-PDM(ortho-phenylenedi-maleimide)으로 말레이미드화하고, 이것과 다른 한쪽의 항체로부터 조제한 Fab'를 반응시키는 것에 의해, 상이한 항체 유래 Fab'끼리를 가교시켜 이중 특이성 F(ab')2를 제작할 수 있다(Keler T et al. Cancer Research 1997;57:4008-4014). 또한 Fab'-싸이오나이트로벤조산(TNB) 유도체와 Fab'-싸이올(SH) 등의 항체 단편을 화학적으로 결합하는 방법도 알려져 있다(Brennan M et al. Science 1985;229:81-83).
화학 가교 대신에 Fos, Jun 등에서 유래하는 류신 지퍼를 이용할 수도 있다. Fos, Jun은 호모다이머도 형성하지만, 헤테로다이머를 우선적으로 형성하는 것을 이용한다. Fos 류신 지퍼를 부가한 Fab'와 Jun의 그것을 부가한 다른 한쪽의 Fab'를 발현 조제한다. 온화한 조건에서 환원한 단량체 Fab'-Fos, Fab'-Jun을 혼합하여 반응시키는 것에 의해 이중 특이성 F(ab')2를 형성할 수 있다(Kostelny SA et al. J of Immunology, 1992;148:1547-53). 이 방법은 Fab'에는 한정되지 않고, scFv, Fv 등에 있어서도 응용 가능하다.
또한, IgG-scFv(Protein Eng Des Sel. 2010;23(4):221-8)나 BiTE 등의 sc(Fv)2(Drug Discov Today 2005;15;10(18):1237-44), DVD-Ig(Nat Biotechnol 2007;25(11):1290-7. Epub 2007 Oct 14, MAbs 2009;1(4):339-47. Epub 2009 Jul 10) 등 외에(IDrugs 2010;13:698-700), two-in-one 항체(Science 2009;20;323(5921):1610-4, Immunotherapy 2009;1(5):749-51), Tri-Fab나 탠덤 scFv, 다이아보디 등의 이중 특이성 항체도 알려져 있다(MAbs 2009;1(6):539-547. ). 더욱이 scFv-Fc, scaffold-Fc 등의 분자형을 이용해도, 헤테로한 조합의 Fc를 우선적으로 분비시킴으로써(Ridgway JB et al. Protein Engineering 1996;9:617-621, Merchant AM et al. Nature Biotechnology 1998;16:677-681, WO2006/106905, Davis JH et al. Protein Eng Des Sel 2010;4:195-202), 이중 특이성 항체를 효율적으로 제작할 수 있다.
다이아보디에 있어서도 이중 특이성 항체를 제작할 수 있다. 이중 특이성 다이아보디는 2개의 cross-over scFv 단편의 헤테로다이머이다. 즉 2종의 항체 A, B 유래의 VH와 VL을 5잔기 전후의 비교적 짧은 링커로 묶는 것에 의해 제작된 VH(A)-VL(B), VH(B)-VL(A)를 이용하여 헤테로다이머를 구성하는 것에 의해 할 수 있다(Holliger P et al. Proc of the National Academy of Sciences of the USA 1993;90:6444-6448).
이 때, 2종의 scFv를 15잔기 정도의 유연한 비교적 긴 링커로 묶고(1본쇄 다이아보디: Kipriyanov SM et al. J of Molecular Biology 1999;293:41-56), 적당한 아미노산 치환(knobs-into-holes: Zhu Z et al. Protein Science 1997;6:781-788, VH/VL interface engineering: Igawa T et al. Protein Eng Des Sel 2010;8:667-77)을 행하는 것에 의해 목적하는 구성을 촉진시킬 수도 있다.
2종의 scFv를 15잔기 정도의 유연한 비교적 긴 링커로 묶는 것에 의해 제작할 수 있는 sc(Fv)2도 이중 특이성 항체가 될 수 있다(Mallender WD et al. J of Biological Chemistry 1994;269:199-206).
항체 수식물로서는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 등의 각종 분자와 결합한 항체를 들 수 있다. 본 발명의 항체에는, 이들의 항체 수식물도 포함된다. 본 발명의 항체 수식물에 있어서는, 결합되는 물질은 한정되지 않는다. 이와 같은 항체 수식물을 얻으려면, 얻어진 항체에 화학적인 수식을 실시하는 것에 의해 얻을 수 있다. 이들 방법은 이 분야에 있어서 이미 확립되어 있다.
「이중 특이성」 항체는, 상이한 에피토프를 인식하는 가변 영역을 동일한 항체 분자 내에 갖는 항체를 말한다. 이중 특이성 항체는 2개 이상의 상이한 항원을 인식하는 항체여도 되고, 동일 항원 상의 상이한 2개 이상의 에피토프를 인식하는 항체여도 된다. 이중 특이성 항체에는, whole의 항체뿐만 아니라 항체 유도체가 포함되어 있어도 된다. 본 발명의 항체에는, 이중 특이성 항체도 포함된다. 한편, 본 명세서에 있어서, 항FIXa/FX 이중 특이성 항체는, FIXa 및 FX를 인식하는 이중 특이성 항체와 동의로 이용된다.
유전자 재조합 항체의 제작 방법
항체로서는, 유전자 재조합 기술을 이용하여 산생한 재조합형 항체를 이용할 수 있다. 재조합형 항체는, 그것을 코딩하는 DNA를 하이브리도마, 또는 항체를 산생하는 감작 림프구 등의 항체 산생 세포로부터 클로닝하고, 벡터에 짜넣고, 이것을 숙주(숙주 세포)에 도입하여 산생시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
항체는, 인간 항체, 마우스 항체, 래트 항체 등, 그 유래는 한정되지 않는다. 또한 키메라 항체나 인간화 항체 등의 유전자 개변 항체여도 된다.
인간 항체의 취득 방법은 이미 알려져 있고, 예를 들어, 인간 항체 유전자의 모든 레퍼터리를 갖는 트랜스제닉 동물을 목적하는 항원으로 면역하는 것에 의해 목적하는 인간 항체를 취득할 수 있다(국제 특허 출원 공개 번호 WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096, WO 96/33735 참조).
유전자 개변 항체는, 기지의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 키메라 항체는, 면역 동물의 항체의 H쇄, 및 L쇄의 가변 영역과, 인간 항체의 H쇄 및 L쇄의 정상 영역으로 이루어지는 항체이다. 면역 동물 유래의 항체의 가변 영역을 코딩하는 DNA를, 인간 항체의 정상 영역을 코딩하는 DNA와 연결하고, 이것을 발현 벡터에 짜넣고 숙주에 도입하여 산생시키는 것에 의해, 키메라 항체를 얻을 수 있다.
인간화 항체는, 재구성(reshaped) 인간 항체라고도 칭해지는 개변 항체이다. 인간화 항체는, 면역 동물 유래의 항체의 상보성 결정 영역(CDR; complementarity determining region)을, 인간 항체의 CDR에 이식하는 것에 의해 구축된다. 그 일반적인 유전자 재조합 수법도 알려져 있다(유럽 특허 출원 공개 번호 EP 239400, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 96/02576, Sato K et al, Cancer Research 1993, 53: 851-856, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 99/51743 참조).
이중 특이성 항체는 IgG 타입의 것에 한정되지 않지만, 예를 들어 IgG 타입 이중 특이성 항체는 IgG 항체를 산생하는 하이브리도마 2종을 융합하는 것에 의해 생기는 hybrid hybridoma(quadroma)에 의해 분비시킬 수 있다(Milstein C et al. Nature 1983, 305: 537-540). 또한 목적하는 2종의 IgG를 구성하는 L쇄 및 H쇄의 유전자, 합계 4종의 유전자를 세포에 도입하는 것에 의해 공발현시키는 것에 의해 분비시킬 수 있다.
이 때 H쇄의 CH3 영역에 적당한 아미노산 치환을 실시하는 것에 의해 H쇄에 대해 헤테로인 조합의 IgG를 우선적으로 분비시킬 수도 있다(Ridgway JB et al. Protein Engineering 1996, 9: 617-621, Merchant AM et al. Nature Biotechnology 1998, 16: 677-681, WO2006/106905, Davis JH et al. Protein Eng Des Sel. 2010, 4: 195-202.).
또한, L쇄에 관해서는, H쇄 가변 영역에 비해 L쇄 가변 영역의 다양성이 낮으므로, 양 H쇄에 결합능을 줄 수 있는 공통의 L쇄가 얻어질 것이 기대되고, 본 발명의 항체는, 공통의 L쇄를 갖는 항체여도 된다. 이 공통 L쇄와 양 H쇄 유전자를 세포에 도입하는 것에 의해 IgG를 발현시킴으로써 효율이 좋은 이중 특이성 IgG의 발현이 가능해진다.
항체의 제조 방법
본 발명의 항체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로는, 목적으로 하는 항체를 코딩하는 DNA를 발현 벡터에 짜넣는다. 그 때, 발현 제어 영역, 예를 들어, 인핸서, 프로모터의 제어 아래에서 발현하도록 발현 벡터에 짜넣는다. 다음에, 이 발현 벡터에 의해 숙주 세포를 형질 전환하고, 항체를 발현시킨다. 그 때에는, 적당한 숙주와 발현 벡터의 조합을 사용할 수 있다.
벡터의 예로서는, M13계 벡터, pUC계 벡터, pBR322, pBluescript, pCR-Script 등을 들 수 있다. 또한, cDNA의 서브클로닝, 절출을 목적으로 했을 경우, 상기 벡터 외에, 예를 들어, pGEM-T, pDIRECT, pT7 등을 이용할 수 있다.
항체를 생산하는 목적에 있어서 벡터를 사용하는 경우에는, 특히, 발현 벡터가 유용하다. 발현 벡터로서는, 예를 들어, 숙주를 JM109, DH5α, HB101, XL1-Blue 등의 대장균으로 했을 경우에 있어서는, 대장균에서 효율적으로 발현할 수 있는 프로모터, 예를 들어, lacZ 프로모터(Ward 등, Nature (1989) 341, 544-546; FASEB J. (1992) 6, 2422-2427), araB 프로모터(Better 등, Science (1988) 240, 1041-1043), 또는 T7 프로모터 등을 가지고 있는 것이 불가결하다. 이와 같은 벡터로서는, 상기 벡터 외에 pGEX-5X-1(Pharmacia사제), 「QIAexpress system」(QIAGEN사제), pEGFP, 또는 pET(이 경우, 숙주는 T7 RNA 폴리메라제를 발현하고 있는 BL21이 바람직하다) 등을 들 수 있다.
또한, 벡터에는, 폴리펩티드 분비를 위한 시그널 서열이 포함되어 있어도 된다. 폴리펩티드 분비를 위한 시그널 서열로서는, 대장균의 페리플라즘에 산생시키는 경우, 예를 들어 pelB 시그널 서열(Lei, S. P. et al J. Bacteriol. (1987) 169, 4397)을 사용하면 된다. 숙주 세포에의 벡터의 도입은, 예를 들어 염화 칼슘법, 일렉트로포레이션법을 이용하여 행할 수 있다.
대장균 발현 벡터 외에, 본 발명의 항체를 제조하기 위한 벡터로서는, 예를 들어, 포유동물 유래의 발현 벡터(예를 들어, pcDNA3(Invitrogen사제)나, pEGF-BOS(Nucleic Acids. Res. 1990, 18(17), p5322), pEF, pCDM8), 곤충 세포 유래의 발현 벡터(예를 들어 「Bac-to-BAC baculovairus expression system」(GIBCO BRL사제), pBacPAK8), 식물 유래의 발현 벡터(예를 들어 pMH1, pMH2), 동물 바이러스 유래의 발현 벡터(예를 들어, pHSV, pMV, pAdexLcw), 레트로바이러스 유래의 발현 벡터(예를 들어, pZIPneo), 효모 유래의 발현 벡터(예를 들어, 「Pichia Expression Kit」(Invitrogen 사제), pNV11, SP-Q01), 고초균 유래의 발현 벡터(예를 들어, pPL608, pKTH50)를 들 수 있다.
CHO 세포, COS 세포, NIH3T3 세포 등의 동물세포에서의 발현을 목적으로 했을 경우에는, 세포 내에서 발현시키기 위해서 필요한 프로모터, 예를 들어 SV40 프로모터(Mulligan 등, Nature (1979) 277, 108), MMTV-LTR 프로모터, EF1α 프로모터(Mizushima 등, Nucleic Acids Res. (1990) 18, 5322), CAG 프로모터(Gene. (1991) 108, 193), CMV 프로모터 등을 가지고 있는 것이 불가결하고, 형질 전환 세포를 선발하기 위한 유전자를 가지면 더 바람직하다. 형질 전환 세포를 선발하기 위한 유전자로서는, 예를 들어, 약제(네오마이신, G418 등)에 의해 판별할 수 있는 약제 내성 유전자가 있다. 이와 같은 특성을 갖는 벡터로서는, 예를 들어, pMAM, pDR2, pBK-RSV, pBK-CMV, pOPRSV, pOP13 등을 들 수 있다.
더욱이, 유전자를 안정적으로 발현시키고, 또한, 세포 내에서의 유전자의 카피수의 증폭을 목적으로 하는 경우에는, 핵산 합성 경로를 결손한 CHO 세포에 그것을 상보하는 DHFR 유전자를 갖는 벡터(예를 들어, pCHOI 등)를 도입하고, 메토트렉세이트(MTX)에 의해 증폭시키는 방법을 들 수 있고, 또한, 유전자의 일과성의 발현을 목적으로 하는 경우에는, SV40 T 항원을 발현하는 유전자를 염색체 상에 가지는 COS 세포를 이용하여 SV40의 복제 기점을 가지는 벡터(pcD 등)로 형질 전환하는 방법을 들 수 있다. 복제 개시점으로서는, 폴리오마바이러스, 아데노바이러스, 소 파필로마바이러스(BPV) 등의 유래의 것을 이용할 수도 있다. 더욱이, 숙주 세포계에서 유전자 카피수 증폭을 위해, 발현 벡터는 선택 마커로서, 아미노글리코사이드트랜스페라제(APH) 유전자, 티미딘 키나제(TK) 유전자, 대장균 잔틴 구아닌 포스포리보실 트랜스페라제(Ecogpt) 유전자, 다이하이드로엽산 환원 효소(dhfr) 유전자 등을 포함할 수 있다.
이것에 의해 얻어진 본 발명의 항체는, 숙주 세포내 또는 세포외(배지 등)로부터 단리하여, 실질적으로 순수하고 균일한 항체로서 정제할 수 있다. 항체의 분리, 정제는, 통상의 항체의 정제에서 사용되고 있는 분리, 정제 방법을 사용하면 되고, 전혀 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 크로마토그래피 컬럼, 필터, 한외 여과, 염석, 용매 침전, 용매 추출, 증류, 면역 침강, SDS-폴리아크릴아마이드 겔 전기영동, 등전점 전기 영동법, 투석, 재결정 등을 적절히 선택, 조합하면 항체를 분리, 정제할 수 있다.
크로마토그래피로서는, 예를 들어 어피니티 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 겔 여과, 역상 크로마토그래피, 흡착 크로마토그래피 등을 들 수 있다(Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual. Ed Daniel R. Marshak et al., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996). 이들 크로마토그래피는, 액상 크로마토그래피, 예를 들어 HPLC, FPLC 등의 액상 크로마토그래피를 이용하여 행할 수 있다. 어피니티 크로마토그래피에 이용하는 컬럼으로서는, Protein A 컬럼, Protein G 컬럼을 들 수 있다. 예를 들어, Protein A를 이용한 컬럼으로서, Hyper D, POROS, Sepharose FF(GE Amersham Biosciences) 등을 들 수 있다. 본 발명은, 이들 정제 방법을 이용하여 고도로 정제된 항체도 포함한다.
치료 또는 예방 목적으로 사용되는 본 발명의 의약 조성물은, 필요에 따라서, 적당한 약학적으로 허용되는 담체, 매체 등과 혼화하여 조제하고, 동결건조 제제 또는 용액 제제로 할 수 있다. 적당한 약학적으로 허용되는 담체, 매체로서는, 예를 들어, 멸균수나 생리 식염수, 안정제, 부형제, 산화 방지제(아스코르브산 등), 완충제(인산, 시트르산, 히스티딘, 다른 유기산 등), 방부제, 계면활성제(PEG, Tween 등), 킬레이트제(EDTA 등), 결합제 등을 들 수 있다. 또한, 그 외의 저분자량의 폴리펩티드, 혈청 알부민, 젤라틴이나 면역글로불린 등의 단백질, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 글루타민산, 아스파라긴산, 메티오닌, 아르기닌 및 리신 등의 아미노산, 다당 및 단당 등의 당류나 탄수화물, 만니톨이나 소르비톨 등의 당 알코올을 포함하고 있어도 된다. 주사용의 수용액으로 하는 경우에는, 예를 들어 생리 식염수, 포도당이나 그 외의 보조약을 포함하는 등장용액, 예를 들어, D-소르비톨, D-만노스, D-만니톨, 염화 나트륨을 들 수 있고, 적당한 용해 보조제, 예를 들어 알코올(에탄올 등), 폴리알코올(프로필렌 글리콜, PEG 등), 비이온성 계면활성제(폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 188, HCO-50) 등과 병용해도 된다. 또한, 제제 중에 하이알루로니다제(hyaluronidase)를 혼합하는 것에 의해, 보다 큰 액량을 피하 투여하는 것도 가능하다(Expert Opin Drug Deliv. 2007 Jul;4(4):427-40.). 또한, 본 발명의 의약 조성물은 미리 주사통에 넣어져 있어도 된다. 한편, 용액 제제는 WO2011/090088에 기재된 방법에 따라 제작할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 투여는, 임의의 적절한 경로를 개재시켜 환자에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 볼러스로서 또는 일정 기간에 걸친 지속 주입에 의한 정맥내, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 경피, 피하, 관절내, 설하, 활액내, 경구, 흡입, 국소 또는 외용에 의한 경로에 의해 환자에게 투여된다. 정맥내 투여 또는 피하 투여가 바람직하다. 본원에 있어서의 환자에는, 인간 환자 및 비인간 동물 환자가 포함된다. 본원에 있어서, 「환자」라고 하는 용어는, 「대상」 및 「개체」와 호환적으로 이용된다.
투여량은, 예를 들어 상기 이중 특이성 항체의 경우, 0.001∼1000mg/kg이다. 투여 간격은, 상기 이중 특이성 항체의 경우, 적어도 1일 이상이다.
FVIII 등의 혈액 응고 인자의 약효를 모니터링하는 방법으로서는, rotation thromboelastometry(ROTEM), 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT), 응고 파형 해석(CWA) 및 트롬빈 생성 시험(TGA) 등이 널리 알려져 있고, 당업자이면 이들 방법을 적절히 개변·수정하여 사용할 수 있다. 이들 방법은 단독으로 이용해도 되고, 몇몇을 병용하여 이용해도 되고, 적어도 하나의 방법의 결과를 가지고 약효를 판단할 수 있다.
ROTEM은, 트롬보엘라스토그래프(응고 혈액의 탄력성 변화)를 모니터링하는 것에 의해, 혈액의 응고능·응고 과정을 종합적으로 평가할 수 있는 검사법이다. 출혈 원인의 분석이나 치료약의 효과 판정 등에 범용되고 있다. 피검 혈액에 Ca 트리거 등의 반응 야기 시약을 첨가하고, 평가 파라미터로서 clotting time(CT)이나 clot formation time(CFT) 등을 측정한다.
APTT는, FVIII 제제의 약효의 모니터링법으로서 예로부터 범용되고 있다. APTT는, 피검 혈장에 APTT 시약을 첨가 후, CaCl2를 첨가하여, 피브리노겐이 불용성 피브린으로 변환되는 시간, 즉 응고가 개시될 때까지의 시간을 측정하는 방법이다.
CWA는, 응고 반응이 항진하는 중에 생기는 피브린량을 광학적(예를 들어, 흡광도) 변화량으로서 경시적으로 측정하는 시험이다. CWA에서는, 응고 반응의 피브린 생성의 개시 단계로부터 증폭 단계까지의 일련의 응고 반응을 경시적(經時的)으로 평가할 수 있다. 더욱이, CWA의 응고 개시 시약에 대해서는, APTT 시약(Thromb Haemost 2002;87(3):436-41, J Thromb Haemost 2006;4(2):377-84), 저농도의 조직 인자(TF)와 혈액 응고 제XII 인자(FXII) 활성화제(ellagic acid)의 혼합 용액과 배합한 시약(J Thromb Haemost 2014;12(3):355-62) 등이 보고되어 있다. 응고 파형은, 광량에 관한 광학적 정보(흡광도)의 경시적 변화를 나타내는 파형이다. 응고 파형을 미분(1차 미분)하여, 응고 속도를 산출하고, 최대 응고 속도를 파라미터로서 이용한다. 응고 속도를 미분(2차 미분)하여, 응고 가속도를 산출하고, 최대 응고 가속도를 파라미터로서 이용한다(Haemophilia 2008;14:83-92, J Thromb Haemost 2014;12(3):355-62).
TGA는, 트롬빈에 대한 형광 기질을 이용하여, 응고 반응이 항진하는 중에 생성되는 트롬빈량을 효소 활성으로서 경시적으로 측정하는 시험이다(Haemophilia 2008;14(suppl. 3):83-92).
본 발명의 일 태양으로서, FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 함유하는, FIX 이상증의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물이 제공된다. FIX 이상증은, FIX의 선천적 결손 또는 기능 부전에 기인하는 드문 출혈성 질환이며, 예를 들어 혈우병 B 혹은 FIX 결핍증을 들 수 있다. 또한, FIX의 활성 저하 또는 결손은, 선천적 및/또는 후천적인 원인에 의하는 것을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. FIX의 활성 저하의 정도로서는, 건상자(健常者)와 비교하여, 바람직하게는 40% 미만(예를 들어 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만), 보다 바람직하게는 10% 미만(예를 들어 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만), 더욱 바람직하게는 5% 미만(예를 들어 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만), 특히 바람직하게는 1% 미만의 환자를 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. FIX의 활성의 측정 방법은 당업자에게 주지이다(예를 들어, 「모두에게 도움이 되는 혈우병의 기초와 임상」, 시라하타 사토시, 의약 저널사, 2009 등).
본 발명의 일 태양으로서, 혈우병 B 환자 혹은 FIX 결핍증 환자는, 특별히 이들로 한정되는 것은 아니지만, 인히비터(FIX에 대한 자기 항체)를 갖거나 또는 갖지 않는 환자, FIX의 양이 저하 또는 완전하게 결손된 환자, FIX의 활성이 저하 또는 완전하게 결손된 환자를 포함한다.
하나의 국면에 있어서, 혈우병 B 환자 혹은 FIX 결핍증 환자는 1.0IU/dL 미만의 미량 FIX 활성을 갖는 혈우병 B 중증 환자 혹은 FIX 결핍증 중증 환자이다. 하나의 국면에 있어서, 혈우병 B 환자 혹은 FIX 결핍증 환자는 인히비터를 보유하지 않는 혈우병 B 환자 혹은 FIX 결핍증 환자이다.
한편, 「혈우병 B」 및 「FIX 결핍증」이란 용어는 호환성을 가지고 광의인 의미로 사용된다.
본 발명의 일 태양으로서, 혈액 응고 제IX 인자 제제(FIX 제제)와 병용하기 위한, FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 함유하는 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물을 제공한다. 병용은, 이들 약제를 동시에, 연속하여, 혹은, 한쪽을 먼저 투여한 후, 시간을 두어 다른 쪽을 투여해도 된다.
또한, 다른 국면에 있어서, FIX 제제의 혈액 응고 활성을 증강시키기 위한, FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 함유하는 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물을 제공한다.
또한, 다른 국면에 있어서, 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자와 FIX 제제를 조합하여 이루어지는, 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 및/또는 치료에 이용되는 병용 의약을 제공한다.
또한, 다른 국면에 있어서, 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 이용하여 혈액 응고 제IX 인자 이상증 환자에 있어서의 FIX 제제의 혈액 응고 활성을 증강시키는 방법을 제공한다.
한편, 혈액 응고 활성의 증강이란, 당해 다중 특이성 항원 결합 분자를 투여하기 전에 비해, 당해 다중 특이성 항원 결합 분자를 투여하는 것에 의해, 예를 들어 APTT가 적어도 1초 단축되면 되고, 바람직하게는 적어도 3초 혹은 5초, 보다 바람직하게는 적어도 10초 단축되는 것을 말한다.
또한, 다른 국면에 있어서, 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 함유하는, 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물과 병용하기 위한 혈액 응고 제IX 인자 제제를 제공한다.
혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 함유하는, 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물의 FVIII의 기능을 대체하는 활성을 증강시키기 위한 혈액 응고 제IX 인자 제제를 제공한다.
혈액 응고 제IX 인자 제제를 이용하여 혈액 응고 제IX 인자 이상증 환자에 있어서의 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자의 FVIII의 기능을 대체하는 활성을 증강시키는 방법을 제공한다.
FIX 제제는, FIX의 유래나 분자형 등은 묻지 않고 FIX를 포함하고 있는 의약 조성물이면 되며, 특별히 이들로 한정되는 것은 아니지만, 크리스마신 M, 노박트 M, PPSB-HT, 베네픽스(노나코그 알파), 릭수비스(노나코그 감마), 올프롤릭스(에프트레노나코그 알파), 이델비온(알부트레페노나코그 알파)을 포함한다.
본 발명의 일 태양으로서, FIX는, 인간 유래의 FIX로 한정되지 않고, 인간, 소, 돼지, 개, 고양이, 및 쥐 유래의 FIX여도 된다. 일 국면에 있어서, FIX는 인간 FIX이며, 461아미노산 잔기로 이루어지는 미성숙형 인간 FIX(서열 번호: 16)로부터, 46아미노산으로 이루어지는 N말단 시그널 서열 및 프로펩티드 영역이 제거된 415아미노산 잔기로 이루어지는 인간 FIX를 말한다(예를 들어, UniProtKB/Swiss-Prot Accession P00740-1을 참조). 한편, 인간 FIX는 서열 번호: 16의 47위로부터 461위로 나타난다. FIX에는, FIX의 전형적인 특징을 갖는 FIX의 임의의 형태를 포함한다. FIX는, 일반적으로는, GLA 도메인(γ-카복시글루타민산 잔기를 포함하는 영역), 2개의 EGF 도메인(인간 EGF 호몰로지 도메인), 활성화 펩티드 도메인, 및 C말단 프로테아제 도메인을 포함한다. 그러나 반드시 이들을 포함하는 것으로 한정되지 않고, 당해 기술 분야에서 공지된 이들 도메인과 동의인 도메인을 포함하고 있어도 되고, 또한 일부가 결손된 단편이어도 된다. FIX 또는 서열 배리언트는, 이들로 한정되지 않지만, 미국 특허 4,770,999호, 미국 특허 7,700,734호에 설명되듯이 클론화되어 있고, 인간 FIX를 코딩하는 cDNA는 단리되어 있다(예를 들어, Choo et al., Nature 299:178-180 (1982); Fair et al., Blood 64:194-204 (1984); and Kurachi et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 79:6461-6464 (1982) 참조). 이들 공지된 서열 배리언트에는, FIX의 작용을 증강시키는 아미노산 치환이나 반감기를 연장하는 아미노산 치환을 갖는 것이 포함된다. 또한, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 한, 모든 FIX 개변체(예를 들어 인위적으로 아미노산 서열에 변이를 가한 FIX) 및 모든 FIX 수식체(예를 들어 PEG화된 FIX)가 사용 가능하다. 이하, 본원에 있어서, 간단히 「FIX」라고 기재했을 경우, 그것은, 특별히 예고가 없으면, 그 서열 배리언트, FIX 개변체 및 FIX 수식체도 포함한다.
본 명세서에 있어서 이용하는 경우, 「···를 포함하는(comprising)」이라는 표현에 의해 나타내지는 태양은, 「본질적으로···로 이루어지는(essentially consisting of)」이라는 표현에 의해 나타내지는 태양, 및 「···로 이루어지는(consisting of)」이라는 표현에 의해 나타내지는 태양을 포함할 수 있다.
본 명세서에 있어서 명시적으로 인용되는 모든 특허 및 참고문헌의 내용은 모두 본 명세서에 참조로서 원용된다.
본 발명은, 이하의 실시예에 의해 더 예시되지만, 하기의 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은, 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
본 발명에서는, 혈우병 A, 후천성 혈우병 A, 폰빌레브란트병, 및 혈우병 C 이외의 FIX 이상증의 혈액 또는 혈장을 이용하여, FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자에 의한 혈액·혈장 응고 촉진 작용의 검증을 시도했다. 구체적으로는, 혈우병 B 환자 유래의 혈액·혈장 및 시판되는 FIX 결핍 인간 혈장(George King Bio-Medical)을 이용하여, ROTEM 및 APTT의 각 응고 평가법으로, 상기 다중 특이성 항원 결합 분자의 하나인 특허문헌(WO 2012/067176)에 기재된 이중 특이성 항체인 ACE910(Emicizumab)에 의한 혈액·혈장 응고 촉진 작용을 조사했다.
[실시예 2]
FVIII의 기능을 대체하는 항FIXa/FX 이중 특이성 항체인 ACE910의 조제
ACE910을, WO2005/035756, WO2006/109592, WO2012/067176에 기재된 방법으로 취득했다. 항체 유전자를, 동물세포 발현 벡터에 짜넣고, 그것을 CHO 세포에 트랜스펙션함으로써, 이중 특이성 항체를 발현했다. 그 다음에, 세포의 배양 상청에 포함되는 이중 특이성 항체를 정제했다.
이와 같이 정제된 이중 특이성 항체의 FVIII 기능 대체 활성의 측정은, 이하에 나타내는 효소 어세이로 행했다. 실온하, 1nM의 human FIXa(Enzyme Research Laboratories), 140nM의 human FX(Enzyme Research Laboratories), 20μM의 인지질(10% phosphatidylserine, 60% phosphatidylcholine, 30% phosphatidylethanolamine), 및 이중 특이성 항체를, 5mM CaCl2와 0.1% 소 혈청 알부민을 포함하는 트리스 완충 생리 식염수 용액으로 혼합 후 2분간 인큐베이션하여, FIXa에 의한 FX 활성화 반응을 진행시켰다. 본 반응은, EDTA의 첨가에 의해 정지시켰다. 그 다음에, FXa 특이적인 발색 기질 용액 S-2222(CHROMOGENIX)를 첨가하고, 405nm의 흡광도 변화를 SpectraMax 340PC384(Molecular Devices)를 이용하여 측정했다. 기지 농도의 인간 FXa(Enzyme Research Laboratories)에 의한 흡광도 변화로부터 검량선을 작성하여, 이중 특이성 항체에 의한 FXa 산생 촉진 활성을 평가했다.
[실시예 3]
ROTEM 측정
ROTEM 측정은 상법(常法)에 따라, ROTEM delta 측정 장치(Tem International GmbH)를 이용하여 실시했다. Ca 트리거로서 칼슘 용액 star-tem 시약(Ref. No 503-01, Tem International GmbH)을 사용했다.
APTT 측정
APTT 시약으로서 Thrombocheck APTT-SLA(Sysmex)를 이용했다. ACE910 및/또는 항FIX-Gla 항체(Thromb Res 2000;100:73-79)를 포함하는 FIX 결핍 인간 혈장 또는 FIX 이상증 환자 유래의 혈장 50μL에, APTT 시약 50μL를 첨가했다. 37℃에서 5분간 인큐베이션 후, 0.02mol/L 염화 칼슘 용액 50μL를 첨가하여 응고 반응을 개시하고, 혈액 응고 자동 측정 장치(CS-2000i, Sysmex)로 상법에 따라 APTT를 측정했다.
[실시예 4]
ROTEM 측정의 결과
FIX 이상증 환자 유래의 혈액에 ACE910을 첨가한 시료를 이용하여, Ca 트리거에 의한 ROTEM에서의 혈액 응고(개시) 시간 단축률[(1-ACE910 첨가 후의 응고(개시) 시간/ACE910 첨가 전의 응고(개시) 시간)x100]를 조사했다. ROTEM에서의 혈액 응고(개시) 시간은, ROTEM delta 측정 장치로 측정되는 clotting time(CT) 및 clot formation time(CFT)의 합으로서 산출했다.
FIX 제제에 의한 정기 투여 요법 중의 FIX 이상증의 환자 17예 유래의 혈액 25검체(FIX:C의 중앙치 1.9IU/dL; FIX:C의 범위 0.2 미만∼16.5IU/dL)를 이용하여, Ca 트리거에 의한 ROTEM을 실시한 바, ACE910(50μg/mL) ex vivo 첨가에 의한 응고(개시) 시간 단축률은, 중앙치 18%로, 대체로 단축되었다(도 1에는 일부의 검체의 혈액 응고(개시) 시간비를 나타냈다).
APTT 측정의 결과
FIX 결핍 인간 혈장 또는 FIX 이상증 환자 유래의 혈장에 ACE910을 첨가한 시료를 이용하여, APTT의 단축률[(1-ACE910 첨가 후의 APTT/ACE910 첨가 전의 APTT)x100]을 조사했다.
FIX 이상증의 환자 10예의 혈장에서, ACE910(100μg/mL) ex vivo 첨가에 의한 APTT 단축률은, FIX 인히비터 양성의 1예에서는 ACE910에 의한 단축률 -6%(APTT ratio는 1.06)로 무효였지만, 나머지 9예(FIX:C의 범위 0.9∼6.4IU/dL)에서 중앙치 39%(범위 35%∼45%)(APTT ratio 0.55∼0.65)로 전체 예에서 주효했다(도 2).
시판 FIX 인간 결핍 혈장에, FIX 제제(BeneFix, Pfizer)를 0, 0.01, 0.1, 1, 10, 및 100IU/dL의 농도로 첨가하고, 추가로 ACE910을 ex vivo 첨가했다. 100μg/mL의 ACE910 첨가 전후에서 APTT 단축률을 평가한 바, APTT 단축률은 FIX 제제 농도에 따라서 각각, 7%, 11%, 19%, 26%, 30%, 및 33%였다(도 3a). ACE910의 APTT 단축 효과는 FIX 농도 의존성이고, 또한 FIX 농도 1∼100IU/dL에서는 단축률의 변화량이 거의 안정(26%∼33%)되었다. 이 효과는, FIX 제제를 첨가하고 있지 않는 FIX 결핍 인간 혈장에서도 약간 나타났지만(단축률 7%), 이것에 항FIX-Gla 항체(anti-FIX Ab: Thromb Res 2000;100:73-79를 참조하여 조제)를 추가로 ex vivo 첨가(항FIX-Gla 항체: 150μg/mL)하면 무효화되었다(단축률 -3%)(도 3b). 한편, ACE910의 첨가군은 100μg/mL의 ACE910을 첨가했다. 따라서, ACE910의 효과 발현에 FIX가 필수이지만, 극미량의 FIX 존재하(0.01IU/dL 레벨)에서조차도 주효함이 나타났다. FIX 결핍 인간 혈장에 FIX 제제만을 농도를 바꾸어 첨가하여, FIX 농도 변화에 의한 APTT 단축의 검량선을 만들고, 그것으로부터 ACE910 첨가 시의 APTT를 FIX:C로 환산하면, FIX 농도 0.1, 1, 및 10IU/dL 존재 시의 ACE910의 최대 효과는, FIX:C로서 0.6, 11, 및 114IU/dL(즉 %) 상당으로, FIX 제제의 효과를 6∼11배로 증강시켰다. 혈우병 B 중증례의 대부분은 1.0IU/dL 미만의 미량 FIX 활성을 갖는다. 본 결과는, 미량 FIX 존재하 혈우병 B 환자에의 ACE910의 응용 가능성을 시사했다.
본 발명에 의해, 혈우병 A, 후천성 혈우병 A, 폰빌레브란트병, 혈우병 C 이외의 FIX 이상증에 있어서, 출혈, 출혈을 수반하는 질환, 혹은 출혈에 기인하는 질환의 발증 및/또는 진전에 대한, 예방법 및/또는 치료법으로서 FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 이용하는 방법이 제공되었다. FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자는, FVIII의 기능 부전에 기인하는 혈우병 A, 후천성 혈우병 A, 폰빌레브란트병, 및 혈우병 C에서의 출혈에 대한 예방법 및/또는 치료법으로서 이용할 수 있을 뿐만 아니라, 그 응고 촉진 활성으로부터 다른 FIX 이상증에서의 출혈에 대한 예방법 및/또는 치료법으로서 이용할 수 있다고 생각된다. FIX 이상증의 현행 치료에서는, FIX 제제를 반복하여 정맥내 투여할 필요가 있기 때문에, 혈관 확보의 곤란함이 과제이며, 특히 소아에 있어서는 환자 및 care giver의 큰 부담이 되고 있다. FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자인 항체(예시로서 ACE910)는, 피하 투여 제제로서 개발되고 있어, 반복된 정맥내 투여가 필요한 FIX 제제에 비해, 투여 부담의 경감이 기대되어, 본 발명은, FIX 이상증의 예방제 및/또는 치료제로서 유망하다고 생각된다. 또한, FVIII의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자와 FIX 제제를 병용함으로써 FIX 제제의 효과를 증강시킬 수 있어, 안정된 지혈 효과를 나타내는 병용 요법으로서 유망하다고 생각된다.
SEQUENCE LISTING
<110> PUBLIC UNIVERSITY CORPORATION NARA MEDICAL UNIVERSITY
CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA
<120> PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING MULTIPLE SPECIFIC
ANTIGEN-BINDING MOLECULES MIMICKING THE FUNCTION OF BLOOD
COAGULATION FACTOR VIII, FOR PREVENTING AND/OR TREATING BLOOD
COAGULATION FACTOR IX DYSFUNCTION
<130> C1-A1710P
<150> JP 2017-069714
<151> 2017-03-31
<160> 16
<170> PatentIn version 3.5
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<212> PRT
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Tyr Tyr Asp Ile Gln
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Gly
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Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
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Asp Asn Asn Met Asp
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Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe Gln
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Asp
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Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu Thr
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<223> Heavy chain
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn Arg Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
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<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain
<400> 11
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 12
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain
<400> 12
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 13
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region
<400> 14
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region
<400> 15
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 16
<211> 461
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> SIGNAL
<222> (1)..(46)
<220>
<221> mat_peptide
<222> (47)..(461)
<400> 16
Met Gln Arg Val Asn Met Ile Met Ala Glu Ser Pro Gly Leu Ile Thr
-45 -40 -35
Ile Cys Leu Leu Gly Tyr Leu Leu Ser Ala Glu Cys Thr Val Phe Leu
-30 -25 -20 -15
Asp His Glu Asn Ala Asn Lys Ile Leu Asn Arg Pro Lys Arg Tyr Asn
-10 -5 -1 1
Ser Gly Lys Leu Glu Glu Phe Val Gln Gly Asn Leu Glu Arg Glu Cys
5 10 15
Met Glu Glu Lys Cys Ser Phe Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asn
20 25 30
Thr Glu Arg Thr Thr Glu Phe Trp Lys Gln Tyr Val Asp Gly Asp Gln
35 40 45 50
Cys Glu Ser Asn Pro Cys Leu Asn Gly Gly Ser Cys Lys Asp Asp Ile
55 60 65
Asn Ser Tyr Glu Cys Trp Cys Pro Phe Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys
70 75 80
Glu Leu Asp Val Thr Cys Asn Ile Lys Asn Gly Arg Cys Glu Gln Phe
85 90 95
Cys Lys Asn Ser Ala Asp Asn Lys Val Val Cys Ser Cys Thr Glu Gly
100 105 110
Tyr Arg Leu Ala Glu Asn Gln Lys Ser Cys Glu Pro Ala Val Pro Phe
115 120 125 130
Pro Cys Gly Arg Val Ser Val Ser Gln Thr Ser Lys Leu Thr Arg Ala
135 140 145
Glu Thr Val Phe Pro Asp Val Asp Tyr Val Asn Ser Thr Glu Ala Glu
150 155 160
Thr Ile Leu Asp Asn Ile Thr Gln Ser Thr Gln Ser Phe Asn Asp Phe
165 170 175
Thr Arg Val Val Gly Gly Glu Asp Ala Lys Pro Gly Gln Phe Pro Trp
180 185 190
Gln Val Val Leu Asn Gly Lys Val Asp Ala Phe Cys Gly Gly Ser Ile
195 200 205 210
Val Asn Glu Lys Trp Ile Val Thr Ala Ala His Cys Val Glu Thr Gly
215 220 225
Val Lys Ile Thr Val Val Ala Gly Glu His Asn Ile Glu Glu Thr Glu
230 235 240
His Thr Glu Gln Lys Arg Asn Val Ile Arg Ile Ile Pro His His Asn
245 250 255
Tyr Asn Ala Ala Ile Asn Lys Tyr Asn His Asp Ile Ala Leu Leu Glu
260 265 270
Leu Asp Glu Pro Leu Val Leu Asn Ser Tyr Val Thr Pro Ile Cys Ile
275 280 285 290
Ala Asp Lys Glu Tyr Thr Asn Ile Phe Leu Lys Phe Gly Ser Gly Tyr
295 300 305
Val Ser Gly Trp Gly Arg Val Phe His Lys Gly Arg Ser Ala Leu Val
310 315 320
Leu Gln Tyr Leu Arg Val Pro Leu Val Asp Arg Ala Thr Cys Leu Arg
325 330 335
Ser Thr Lys Phe Thr Ile Tyr Asn Asn Met Phe Cys Ala Gly Phe His
340 345 350
Glu Gly Gly Arg Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val
355 360 365 370
Thr Glu Val Glu Gly Thr Ser Phe Leu Thr Gly Ile Ile Ser Trp Gly
375 380 385
Glu Glu Cys Ala Met Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Ser
390 395 400
Arg Tyr Val Asn Trp Ile Lys Glu Lys Thr Lys Leu Thr
405 410 415
Claims (12)
- 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 함유하는, 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자가, 혈액 응고 제IX 인자 및/또는 활성형 혈액 응고 제IX 인자, 및 혈액 응고 제X 인자를 인식하는 이중 특이성 항체인, 의약 조성물. - 제 2 항에 있어서,
상기 이중 특이성 항체가 이하에 기재된 항체인 의약 조성물:
제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 1, 2, 3(Q499의 H쇄 CDR)에 기재된 H쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 4, 5, 6(J327의 H쇄 CDR)에 기재된 H쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 7, 8, 9(L404의 L쇄 CDR)에 기재된 L쇄 CDR1, 2, 3의 아미노산 서열을 포함하는 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체. - 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 이중 특이성 항체가 이하에 기재된 항체인 의약 조성물:
제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 13에 기재된 H쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 14에 기재된 H쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 H쇄 및 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 15에 기재된 L쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체. - 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이중 특이성 항체가 이하에 기재된 항체인 의약 조성물:
제 1 폴리펩티드와 제 3 폴리펩티드가 쌍을 형성하고, 제 2 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 쌍을 형성하는 이중 특이성 항체로서, 제 1 폴리펩티드가 서열 번호: 10에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄, 제 2 폴리펩티드가 서열 번호: 11에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 H쇄 및 제 3 폴리펩티드와 제 4 폴리펩티드가 서열 번호: 12에 기재된 공통 L쇄로 이루어지는 이중 특이성 항체. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
혈액 응고 제IX 인자 이상증이, 혈액 응고 제IX 인자 및/또는 활성형 혈액 응고 제IX 인자의 활성의, 저하, 기능 이상 및/또는 결손에 의해 발증 및/또는 진전하는 질환인, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
혈액 응고 제IX 인자 이상증이 선천성 또는 후천성의 질환인, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
혈액 응고 제IX 인자 이상증이 혈우병 B 또는 혈액 응고 제IX 인자 결핍증인, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
혈액 응고 제IX 인자 제제와 병용하기 위한, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
혈액 응고 제IX 인자 제제의 혈액 응고 활성을 증강시키기 위한, 의약 조성물. - 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자와 혈액 응고 제IX 인자 제제를 조합하여 이루어지는, 혈액 응고 제IX 인자 이상증의 예방 및/또는 치료에 이용되는 병용 의약.
- 혈액 응고 제VIII 인자의 기능을 대체하는 다중 특이성 항원 결합 분자를 이용하여 혈액 응고 제IX 인자 이상증 환자에 있어서의 혈액 응고 제IX 인자 제제의 혈액 응고 활성을 증강시키는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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