TW202143951A - 一種藥物製劑及其製備方法 - Google Patents
一種藥物製劑及其製備方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202143951A TW202143951A TW110119477A TW110119477A TW202143951A TW 202143951 A TW202143951 A TW 202143951A TW 110119477 A TW110119477 A TW 110119477A TW 110119477 A TW110119477 A TW 110119477A TW 202143951 A TW202143951 A TW 202143951A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- source
- sodium
- pharmaceutical
- injection
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本發明涉及一種GABAA受體增強劑的藥物製劑及其製備方法。所述GABAA受體增強劑為式(I)或者其立體異構物、醫藥上可接受的鹽或前驅藥。
Description
本發明涉及一種GABAA受體增強劑的藥物製劑及其製備方法,所述GABAA受體增強劑為化合物(I)或者其醫藥上可接受的鹽或前驅藥。屬於生物醫藥技術領域。
載藥脂肪乳含有大量的脂質成分,有利於細菌繁殖,臨床使用過程中,當用注射器從無菌容器中抽取藥液時,或其它可能會因某些偶然的非無菌操作導致藥物染菌,而帶來一定染菌風險。
CN201580001777公開了含一種GABAA受體增強劑的藥物製劑組合物製備方法,公開的組合物中含下式化合物(I)的藥物製劑,該製備方法中提及的脂肪乳劑中不含抑菌劑,
因此,需要一種對非故意污染情況下細菌繁殖不敏感的含化合物(I)的藥物製劑。
本發明提供了一種穩定、安全性好的含GABAA受體增強劑的藥物製劑,本發明的藥物製劑在非故意污染情況下細菌繁殖不敏感而且提供額外的穩定性。
其中R1和R2各自獨立的選自H、C1-4烷基或C3-6環烷基,或R1和R2與其連接碳原子形成C3-6環烷基;n選自1或2。
所述式(I)化合物的前驅藥選自如下式(II)所述化合物或者其立體異構物、醫藥上可接受的鹽:
所述醫藥上可接受的鹽指式(II)化合物與金屬陽離子結合形成的鹽,例如鈉鹽、鉀鹽。
在一些實施例中,R1選自H、甲基、乙基或異丙基;R2選自甲基、乙基、異丙基或環丙基。
在一些實施例中,通式(I)所述化合物選自以下結構之一:
在一些實施例中,選自以下結構之一:
關於本發明的藥物製劑的優選方案,所述的藥物製劑為脂肪乳劑,其包含:
通式(I)化合物或者其立體異構物、醫藥上可接受的鹽或前驅藥,其含量為0.01w/v%~5w/v%;優選0.05w/v%~2.5w/v%;進一步優選0.1w/v%~2w/v%;
油性成分,其含量為5w/v%~30w/v%;優選5w/v%~25w/v%;進一步優選10w/v%~25w/v%;
乳化劑,其含量為0.1w/v%~5w/v%;優選0.2w/v%~3w/v%;進一步優選0.2w/v%~2w/v%;
滲透壓調節劑,其含量為0~10w/v%;優選0~5w/v%;進一步優選0~4w/v%;
抑菌劑,其含量為0.0005%~0.1%;優選0.001%~0.05%;進一步優選0.001w/v%~0.03w/v%。
在一些實施例中,所述的油性成分可以選自大豆油、橄欖油、魚油、亞麻油、中鏈甘油三酸酯、結構甘油三酯中的任一種或任幾種任意比例的混合物;優選自大豆油、橄欖油、中鏈甘油三酸酯、結構甘油三酯中的任一種或任幾種任意比例的混合物;更優選自大豆油、中鏈甘油三酸酯、結構甘油三酯中的任一種或任幾種任意比例的混合物;進一步優選自大豆油、中鏈甘油三酸酯的任一種或兩種任意比例的混合物。
結構甘油三酯是指通過化學法或生物酶法一定手段改變甘油骨架上脂肪酸組成或位置的分佈,使其具有特定分子結構和功能的甘油三酯。
中鏈甘油三酸酯,也稱為中鏈脂肪酸甘油三酯,是指由1分子甘油和3分子中鏈脂肪酸構成,其中鏈脂肪酸碳鏈上碳原子數為6-10的脂肪酸,代表性的主要成分是辛酸(C8,8個碳原子數)和癸酸(C10,10個碳原子數)。
在一些實施例中,乳化劑成分選自泊洛沙姆、吐溫-80、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蛋黃卵磷
脂或大豆卵磷脂中的任一種或任幾種任意比例的混合物;優選自泊洛沙姆、蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂中的任一種或任幾種任意比例的混合物;更優選自大豆磷脂或蛋黃卵磷脂中的任一種或兩種任意比例的混合物。
在一些實施例中,抑菌劑成分選自辛酸鈉、苯甲酸、苯甲醇、苯甲酸鈉、苯甲酸甲酯、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、焦性沒食子酸酯、乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鹽(如依地酸二鈉、依地酸鈣、依地酸鈣鈉等)中的任一種或任幾種任意比例的混合物;更優選自苯甲醇、苯甲酸鈉、焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鹽(如依地酸二鈉、依地酸鈣、依地酸鈣鈉等)中的任一種或任幾種任意比例的混合物,進一步優選自乙二胺四乙酸、依地酸二鈉或依地酸鈣鈉中的任一種或任幾種任意比例的混合物。
在一些實施例中,滲透壓調節劑選自甘油、糖類或糖醇類中的任一種或任幾種任意比例的混合物,優選甘油、葡萄糖、果糖,麥牙糖、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、木糖醇或甘露醇中的任一種或任幾種任意比例的混合物,優選甘油、聚乙二醇或甘露醇中的任一種或任幾種任意比例的混合物,進一步優選甘油。
本發明的藥物製劑除了活性劑式(I)化合物、油性成分、乳化劑、抑菌劑、滲透壓調節劑外,還可以含有pH調節劑,pH調節劑選自所氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、鹽酸、磷酸、枸櫞酸、醋酸或蘋果酸中的任一種或任幾種,優選氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、磷酸、枸櫞酸或或鹽酸中的任一種或任幾種任意比例的混合物,進一步優選氫氧化鈉或鹽酸中的任一種或任幾種任意比例的混合物。所述藥物製劑的pH為3.0~10.0,優選4.0~9.0,進一步優選6.0~9.0。
本發明的藥物製劑除了活性劑式(I)化合物、油性成分、乳化劑、抑菌劑、滲透壓調節劑外及pH調節劑外,還可以根據需要將用於改進乳劑穩定性的穩定劑加入本發明的藥物製劑中,也可將常用的表面活性劑等用作穩定劑。所述穩定劑的含量範圍基於本發明的脂肪乳劑製劑為0~2%(w/v),如現在脂肪乳注射劑常用穩定劑油酸、油酸鈉,但不僅限於此。
本發明關於藥物製劑的優選方案,所述的脂肪乳劑,包含:
式(I)的活性成分,其含量為0.1w/v%~2w/v%;
大豆油或中鏈甘油三酸酯中的任一種或兩種任意比例的混合物,其含量為10w/v%~20w/v%;
蛋黃卵磷脂,其含量為0.2w/v%~2w/v%;
依地酸二鈉或依地酸鈣鈉或焦亞硫酸鈉或苯甲醇中的任一種或兩種任意比例的混合物,其含量為0.001w/v%~0.03w/v%;
甘油,其含量為1w/v%~4w/v%
油酸或油酸鈉中的任一種或兩種任意比例的混合物,其含量為0.01w/v%~2w/v%;
本發明關於藥物製劑的優選方案,所述脂肪乳劑的pH為3.0~10.0,優選4.0~9.0,進一步優選6.0~9.0。
本發明藥物製劑的製備方法,包括如下步驟:
(1)油相製備:在惰性氣體環境下,將乳化劑、式(I)化合物加入油性組分中,攪拌均勻作為油相;
(2)水相製備:在惰性氣體環境下,將滲透壓調節劑、穩定劑、抑菌劑加入適量的注射用水中攪拌均勻,作為水相;
(3)製劑製備:在惰性氣體環境下,攪拌下將油相緩緩加入水相混合得初乳。經高壓均質機反復均質至乳粒合格,過濾,灌封後,滅菌,冷卻後即得本發明所述藥物製劑。
本發明藥物製劑的pH值通常可調整為6.0~9.0,所述的製備方法中,攪拌的方式及轉速、時間根據需要而進行控制,初乳製備時優選高剪切混合乳化機,這種選擇可以根據需要而進行,對於高壓均質機勻化時,勻化的條件和時間是熟習此項技術者所熟知的,只要勻化後的乳粒平均粒徑不得過300nm,95%的顆粒粒徑不得過1.5μm。所述的滅菌可通過高壓蒸汽滅菌、熱水浸滅菌、噴淋滅菌等,作為更優選的滅菌工藝例子,可利用高壓蒸汽滅菌(例如,121℃,12分鐘)。
在本發明的製備方法中,所述惰性氣體選自但不限於氮氣。
本發明採用的製備方法,其顯著的特徵是通式(I)所述化合物在油性成分和乳化劑中分散均勻並被油相包裹,然後加入含抑菌劑的水相,所製成的水包油脂肪乳劑穩定性良好,臨床安全性好,經過加速及長期穩定性試驗證明本品質量穩定,有利於規模化生產和保證臨床用藥安全。
本發明所得的藥物製劑,可顯著降低臨床使用過程中的可能會因某些偶然的非無菌操作導致藥物染菌風險,提高臨床使用安全性。
本發明還提供了本發明的藥物製劑在製備用於誘導和維持動物或者人類的麻醉、促進動物或者人類的鎮靜催眠、治療和/或預防焦慮、抑鬱、失眠、噁心、嘔吐、偏頭痛、精神分裂、驚厥和癲癇藥物中的應用。
除非有相反的陳述,在說明書和申請專利範圍中使用的術語具
有下述含義。
“w/v”是指質量體積百分含量,即“各組分的重量(g)/分裝前溶液體積(ml)”。
圖1.實例3製備樣品中5種試驗菌生長曲線。
圖2.實例4製備樣品中5種試驗菌生長曲線。
以下通過具體實例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果,旨在幫助熟習此項技術者更好地理解本發明的實質和特點,不作為對本申請可實施範圍的限定。
本發明所需的化合物的製備,均按照專利申請CN201580001777中公開的方法進行製備。
實例1
配方如下:
稱取注射用大豆油(供注射用)(來源:遼寧新興藥業股份有限公司)、中鏈甘油三酸酯(來源:遼寧新興藥業股份有限公司),在氮氣保護下混合,加熱至約50℃,高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(Lipoid E80)(來源:德國Lipoid GmbH)、油酸(來源:德國Lipoid GmbH)、化合物1,攪拌均勻,控制溫度為55~75℃作為油相;將依地酸二鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)、甘油(供注射用)[來源:禾大西普化學(四川)有限公司]加入適量注射用水中,混合,用氫氧化鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)調節水相pH值至10.10,控制溫度為55~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機,IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳,經高壓均質機(GEA Niro生產)反復均質,檢查乳粒符合要求,乳液過濾後通氮灌封,蒸汽滅菌器中滅菌,冷卻,檢查合格後即得含化合物1的乳狀注射液。
實例2
配方如下:
稱取注射用大豆油(供注射用)(來源:遼寧新興藥業股份有限公司),在氮氣保護下加熱至約50℃,高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(Lipoid E80)(來源:德國Lipoid GmbH)、化合物2,攪拌均勻,控制溫度為55~75℃作為油相;將依地酸鈣鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)、甘油(供注射用)[來源:禾大西普化學(四川)有限公司]、油酸鈉(來源:德國Lipoid GmbH)加入適量注射用水中,混合,用氫氧化鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)調節水相pH值至9.82,控制溫度為55~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機,IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳,經高壓均質機(GEA Niro生產)反復均質,檢查乳粒符合要求,乳液過濾後通氮灌封,蒸汽滅菌器中滅菌,冷卻,檢查合格後即得含化合物2的乳狀注射液。
實例3
配方如下:
稱取注射用大豆油(供注射用)(來源:遼寧新興藥業股份有限公司)、中鏈甘油三酸酯(來源:遼寧新興藥業股份有限公司),在氮氣保護下混合,加熱至約50℃,高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(Lipoid E80)(來源:德國Lipoid GmbH)、化合物3,攪拌均勻,控制溫度為55~75℃作為油相;將依地酸二鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)、甘油(供注射用)[來源:禾大西普化學(四川)有限公司]、油酸鈉(來源:德國Lipoid GmbH)加入適量注射用水中,混合,用氫氧化鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)調節水相pH值至9.91,控制溫度為55~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機,IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳,經高壓均質機(GEA Niro生產)反復均質,檢查乳粒符合要求,乳液過濾後通氮灌封,蒸汽滅菌器中滅菌,冷卻,檢查合格後即得含化合物3的乳狀注射液。
實例4
按如下配方製備不含抑菌劑的藥物製劑:
稱取注射用大豆油(供注射用)(來源:遼寧新興藥業股份有限公司)、中鏈甘油三酸酯(來源:遼寧新興藥業股份有限公司),在氮氣保護下混合,加熱至約50℃,高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(Lipoid E80)(來源:德國Lipoid GmbH)、化合物3,攪拌均勻,控制溫度為55~75℃作為油相;將甘油(供注射用)[來源:禾大西普化學(四川)有限公司]、油酸鈉(來源:德國Lipoid GmbH)加入適量注射用水中,混合,用氫氧化鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)調節水相pH值至9.95,控制溫度為55~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機,IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳,經高壓均質機(GEA Niro生產)反復均質,檢查乳粒符合要求,乳液過濾後通氮灌封,蒸汽滅菌器中滅菌,冷卻,檢查合格後即得含化合物3的乳狀注射液。
實例5
配方如下:
稱取注射用大豆油(供注射用)(來源:遼寧新興藥業股份有限公司)、中鏈甘油三酸酯(來源:遼寧新興藥業股份有限公司),在氮氣保護下混合,加熱至約50℃,高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(Lipoid E80)(來源:德國Lipoid GmbH)、化合物3,攪拌均勻,控制溫度為55~75℃作為油相;將依地酸鈣鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)、甘油(供注射用)[來源:禾大西普化學(四川)有限公司]、油酸鈉(來源:德國Lipoid GmbH)加入適量注射用水中,混合,用氫氧化鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)調節水相pH值至9.87,控制溫度為55~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機,IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳,經高壓均質機(GEA Niro生產)反復均質,檢查乳粒符合要求,乳液過濾後通氮灌封,蒸汽滅菌器中滅菌,冷卻,檢查合格後即得含化合物3的乳狀注射液。
實例6
配方如下:
稱取注射用大豆油(供注射用)(來源:遼寧新興藥業股份有限公司)、中鏈甘油三酸酯(來源:遼寧新興藥業股份有限公司),在氮氣保護下混合,加熱至約50℃,高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(Lipoid E80)(來源:德國Lipoid GmbH)、化合物3,攪拌均勻,控制溫度為55~75℃作為油相;將依地酸二鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)、甘油(供注射用)[來源:禾大西普化學(四川)有限公司]、油酸鈉(來源:德國Lipoid GmbH)加入適量注射用水中,混合,用氫氧化鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)調節水相pH值至9.69,控制溫度為55~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機,IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳,經高壓均質機(GEA Niro生產)反復均質,檢查乳粒符合要求,乳液過濾後通氮灌封,蒸汽滅菌器中滅菌,冷卻,檢查合格後即得含化合物3的乳狀注射液。
實例7
配方如下:
稱取注射用大豆油(來源:遼寧新興藥業股份有限公司),在氮氣保護下混合,加熱至約50℃,高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(Lipoid E80)(來
源:德國Lipoid GmbH)、化合物5,攪拌均勻,控制溫度為55~75℃作為油相;將依地酸鈣鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)、甘油(供注射用)[來源:禾大西普化學(四川)有限公司]、油酸鈉(來源:德國Lipoid GmbH)加入適量注射用水中,混合,用氫氧化鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)調節水相pH值至10.05,控制溫度為55~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機,IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳,經高壓均質機(GEA Niro生產)反復均質,檢查乳粒符合要求,乳液過濾後通氮灌封,蒸汽滅菌器中滅菌,冷卻,檢查合格後即得含化合物5的乳狀注射液。
實例8
配方如下:
稱取注射用大豆油(供注射用)(來源:遼寧新興藥業股份有限公司)、中鏈甘油三酸酯(來源:遼寧新興藥業股份有限公司),在氮氣保護下混合,加熱至約50℃,高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(Lipoid E80)(來源:德國Lipoid GmbH)、化合物3,攪拌均勻,控制溫度為55~75℃作為油相;將焦
亞硫酸鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)、甘油(供注射用)[來源:禾大西普化學(四川)有限公司]、油酸鈉(來源:德國Lipoid GmbH)加入適量注射用水中,混合,用氫氧化鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)調節水相pH值至9.99,控制溫度為55~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機,IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳,經高壓均質機(GEA Niro生產)反復均質,檢查乳粒符合要求,乳液過濾後通氮灌封,蒸汽滅菌器中滅菌,冷卻,檢查合格後即得含化合物3的乳狀注射液。
實例9
配方如下:
稱取注射用大豆油(供注射用)(來源:遼寧新興藥業股份有限公司)、中鏈甘油三酸酯(來源:遼寧新興藥業股份有限公司),在氮氣保護下混合,加熱至約50℃,高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(Lipoid E80)(來源:德國Lipoid GmbH)、化合物3,攪拌均勻,控制溫度為55~75℃作為油相;將依地酸二鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)、甘油(供注射用)[來源:禾
大西普化學(四川)有限公司]、油酸鈉(來源:德國Lipoid GmbH)加入適量注射用水中,混合,用氫氧化鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)調節水相pH值至9.89,控制溫度為55~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機,IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳,經高壓均質機(GEA Niro生產)反復均質,檢查乳粒符合要求,乳液過濾後通氮灌封,蒸汽滅菌器中滅菌,冷卻,檢查合格後即得含化合物3的乳狀注射液。
實例50
配方如下:
稱取注射用大豆油(供注射用)(來源:遼寧新興藥業股份有限公司)、中鏈甘油三酸酯(來源:遼寧新興藥業股份有限公司),在氮氣保護下混合,加熱至約50℃,高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(Lipoid E80)(來源:德國Lipoid GmbH)、化合物3,攪拌均勻,控制溫度為55~75℃作為油相;將苯甲醇(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)、甘油(供注射用)[來源:禾大西普化學(四川)有限公司]、油酸鈉(來源:德國Lipoid GmbH)加入適量注射用水
中,混合,用氫氧化鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)調節水相pH值至9.49,控制溫度為55~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機,IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳,經高壓均質機(GEA Niro生產)反復均質,檢查乳粒符合要求,乳液過濾後通氮灌封,蒸汽滅菌器中滅菌,冷卻,檢查合格後即得含化合物3的乳狀注射液。
實例11
配方如下:
稱取注射用大豆油(供注射用)(來源:遼寧新興藥業股份有限公司)、中鏈甘油三酸酯(來源:遼寧新興藥業股份有限公司),在氮氣保護下混合,加熱至約50℃,高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(Lipoid E80)(來源:德國Lipoid GmbH)、油酸(來源:德國Lipoid GmbH)、化合物3,攪拌均勻,控制溫度為55~75℃作為油相;將焦亞硫酸鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)、甘油(供注射用)[來源:禾大西普化學(四川)有限公司]加入適量注射用水中,混合,用氫氧化鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)調節水相pH值至9.75,
控制溫度為55~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機,IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳,經高壓均質機(GEA Niro生產)反復均質,檢查乳粒符合要求,乳液過濾後通氮灌封,蒸汽滅菌器中滅菌,冷卻,檢查合格後即得含化合物3的乳狀注射液。
實例12
配方如下:
稱取注射用大豆油(供注射用)(來源:遼寧新興藥業股份有限公司),在氮氣保護下加熱至約50℃,高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(Lipoid E80)(來源:德國Lipoid GmbH)、油酸(來源:德國Lipoid GmbH)、化合物4,攪拌均勻,控制溫度為55~75℃作為油相;將乙二胺四乙酸(來源:成都市科隆化學品有限公司)、甘油(供注射用)[來源:禾大西普化學(四川)有限公司]加入適量注射用水中,混合,用氫氧化鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)調節水相pH值至9.98,控制溫度為55~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機,IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳,經高壓均質機(GEA Niro
生產)反復均質,檢查乳粒符合要求,乳液過濾後通氮灌封,蒸汽滅菌器中滅菌,冷卻,檢查合格後即得含化合物4的乳狀注射液。
實例13
配方如下:
稱取注射用大豆油(供注射用)(來源:遼寧新興藥業股份有限公司)、中鏈甘油三酸酯(來源:遼寧新興藥業股份有限公司),在氮氣保護下混合,加熱至約50℃,高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(Lipoid E80)(來源:德國Lipoid GmbH)、油酸(來源:德國Lipoid GmbH)、化合物5,攪拌均勻,控制溫度為55~75℃作為油相;將焦亞硫酸鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)、甘油(供注射用)[來源:禾大西普化學(四川)有限公司]加入適量注射用水中,混合,用氫氧化鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)調節水相pH值至10.34,控制溫度為55~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機,IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳,經高壓均質機(GEA Niro生產)反復均質,檢
查乳粒符合要求,乳液過濾後通氮灌封,蒸汽滅菌器中滅菌,冷卻,檢查合格後即得含化合物5的乳狀注射液。
實例14
配方如下:
稱取注射用大豆油(供注射用)(來源:遼寧新興藥業股份有限公司)、中鏈甘油三酸酯(來源:遼寧新興藥業股份有限公司),在氮氣保護下混合,加熱至約50℃,高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(Lipoid E80)(來源:德國Lipoid GmbH)、化合物6,攪拌均勻,控制溫度為55~75℃作為油相;將依地酸二鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)、甘油(供注射用)[來源:禾大西普化學(四川)有限公司]、油酸鈉(來源:德國Lipoid GmbH)加入適量注射用水中,混合,用氫氧化鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)調節水相pH值至9.79,控制溫度為55~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機,IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳,經高壓均質機(GEA Niro生產)反
復均質,檢查乳粒符合要求,乳液過濾後通氮灌封,蒸汽滅菌器中滅菌,冷卻,檢查合格後即得含化合物6的乳狀注射液。
實例15
配方如下:
稱取橄欖油(來源:德國Lipoid GmbH),在氮氣保護加熱至約50℃,高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(Lipoid E80)(來源:德國Lipoid GmbH)、化合物7,攪拌均勻,控制溫度為55~75℃作為油相;將焦亞硫酸鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)、甘油(供注射用)[來源:禾大西普化學(四川)有限公司]、油酸鈉(來源:德國Lipoid GmbH)加入適量注射用水中,混合,用氫氧化鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)調節水相pH值至10.55,控制溫度為55~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機,IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳,經高壓均質機(GEA Niro生產)反復均質,檢查乳粒符合要求,乳液過濾後通氮灌封,蒸汽滅菌器中滅菌,冷卻,檢查合格後即得含化合物7的乳狀注射液。
實例16
配方如下:
稱取注射用大豆油(供注射用)(來源:遼寧新興藥業股份有限公司)、中鏈甘油三酸酯(來源:遼寧新興藥業股份有限公司),在氮氣保護下混合,加熱至約50℃,高速攪拌下加入蛋黃卵磷脂(Lipoid E80)(來源:德國Lipoid GmbH)、化合物8,攪拌均勻,控制溫度為55~75℃作為油相;將依地酸鈣鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)、甘油(供注射用)[來源:禾大西普化學(四川)有限公司]、油酸鈉(來源:德國Lipoid GmbH)加入適量注射用水中,混合,用氫氧化鈉(來源:湖南爾康製藥股份有限公司)調節水相pH值至9.91,控制溫度為55~75℃作為水相。在高速攪拌(高剪切混合乳化機,IKA生產)下將油相加入水相中製成初乳,經高壓均質機(GEA Niro生產)反復均質,檢查乳粒符合要求,乳液過濾後通氮灌封,蒸汽滅菌器中滅菌,冷卻,檢查合格後即得含化合物8的乳狀注射液。
穩定性測試:
將實例3、4、6所製備樣品於30±2℃/65%±5%RH、25±2℃/60%±5%RH條件下穩定性留樣,資料如下表1-3所示:
試驗結果表明,在質量標準範圍內,實例3和實例6的甲氧基苯胺值、雜質C情況優於實例4,說明在處方中加入依地酸二鈉,可明顯改善藥物穩定性。
生物測試例
測試方法:
參照《中國藥典》2015年版四部1121抑菌效力檢查法,取本發明藥物製劑,分別接種0.1ml(105~106cfu/ml)的金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌菌懸液和黑麯黴孢子懸液,混合均勻,分別在第0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h按上述驗證的菌數測定方法測定金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌,白色念珠菌、黑麯黴的存活菌數,以菌數變化情況評價其抑菌效力。
以實例3和實例4樣品為例。分別取實例3和實例4所製備樣品,參照《中國藥典》2015年版四部1121抑菌效力檢查法,分別接種金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌菌懸液和黑麯黴孢子懸液(約105~106cfu/ml)各0.1ml至10ml所製備樣品中,分別在第0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h按驗證的菌數測定方法測定金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌、黑麯黴的存活菌數,各種菌的生長曲線見附圖1和附圖2。
由附圖1、2可知,實例3製備樣品中金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌和黑麯黴的12小時存活菌數與0小時存活菌數比較均小於0.5lg;實例4製備樣品中僅有銅綠假單胞菌和黑麯黴的12小時存活菌數與0小時存活菌數比較小於0.5lg。
實例3中添加的抑菌劑濃度不能產生足夠的抑菌作用,不符合中國藥典2015年版四部中的抑菌效力要求;然而,上述抑菌試驗結果表明,在處方中加入0.005%的依地酸二鈉確有減緩微生物生長作用,可保證臨床用藥安全。
測試結果:
試驗結果表明,通過添加適量的抑菌劑成分如依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、焦亞硫酸鈉、苯甲醇及乙二胺四乙酸等,可以明顯的抑制污染菌的生長。例如,本發明藥物製劑(實例3)在保持較好的製劑穩定性的基礎上,在使用週期內對污染菌的生長有明顯的抑制生長作用,不含抑菌劑的樣品(實例4)對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和白色念珠菌的生長無抑制作用。故本發明藥物製劑降低了在臨床使用過程中受不確定因素導致的潛在染菌風險,提高了臨床使用安全性。
雖然已經對本發明的具體實施方案進行了描述,但是熟習此項技術者應認識到,在不偏離本發明的範圍或精神的前提下可以對本發明進行多種改變與修飾。因而,本發明意欲涵蓋落在附屬申請專利範圍及其同等物範圍內的所有這些改變與修飾。
Claims (13)
- 如請求項1所述的藥物製劑,其特徵在於:R1選自H、甲基、乙基或異丙基;R2選自甲基、乙基、異丙基或環丙基。
- 如請求項1-5任意一項所述的藥物製劑,其特徵在於所述的藥物製劑為脂肪乳劑的形式,所述脂肪乳劑進一步包含5w/v%~30w/v%的油性成分和0.1w/v%~5w/v%的乳化劑。
- 如請求項6所述的藥物製劑,其特徵在於所述脂肪乳劑包含0.05w/v%~2.5w/v%的所述活性成分、10w/v%~25w/v%的油性成分、0.2w/v%~2w/v%的乳化劑和0.001w/v%~0.03w/v%的抑菌劑。
- 如請求項7所述的藥物製劑,其特徵在於所述脂肪乳劑還包含0~4w/v%的滲透壓調節劑。
- 如請求項8所述的藥物製劑,其特徵在於:所述的油性成分選自大豆油、橄欖油、魚油、亞麻油、中鏈甘油三酸酯或結構甘油三酯中的任一種或任幾種任意比例的混合物;所述的乳化劑選自泊洛沙姆、吐溫-80、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂中的任一種或任幾種任意比例的混合物;所述的抑菌劑選自辛酸鈉、苯甲酸、苯甲醇、苯甲酸鈉、苯甲酸甲酯、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、焦性沒食子酸酯、乙二胺四乙酸、依地酸二鈉、依地酸鈣或依地酸鈣鈉中的任一種或任幾種任意比例的混合物;所述的滲透壓調節劑選自甘油、糖類或糖醇類中的任一種或任幾種任意比例的混合物。
- 如請求項8所述的藥物製劑,其特徵在於所述脂肪乳劑進一步包含pH調節劑,所述的pH調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、鹽酸、磷酸、枸櫞酸、醋酸或蘋果酸中的任一種或任幾種;所述藥物製劑的pH值範圍為3.0~10.0、4.0~9.0或6.0~9.0。
- 如請求項10所述的藥物製劑,其特徵在於所述脂肪乳劑進一步包含0w/v%~2w/v%的穩定劑,所述的穩定劑選自油酸或油酸鈉中的任一種或兩種任意比例的混合物。
- 如請求項11所述的藥物製劑,其特徵在於所述藥物製劑包含 0.1w/v%~2w/v%的所述活性成分、10w/v%~20w/v%的大豆油或中鏈甘油三酸酯中的任一種或兩種任意比例的混合物、0.2w/v%~2w/v%的蛋黃卵磷脂、0.001w/v%~0.03w/v%的依地酸二鈉或依地酸鈣鈉或焦亞硫酸鈉或苯甲醇中的任一種或兩種任意比例的混合物、1w/v%~4w/v%的甘油和0.01w/v%~2w/v%的油酸或油酸鈉中的任一種或兩種任意比例的混合物。
- 一種如請求項1-12任意一項所述的藥物製劑在製備用於誘導和維持動物或者人類的麻醉、促進動物或者人類的鎮靜催眠、治療和/或預防焦慮、抑鬱、失眠、噁心、嘔吐、偏頭痛、精神分裂、驚厥和癲癇藥物中的應用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010472446 | 2020-05-29 | ||
CN202010472446.X | 2020-05-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202143951A true TW202143951A (zh) | 2021-12-01 |
Family
ID=78722779
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW110119477A TW202143951A (zh) | 2020-05-29 | 2021-05-28 | 一種藥物製劑及其製備方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230118143A1 (zh) |
EP (1) | EP4159197A4 (zh) |
CN (1) | CN115968279A (zh) |
TW (1) | TW202143951A (zh) |
WO (1) | WO2021239130A1 (zh) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2017002896A (es) * | 2014-09-04 | 2017-05-30 | Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd | Uso del agente de refuerzo del receptor del acido gamma-aminobutirico tipo a (gabaa) en la preparacion de un sedante y medicamento anestesico. |
-
2021
- 2021-05-28 TW TW110119477A patent/TW202143951A/zh unknown
- 2021-05-28 CN CN202180037860.0A patent/CN115968279A/zh active Pending
- 2021-05-28 WO PCT/CN2021/096890 patent/WO2021239130A1/zh unknown
- 2021-05-28 EP EP21814359.2A patent/EP4159197A4/en active Pending
-
2022
- 2022-11-23 US US17/993,506 patent/US20230118143A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4159197A1 (en) | 2023-04-05 |
CN115968279A (zh) | 2023-04-14 |
WO2021239130A1 (zh) | 2021-12-02 |
EP4159197A4 (en) | 2023-11-22 |
US20230118143A1 (en) | 2023-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5668004B2 (ja) | 2,6−ジイソプロピルフェノール(プロポフォール)の水性医薬組成物およびその使用 | |
JP5887368B2 (ja) | 共溶媒処方物 | |
KR101910213B1 (ko) | 부분불소화된 알칸을 포함하는 수중유형 에멀젼 | |
CN111297803A (zh) | S-盐酸氯胺酮的药物组合物 | |
SK286375B6 (sk) | Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálnepoužitie | |
JP2002502811A (ja) | 亜硫酸塩を含有するプロポフォール組成物 | |
TW202143951A (zh) | 一種藥物製劑及其製備方法 | |
US9132090B2 (en) | Propofol based anesthetic with preservative | |
JP2004514692A (ja) | トラマドールとジクロフェナクの塩の懸濁液を含有する非経口投与可能な剤形 | |
CN109431999B (zh) | 一种纳米自微乳剂、兽药纳米自微乳剂及其制备方法与应用 | |
US20190070123A1 (en) | Transdermal preparation | |
JP2004508418A (ja) | 特定の水分活性を持つ医薬組成物 | |
CN109985005A (zh) | 氟比洛芬酯脂肪乳及其制备方法 | |
TW201832765A (zh) | 膀胱內投藥用於治療膀胱痛之組合物 | |
JP2024500187A (ja) | 非経口カンナビノイド配合物およびその使用 | |
KR20220033561A (ko) | 페라미비르 화합물을 포함하는 프리믹스 제형의 제약학적 조성물 | |
CN111419797A (zh) | 一种依托咪酯注射制剂及其制备方法 | |
JP2024518225A (ja) | 医薬組成物及びアプレピタント注射液並びに凍結乾燥粉末注射剤 | |
CN109985002A (zh) | 一种氟比洛芬酯脂肪乳及其制备方法 | |
SK287511B6 (sk) | Sterilná vodná kompozícia na parenterálne podanie |