TW202138369A - 製備［３－氯－２－［３－［２－［１－（２－氯乙醯基）－４－哌啶基］噻唑－４－基］－４，５－二氫異㗁唑－５－基］苯基］甲磺酸酯 - Google Patents
製備［３－氯－２－［３－［２－［１－（２－氯乙醯基）－４－哌啶基］噻唑－４－基］－４，５－二氫異㗁唑－５－基］苯基］甲磺酸酯 Download PDFInfo
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Abstract
本發明關於製備[3-氯-2-[3-[2-[1-(2-氯乙醯基)-4-哌啶基]噻唑-4-基]-4,5-二氫異
Description
本發明關於製備[3-氯-2-[3-[2-[1-(2-氯乙醯基)-4-哌啶基]噻唑-4-基]-4,5-二氫異
唑-5-基]苯基]甲磺酸酯之方法。
[3-氯-2-[3-[2-[1-(2-氯乙醯基)-4-哌啶基]噻唑-4-基]-4,5-二氫異
唑-5-基]苯基]甲磺酸酯為氟洛西普林(fluoxapiprolin)之中間物，從WO 2012/025557已知其為控制卵菌類之殺黴劑。
WO 2015/181097揭露經由式(II)經氯乙醯基取代之化合物製備[3-氯-2-[3-[2-[1-(2-(氯乙醯基)-4-哌啶基]噻唑-4-基]-4,5-二氫異
唑-5-基]苯基]甲磺酸酯(式(I)化合物)之方法，式(II)化合物係在Hantzsch反應中於鹽酸和乙醇的存在下與哌啶-4-硫代甲醯胺(III)反應，獲得式(IV)之哌啶鹽。然後式(IV)之哌啶鹽係藉由在三丁胺和作為溶劑之四氫呋喃的存在下與氯乙醯氯反應而轉化成式(I)化合物(參見方案1)。
方案1：
已知方法具有幾項缺點，因此不適合工業規模使用。首先，方法包括過濾式(IV)之氯化哌啶中間物以使溶劑從醇溶劑交換成非質子溶劑，其需要過濾設備和大量溶劑，並導致該中間物經由濾液而部分損失。其次，必須在淬熄反應中藉由鹽酸徹底質子化而從有機相中除去第二步驟中所使用之三丁胺鹼。否則，將阻礙所需產物(式(I)化合物)而無法充分結晶析出。然而，三丁胺的回收將需中和先前所形成之三丁銨鹽溶液以再次釋放出三丁胺。因此，已知方法產生大量廢物。第三，強鹼三丁胺必須與氯乙醯氯同時投入以限制其對後者之有害作用，而使生產操作複雜化。
由WO 2008/013622亦已知醯氯與環狀二級胺在有機鹼，諸如三乙胺、N,N-二異丙基胺或吡啶的存在下偶合。
鑑於上述現有技術，本發明目的係提供製備[3-氯-2-[3-[2-[1-(2-氯乙醯基)-4-哌啶基]噻唑-4-基]-4,5-二氫異
唑-5-基]苯基]甲磺酸酯之改良方法。特別地，該方法應適合用於大規模生產並產生更少廢物。
上述目的係藉由製備式(I)化合物之方法實現
該方法包括下列步驟：
(a)使式(II)化合物與式(III)化合物在氯化氫和醇溶劑的存在下反應
以獲得式(IV)之鹽酸鹽
以及
(b)使式(IV)之鹽酸鹽與氯乙醯氯在吡啶鹼、非質子溶劑和沸點為至少160℃之芳族溶劑的存在下反應以獲得式(I)化合物，
其中在步驟(a)與(b)之間，醇溶劑係藉由蒸餾除去。
令人驚訝地發現，藉由根據本發明方法可避免氯化哌啶鹽中間物之過濾，並且可顯著降低所產生之廢物量。吡啶鹼允許在添加第二步驟中所使用之非質子溶劑之前幾乎完全蒸餾除去醇溶劑。此外，可大幅降低或完全避免額外使用供質子化用之鹽酸。因此，中和吡啶鹼所需之鹼量可限制在化學反應中所產生之氯化氫量。
在根據本發明方法之步驟(a)中，使式(II)化合物與式(III)化合物在氯化氫和醇溶劑的存在下反應以獲得式(IV)之鹽酸鹽。
合適的醇溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇(丙醇)、異丙醇、正丁醇(丁醇)、異丁醇、二級丁醇和三級丁醇。較佳醇溶劑為異丙醇和乙醇。最佳者為乙醇。
較佳地，氯化氫係使用呈鹽酸形式者，更佳係HCl濃度為至少20wt.%，更佳係至少30wt.%，特別是至少35wt.%之鹽酸。
根據步驟(a)之反應係在-20℃至+120℃之溫度下，較佳係在20℃至+100℃之溫度下，更佳係在40℃至80℃之溫度和標準壓力下進行。
較佳地，在加入式(II)化合物之前，先在醇溶劑的存在下將式(III)化合物轉化成對應鹽酸鹽。
在步驟(a)中每1mol之式(II)化合物所使用的氯化氫量較佳係在1mol至3mol，更佳係在1mol至2mol，最佳係在1mol至1.5mol之範圍內。
在步驟(a)中每1mol之式(II)化合物所使用的式(III)化合物量較佳係在1mol至3mol，更佳係在1mol至2mol，最佳係在1mol至1.5mol之範圍內。
反應時間並非關鍵並可根據批量和溫度在數分鐘至數小時之範圍內選擇。合適的反應時間為(例如)在2小時與10小時之間。
在根據本發明方法之步驟(b)中，使式(IV)之鹽酸鹽與氯乙醯氯在吡啶鹼、非質子溶劑和沸點為至少160℃之芳族溶劑的存在下反應以獲得式(I)化合物。
在步驟(b)中每1mol之式(IV)化合物所使用的氯乙醯氯量較佳係在1mol至5mol，更佳係在1.5mol至4mol，最佳係在1.5mol至2.5mol之範圍內。
根據步驟(b)之反應較佳係在0℃至+120℃之溫度下，更佳係在20℃至80℃之溫度下，最佳係在30℃至60℃之溫度和標準壓力下進行。
反應時間並非關鍵並可根據批量和溫度在數分鐘至數小時之範圍內選擇。合適的反應時間為(例如)在1小時與5小時之間。
較佳地，吡啶鹼為烷基吡啶鹼。
可用於根據本發明方法中之合適的烷基吡啶包括柯林鹼、二甲吡啶、甲吡啶、甲基乙基吡啶、二乙基吡啶、2-異丙基吡啶、2-丙基吡啶、2-甲基-3-丙基吡啶、2-乙基-5-丙基吡啶、2-甲基-5-三級丁基吡啶、2-乙基-3-戊基吡啶、2-癸基吡啶和2-丁基-5-辛基吡啶。
較佳吡啶鹼係選自甲吡啶、二甲吡啶、柯林鹼、甲基乙基吡啶和二乙基吡啶。最佳者為2-甲基-5-乙基-吡啶。
每1mol之式(IV)化合物所使用的吡啶鹼量較佳係在1mol至20mol，更佳係在2mol至10mo，最佳係在3mol至6mol之範圍內。
較佳地，步驟(b)中所使用之非質子溶劑包括極性非質子溶劑。
合適的極性非質子溶劑為醚類諸如二乙醚、甲基三級丁基醚、二丁醚、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚、甲基四氫呋喃、四氫呋喃和1,4-二
烷，酮類諸如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮和甲基異丁基酮，酯類諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯，腈類，例如乙腈、丙腈和丁腈，醯胺類，例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、四亞甲基碸、六甲基磷醯胺和DMPU。
特佳者為乙腈。
可用於根據本發明方法中之沸點為至少160℃之合適的芳族溶劑包括1,3,5-三甲基苯(對稱三甲苯)、1,2,3-三甲基苯、1,2,4-三甲基苯、1,2-
二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、1,2-二甲氧基苯(藜蘆醚)、1,3-二甲氧基苯、1,4-二甲氧基苯和其混合物。所使用之沸點為至少160℃之非質子溶劑和芳族溶劑的重量比較佳為10：1至1：5，更佳為5：1至1：2，最佳為3：1至1：1。
較佳地，沸點為至少160℃之芳族溶劑是對稱三甲苯。所使用之極性非質子溶劑和對稱三甲苯的重量比較佳為10：1至1：5，更佳為5：1至1：2，最佳為3：1至1：1。
較佳地，在步驟(a)與(b)之間，溶劑係從醇溶劑改變為非質子溶劑，而無需任何過濾方法，特別係藉由蒸餾。較佳係藉由該蒸餾除去至少95wt.%，更佳係至少97wt.%，特別是至少99wt.%之醇溶劑。若根據本發明較佳係在步驟(a)中使用鹽酸，則藉由該蒸餾亦可除去源自鹽酸之部分水，較佳係至少90wt.%，更佳係至少95wt.%，最佳係至少98wt.%源自鹽酸之水。
較佳係在蒸餾醇溶劑之前加入至少部分之吡啶鹼和至少部分沸點為至少160℃之芳族溶劑，較佳係對稱三甲苯。
較佳地，式(IV)化合物係未(例如藉由過濾)事先分離地用於步驟(b)中。
在根據本發明方法之較佳具體實施態樣中，步驟(a)中所使用之醇溶劑為乙醇，吡啶鹼為2-甲基-5-乙基-吡啶，步驟(b)中所使用之非質子溶劑為乙腈，並且步驟(b)中所使用之沸點為至少160℃的芳族溶劑是對稱三甲苯。
在此具體實施態樣中，所使用之乙腈和對稱三甲苯的重量比較佳為從10：1至1：5，更佳為5：1至1：2，最佳為3：1至1：1。
較佳地，在根據步驟(b)之反應結束時，反應係藉由另一溶劑交換而停止(淬熄)。溶劑的主要部分較佳係從非質子溶劑變回醇溶劑，其中用於淬熄之醇溶劑較佳係選自乙醇、1-丁醇和2-丁醇，特佳者為乙醇。該溶劑交換可藉由(i)蒸掉非質子溶劑，較佳係乙腈之主要部分，以及(ii)醇溶劑，較佳係選自乙醇、1-丁醇或2-丁醇，更佳係乙醇的添加進行。
較佳地，在根據步驟(b)之反應結束時，乙腈係藉由蒸餾而除去並回收之，並且在步驟(a)與(b)之間的溶劑交換期間所獲得的乙醇餾出物係再用於淬熄反應以獲得式(I)化合物。然後可過濾出式(I)化合物，以水洗滌之並乾燥之。
本發明亦關於製備氟洛西普林之方法，該方法包括根據本發明製備式(I)化合物之方法，並且另外包括步驟(c)使步驟(b)中所獲得之式(I)化合物與3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑反應。
本發明係藉由下列實施例進行說明：
實施例1
32.8g哌啶-4-硫代甲醯胺(226mmol，1.2equiv)係在室溫下與221g乙醇一起攪拌。在室溫下將24.1g濃HCl(水中濃度為37%)加入其中。攪拌10min之後，加入70g 3-氯-2-[3-(氯乙醯基)-4,5-二氫-1,2-
唑-5-基]苯基甲磺酸酯(188mmol，1.0equiv)。將混合物加熱至回流並在此等條件下攪拌5h。
加入120g對稱三甲苯和91.1g(772mmol，4.0equiv)2-甲基-5-乙基-吡啶。在維格羅(vigreux)分餾柱上於逐漸降低的真空下蒸餾出大部分乙醇。在獲得247g餾出物之後，停止蒸餾。
加入250g乙腈，並在450mbar下蒸餾出另一份82g餾出物。將內部溫度調整至40℃，並在3h內加入42g(368mmol，1.96equiv)氯乙醯氯。
在250mbar下蒸餾出132g乙腈。加入242g工業級乙醇，並將溫度降低至0℃。隔夜攪拌後，過濾懸浮液，以400g水洗滌之並乾燥之，
獲得84g[3-氯-2-[3-[2-[1-(2-氯乙醯基)-4-哌啶基]噻唑-4-基]-4,5-二氫異
唑-5-基]苯基]甲磺酸酯(純度為94.0%，產率為81.0%)。
實施例2
32.8g哌啶-4-硫代甲醯胺(226mmol，1.2equiv)係在室溫下與221g乙醇一起攪拌。在室溫下將24.1g濃HCl(水中濃度為37%)加入其中。攪拌10min之後，加入70g 3-氯-2-[3-(氯乙醯基)-4,5-二氫-1,2-
唑-5-基]苯基甲磺酸酯(188mmol，1.0equiv)。將混合物加熱至回流並在此等條件下攪拌5h。
加入120g對稱三甲苯和91.1g(772mmol，4.0equiv)2-甲基-5-乙基-吡啶。在維格羅分餾柱上於逐漸降低的真空下蒸餾出大部分乙醇。在獲得233g餾出物之後，停止蒸餾。
加入250g乙腈，並在450mbar下蒸餾出另一份82g餾出物。將內部溫度調整至40℃，並在3h內加入42g(368mmol，1.96equiv)氯乙醯氯。
在250mbar下蒸餾出133g乙腈。加入231g工業級乙醇，並將溫度降低至0℃。隔夜攪拌後，過濾懸浮液並以第二餾出物(33g)與30g乙醇之組合洗滌之。以60g水洗滌濾餅並乾燥之，獲得83.6g[3-氯-2-[3-[2-[1-(2-氯乙醯基)-4-哌啶基]噻唑-4-基]-4,5-二氫異
唑-5-基]苯基]甲磺酸酯(純度為94.8%，產率為81.3%)。
實施例3
32.8g哌啶-4-硫代甲醯胺(226mmol，1.2equiv)係在室溫下與221g乙醇一起攪拌。在室溫下將24.1g濃HCl(水中濃度為37%)加入其中。攪拌10min之後，加入70g 3-氯-2-[3-(氯乙醯基)-4,5-二氫-1,2-
唑-5-基]苯基甲磺酸酯(188mmol，1.0equiv)。將混合物加熱至回流並在此等條件下攪拌5h。
加入120g對稱三甲苯和91.1g(772mmol，4.0equiv)2-甲基-5-乙基-吡啶(從先前批次所回收)。在維格羅分餾柱上於逐漸降低的真空下蒸餾出大部分乙醇。在獲得247g餾出物之後，停止蒸餾。
加入250g乙腈(從先前批次所回收)，並在450mbar下蒸餾出另一份81g餾出物。將內部溫度調整至40℃，並在3h內加入42g(368mmol，1.96equiv)氯乙醯氯。
在250mbar下蒸餾出約130g乙腈。加入244g工業級乙醇，並將溫度降低至0℃。隔夜攪拌後，過濾懸浮液並以150g 2-丁醇洗滌之。以400g水洗滌濾餅並乾燥之，獲得86.8g[3-氯-2-[3-[2-[1-(2-氯乙醯基)-4-哌啶基]噻唑-4-基]-4,5-二氫異
唑-5-基]苯基]甲磺酸酯(純度為95.3%，產率為84.8%)。
實施例4
32.8g哌啶-4-硫代甲醯胺(226mmol，1.2equiv)係在室溫下與221g乙醇一起攪拌。在室溫下將24.1g濃HCl(水中濃度為37%)加入其中。攪拌10min之後，加入70g 3-氯-2-[3-(氯乙醯基)-4,5-二氫-1,2-
唑-5-基]苯基甲磺酸酯(188mmol，1.0equiv)。將混合物加熱至回流並在此等條件下攪拌5h。
加入120g對稱三甲苯和91.1g(772mmol，4.0equiv)2-甲基-5-乙基-吡啶。在維格羅分餾柱上於逐漸降低的真空下蒸餾出大部分乙醇。在獲得241g餾出物之後，停止蒸餾。
加入200g乙腈，並在450mbar下蒸餾出另一份33g餾出物。將內部溫度調整至40℃，並在3h內加入42g(368mmol，1.96equiv)氯乙醯氯。
在250mbar下蒸餾出135g乙腈。加入241g工業級乙醇，並將溫度降低至0℃。隔夜攪拌後，加入17.1g HCl(水中濃度為20%；0.5equiv)並持續攪拌2h。過濾懸浮液並以第二餾出物(33g)與30g乙醇之組合洗滌之。以60g水洗滌濾餅並乾燥之，獲得82.1g[3-氯-2-[3-[2-[1-(2-氯乙醯基)-4-
哌啶基]噻唑-4-基]-4,5-二氫異
唑-5-基]苯基]甲磺酸酯(純度為95.2%，產率為80.2%)。
實施例5
32.8g哌啶-4-硫代甲醯胺(226mmol，1.2equiv)係在室溫下與221g乙醇一起攪拌。在室溫下將24.1g濃HCl(水中濃度為37%)加入其中。攪拌10min之後，加入70g 3-氯-2-[3-(氯乙醯基)-4,5-二氫-1,2-
唑-5-基]苯基甲磺酸酯(188mmol，1.0equiv)。將混合物加熱至回流並在此等條件下攪拌5h。
加入120g對稱三甲苯和91.1g(772mmol，4.0equiv)2-甲基-5-乙基-吡啶。在維格羅分餾柱上於逐漸降低的真空下蒸餾出大部分乙醇。在獲得253g餾出物之後，停止蒸餾。
加入255g乙腈，並在450mbar下蒸餾出另一份89g餾出物。將內部溫度調整至40℃，並在3h內加入42g(368mmol，1.96equiv)氯乙醯氯。
在250mbar下蒸餾出127g乙腈。加入253g工業級乙醇，並將溫度降低至0℃。隔夜攪拌後，加入150g水並持續攪拌2h。過濾懸浮液並以78：22 w/w乙腈/乙醇(30g)與50g乙醇之組合洗滌之。以60g水洗滌濾餅並乾燥之，獲得81.6g[3-氯-2-[3-[2-[1-(2-氯乙醯基)-4-哌啶基]噻唑-4-基]-4,5-二氫異
唑-5-基]苯基]甲磺酸酯(純度為93.8%，產率為78.5%)。
實施例6
32.8g哌啶-4-硫代甲醯胺(226mmol，1.2equiv)係在室溫下與221g乙醇一起攪拌。在室溫下將24.1g濃HCl(水中濃度為37%)加入其中。攪拌10min之後，加入70g 3-氯-2-[3-(氯乙醯基)-4,5-二氫-1,2-
唑-5-基]苯基甲磺酸酯(188mmol，1.0equiv)。將混合物加熱至回流並在此等條件下攪拌5h。
加入120g對稱三甲苯和91.1g(772mmol，4.0equiv)2-甲基-5-乙基-吡啶。在維格羅分餾柱上於逐漸降低的真空下蒸餾出大部分乙醇。在獲得242g餾出物之後，停止蒸餾。
加入250g乙腈，並在450mbar下蒸餾出另一份83g餾出物。將內部溫度調整至40℃，並在3h內加入42g(368mmol，1.96equiv)氯乙醯氯。
在250mbar下蒸餾出131g乙腈。加入121g工業級乙醇，並將溫度降低至0℃。隔夜攪拌後，加入100g水並持續攪拌2h。過濾懸浮液並以78：22 w/w乙腈/乙醇(30g)與50g乙醇之組合洗滌之。以60g水洗滌濾餅並乾燥之，獲得87.3g[3-氯-2-[3-[2-[1-(2-氯乙醯基)-4-哌啶基]噻唑-4-基]-4,5-二氫異
唑-5-基]苯基]甲磺酸酯(純度為95.7%，產率為85.7%)。
實施例7
234.3g哌啶-4-硫代甲醯胺(1.61mol，1.2equiv)係在室溫下與2250g乙醇一起攪拌。在室溫下將172.2g濃HCl(水中濃度為37%)加入其中。攪拌10min之後，加入500g 3-氯-2-[3-(氯乙醯基)-4,5-二氫-1,2-
唑-5-基]苯基甲磺酸酯(1.34mol，1.0equiv)。將混合物加熱至回流並在此等條件下攪拌5h。
加入862.5g對稱三甲苯和651.5g(5.37mmol，4.0equiv)2-甲基-5-乙基-吡啶。在填充管柱上於逐漸降低的真空下蒸餾出大部分乙醇。在獲得2438g餾出物之後，停止蒸餾。
加入1429g乙腈，並在450mbar下蒸餾出另一份223g餾出物。將內部溫度調整至40℃，並在3h內加入301g(2.63mol，1.96equiv)氯乙醯氯。
在250mbar下蒸餾出1168g乙腈。加入1285g 2-丁醇，並在5℃下將混合物轉移至含有3200g水和424g濃鹽酸之第二反應器中。將整個混合物的溫度調整至5℃。隔夜攪拌後，過濾懸浮液並以2-丁醇洗滌濾餅2次，再以水洗滌2次。乾燥後，獲得607g[3-氯-2-[3-[2-[1-(2-氯乙醯基)-4-
哌啶基]噻唑-4-基]-4,5-二氫異
唑-5-基]苯基]甲磺酸酯(純度為94.8%，產率為82.6%)。
實施例8
34.6g哌啶-4-硫代甲醯胺(232mmol，1.2equiv)係在室溫下與315g乙醇一起攪拌。在室溫下將24.7g濃HCl(水中濃度為37%)加入其中。攪拌10min之後，加入70g 3-氯-2-[3-(氯乙醯基)-4,5-二氫-1,2-
唑-5-基]苯基甲磺酸酯(193mmol，1.0equiv)。將混合物加熱至回流並在此等條件下攪拌5h。
加入120g對稱三甲苯和93.5g(772mmol，4.0equiv)2-甲基-5-乙基-吡啶。在維格羅分餾柱上於逐漸降低的真空下蒸餾出大部分乙醇。在獲得339g餾出物之後，停止蒸餾。
加入250g乙腈，並在450mbar下蒸餾出另一份88g餾出物。將內部溫度調整至40℃，並在3h內加入43.2g(368mmol，1.96equiv)氯乙醯氯。
在250mbar下蒸餾出137.6g乙腈。加入180g 1-丁醇，並在5℃下將混合物轉移至含有450g水和60.9g濃鹽酸之第二反應器中。將整個混合物的溫度調整至5℃。隔夜攪拌後，過濾懸浮液並以水洗滌濾餅2次。乾燥後，獲得92.2g[3-氯-2-[3-[2-[1-(2-氯乙醯基)-4-哌啶基]噻唑-4-基]-4,5-二氫異
唑-5-基]苯基]甲磺酸酯(純度為90.3%，產率為83.2%)。
Claims (15)
- 一種製備式(I)化合物之方法，
包括下列步驟：(a)使式(II)化合物與式(III)化合物在氯化氫和醇溶劑的存在下反應
以獲得式(IV)之鹽酸鹽
以及(b)使式(Ⅳ)之鹽酸鹽與氯乙醯氯在吡啶鹼、非質子溶劑和沸點為至少160℃之芳族溶劑的存在下反應以獲得式(I)化合物，其中在步驟(a)與(b)之間，該醇溶劑係藉由蒸餾除去。 - 根據請求項1之方法，其中該吡啶鹼為烷基吡啶鹼。
- 根據請求項1或2之方法，其中該吡啶鹼係選自甲吡啶、二甲吡啶、柯林鹼、甲基乙基吡啶和二乙基吡啶。
- 根據前述請求項中任一項之方法，其中該吡啶鹼為2-甲基-5-乙基-吡啶。
- 根據前述請求項中任一項之方法，其中步驟(a)中所使用之醇溶劑為乙醇。
- 根據前述請求項中任一項之方法，其中所使用之氯化氫係呈鹽酸形式。
- 根據前述請求項中任一項之方法，其中步驟(b)中所使用之非質子溶劑為極性非質子溶劑。
- 根據前述請求項中任一項之方法，其中步驟(b)中所使用之非質子溶劑為乙腈。
- 根據前述請求項中任一項之方法，其中該沸點為至少160℃之芳族溶劑係選自由1,3,5-三甲基苯(對稱三甲苯)、1,2,3-三甲基苯、1,2,4-三甲基苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、1,2-二甲氧基苯(藜蘆醚)、1,3-二甲氧基苯、1,4-二甲氧基苯和其混合物組成之群組。
- 根據前述請求項中任一項之方法，其中該沸點為至少160℃之芳族溶劑為對稱三甲苯。
- 根據前述請求項中任一項之方法，其中該醇溶劑為乙醇，該吡啶鹼為2-甲基-5-乙基-吡啶，並且其中在步驟(b)中，該非質子溶劑為乙腈，並且步驟(b)係在對稱三甲苯的存在下進行。
- 根據前述請求項中任一項之方法，其中在步驟(a)與(b)之間，該溶劑係從醇溶劑改變為非質子溶劑，而無需任何過濾方法。
- 根據請求項11之方法，其中在根據步驟(b)之反應結束時，該反應係藉由(i)蒸餾乙腈之主要部分和(ii)乙醇、1-丁醇或2-丁醇之添加淬熄。
- 根據請求項11之方法，其中步驟(a)中所使用之乙醇係藉由蒸餾除去，並且在步驟(b)中再用於淬熄反應以獲得式(I)化合物，並且其中亦可回收步驟(b)中所使用之乙腈。
- 一種製備氟洛西普林(fluoxapiprolin)之方法，包括根據請求項1至14中任一項之方法，另外包括步驟(c)使在步驟(b)中所獲得之式(I)化合物與3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑反應。
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