JP2023506300A - ［３－クロロ－２－［３－［２－［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］チアゾール－４－イル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］フェニル］メタンスルホン酸塩の製造方法 - Google Patents

［３－クロロ－２－［３－［２－［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］チアゾール－４－イル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］フェニル］メタンスルホン酸塩の製造方法 Download PDF

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ショーテス，クリストフ
マッセル，マージョリー・ダニエレ・ベルナデット
リードリヒ，マサイアス
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バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

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Abstract

本発明は、［３－クロロ－２－［３－［２－［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］チアゾール－４－イル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］フェニル］メタンスルホン酸塩を製造する方法に関する。

Description

本発明は、［３－クロロ－２－［３－［２－［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］チアゾール－４－イル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］フェニル］メタンスルホン酸塩を製造する方法に関する。
［３－クロロ－２－［３－［２－［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］チアゾール－４－イル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］フェニル］メタンスルホン酸塩は、国際公開第２０１２／０２５５５７号より知られている卵菌防除用殺菌剤であるフルオキサピプロリンの合成中間体である。
国際公開第２０１５／１８１０９７号は、式（ＩＩ）のクロロアセチル置換化合物を経て、［３－クロロ－２－［３－［２－［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］チアゾール－４－イル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］フェニル］メタンスルホン酸塩（式（Ｉ）の化合物）を製造する方法を開示しており、ここで、式（ＩＩ）のクロロアセチル置換化合物は、ハンチュ反応において塩酸およびエタノールの存在下でピペリジン－４－カルボチオアミド（ＩＩＩ）と反応して、式（ＩＶ）のピペリジニウム塩を与える。次いで、式（ＩＶ）のピペリジニウム塩を、溶媒としてのトリブチルアミンおよびテトラヒドロフランの存在下、クロロアセチルクロリドとの反応によって、式（Ｉ）の化合物に変換する（反応式１参照）。
反応式１：
［式１］
Figure 2023506300000001
既知の製造方法にはいくつかの欠点があるため、工業規模での使用には適していない。第一に、この方法は、アルコール性溶媒から非プロトン性溶媒へ溶媒交換する、式（ＩＶ）の塩化ピペリジニウム中間体のろ過を含むが、これは、ろ過装置および大量の溶媒を必要とし、ろ液を介して前記中間体の部分的な損失につながる。第二に、第二段階で使用されるトリブチルアミン塩基は、反応のクエンチにおいて塩酸による徹底的なプロトン化によって有機相から除去されなければならない。さもなければ、所望の生成物（式（Ｉ）の化合物）が十分に結晶化するのを妨げることになる。しかし、トリブチルアミンを再利用するには、あらかじめ形成されたトリブチルアンモニウム塩溶液を中和して、トリブチルアミンを再び遊離させる必要がある。その結果、既知の製造方法によって多くの廃棄物が発生する。第三に、強塩基のトリブチルアミンは、クロロアセチルクロリドに並行して投与し、クロロアセチルクロリドへの有害な影響を制限しなければならず、それが製造作業を複雑にする。
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミンまたはピリジンなどの有機塩基の存在下での酸クロリドと環状第二級アミンとのカップリングもまた、国際公開第２００８／０１３６２２号から公知である。
国際公開第２０１２／０２５５５７号 国際公開第２０１５／１８１０９７号 国際公開第２００８／０１３６２２号
上述の先行技術に照らして、［３－クロロ－２－［３－［２－［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］チアゾール－４－イル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］フェニル］メタンスルホン酸塩の製造のための改良された方法を提供することが、本発明の目的である。特に、この製造方法は、より大規模な生産に適しており、より少ない廃棄物を生産するものでなければならない。
上記の目的は、
（ａ）塩化水素とアルコール溶媒の存在下で、式（ＩＩ）
Figure 2023506300000002
 の化合物を、式（ＩＩＩ）
Figure 2023506300000003
 の化合物と反応させて、
式（ＩＶ）
Figure 2023506300000004
 の塩酸塩を与える工程、および
（ｂ）ピリジン塩基、非プロトン性溶媒および少なくとも１６０℃の沸点を有する芳香族溶媒の存在下で式（ＩＶ）の塩酸塩をクロロアセチルクロリドと反応させて、式（Ｉ）の化合物
Figure 2023506300000005
 を得る工程を含み、ここで、工程（ａ）と（ｂ）の間に、アルコール性溶媒を蒸留によって除去する、式（Ｉ）の化合物を調製する方法によって達成された。
驚くべきことに、本発明による方法によって、塩化ピペリジニウム塩中間体のろ過を回避することができ、生成される廃棄物の量を顕著に減少させることができることが見出された。ピリジン塩基は、第２工程で使用される非プロトン性溶媒の添加前に、アルコール性溶媒のほぼ完全な蒸留除去を可能にする。さらに、プロトン化のための塩酸の追加使用は、大幅に減少させるか、完全に回避することができる。したがって、ピリジン塩基の中和に必要な塩基の量は、化学反応で生成する塩化水素の量に制限することができる。
本発明による方法の工程（ａ）において、式（ＩＩ）の化合物を、塩化水素およびアルコール性溶媒の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の塩酸塩を得る。
適当なアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール（プロパノール）、イソ－プロパノール、ｎ－ブタノール（ブタノール）、イソ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノールおよびｔｅｒｔ－ブタノールである。好ましいアルコール溶媒はイソプロパノールとエタノールである。最も好ましいのはエタノールである。
好ましくは、塩化水素は、塩酸、より好ましくは少なくとも２０重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、および特に少なくとも３５重量％のＨＣｌ濃度を有する塩酸の形態で使用される。
工程（ａ）に従った反応は、標準圧下で－２０～＋１２０℃、好ましくは２０～＋１００℃の温度、より好ましくは４０～８０℃で行う。
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物が添加される前に、アルコール性溶媒の存在下で最初に対応する塩酸塩に変換される。
工程（ａ）における塩化水素の使用量は、式（ＩＩ）の化合物１molに対して、１mol～３molが好ましく、１mol～２molがより好ましく、１mol～１．５molが最も好ましい。
工程（ａ）における式（ＩＩＩ）の化合物の使用量は、式（ＩＩ）の化合物１molに対して、１mol～３molが好ましく、１mol～２molがより好ましく、１mol～１．５molが最も好ましい。
反応時間は重要ではなく、ロットの大きさおよび温度に応じて、数分から数時間の間の範囲内で選択されることがある。適当な反応時間は、例えば２時間から１０時間の間である。
本発明による方法の工程（ｂ）において、式（ＩＶ）の塩酸塩を、ピリジン塩基、非プロトン性溶媒および少なくとも１６０℃の沸点を有する芳香族溶媒の存在下でクロロアセチルクロリドと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
工程（ｂ）で使用するクロロアセチルクロリドの量は、式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌ～５ｍｏｌ、より好ましくは１．５ｍｏｌ～４ｍｏｌ、最も好ましくは１．５ｍｏｌ～２．５ｍｏｌの範囲内であることが望ましい。
工程（ｂ）による反応は、標準圧下で０～＋１２０℃、より好ましくは２０～８０℃、最も好ましくは３０～６０℃の温度で行うことが望ましい。
反応時間は重要ではなく、ロットの大きさおよび温度に応じて、数分から数時間の間の範囲内で選択されることがある。適当な反応時間は、例えば１時間から５時間の間である。
好ましくは、ピリジン塩基はアルキルピリジン塩基である。
本発明による方法で用いることができる適当なアルキルピリジンには、コリジン、ルタジン、ピコリン、メチルエチルピリジン、ジエチルピリジン、２－イソプロピルピリジン、２－プロピルピリジン、２－メチル－３－プロピルピリジン、２－エチル－５－プロピルピリジン、２－メチル－５－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン、２－エチル－３－アミルピリジン、２－デシルピリジンおよび２－ブチル－５－オクチルピリジンが含まれる。
好ましいピリジン塩基は、ピコリン類、ルチジン類、コリジン類、メチルエチルピリジン類およびジエチルピリジン類から選択される。最も好ましいのは２－メチル－５－エチル－ピリジンである。
ピリジン塩基の使用量は、式（ＩＶ）の化合物１molに対して、好ましくは１mol～２０mol、より好ましくは２mol～１０mol、最も好ましくは３mol～６molの範囲内である。
好ましくは、工程（ｂ）で使用される非プロトン性溶媒は、極性非プロトン性溶媒を含む。
適切な極性非プロトン性の溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランおよび１、４－ジオキサンなどのエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトンおよびメチルイソブチルケトンなどのケトン、酢酸メチル、酢酸エチルおよびブチルなどのエステル、亜硝酸塩、例えばアセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリル、アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホン、ヘキサメチルホスホアミドおよびＤＭＰＵである。
特に好ましいのはアセトニトリルである。
本発明による方法で採用することができる少なくとも１６０℃の沸点を有する適当な芳香族溶媒としては、１，３，５－トリメチルベンゼン（メシチレン）、１，２，３－トリメチルベンゼン、１，２，４－トリメチルベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、１，３－ジクロロベンゼン、１，４－ジクロロベンゼン、１，２－ジメトキシベンゼン（ベラトロール）、１，３－ジメトキシベンゼン、１，４－ジメトキシベンゼン、およびこれらの混合物が挙げられる。非プロトン性溶媒と少なくとも１６０℃の沸点を有する芳香族溶媒は、１０：１～１：５、より好ましくは５：１～１：２、および最も好ましくは３：１～１：１の重量比で用いることが好ましい。
好ましくは、少なくとも１６０℃の沸点を有する芳香族溶媒はメシチレンである。極性非プロトン性溶媒およびメシチレンは、１０：１～１：５、より好ましくは５：１～１：２、および最も好ましくは３：１～１：１の重量比で用いることが好ましい。
好ましくは、溶媒は、工程（ａ）から（ｂ）の間で、特に蒸留によって、いかなるろ過法もなく、アルコール溶媒から非プロトン溶媒に変更する。好ましくは、少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９７重量％、特に少なくとも９９重量％のアルコール性溶媒が、前記蒸留によって除去される。塩酸を本発明により工程（ａ）で使用する場合（これは、本発明において好ましい。）、塩酸から水の一部、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、少なくとも９８％の水が、前記蒸留によって塩酸から除去される。
好ましくは、アルコール性溶媒の蒸留の前に、少なくともピリジン塩基の一部および少なくとも１６０℃の沸点を有する芳香族溶媒の少なくとも一部、好ましくはメシチレンを添加する。
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、工程（ｂ）において、ろ過などによって事前に単離することなく使用する。
本発明による方法の好ましい実施形態において、工程（ａ）で使用されるアルコール溶媒はエタノールであり、ピリジン塩基は２－メチル－５－エチル－ピリジンであり、工程（ｂ）で使用される非プロトン性溶媒はアセトニトリルであり、工程（ｂ）で使用される少なくとも１６０℃の沸点を有する芳香族溶媒はメシチレンである。
この実施形態において、アセトニトリルおよびメシチレンは、１０：１～１：５、より好ましくは５：１～１：２、および最も好ましくは３：１～１：１の重量比で用いることが好ましい。
好ましくは、工程（ｂ）の反応の終了時に、別の溶媒交換によって反応を停止（クエンチング）させる。溶媒の大半は、好ましくは、非プロトン性溶媒からアルコール性溶媒に戻され、ここで、クエンチのために使用されるアルコール性溶媒は、好ましくは、エタノール、１－ブタノールおよび２－ブタノールから選択され、特に好ましくは、エタノールである。前記溶媒交換は、（ｉ）非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリルの主成分を留去すること、および（ｉｉ）好ましくはエタノール、１－ブタノールおよび２－ブタノール、より好ましくはエタノールから選択されるアルコール性溶媒を添加することによって行うことができる。
好ましくは、工程（ｂ）の反応の終わりに、アセトニトリルを蒸留除去して再利用し、工程（ａ）と工程（ｂ）の間の溶媒交換の間に得られたエタノール蒸留液を、式（Ｉ）の化合物を与える反応のクエンチに再利用する。次いで式（Ｉ）の化合物をろ過し、水で洗い、乾燥させることができる。
本発明はまた、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造工程を含み、さらに工程（ｂ）で得られた式（Ｉ）の化合物を３，５－ビス（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールと反応させる工程（ｃ）を含むフルオキサピプロリンの製造工程に関する。
本発明は、以下の実施例によって例示される。
実施例１
ピペリジン－４－カルボチオアミド３２．８ｇ（２２６ｍｍｏｌ、１．２当量）をエタノール２２１ｇとともに室温で撹拌する。濃塩酸２４．１ｇ（水中３７％）を室温で加える。１０分間撹拌した後、３－クロロ－２－［３－（クロロアセチル）－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－５－イル］フェニルメタンスルホン酸塩（１８８ｍｍｏｌ、１．０当量）７０ｇを加える。混合物を還流するまで加熱し、これらの条件下で５時間撹拌する。
メシチレン１２０ｇと２－メチル－５－エチル－ピリジン９１．１ｇ（７７２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加える。エタノールの大部分は、徐々に減圧しながら、ビグリューカラム上で蒸留除去される。蒸留液２４７ｇを得た後、蒸留を停止する。
２５０ｇのアセトニトリルを添加し、別の８２ｇの留出物を４５０ ｍｂａｒで蒸留する。内温を４０℃に調整し、クロロアセチルクロリド４２ｇ（３６８ｍｍｏｌ、１．９６当量）を３時間中に加える。
アセトニトリル１３２ｇを２５０ ｍｂａｒで蒸留する。工業用エタノール２４２ｇを加え、温度を０℃に下げる。一夜撹拌した後、懸濁液をろ過し、水４００ｇで洗い、乾燥して［３－クロロ－２－［３－［２－［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］チアゾール－４－イル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］フェニル］メタンスルホン酸８４ｇを得る（純度９４．０％、収率８１．０％）。
実施例２
ピペリジン－４－カルボチオアミド３２．８ｇ（２２６ｍｍｏｌ、１．２当量）をエタノール２２１ｇとともに室温で撹拌する。濃塩酸２４．１ｇ（水中３７％）を室温で加える。１０分間撹拌した後、３－クロロ－２－［３－（クロロアセチル）－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－５－イル］フェニルメタンスルホン酸塩（１８８ｍｍｏｌ、１．０当量）７０ｇを加える。混合物を還流するまで加熱し、これらの条件下で５時間撹拌する。
メシチレン１２０ｇと２－メチル－５－エチル－ピリジン９１．１ｇ（７７２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加える。エタノールの大部分は、徐々に減圧しながら、ビグリューカラム上で蒸留除去される。蒸留液２３３ｇを得た後、蒸留を停止する。
２５０ｇのアセトニトリルを添加し、別の８２ｇの留出物を４５０ ｍｂａｒで蒸留する。内温を４０℃に調整し、クロロアセチルクロリド４２ｇ（３６８ｍｍｏｌ、１．９６当量）を３時間中に加える。
アセトニトリル１３３ｇを２５０ ｍｂａｒで蒸留する。工業用エタノール２３１ｇを加え、温度を０℃に下げる。一夜撹拌した後、懸濁液をろ過し、第２蒸留液（３３ｇ）とエタノール３０ｇを合わせて洗浄する。ろ過ケーキを水６０ｇで洗い、乾燥して［３－クロロ－２－［３－［２－［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］チアゾール－４－イル］－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル］フェニ］メタンスルホネート ８３．６ｇ（純度９４．８％、収率８１．３％）を得る。
実施例３
ピペリジン－４－カルボチオアミド３２．８ｇ（２２６ｍｍｏｌ、１．２当量）をエタノール２２１ｇとともに室温で撹拌する。濃塩酸２４．１ｇ（水中３７％）を室温で加える。１０分間撹拌した後、３－クロロ－２－［３－（クロロアセチル）－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－５－イル］フェニルメタンスルホン酸塩（１８８ｍｍｏｌ、１．０当量）７０ｇを加える。混合物を還流するまで加熱し、これらの条件下で５時間撹拌する。
メシチレン１２０ｇと２－メチル－５－エチル－ピリジン９１．１ｇ（７７２ｍｍｏｌ、４．０当量）（以前のロットから再利用）を加える。エタノールの大部分は、徐々に減圧しながら、ビグリューカラム上で蒸留除去される。蒸留液２４７ｇを得た後、蒸留を停止する。
アセトニトリル２５０ｇ（以前のロットから再利用）を加え、さらに蒸留液８１ｇを４５０ ｍｂａｒで蒸留する。内温を４０℃に調整し、クロロアセチルクロリド４２ｇ（３６８ｍｍｏｌ、１．９６当量）を３時間中に加える。
アセトニトリル約１３０ｇを２５０ ｍｂａｒで蒸留する。工業用エタノール２４４ｇを加え、温度を０℃に下げる。一晩撹拌した後、懸濁液をろ過し、１５０ｇの２－ブタノールで洗浄する。ろ過ケーキを水４００ｇで洗い、乾燥して［３－クロロ－２－［３－［２－［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］チアゾール－４－イル］－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル］フェニル］ メタンスルホネート８６．８ｇ（純度９５．３％、収率８４．８％）を得る。
実施例４
ピペリジン－４－カルボチオアミド３２．８ｇ（２２６ｍｍｏｌ、１．２当量）をエタノール２２１ｇとともに室温で撹拌する。濃塩酸２４．１ｇ（水中３７％）を室温で加える。１０分間撹拌した後、３－クロロ－２－［３－（クロロアセチル）－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－５－イル］フェニルメタンスルホン酸塩（１８８ｍｍｏｌ、１．０当量）７０ｇを加える。混合物を還流するまで加熱し、これらの条件下で５時間撹拌する。
メシチレン１２０ｇと２－メチル－５－エチル－ピリジン９１．１ｇ（７７２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加える。エタノールの大部分は、徐々に減圧しながら、ビグリューカラム上で蒸留除去される。蒸留液２４１ｇを得た後、蒸留を停止する。
アセトニトリル２００ｇを加え、更に蒸留液３３ｇを４５０ ｍｂａｒで蒸留する。内温を４０℃に調整し、クロロアセチルクロリド４２ｇ（３６８ｍｍｏｌ、１．９６当量）を３時間中に加える。
アセトニトリル１３５ｇを２５０ ｍｂａｒで蒸留する。工業用エタノール２４１ｇを加え、温度を０℃に下げる。一晩撹拌した後、ＨＣｌ１７．１ｇ（水中２０％；０．５当量）を加え、撹拌を２時間続ける。懸濁液をろ過し、第２蒸留液（３３ｇ）とエタノール３０ｇを合わせて洗浄する。ろ過ケーキを水６０ｇで洗い、乾燥して［３－クロロ－２－［３－［２－［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］チアゾール－４－イル］－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル］フェニル］ メタンスルホネート ８２．１ｇ（純度９５．２％、収率８０．２％）を得る。
実施例５
ピペリジン－４－カルボチオアミド３２．８ｇ（２２６ｍｍｏｌ、１．２当量）をエタノール２２１ｇとともに室温で撹拌する。濃塩酸２４．１ｇ（水中３７％）を室温で加える。１０分間撹拌した後、３－クロロ－２－［３－（クロロアセチル）－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－５－イル］フェニルメタンスルホン酸塩（１８８ｍｍｏｌ、１．０当量）７０ｇを加える。混合物を還流するまで加熱し、これらの条件下で５時間撹拌する。
メシチレン１２０ｇと２－メチル－５－エチル－ピリジン９１．１ｇ（７７２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加える。エタノールの大部分は、徐々に減圧しながら、ビグリューカラム上で蒸留除去される。蒸留液２５３ｇを得た後、蒸留を停止する。
アセトニトリル２５５ｇを加え、さらに蒸留液８９ｇを４５０ ｍｂａｒで蒸留する。内温を４０℃に調整し、クロロアセチルクロリド４２ｇ（３６８ｍｍｏｌ、１．９６当量）を３時間中に加える。
アセトニトリル１２７ｇを２５０ ｍｂａｒで蒸留する。工業用エタノール２５３ｇを加え、温度を０℃に下げる。一晩撹拌した後、１５０ｇの水を加え、撹拌を２時間続ける。懸濁液をろ過し、７８：２２ｗ／ｗアセトニトリル／エタノール（３０ｇ）とエタノール５０ｇの組み合わせで洗浄する。ろ過ケーキを水６０ｇで洗い、乾燥して［３－クロロ－２－［３－［２－［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］チアゾール－４－イル］－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル］フェニル］ メタンスルホネート ８１．６ｇ（純度９３．８％、収率７８．５％）を得る。
実施例６
ピペリジン－４－カルボチオアミド３２．８ｇ（２２６ｍｍｏｌ、１．２当量）をエタノール２２１ｇとともに室温で撹拌する。濃塩酸２４．１ｇ（水中３７％）を室温で加える。１０分間撹拌した後、３－クロロ－２－［３－（クロロアセチル）－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－５－イル］フェニルメタンスルホン酸塩（１８８ｍｍｏｌ、１．０当量）７０ｇを加える。混合物を還流するまで加熱し、これらの条件下で５時間撹拌する。
メシチレン１２０ｇと２－メチル－５－エチル－ピリジン９１．１ｇ（７７２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加える。エタノールの大部分は、徐々に減圧しながら、ビグリューカラム上で蒸留除去される。蒸留液２４２ｇを得た後、蒸留を停止する。
アセトニトリル２５０ｇを加え、更に留出物８３ｇを４５０ミリバールで留出する。内温を４０℃に調整し、クロロアセチルクロリド４２ｇ（３６８ｍｍｏｌ、１．９６当量）を３時間中に加える。
アセトニトリル１３１ｇを２５０ ｍｂａｒで蒸留する。工業用エタノール１２１ｇを加え、温度を０℃に下げる。一晩撹拌した後、１００ｇの水を加え、撹拌を２時間続ける。懸濁液をろ過し、アセトニトリル７８：２２ ｗ／ｗ／エタノール（３０ｇ）とエタノール５０ｇの組み合わせで洗浄する。ろ過ケーキを水６０ｇで洗い、乾燥して［３－クロロ－２－［３－［２－［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］チアゾール－４－イル］－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル］フェニル］ メタンスルホネート ８７．３ｇ（純度９５．７％、収率８５．７％）を得る。
実施例７
ピペリジン－４－カルボチオアミド２３４．３ｇ（１．６１ｍｏｌ、１．２当量）をエタノール２２５０ｇとともに室温で撹拌する。濃塩酸１７２．２ｇ（水中３７％）を室温で加える。１０分間撹拌した後、３－クロロ－２－［３－（クロロアセチル）－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－５－イル］フェニルメタンスルホン酸塩５００ｇ（１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加える。混合物を還流するまで加熱し、これらの条件下で５時間撹拌する。
メシチレン８６２．５ｇと２－メチル－５－エチル－ピリジン６５１．５ｇ（５．３７ｍｍｏｌ、４．０当量）を加える。エタノールの大部分は、次第に減圧しながら、充填カラム上で蒸留される。蒸留液２４３８ｇを得た後、蒸留を停止する。
１４２９ｇのアセトニトリルを添加し、別の２２３ｇの留出物を４５０ ｍｂａｒで蒸留する。内温を４０℃に調整し、クロロアセチルクロリド３０１ｇ（２．６３ｍｍｏｌ、１．９６当量）を３時間中に加える。
アセトニトリル１１６８ｇを２５０ ｍｂａｒで蒸留する。１２８５ｇの２－ブタノールを添加し、混合物を、３２００ｇの水および４２４ｇの濃塩酸を含有する第２の反応器に５℃で移す。混合物全体の温度を５℃に調整する。一夜撹拌した後、懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを２－ブタノールで２回、水で２回洗浄する。乾燥後、［３－クロロ－２－［３－［２－［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］チアゾール－４－イル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］フェニル］メタンスルホン酸塩６０７ｇ（純度９４．８％、収率８２．６％）を得る。
実施例８
ピペリジン－４－カルボチオアミド３４．６ｇ（２３２ｍｍｏｌ、１．２当量）をエタノール３１５ｇとともに室温で撹拌する。濃塩酸２４．７ｇ（水中３７％）を室温で加える。１０分間撹拌した後、３－クロロ－２－［３－（クロロアセチル）－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－５－イル］フェニルメタンスルホン酸塩（１９３ｍｍｏｌ、１．０当量）７０ｇを加える。混合物を還流するまで加熱し、これらの条件下で５時間撹拌する。
メシチレン１２０ｇと２－メチル－５－エチル－ピリジン９３．５ｇ（７７２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加える。エタノールの大部分は、徐々に減圧しながら、ビグリューカラム上で蒸留除去される。蒸留液３３９ｇを得た後、蒸留を停止する。
２５０ｇのアセトニトリルを添加し、さらに８８ｇの留出物を４５０ ｍｂａｒで蒸留する。内温を４０℃に調整し、クロロアセチルクロリド４３．２ｇ（３６８ｍｍｏｌ、１．９６当量）を３時間中に加える。
アセトニトリル１３７．６ｇを２５０ ｍｂａｒで蒸留する。１８０ｇの１－ブタノールを添加し、混合物を、４５０ｇの水および６０．９ｇの濃塩酸を含有する第２の反応器に５℃で移す。混合物全体の温度を５℃に調整する。一夜撹拌した後、懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを水で２回洗浄する。乾燥後、［３－クロロ－２－［３－［２－［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］チアゾール－４－イル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］フェニル］メタンスルホン酸塩９２．２ｇ（純度９０．３％、収率８３．２％）を得る。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023506300000006
     の化合物の製造方法であって、
    （a）塩化水素とアルコール溶媒の存在下で、式（ＩＩ）
    Figure 2023506300000007
     の化合物を
    式（ＩＩＩ）
    Figure 2023506300000008
     の化合物と反応させて、式（ＩＶ）
    Figure 2023506300000009
     の塩酸塩を与える工程、および
    （ｂ）ピリジン塩基、非プロトン性溶媒および少なくとも１６０℃の沸点を有する芳香族溶媒の存在下で式（ＩＶ）の塩酸塩をクロロアセチルクロリドと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含み、
    ここで、工程（ａ）と（ｂ）の間に、アルコール性溶媒を蒸留によって除去する、前記方法。
  2. ピリジン塩基がアルキルピリジン塩基である、請求項１に記載の方法。
  3. ピリジン塩基がピコリン、ルチジン、コリジン、メチルエチルピリジンおよびジエチルピリジンから選択される、請求項１または２に記載の方法。
  4. ピリジン塩基が２－メチル－５－エチル－ピリジンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 工程（ａ）で使用されるアルコール溶媒がエタノールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 塩化水素が塩酸の形態で使用される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 工程（ｂ）で使用される非プロトン性溶媒が、極性非プロトン性溶媒である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 工程（ｂ）で使用される非プロトン性溶媒がアセトニトリルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 少なくとも１６０℃の沸点を有する芳香族溶媒が、１，３，５－トリメチルベンゼン（メシチレン）、１，２，３－トリメチルベンゼン、１，２，４－トリメチルベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、１，３－ジクロロベンゼン、１，４－ジクロロベンゼン、１，２－ジメトキシベンゼン（ベラトロール）、１，３－ジメトキシベンゼン、１，４－ジメトキシベンゼン、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 少なくとも１６０℃の沸点を有する芳香族溶媒がメシチレンである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. アルコール性溶媒がエタノールであり、ピリジン塩基が２－メチル－５－エチル－ピリジンであり、工程（ｂ）において、非プロトン性溶媒がアセトニトリルであり、工程（ｂ）がメシチレンの存在下で行われる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 工程（ａ）から（ｂ）の間で、いかなるろ過法も使用せずに、溶媒がアルコール溶媒から非プロトン性溶媒に交換される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の工程。
  13. 工程（ｂ）の反応の終了時に、（ｉ）大部分のアセトニトリルの蒸留および（ｉｉ）エタノール、１－ブタノール又は２－ブタノールの添加により反応がクエンチングされる、請求項１１に記載の方法。
  14. 工程（ａ）で使用されたエタノールが蒸留により除去され、工程（ｂ）で式（Ｉ）の化合物を与える反応のクエンチのために再使用され、工程（ｂ）で使用されたアセトニトリルも再利用される、請求項１１に記載の方法。
  15. 工程（ｂ）で得られた式（Ｉ）の化合物と３，５－ビス（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールとを反応させる工程（ｃ）をさらに含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法を含むフルオキサピプロリンの製造方法。
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