TW202112816A - 利鈉肽受體1抗體及使用方法 - Google Patents

利鈉肽受體1抗體及使用方法 Download PDF

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Abstract

本揭露關於抗利鈉肽受體1(NPR1)抗體，包括能夠活化該NPR1受體之促效劑抗體；包含該抗體的藥物組成物；以及包含該抗體之治療方法。

Description

利鈉肽受體1抗體及使用方法 序列表
本申請含有已經以ASCII格式電子遞交的序列表並且該序列表特此藉由引用以其全文併入。所述ASCII副本創建於2020年5月11日，名稱為PAT058321-WO-PCT_SL.txt，大小為447,936位元組。
相關申請
本申請要求於2019年6月12日提交的美國臨時申請案號62/860,508的權益和優先權，將其各自的全部內容藉由引用以其全文併入本文。
心臟衰竭係一個重大的公共衛生問題，涉及世界各地超過2000萬患者(Orso等人，2014,Expert Opin Pharmacother.[藥理治療專家意見]15(13)：1849-1861)並與高發病率相關(Ibebuogu等人，2011,Circulation.Heart failure[循環-心臟衰竭]4(2)：114-120)。利鈉肽受體1(Natriuretic Peptide Receptor 1，NPR1；也稱為NPRA)係一種受體鳥苷酸環化酶，其被心鈉肽(Atrial Natriuretic Peptide，ANP)活化，導致血壓和血容量降低(Chen & Burnett,2006,European Heart Journal Supplements 8[歐洲心臟雜誌補刊8](補刊E)：E18-E25；Ibebuogu等人2011，同上；Mani等人2015,Bioscience Reports[生物科學報告]35(5)：e00260)。ANP結合誘導受體的二聚化和扭轉，從而誘導鳥苷酸環化酶結構域的活化和GTP向cGMP的轉化(Misono等人，2011,The FEBS journal[FEBS雜誌]278(11)：1818-1829)。ANP藉由NPR3(一種缺乏鳥苷酸環化酶結構域的利鈉肽受體)清除，並被中性內肽酶(NEP)降解(Chen & Burnett 2006，同上；Schmitt等人，2003,Clin Sci(Lond).[臨床科學(倫敦)]105(2)：141-160)。例如在WO2010/065293中描述了針對NPR1的某些抗體(包括抗體5591-IgG)。然而，該等抗體似乎在體外在缺乏ANP的情況下不具有功能活性，並且在體內不具有功能活性。
已經表明，ANP的增加可能對射出分數降低的心臟衰竭(心臟向外泵血)患者有益。參見McMurray等人，N.Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌]；第371卷，第11期，第993-1004頁(2014)；和Nougué等人，Eur J Heart Fail.[歐洲心臟衰竭雜誌]2019年5月；21(5)：598-605。然而，需要具有更長效的藥劑，其具有可替代的作用方式以補充或替代現有療法。
本文證明了可以藉由使用激動性抗NPR1抗體或其抗原結合片段來活化NPR1。此外，本揭露證明存在兩種類型的此類抗體。一種類型與NPR1結合並與ANP結合競爭(但仍活化NPR1；在下文中稱為「ANP競爭性」抗NPR1抗體)，而第二種類型則能夠結合並活化NPR1而不與ANP競爭(在下文中稱為「ANP非競爭性」抗NPR1抗體)。此類抗體(例如，ANP非競爭性抗NPR1抗體) 可用於增強機體的自然系統和/或鞏固現有的治療原理。此外，已經發現在不存在ANP的情況下能夠活化NPR1的某些NPR1促效劑抗體在功能上等同於ANP。
本申請的抗體在小鼠和大鼠中均顯示出體內活性。此外，已經使用晶體結構數據證明了本文所述抗體的獨特表位結合。
因此，本揭露提供了抗NPR1抗體(例如人單株抗體)或其抗原結合片段，其(i)與利鈉肽受體1(NPR1)結合；並且(ii)在不存在ANP的情況下能夠活化NPR1。此類抗體係激動性抗NPR1抗體。在本發明之一些實施方式中，本揭露還提供了抗NPR1抗體或其抗原結合片段，其(i)與利鈉肽受體1(NPR1)結合；並且(ii)在不存在ANP的情況下活化NPR1。在本發明之一些實施方式中，本揭露還提供了抗體或其抗原結合片段，其(i)與利鈉肽受體1(NPR1)結合；並且(ii)在存在與不存在ANP的情況下均能活化NPR1。還提供了編碼所述抗體的核酸，包含所述核酸的載體，包含所述核酸和/或載體的宿主細胞，以及使用所述核酸、載體和/或宿主細胞製造所述抗體之方法。還提供了包含所述抗體、核酸、載體或宿主細胞的藥物組成物和組合，以及使用所述抗體、核酸、載體、宿主細胞或藥物組成物的治療方法。本文還揭露了所述抗體、核酸、載體、宿主細胞或藥物組成物或組合在治療疾病中之用途。
因此，在本發明之一方面，本文提供了一種分離的抗體或抗原結合片段，其(i)與利鈉肽受體1(NPR1)結合；並且(ii)在不存在心鈉肽(ANP)的情況下能夠活化NPR1。在本發明之一些實施方式中，該分離的抗體或抗原結合片段不結合和/或不活化利鈉肽受體2(NPR2)和/或利鈉肽受體3(NPR3)。在本發明之一些實施方式中，該分離的抗體或抗原結合片段與(a)人NPR1；和(b)小鼠NPR1和/或大鼠NPR1結合。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段與(a)人NPR1；和(b)食蟹猴(cyno)NPR1結合。在本發明之一些實施方式中，該抗體 或抗原結合片段係ANP非競爭性的。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段係ANP競爭性的。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段能夠穩定ANP-NPR1複合物。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段與SEQ ID NO：1的胺基酸99-133內，例如由SEQ ID NO：1的胺基酸99-133所涵蓋的人NPR1的區域內的表位結合。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段與如下表位結合，該表位包含至少兩個SEQ ID NO：1的胺基酸99-133內的胺基酸殘基。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段與如下表位結合，該表位包含至少3、4、5、6、7或8個SEQ ID NO：1的胺基酸99-133內的胺基酸殘基。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段與SEQ ID NO：1的胺基酸99-111內的表位結合。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段與SEQ ID NO：1的胺基酸99-103內的表位結合。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段與SEQ ID NO：1的胺基酸105-111內的表位結合。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段與如下表位結合，該表位包含至少2、3或4個SEQ ID NO：1的胺基酸105-111內的胺基酸殘基。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段與人NPR1的構象表位結合，並且其中該構象表位包含(i)SEQ ID NO：1的胺基酸99-103、(ii)SEQ ID NO：1的胺基酸105-111、(iii)SEQ ID NO：1的胺基酸131-134中的每一個中的至少一個胺基酸殘基，並且還與SEQ ID NO：1的胺基酸375和/或378結合。在本發明之一些實施方式中，該表位係構象表位，並且該構象表位另外地包含選自由SEQ ID NO：1的胺基酸33、34、76、82和104組成之群組之至少一個胺基酸殘基。在本發明之一些實施方式中，該構象表位另外地包含選自由SEQ ID NO：1的胺基酸33、34、76、82、104、374和375組成之群組之至少一個胺基酸殘基。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段至少與SEQ ID NO：1的胺基酸82、102、103、105、106、109、132和375結合。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段至少與SEQ ID NO：1的胺基酸34、82、102、103、105、106、107、109、132、133、375和378結合。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段至少與SEQ ID NO：1的胺基酸79、82、99、102、103、105、106、109、131、132和375結合。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段與SEQ ID NO：1的胺基酸188-219內的表位結合。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段與如下表位結合，該表位包含至少2、3、4、5、6或7個SEQ ID NO：1的胺基酸188-219內的胺基酸。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段與NPR1內的構象表位結合，並且該構象表位包含(i)SEQ ID NO：1的胺基酸188-198、(ii)SEQ ID NO：1的胺基酸201-208、(iii)SEQ ID NO：1的胺基酸215-238、以及(iv)SEQ ID NO：1的胺基酸294-297中的每一個中的至少一個胺基酸殘基。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段至少與SEQ ID NO：1的胺基酸188、192、194、197、201、208和219結合。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段至少與SEQ ID NO：1的胺基酸188、192、194、197、201、208、219和295結合。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中：(a)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：28所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如X1IX2SX3GX4YX5X6YADSVKG(SEQ ID NO：429)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或V，X2係S或E，X3係D或K，X4係S或N，X5係I或T，並且X6係Y或F；HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成；LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成；LCDR2包 含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成；並且LCDR3包含如Y1QY2Y3Y4Y5PRT(SEQ ID NO：430)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係M或Q，Y2係S、E、T或I，Y3係Y或W，Y4係E、V、R、A、T或M，並且Y5係K、V、R或A；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：31所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如X1IX2SX3GX4YX5X6YADSVKG(SEQ ID NO：429)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或V，X2係S或E，X3係D或K，X4係S或N，X5係I或T，並且X6係Y或F；HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如Y1QY2Y3Y4Y5PRT(SEQ ID NO：430)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係M或Q，Y2係S、E、T或I，Y3係Y或W，Y4係E、V、R、A、T或M，並且Y5係K、V、R或A；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如X1SX2GX3Y(SEQ ID NO：431)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或E，X2係D或K，或者X3係S或N，HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：44所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如Y1Y2Y3Y4PR(SEQ ID NO：432)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係Y或W，Y3係E、V、R、A、T或M，並且Y4係K、V、R或A；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：34所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如IX1SX2GX3YX4(SEQ ID NO：433)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或E，X2係D或K，X3係S或N，並且X4係I或T，HCDR3包含如SEQ ID NO：36所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：47所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如Y1QY2Y3Y4Y5PRT(SEQ ID NO：430)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係M或Q，Y2係S、E、T或I，Y3係Y或W，Y4係E、V、R、 A、T或M，並且Y5係K、V、R或A；(b)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：28所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如X1IX2SX3GX4YX5X6YADSVKG(SEQ ID NO：429)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或V，X2係S或E，X3係D或K，X4係S或N，X5係I或T，並且X6係Y或F；HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成；LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成；LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成；並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO：434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：31所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如X1IX2SX3GX4YX5X6YADSVKG(SEQ ID NO：429)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或V，X2係S或E，X3係D或K，X4係S或N，X5係I或T，並且X6係Y或F；HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO：434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如X1SX2GX3Y(SEQ ID NO：431)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或E，X2係D或K，或者X3係S或N，HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：44所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如Y1WY2Y3PR(SEQ ID NO：435)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：34所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如IX1SX2GX3YX4(SEQ ID NO：433)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或E，X2係D或K，X3係S或N， 並且X4係I或T，HCDR3包含如SEQ ID NO：36所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：47所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO：434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；(c)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：28所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如SEQ ID NO：119所示胺基酸序列或由其組成；HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成；LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成；LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成；並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO：434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：31所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如SEQ ID NO：119所示胺基酸序列或由其組成；HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO：434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：120所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：44所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如Y1WY2Y3PR(SEQ ID NO：435)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：34所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：121所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：36所示胺基酸序列或由 其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：47所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO：434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；(d)(I)HCDR1包含如GFTFX1THYIH(SEQ ID NO：436)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、S或Q，HCDR2包含如SIY1Y2Y3GY4Y5TY6YADSVKG(SEQ ID NO：437)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或G，Y3係S或Q，Y4係S、Q或G，Y5係S、N或M，並且Y6係Y或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：7所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SIY1Y2Y3GY4Y5TY6YADSVKG(SEQ ID NO：437)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或G，Y3係S或Q，Y4係S、Q或G，Y5係S、N或M，並且Y6係Y或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如GFTFX1TH(SEQ ID NO：438)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、S或Q，HCDR2包含如Y1Y2Y3GY4Y5(SEQ ID NO：439)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或G，Y3係S或Q，Y4係S、Q或G，並且Y5係S、N或M，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：20所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：21所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：22所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如GFTFX1THY(SEQ ID NO：440)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、 S或Q，HCDR2包含如IY1Y2Y3GY4Y5T(SEQ ID NO：441)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或G，Y3係S或Q，Y4係S、Q或G，並且Y5係S、N或M，HCDR3包含如SEQ ID NO：12所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：23所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：21所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；(e)(I)HCDR1包含如GFTFX1THYIH(SEQ ID NO：436)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、S或Q，HCDR2包含如SISY1SGY2Y3TYYADSVKG(SEQ ID NO：442)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或Q，並且Y3係S或N，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：7所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SISY1SGY2Y3TYYADSVKG(SEQ ID NO：442)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或Q，並且Y3係S或N，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如GFTFX1TH(SEQ ID NO：438)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、S或Q，HCDR2包含如SY1SGY2Y3(SEQ ID NO：443)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或Q，並且Y3係S或N，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：20所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：21所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：22所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如GFTFX1THY(SEQ ID NO：440)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、S或 Q，HCDR2包含如ISY1SGY2Y3T(SEQ ID NO：444)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或Q，並且Y3係S或N，HCDR3包含如SEQ ID NO：12所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：23所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：21所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；(f)(I)HCDR1包含如GFX1FSX2YX3X4X5(SEQ ID NO：445)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係S、K或R，X3係W或Y，X4係I或L，並且X5係S或N，HCDR2包含如Y1IY2QY3Y4Y5EY6Y7YVESVKG(SEQ ID NO：446)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，Y2係K或H，Y3係S、Q或H，Y4係G或A，Y5係S、H或L，Y6係T或K，並且Y7係Y、K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如X1YX2X3X4(SEQ ID NO：447)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S、K或R，X2係W或Y，X3係I或L，並且X4係S或N，HCDR2包含如Y1IY2QY3Y4Y5EY6Y7YVESVKG(SEQ ID NO：446)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，Y2係K或H，Y3係S、Q或H，Y4係G或A，Y5係S、H或L，Y6係T或K，並且Y7係Y、K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如GFX1FSX2Y(SEQ ID NO：448)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，並且X2係S、K或R，HCDR2包含如Y1QY2Y3Y4E(SEQ ID NO：449)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係K或H，Y2係S、Q或H，Y3係G或A，並且Y4係S、H或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含 如SEQ ID NO：240所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：242所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如GFX1FSX2YX3(SEQ ID NO：450)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係S、K或R，並且X3係W或Y，HCDR2包含如IY1QY2Y3Y4EY5(SEQ ID NO：451)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係K或H，Y2係S、Q或H，Y3係G或A，Y4係S、H或L，並且Y5係T或K，HCDR3包含如SEQ ID NO：232所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：243所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；(g)(I)HCDR1包含如GFX1FSX2YX3X4X5(SEQ ID NO：445)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係S、K或R，X3係W或Y，X4係I或L，並且X5係S或N，HCDR2包含如SIHQY1Y2Y3EY4Y5YVESVKG(SEQ ID NO：453)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，Y4係T或K，並且Y5係K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如X1YX2X3X4(SEQ ID NO：447)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S、K或R，X2係W或Y，X3係I或L，並且X4係S或N，HCDR2包含如SIHQY1Y2Y3EY4Y5YVESVKG(SEQ ID NO：453)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，Y4係T或K，並且Y5係K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如GFX1FSX2Y(SEQ ID NO：448)所示胺基酸 序列或由其組成，其中X1係S或T，並且X2係S、K或R，HCDR2包含如HQY1Y2Y3E(SEQ ID NO：456)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，並且Y3係H或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：240所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：242所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如GFX1FSX2YX3(SEQ ID NO：450)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係S、K或R，並且X3係W或Y，HCDR2包含如IHQY1Y2Y3EY4(SEQ ID NO：458)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，並且Y4係T或K，HCDR3包含如SEQ ID NO：232所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：243所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；(h)(I)HCDR1包含如GFTFSX1YX2IX3(SEQ ID NO：452)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，X2係W或Y，並且X3係S或N，HCDR2包含如Y1IY2QY3Y4Y5EY6Y7YVESVKG(SEQ ID NO：446)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，Y2係K或H，Y3係S、Q或H，Y4係G或A，Y5係S、H或L，Y6係T或K，並且Y7係Y、K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如X1YX2IX3(SEQ ID NO：454)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，X2係W或Y，並且X3係S或N，HCDR2包含如Y1IY2QY3Y4Y5EY6Y7YVESVKG(SEQ ID NO：446)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，Y2係K或H，Y3係S、Q或H，Y4係G或A，Y5係S、H或L，Y6係T或K，並且Y7係Y、K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示 胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如GFTFSX1Y(SEQ ID NO：455)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，HCDR2包含如Y1QY2Y3Y4E(SEQ ID NO：449)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係K或H，Y2係S、Q或H，Y3係G或A，並且Y4係S、H或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：240所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：242所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如GFTFSX1YX2(SEQ ID NO：457)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，並且X2係W或Y，HCDR2包含如IY1QY2Y3Y4EY5(SEQ ID NO：451)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係K或H，Y2係S、Q或H，Y3係G或A，Y4係S、H或L，並且Y5係T或K，HCDR3包含如SEQ ID NO：232所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：243所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；或(i)(I)HCDR1包含如GFTFSX1YX2IX3(SEQ ID NO：452)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，X2係W或Y，並且X3係S或N，HCDR2包含如SIHQY1Y2Y3EY4Y5YVESVKG(SEQ ID NO：453)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，Y4係T或K，並且Y5係K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如X1YX2IX3(SEQ ID NO：454)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，X2係W或Y，並且X3係S或N，HCDR2包 含如SIHQY1Y2Y3EY4Y5YVESVKG(SEQ ID NO：453)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，Y4係T或K，並且Y5係K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如GFTFSX1Y(SEQ ID NO：455)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，HCDR2包含如HQY1Y2Y3E(SEQ ID NO：456)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，並且Y3係H或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：240所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：242所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如GFTFSX1YX2(SEQ ID NO：457)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，並且X2係W或Y，HCDR2包含如IHQY1Y2Y3EY4(SEQ ID NO：458)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，並且Y4係T或K，HCDR3包含如SEQ ID NO：232所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：243所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中：(a)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：310所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：311所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如GX1X2X3GX4LGFDH(SEQ ID NO：459)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或S，X2係V或L，X3係A或P，並且X4係Q或L，LCDR1包含如 SEQ ID NO：320所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如GNSNRPY1(SEQ ID NO：460)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，並且LCDR3包含如QSYZ1Z2Z3Z4Z5Z6Z7V(SEQ ID NO：461)所示胺基酸序列或由其組成，其中Z1係Y、D或G，Z2係T、S或A，Z3係S、P或F，Z4係S、T或P，Z5係H、S或R，Z6係G、S或F，並且Z7係P、S或V；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：229所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：311所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如GX1X2X3GX4LGFDH(SEQ ID NO：459)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或S，X2係V或L，X3係A或P，並且X4係Q或L，LCDR1包含如SEQ ID NO：320所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如GNSNRPY1(SEQ ID NO：460)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，並且LCDR3包含如QSYZ1Z2Z3Z4Z5Z6Z7V(SEQ ID NO：461)所示胺基酸序列或由其組成，其中Z1係Y、D或G，Z2係T、S或A，Z3係S、P或F，Z4係S、T或P，Z5係H、S或R，Z6係G、S或F，並且Z7係P、S或V；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：80所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：313所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如GX1X2X3GX4LGFDH(SEQ ID NO：459)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或S，X2係V或L，X3係A或P，並且X4係Q或L，LCDR1包含如SEQ ID NO：323所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：324所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如YZ1Z2Z3Z4Z5Z6Z7(SEQ ID NO：462)所示胺基酸序列或由其組成，其中Z1係Y、D或G，Z2係T、S或A，Z3係S、P或F，Z4係S、T或P，Z5係H、S或R，Z6係G、S或F，並且Z7係P、S或V；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：82所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：314所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如ARGX1X2X3GX4LGFDH(SEQ ID NO：463)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或S，X2係V或L，X3係A或P，並且X4係Q或L，LCDR1包含如SEQ ID NO：326所示胺基酸序列或由其組成， LCDR2包含如SEQ ID NO：324所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如QSYZ1Z2Z3Z4Z5Z6Z7V(SEQ ID NO：461)所示胺基酸序列或由其組成，其中Z1係Y、D或G，Z2係T、S或A，Z3係S、P或F，Z4係S、T或P，Z5係H、S或R，Z6係G、S或F，並且Z7係P、S或V；(b)(I)HCDR1包含如GFTFX1X2YAX3X4(SEQ ID NO：464)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，X2係S或T，X3係I或M，並且X4係S或T，HCDR2包含如Y1ISY2Y3GY4Y5Y6Y7YAY8SVKG(SEQ ID NO：465)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A或S，Y2係A、S或G，Y3係S或H，Y4係G或Y，Y5係S或Y，Y6係T或A，Y7係Y、R或N，並且Y8係E或G，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如X1YAX2X3(SEQ ID NO：466)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係I或M，並且X3係S或T，HCDR2包含如Y1ISY2Y3GY4Y5Y6Y7YAY8SVKG(SEQ ID NO：465)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A或S，Y2係A、S或G，Y3係S或H，Y4係G或Y，Y5係S或Y，Y6係T或A，Y7係Y、R或N，並且Y8係E或G，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如GFTFX1X2Y(SEQ ID NO：467)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，並且X2係S或T，HCDR2包含如SY1Y2GY3Y4(SEQ ID NO：468)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A、S或G，Y2係S或H，Y3係G或Y，並且Y4係S或Y，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：340所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成， 並且LCDR3包含如SEQ ID NO：342所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如GFTFX1X2YA(SEQ ID NO：469)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，並且X2係S或T，HCDR2包含如ISY1Y2GY3Y4T(SEQ ID NO：470)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或H，Y3係G或Y，並且Y4係S或Y，HCDR3包含如SEQ ID NO：332所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：343所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；或(c)(I)HCDR1包含如GFTFX1X2YAX3X4(SEQ ID NO：464)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，X2係S或T，X3係I或M，並且X4係S或T，HCDR2包含如SISY1Y2GYYY3Y4YAY5SVKG(SEQ ID NO：471)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A或S，Y2係S或H，Y3係T或A，Y4係R或N，並且Y5係E或G，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如X1YAX2X3(SEQ ID NO：466)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係I或M，並且X3係S或T，HCDR2包含如SISY1Y2GYYY3Y4YAY5SVKG(SEQ ID NO：471)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A或S，Y2係S或H，Y3係T或A，Y4係R或N，並且Y5係E或G，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如GFTFX1X2Y(SEQ ID NO：467)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，並且X2係S或T，HCDR2包含如SY1Y2GYY(SEQ ID NO：472)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A或S，並且Y2係S或H，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：340所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：342所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如GFTFX1X2YA(SEQ ID NO：469)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，並且X2係S或T，HCDR2包含如ISY1Y2G(SEQ ID NO：473)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A、S或G，並且Y2係S或H，HCDR3包含如SEQ ID NO：332所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：343所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中：(a)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：28所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：29、119和190中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：43、126、134、145、172、178和184中任一項所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：31所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：29、119和190中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：43、126、134、145、172、178和184中任一項所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：33、120和191中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3 包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：44所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：46、127、135、146、173、179和185中任一項所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：34所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：35、121和192中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：36所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：47所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：43、126、134、145、172、178和184中任一項所示胺基酸序列或由其組成；(b)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：4、112和165中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：5、100和151中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：7所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：5、100和151中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：8、113和166中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：9、101和152中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：20所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：21所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：22所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1 包含如SEQ ID NO：10、114和167中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：11、102和153中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：12所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：23所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：21所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；或(c)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：226、367和378中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：227、368和379中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：229、369和380中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：227、368和379中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32、370和381中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：230、371和382中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：240所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：242所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：34、372和383中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：231、373和384中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：232所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：243所示胺基酸序列 或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中：(a)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：310所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：311所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：312和348中任一項所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：320所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：321和354中任一項所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：322、355和361中任一項所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：229所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：311所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：312和348中任一項所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：320所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：321和354中任一項所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：322、355和361中任一項所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：80所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：313所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：312和348中任一項所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：323所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：324所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：325、356和362中任一項所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：82所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：314所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：315和349中任一項所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：326所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：324所示胺基酸 序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：322、355和361中任一項所示胺基酸序列或由其組成；或(b)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：270和407中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：271、389和408中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：273和409中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：271、389和408中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32和410中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：274、390和411中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：340所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：342所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：275和412中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：276、391和413中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：332所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：343所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區 (LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(a)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：135(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(b)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：126(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：126(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：127(LCDR3)；或(IV)SEQ ID 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在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(a)(I)SEQ ID NO：52(HCDR1)、SEQ ID NO：53(HCDR2)、SEQ ID NO：54(HCDR3)、SEQ ID NO：65(LCDR1)、SEQ ID NO：66(LCDR2)和SEQ ID NO：67(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：55(HCDR1)、SEQ ID NO：53(HCDR2)、SEQ ID NO：54(HCDR3)、SEQ ID NO：65(LCDR1)、SEQ ID NO：66(LCDR2)和SEQ ID NO：67(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：56(HCDR1)、SEQ ID NO：57(HCDR2)、SEQ ID NO：54(HCDR3)、SEQ ID NO：68(LCDR1)、SEQ ID NO：69(LCDR2)和SEQ ID NO：70(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：58(HCDR1)、SEQ ID NO：59(HCDR2)、SEQ ID NO：60(HCDR3)、SEQ ID NO：71(LCDR1)、SEQ ID NO：69(LCDR2)和SEQ ID NO：67(LCDR3)；(b)(I)SEQ ID NO：76(HCDR1)、SEQ ID NO：77(HCDR2)、SEQ ID NO：78(HCDR3)、SEQ ID NO：89(LCDR1)、SEQ ID NO：90(LCDR2)和SEQ ID NO：91(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：79(HCDR1)、SEQ ID NO：77(HCDR2)、SEQ ID NO：78(HCDR3)、SEQ ID NO：89(LCDR1)、SEQ ID NO：90(LCDR2)和SEQ ID NO：91(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：81(HCDR2)、SEQ ID NO：78(HCDR3)、SEQ ID NO：92(LCDR1)、SEQ ID NO：93(LCDR2)和SEQ ID NO：94(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：83(HCDR2)、SEQ ID NO：84(HCDR3)、SEQ ID NO：95(LCDR1)、SEQ ID NO：93(LCDR2)和SEQ ID NO：91(LCDR3)； (c)(I)SEQ ID NO：310(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)和SEQ ID NO：361(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)和SEQ ID NO：361(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：313(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：323(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：362(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：314(HCDR2)、SEQ ID NO：349(HCDR3)、SEQ ID NO：326(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：361(LCDR3)；(d)(I)SEQ ID NO：270(HCDR1)、SEQ ID NO：389(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：273(HCDR1)、SEQ ID NO：389(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：390(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：342(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：275(HCDR1)、SEQ ID NO：391(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(e)(I)SEQ ID NO：407(HCDR1)、SEQ ID NO：408(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：409(HCDR1)、SEQ ID NO：408(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：410(HCDR1)、SEQ ID NO：411(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：342(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：412(HCDR1)、SEQ ID NO：413(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(f)(I)SEQ ID NO：310(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：312(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：321(LCDR2)和SEQ ID NO：322(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：312(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：321(LCDR2)和SEQ ID NO：322(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：313(HCDR2)、SEQ ID NO：312(HCDR3)、SEQ ID NO：323(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：325(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：314(HCDR2)、SEQ ID NO：315(HCDR3)、SEQ ID NO：326(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：322(LCDR3)；(g)(I)SEQ ID NO：270(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：273(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：274(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：342(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：275(HCDR1)、SEQ ID NO：276(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；或(h)(I)SEQ ID NO：310(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)和SEQ ID NO：355(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、 SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)和SEQ ID NO：355(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：313(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：323(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：356(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：314(HCDR2)、SEQ ID NO：349(HCDR3)、SEQ ID NO：326(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：355(LCDR3)。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含：(a)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：136的胺基酸序列的輕鏈可變區；(b)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：136的胺基酸序列的輕鏈可變區；(c)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：128的胺基酸序列的輕鏈可變區；(d)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：128的胺基酸序列的輕鏈可變區；(e)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：147的胺基酸序列的輕鏈可變區；(f)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：147的胺基酸序列的輕鏈可變區；(g)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區；(h)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區；(i)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：180的胺基酸序列的輕鏈可變區；(j)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：180的胺基酸序列的輕鏈可變區；(k)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：186的胺基酸序列的輕鏈可變區；(l)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：186的胺基酸序列的輕鏈可變區；(m)含有SEQ ID NO：103的胺基酸序列的重鏈可變區，以 及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；(n)含有SEQ ID NO：115的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；(o)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：48的胺基酸序列的輕鏈可變區；(p)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：128的胺基酸序列的輕鏈可變區；(q)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：136的胺基酸序列的輕鏈可變區；(r)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：147的胺基酸序列的輕鏈可變區；(s)含有SEQ ID NO：154的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；(t)含有SEQ ID NO：161的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；(u)含有SEQ ID NO：168的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；(v)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區；(w)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：180的胺基酸序列的輕鏈可變區；(x)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：186的胺基酸序列的輕鏈可變區；(y)含有SEQ ID NO：193的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：136的胺基酸序列的輕鏈可變區；(z)含有SEQ ID NO：193的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區；(aa)含有SEQ ID NO：13的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；(bb)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：48的胺基酸序列的輕鏈可變區；(cc)含有SEQ ID NO：374的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：244的胺基酸序列的輕鏈可變區；(dd)含有SEQ ID NO：385的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：244的胺基酸序列的輕鏈可變區；(ee)含有SEQ ID NO：233 的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：244的胺基酸序列的輕鏈可變區；(ff)含有SEQ ID NO：278的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：287的胺基酸序列的輕鏈可變區；或(gg)含有SEQ ID NO：300的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：306的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含：(a)含有SEQ ID NO：61的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：72的胺基酸序列的輕鏈可變區；(b)含有SEQ ID NO：85的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：96的胺基酸序列的輕鏈可變區；(c)含有SEQ ID NO：350的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：363的胺基酸序列的輕鏈可變區；(d)含有SEQ ID NO：392的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：344的胺基酸序列的輕鏈可變區；(e)含有SEQ ID NO：414的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：344的胺基酸序列的輕鏈可變區；(f)含有SEQ ID NO：316的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：327的胺基酸序列的輕鏈可變區；(g)含有SEQ ID NO：333的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：344的胺基酸序列的輕鏈可變區；或(h)含有SEQ ID NO：350的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：357的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含：(a)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：138的胺基酸序列的輕鏈；(b)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：138的胺基酸序列的輕鏈；(c)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：130的胺基酸序列的輕鏈；(d)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：130的胺基酸序列的輕鏈；(e)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：149的胺基酸序列的輕鏈；(f)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：149的胺基酸序列的 輕鏈；(g)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：176的胺基酸序列的輕鏈；(h)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：176的胺基酸序列的輕鏈；(i)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：182的胺基酸序列的輕鏈；(j)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：182的胺基酸序列的輕鏈；(k)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：188的胺基酸序列的輕鏈；(l)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：188的胺基酸序列的輕鏈；(m)含有SEQ ID NO：105的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；(n)含有SEQ ID NO：108的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；(o)含有SEQ ID NO：117的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；(p)含有SEQ ID NO：124的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：50的胺基酸序列的輕鏈；(q)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：130的胺基酸序列的輕鏈；(r)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：138的胺基酸序列的輕鏈；(s)含有SEQ ID NO：141的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：138的胺基酸序列的輕鏈；(t)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：149的胺基酸序列的輕鏈；(u)含有SEQ ID NO：156的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；(v)含有SEQ ID NO：159的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；(w)含有SEQ ID NO：163的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；(x)含有SEQ ID NO：170的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；(y)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：176的胺基酸序列的輕鏈；(z)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：182的胺基酸序列的輕鏈；(aa)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：188的胺基酸序列的輕鏈；(bb)含有SEQ ID NO：195的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：138的胺基酸序列的輕鏈；(cc)含有SEQ ID NO：195的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：176的胺基酸序列的輕鏈；(dd)含有SEQ ID NO：15的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；(ee)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：50的胺基酸序列的輕鏈；(ff)含有SEQ ID NO：376的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：246的胺基酸序列的輕鏈；(gg)含有SEQ ID NO：387的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：246的胺基酸序列的輕鏈；(hh)含有SEQ ID NO：235的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：246的胺基酸序列的輕鏈；(ii)含有SEQ ID NO：280的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：289的胺基酸序列的輕鏈；或(jj)含有SEQ ID NO：302的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：308的胺基酸序列的輕鏈。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含：(a)含有SEQ ID NO：63的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：74的胺基酸序列的輕鏈；(b)含有SEQ ID NO：87的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：98的胺基酸序列的輕鏈；(c)含有SEQ ID NO：352的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：365的胺基酸序列的輕鏈；(d)含有SEQ ID NO：394的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：346的胺基酸序列的輕鏈；(e)含有SEQ ID NO：416的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：346的胺基酸序列的輕鏈；(f)含有SEQ ID NO：318的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：329的胺基酸序列的輕鏈；(g)含有SEQ ID NO：335的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：346的胺基酸序列的輕鏈；或(h)含有SEQ ID NO：352的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：359的胺基酸序列的輕鏈。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段為選自由以下組成之群組之抗原結合片段：Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、單結構域抗體(dAb)和單鏈可變片段(scFv)。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段為選自由以下組成之群組之抗原結合片段：Fab、Fab'、Fv、單結構域抗體(dAb)和單鏈可變片段(scFv)。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段係單株的。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段係全人的。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段係IgG抗體。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段係IgG1抗體。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段係具有κ輕鏈的IgG1抗體。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段係IgG1同種型的全人抗體，並具有κ輕鏈。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段另外地根據卡巴特(Kabat)的EU索引在Fc區具有突變，其中該突變至少包含D265A和P329A。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段另外地根據卡巴特的EU索引在Fc區具有突變，其中該突變至少包含L234A和L235A。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段係治療性的。
在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段與本文定義的任何抗體或抗原結合片段或基團(例如，XX16)結合人NPR1上相同的表位。在本發明之一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段與本文定義的任何抗體或抗原結合片段或基團(例如XX16)競爭與人NPR1結合。
在本發明之一方面，本文提供了一種或多種分離的核酸，其編碼本文定義的任何抗體或抗原結合片段或基團的胺基酸序列。在本發明之一方面， 本文提供了包含該一種或多種分離的核酸的載體。在本發明之一方面，本文提供了包含該一種或多種分離的核酸或載體的宿主細胞。
在本發明之一方面，本文提供了產生本文所述之任何抗體或抗原結合片段之方法，該方法包括在適合產生該抗體或抗原結合片段的條件下培養本文所述之宿主細胞。在本發明之一些實施方式中，該方法另外地包括純化該抗體或抗原結合片段。
在本發明之一方面，本文提供了藥物組成物，其包含藉由本文所述之方法產生的純化的抗體或抗原結合片段和藥學上可接受的載劑。
在本發明之一方面，本文提供了藥物組成物，其包含本文所述之任何抗體或抗原結合片段和藥學上可接受的載體。
在本發明之一方面，本文提供了一種藥物組成物，其包含：a)在不存在ANP的情況下結合利鈉肽受體1(NPR1)並活化NPR1的裝置；和b)藥學上可接受的賦形劑。在本發明之一些實施方式中，所述用於結合和活化的裝置係ANP非競爭性的。在本發明之一些實施方式中，所述用於結合和活化的裝置係ANP競爭性的。在本發明之一些實施方式中，所述用於結合和活化的裝置另外地能夠穩定ANP-NPR1複合物。在本發明之一些實施方式中，該組成物進一步包含另外的治療劑。
在本發明之一些實施方式中，另外的治療劑選自ACE(血管張緊素轉化酶)抑制劑、血管張緊素受體阻滯劑(ARB)、腦啡肽酶抑制劑、β阻滯劑、利尿劑、鈣離子通道阻斷劑、強心苷、鈉-葡萄糖共運輸蛋白2抑制劑(SGLT2i)及其組合。在本發明之一些實施方式中，另外的治療劑選自依那普利(enalapril)、貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)、纈沙坦(valsartan)、 阿齊沙坦(azilsartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奧美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)、沙庫比曲(sacubitril)、比索洛爾(bisoprolol)、卡維地洛(carvedilol)、普萘洛爾(propanolol)、美托洛爾(metoprolol)、酒石酸美托洛爾(metoprolol tartrate)、琥珀酸美托洛爾(metoprolol succinate)、噻
Figure 109119522-A0202-12-0044-71
類利尿劑(thiazide diuretics)、環利尿劑(loop diuretics)、保鉀利尿劑(potassium-sparing diuretics)、胺氯地平(amlodipine)、氯維地平(clevidipine)、地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、維拉帕米(verapamil)、洋地黃苷(digitalis glycoside)、卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、依帕列淨(empagliflozin)、埃格列淨(ertugliflozin)、及其組合。在本發明之一些實施方式中，另外的治療劑選自氯噻
Figure 109119522-A0202-12-0044-72
(chlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、氫氯噻
Figure 109119522-A0202-12-0044-73
(hydrochlorothiazide)、吲達帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torsemide)、阿米洛利(amiloride)、依普利酮(eplerenone)、螺內酯(spironolactonem)、胺苯喋啶(triamterene)、地谷新(digoxin)及其組合。在本發明之一些實施方式中，另外的治療劑係血管張緊素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNi)。
在本發明之一些實施方式中，另外的治療劑選自皮質類固醇、白三烯修飾劑、支氣管擴張劑及其組合。在本發明之一些實施方式中，另外的治療劑選自氟替卡松(fluticasone)、布地奈德(budesonide)、莫米松(mometasone)、倍氯米松(beclomethasone)、環索奈德(ciclesonide)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、潑尼松(prednisone)、甲基強的松龍(methylprednisolone)、孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)、齊留通(zileuton)、長效β促效劑、 短效β促效劑、茶鹼(theophylline)和異丙托銨(ipratropium)及其組合。在本發明之一些實施方式中，另外的治療劑選自沙美特羅、福莫特羅、沙丁胺醇和左旋沙丁胺醇及其組合。
在本發明之一些實施方式中，另外的治療劑選自β-腎上腺素受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、α2-腎上腺素受體促效劑、擬副交感神經藥、前列腺素類似物、rho激酶抑制劑、及其組合、及其組合。在本發明之一些實施方式中，另外的治療劑選自噻嗎洛爾(timolol)、左布洛諾爾(levobunolol)、美替洛爾(metipranolol)、卡替洛爾(carteolol)、倍他洛爾(betaxolol)、乙醯唑胺(acetazolamide)、多佐胺(dorzolamide)、布林佐胺(brinzolamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、溴莫尼定(brimonidine)、阿拉可樂定(apraclonidine)、擬膽鹼藥(cholinomimetic)、拉坦前列腺素(latanoprost)、拉坦前列素(latanoprostene bunod)、曲伏前列素(travoprost)、比馬前列素(bimatoprost)、他氟前列腺素(tafluprost)、奈塔舒地爾(netarsudil)和利帕舒地爾(ripasudil)、及其組合。
在本發明之一方面，本文提供了一種在有需要的受試者中治療與利鈉肽受體活性相關的障礙或疾病之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的本文所述之任何抗體或抗原結合片段或者如本文所述之藥物組成物或組合。
在本發明之一方面，本文提供了一種在有需要的受試者中治療心血管障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的本文所述之抗體或其抗原結合片段中的任一者或者本文所述之藥物組成物或組合中的任一者。
在本發明之一些實施方式中，該心血管障礙選自：高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病(CAD)、缺血性心臟病(IHD)、二尖瓣狹窄和返流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不整、 心律不齊、心房震顫(AF)、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定和心肌梗塞(MI)。
在本發明之一方面，本文提供了一種在有需要的受試者中治療心臟衰竭、肥厚性心肌症(HCM)、高血壓、子癎前症、氣喘、青光眼和/或細胞介素釋放綜合症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的本文所述之抗體或其抗原結合片段中的任一者或者本文所述之藥物組成物或組合中的任一者。
在本發明之一些實施方式中，該受試者患有心臟衰竭，其中該心臟衰竭選自射出分數降低的心臟衰竭(HFrEF)、射出分數保留的心臟衰竭(HFpEF)、急性心肌梗塞後心臟衰竭或急性代償性心臟衰竭。在本發明之一些實施方式中，該受試者患有肥厚性心肌症，其中該肥厚性心肌症係心室肥大。在本發明之一些實施方式中，該受試者患有高血壓，其中該高血壓選自頑固性高血壓、高血壓性心臟病、肺高血壓、肺動脈高血壓、單純收縮期高血壓、頑固性高血壓和肺動脈高血壓。在本發明之一些實施方式中，該受試者患有高血壓，其中該高血壓選自頑固性高血壓或高血壓性心臟病。
在本發明之一方面，本文提供了一種在有需要的受試者中治療腎障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的本文所述之抗體或其抗原結合片段中的任一者或者本文所述之藥物組成物或組合中的任一者。在本發明之一些實施方式中，該腎障礙選自：糖尿病腎功能不全、非糖尿病腎功能不全、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、造影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎臟疾病(ESRD)、內皮功能障礙、舒張功能障礙、腎纖維化和多囊腎疾病(PKD)。
在本發明之一方面，本文提供了本文所述之抗體或其抗原結合片段中的任一者或者本文所述之藥物組成物或組合中的任一者用於製備在需要這種治療的受試者中用於治療與利鈉肽受體活性有關的障礙或疾病的藥物之用途。
在本發明之一方面，本文提供了本文所述之抗體或其抗原結合片段中的任一者或本文所述之藥物組成物或組合中的任一者用於製備在需要這種治療的受試者中用於治療心血管障礙的藥物之用途。
在本發明之一些實施方式中，該心血管障礙選自：高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病(CAD)、缺血性心臟病(IHD)、二尖瓣狹窄和返流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫(AF)、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定和心肌梗塞(MI)。
在本發明之一方面，本文提供了本文所述之抗體或其抗原結合片段中的任一者或本文所述之藥物組成物或組合中的任一者用於製備在需要這種治療的受試者中用於治療心臟衰竭、肥厚性心肌症(HCM)、高血壓、子癎前症、氣喘、青光眼和/或細胞介素釋放綜合症的藥物之用途。
在本發明之一些實施方式中，該受試者患有心臟衰竭，並且該心臟衰竭選自射出分數降低的心臟衰竭(HFrEF)、射出分數保留的心臟衰竭(HFpEF)、急性心肌梗塞後心臟衰竭或急性代償性心臟衰竭。在本發明之一些實施方式中，該受試者患有肥厚性心肌症，其中該肥厚性心肌症係心室肥大。在本發明之一些實施方式中，該受試者患有高血壓，其中該高血壓選自頑固性高血壓、高血壓性心臟病、肺高血壓、肺動脈高血壓、單純收縮期高血壓、頑固性高血壓和肺動脈高血壓。在本發明之一些實施方式中，該受試者患有高血壓，其中該高血壓選自頑固性高血壓或高血壓性心臟病。
在本發明之一方面，本文提供了本文所述之抗體或其抗原結合片段中的任一者或本文所述之藥物組成物或組合中的任一者用於製備在需要這種治療的受試者中用於治療腎障礙的藥物之用途。在本發明之一些實施方式中，該腎障礙選自：糖尿病腎功能不全、非糖尿病腎功能不全、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、造影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎臟疾病(ESRD)、內皮功能障礙、舒張功能障礙、腎纖維化和多囊腎疾病(PKD)。
在本發明之一方面，本文提供了本文所述之抗體或其抗原結合片段或者本文所述之藥物組成物或組合中的任一者，用於在需要這種治療的受試者中治療與利鈉肽受體活性有關的障礙或疾病。
在本發明之一方面，本文提供了本文所述之抗體或其抗原結合片段或者本文所述之藥物組成物或組合中的任一者，用於在需要這種治療的受試者中治療心血管障礙。
在本發明之一些實施方式中，該心血管障礙選自：高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病(CAD)、缺血性心臟病(IHD)、二尖瓣狹窄和返流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫(AF)、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定和心肌梗塞(MI)。
在本發明之一方面，本文提供了本文所述之抗體或其抗原結合片段或者本文所述之藥物組成物或組合中的任一者，用於在需要這種治療的受試者中治療心臟衰竭、肥厚性心肌症(HCM)、高血壓、子癎前症、氣喘、青光眼和/或細胞介素釋放綜合症。
在本發明之一些實施方式中，該受試者患有心臟衰竭，並且該心臟衰竭選自射出分數降低的心臟衰竭(HFrEF)、射出分數保留的心臟衰竭(HFpEF)、急性心肌梗塞後心臟衰竭或急性代償性心臟衰竭。在本發明之一些實施方式中，該受試者患有肥厚性心肌症，其中該肥厚性心肌症係心室肥大。在本發明之一些實施方式中，該受試者患有高血壓，其中該高血壓選自頑固性高血壓、高血壓性心臟病、肺高血壓、肺動脈高血壓、單純收縮期高血壓、頑固性高血壓和肺動脈高血壓。在本發明之一些實施方式中，該受試者患有高血壓，其中該高血壓選自頑固性高血壓或高血壓性心臟病。
在本發明之一方面，本文提供了本文所述之抗體或其抗原結合片段或者本文所述之藥物組成物或組合中的任一者，用於在需要這種治療的受試者中治療腎障礙。在本發明之一些實施方式中，該腎障礙選自：糖尿病腎功能不全、非糖尿病腎功能不全、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、造影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎臟疾病(ESRD)、內皮功能障礙、舒張功能障礙、腎纖維化和多囊腎疾病(PKD)。
在本發明之一方面，本文提供了一種在有需要的受試者中治療與利鈉肽受體活性有關的障礙或疾病之方法，該方法包括投與藥物組成物，該藥物組成物包含：在不存在ANP的情況下結合利鈉肽受體1(NPR1)並活化NPR1的裝置；和藥學上可接受的賦形劑。
在本發明之一方面，本文提供了一種在有需要的受試者中治療心血管障礙之方法，該方法包括投與藥物組成物，該藥物組成物包含：在不存在ANP的情況下結合利鈉肽受體1(NPR1)並活化NPR1的裝置；和藥學上可接受的賦形劑。在本發明之一些實施方式中，該心血管障礙選自：高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病(CAD)、缺血性心臟病(IHD)、二尖瓣狹窄 和返流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫(AF)、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定和心肌梗塞(MI)。
在本發明之一方面，本文提供了一種在有需要的受試者中治療心臟衰竭、肥厚性心肌症(HCM)、高血壓、子癎前症、氣喘、青光眼和/或細胞介素釋放綜合症之方法，該方法包括投與藥物組成物，該藥物組成物包含：在不存在ANP的情況下結合利鈉肽受體1(NPR1)並活化NPR1的裝置；和藥學上可接受的賦形劑。在本發明之一些實施方式中，該受試者患有心臟衰竭，其中該心臟衰竭選自射出分數降低的心臟衰竭(HFrEF)、射出分數保留的心臟衰竭(HFpEF)、急性心肌梗塞後心臟衰竭或急性代償性心臟衰竭。在本發明之一些實施方式中，該受試者患有肥厚性心肌症，其中該肥厚性心肌症係心室肥大。在本發明之一些實施方式中，該受試者患有高血壓，其中該高血壓選自頑固性高血壓、高血壓性心臟病、肺高血壓、肺動脈高血壓、單純收縮期高血壓、頑固性高血壓和肺動脈高血壓。在本發明之一些實施方式中，該受試者患有高血壓，其中該高血壓選自頑固性高血壓或高血壓性心臟病。
在本發明之一方面，本文提供了一種在有需要的受試者中治療腎障礙之方法，該方法包括投與藥物組成物，該藥物組成物包含：在不存在ANP的情況下結合利鈉肽受體1(NPR1)並活化NPR1的裝置；和藥學上可接受的賦形劑。在本發明之一些實施方式中，該腎障礙選自：糖尿病腎功能不全、非糖尿病腎功能不全、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、造影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎臟疾病(ESRD)、內皮功能障礙、舒張功能障礙、腎纖維化和多囊腎疾病(PKD)。在本發明之一些實施方式中， 所述用於結合和活化的裝置係ANP非競爭性的。在本發明之一些實施方式中，所述用於結合和活化的裝置係ANP競爭性的。在本發明之一些實施方式中，所述用於結合和活化的裝置另外地能夠穩定ANP-NPR1複合物。
[圖1]係一組顯示在不存在和存在250倍莫耳過量的ANP的情況下，抗體候選物WW01、WW02、WW03、WW04和WW06與以下抗原結合的結果之圖(ELISA分析)：人NPR1、組成型活性人NPR1突變體(W74R)、大鼠NPR1和人NPR3(反向靶標)。
[圖2]係一組圖，顯示了針對與在不存在和存在飽和濃度的ANP的情況下的表現人NPR1的CHO-K1細胞的結合和在親本CHO-K1細胞上的結合，抗體候選物WW01、WW02、WW03、WW04和WW06之流式細胞儀分析結果。
[圖3]係基於螢光共振能量轉移(FRET)的測定的圖示，其中NPR1特異性抗體與ANP競爭與NPR1之結合。在此基於FRET的測定中，使用Eu標記的鏈黴親和素(用於測量IgG)或Eu標記的抗hFc抗體(用於測量FabCys)作為能量供體，而Cy5標記的ANP用作受體。
[圖4]係一組圖，顯示了使用圖3中所示的基於FRET的測定對候選物WW01、WW02、WW03、WW04和WW06進行ANP競爭分析之結果。
[圖5]係一組圖，描述了在使用表現人NPR1的CHO-K1細胞的細胞cGMP產生測定中候選物WW01、WW02、WW03、WW04和WW06的功能活性分析結果。結果代表在不存在或存在0.075nM ANP的情況下cGMP[nM]之細胞產生。
[圖6]係一組圖，描述了在使用表現人NPR1的CHO-K1細胞的細胞cGMP產生測定中IgG或FabCys形式的候選物WW06之功能活性分析結果。結果代表在不存在或存在0.075nM ANP的情況下cGMP[nM]的細胞產生。
[圖7]顯示的82個基於親本抗體HCDR2或LCDR3唯一改善的HuCAL®衍生物之SET篩選(hNPR1親和力)結果。
[圖8]顯示的82個基於親本抗體HCDR2或LCDR3唯一改善的HuCAL®衍生物之SET篩選(hNPR1-ANP複合物親和力)結果。
[圖9]係一組顯示在不存在或存在250倍莫耳過量的ANP的情況下，抗體候選物XX01-XX08、XX10和XX12與以下抗原結合的結果之圖(ELISA分析)：人NPR1、組成型活性人NPR1突變體(W74R)、大鼠NPR1和人NPR3(反向靶標)。
[圖10]係一組圖，顯示了針對與在不存在或存在飽和濃度的ANP的情況下的表現人NPR1的CHO-K1細胞的結合和在親本CHO-K1細胞上之結合，抗體候選物XX01-XX08、XX10和XX12之流式細胞儀分析結果。
[圖11]係一組圖，顯示了使用圖3中所示的基於FRET的測定對候選物XX01-XX07、XX10和XX12進行ANP競爭分析之結果。
[圖12]係一組圖，描述了在使用表現人NPR1的CHO-K1細胞的細胞cGMP產生測定中候選物XX01-XX08、XX10和XX12之功能活性分析結果。結果代表在不存在或存在0.075nM ANP的情況下cGMP[nM]之細胞產生。
[圖13]係一組圖，描述了在使用表現人NPR1的CHO-K1細胞的細胞cGMP產生測定中候選物XX06和XX16和天然配位基ANP之功能活性分析結果。結果代表在不存在或存在0.075nM ANP的情況下cGMP[nM]之細胞產生。
[圖14]係如下圖，其描述了在使用表現人NPR1的CHO-K1細胞的細胞cGMP產生測定中候選物XX16和天然配位基ANP之功能活性分析結果。結果代表了cGMP[nM]的細胞產生為ANP或XX16之函數。
[圖15]係與hNPR1胞外結構域複合的Fab06(Fab形式的WW06抗體)的晶體結構之圖示。
[圖16]係hNPR1胞外結構域的構象之圖示，就像與Fab06複合一樣。從該圖示中除去Fab06以更清楚地揭示由Fab結合誘導的hNPR1的構象。W74R以空間填充表示。
[圖17]係與ANP複合的hNPR1胞外結構域的晶體結構(左)和與hNPR1胞外結構域複合物的Fab16(Fab形式的XX16抗體)的晶體結構(右)之圖示，其中W74以空間填充表示。
[圖18]係一組圖，其描繪了與WT hNPR1(圖B)進行比較時，當在表現hNPR1 W74R/C232T(組成型活性突變體；圖A)的CHO-K1細胞上測試時，在細胞cGMP產生測定中候選物WW06之功能活性分析結果。
[圖19]係一組顯示在不存在或存在250倍莫耳過量的ANP的情況下，抗體候選物YY01-YY07與以下抗原結合的結果之圖(ELISA分析)：人NPR1、組成型活性人NPR1突變體(W74R)、大鼠NPR1和人NPR3(反向靶標)。
[圖20]係一組圖，顯示了針對與在不存在或存在飽和濃度的ANP的情況下的表現人NPR1的CHO-K1細胞的結合和在親本CHO K1細胞上之結合，抗體候選物YY01-YY07之流式細胞儀分析結果。
[圖21]係一組圖，顯示了使用圖3中所示的基於FRET的測定對候選物YY01-YY07進行ANP競爭分析之結果。
[圖22]係一組圖，描述了在使用表現人NPR1的CHO-K1細胞的細胞cGMP產生測定中候選物YY01-YY07之功能活性分析結果。結果代表在不存在或存在0.075nM ANP的情況下cGMP[nM]之細胞產生。
[圖23]係一組圖，描述了在使用表現人NPR1的CHO-K1細胞之細胞cGMP產生測定中IgG或FabCys形式的候選物YY05和YY07的功能活性分析結果。結果代表在不存在或存在0.075nM ANP的情況下cGMP[nM]之細胞產生。
[圖24]顯示的112個基於親本抗體HCDR1/2或LCDR3唯一改善的Ylanthia®衍生物之SET篩選(hNPR1親和力)結果。
[圖25]顯示的112個基於親本抗體HCDR1/2或LCDR3唯一改善的Ylanthia®衍生物之SET篩選(hNPR1-ANP複合物親和力)結果。
[圖26]係一組圖，表示在hNPR1 Tg小鼠中血漿cGMP(nM)濃度隨時間之變化，該小鼠經靜脈內注射1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的WW06 Fab。
[圖27]係如下圖，表示在hNPR1 Tg小鼠中抗體濃度隨時間之變化，該小鼠經靜脈內注射1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的WW06 Fab。
[圖28]係一組圖，顯示了在野生型或ANP敲除(ANP KO)小鼠中每兩週皮下投與媒介物、0.3mg/kg XX16或3mg/kg XX16一次，有關心臟重量/體重比(左)和血漿NT-proBNP水平(pg/mL；右)之結果。第二次投與後兩週進行測量。
[圖29]係一組圖，顯示了在高血壓大鼠(易卒中型自發性高血壓大鼠，SHRsp)中單次靜脈內投與媒介物、0.3mg/kg XX16或1mg/kg XX16，有關血壓(平均動脈壓；左)和尿流率(右)之結果。靜脈內投與後三小時進行測量。
[圖30]係一組圖，顯示了在遙測植入的正常大鼠中單次皮下投與0.1、0.3、1、3、10或30mg/kg XX16，有關平均動脈壓(MAP；上圖)和血漿cGMP(下圖)隨時間變化之結果。
[圖31]係一組圖，描述了在使用表現人NPR1的CHO-K1細胞或表現大鼠NPR1的大鼠細胞的細胞cGMP產生測定中候選物WW03和對比物抗體(來自PCT申請案號WO 2010/065293A1的抗體5591-IgG)之功能活性分析結果。結果代表在不存在或存在0.075nM ANP(人或大鼠)的情況下cGMP[nM]之細胞產生。
通用定義
為了可以更容易地理解本揭露，首先定義某些術語。根據需要，另外的定義在整個具體實施方式中陳述。
在本說明書的整個說明書和申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」和「含有」及其變體，例如「包含(comprising和comprises)」，意指「包括但不限於」，並且不排除其他組分、整數或步驟。此外，單數包含複數，除非上下文另有要求：特別地，在使用不定冠詞的情況下，除非上下文另外要求，否則說明書應被理解為涵蓋了複數以及單數。
如本文所用，「NPR1」和「NPR1蛋白」係指利鈉肽受體1。該蛋白也稱為心鈉肽受體A型(ANP-A，ANPR-A或NPR-A)和鳥苷酸環化酶A(GC-A)。在一些實施方式中，所提及的NPR1係人NPR1。在一些實施方式中，人NPR1具有UniProt登錄號P16066或GenBank登錄號EAW53284.1(SEQ ID NO：1)。在一些實施方式中，所提及的NPR1係小鼠(小家鼠)NPR1。在一些實施方式中， 小鼠NPR1具有NCBI參考序號NP_032753.5(SEQ ID NO：2)。在一些實施方式中，所提及的NPR1係大鼠(褐家鼠)NPR1。在一些實施方式中，大鼠NPR1具有NCBI參考序號NP_036745.1(SEQ ID NO：3)。示例性NPR1蛋白在表1中示出。在本文討論群組成性活性或W74R突變體的情況下，該突變體係指成熟人NPR1蛋白第74位胺基酸處的Trp，也可以稱為SEQ ID NO：1中所示的hNPR1蛋白第106位胺基酸處的Trp。
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在各種實施方式中，本文揭露的抗NPR1抗體和抗原結合片段能夠在不存在ANP的情況下結合NPR1並活化NPR1。憑藉這種活性，所揭露的抗NPR1抗體和抗原結合片段可用於治療不希望的病症、疾病和障礙，包括心血管障礙(例如高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭(包括但不限於射出分數降低的心臟衰竭(HFrEF)、射出分數保留的心臟衰竭(HFpEF)、急性心肌梗塞後心臟衰竭或急性代償性心臟衰竭)、冠心病(CAD)、缺血性心臟病(IHD)、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症(例如，心室肥大)、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫(AF)、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞(MI))、高血壓(頑固性高血壓、高血壓性心臟病、肺高血壓、肺動脈高血壓、單純收縮期高血壓、頑固性高血壓或肺動脈高血壓)、子癎前症、氣喘、青光眼、細胞介素釋放綜合症和/或腎障礙(例如，糖尿病腎功能不全、非糖尿病腎功能不全、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、造影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、 糖尿病視網膜病變和終末期腎臟疾病(ESRD)、內皮功能障礙、舒張功能障礙、腎纖維化和多囊腎疾病(PKD))。
如本文所用，術語「抗體」係指全抗體或其抗原結合片段。全抗體係包含由二硫鍵互相連接的至少兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈的糖蛋白。每條重鏈由重鏈可變區(本文中縮寫為VH)和重鏈恒定區組成。重鏈恒定區由三個結構域，即CH1、CH2和CH3組成。每條輕鏈由輕鏈可變區(本文中縮寫為VL)和輕鏈恒定區組成。輕鏈恒定區由一個結構域，即CL組成。VH和VL區可進一步細分為高變區，稱為互補性決定區(CDR)，其間穿插有稱為框架區(FR)的較保守區。每個VH和VL由從胺基末端排到羧基末端按以下順序排列的三個CDR和四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈和輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域。抗體的恒定區可以介導免疫球蛋白與宿主組織或因子(包括免疫系統的各種細胞(例如，效應細胞)以及經典補體系統的第一組分(Clq))的結合。術語「抗體」包括但不限於單株抗體、人抗體、人源化抗體、駱駝源化(camelised)抗體、和嵌合抗體。抗體可以屬於任何同種型/類別(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)或亞類(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。
術語「抗原結合片段」係指完整抗體的片段，其保留特異性結合給定抗原(例如NPR1)和/或提供完整抗體功能的能力。此類片段包括Fab片段、Fab'片段，其係由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段；F(ab')2片段，其係包含在鉸鏈區藉由二硫橋連接的兩個Fab片段的二價片段；Fd片段，其由VH和CH1結構域組成；Fv片段，其由VL和VH結構域組成，單鏈Fv片段(scFv)，其由藉由連接子(linker)序列連接的VL和VH結構域組成；以及單結構域抗體(dAb)片段，其由VH結構域或VL結構域組成(Ward等人，1989 Nature[自然]341：544-546)。
術語「單鏈抗體」、「單鏈Fv」或「scFv」意指包含由連接子連接的抗體重鏈可變結構域(或區；VH)和抗體輕鏈可變結構域(或區；VL)的分子。此類scFv分子可以具有通用結構：NH2-VL-連接子-VH-COOH或NH2-VH-連接子-VL-COOH。可以使用任何合適的連接子。可以在此類單鏈抗體中使用的一組非限制性連接子描述於以下文獻：Holliger等人(1993),Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]90：6444-6448,Alfthan等人(1995),Protein Eng.[蛋白質工程]8：725-731,Choi等人(2001),Eur.J.Immunol.[歐洲免疫學雜誌]31：94-106,Hu等人(1996),Cancer Res.[癌症研究]56：3055-3061,Kipriyanov等人(1999),J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]293：41-56和Roovers等人(2001),Cancer Immunol[癌症免疫學]；將其各自的內容特此藉由引用併入本文。術語抗體的「抗原結合片段」也意在涵蓋此類單鏈抗體。該等抗體片段係使用熟悉該項技術者已知的技術獲得的，並且以與完整抗體相同的方式針對效用來篩選該等片段。沒有限制，可以藉由本領域已知的任何合適方法產生抗原結合片段。例如，本文所述之各種抗原結合片段可藉由完整抗體的酶促或化學修飾產生，使用重組DNA方法(例如單鏈Fv)從頭合成，或使用噬菌體展示文庫鑒定(參見例如Pini和Bracci,Curr Protein Pept Sci[當前蛋白質和肽科學]2000；1(2)：155-69，將其內容特此藉由引用併入本文)。以與完整抗體相同的方式篩選抗原結合片段的效用(例如，結合親和力、活性)。
抗原結合片段還可以摻入到單結構域抗體、大型抗體(maxibody)、微型抗體(minibody)、胞內抗體、雙體抗體、三體抗體、四體抗體、v-NAR和bis-scFv中(參見例如，Hollinger和Hudson,2005,Nature Biotechnology[自然生物技術]，23,9,1126-1136，將其內容特此藉由引用併入本文)。可以基於多肽諸如III型纖網蛋白(Fn3)將抗體的抗原結合部分移植到支 架中(參見例如美國專利案號6,703,199，其描述了纖網蛋白多肽單體，將其內容特此藉由引用併入本文)。
抗原結合片段可以摻入包含一對串聯Fv區段(VH-CH1-VH-CH1)的單鏈分子中，該單鏈分子與互補輕鏈多肽共同形成一對抗原結合區(參見Zapata等人，1995 Protein Eng.[蛋白質工程]8(10)：1057-1062；和美國專利案號5,641,870；將其各自的內容特此藉由引用併入本文)。
在整個說明書中，術語「分離的」係指免疫球蛋白、抗體或多核苷酸(視情況而定)存在於與自然環境中不同的物理環境中。例如，不分離存在於活生物體中的天然存在的多核苷酸或多肽，而是分離從活生物體中的一些或所有共存材料中分出的相同多核苷酸或多肽。
如本文所用，術語「分離的抗體」係指已鑒定並與其來源環境中的一種或多種(例如大部分)組分(按重量計)分開的抗體，例如與雜交瘤細胞培養物或用於其生產的不同細胞培養物的組分分開(例如，生產細胞，包括但不限於本文所述之重組表現抗體的示例性宿主細胞)。進行分開使得其充分除去可能以其他方式干擾抗體對所需應用(例如，針對抗NPR1抗體的治療用途)的適合性的組分。製備分離的抗體之方法係本領域已知的，並且包括蛋白A層析、陰離子交換層析、陽離子交換層析、病毒保留過濾和超濾。
在整個說明書中，互補決定區(「CDR」)係根據卡巴特定義來定義的，除非指明CDR係根據另一定義來定義的。可以使用許多眾所周知的方案中的任何一種來確定給定CDR的精確胺基酸序列邊界，該等方案包括以下描述的那些：Kabat等人(1991),「Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫學感興趣的蛋白質序列]」，第5版.Public Health Service[公共衛生服務]，美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)，貝塞斯達(Bethesda)，馬里蘭州(MD)(「卡巴特」編號方案)；Al-Lazikani等人，(1997)JMB 273,927-948(「喬西亞 (Chothia)」編號方案)以及ImMunoGenTics(IMGT)編號(Lefranc,M.-P.,The Immunologist[免疫學家]，7,132-136(1999)；Lefranc,M.-P.等人，Dev.Comp.Immunol.[發育與比較免疫學]，27,55-77(2003)(「IMGT」編號方案)；將其各自的內容特此藉由引用併入本文。例如，對於經典形式，根據卡巴特，重鏈可變結構域(VH)中的CDR胺基酸殘基編號為31-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)；輕鏈可變結構域(VL)中的CDR胺基酸殘基編號為24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)。根據喬西亞，將VH中的CDR胺基酸編號為26-32(HCDR1)、52-56(HCDR2)和95-102(HCDR3)；並且將VL中的胺基酸殘基編號為26-32(LCDR1)、50-52(LCDR2)和91-96(LCDR3)。藉由結合卡巴特和喬西亞二者的CDR定義，CDR由人VH中的胺基酸殘基26-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)和人VL中的胺基酸殘基24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)組成。根據IMGT，VH中的CDR胺基酸殘基編號為大約26-35(CDR1)、51-57(CDR2)和93-102(CDR3)，並且VL中的CDR胺基酸殘基編號為大約27-32(CDR1)、50-52(CDR2)和89-97(CDR3)(根據「卡巴特」編號)。在IMGT下，可以使用程式IMGT/DomainGap Align確定抗體的CDR區。
按照慣例，重鏈中的CDR區通常稱為HCDR1、HCDR2和HCDR3，輕鏈中的CDR區通常稱為LCDR1、LCDR2和LCDR3。它們在從胺基末端到羧基末端的方向上順序編號。
如本文所用，術語「抗體框架」係指可變結構域的一部分，即VL或VH，其充當該可變結構域的抗原結合環(CDR)的支架。本質上，它係沒有CDR的可變結構域。
術語「恒定區」或「恒定結構域」係指輕鏈和重鏈的羧基末端部分，其不直接參與抗體與抗原的結合，但表現出多種效應子功能，例如與Fc受體 的相互作用。該術語係指免疫球蛋白分子的一部分，相對於免疫球蛋白的另一部分，即可變結構域，具有更保守的胺基酸序列，並且包含抗原結合位點。恒定結構域包含重鏈的CH1、CH2和CH3結構域，以及輕鏈的CHL結構域。
術語「表位」或「抗原決定簇」係指抗原上免疫球蛋白或抗體特異性結合的位點(例如靶分子上的特定位點)。表位典型地包括至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個呈獨特空間構象的保守或非保守胺基酸。參見例如，Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology[分子生物學方法中的表位作圖方案]，第66卷，G.E.Morris編輯(1996)，將其內容特此藉由引用併入本文.另外，如本文所用，表位可包含抗體特異性結合的多糖的一個或多個單糖單元。在特定方面，表位可為構象表位。參見例如，Thompson等人，2009,J.of Biol.Chem.[生物化學雜誌]51：35621-35631，將其內容特此藉由引用併入本文。
如本文所用，術語「單株抗體」或「單株抗體組成物」係指從由特定細胞或細胞系產生的基本上均質的抗體群體中獲得的抗體，其中包含該群體的各個抗體在序列上基本上相同，除了可能少量存在的可能天然存在的突變。單株抗體製劑展示出對特定表位的單一結合特異性和親和力。相反，常規的(多株)抗體製劑通常包括針對不同表位或對其具有特異性的多種抗體。修飾語「單株」表示從基本上均質的抗體群體獲得的抗體的特徵，而不應解釋為要求藉由任何特定方法生產抗體。單株抗體(mAb)可以藉由多種技術來產生，該等技術包括常規方法，例如Kohler和Milstein(Nature[自然]1975；256(5517)：495-7，將其內容特此藉由引用併入本文)的標準體細胞雜交技術。單株抗體也可以從其他合適之方法獲得，包括噬菌體展示技術，例如在以下文獻中描述的那些：Clackson等人(Nature[自然]1991；352(6336)：624-8)或Marks等人(J Mol Biol[分子生物學雜誌]1991；222(3)：581-97)，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。術語「單 株抗體」也不限於來自特定來源物種或來自一個單一來源物種的抗體序列。因此，術語「單株抗體」的含義涵蓋嵌合單株抗體，例如人源化單株抗體。
如本文所用，術語「嵌合抗體」係指如下抗體，其中(a)恒定區被改變、替換或交換，使得抗原結合位點(可變區)連接至類別、效應子功能和/或種類不同或改變的恒定區；或(b)將可變區或其部分與具有不同或改變的抗原特異性的可變區或其部分進行改變、替換或交換。為了產生嵌合抗體，可以使用本領域已知之方法將來自非人供體抗體(例如，小鼠、兔或大鼠供體抗體)的可變區序列連接至人恒定區(參見例如，美國專利案號4,816,567(Cabilly等人)，將其內容特此藉由引用併入本文)。例如，可以藉由用來自人免疫球蛋白的恒定區替代其恒定區來修飾小鼠抗NPR1抗體。由於被人恒定區置換，該嵌合抗體可以保留其識別人NPR1的特異性，同時與原始小鼠抗體相比在人體中具有降低的免疫原性。
如本文所用，術語「人源化抗體」係指包含至少一些人序列和至少一些非人序列的抗體形式。通常，抗體包含賦予靶抗原結合特異性的人序列和一小部分的非人序列。此類抗體係嵌合抗體，其包含衍生自非人免疫球蛋白的最小序列並保留非人抗體的反應性，同時在人中的免疫原性較低。通常，人源化抗體係藉由將人受體抗體的高變區序列替換為與目標抗原(例如NPR1)結合的非人供體抗體(例如小鼠、兔或大鼠供體抗體)來產生。在一些情況下，受體抗體的框架區序列也可以用供體抗體的相應序列代替(例如經由親和力成熟)。除了衍生自供體和受體抗體的序列外，人源化抗體還可以藉由在框架區和/或置換的非人殘基內進行殘基取代來修飾，以改善和優化如本文所述之抗體特異性、親和力和/或活性。產生人源化抗體之方法係本領域已知的。參見例如Riechmann等人(Nature[自然]1988；332(6162)：323-7)；Jones等人(Nature[自然]1986；321(6069)：522-5)；美國專利案號5,225,539(Winter)；以及美國專利案號 5,530,101、5,585,089、5,693,762和6,180,370(Queen等人)，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
如本文所用，術語「人抗體」旨在包括具有可變區的抗體，其中框架區和CDR區兩者均衍生自人來源的序列。此外，如果抗體含有恒定區，則恒定區也源自此類人序列，例如人種系序列，或人種系序列的突變形式或含有衍生自人框架序列分析的共有框架序列的抗體，例如，如Knappik等人，(2000),J Mol Biol[分子生物學雜誌]；296：57-86所述，將其內容特此藉由引用併入本文。人抗體可以包括不是由人序列編碼的胺基酸殘基(例如，藉由在體外隨機誘變或位點特異性誘變或藉由在體內體細胞突變來引入的突變)。
本揭露之抗體或抗原結合片段可以包括並非由人序列編碼的胺基酸殘基(例如，在體外藉由隨機或位點特異性誘變引入的突變或在體內藉由體細胞突變引入的突變)。然而，如本文所用的，該術語「人抗體」不旨在包括其中衍生自另一種哺乳動物物種(例如小鼠)種系的CDR序列已被移植到人類框架序列中的抗體。
術語「肽」、「多肽」和「蛋白質」在本文中可互換使用來指胺基酸殘基的聚合物。該術語涵蓋胺基酸聚合物，其中一個或多個胺基酸殘基係相應天然存在的胺基酸的人工化學模擬物，以及適用於天然存在的胺基酸聚合物和非天然存在的胺基酸聚合物。除非另外指示，否則特定的多肽序列還隱含地涵蓋其經保守修飾的變體。
術語「經保守修飾的變體」適用於胺基酸和核酸序列兩者。對於核酸序列，經保守修飾的變體係指編碼相同或基本上相同的胺基酸序列的那些核酸，或者在該核酸不編碼胺基酸序列的情況下，係指基本上相同的序列。由於遺傳密碼的簡並性，大量功能上相同的核酸編碼任何給定的蛋白質。例如，密碼子GCA、GCC、GCG和GCU均編碼胺基酸丙胺酸。因此，在由密碼子指定丙胺 酸的每個位置，該密碼子可以改變為任何所述之相應密碼子而不改變編碼的多肽。此類核酸變異係「緘默變異」，該變異係保守修飾變異中的一種。本文中編碼多肽的每個核酸序列也描述了核酸的每種可能緘默變異。技術人員應認識到，核酸中的每個密碼子(除了通常是甲硫胺酸的唯一密碼子的AUG和通常是色胺酸的唯一密碼子的TGG)均可以經修飾以產生功能上相同的分子。因此，在每個所述序列中均隱含了編碼多肽的核酸的每種緘默變異。對於多肽序列，「經保守修飾的變體」包括對多肽序列的單個取代、缺失或添加，從而使某個胺基酸取代為化學上類似的胺基酸。提供功能上類似的胺基酸的保守取代表係本領域中熟知的。以下8組含有互為保守取代的胺基酸：
1)丙胺酸(A)、甘胺酸(G)；
2)天冬胺酸(D)、麩胺酸(E)；
3)天冬醯胺(N)、麩醯胺酸(Q)；
4)精胺酸(R)、離胺酸(K)；
5)異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、纈胺酸(V)；
6)苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)、色胺酸(W)；
7)絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)；以及
8)半胱胺酸(C)、甲硫胺酸(M)。
術語「同一性」或「同源性」係指藉由比較序列確定的兩個或更多個多肽的序列之間的關係。「同一性」還指多肽之間的序列相關性程度，其由兩個或更多個胺基酸殘基的串之間的匹配數目決定。兩個序列之間的同一性百分比係序列共用的相同位置數量的函數(即，同一性百分比等於相同位置數量/位置總數x 100)，將缺口數量和每個缺口的長度考慮在內，需要引入它們以便最佳比對兩個序列。兩個序列之間的序列比較和百分比同一性確定可以使用數學演算法來完成。對於序列比較，典型地一個序列充當參考序列，將測試序列與 該參考序列比較。當使用序列比較演算法時，將測試序列和參考序列輸入到電腦中，必要時指定子序列座標，並且指定序列演算法程式參數。可以使用預設程式參數，或者可以指定替代參數。然後，序列比較演算法將基於程式參數計算測試序列相對於參考序列的序列同一性百分比。另外或可替代地，本揭露之蛋白質序列可進一步用作「查詢序列」以在公共數據庫中進行搜索，從而例如鑒定相關序列。例如，可以使用Altschul等人(J Mol Biol[分子生物學雜誌]1990；215(3)：403-10，將其內容特此藉由引用併入本文)的BLAST程式執行此類搜索。
當在比較窗口或指定區域內進行比較和比對以在使用以下序列比較演算法之一或藉由手動比對和目視檢查測量時獲得最大對應時，如果兩個序列具有規定百分比的相同的胺基酸殘基或核苷酸(例如，在規定區域上或在沒有規定時在整個序列上，60%同一性、65%同一性、70%同一性、75%同一性、80%同一性、85%同一性、90%同一性、95%同一性或99%同一性)，則該兩個序列係「基本上相同的」。視需要，該同一性存在於長度為至少約50個核苷酸(或10個胺基酸)的區域上，或者存在於長度為100至500或1000或更多個核苷酸(或20、50、200或更多個胺基酸)的區域上。
結合「親和力」係指抗體和抗原在單個抗原位點處的相互作用強度。在每個抗原位點內，抗體「臂」的可變區藉由弱非共價力在許多位點處與抗原相互作用。一般來說，相互作用越多，親和力越強。通常，可以使用基於細胞的測定進行此類確定。
如本文所用，術語「Kassoc」或「Ka」意在係指特定結合分子-抗原相互作用的締合速率，而如本文所使用的術語「Kdis」或「Kd」意在係指特定結合分子-抗原相互作用的解離速率。如本文所用，術語「KD」旨在指平衡解離常數，其由Kd與Ka的比(即Kd/Ka)獲得並表示為莫耳濃度(M)。可以使用本領域良好建立之方法確定抗體的KD值。確定抗體的KD之方法係藉由使用表面電 漿共振(如Biacore®系統或溶液平衡滴定(SET))來進行(參見Friguet等人(1985)J.Immunol.Methods[免疫學方法雜誌]；77(2)：305-319；和Hanel等人(2005)Anal.Biochem.[分析生物化學]；339(1)：182-184，將其各自的內容特此藉由引用併入本文)。
如本文所用，術語「特異性」、「特異性結合(specifically binds)」和「特異性結合(binds specifically)」係指蛋白質和其他生物製品的均質種群中抗體或抗原結合片段(例如，抗NPR1抗體)與靶抗原(例如，NPR1)之間的結合反應。藉由在一組給定的條件下比較與適當抗原的結合和與無關抗原或抗原混合物的結合，可以測試抗體的結合特異性。如果抗體以比不相關的抗原或抗原混合物高至少2、5、7，較佳的是10或更多倍的親和力結合適當的抗原，則認為係特異性的。「特異性抗體」或「靶特異性抗體」係僅結合靶抗原(例如，NPR1)但不結合其他抗原的抗體(或表現出與其最小結合)。在某些實施方式中，特異性結合靶抗原(例如，NPR1)的抗體或抗原結合片段的KD小於1 x 10-6M、小於1 x 10-7M、小於1 x 10-8M、小於1 x 10-9M、小於1 x 10-10M、小於1 x 10-11M、小於1 x 10-12M或小於1 x 10-13M。在某些實施方式中，KD為約1pM至約600pM。在某些實施方式中，KD在600pM至1μM、1μM至100nM或100mM至10nM(包括端值)之間。
在一些實施方式中，抗體或其抗原結合片段充當非競爭性促效劑。「非競爭性促效劑」係指在遠離其天然配位基的結合位點的位點處結合酶或受體的分子。非競爭性或變構促效劑通常獨立於酶或受體的天然配位基的締合或濃度。這樣的非競爭性促效劑可以例如提供可以基本上獨立於天然配位基的活化水平。在一個具體的實施方式中，本文所述之抗NPR1抗體或抗原結合片段係ANP非競爭性的，意味著該抗體或抗原結合片段充當促效劑，其在遠離NPR1的ANP結合位點的位點處結合並影響激動活性，而不管NPR1是否與ANP結合。
在一些實施方式中，抗體或其抗原結合片段充當競爭性促效劑。「競爭性促效劑」係指干擾天然配位基或與其競爭其在酶或受體上的結合位點的促效劑。在一個具體的實施方式中，本文所述之抗NPR1抗體或抗原結合片段係ANP競爭性的，意味著該抗體或抗原結合片段充當促效劑，其在NPR1的ANP結合位點與ANP競爭。
在一些實施方式中，抗體或抗原結合片段對NPR1的活化可以藉由任何合適的測定來確定。用於確定NPR1活化的示例性測定係由表現hNPR1的哺乳動物細胞(例如CHO細胞或人細胞系)產生cGMP。
在一些實施方式中，可以藉由任何合適的測定確定ANP-NPR1複合物的穩定化。用於確定ANP-NPR1複合物的穩定性的示例性測定係本文所述之FRET測定(參見例如圖3)。
關於數值x的術語「約」意指例如x±10%。
本揭露之抗體
以下揭露了本揭露之某些特定的抗NPR1抗體序列。如本文所用，術語「抗NPR1抗體」或「結合NPR1的抗體」係指與NPR1特異性結合的任何形式的抗體或抗原結合片段，例如，以小於1 x 10-8M的KD結合的那些，如藉由例如表面電漿共振(SPR)光譜測定(使用BiacoreTM)或溶液平衡滴定(SET)確定的。該術語包括單株抗體(包括完整的單株抗體)、多株抗體和具有生物學功能的抗原結合片段，只要它們特異性結合NPR1。
表2列出了本揭露之示例性抗NPR1抗體的胺基酸和核酸序列。在一些實施方式中，抗體具有表2中描述的任何抗體的重鏈和輕鏈CDR、VH和VL序列和/或重鏈和輕鏈序列。在一些實施方式中，抗NPR1抗體係四鏈抗體(也稱為完整抗體)，其包含兩個重鏈和兩個輕鏈。在一些實施方式中，抗NPR1抗體係完整抗體的抗原結合片段，例如選自表2所列的那些的完整抗體的功能片段， 其保留結合NPR1和/或提供完整抗體功能的能力(例如，在不存在ANP的情況下活化NPR1)。在一些實施方式中，抗NPR1抗體係具有表2中所示的任何重鏈可變區和輕鏈可變區對的CDR的抗體。在一些實施方式中，抗NPR1抗體係具有表2中所示的任何重鏈和輕鏈對的CDR的抗體。
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Figure 109119522-A0202-12-0086-1192
Figure 109119522-A0202-12-0087-1193
Figure 109119522-A0202-12-0088-1194
Figure 109119522-A0202-12-0089-1195
Figure 109119522-A0202-12-0090-1196
Figure 109119522-A0202-12-0091-1197
Figure 109119522-A0202-12-0092-1198
Figure 109119522-A0202-12-0093-1199
Figure 109119522-A0202-12-0094-1200
Figure 109119522-A0202-12-0095-1201
Figure 109119522-A0202-12-0096-1202
Figure 109119522-A0202-12-0097-1203
Figure 109119522-A0202-12-0098-1204
Figure 109119522-A0202-12-0099-1205
Figure 109119522-A0202-12-0100-1206
Figure 109119522-A0202-12-0101-1207
Figure 109119522-A0202-12-0102-1208
Figure 109119522-A0202-12-0103-1209
Figure 109119522-A0202-12-0104-1210
Figure 109119522-A0202-12-0105-1211
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Figure 109119522-A0202-12-0107-1213
Figure 109119522-A0202-12-0108-1214
Figure 109119522-A0202-12-0109-1215
Figure 109119522-A0202-12-0110-1216
Figure 109119522-A0202-12-0111-1217
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Figure 109119522-A0202-12-0113-1219
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Figure 109119522-A0202-12-0115-1221
Figure 109119522-A0202-12-0116-1222
Figure 109119522-A0202-12-0117-1223
Figure 109119522-A0202-12-0118-1224
Figure 109119522-A0202-12-0119-1225
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Figure 109119522-A0202-12-0122-1228
例如，WW01_LALA可定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：4(HCDR1)、SEQ ID NO：5(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：5(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：8(HCDR1)、SEQ ID NO：9(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：10(HCDR1)、SEQ ID NO：11(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，WW01_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：4(HCDR1)、SEQ ID NO：5(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，WW01_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：5(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，WW01_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：8(HCDR1)、SEQ ID NO：9(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)、和SEQ ID NO：22(LCDR3)。在一些實施方式中，WW01_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列： SEQ ID NO：10(HCDR1)、SEQ ID NO：11(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，WW01_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：13的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：24的胺基酸序列。在一些實施方式中，WW01_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：15的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：26的胺基酸序列。
例如，WW03_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：46(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)。在一些實施方式中，WW03_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：43(LCDR3)。在一些實施方式中，WW03_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：43(LCDR3)。 在一些實施方式中，WW03_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：46(LCDR3)。在一些實施方式中，WW03_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：43(LCDR3)。在一些實施方式中，WW03_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：37的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：48的胺基酸序列。在一些實施方式中，WW03_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：39的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：50的胺基酸序列。
例如，WW05_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：52(HCDR1)、SEQ ID NO：53(HCDR2)、SEQ ID NO：54(HCDR3)、SEQ ID NO：65(LCDR1)、SEQ ID NO：66(LCDR2)和SEQ ID NO：67(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：55(HCDR1)、SEQ ID NO：53(HCDR2)、SEQ ID NO：54(HCDR3)、SEQ ID NO：65(LCDR1)、SEQ ID NO：66(LCDR2)和SEQ ID NO：67(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：56(HCDR1)、SEQ ID NO：57(HCDR2)、SEQ ID NO：54(HCDR3)、SEQ ID NO：68(LCDR1)、SEQ ID NO：69(LCDR2)和SEQ ID NO：70(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：58(HCDR1)、SEQ ID NO：59(HCDR2)、SEQ ID NO：60(HCDR3)、SEQ ID NO：71(LCDR1)、SEQ ID NO：69(LCDR2)和SEQ ID NO：67(LCDR3)。在一些實施方式中，WW05_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：52(HCDR1)、SEQ ID NO：53(HCDR2)、SEQ ID NO：54(HCDR3)、 SEQ ID NO：65(LCDR1)、SEQ ID NO：66(LCDR2)、和SEQ ID NO：67(LCDR3)。在一些實施方式中，WW05_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：55(HCDR1)、SEQ ID NO：53(HCDR2)、SEQ ID NO：54(HCDR3)、SEQ ID NO：65(LCDR1)、SEQ ID NO：66(LCDR2)、和SEQ ID NO：67(LCDR3)。在一些實施方式中，WW05_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：56(HCDR1)、SEQ ID NO：57(HCDR2)、SEQ ID NO：54(HCDR3)、SEQ ID NO：68(LCDR1)、SEQ ID NO：69(LCDR2)、和SEQ ID NO：70(LCDR3)。在一些實施方式中，WW05_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：58(HCDR1)、SEQ ID NO：59(HCDR2)、SEQ ID NO：60(HCDR3)、SEQ ID NO：71(LCDR1)、SEQ ID NO：69(LCDR2)、和SEQ ID NO：67(LCDR3)。在一些實施方式中，WW05_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：61的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：72的胺基酸序列。在一些實施方式中，WW05_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：63的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：74的胺基酸序列。
例如，WW06_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：76(HCDR1)、SEQ ID NO：77(HCDR2)、SEQ ID NO：78(HCDR3)、SEQ ID NO：89(LCDR1)、SEQ ID NO：90(LCDR2)和SEQ ID NO：91(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：79(HCDR1)、SEQ ID NO：77(HCDR2)、SEQ ID NO：78(HCDR3)、SEQ ID NO：89(LCDR1)、SEQ ID NO：90(LCDR2)和SEQ ID NO：91(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：81(HCDR2)、SEQ ID NO：78(HCDR3)、SEQ ID NO：92(LCDR1)、SEQ ID NO：93(LCDR2)和SEQ ID NO：94(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：82 (HCDR1)、SEQ ID NO：83(HCDR2)、SEQ ID NO：84(HCDR3)、SEQ ID NO：95(LCDR1)、SEQ ID NO：93(LCDR2)和SEQ ID NO：91(LCDR3)。在一些實施方式中，WW06_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：76(HCDR1)、SEQ ID NO：77(HCDR2)、SEQ ID NO：78(HCDR3)、SEQ ID NO：89(LCDR1)、SEQ ID NO：90(LCDR2)、和SEQ ID NO：91(LCDR3)。在一些實施方式中，WW06_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：79(HCDR1)、SEQ ID NO：77(HCDR2)、SEQ ID NO：78(HCDR3)、SEQ ID NO：89(LCDR1)、SEQ ID NO：90(LCDR2)、和SEQ ID NO：91(LCDR3)。在一些實施方式中，WW06_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：81(HCDR2)、SEQ ID NO：78(HCDR3)、SEQ ID NO：92(LCDR1)、SEQ ID NO：93(LCDR2)、和SEQ ID NO：94(LCDR3)。在一些實施方式中，WW06_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：83(HCDR2)、SEQ ID NO：84(HCDR3)、SEQ ID NO：95(LCDR1)、SEQ ID NO：93(LCDR2)、和SEQ ID NO：91(LCDR3)。在一些實施方式中，WW06_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：85的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：96的胺基酸序列。在一些實施方式中，WW06_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：87的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：98的胺基酸序列。
例如，XX01_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：4(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、 SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：8(HCDR1)、SEQ ID NO：101(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：10(HCDR1)、SEQ ID NO：102(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX01_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：4(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX01_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX01_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：8(HCDR1)、SEQ ID NO：101(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)、和SEQ ID NO：22(LCDR3)。在一些實施方式中，XX01_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：10(HCDR1)、SEQ ID NO：102(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX01_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：103的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：24的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX01_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：105的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：26的胺基酸序列。
例如，XX01_DAPA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：4(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：8(HCDR1)、SEQ ID NO：101(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：10(HCDR1)、SEQ ID NO：102(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX01_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：4(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX01_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX01_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：8(HCDR1)、SEQ ID NO：101(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)、和SEQ ID NO：22(LCDR3)。在一些實施方式中，XX01_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：10(HCDR1)、SEQ ID NO：102(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX01_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可 變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：103的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：24的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX01_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：108的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：26的胺基酸序列。
例如，XX01_N30S_DAPA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：112(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：113(HCDR1)、SEQ ID NO：101(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：114(HCDR1)、SEQ ID NO：102(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX01_N30S_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：112(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX01_N30S_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX01_N30S_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：113(HCDR1)、SEQ ID NO：101(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)、和SEQ ID NO：22(LCDR3)。在一些實施方式中，XX01_N30S_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：114(HCDR1)、SEQ ID NO：102(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX01_N30S_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：115的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：24的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX01_N30S_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：117的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：26的胺基酸序列。
例如，XX03_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：46(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)。在一些實施方式中，XX03_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：43(LCDR3)。在一些實施方式中，XX03_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列： SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：43(LCDR3)。在一些實施方式中，XX03_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：46(LCDR3)。在一些實施方式中，XX03_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：43(LCDR3)。在一些實施方式中，XX03_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：122的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：48的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX03_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：124的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：50的胺基酸序列。
例如，XX04_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：127(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)。 在一些實施方式中，XX04_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：126(LCDR3)。在一些實施方式中，XX04_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：126(LCDR3)。在一些實施方式中，XX04_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：127(LCDR3)。在一些實施方式中，XX04_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：126(LCDR3)。在一些實施方式中，XX04_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：37的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：128的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX04_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：39的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：130的胺基酸序列。
例如，XX06_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、 SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：135(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX06_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX06_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX06_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：135(LCDR3)。在一些實施方式中，XX06_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX06_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：37的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：136的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX06_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：39的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：138的胺基酸序列。
例如，XX06_DAPA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：135(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX06_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX06_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX06_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：135(LCDR3)。在一些實施方式中，XX06_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX06_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：37的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：136的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX06_DAPA可以 被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：141的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：138的胺基酸序列。
例如，XX07_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：146(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)。在一些實施方式中，XX07_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：145(LCDR3)。在一些實施方式中，XX07_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：145(LCDR3)。在一些實施方式中，XX07_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：146(LCDR3)。在一些實施方式中，XX07_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、 SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：145(LCDR3)。在一些實施方式中，XX07_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：37的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：147的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX07_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：39的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：149的胺基酸序列。
例如，XX08_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：4(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：8(HCDR1)、SEQ ID NO：152(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：10(HCDR1)、SEQ ID NO：153(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：4(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列： SEQ ID NO：8(HCDR1)、SEQ ID NO：152(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)、和SEQ ID NO：22(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：10(HCDR1)、SEQ ID NO：153(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：154的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：24的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX08_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：156的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：26的胺基酸序列。
例如，XX08_DAPA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：4(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：8(HCDR1)、SEQ ID NO：152(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：10(HCDR1)、SEQ ID NO：153(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：4(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。 在一些實施方式中，XX08_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：8(HCDR1)、SEQ ID NO：152(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)、和SEQ ID NO：22(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：10(HCDR1)、SEQ ID NO：153(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：154的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：24的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX08_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：159的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：26的胺基酸序列。
例如，XX08_N30S_DAPA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：112(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：113(HCDR1)、SEQ ID NO：152(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：114(HCDR1)、SEQ ID NO：153(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_N30S_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：112(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_N30S_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_N30S_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：113(HCDR1)、SEQ ID NO：152(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)、和SEQ ID NO：22(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_N30S_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：114(HCDR1)、SEQ ID NO：153(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_N30S_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：161的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：24的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX08_N30S_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：163的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：26的胺基酸序列。
例如，XX08_N30Q_DAPA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：165(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：151 (HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：166(HCDR1)、SEQ ID NO：152(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：167(HCDR1)、SEQ ID NO：153(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_N30Q_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：165(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_N30Q_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_N30Q_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：166(HCDR1)、SEQ ID NO：152(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)、和SEQ ID NO：22(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_N30Q_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：167(HCDR1)、SEQ ID NO：153(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)、和SEQ ID NO：19(LCDR3)。在一些實施方式中，XX08_N30Q_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：168的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：24的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX08_N30Q_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：170的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：26的胺基酸序列。
例如，XX09_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：173(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)。在一些實施方式中，XX09_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：172(LCDR3)。在一些實施方式中，XX09_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：172(LCDR3)。在一些實施方式中，XX09_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：173(LCDR3)。在一些實施方式中，XX09_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：172(LCDR3)。在一些實施方式中，XX09_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可 變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：37的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：174的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX09_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：39的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：176的胺基酸序列。
例如，XX11_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：179(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)。在一些實施方式中，XX11_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：178(LCDR3)。在一些實施方式中，XX11_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：178(LCDR3)。在一些實施方式中，XX11_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：179(LCDR3)。 在一些實施方式中，XX11_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：178(LCDR3)。在一些實施方式中，XX11_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：37的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：180的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX11_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：39的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：182的胺基酸序列。
例如，XX12_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：185(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)。在一些實施方式中，XX12_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：184(LCDR3)。在一些實施方式中，XX12_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、 SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：184(LCDR3)。在一些實施方式中，XX12_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：185(LCDR3)。在一些實施方式中，XX12_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：184(LCDR3)。在一些實施方式中，XX12_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：37的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：186的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX12_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：39的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：188的胺基酸序列。
例如，XX13_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：190(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：190(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：191(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：135(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：192(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX13_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列： SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：190(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX13_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：190(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX13_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：191(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：135(LCDR3)。在一些實施方式中，XX13_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：192(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX13_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：193的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：136的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX13_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：195的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：138的胺基酸序列。
例如，XX14_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：190(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：190(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：191(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、 SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：173(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：192(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)。在一些實施方式中，XX14_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：190(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：172(LCDR3)。在一些實施方式中，XX14_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：190(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：172(LCDR3)。在一些實施方式中，XX14_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：191(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：173(LCDR3)。在一些實施方式中，XX14_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：192(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：172(LCDR3)。在一些實施方式中，XX14_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：193的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：174的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX14_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：195的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：176的胺基酸序列。
例如，XX15_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2) 和SEQ ID NO：126(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：127(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)。在一些實施方式中，XX15_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：126(LCDR3)。在一些實施方式中，XX15_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：126(LCDR3)。在一些實施方式中，XX15_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：127(LCDR3)。在一些實施方式中，XX15_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：126(LCDR3)。在一些實施方式中，XX15_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：201的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：128的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX15_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：203的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：130的胺基酸序列。
例如，XX15_DAPA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：127(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)。在一些實施方式中，XX15_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：126(LCDR3)。在一些實施方式中，XX15_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：126(LCDR3)。在一些實施方式中，XX15_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：127(LCDR3)。在一些實施方式中，XX15_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：126(LCDR3)。在一些實施方式中，XX15_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可 變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：122的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：128的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX15_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：208的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：130的胺基酸序列。
例如，XX16_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：135(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX16_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX16_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX16_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：135(LCDR3)。 在一些實施方式中，XX16_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX16_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：201的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：136的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX16_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：203的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：138的胺基酸序列。
例如，XX16_DAPA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：135(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX16_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX16_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、 SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX16_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：135(LCDR3)。在一些實施方式中，XX16_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：134(LCDR3)。在一些實施方式中，XX16_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：122的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：136的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX16_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：208的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：138的胺基酸序列。
例如，XX17_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：146(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)。在一些實施方式中，XX17_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列： SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：145(LCDR3)。在一些實施方式中，XX17_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：145(LCDR3)。在一些實施方式中，XX17_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：146(LCDR3)。在一些實施方式中，XX17_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：145(LCDR3)。在一些實施方式中，XX17_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：201的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：147的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX17_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：203的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：149的胺基酸序列。
例如，XX17_DAPA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、 SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：146(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)。在一些實施方式中，XX17_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：145(LCDR3)。在一些實施方式中，XX17_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：145(LCDR3)。在一些實施方式中，XX17_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：146(LCDR3)。在一些實施方式中，XX17_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：145(LCDR3)。在一些實施方式中，XX17_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：122的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：147的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX17_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：208的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：149的胺基酸序列。
例如，XX18_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2) 和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：173(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)。在一些實施方式中，XX18_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：172(LCDR3)。在一些實施方式中，XX18_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：172(LCDR3)。在一些實施方式中，XX18_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：173(LCDR3)。在一些實施方式中，XX18_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：172(LCDR3)。在一些實施方式中，XX18_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：201的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：174的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX18_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：203的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：176的胺基酸序列。
例如，XX18_DAPA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：173(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)。在一些實施方式中，XX18_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：172(LCDR3)。在一些實施方式中，XX18_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：172(LCDR3)。在一些實施方式中，XX18_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：173(LCDR3)。在一些實施方式中，XX18_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：172(LCDR3)。在一些實施方式中，XX18_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可 變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：122的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：174的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX18_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：208的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：176的胺基酸序列。
例如，XX19_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：179(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)。在一些實施方式中，XX19_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：178(LCDR3)。在一些實施方式中，XX19_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：178(LCDR3)。在一些實施方式中，XX19_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：179(LCDR3)。 在一些實施方式中，XX19_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：178(LCDR3)。在一些實施方式中，XX19_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：201的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：180的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX19_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：203的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：182的胺基酸序列。
例如，XX19_DAPA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：179(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)。在一些實施方式中，XX19_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：178(LCDR3)。在一些實施方式中，XX19_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、 SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：178(LCDR3)。在一些實施方式中，XX19_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：179(LCDR3)。在一些實施方式中，XX19_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：178(LCDR3)。在一些實施方式中，XX19_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：122的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：180的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX19_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：208的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：182的胺基酸序列。
例如，XX20_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：185(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)。在一些實施方式中，XX20_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列： SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：184(LCDR3)。在一些實施方式中，XX20_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：184(LCDR3)。在一些實施方式中，XX20_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：185(LCDR3)。在一些實施方式中，XX20_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：184(LCDR3)。在一些實施方式中，XX20_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：201的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：186的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX20_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：203的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：188的胺基酸序列。
例如，XX20_DAPA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、 SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：185(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)。在一些實施方式中，XX20_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：184(LCDR3)。在一些實施方式中，XX20_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)、和SEQ ID NO：184(LCDR3)。在一些實施方式中，XX20_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：185(LCDR3)。在一些實施方式中，XX20_DAPA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)、和SEQ ID NO：184(LCDR3)。在一些實施方式中，XX20_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：122的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：186的胺基酸序列。在一些實施方式中，XX20_DAPA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：208的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：188的胺基酸序列。
例如，YY01_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：226(HCDR1)、SEQ ID NO：227(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2) 和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：227(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：230(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：240(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：242(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：231(HCDR2)、SEQ ID NO：232(HCDR3)、SEQ ID NO：243(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)。在一些實施方式中，YY01_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：226(HCDR1)、SEQ ID NO：227(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)、和SEQ ID NO：239(LCDR3)。在一些實施方式中，YY01_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：227(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)、和SEQ ID NO：239(LCDR3)。在一些實施方式中，YY01_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：230(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：240(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)、和SEQ ID NO：242(LCDR3)。在一些實施方式中，YY01_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：231(HCDR2)、SEQ ID NO：232(HCDR3)、SEQ ID NO：243(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)、和SEQ ID NO：239(LCDR3)。在一些實施方式中，YY01_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：233的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：244的胺基酸序列。在一些實施方式中， YY01_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：235的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：246的胺基酸序列。
例如，YY02_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：248(HCDR1)、SEQ ID NO：249(HCDR2)、SEQ ID NO：250(HCDR3)、SEQ ID NO：260(LCDR1)、SEQ ID NO：261(LCDR2)和SEQ ID NO：262(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：251(HCDR1)、SEQ ID NO：249(HCDR2)、SEQ ID NO：250(HCDR3)、SEQ ID NO：260(LCDR1)、SEQ ID NO：261(LCDR2)和SEQ ID NO：262(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：252(HCDR2)、SEQ ID NO：250(HCDR3)、SEQ ID NO：263(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：264(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：253(HCDR1)、SEQ ID NO：254(HCDR2)、SEQ ID NO：255(HCDR3)、SEQ ID NO：265(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：262(LCDR3)。在一些實施方式中，YY02_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：248(HCDR1)、SEQ ID NO：249(HCDR2)、SEQ ID NO：250(HCDR3)、SEQ ID NO：260(LCDR1)、SEQ ID NO：261(LCDR2)、和SEQ ID NO：262(LCDR3)。在一些實施方式中，YY02_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：251(HCDR1)、SEQ ID NO：249(HCDR2)、SEQ ID NO：250(HCDR3)、SEQ ID NO：260(LCDR1)、SEQ ID NO：261(LCDR2)、和SEQ ID NO：262(LCDR3)。在一些實施方式中，YY02_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：252(HCDR2)、SEQ ID NO：250(HCDR3)、SEQ ID NO：263(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)、和SEQ ID NO：264(LCDR3)。在一些實施方式中，YY02_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列： SEQ ID NO：253(HCDR1)、SEQ ID NO：254(HCDR2)、SEQ ID NO：255(HCDR3)、SEQ ID NO：265(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)、和SEQ ID NO：262(LCDR3)。在一些實施方式中，YY02_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：256的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：266的胺基酸序列。在一些實施方式中，YY02_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：258的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：268的胺基酸序列。
例如，YY03_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：270(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：272(HCDR3)、SEQ ID NO：282(LCDR1)、SEQ ID NO：261(LCDR2)和SEQ ID NO：283(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：273(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：272(HCDR3)、SEQ ID NO：282(LCDR1)、SEQ ID NO：261(LCDR2)和SEQ ID NO：283(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：274(HCDR2)、SEQ ID NO：272(HCDR3)、SEQ ID NO：284(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：285(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：275(HCDR1)、SEQ ID NO：276(HCDR2)、SEQ ID NO：277(HCDR3)、SEQ ID NO：286(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：283(LCDR3)。在一些實施方式中，YY03_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：270(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：272(HCDR3)、SEQ ID NO：282(LCDR1)、SEQ ID NO：261(LCDR2)、和SEQ ID NO：283(LCDR3)。在一些實施方式中，YY03_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：273(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：272(HCDR3)、SEQ ID NO：282(LCDR1)、SEQ ID NO：261(LCDR2)、和SEQ ID NO：283(LCDR3)。在一些實施方式中，YY03_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：274(HCDR2)、SEQ ID NO：272(HCDR3)、SEQ ID NO：284(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)、和SEQ ID NO：285(LCDR3)。在一些實施方式中，YY03_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：275(HCDR1)、SEQ ID NO：276(HCDR2)、SEQ ID NO：277(HCDR3)、SEQ ID NO：286(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)、和SEQ ID NO：283(LCDR3)。在一些實施方式中，YY03_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：278的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：287的胺基酸序列。在一些實施方式中，YY03_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：280的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：289的胺基酸序列。
例如，YY04_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：291(HCDR1)、SEQ ID NO：292(HCDR2)、SEQ ID NO：293(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：304(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：294(HCDR1)、SEQ ID NO：292(HCDR2)、SEQ ID NO：293(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：304(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：295(HCDR1)、SEQ ID NO：296(HCDR2)、SEQ ID NO：293(HCDR3)、SEQ ID NO：240(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：305(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：297(HCDR1)、SEQ ID NO：298(HCDR2)、SEQ ID NO： 299(HCDR3)、SEQ ID NO：243(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：304(LCDR3)。在一些實施方式中，YY04_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：291(HCDR1)、SEQ ID NO：292(HCDR2)、SEQ ID NO：293(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)、和SEQ ID NO：304(LCDR3)。在一些實施方式中，YY04_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：294(HCDR1)、SEQ ID NO：292(HCDR2)、SEQ ID NO：293(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)、和SEQ ID NO：304(LCDR3)。在一些實施方式中，YY04_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：295(HCDR1)、SEQ ID NO：296(HCDR2)、SEQ ID NO：293(HCDR3)、SEQ ID NO：240(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)、和SEQ ID NO：305(LCDR3)。在一些實施方式中，YY04_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：297(HCDR1)、SEQ ID NO：298(HCDR2)、SEQ ID NO：299(HCDR3)、SEQ ID NO：243(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)、和SEQ ID NO：304(LCDR3)。在一些實施方式中，YY04_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：300的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：306的胺基酸序列。在一些實施方式中，YY04_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：302的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：308的胺基酸序列。
例如，YY05_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：310(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：312(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：321(LCDR2) 和SEQ ID NO：322(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：312(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：321(LCDR2)和SEQ ID NO：322(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：313(HCDR2)、SEQ ID NO：312(HCDR3)、SEQ ID NO：323(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：325(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：314(HCDR2)、SEQ ID NO：315(HCDR3)、SEQ ID NO：326(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：322(LCDR3)。在一些實施方式中，YY05_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：310(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：312(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：321(LCDR2)、和SEQ ID NO：322(LCDR3)。在一些實施方式中，YY05_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：312(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：321(LCDR2)、和SEQ ID NO：322(LCDR3)。在一些實施方式中，YY05_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：313(HCDR2)、SEQ ID NO：312(HCDR3)、SEQ ID NO：323(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)、和SEQ ID NO：325(LCDR3)。在一些實施方式中，YY05_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：314(HCDR2)、SEQ ID NO：315(HCDR3)、SEQ ID NO：326(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)、和SEQ ID NO：322(LCDR3)。在一些實施方式中，YY05_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：316的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：327的胺基酸序列。在一些實施方式中， YY05_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：318的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：329的胺基酸序列。
例如，YY06_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：270(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：273(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：274(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：342(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：275(HCDR1)、SEQ ID NO：276(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，YY06_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：270(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)、和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，YY06_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：273(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)、和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，YY06_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：274(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)、和SEQ ID NO：342(LCDR3)。在一些實施方式中，YY06_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列： SEQ ID NO：275(HCDR1)、SEQ ID NO：276(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)、和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，YY06_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：333的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：344的胺基酸序列。在一些實施方式中，YY06_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：335的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：346的胺基酸序列。
例如，YY07_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：310(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)和SEQ ID NO：355(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)和SEQ ID NO：355(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：313(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：323(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：356(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：314(HCDR2)、SEQ ID NO：349(HCDR3)、SEQ ID NO：326(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：355(LCDR3)。在一些實施方式中，YY07_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：310(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)、和SEQ ID NO：355(LCDR3)。在一些實施方式中，YY07_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：311 (HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)、和SEQ ID NO：355(LCDR3)。在一些實施方式中，YY07_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：313(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：323(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)、和SEQ ID NO：356(LCDR3)。在一些實施方式中，YY07_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：314(HCDR2)、SEQ ID NO：349(HCDR3)、SEQ ID NO：326(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)、和SEQ ID NO：355(LCDR3)。在一些實施方式中，YY07_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：350的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：357的胺基酸序列。在一些實施方式中，YY07_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：352的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：359的胺基酸序列。
例如，ZZ05_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：310(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)和SEQ ID NO：361(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)和SEQ ID NO：361(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：313(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：323(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：362(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：314(HCDR2)、SEQ ID NO：349(HCDR3)、SEQ ID NO：326(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：361 (LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ05_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：310(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)、和SEQ ID NO：361(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ05_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)、和SEQ ID NO：361(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ05_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：313(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：323(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)、和SEQ ID NO：362(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ05_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：314(HCDR2)、SEQ ID NO：349(HCDR3)、SEQ ID NO：326(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)、和SEQ ID NO：361(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ05_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：350的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：363的胺基酸序列。在一些實施方式中，ZZ05_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：352的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：365的胺基酸序列。
例如，ZZ12_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：367(HCDR1)、SEQ ID NO：368(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：369(HCDR1)、SEQ ID NO：368(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：370(HCDR1)、SEQ ID NO：371(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：240(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：242(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：372(HCDR1)、SEQ ID NO：373(HCDR2)、SEQ ID NO：232(HCDR3)、SEQ ID NO：243(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ12_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：367(HCDR1)、SEQ ID NO：368(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)、和SEQ ID NO：239(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ12_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：369(HCDR1)、SEQ ID NO：368(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)、和SEQ ID NO：239(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ12_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：370(HCDR1)、SEQ ID NO：371(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：240(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)、和SEQ ID NO：242(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ12_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：372(HCDR1)、SEQ ID NO：373(HCDR2)、SEQ ID NO：232(HCDR3)、SEQ ID NO：243(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)、和SEQ ID NO：239(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ12_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：374的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：244的胺基酸序列。在一些實施方式中，ZZ12_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：376的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：246的胺基酸序列。
例如，ZZ13_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：378(HCDR1)、SEQ ID NO：379(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：380(HCDR1)、SEQ ID NO：379(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：381(HCDR1)、SEQ ID NO：382(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：240(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：242(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：383(HCDR1)、SEQ ID NO：384(HCDR2)、SEQ ID NO：232(HCDR3)、SEQ ID NO：243(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ13_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：378(HCDR1)、SEQ ID NO：379(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)、和SEQ ID NO：239(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ13_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：380(HCDR1)、SEQ ID NO：379(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)、和SEQ ID NO：239(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ13_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：381(HCDR1)、SEQ ID NO：382(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：240(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)、和SEQ ID NO：242(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ13_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：(IV)SEQ ID NO：383(HCDR1)、SEQ ID NO：384(HCDR2)、SEQ ID NO：232(HCDR3)、SEQ ID NO：243(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)、和SEQ ID NO：239(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ13_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：385的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：244的胺基酸序列。在一些實施方式中，ZZ13_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：387的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：246的胺基酸序列。
例如，ZZ14_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：270(HCDR1)、SEQ ID NO：389(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：273(HCDR1)、SEQ ID NO：389(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：390(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：342(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：275(HCDR1)、SEQ ID NO：391(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ14_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：270(HCDR1)、SEQ ID NO：389(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)、和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ14_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：273(HCDR1)、SEQ ID NO：389(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)、和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式 中，ZZ14_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：390(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)、和SEQ ID NO：342(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ14_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：275(HCDR1)、SEQ ID NO：391(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)、和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ14_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：392的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：344的胺基酸序列。在一些實施方式中，ZZ14_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：394的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：346的胺基酸序列。
例如，ZZ15_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：396(HCDR1)、SEQ ID NO：397(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：398(HCDR1)、SEQ ID NO：397(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：399(HCDR1)、SEQ ID NO：400(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：342(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：401(HCDR1)、SEQ ID NO：402(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ15_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：396(HCDR1)、SEQ ID NO：397(HCDR2)、 SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)、和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ15_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：398(HCDR1)、SEQ ID NO：397(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)、和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ15_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：399(HCDR1)、SEQ ID NO：400(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)、和SEQ ID NO：342(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ15_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：401(HCDR1)、SEQ ID NO：402(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)、和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ15_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：403的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：344的胺基酸序列。在一些實施方式中，ZZ15_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：405的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：346的胺基酸序列。
例如，ZZ16_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：407(HCDR1)、SEQ ID NO：408(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：409(HCDR1)、SEQ ID NO：408(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：410(HCDR1)、SEQ ID NO：411(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：342(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：412(HCDR1)、SEQ ID NO：413(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ16_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：407(HCDR1)、SEQ ID NO：408(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)、和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ16_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：409(HCDR1)、SEQ ID NO：408(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)、和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ16_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：410(HCDR1)、SEQ ID NO：411(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)、和SEQ ID NO：342(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ16_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：412(HCDR1)、SEQ ID NO：413(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)、和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ16_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：414的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：344的胺基酸序列。在一些實施方式中，ZZ16_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：416的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：346的胺基酸序列。
例如，ZZ17_LALA可以定義為具有選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：(I)SEQ ID NO：418(HCDR1)、SEQ ID NO：419(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：420(HCDR1)、SEQ ID NO：419(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：421(HCDR1)、SEQ ID NO：422(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：342(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：423(HCDR1)、SEQ ID NO：424(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ17_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：418(HCDR1)、SEQ ID NO：419(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)、和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ17_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：420(HCDR1)、SEQ ID NO：419(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)、和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ17_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：421(HCDR1)、SEQ ID NO：422(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)、和SEQ ID NO：342(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ17_LALA可以定義為包含或具有以下的胺基酸序列：SEQ ID NO：423(HCDR1)、SEQ ID NO：424(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)、和SEQ ID NO：339(LCDR3)。在一些實施方式中，ZZ17_LALA可以被定義為包含或具有重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：425的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：344的胺基酸序列。在一些實施方式中， ZZ17_LALA可以被定義為包含或具有重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：427的胺基酸序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：346的胺基酸序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：13的胺基酸序列或與SEQ ID NO：13具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：24的胺基酸序列或與SEQ ID NO：24具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些其他實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：15的胺基酸序列或與SEQ ID NO：15具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：26的胺基酸序列或與SEQ ID NO：26具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：37的胺基酸序列或與SEQ ID NO：37具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：48的胺基酸序列或與SEQ ID NO：48具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：39的胺基酸序列或與SEQ ID NO：39具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：50的胺基酸序列或與SEQ ID NO：50具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：61的胺基酸序列或與SEQ ID NO：61具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：72的胺基酸序列或與SEQ ID NO：72具有至少95%、96%、 97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：63的胺基酸序列或與SEQ ID NO：63具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：74的胺基酸序列或與SEQ ID NO：74具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：85的胺基酸序列或與SEQ ID NO：85具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：96的胺基酸序列或與SEQ ID NO：96具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：87的胺基酸序列或與SEQ ID NO：87具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：98的胺基酸序列或與SEQ ID NO：98具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：103的胺基酸序列或與SEQ ID NO：103具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：24的胺基酸序列或與SEQ ID NO：24具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：105的胺基酸序列或與SEQ ID NO：105具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：26的胺基酸序列或與SEQ ID NO：26具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：103的胺基酸序列或與SEQ ID NO：103具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：24的胺基酸序列或與SEQ ID NO：24具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：108的胺基酸序列或與SEQ ID NO：108具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：26的胺基酸序列或與SEQ ID NO：26具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：115的胺基酸序列或與SEQ ID NO：115具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：24的胺基酸序列或與SEQ ID NO：24具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：117的胺基酸序列或與SEQ ID NO：117具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：26的胺基酸序列或與SEQ ID NO：26具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：122的胺基酸序列或與SEQ ID NO：122具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：48的胺基酸序列或與SEQ ID NO：48具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：124的胺基酸序列或與SEQ ID NO： 124具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：50的胺基酸序列或與SEQ ID NO：50具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：37的胺基酸序列或與SEQ ID NO：37具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：128的胺基酸序列或與SEQ ID NO：128具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：39的胺基酸序列或與SEQ ID NO：39具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：130的胺基酸序列或與SEQ ID NO：130具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：37的胺基酸序列或與SEQ ID NO：37具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：136的胺基酸序列或與SEQ ID NO：136具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：39的胺基酸序列或與SEQ ID NO：39具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：138的胺基酸序列或與SEQ ID NO：138具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：37的胺基酸序列或與SEQ ID NO：37具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含 或具有SEQ ID NO：136的胺基酸序列或與SEQ ID NO：136具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：141的胺基酸序列或與SEQ ID NO：141具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：138的胺基酸序列或與SEQ ID NO：138具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：37的胺基酸序列或與SEQ ID NO：37具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：147的胺基酸序列或與SEQ ID NO：147具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：39的胺基酸序列或與SEQ ID NO：39具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：149的胺基酸序列或與SEQ ID NO：149具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：154的胺基酸序列或與SEQ ID NO：154具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：24的胺基酸序列或與SEQ ID NO：24具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：156的胺基酸序列或與SEQ ID NO：156具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：26的胺基酸序列或與SEQ ID NO：26具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：154的胺基酸序列或與SEQ ID NO：154具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：24的胺基酸序列或與SEQ ID NO：24具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：159的胺基酸序列或與SEQ ID NO：159具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：26的胺基酸序列或與SEQ ID NO：26具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：161的胺基酸序列或與SEQ ID NO：161具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：24的胺基酸序列或與SEQ ID NO：24具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：163的胺基酸序列或與SEQ ID NO：163具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：26的胺基酸序列或與SEQ ID NO：26具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：168的胺基酸序列或與SEQ ID NO：168具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：24的胺基酸序列或與SEQ ID NO：24具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：170的胺基酸序列或與SEQ ID NO： 170具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：26的胺基酸序列或與SEQ ID NO：26具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：37的胺基酸序列或與SEQ ID NO：37具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：174的胺基酸序列或與SEQ ID NO：174具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：39的胺基酸序列或與SEQ ID NO：39具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：176的胺基酸序列或與SEQ ID NO：176具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：37的胺基酸序列或與SEQ ID NO：37具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：180的胺基酸序列或與SEQ ID NO：180具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：39的胺基酸序列或與SEQ ID NO：39具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：182的胺基酸序列或與SEQ ID NO：182具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：37的胺基酸序列或與SEQ ID NO：37具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含 或具有SEQ ID NO：186的胺基酸序列或與SEQ ID NO：186具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：39的胺基酸序列或與SEQ ID NO：39具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：188的胺基酸序列或與SEQ ID NO：188具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：193的胺基酸序列或與SEQ ID NO：193具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：136的胺基酸序列或與SEQ ID NO：136具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：195的胺基酸序列或與SEQ ID NO：195具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：138的胺基酸序列或與SEQ ID NO：138具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：193的胺基酸序列或與SEQ ID NO：193具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：174的胺基酸序列或與SEQ ID NO：174具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：195的胺基酸序列或與SEQ ID NO：195具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：176的胺基酸序列或與SEQ ID NO：176具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：201的胺基酸序列或與SEQ ID NO：201具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：128的胺基酸序列或與SEQ ID NO：128具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：203的胺基酸序列或與SEQ ID NO：203具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：130的胺基酸序列或與SEQ ID NO：130具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：122的胺基酸序列或與SEQ ID NO：122具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：128的胺基酸序列或與SEQ ID NO：128具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：208的胺基酸序列或與SEQ ID NO：208具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：130的胺基酸序列或與SEQ ID NO：130具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：201的胺基酸序列或與SEQ ID NO：201具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：136的胺基酸序列或與SEQ ID NO：136具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：203的胺基酸序列或與SEQ ID NO： 203具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：138的胺基酸序列或與SEQ ID NO：138具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：122的胺基酸序列或與SEQ ID NO：122具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：136的胺基酸序列或與SEQ ID NO：136具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：208的胺基酸序列或與SEQ ID NO：208具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：138的胺基酸序列或與SEQ ID NO：138具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：201的胺基酸序列或與SEQ ID NO：201具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：147的胺基酸序列或與SEQ ID NO：147具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：203的胺基酸序列或與SEQ ID NO：203具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：149的胺基酸序列或與SEQ ID NO：149具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：122的胺基酸序列或與SEQ ID NO：122具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包 含或具有SEQ ID NO：147的胺基酸序列或與SEQ ID NO：147具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：208的胺基酸序列或與SEQ ID NO：208具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：149的胺基酸序列或與SEQ ID NO：149具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：201的胺基酸序列或與SEQ ID NO：201具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：174的胺基酸序列或與SEQ ID NO：174具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：203的胺基酸序列或與SEQ ID NO：203具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：176的胺基酸序列或與SEQ ID NO：176具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：122的胺基酸序列或與SEQ ID NO：122具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：174的胺基酸序列或與SEQ ID NO：174具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：208的胺基酸序列或與SEQ ID NO：208具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：176的胺基酸序列或與SEQ ID NO：176具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：201的胺基酸序列或與SEQ ID NO：201具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：180的胺基酸序列或與SEQ ID NO：180具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：203的胺基酸序列或與SEQ ID NO：203具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：182的胺基酸序列或與SEQ ID NO：182具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：122的胺基酸序列或與SEQ ID NO：122具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：180的胺基酸序列或與SEQ ID NO：180具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：208的胺基酸序列或與SEQ ID NO：208具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：182的胺基酸序列或與SEQ ID NO：182具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：201的胺基酸序列或與SEQ ID NO：201具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：186的胺基酸序列或與SEQ ID NO：186具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：203的胺基酸序列或與SEQ ID NO： 203具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：188的胺基酸序列或與SEQ ID NO：188具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：122的胺基酸序列或與SEQ ID NO：122具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：186的胺基酸序列或與SEQ ID NO：186具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：208的胺基酸序列或與SEQ ID NO：208具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：188的胺基酸序列或與SEQ ID NO：188具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：233的胺基酸序列或與SEQ ID NO：233具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：244的胺基酸序列或與SEQ ID NO：244具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：235的胺基酸序列或與SEQ ID NO：235具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：246的胺基酸序列或與SEQ ID NO：246具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：256的胺基酸序列或與SEQ ID NO：256具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包 含或具有SEQ ID NO：266的胺基酸序列或與SEQ ID NO：266具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：258的胺基酸序列或與SEQ ID NO：258具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：268的胺基酸序列或與SEQ ID NO：268具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：278的胺基酸序列或與SEQ ID NO：278具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：287的胺基酸序列或與SEQ ID NO：287具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：280的胺基酸序列或與SEQ ID NO：280具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：289的胺基酸序列或與SEQ ID NO：289具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：300的胺基酸序列或與SEQ ID NO：300具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：306的胺基酸序列或與SEQ ID NO：306具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：302的胺基酸序列或與SEQ ID NO：302具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：308的胺基酸序列或與SEQ ID NO：308具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：316的胺基酸序列或與SEQ ID NO：316具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：327的胺基酸序列或與SEQ ID NO：327具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：318的胺基酸序列或與SEQ ID NO：318具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：329的胺基酸序列或與SEQ ID NO：329具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：333的胺基酸序列或與SEQ ID NO：333具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：344的胺基酸序列或與SEQ ID NO：344具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：335的胺基酸序列或與SEQ ID NO：335具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：346的胺基酸序列或與SEQ ID NO：346具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：350的胺基酸序列或與SEQ ID NO：350具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：357的胺基酸序列或與SEQ ID NO：357具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：352的胺基酸序列或與SEQ ID NO： 352具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：359的胺基酸序列或與SEQ ID NO：359具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：350的胺基酸序列或與SEQ ID NO：350具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：363的胺基酸序列或與SEQ ID NO：363具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：352的胺基酸序列或與SEQ ID NO：352具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：365的胺基酸序列或與SEQ ID NO：365具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：374的胺基酸序列或與SEQ ID NO：374具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：244的胺基酸序列或與SEQ ID NO：244具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：376的胺基酸序列或與SEQ ID NO：376具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：246的胺基酸序列或與SEQ ID NO：246具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：385的胺基酸序列或與SEQ ID NO：385具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包 含或具有SEQ ID NO：244的胺基酸序列或與SEQ ID NO：244具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：387的胺基酸序列或與SEQ ID NO：387具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：246的胺基酸序列或與SEQ ID NO：246具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：392的胺基酸序列或與SEQ ID NO：392具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：344的胺基酸序列或與SEQ ID NO：344具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：394的胺基酸序列或與SEQ ID NO：394具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：346的胺基酸序列或與SEQ ID NO：346具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：403的胺基酸序列或與SEQ ID NO：403具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：344的胺基酸序列或與SEQ ID NO：344具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：405的胺基酸序列或與SEQ ID NO：405具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：346的胺基酸序列或與SEQ ID NO：346具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：414的胺基酸序列或與SEQ ID NO：414具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：344的胺基酸序列或與SEQ ID NO：344具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：416的胺基酸序列或與SEQ ID NO：416具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：346的胺基酸序列或與SEQ ID NO：346具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：425的胺基酸序列或與SEQ ID NO：425具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈可變區包含或具有SEQ ID NO：344的胺基酸序列或與SEQ ID NO：344具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。在一些實施方式中，該抗體或抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，該重鏈包含或具有SEQ ID NO：427的胺基酸序列或與SEQ ID NO：427具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列，該輕鏈包含或具有SEQ ID NO：346的胺基酸序列或與SEQ ID NO：346具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的序列。
表3或表4中根據CDR(即，該等表中的數值代表序列標識符，如此「28」代表「SEQ ID NO：28」)或胺基酸共有序列列出了多組本揭露之示例性抗NPR1抗體。當表3中顯示多個數值時，它們可用於該CDR的替代方案(即，當SEQ ID No：29、119和190列為HCDR2時，它們可用於該CDR的替代方案)。在表4中，用括弧括起來並用斜杠隔開的那些胺基酸表示該位置的替代胺基酸(例如，「(A/V)」表示該胺基酸可為丙胺酸或纈胺酸的位置)。在一些實施方 式中，抗體具有表3或表4中描述的任何抗體的重鏈和輕鏈CDR。在一些實施方式中，抗NPR1抗體係四鏈抗體(也稱為完整抗體)，其包含兩個重鏈和兩個輕鏈。在一些實施方式中，抗NPR1抗體係完整抗體的抗原結合片段，例如選自表3或表4所列的那些的完整抗體的功能片段，其保留結合NPR1和/或提供完整抗體功能的能力(例如，在不存在ANP的情況下活化NPR1)。
Figure 109119522-A0202-12-0196-1159
Figure 109119522-A0202-12-0197-1160
Figure 109119522-A0202-12-0198-1161
Figure 109119522-A0202-12-0198-1162
Figure 109119522-A0202-12-0199-1163
Figure 109119522-A0202-12-0200-1164
Figure 109119522-A0202-12-0201-1165
在一些實施方式中，如本文提供的抗體或其抗原結合片段與(a)人NPR1；以及(b)小鼠NPR1和/或大鼠NPR1結合。
在一些實施方式中，如本文提供的抗體或其抗原結合片段與(a)人NPR1；以及(b)食蟹猴NPR1結合。在一些實施方式中，該抗體或其抗原結合片段係治療性的。如本文所定義，治療性抗體係有效且穩定的抗體。
與本揭露之抗NPR1抗體結合相同表位的抗體
在另一個實施方式中，本揭露提供與本文所述之一種或多種抗NPR1抗體(例如，WW06)結合相同表位的抗體或其抗原結合片段。此類抗體：
(i)結合NPR1；
(ii)係NPR1的促效劑；
(iii)係ANP競爭性的；以及
與抗體WW06結合NPR1中相同的表位。
在另一個實施方式中，本揭露提供與本文所述之一種或多種抗NPR1抗體(例如，XX16)結合相同表位的抗體或其抗原結合片段。此類抗體：
(i)結合NPR1；
(ii)係NPR1的促效劑；
(iii)係ANP非競爭性的；以及
與XX16結合NPR1中相同的表位。
在另一個實施方式中，本揭露提供與本文所述之一種或多種抗NPR1抗體(例如，WW03)結合相同表位的抗體或其抗原結合片段。此類抗體：
(i)結合NPR1；
(ii)係NPR1的促效劑；
(iii)係ANP非競爭性的；以及
與WW03結合NPR1中相同的表位。
在結晶和結構確定之後，已經更清楚地定義了本揭露之較佳的抗體的結合區。這種結合在本文中定義為包括共價鍵和非共價鍵。
因此，本揭露提供了與WW06結合相同的表位的ANP競爭性抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與包含胺基酸188、192、194、197、201、208和219的人NPR1蛋白(登錄號P16066；SEQ ID NO：1)的表位結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與包含胺基酸188、192、194、197、201、208、219和295的人NPR1蛋白(登錄號P16066；SEQ ID NO：1)的表位結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與SEQ ID NO：1的胺基酸編號188-198內的表位結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與SEQ ID NO：1的胺基酸編號188- 198內的至少2、3或4個胺基酸殘基結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與SEQ ID NO：1的胺基酸編號201-208內的表位結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與SEQ ID NO：1的胺基酸編號201-208內的至少2個胺基酸結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與SEQ ID NO：1的胺基酸編號188-198內的至少2、3或4個胺基酸殘基結合並與SEQ ID NO：1的胺基酸編號201-208內的至少2個胺基酸結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與以下表位結合的抗體，該表位包含(i)SEQ ID NO：1的胺基酸188-198、(ii)SEQ ID NO：1的胺基酸201-208、(iii)SEQ ID NO：1的胺基酸215-238、以及(iv)SEQ ID NO：1的胺基酸294-297中的每一個中的至少一個胺基酸殘基。
本揭露提供了與WW03結合相同的表位的ANP非競爭性抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與包含胺基酸82、102、103、105、106、109、132和375的人NPR1蛋白(登錄號P16066；SEQ ID NO：1)的表位結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與包含胺基酸79、82、99、102、103、105、106、109、131、132和375的人NPR1蛋白(登錄號P16066；SEQ ID NO：1)的表位結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與SEQ ID NO：1的胺基酸編號99-111內的表位結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與SEQ ID NO：1的胺基酸編號99-111內的至少2、3、4、5或6個胺基酸結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與SEQ ID NO：1的胺基酸編號99-133內的至少2、3、4、5、6、7或8個胺基酸殘基結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與SEQ ID NO：1的胺基酸編號131-134內的表位結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與SEQ ID NO：1的胺基酸編號131-134內的至少2個胺基酸結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與SEQ ID NO：1的胺基酸編號99-111內的至少2、3、4、5或6個胺基酸結合並與SEQ ID NO：1的胺基酸編號131-134內的至少2個胺基酸結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與以下表位結合的抗 體，該表位包含(i)SEQ ID NO：1的胺基酸99-111、(ii)SEQ ID NO：1的胺基酸131-134、以及(iii)SEQ ID NO：1的胺基酸374-375中的每一個中的至少一個胺基酸殘基。視需要，抗體可以另外與SEQ ID NO：1的胺基酸79和/或82結合。
本揭露另外提供了與XX16結合相同的表位的ANP非競爭性抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與包含胺基酸82、102、103、105、106、109、132和375的人NPR1蛋白(登錄號P16066；SEQ ID NO：1)的表位結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與包含胺基酸34、82、102、103、105、106、107、109、132、133、375和378的人NPR1蛋白(登錄號P16066；SEQ ID NO：1)的表位結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與SEQ ID NO：1的胺基酸編號102-111內的表位結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與SEQ ID NO：1的胺基酸編號102-111內的至少2、3、4、5或6個胺基酸結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與SEQ ID NO：1的胺基酸編號131-134內的表位結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與SEQ ID NO：1的胺基酸編號131-134內的至少2個胺基酸結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與SEQ ID NO：1的胺基酸編號102-111內的至少2、3、4、5或6個胺基酸結合並與SEQ ID NO：1的胺基酸編號131-134內的至少2個胺基酸結合的抗體。在一些實施方式中，本揭露提供了與以下表位結合的抗體，該表位包含(i)SEQ ID NO：1的胺基酸102-111、(ii)SEQ ID NO：1的胺基酸131-134、以及(iii)SEQ ID NO：1的胺基酸374-378中的每一個中的至少一個胺基酸殘基。視需要，抗體可以另外與SEQ ID NO：1的胺基酸34、76和/或82結合。
另外的抗體可以基於其在標準NPR1結合測定中與本揭露之其他抗體(例如XX16、WW06或WW03)交叉競爭(例如，以統計學上顯著的方式競爭性抑制本揭露之其他抗體的結合)的能力加以鑒定。測試抗體抑制本揭露之抗體與人NPR1結合的能力證明該測試抗體可以與該抗體競爭結合人NPR1；根據非 限制性理論，這種抗體可以與其所競爭的抗體結合至人NPR1上的相同或相關(例如，結構上類似或空間上接近)的表位。在某個實施方式中，與本揭露之抗體結合人NPR1上相同的表位的抗體係人抗體(例如人單株抗體或其抗原結合片段)。可如本文所述那樣製備和分離此類抗體。
工程化和修飾的抗體
本揭露之抗體可以使用具有一種或多種本文所示的VH和/或VL序列的抗體作為起始材料來製備，以將修飾的抗體工程化，該修飾的抗體可以具有與起始抗體相比改變的特性。可以藉由修飾一個或兩個可變區(即VH和/或VL)內例如在一個或多個CDR區內和/或在一個或多個框架區內的一個或多個殘基將抗體工程化。另外或可替代地，可以藉由修飾一個或多個恒定區內的殘基將抗體工程化，例如從而改變抗體的一個或多個效應子功能。
可以進行的一種類型的可變區工程化係抗體結合區/互補位或CDR移植。由於互補位序列負責大多數抗體-抗原相互作用，因此可以藉由構建表現載體來表現模擬特定天然存在的抗體的特性的重組抗體，該等表現載體包括移植到來自具有不同特性的不同抗體的框架序列上的來自特定天然存在的抗體的CDR/互補位序列(參見例如，Riechmarn,L.等人，1998 Nature[自然]332：323-327；Jones,P.等人，1986 Nature[自然]321：522-525；Queen,C.等人，1989 Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美國國家科學院院刊]86：10029-10033；US5,225,539，和美國專利案號5,530,101、5,585,089、5,693,762和6,180,370；將其各自的內容特此藉由引用併入本文)。
因此，本揭露之另一個實施方式關於分離的抗NPR1抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含其抗原結合部分，該抗原結合部分包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含如表2、表3或表4所示的抗體或抗體組的CDR 序列。因此，此類抗體含有單株抗體的VH和VL CDR序列，還可以含有來自該等抗體的不同框架序列。
此類框架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開參考文獻獲得。例如，人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在「VBase」人種系序列數據庫(可從網際網路www[dot]mrc-cpe[dot]cam[dot]ac[dot]uk/vbase獲得)中找到，以及在卡巴特，E.A.,等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫學相關蛋白質序列]，第五版，美國衛生與公眾服務部(U.S.Department of Health and Human Services),NIH公開號91-3242；Tomlinson,I.M.等人，1992 J.fol.Biol.[分子生物學雜誌]227：776-798；和Cox,J.P.L.等人，1994 Eur.J Immunol.[歐洲免疫學雜誌]24：827-836中找到；將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
用於本揭露之抗體或抗原結合片段的框架序列的實例係結構上類似於本揭露之所選抗體使用的框架序列的那些，例如本揭露之抗體或抗原結合片段使用的共有序列和/或框架序列。可以將VH CDR1、2和3序列以及VL CDR1、2和3序列移植到與在衍生出框架序列的種系免疫球蛋白基因中發現的框架區具有相同序列的框架區上，或者可以將CDR序列移植到如與種系序列相比含有一個或多個突變的框架區上。例如，已經發現在某些情況下使框架區內的殘基突變以維持或增強抗體的抗原結合能力係有益的(參見例如，美國專利案號5,530,101、5,585,089、5,693,762和6,180,370；將其各自的內容特此藉由引用併入本文)。
另一種類型的可變區修飾係使VH和/或VL CDR1、CDR2和/或CDR3區內的胺基酸殘基突變，從而改良感興趣的抗體的一種或多種結合特性(例如，親和力)，被稱作「親和力成熟」。可以進行定點誘變或PCR介導的誘變以引入一個或多個突變，並且可以在如本文所述之體外或體內測定中評價對 抗體結合或其他感興趣的功能特性的影響。還可以引入保守修飾(如上文所討論)。該突變可為胺基酸取代、添加或缺失。此外，典型地CDR區內不超過一個、兩個、三個、四個或五個殘基被改變。
將抗原結合結構域移植到替代性框架或支架中
可以使用多種抗體/免疫球蛋白框架或支架，只要所得多肽包含至少一個特異性結合NPR1的結合區即可。此類框架或支架包括5種主要獨特型的人免疫球蛋白或其片段(如本文其他地方所揭露的那些)，並且包括其他動物物種的免疫球蛋白，較佳的是具有人源化方面。就這點而言，單重鏈抗體(如在駱駝科動物中鑒定的那些抗體)特別令人感興趣。熟悉該項技術者仍在繼續發現和開發新穎框架、支架和片段。
在一個方面，本揭露關於使用非免疫球蛋白支架生成基於非免疫球蛋白的抗體，在該非免疫球蛋白支架上可以移植本揭露之CDR。可以使用已知或未來的非免疫球蛋白框架和支架，只要它們包含對NPR1具有特異性的結合區，例如，如針對本文所述之抗體公開的那些，包括但不限於XX16、WW03或WW06。此類化合物在本文中稱作「包含靶標特異性結合區的多肽」。非免疫球蛋白框架的實例進一步描述於以下章節中(駱駝科動物抗體和非抗體支架)。
駱駝科動物抗體
從包括新的世界成員如美洲駝物種(Lama paccos、大羊駝和瘦駝)在內的駱駝和單峰駱駝(雙峰駱駝和Calelus dromaderius)家族成員獲得的抗體蛋白質已經關於大小、結構複雜性和對於人類受試者的抗原性進行了表徵。如在自然界中發現的來自這個哺乳動物家族的某些IgG抗體缺少輕鏈，並且因此在結構上與來自其他動物的抗體的具有兩條重鏈和兩條輕鏈的典型四鏈四級結構不同，參見WO 94/04678，將其內容特此藉由引用併入本文。
藉由基因工程化獲得駱駝科動物抗體的區域(它係被鑒定為VHH的小的單個可變結構域)以產生對靶標具有高親和力的小蛋白質，從而產生稱為「駱駝科動物奈米抗體」的低分子量抗體衍生蛋白。參見US5,759,808；還參見Stijlemans,B.等人，2004 J Biol Chem[生物化學雜誌]279：1256-1261；Dumoulin,M.等人，2003 Nature[自然]424：783-788；Pleschberger,M.等人，2003 Bioconjugate Chem[生物軛合化學]14：440-448；Cortez-Retamozo,V.等人，2002 Int J Cancer[國際癌症雜誌]89：456-62；和Lauwereys,M.等人，1998 EMBO J[歐洲分子生物學組織雜誌]17：3512-3520；將其各自的內容特此藉由引用併入本文。駱駝科動物抗體和抗體片段的工程化文庫可例如從比利時根特的埃博靈克斯公司(Ablynx)商購獲得。與非人來源的其他抗體一樣，可以重組改變駱駝科動物抗體的胺基酸序列以獲得更接近地類似於人序列的序列，即奈米抗體可為「人源化的」。因此，可以進一步降低駱駝科動物抗體對人的天然低抗原性。
駱駝科動物奈米抗體的分子量為人IgG分子的約十分之一，並且該蛋白質的物理直徑僅為幾奈米。小尺寸的一個結果係駱駝科動物奈米抗體結合抗原位點的能力，該抗原位點對於較大的抗體蛋白質係功能上不可見的，即，駱駝科動物奈米抗體可用作檢測對於使用經典免疫學技術而言隱蔽的抗原的試劑，以及可用作可能的治療劑。因此，小尺寸的又另一個結果係駱駝科動物奈米抗體可以由於結合至靶蛋白的溝或窄縫中的特異性位點而抑制，因此可以具有與經典抗體相比更接近地類似於經典低分子量藥物的功能的能力。
低分子量和緊湊的尺寸還導致駱駝科動物奈米抗體極其熱穩定、對極端pH和蛋白水解消化穩定，並且抗原性差。另一個結果係駱駝科動物奈米抗體容易從循環系統移動到組織中，甚至穿過血腦屏障並且可以治療影響神經組織的障礙。奈米抗體可以進一步促進藥物跨血腦屏障的運輸，參見US2004/0161738，將其內容特此藉由引用併入本文。該等特徵與對人的低抗原性 相結合顯示了巨大的治療潛力。此外，該等分子可以在原核細胞如大腸桿菌中完全表現，並且可以表現為具有噬菌體的融合蛋白。
因此，本揭露之特徵係對NPR1具有高親和力的駱駝科動物抗體或奈米抗體。在一個實施方式中，駱駝科動物抗體或奈米抗體藉由將本揭露之人抗體的重鏈或輕鏈的CDR序列移植到奈米抗體或單結構域抗體框架序列中而獲得，如例如WO94/04678(將其內容特此藉由引用併入本文)中所述。
框架或Fc工程化
本揭露之工程化抗體包括如下那些：其中已對VH和/或VL內的框架殘基進行了修飾，例如以改善抗體的一種或多種特性。典型地，進行此類框架修飾以降低抗體的免疫原性。本揭露之抗體可以一種或多種方式修飾，包括本文所述之每種方式。
例如，一種方法係將一個或多個框架殘基「回復突變」為對應的種系序列。更確切地，已經歷體細胞突變的抗體可以含有與衍生抗體的種系序列不同的框架殘基。可以藉由將抗體框架序列與衍生抗體的種系序列進行比較來鑒定此類殘基。為了使框架區序列恢復為其種系構型，可以藉由例如定點誘變或PCR介導的誘變將體細胞突變「回復突變」為種系序列。此類「回復突變的」抗體和本文所述之另外的修飾也旨在為本揭露所涵蓋。
另一種類型的框架修飾包括使框架區內或甚至一個或多個CDR區內的一個或多個殘基突變以去除T細胞表位，從而降低抗體的潛在免疫原性。該方法也被稱為「去免疫化」，並且在US2003/0153043中被更詳細地描述，將其內容特此藉由引用併入本文。
除了在框架或CDR區內進行的修飾之外或作為在框架或CDR區內進行的修飾的替代方案，可以將本揭露之抗體工程化以包含Fc區內的修飾，通常是為了改變抗體的一種或多種功能特性，如血清半衰期、補體結合、Fc受體結 合和/或抗原依賴性細胞毒性。此外，本揭露之抗體可以經化學修飾(例如，一個或多個化學部分可以附接至抗體)或經修飾以改變其糖基化，從而再次改變抗體的一種或多種功能特性。以下更詳細地描述了該等實施方式中的每一個。Fc區中殘基的編號係卡巴特的EU索引的編號。
在一個實施方式中，修飾CH1的鉸鏈區，使得鉸鏈區中半胱胺酸殘基的數目改變，例如增加或減少。該方法被進一步描述於US5,677,425中，將其內容特此藉由引用併入本文。改變CH1鉸鏈區中的半胱胺酸殘基數，以例如促進輕鏈和重鏈的組裝或者增加或降低抗體的穩定性。
在另一個實施方式中，使抗體的Fc鉸鏈區突變以縮短抗體的生物半衰期。更具體地，將一個或多個胺基酸突變引入Fc-鉸鏈片段的CH2-CH3結構域介面區域中，使得抗體具有相對於天然Fc-鉸鏈結構域SpA結合而言受損的葡萄球菌蛋白質A(SpA)結合。該方法在US6,165,745中被更詳細地描述，將其內容特此藉由引用併入本文。
在另一個實施方式中，修飾抗體以增加其生物半衰期。可以採用各種方法。例如，可以引入以下突變中的一種或多種：T252L、T254S、T256F，如US6,277,375中所述，將其內容特此藉由引用併入本文。替代性地，為了延長生物半衰期，抗體可以在CH1或CL區域內改變以含有取自IgG的Fc區中CH2結構域的兩個環的補救受體結合表位，如US 5,869,046和US 6,121,022中所述，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
在又其他實施方式中，藉由用不同的胺基酸殘基替代至少一個胺基酸殘基來改變Fc區，以改變抗體的效應子功能。例如，可以用不同的胺基酸殘基置換一個或多個胺基酸，使得抗體對效應配位基具有改變的親和力，但保留親本抗體的抗原結合能力。改變親和力的效應配位基可為例如Fc受體或補體的C1 組分。該方法在US5,624,821和US5,648,260中被更詳細地描述，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
為了使抗體的ADCC活性最小化，Fc區內的特定突變產生了與效應子細胞具有最小相互作用的「Fc緘默」抗體。從總體上看，「IgG Fc區」用來定義免疫球蛋白重鏈的C端區域，包括天然序列Fc區和變體Fc區。人IgG重鏈Fc區通常上定義為包含IgG抗體的從位置C226或從位置P230至羧基端的胺基酸殘基。Fc區中殘基的編號係卡巴特的EU索引的編號。例如，在抗體的產生或純化期間可以移除Fc區的C端離胺酸(殘基K447)。
緘默的效應子功能可以藉由抗體Fc區的突變獲得。參見例如LALA和N297A(Strohl,W.,2009,Curr.Opin.Biotechnol.[當前生物技術觀點]第20(6)卷：685-691)；和D265A(Baudino等人，2008,J.Immunol.[免疫學雜誌]181：6664-69)還參見Heusser等人，WO 2012065950；將其各自的內容特此藉由引用併入本文。特別地，殘基234和/或235可以被突變，視需要突變為丙胺酸。因此，在一個實施方式中，根據本揭露之抗體在胺基酸234和235之一或兩者處的Fc區中具有突變。胺基酸234和235二者的這種取代導致ADCC活性降低。這種突變的一個實例係LALA突變體，該突變體在IgG1 Fc胺基酸序列中包含L234A和L235A突變。緘默IgG1抗體的另一個實例係DAPA(D265A，P329A)突變(US 6,737,056，將其內容特此藉由引用併入本文)。另一個緘默IgG1抗體包含N297A突變，該突變導致無糖基化/非糖基化的抗體。Fc緘默抗體產生無或低ADCC活性，這意味著Fc緘默抗體表現出的ADCC活性低於50%的特定細胞裂解。無ADCC活性意指Fc緘默抗體表現出低於1%的ADCC活性(特異性細胞裂解)。
在另一個實施方式中，選自胺基酸殘基的一個或多個胺基酸可以用不同的胺基酸殘基置換，使得抗體具有改變的C1q結合和/或降低或消除的補 體依賴性細胞毒性(CDC)。該方法在US6,194,551中被更詳細地描述，將其內容特此藉由引用併入本文。
在另一個實施方式中，改變一個或多個胺基酸殘基，從而改變抗體固定補體的能力。該方法被進一步描述於WO94/29351中，將其內容特此藉由引用併入本文。
在另一個實施方式中，修飾Fc區以增加抗體介導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)的能力和/或藉由修飾一個或多個胺基酸來增加抗體對Fcγ受體的親和力。該方法被進一步描述於WO00/42072中，將其內容特此藉由引用併入本文。此外，已經定位了人IgG1上的FcγR1、FcγRII、FcγRIII和FcRn的結合位點並且已經描述了具有改良的結合的變體(參見Shields,R.L.等人，2001 J.Biol.Chen.[生物化學雜誌]276：6591-6604，將其內容特此藉由引用併入本文)。
在還另一個實施方式中，修飾抗體的糖基化。例如，可以製備非糖基化的抗體(即，抗體缺乏糖基化)。可以改變糖基化以例如增加抗體對「抗原」的親和力。此類碳水化合物修飾可以藉由例如改變抗體序列內的一個或多個糖基化位點來實現。例如，可以進行一個或多個胺基酸取代，這消除了一個或多個可變區框架糖基化位點，從而消除了該位點的糖基化。此種無糖基化可以增加抗體對於抗原的親和力。這樣之方法在US5,714,350和US6,350,861中被更詳細地描述，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
另外或可替代地，可以製備具有改變的糖基化類型的抗體，如具有減少量的岩藻糖基殘基的低岩藻糖基化抗體或具有增加的二等分GlcNac結構的抗體。已經證明這類改變的糖基化模式增加了抗體的ADCC能力。這種碳水化合物修飾可以藉由例如在具有改變的糖基化機制的宿主細胞中表現抗體來實現。具有改變的糖基化機制的細胞已在本領域中描述，並且可用作宿主細胞，在該宿主細胞中表現本揭露之重組抗體，從而產生具有改變的糖基化的抗體。例 如，EP 1,176,195(將其內容特此藉由引用併入本文)描述了具有功能破壞的FUT8基因的細胞系，其編碼岩藻糖基轉移酶，使得在這種細胞系中表現的抗體顯示出低岩藻糖基化。WO03/035835描述了變體CHO細胞系Lecl3細胞，其將岩藻糖附接至Asn(297)連接的碳水化合物的能力降低，還導致在該宿主細胞中表現的抗體的低岩藻糖基化(還參見Shields,R.L.等人，2002 J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]277：26733-26740)。WO99/54342描述了如下細胞系，該細胞系被工程化以表現糖蛋白修飾糖基轉移酶(例如，β(1,4)-N乙醯基葡糖胺基轉移酶III(GnTIII))，使得在工程化細胞系中表現的抗體顯示出增加的二等分GlcNac結構，該二等分GlcNac結構導致抗體的ADCC活性增加(還參見Umana等人，1999 Nat.Biotech.[自然生物技術]17：176-180)。將前述申請和參考文獻各自的內容特此藉由引用併入本文。
本揭露考慮的本文抗體的另一種修飾係聚乙二醇化。可以將抗體聚乙二醇化以例如增加抗體的生物學(例如血清)半衰期。為了使抗體聚乙二醇化，通常在一個或多個PEG基團附接至該抗體或抗體片段的條件下使該抗體或其片段與聚乙二醇(PEG)(如PEG的反應性酯或醛衍生物)反應。聚乙二醇化可以藉由醯化反應或烷基化反應採用反應性PEG分子(或類似的反應性水溶性聚合物)來進行。如本文所用，術語「聚乙二醇」旨在涵蓋已用於衍生化其他蛋白質的任何形式的PEG，如單(C1-C10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇或聚乙二醇-馬來醯亞胺。在某些實施方式中，待聚乙二醇化的抗體係無糖基化抗體。使蛋白質聚乙二醇化之方法係本領域已知的並且可以應用於本揭露之抗體。參見例如，EP 0154316和EP 0401384，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
本揭露考慮的抗體的另一種修飾係至少本揭露之抗體的抗原結合區與血清蛋白(例如人血清白蛋白或其片段)的軛合物或蛋白融合物以增加所 得分子的半衰期。這樣之方法被描述於例如EP 0322094中，將其內容特此藉由引用併入本文。
另一種可能性係本揭露之抗體的至少抗原結合區與能夠結合至血清蛋白(如人血清白蛋白)的蛋白質的融合，以延長所得分子的半衰期。這樣之方法被描述於例如EP 0486525中，將其內容特此藉由引用併入本文。
編碼本揭露抗體的核酸分子
本揭露之另一方面關於編碼本揭露之抗體的核酸分子。術語「核酸」在本文中可與術語「多核苷酸」互換使用，並且是指呈單股或雙股形式的去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸以及其聚合物。該術語涵蓋含有已知核苷酸類似物或經修飾的骨架殘基或連接的核酸，該核酸係合成的、天然存在的和非天然存在的，具有與參考核酸類似的結合特性，並且以類似於參考核苷酸的方式代謝。此類類似物的實例包括但不限於硫代磷酸酯、胺基磷酸酯、甲基膦酸酯、手性-甲基膦酸酯、2-O-甲基核糖核苷酸、肽-核酸(PNA)。在一些實施方式中，核酸可為mRNA。
除非另外說明，否則特定的核酸序列還隱含地涵蓋其經保守修飾的變體(例如，簡並密碼子取代)和互補序列以及明確指示的序列。具體地，簡並密碼子取代可以藉由產生如下序列而獲得，在該等序列中，一個或多個所選的(或全部)密碼子的第三位被混合鹼基和/或去氧肌苷殘基取代(參見：Batzer等人，Nucleic Acids Res[核酸研究]1991；25(19)：5081；Ohtsuka等人，J Biol Chem[生物化學雜誌]1985；260(5)：2605-8；Rossolini等人，Mol Cell Probes[分子和細胞探針]1994；8(2)：91-8；將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
本文提供了抗NPR1抗體的示例性全長重鏈和輕鏈核苷酸序列。在一些實施方式中，核酸分子係表2中鑒定的核酸分子中的一種或多種，例如，編碼抗NPR1抗體或其抗原結合片段的核酸分子。在一些其他實施方式中，本文 所述之核酸分子包含與表2中鑒定的那些核酸分子的核苷酸序列基本上相同(例如，至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)的核苷酸序列。當從適當的表現載體表現時，由該等多核苷酸編碼的多肽能夠結合NPR1蛋白(例如人NPR1)。
本文還提供了如下多核苷酸，其編碼來自本揭露之抗NPR1抗體或抗原結合片段的重鏈和/或輕鏈的至少一個CDR區和通常所有三個CDR區。本文進一步提供了如下多核苷酸，其編碼本揭露之示例性抗NPR1抗體或抗原結合片段的重鏈和/或輕鏈的所有或基本上所有的可變區序列。由於遺傳密碼的簡並性，多種核酸序列將編碼免疫球蛋白胺基酸序列中的每一種。
在一些實施方式中，本文揭露的核酸分子編碼抗體的可變區和恒定區。在一些實施方式中，本文揭露的核酸分子包含編碼與本文所述抗體之一的重鏈序列(包括表2中的那些序列)基本上相同(例如，至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)的全長重鏈序列的核苷酸。在一些實施方式中，本文揭露的核酸分子包含編碼與本文所述抗體之一的輕鏈序列(包括表2中的那些序列)基本上相同(例如，至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)的全長輕鏈序列的核苷酸。
該等核酸可以存在於完整細胞中，存在於細胞裂解物中，或者可為呈部分純化或基本上純的形式的核酸。在藉由標準技術從其他細胞組分或其他污染物(例如，其他細胞核酸或蛋白質)純化時，核酸係「分離的」或「變得基本上純的」，該等標準技術包括鹼/SDS處理、CsCl條帶法、柱層析、瓊脂糖凝膠電泳和本領域中熟知的其他技術。參見F.Ausubel等人(編輯),1987 CurrentProtocols in Molecular Biology[分子生物學實驗指南],Greene Publishing and Wiley Interscience[格林出版和韋利跨科學公司]，紐約，將其內容特此藉由引用併入本 文。本揭露之核酸可為例如DNA或RNA，並且可以包含或可以不包含內含子序列。在一個實施方式中，核酸係cDNA分子。核酸可以存在於載體例如噬菌體展示載體中，或存在於重組質體載體中。
本揭露之核酸可以使用標準分子生物學技術來獲得。對於雜交瘤(例如，從攜帶人免疫球蛋白基因的轉基因小鼠製備的雜交瘤，如本文進一步描述)表現的抗體，可以藉由標準PCR擴增或cDNA選殖技術獲得編碼由雜交瘤產生的抗體的輕鏈和重鏈的cDNA。對於從免疫球蛋白基因文庫(例如，使用噬菌體展示技術)獲得的抗體，可以從作為文庫成員的多種噬菌體殖株中回收編碼抗體的核酸。
多核苷酸序列可以藉由從頭固相DNA合成或藉由PCR誘變現有序列(例如，如本文所述之例如表2中的序列)來產生。核酸的直接化學合成可以藉由本領域已知之方法完成，例如Narang等人，1979,Meth.Enzymol.[酶學方法]68：90；Brown等人，Meth.Enzymol.[酶學方法]68：109,1979的磷酸二酯方法；Beaucage等人，Tetra.Lett.[四面體快報],22：1859,1981的二乙基亞磷醯胺方法；和美國專利案號4,458,066的固體支持方法(將其各自的內容特此藉由引用併入本文)。藉由PCR向多核苷酸序列引入突變可以如以下文獻中所述進行，例如PCRTechnology：Principles and Applications for DNA Amplification[PCR技術：用於DNA擴增的原理和應用],H.A.Erlich(編輯)，弗裡曼出版社，紐約，紐約州(Freeman Press,NY,N.Y.),1992；PCR Protocols：A Guide to Methods and Applications[PCR方案：方法和應用指南],Innis等人，(編輯)，學術出版社，聖地牙哥，加利福尼亞州(Academic Press,San Diego,Calif),1990；Mattila等人，Nucleic Acids Res.[核酸研究]19：967,1991；以及Eckert等人，PCR Methods and Applications[PCR方法和應用]1：17,1991。
一旦獲得編碼VH和VL區段的DNA片段，可以藉由標準重組DNA技術進一步操作該等DNA片段，例如以將可變區基因轉化為全長抗體鏈基因、轉化為Fab片段基因或轉化為scFv基因。在該等操作中，編碼VL或VH的DNA片段可操作地連接至另一種DNA分子，或可操作地連接至編碼另一種蛋白質(如抗體恒定區或柔性連接子)的片段。如在此上下文中所用，術語「可操作地連接」意圖意指，兩個DNA片段以功能性方式接合，例如使得這兩個DNA片段編碼的胺基酸序列保持在框內，或使得蛋白質在所需啟動子的控制下表現。
可以藉由將編碼VH的DNA可操作地連接至編碼重鏈恒定區(CH1、CH2和CH3)的另一種DNA分子而將編碼VH區的分離的DNA轉化為全長重鏈基因。人重鏈恒定區基因的序列係本領域中已知的(參見例如，Kabat,E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫相關蛋白序列]，第五版，美國衛生與福利部，NIH公開號91-3242，將其內容特此藉由引用併入本文)，並且涵蓋該等區域的DNA片段可以藉由標準PCR擴增來獲得。重鏈恒定區可為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定區。在一些實施方式中，重鏈恒定區係IgG1同種型。對於Fab片段重鏈基因，可以將編碼VH的DNA可操作地連接至僅編碼重鏈CH1恒定區的另一種DNA分子。
可以藉由將編碼VL的DNA可操作地連接至編碼輕鏈恒定區CL的另一種DNA分子而將編碼VL區的分離的DNA轉化為全長輕鏈基因(以及轉化為Fab輕鏈基因)。人輕鏈恒定區基因的序列係本領域中已知的(參見例如，Kabat,E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Irmmunological Interest[免疫相關蛋白序列]，第五版，美國衛生與福利部，NIH公開號91-3242，將其內容特此藉由引用併入本文)，並且涵蓋該等區域的DNA片段可以藉由標準PCR擴增來獲得。輕鏈恒定區可為κ或λ恒定區。
為產生scFv基因，該VH和VL編碼DNA片段可操作地連接至編碼柔性連接子的另一片段，使得該VH和VL序列可作為連續單鏈蛋白質(其VL和VH區藉由柔性連接子連接)進行表現(參見例如，Bird等人，1988,Science[科學]242：423-426；Huston等人，1988 Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]85：5879-5883；McCafferty等人，1990,Nature[自然]348：552-554；將其各自的內容特此藉由引用併入本文)。
載體
可以使用各種表現載體來表現編碼本揭露之抗體或其抗原結合片段的多核苷酸。基於病毒和非病毒表現載體均可用於在哺乳動物宿主細胞中產生抗體。非病毒載體和系統包括質體、附加型載體(典型地具有用於表現蛋白質或RNA的表現盒)以及人類人工染色體(參見例如，Harrington等人，Nat Genet.[自然遺傳學]15：345,1997，將其內容特此藉由引用併入本文)。例如，可用於在哺乳動物(例如，人)細胞中表現本揭露之多特異性抗體或其結構域的多核苷酸和多肽的非病毒載體包括pThioHis A、pThioHis B和pThioHis C，pcDNA3.1/His，pEBVHis A、pEBVHis B和pEBVHis C(加利福尼亞州聖地牙哥市英傑公司(Invitrogen,San Diego,Calif.))，MPSV載體和本領域中已知用於表現其他蛋白質的多種其他載體。有用的病毒載體包括基於逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒、皰疹病毒的載體，基於SV40、乳頭瘤病毒、HBP EB病毒、牛痘病毒載體和塞姆利基森林病毒(Semliki Forest virus)(SFV)的載體。參見，Brent等人，同上；Smith,Annu.Rev.Microbiol.[微生物學年度評論]49：807,1995；以及Rosenfeld等人，Cell[細胞]68：143,1992，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
表現載體的選擇取決於要表現該載體的預期宿主細胞。哺乳動物宿主細胞的表現載體可包括表現控制序列如複製的起點、啟動子和增強子(參 見，例如，Queen等人，Immunol.Rev.[免疫學評論]89：49-68,1986，將其內容特此藉由引用併入本文)和必要的處理資訊位點如核糖體結合位點、RNA剪接位點、聚腺苷酸化位點和轉錄終止子序列。該等表現載體通常含有源自哺乳動物基因或源自哺乳動物病毒的啟動子。合適的啟動子可為組成型的、細胞類型特異性的、階段特異性的和/或可調控的或可調節的。有用的啟動子包括但不限於金屬硫蛋白啟動子、組成型腺病毒主要晚期啟動子、地塞米松誘導型MMTV啟動子、SV40啟動子、MRP poIIII啟動子、組成型MPSV啟動子、四環素誘導型CMV啟動子(如人類即早期CMV啟動子)、組成型CMV啟動子和已知的啟動子-增強子組合。
可以在非誘導條件下、而不在偏向宿主細胞更好耐受其表現產物的編碼序列的群體的情況下擴大經轉化的生物體的培養。除了啟動子之外，還可能需要或期望其他調節元件以高效表現本揭露之抗體或其片段。該等元件典型地包括ATG起始密碼子和相鄰的核糖體結合位點或其他序列。此外，藉由包含適合於使用中的細胞系統的增強子，可以提高表現效率(參見例如，Scharf等人，Results Probl.Cell Differ.[細胞分化中的結果和問題]20：125,1994；和Bittner等人，Meth.Enzymol.[酶學方法],153：516,1987；將其各自的內容特此藉由引用併入本文)。例如，SV40增強子或CMV增強子可以用來增加哺乳動物宿主細胞中的表現。
因此，本揭露提供了包含表2中所示抗體的核酸序列中的一個或多個的選殖或表現載體。此外，本揭露提供了選殖或表現載體，其包含編碼表2所示的核苷酸序列中的一個或多個的核酸。
宿主細胞
對於輕鏈和重鏈的表現，可以藉由標準技術將編碼重鏈和輕鏈的一種或多種表現載體轉移至宿主細胞中。
用於引入含有目的多核苷酸序列的表現載體之方法根據細胞宿主的類型而變化。例如，氯化鈣轉染通常用於原核細胞，而磷酸鈣處理或電穿孔可用於其他細胞宿主。(通常參見Sambrook等人，同上，將其內容特此藉由引用併入本文)。其他方法包括例如電穿孔、磷酸鈣處理、脂質體介導的轉化、注射和顯微注射、衝擊法、病毒體、免疫脂質體、聚陽離子核酸軛合物、裸DNA、人工病毒粒子、與皰疹病毒結構蛋白VP22的融合物(Elliot和O'Hare,Cell[細胞]88：223,1997，將其內容特此藉由引用併入本文)、藥劑增強的DNA攝取和離體轉導。
在原核或真核宿主細胞中表現本揭露之抗體在理論上係可能的。討論了抗體在真核細胞中(特別是在哺乳動物宿主細胞中)的表現，因為此類真核細胞(並且特別是哺乳動物細胞)比原核細胞更有可能組裝並分泌適當折疊且具免疫活性的抗體。已經報導抗體基因的原核表現對於以高產率產生活性抗體係無效的(Boss,M.A.和Wood,C.R.,1985 Immunology Today[今日免疫學]6：12-13，將其內容特此藉由引用併入本文)。
對於重組蛋白的長期高產量生產，通常期望穩定的表現。例如，可以使用含有病毒複製起點或內源性表現元件和選擇性標記基因的本揭露表現載體來製備穩定表現本揭露之抗體或其抗原結合片段的細胞系。在引入載體後，可以使細胞在富集培養基中生長1-2天，然後將它們轉換為選擇性培養基。選擇性標記的目的係賦予選擇抗性，並且它的存在允許在選擇性培養基中成功地表現引入的序列的細胞生長。可以使用適合於細胞類型的組織培養技術來增殖抗性、穩定轉染的細胞。因此，本揭露提供了產生本揭露之抗體或抗原結合片段之方法，其中所述方法包括培養包含編碼該抗體或抗原結合片段的核酸的宿主細胞的步驟。
在一些實施方式中，使用哺乳動物宿主細胞表現和產生本揭露之抗NPR1抗體或抗原結合片段。例如，它們可為表現內源免疫球蛋白基因的雜交瘤細胞系或含有外源表現載體的哺乳動物細胞系。該等包括任何正常非永生的或正常或異常的永生動物或人細胞。例如，已經開發了許多能夠分泌完整免疫球蛋白的合適宿主細胞系，包括CHO細胞系、各種COS細胞系、HeLa細胞、骨髓瘤細胞系、轉化的B細胞和雜交瘤。示例性宿主細胞包括但不限於中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、人胚腎(HEK)細胞(例如HEK293、HEK293T、HEK293F)、猴腎(COS)細胞(例如COS-1、COS-7)、幼倉鼠腎臟(BHK)細胞(例如BHK-21)、非洲綠猴腎細胞(例如BSC-1)、HeLa細胞、人肝細胞癌細胞(例如Hep G2)、骨髓瘤細胞(例如NS0、653、SP2/0)、淋巴瘤細胞、卵母細胞和來自轉基因動物的細胞(例如乳腺上皮細胞)或其任何衍生的、永生化或轉化的細胞。特別地，為了與NS0骨髓瘤細胞一起使用，另一種表現系統係WO 87/04462、WO 89/01036和EP 0338841中所示的GS基因表現系統，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。在將編碼抗體核酸的重組表現載體引入哺乳動物宿主細胞中時，藉由將宿主細胞培養足以允許在宿主細胞中表現該抗體或將該抗體分泌到其中生長宿主細胞的培養基中的時間段來產生抗體。可以使用標準蛋白質純化方法從培養基中回收抗體。本揭露之此類純化抗體可用於任何目的，包括但不限於本文所述之方法和用途，和/或作為如本文所述之藥物組成物的一部分。
在另外的替代方案中，宿主細胞可為針對哺乳動物樣糖基化模式工程化的酵母或絲狀真菌，並且能夠產生缺乏作為糖基化模式的岩藻糖的抗體(參見例如EP1297172，將其內容特此藉由引用併入本文)。
因此，本揭露提供了如下宿主細胞，其包含上述本揭露之載體或核酸序列中的一個或多個。
本揭露之單株抗體的生成
單株抗體(mAb)可以藉由多種技術來產生，該等技術包括常規單株抗體方法，例如Kohler和Milstein,1975 Nature[自然]256：495(將其內容特此藉由引用併入本文)的體細胞雜交技術。可以使用許多產生單株抗體的技術，例如，B淋巴細胞的病毒性或致癌性轉化。
雜交瘤可以使用例如鼠系統來製備。可以根據任何合適的程序進行免疫方案和免疫脾細胞的分離以進行融合。可以基於如本文所述製備的鼠單株抗體的序列來製備嵌合抗體或人源化抗體。編碼重鏈和輕鏈免疫球蛋白的DNA可以從感興趣的鼠雜交瘤獲得，並使用標準分子生物學技術工程化以含有非鼠(例如，人)免疫球蛋白序列。例如，為了產生嵌合抗體，可以使用任何已知之方法將鼠可變區與人恒定區連接(參見例如US 4,816,567，將其內容特此藉由引用併入本文)。為產生人源化抗體，可以使用任何已知之方法將鼠CDR區域插入人框架中。參見例如，US 5225539和美國專利案號5530101、5585089、5693762和6180370，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
也可以使用攜帶部分人免疫系統而不是小鼠系統的轉基因或轉染色體小鼠產生人單株抗體。該等轉基因和轉染色體小鼠包括在本文中分別稱為HuMAb小鼠®和KM小鼠，並且在本文中統稱為「人Ig小鼠」的小鼠。
HuMAb小鼠®(梅達瑞克斯公司(Medarex,Inc.))包含編碼未重排的人重鏈(μ和γ)和κ輕鏈免疫球蛋白序列的人免疫球蛋白基因小基因座(miniloci)，以及使內源μ和κ鏈基因座失活的靶向突變(參見，例如，Lonberg等人，1994 Nature[自然]368(6474)：856-859，將其內容特此藉由引用併入本文)。因此，小鼠顯示出小鼠IgM或κ降低的表現，並且響應於免疫，引入的人重鏈和輕鏈轉基因經歷類別轉換和體細胞突變以生成高親和力人IgGκ單株(Lonberg,N.等人，1994同上；在Lonberg,N.,1994 Handbook of Experimental Pharmacology[實驗藥理學手冊]113：49-101；Lonberg,N.和Huszar,D.,1995 Intern.Rev.Immunol. [國際免疫學評論]13：65-93以及Harding,F.和Lonberg,N.,1995 Ann.N.Y.Acad.Sci.[紐約科學學術年報]764：536-546中綜述，將其各自的內容特此藉由引用併入本文)。HuMAb小鼠®的製備和用途以及由此類小鼠進行的基因組修飾被進一步描述於以下文獻中：Taylor,L.等人，1992 Nucleic Acids Research[核酸研究]20：6287-6295；Chen,J.等人，1993 International Immunology[國際免疫學]5：647-656；Tuaillon等人，1993 Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]94：3720-3724；Choi等人，1993 Nature Genetics[自然遺傳學]4：117-123；Chen,J.等人，1993 EMBO J.[歐洲分子生物學學會雜誌]12：821-830；Tuaillon等人，1994 J.Immunol.[免疫學雜誌]152：2912-2920；Taylor,L.等人，1994 International Immunology[國際免疫學]579-591；以及Fishwild,D.等人，1996 Nature Biotechnology[自然生物技術]14：845-851，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。另外參見，美國專利案號5,545,806、5,569,825、5,625,126、5,633,425、5,789,650、5,877,397、5,661,016、5,814,318、5,874,299、和5,770,429，US 5,545,807，WO 92/103918，WO 93/12227，WO 94/25585，WO 97/113852，WO 98/24884和WO 99/45962，以及WO 01/14424；將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
在另一個實施方式中，人抗體可以使用在轉基因和轉染色體上攜帶人免疫球蛋白序列的小鼠，如攜帶人重鏈轉基因和人輕鏈轉染色體的小鼠中產生。這樣的小鼠，在本文中稱為「KM小鼠」，在WO02/43478中有詳細描述，將其內容特此藉由引用併入本文。
仍進一步，表現人免疫球蛋白基因的替代性轉基因動物系統可在本領域中獲得並且可以用於產生本揭露之抗體。例如，可以使用稱為Xenomouse(安根尼克斯公司(Abgenix,Inc.))的替代轉基因系統。這樣的小鼠描述於例如，美國專利案號5,939,598、6,075,181、6,114,598、6,150,584和6,162,963中，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
此外，表現人免疫球蛋白基因的備選轉基因動物系統係本領域可獲得的，並且可用於產生本揭露之抗體。例如，可以使用攜帶人重鏈轉染色體和人輕鏈轉染色體的被稱為「TC小鼠」的小鼠；此類小鼠描述於Tomizuka等人，2000 Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]97：722-727中，將其內容特此藉由引用併入本文。此外，本領域已經描述了攜帶人重鏈和輕鏈轉染色體的牛(Kuroiwa等人，2002 Nature Biotechnology[自然生物技術]20：889-894，將其內容特此藉由引用併入本文)，並且可以用於產生本揭露之抗體。
還可以使用針對篩選人免疫球蛋白基因文庫的噬菌體展示方法來製備本揭露之人單株抗體。用於分離人抗體的此類噬菌體展示方法在本領域中已確立或者描述於以下實例中。參見例如：美國專利案號5,223,409、5,403,484、和5,571,698，美國專利案號5,427,908和5,580,717，美國專利案號5,969,108和6,172,197，和美國專利案號5,885,793、6,521,404、6,544,731、6,555,313、6,582,915和6,593,081中，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
本揭露之人抗體或抗原結合片段也可以使用SCID小鼠製備，人免疫細胞已經重建至該SCID小鼠中，使得免疫時可以產生人抗體應答。例如在美國專利案號5,476,996和5,698,767中描述了這種小鼠，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。
可以藉由本文所述之任何方法來製備本揭露之抗體。
產生本揭露之抗體或抗原結合片段的雜交瘤的生成
為了生成產生本揭露之抗體或抗原結合片段的雜交瘤，可以分離來自經免疫小鼠的脾細胞和/或淋巴結細胞並與適當的永生化細胞系(如小鼠骨髓瘤細胞系)融合。可以針對抗原特異性抗體的產生篩選所得雜交瘤。例如，可以用50% PEG將來自經免疫小鼠的脾淋巴細胞的單細胞懸浮液與六分之一數目的P3X63-Ag8.653非分泌小鼠骨髓瘤細胞(ATCC，CRL 1580)融合。將細胞以 大約2 x 145鋪板於平底微量滴定板中，之後在含有20%胎殖株血清、18%「653」條件化培養基、5%三甲氧唑辛(origen)(IGEN)、4mM L-麩醯胺酸、1mM丙酮酸鈉、5mM HEPES、0.055mM 2-巰基乙醇、50單位/ml青黴素、50mg/ml鏈黴素、50mg/ml建它黴素和1X HAT(西格瑪公司(Sigma)；HAT係在融合後24小時時添加的)的選擇培養基中孵育兩週。在大約兩週後，可以在用HT替代HAT的培養基中培養細胞。然後可以藉由ELISA針對人單株IgM和IgG抗體篩選個別孔。一旦發生廣泛雜交瘤生長，通常可以在10-14天後觀察培養基。可以將分泌抗體的雜交瘤重新鋪板，再次篩選，並且如果仍對人IgG呈陽性，則可以藉由有限稀釋將該等單株抗體亞選殖至少兩次。然後可以在體外培養穩定的亞選殖以在組織培養基中生成少量抗體以供表徵。
為了純化抗體或其抗原結合片段，可以將所選的雜交瘤在兩升旋轉燒瓶中生長用於抗體純化。可以將上清液過濾並濃縮，之後用蛋白質A-瓊脂糖(法瑪西亞公司(Pharmacia)，新澤西州皮斯卡塔韋(Piscataway,N.J.))進行親和層析。可以藉由凝膠電泳和高效液相層析檢查所洗脫的IgG以確保純度。可以將緩衝溶液更換為PBS，並且可以藉由OD280使用1.43消光係數來確定濃度。可以將抗體或抗原結合片段等分並儲存在-80℃。
產生本揭露之抗體或抗原結合片段的雜交瘤可以例如使用本文所述之方法產生。
產生本揭露之抗體或抗原結合片段的轉染瘤的生成
還可以使用例如合適的重組DNA技術和基因轉染方法的組合在宿主細胞轉染瘤中產生本揭露之抗體或抗原結合片段(例如Morrison,S.(1985)Science[科學]229：1202，將其各自的內容特此藉由引用併入本文)。
例如，為了表現抗體或其抗原結合片段，可以藉由標準分子生物學技術(例如，使用表現感興趣的抗體的雜交瘤的PCR擴增或cDNA選殖)獲得 編碼部分或全長輕鏈和重鏈的DNA，並且可以將該等DNA插入表現載體中，使得將基因可操作地連接至轉錄和翻譯控制序列。在該上下文中，術語「可操作地連接」旨在指，將抗體基因連接至載體中，使得載體內的轉錄和翻譯控制序列發揮其調節抗體基因的轉錄和翻譯的預期功能。表現載體和表現控制序列經選擇以與所用的表現宿主細胞相容。可以將抗體輕鏈基因和抗體重鏈基因插入單獨的載體中，或者可以將兩種基因都插入同一表現載體中。藉由標準方法將抗體基因插入表現載體中(例如，連接抗體基因片段和載體上的互補限制位點，或如果不存在限制位點則進行鈍端連接)。本文所述抗體的輕鏈和重鏈可變區可以藉由以下方式用於產生任何抗體同種型的全長抗體基因：將該等輕鏈和重鏈可變區插入已經編碼所需同種型的重鏈恒定區和輕鏈恒定區的表現載體中，使得VH區段可操作地連接至載體內的一個或多個CH區段，並且VL區段可操作地連接至載體內的CL區段。另外或替代性地，重組表現載體可以編碼促進從宿主細胞分泌抗體鏈的訊息肽。可以將抗體鏈基因選殖至載體中，使得訊息肽框內連接至抗體鏈基因的胺基末端。該訊息肽可為免疫球蛋白訊息肽或異源訊息肽(即，來自非免疫球蛋白的訊息肽)。
除了抗體鏈基因以外，本揭露之重組表現載體攜帶控制抗體鏈基因在宿主細胞中的表現的調節序列。術語「調節序列」旨在包括啟動子、增強子和控制抗體鏈基因的轉錄或翻譯的其他表現控制元件(例如，多聚腺苷酸化信號)。這樣的調節序列在例如Goeddel(Gene Expression Technology[基因表現技術]；Methods in Enzymology[酶學方法]185,Academic Press[學術出版社]，加利福尼亞州聖地牙哥市1990，將其各自的內容特此藉由引用併入本文)中描述。熟悉該項技術者應瞭解，表現載體的設計(包括調控序列的選擇)可以取決於諸如以下等因素：要轉化的宿主細胞的選擇、所需蛋白質的表現水平等。用於哺乳動物宿主細胞表現的調節序列包括引導哺乳動物細胞中高水平蛋白質表現的病 毒元件，諸如源自巨細胞病毒(CMV)、猿猴病毒40(SV40)、腺病毒(例如，腺病毒主要晚期啟動子(AdMLP))和多瘤的啟動子和/或增強子。可替代地，可以使用非病毒調節序列，諸如泛素啟動子或P-球蛋白啟動子。仍進一步，調控元件由來自不同來源的序列構成，如SRa啟動子系統，其含有來自SV40早期啟動子的序列以及人T細胞白血病病毒1型的長末端重複序列(Takebe,Y.等人，1988 Mol.Cell.Biol.[分子細胞生物學]8：466-472，將其各自的內容特此藉由引用併入本文)。
除了抗體鏈基因和調控序列以外，本揭露之重組表現載體可以攜帶另外的序列，如調控載體在宿主細胞中的複製的序列(例如，複製起點)和選擇性標記基因。選擇性標記基因促進對已經引入載體的宿主細胞的選擇(參見例如，美國專利案號4,399,216、4,634,665和5,179,017，將其各自的內容特此藉由引用併入本文)。例如，典型地，選擇性標記基因為已經引入載體的宿主細胞賦予對藥物諸如G418、潮黴素或胺甲喋呤的抗性。選擇性標記基因包括二氫葉酸還原酶(DHFR)基因(用於進行胺甲喋呤選擇/擴增的dhfr-宿主細胞中)和neo基因(用於G418選擇)。
對於輕鏈和重鏈的表現，藉由標準技術將編碼重鏈和輕鏈的一個或多個表現載體轉染到宿主細胞。不同形式的術語「轉染」旨在涵蓋多種通常用於將外源DNA引入原核或真核宿主細胞的技術，例如電穿孔、磷酸鈣沈澱、DEAE-葡聚糖轉染等。在原核或真核宿主細胞中表現本揭露之抗體在理論上係可能的。討論了抗體在真核細胞中(特別是在哺乳動物宿主細胞中)的表現，因為此類真核細胞(並且特別是哺乳動物細胞)比原核細胞更有可能組裝並分泌適當折疊且具免疫活性的抗體。已經報導抗體基因的原核表現對於以高產率產生活性抗體係無效的(Boss,M.A.和Wood,C.R.,1985 Immunology Today[今日免疫學]6：12-13，將其內容特此藉由引用併入本文)。
本文其他地方描述了用於表現本揭露之抗體的哺乳動物宿主細胞。在將編碼抗體基因的重組表現載體引入哺乳動物宿主細胞中時，藉由將宿主細胞培養足以允許在宿主細胞中表現該抗體或將該抗體分泌到其中生長宿主細胞的培養基中的時間段來產生抗體。可以使用標準蛋白質純化方法從培養基中回收抗體。因此，本揭露提供了用於產生本揭露之抗NPR1抗體或其抗原結合片段之方法，該方法包括培養本揭露之宿主細胞並分離抗體或其抗原結合片段。
治療之用途和方法
治療方法
本文提供了藉由使用本文揭露的抗NPR1抗體或其抗原結合片段(例如，如表2、表3或表4中定義的抗體或抗體組)來治療與NPR1功能喪失有關的疾病之方法。在一些實施方式中，該抗體或其抗原結合片段可以選自WW01_LALA、WW03_LALA、WW05_LALA、WW06_LALA、XX01_LALA、XX01_DAPA、XX01_N30S_DAPA、XX03_LALA、XX04_LALA、XX06_LALA、XX06_DAPA、XX07_LALA、XX08_LALA、XX08_DAPA、XX08_N30S_DAPA、XX08_N30Q_DAPA、XX09_LALA、XX11_LALA、XX12_LALA、XX13_LALA、XX14_LALA、XX15_LALA、XX15_DAPA、XX16_LALA、XX16_DAPA、XX17_LALA、XX17_DAPA、XX18_LALA、XX18_DAPA、XX19_LALA、XX19_DAPA、XX20_LALA、XX20_DAPA、YY01_LALA、YY02_LALA、YY03_LALA、YY04_LALA、YY05_LALA、YY06_LALA、YY07_LALA、ZZ05_LALA、ZZ12_LALA、ZZ13_LALA、ZZ14_LALA、ZZ15_LALA、ZZ16_LALA和ZZ17_LALA。
在一些實施方式中，該抗體或其抗原結合片段可以選自WW01_LALA、WW03_LALA、XX01_LALA、XX01_DAPA、XX01_N30S_DAPA、XX03_LALA、XX04_LALA、XX06_LALA、XX06_DAPA、XX07_LALA、 XX08_LALA、XX08_DAPA、XX08_N30S_DAPA、XX08_N30Q_DAPA、XX09_LALA、XX11_LALA、XX12_LALA、XX13_LALA、XX14_LALA、XX15_LALA、XX15_DAPA、XX16_LALA、XX16_DAPA、XX17_LALA、XX17_DAPA、XX18_LALA、XX18_DAPA、XX19_LALA、XX19_DAPA、XX20_LALA、XX20_DAPA、YY01_LALA、YY03_LALA、YY04_LALA、ZZ12_LALA和ZZ13_LALA。在一些實施方式中，該抗體或其抗原結合片段可以選自WW05_LALA、WW06_LALA、YY05_LALA、YY06_LALA、YY07_LALA、ZZ05_LALA、ZZ14_LALA和ZZ16_LALA。在一些實施方式中，該抗體或其抗原結合片段可為XX16_DAPA。在一些實施方式中，該抗體或其抗原結合片段可為XX16_LALA。
在一些實施方式中，與NPR1功能喪失有關的疾病係心血管障礙。在一些實施方式中，該心血管障礙選自：高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病(CAD)、缺血性心臟病(IHD)、二尖瓣狹窄和返流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫(AF)、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定和心肌梗塞(MI)。在一些實施方式中，與NPR1功能喪失有關的疾病係心臟衰竭、肥厚性心肌症(HCM)、高血壓、子癎前症、氣喘、青光眼或細胞介素釋放綜合症。在一些實施方式中，該心臟衰竭選自射出分數降低的心臟衰竭(HFrEF)、射出分數保留的心臟衰竭(HFpEF)、急性心肌梗塞後心臟衰竭或急性代償性心臟衰竭。在一些實施方式中，該肥厚性心肌症係心室肥大。在一些實施方式中，該高血壓選自頑固性高血壓、高血壓性心臟病、肺高血壓、肺動脈高血壓、單純收縮期高血壓、頑固性高血壓和肺動脈高血壓。在一些實施方式中，該高血壓選自頑固性高血壓和高血壓性心臟病。
在一些實施方式中，與NPR1功能喪失有關的疾病係腎障礙。在一些實施方式中，該腎障礙選自：糖尿病腎功能不全、非糖尿病腎功能不全、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、造影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎臟疾病(ESRD)、內皮功能障礙、舒張功能障礙、腎纖維化和多囊腎疾病(PKD)。
NPR1相關障礙還包括與異常NPR1活性和/或表現直接或間接相關的任何其他障礙。本文還提供了藉由使用本文揭露的抗NPR1抗體或抗原結合片段(例如，來自表2、表3或表4，例如XX16_DAPA或XX16_LALA)治療與異常NPR1活性和/或表現直接或間接相關的NPR1相關障礙之方法。
在一些實施方式中，本揭露提供了在有需要的受試者中治療與利鈉肽受體活性相關的不希望的病症、疾病或障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的本文揭露的抗體或抗原結合片段。在一些實施方式中，本揭露提供了本文揭露的抗體或抗原結合片段在有需要的受試者中治療與利鈉肽受體活性相關的不希望的病症、疾病或障礙之用途。在一些實施方式中，本揭露提供了本文揭露的抗體或抗原結合片段，其用於在治療與利鈉肽受體活性相關的不希望的病症、疾病或障礙之方法中使用。在一些實施方式中，本揭露提供了本文揭露的抗體或抗原結合片段，其用於在製造用於治療與利鈉肽受體活性相關的不希望的病症、疾病或障礙的藥物中使用。此類病症、疾病和障礙包括但不限於心血管障礙(例如高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭(包括但不限於射出分數降低的心臟衰竭(HFrEF)、射出分數保留的心臟衰竭(HFpEF)、急性心肌梗塞後心臟衰竭或急性代償性心臟衰竭)、冠心病(CAD)、缺血性心臟病(IHD)、二尖瓣狹窄和反流、心絞痛、肥厚性心肌症(例如，心室肥大)、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫(AF)、新發心房震顫、復發 性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定或心肌梗塞(MI))、高血壓(頑固性高血壓、高血壓性心臟病、肺高血壓、肺動脈高血壓、單純收縮期高血壓、頑固性高血壓或肺動脈高血壓)、子癎前症、氣喘、青光眼、細胞介素釋放綜合症和/或腎障礙(例如，糖尿病腎功能不全、非糖尿病腎功能不全、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、造影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎臟疾病(ESRD)、內皮功能障礙、舒張功能障礙、腎纖維化和多囊腎疾病(PKD))。
在一些實施方式中，此類方法包括向需要治療的受試者投與治療有效量的抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段與本文所述抗體之一特異性結合相同的表位。例如，此類方法包括向需要治療的受試者投與治療有效量的抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段與XX16特異性結合相同的表位。在另一個實施方式中，此類方法包括向需要治療的受試者投與治療有效量的抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段與WW03特異性結合相同的表位。在另一個實施方式中，此類方法包括向需要治療的受試者投與治療有效量的抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段與WW06特異性結合相同的表位。
根據本發明之保護和治療方法的所有前述實施方式均同樣適用於
‧如本文所述之抗體或抗原結合片段中的任一者在製備用於根據本發明使用的藥物中之用途，
‧根據本發明之本文所述之抗體或抗原結合片段中的任一者之用途，
‧根據本發明使用的本文所述之抗體或抗原結合片段中的任一者，
‧包含根據本發明使用的本文所述之抗體或抗原結合片段中的任一者的藥物組成物，
‧包含根據本發明之本文所述之抗體或抗原結合片段中的任一者的藥物組成物之用途，以及
‧包含本文所述之抗體或抗原結合片段中的任一者的藥物組成物在製備用於根據本發明使用的藥物中之用途。
組合療法
上述各種治療可以與其他治療配偶物(partner)或治療劑組合，例如與NPR1功能喪失相關的疾病的當前護理標準，例如，本文所討論的疾病或障礙中的一種或多種的當前護理標準。例如，本文所述之NPR1抗體或其抗原結合片段可以與ACE(血管張緊素轉化酶)抑制劑、血管張緊素受體阻滯劑(ARB)、腦啡肽酶抑制劑、β阻滯劑、利尿劑、鈣離子通道阻斷劑、強心苷、鈉-葡萄糖共運輸蛋白2抑制劑(SGLT2i)或其組合中的一種或多種組合。作為非限制性實例，可以將NPR1抗體或抗原結合形式與選自以下的另外的治療劑組合：依那普利、貝那普利、卡托普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、纈沙坦、阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、沙庫比曲、比索洛爾、卡維地洛、普萘洛爾、美托洛爾、酒石酸美托洛爾、琥珀酸美托洛爾、噻
Figure 109119522-A0202-12-0232-85
類利尿劑、環利尿劑、保鉀利尿劑、胺氯地平、氯維地平、地爾硫卓、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、維拉帕米、洋地黃苷、卡格列淨、達格列淨、依帕列淨、埃格列淨、及其組合。示例性利尿劑和洋地黃苷包括但不限於氯噻
Figure 109119522-A0202-12-0232-86
、氯噻酮、氫氯噻
Figure 109119522-A0202-12-0232-87
、吲達帕胺、美托拉宗、布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托拉塞米、阿米洛利、依普利酮、螺內酯、胺苯喋啶、地谷新及其組合。在一些實施方式中，本文所述之NPR1抗體或其抗原結合片段可以與血管張緊素受體-腦啡肽酶抑制劑 (ARNi)組合，諸如沙庫比曲和纈沙坦的組合(例如Entresto®)。在一些實施方式中，本文所述之NPR1抗體或其抗原結合片段可以與皮質類固醇(例如，吸入型皮質類固醇，如氟替卡松、布地奈德、莫米松、倍氯米松、環索奈德或糠酸氟替卡松；或者口服或靜脈注射皮質類固醇，如潑尼松或甲基強的松龍)、白三烯修飾劑(例如孟魯司特、紮魯司特或齊留通)、支氣管擴張劑(例如長效β促效劑(如沙美特羅或福莫特羅)、短效β促效劑(如沙丁胺醇或左旋沙丁胺醇)、茶鹼或異丙托銨)、或其組合(例如氟替卡松和沙美特羅的組合、布地奈德和福莫特羅的組合、或福莫特羅和莫米松的組合)中的一種或多種組合。在一些實施方式中，本文所述之NPR1抗體或其抗原結合片段可以與β-腎上腺素受體拮抗劑(例如，噻嗎洛爾、左布洛諾爾、美替洛爾、卡替洛爾或倍他洛爾)、碳酸酐酶抑制劑(例如，乙醯唑胺、多佐胺、布林佐胺或醋甲唑胺)、α2-腎上腺素受體促效劑(例如溴莫尼定或阿拉可樂定)、擬副交感神經藥(例如擬膽鹼藥，如毛果芸香鹼)、前列腺素類似物(例如拉坦前列腺素(latanoprost)、拉坦前列素(latanoprostenebunod)、曲伏前列素、比馬前列素、他氟前列腺素)、rho激酶抑制劑(例如奈塔舒地爾或利帕舒地爾)、或其組合(例如rho激酶抑制劑和拉坦前列素的組合)中的一種或多種組合。
因此，本文所述之治療與NPR1功能喪失相關的疾病之方法可以進一步包括向需要治療的受試者投與第二藥劑。
術語「組合」係指呈一個劑量單位形式的固定組合；或組合投與，其中本文所述之抗NPR1抗體或其抗原結合片段與組合配偶物(例如下文所解釋的另一種藥物，也稱為「治療劑」或「共藥劑(co-agent)」)可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分開地投與，特別是在該等時間間隔允許組合配偶物顯示協作(例如協同)效應的情況下。單個組分可以包裝在一個藥盒中或分開包裝。可在投與之前將一種或兩種組分(例如粉末或液體)重構或稀釋至所需劑 量。如本文所用，術語「共同投與」或「組合投與」等意指涵蓋向有需要的單個受試者(例如患者)投與所選擇的組合配偶物，並且旨在包括其中藥劑不一定藉由相同的投與途徑投與和/或同時投與的治療方案。如本文所用，術語「藥物組合」意指由多於一種治療劑的混合或組合所產生的產品，並且包括治療劑的固定和非固定組合兩者。術語「固定組合」意指治療劑(例如，本發明化合物和組合配偶物)以單一實體或劑量的形式同時地向患者投與。術語「非固定組合」意指治療劑(例如，本發明之化合物和組合配偶物)作為分開的實體同時地、並行地或依序地向患者投與(沒有特定的時間限制)，其中這種投與在患者體內提供治療有效水平的兩種化合物。後者也適用於混合物療法，例如三種或更多種治療劑的投與。
如本文所用的，術語「藥物組合」係指在一個劑量單位形式中的固定組合、或用於組合投與的非固定組合或成套藥盒，其中兩種或更多種治療劑可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分別投與，特別地其中該等時間間隔允許組合配偶物顯示合作性例如協同效應。
術語「組合療法」係指投與兩種或更多種治療劑以治療在本揭露中描述的所治療的病症或障礙。這種投與涵蓋以基本上同時的方式共同投與該等治療劑，如以具有固定比率的活性成分的單個膠囊投與。可替代地，這種投與涵蓋以對於每種活性成分的多個或分開的容器(例如，片劑、膠囊、粉末和液體)共同投與。可以在投與之前將粉末和/或液體重構或稀釋至所需劑量。此外，這種投與也涵蓋在大致相同的時間或在不同的時間以依序方式使用每種類型的治療劑。在任何一種情況下，治療方案將在治療本文所述之病症或障礙方面提供藥物組合的有益效果。
藥物組成物、劑量和投與方法
本文還提供了用於治療NPR1相關疾病的組成物，例如藥物組成物。這樣的組成物包括一種或多種如本文所述之抗NPR1抗體或其抗原結合片段，並且可包括藥學上可接受的載劑。此類組成物可以進一步包含另一種藥劑，例如針對待治療疾病的當前護理標準。
藥物組成物典型地包含藥學上可接受的載劑。如本文所用，術語「藥學上可接受的載劑」係指不會對受試者造成明顯刺激並且不會消除所投與的抗NPR1抗體或抗原結合片段和/或該組成物中任何另外的治療劑的生物活性和特性的載劑或稀釋劑。藥學上可接受的載劑可增強或穩定該組成物，或可用於促進組成物的製備。藥學上可接受的載劑可包括藥物投與相容的鹽水、溶劑、分散介質、包衣、抗細菌和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。佐劑也可以包含在任何該等配製物中。典型地，藥物組成物配被製成與預期的投與途徑相容。投與途徑的實例包括腸胃外(例如，靜脈內、動脈內、腹膜內)、口服、顱內、鞘內或鼻內(例如吸入)、真皮內、皮下或透黏膜投與。在一些實施方式中，配製藥物組成物以遞送抗NPR1抗體或其抗原結合片段以穿過血腦屏障。短語「生理學上可接受的載劑」和「藥學上可接受的載劑」可以互換使用。
如本文所用，術語「賦形劑」係指添加到藥物組成物中以進一步促進活性成分投與的惰性物質。用於腸胃外投與的配製物可以例如含有賦形劑，如無菌水或鹽水、聚伸烷基二醇(如聚乙二醇)、植物油或氫化萘。其他示例性賦形劑包括但不限於碳酸氫鈣，磷酸鈣，各種糖和各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒，以及表面活性劑，包括例如聚山梨酯20。
本揭露之藥物組成物可藉由本領域已知的各種方法投與。投與途徑和/或模式可以根據所希望的結果而變化。在一些實施方式中，投與係玻璃體內、靜脈內、肌內、腹膜內或皮下投與。藥學上可接受的載劑應適合於玻璃體內、 靜脈內、肌肉內、皮下、腸胃外、脊柱或表皮投與(例如，藉由注射或輸注)。根據投與途徑，該一種或多種活性化合物(即抗NPR1抗體或抗原結合片段，以及視需要另外的治療劑)可以包被在材料中以保護該一種或多種化合物免受酸和可能使該一種或多種化合物失活的其他自然條件的作用。
通常，治療有效(effective或efficacious)劑量的抗NPR1抗體或抗原結合片段用於本揭露之藥物組成物中。藉由熟悉該項技術者已知的常規方法可以將抗NPR1抗體或抗原結合片段配製成藥學上可接受的劑型。
配製適合的藥物組成物之方法在本領域中是已知的，參見，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.[雷明頓：藥物科學與實踐]第21版.,2005；以及在Drugs and the Pharmaceutical Sciences：a Series of Textbooks and Monographs[藥物與藥物科學：一系列教科書和專著](Dekker(德克爾公司),紐約)系列中的書籍，將其各自的內容特此藉由引用併入本文。例如，用於腸胃外、真皮內或皮下應用的溶液或懸浮液可以包括以下組分：無菌稀釋劑，如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩衝劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用於調節張力的試劑，如氯化鈉或葡萄糖。可用酸或鹼調節pH，如鹽酸或氫氧化鈉。可以將腸胃外製劑封裝在由玻璃或塑膠製成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。
可以調整抗NPR1抗體和抗原結合片段在有或沒有另外的治療劑的情況下的給藥方案，以提供最佳的所需應答(例如治療應答)。例如，如由治療情況的緊急狀態所指示的，可以一次性投與單次推注的一種或兩種藥劑，可以在預定的時間段內投與若干個分次劑量，或可以按比例減少或增加一種或兩種藥劑的劑量。對於任何特定的受試者，可以根據個體的需要以及治療臨床醫生的專業判斷隨時間調整特定的劑量方案。腸胃外組成物可以配製成劑量單位形式， 以便於投與和實現劑量均勻性。如本文所使用，單位劑型係指適合作為單一劑量用於待治療受試者的物理上離散單位；每個單位含有經計算產生期望治療作用的預定量的活性化合物以及所需藥物載劑。
「有效量」係足以實現有益或所希望的結果的量。例如，治療量為達到所需治療效果的量。該量可與預防性有效量相同或不同，該預防性有效量係預防疾病或疾病症狀的發作所需的量。可以將有效量以一次或多次投與、應用或給藥來投與。治療化合物的治療有效量(即，有效劑量)取決於所選擇的治療化合物。熟悉該項技術者(例如醫生)將理解，某些因素可能影響有效治療受試者所需的劑量和定時，該等因素包括但不限於，疾病或障礙的嚴重程度、先前的治療、受試者的一般健康狀況和/或年齡、以及存在的其他疾病。此外，用治療有效量的本文所述之治療化合物對受試者進行的治療可以包括單一治療或一系列治療。
治療化合物的劑量、毒性與治療功效可以藉由在細胞培養物或實驗動物中的標準藥學程序來確定，例如以確定LD50(50%群體的致死劑量)以及ED50(在50%群體中治療有效的劑量)。在毒性和治療效果之間的劑量比係治療指數，並且它可以表示為比率LD50/ED50。表現出高治療指數的化合物係較佳的。儘管可以使用表現出毒副作用的化合物，但是應小心設計將此類化合物靶向至受累組織的位點的遞送系統，從而將對未感染的細胞的潛在損傷最小化，並且由此減少副作用。
可以調整抗NPR1抗體和抗原結合片段(單獨地或與另外的治療劑組合)的給藥方案，以提供最佳的所需應答(例如治療應答)。例如，如由治療情況的緊急狀態所指示的，可以一次性投與單次推注的一種或兩種藥劑，可以在預定的時間段內投與若干個分次劑量，或可以按比例減少或增加一種或兩種藥劑的劑量。對於任何特定的受試者，可以根據個體的需要以及治療臨床醫生的 專業判斷隨時間調整特定的劑量方案。腸胃外組成物可以配製成劑量單位形式，以便於投與和實現劑量均勻性。如本文所使用，單位劑型係指適合作為單一劑量用於待治療受試者的物理上離散單位；每個單位含有經計算產生期望治療作用的預定量的活性化合物以及所需藥物載劑。
可以基於一種或多種活性化合物的獨特特性和待實現的特定治療效果來選擇包含抗NPR1抗體或抗原結合片段和/或任何一種或多種另外的治療劑的組成物的劑量值。醫生或獸醫可以以低於達到期望治療效果所需的水平開始藥物組成物中使用的本揭露之抗體的劑量，並逐漸增加劑量直至達到期望效果。通常，用於治療本文所述之肥胖或另一種疾病的本揭露之組成物的有效劑量可以根據許多不同因素而變化，包括投與方式、靶位點、患者的生理狀態、患者係人還是人動物、投與的其他藥物以及治療係預防性的還是治療性的。所選的劑量水平也可以取決於多種藥物動力學因素，包括所用的本揭露之特定組成物或其酯、鹽或醯胺的活性、投與途徑、給藥時間、正在使用的特定化合物的排泄速率、治療的持續時間、與所用特定組成物組合使用的其他藥物、化合物和/或材料、正在治療的患者的年齡、性別、體重、狀況、總體健康和既往病史。可以滴定治療劑量以優化安全性和功效。
套組
本文還提供了如下套組(kit)，其包含本文提供的組成物中的一種或多種(例如，表2、表3或表4中所述之抗體或其抗原結合片段)和使用說明。使用說明可以包括診斷或治療NPR1相關疾病的說明。如本文提供的套組可以根據本文所述之任何方法使用。熟悉該項技術者將意識到本文提供的套組的其他合適用途，並且將能夠使用該套組用於此類用途。本文提供的套組還可以包括郵寄物(例如，郵資支付信封或郵寄包)，其可以用於將用於分析的樣本返回到例如實驗室。套組可以包括一個或多個用於樣本的容器，或樣本可以在標準血液收 集小瓶中。套組還可以包括以下的一種或多種：知情同意書、測試申請表和關於如何在本文所述方法中使用套組的說明書。本文還包括使用此類套組之方法。可以對一個或多個表格(例如，測試申請表)和裝有樣本的容器例如用條碼(用於鑒定提供樣本的受試者)進行編碼。
藉由以下實例和申請專利範圍進一步說明本揭露，該實例和申請專利範圍係示例性的，並不意味著進一步限制。熟悉該項技術者將認識到與本文所述之方法和材料類似或等同的許多方法和材料可以用於該組成物和方法的實踐中。此類等效物在本揭露和申請專利範圍的範圍內。在本申請全文中引用的所有參考文獻的內容，包括已發佈的專利和公開的專利申請，均藉由引用併入本文。
實施方式
更詳細地，本揭露提供以下實施方式：
實施方式1. 一種分離的抗體或抗原結合片段，其(i)與利鈉肽受體1(NPR1)結合；並且(ii)在不存在心鈉肽(ANP)的情況下能夠活化NPR1。
實施方式2. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1所述之分離的抗體或其抗原結合片段，其不結合和/或不活化利鈉肽受體2(NPR2)和/或利鈉肽受體3(NPR3)。
實施方式3. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1或實施方式2所述之分離的抗體或抗原結合片段，其與(a)人NPR1；以及(b)小鼠NPR1和/或大鼠NPR1結合。
實施方式4. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1或實施方式2所述之分離的抗體或抗原結合片段，其與(a)人NPR1；以及(b)食蟹猴NPR1結合。
實施方式5. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-4中任一項所述之分離的抗體或其抗原結合片段，其係ANP非競爭性的。
實施方式6. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1、2或4中任一項所述之分離的抗體或其抗原結合片段，其係ANP競爭性的。
實施方式7. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其能夠穩定ANP-NPR1複合物。
實施方式8. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5或7中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與SEQ ID NO：1的胺基酸99-133內的表位結合。
實施方式9. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5、7或8中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與包含SEQ ID NO：1的胺基酸99-133內的至少兩個胺基酸殘基的表位結合。
實施方式10. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5或7-9中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與包含SEQ ID NO：1的胺基酸99-133內的至少3、4、5、6、7或8個胺基酸殘基的表位結合。
實施方式11. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5或7-10中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與SEQ ID NO：1的胺基酸99-111內的表位結合。
實施方式12. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5或7-11中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與SEQ ID NO：1的胺基酸99-103內的表位結合。
實施方式13. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5或7-12中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與SEQ ID NO：1的胺基酸105-111內的表位結合。
實施方式14. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5或7-13中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與包含SEQ ID NO：1的胺基酸105-111內的至少2、3或4個胺基酸殘基的表位結合。
實施方式15. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5或7-14中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與人NPR1的構象表位結合，並且其中該構象表位包含(i)SEQ ID NO：1的胺基酸99-103、(ii)SEQ ID NO：1的胺基酸105-111、(iii)SEQ ID NO：1的胺基酸131-134中的每一個中的至少一個胺基酸殘基，並且還與SEQ ID NO：1的胺基酸375和/或378結合。
實施方式16. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式8-14中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該表位係構象表位，並且其中該構象表位另外地包含選自由SEQ ID NO：1的胺基酸33、34、76、82和104組成之群組之至少一個胺基酸殘基。
實施方式17. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式15所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該構象表位另外地包含選自由SEQ ID NO：1的胺基酸33、34、76、82、104、374和375組成之群組之至少一個胺基酸殘基。
實施方式18. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5或7-17中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段至少與SEQ ID NO：1的胺基酸82、102、103、105、106、109、132和375結合。 實施方式19. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5或7-18中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段至少與SEQ ID NO：1的胺基酸34、82、102、103、105、106、107、109、132、133、375和378結合。
實施方式20. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5或7-18中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段至少與SEQ ID NO：1的胺基酸79、82、99、102、103、105、106、109、131、132和375結合。
實施方式21. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1、2、4或6中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與SEQ ID NO：1的胺基酸188-219內的表位結合。
實施方式22. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1、2、4、6或21中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與包含SEQ ID NO：1的胺基酸188-219內的至少2、3、4、5、6或7個胺基酸的表位結合。
實施方式23. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1、2、4、6、21或22中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與NPR1內的構象表位結合，並且其中該構象表位包含(i)SEQ ID NO：1的胺基酸188-198、(ii)SEQ ID NO：1的胺基酸201-208、(iii)SEQ ID NO：1的胺基酸215-238、以及(iv)SEQ ID NO：1的胺基酸294-297中的每一個中的至少一個胺基酸殘基。
實施方式24. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1、2、4、6或21-23中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗 原結合片段至少與SEQ ID NO：1的胺基酸188、192、194、197、201、208和219結合。
實施方式25. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1、2、4、6或21-24中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段至少與SEQ ID NO：1的胺基酸188、192、194、197、201、208、219和295結合。
實施方式26. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5或7-20中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，並且其中該抗體或抗原結合片段包含表3或表4中所述之ANP非競爭性組之一的CDR。
實施方式27. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1、2、4、6或21-25中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，並且其中該抗體或抗原結合片段包含表3或表4中所述之ANP競爭性組之一的CDR。
實施方式28. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5、7-20或26中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段係WW01_LALA、WW03_LALA、XX01_LALA、XX01_DAPA、XX01N30S_DAPA、XX03_LALA、XX04_LALA、XX06_LALA、XX06_DAPA、XX07_LALA、XX08_LALA、XX08_DAPA、XX08_N30S_DAPA、XX08_N30Q_DAPA、XX09_LALA、XX11_LALA、XX12_LALA、XX13_LALA、XX14_LALA、XX15_LALA、XX15_DAPA、XX16_LALA、XX16_DAPA、XX17_LALA、XX17_DAPA、XX18_LALA、XX18_DAPA、XX19_LALA、 XX19_DAPA、XX20_LALA、XX20_DAPA、YY01_LALA、YY03_LALA、YY04_LALA、ZZ12_LALA和ZZ13_LALA。
實施方式29. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1、2、4、6、21-25或27中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段係WW05_LALA、WW06_LALA、YY05_LALA、YY06_LALA、YY07_LALA、ZZ05_LALA、ZZ14_LALA和ZZ16_LALA。
實施方式30. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5、7-20、26或28中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，並且其中：
(a)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：28所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如X1IX2SX3GX4YX5X6YADSVKG(SEQ ID NO：429)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或V，X2係S或E，X3係D或K，X4係S或N，X5係I或T，並且X6係Y或F；HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成；LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成；LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成；並且LCDR3包含如Y1QY2Y3Y4Y5PRT(SEQ ID NO：430)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係M或Q，Y2係S、E、T或I，Y3係Y或W，Y4係E、V、R、A、T或M，並且Y5係K、V、R或A；
(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：31所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如X1IX2SX3GX4YX5X6YADSVKG(SEQ ID NO：429)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或V，X2係S或E，X3係D或K，X4係S或N，X5係I或T，並且X6係Y或F；HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如Y1QY2Y3Y4Y5PRT(SEQ ID NO： 430)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係M或Q，Y2係S、E、T或I，Y3係Y或W，Y4係E、V、R、A、T或M，並且Y5係K、V、R或A；
(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如X1SX2GX3Y(SEQ ID NO：431)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或E，X2係D或K，或者X3係S或N，HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：44所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如Y1Y2Y3Y4PR(SEQ ID NO：432)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係Y或W，Y3係E、V、R、A、T或M，並且Y4係K、V、R或A；或
(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：34所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如IX1SX2GX3YX4(SEQ ID NO：433)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或E，X2係D或K，X3係S或N，並且X4係I或T，HCDR3包含如SEQ ID NO：36所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：47所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如Y1QY2Y3Y4Y5PRT(SEQ ID NO：430)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係M或Q，Y2係S、E、T或I，Y3係Y或W，Y4係E、V、R、A、T或M，並且Y5係K、V、R或A；
(b)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：28所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如X1IX2SX3GX4YX5X6YADSVKG(SEQ ID NO：429)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或V，X2係S或E，X3係D或K，X4係S或N，X5係I或T，並且X6係Y或F；HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成；LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成；LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成；並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO： 434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；
(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：31所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如X1IX2SX3GX4YX5X6YADSVKG(SEQ ID NO：429)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或V，X2係S或E，X3係D或K，X4係S或N，X5係I或T，並且X6係Y或F；HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO：434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；
(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如X1SX2GX3Y(SEQ ID NO：431)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或E，X2係D或K，或者X3係S或N，HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：44所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如Y1WY2Y3PR(SEQ ID NO：435)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；或
(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：34所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如IX1SX2GX3YX4(SEQ ID NO：433)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或E，X2係D或K，X3係S或N，並且X4係I或T，HCDR3包含如SEQ ID NO：36所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：47所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO：434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；
(c)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：28所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如SEQ ID NO：119所示胺基酸序列或由其組成；HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成；LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成；LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成；並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO：434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；
(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：31所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如SEQ ID NO：119所示胺基酸序列或由其組成；HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO：434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；
(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：120所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：44所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如Y1WY2Y3PR(SEQ ID NO：435)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；或
(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：34所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：121所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：36所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：47所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO：434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；
(d)(I)HCDR1包含如GFTFX1THYIH(SEQ ID NO：436)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、S或Q，HCDR2包含如SIY1Y2Y3GY4Y5TY6YADSVKG(SEQ ID NO：437)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或G，Y3係S或Q，Y4係S、Q或G，Y5係S、N或M，並且Y6係Y或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；
(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：7所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SIY1Y2Y3GY4Y5TY6YADSVKG(SEQ ID NO：437)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或G，Y3係S或Q，Y4係S、Q或G，Y5係S、N或M，並且Y6係Y或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；
(III)HCDR1包含如GFTFX1TH(SEQ ID NO：438)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、S或Q，HCDR2包含如Y1Y2Y3GY4Y5(SEQ ID NO：439)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或G，Y3係S或Q，Y4係S、Q或G，並且Y5係S、N或M，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：20所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：21所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：22所示胺基酸序列或由其組成；或
(IV)HCDR1包含如GFTFX1THY(SEQ ID NO：440)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、S或Q，HCDR2包含如IY1Y2Y3GY4Y5T(SEQ ID NO：441)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或G，Y3係S或Q，Y4係S、Q 或G，並且Y5係S、N或M，HCDR3包含如SEQ ID NO：12所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：23所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：21所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；
(e)(I)HCDR1包含如GFTFX1THYIH(SEQ ID NO：436)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、S或Q，HCDR2包含如SISY1SGY2Y3TYYADSVKG(SEQ ID NO：442)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或Q，並且Y3係S或N，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；
(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：7所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SISY1SGY2Y3TYYADSVKG(SEQ ID NO：442)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或Q，並且Y3係S或N，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；
(III)HCDR1包含如GFTFX1TH(SEQ ID NO：438)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、S或Q，HCDR2包含如SY1SGY2Y3(SEQ ID NO：443)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或Q，並且Y3係S或N，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：20所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：21所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：22所示胺基酸序列或由其組成；或
(IV)HCDR1包含如GFTFX1THY(SEQ ID NO：440)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、S或Q，HCDR2包含如ISY1SGY2Y3T(SEQ ID NO：444)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或Q，並且Y3係S或N，HCDR3包含如SEQ ID NO：12所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：23所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：21所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；
(f)(I)HCDR1包含如GFX1FSX2YX3X4X5(SEQ ID NO：445)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係S、K或R，X3係W或Y，X4係I或L，並且X5係S或N，HCDR2包含如Y1IY2QY3Y4Y5EY6Y7YVESVKG(SEQ ID NO：446)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，Y2係K或H，Y3係S、Q或H，Y4係G或A，Y5係S、H或L，Y6係T或K，並且Y7係Y、K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
(II)HCDR1包含如X1YX2X3X4(SEQ ID NO：447)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S、K或R，X2係W或Y，X3係I或L，並且X4係S或N，HCDR2包含如Y1IY2QY3Y4Y5EY6Y7YVESVKG(SEQ ID NO：446)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，Y2係K或H，Y3係S、Q或H，Y4係G或A，Y5係S、H或L，Y6係T或K，並且Y7係Y、K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
(III)HCDR1包含如GFX1FSX2Y(SEQ ID NO：448)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，並且X2係S、K或R，HCDR2包含如Y1QY2Y3Y4E(SEQ ID NO：449)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係K或H，Y2係S、Q或H，Y3係G或A，並且Y4係S、H或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：240所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：242所示胺基酸序列或由其組成；或
(IV)HCDR1包含如GFX1FSX2YX3(SEQ ID NO：450)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係S、K或R，並且X3係W或Y，HCDR2包含如IY1QY2Y3Y4EY5(SEQ ID NO：451)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係K或H，Y2係S、Q或H，Y3係G或A，Y4係S、H或L，並且Y5係T或K，HCDR3包含如SEQ ID NO：232所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：243所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
(g)(I)HCDR1包含如GFX1FSX2YX3X4X5(SEQ ID NO：445)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係S、K或R，X3係W或Y，X4係I或L，並且X5係S或N，HCDR2包含如SIHQY1Y2Y3EY4Y5YVESVKG(SEQ ID NO：453)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，Y4係T或K，並且Y5係K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
(II)HCDR1包含如X1YX2X3X4(SEQ ID NO：447)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S、K或R，X2係W或Y，X3係I或L，並且X4係S或N，HCDR2包含如SIHQY1Y2Y3EY4Y5YVESVKG(SEQ ID NO：453)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，Y4係T或K，並且Y5係K或R，HCDR3 包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
(III)HCDR1包含如GFX1FSX2Y(SEQ ID NO：448)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，並且X2係S、K或R，HCDR2包含如HQY1Y2Y3E(SEQ ID NO：456)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，並且Y3係H或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：240所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：242所示胺基酸序列或由其組成；或
(IV)HCDR1包含如GFX1FSX2YX3(SEQ ID NO：450)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係S、K或R，並且X3係W或Y，HCDR2包含如IHQY1Y2Y3EY4(SEQ ID NO：458)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，並且Y4係T或K，HCDR3包含如SEQ ID NO：232所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：243所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
(h)(I)HCDR1包含如GFTFSX1YX2IX3(SEQ ID NO：452)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，X2係W或Y，並且X3係S或N，HCDR2包含如Y1IY2QY3Y4Y5EY6Y7YVESVKG(SEQ ID NO：446)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，Y2係K或H，Y3係S、Q或H，Y4係G或A，Y5係S、H或L，Y6係T或K，並且Y7係Y、K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含 如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
(II)HCDR1包含如X1YX2IX3(SEQ ID NO：454)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，X2係W或Y，並且X3係S或N，HCDR2包含如Y1IY2QY3Y4Y5EY6Y7YVESVKG(SEQ ID NO：446)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，Y2係K或H，Y3係S、Q或H，Y4係G或A，Y5係S、H或L，Y6係T或K，並且Y7係Y、K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
(III)HCDR1包含如GFTFSX1Y(SEQ ID NO：455)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，HCDR2包含如Y1QY2Y3Y4E(SEQ ID NO：449)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係K或H，Y2係S、Q或H，Y3係G或A，並且Y4係S、H或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：240所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：242所示胺基酸序列或由其組成；或
(IV)HCDR1包含如GFTFSX1YX2(SEQ ID NO：457)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，並且X2係W或Y，HCDR2包含如IY1QY2Y3Y4EY5(SEQ ID NO：451)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係K或H，Y2係S、Q或H，Y3係G或A，Y4係S、H或L，並且Y5係T或K，HCDR3包含如SEQ ID NO：232所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：243所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；或
(i)(I)HCDR1包含如GFTFSX1YX2IX3(SEQ ID NO：452)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，X2係W或Y，並且X3係S或N，HCDR2包含如SIHQY1Y2Y3EY4Y5YVESVKG(SEQ ID NO：453)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，Y4係T或K，並且Y5係K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
(II)HCDR1包含如X1YX2IX3(SEQ ID NO：454)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，X2係W或Y，並且X3係S或N，HCDR2包含如SIHQY1Y2Y3EY4Y5YVESVKG(SEQ ID NO：453)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，Y4係T或K，並且Y5係K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
(III)HCDR1包含如GFTFSX1Y(SEQ ID NO：455)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，HCDR2包含如HQY1Y2Y3E(SEQ ID NO：456)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，並且Y3係H或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：240所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：242所示胺基酸序列或由其組成；或
(IV)HCDR1包含如GFTFSX1YX2(SEQ ID NO：457)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，並且X2係W或Y，HCDR2包含如IHQY1Y2Y3EY4(SEQ ID NO：458)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，並且Y4係T或K，HCDR3包含如SEQ ID NO：232所示胺基酸序列或由其組 成，LCDR1包含如SEQ ID NO：243所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成。
實施方式31. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1、2、4、6、21-25、27或29中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，並且其中：
(a)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：310所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：311所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如GX1X2X3GX4LGFDH(SEQ ID NO：459)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或S，X2係V或L，X3係A或P，並且X4係Q或L，LCDR1包含如SEQ ID NO：320所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如GNSNRPY1(SEQ ID NO：460)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，並且LCDR3包含如QSYZ1Z2Z3Z4Z5Z6Z7V(SEQ ID NO：461)所示胺基酸序列或由其組成，其中Z1係Y、D或G，Z2係T、S或A，Z3係S、P或F，Z4係S、T或P，Z5係H、S或R，Z6係G、S或F，並且Z7係P、S或V；
(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：229所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：311所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如GX1X2X3GX4LGFDH(SEQ ID NO：459)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或S，X2係V或L，X3係A或P，並且X4係Q或L，LCDR1包含如SEQ ID NO：320所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如GNSNRPY1(SEQ ID NO：460)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，並且LCDR3包含如QSYZ1Z2Z3Z4Z5Z6Z7V(SEQ ID NO：461)所示胺基酸序列或由其組成，其中Z1係 Y、D或G，Z2係T、S或A，Z3係S、P或F，Z4係S、T或P，Z5係H、S或R，Z6係G、S或F，並且Z7係P、S或V；
(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：80所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：313所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如GX1X2X3GX4LGFDH(SEQ ID NO：459)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或S，X2係V或L，X3係A或P，並且X4係Q或L，LCDR1包含如SEQ ID NO：323所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：324所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如YZ1Z2Z3Z4Z5Z6Z7(SEQ ID NO：462)所示胺基酸序列或由其組成，其中Z1係Y、D或G，Z2係T、S或A，Z3係S、P或F，Z4係S、T或P，Z5係H、S或R，Z6係G、S或F，並且Z7係P、S或V；或
(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：82所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：314所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如ARGX1X2X3GX4LGFDH(SEQ ID NO：463)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或S，X2係V或L，X3係A或P，並且X4係Q或L，LCDR1包含如SEQ ID NO：326所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：324所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如QSYZ1Z2Z3Z4Z5Z6Z7V(SEQ ID NO：461)所示胺基酸序列或由其組成，其中Z1係Y、D或G，Z2係T、S或A，Z3係S、P或F，Z4係S、T或P，Z5係H、S或R，Z6係G、S或F，並且Z7係P、S或V；
(b)(I)HCDR1包含如GFTFX1X2YAX3X4(SEQ ID NO：464)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，X2係S或T，X3係I或M，並且X4係S或T，HCDR2包含如Y1ISY2Y3GY4Y5Y6Y7YAY8SVKG(SEQ ID NO：465)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A或S，Y2係A、S或G，Y3係S或H，Y4係G或Y，Y5係S或Y，Y6係T或A，Y7係Y、R或N，並且Y8係E或G，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其 組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；
(II)HCDR1包含如X1YAX2X3(SEQ ID NO：466)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係I或M，並且X3係S或T，HCDR2包含如Y1ISY2Y3GY4Y5Y6Y7YAY8SVKG(SEQ ID NO：465)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A或S，Y2係A、S或G，Y3係S或H，Y4係G或Y，Y5係S或Y，Y6係T或A，Y7係Y、R或N，並且Y8係E或G，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；
(III)HCDR1包含如GFTFX1X2Y(SEQ ID NO：467)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，並且X2係S或T，HCDR2包含如SY1Y2GY3Y4(SEQ ID NO：468)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A、S或G，Y2係S或H，Y3係G或Y，並且Y4係S或Y，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：340所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：342所示胺基酸序列或由其組成；或
(IV)HCDR1包含如GFTFX1X2YA(SEQ ID NO：469)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，並且X2係S或T，HCDR2包含如ISY1Y2GY3Y4T(SEQ ID NO：470)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或H，Y3係G或Y，並且Y4係S或Y，HCDR3包含如SEQ ID NO：332所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：343所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；或
(c)(I)HCDR1包含如GFTFX1X2YAX3X4(SEQ ID NO：464)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，X2係S或T，X3係I或M，並且X4係S或T，HCDR2包含如SISY1Y2GYYY3Y4YAY5SVKG(SEQ ID NO：471)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A或S，Y2係S或H，Y3係T或A，Y4係R或N，並且Y5係E或G，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；
(II)HCDR1包含如X1YAX2X3(SEQ ID NO：466)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係I或M，並且X3係S或T，HCDR2包含如SISY1Y2GYYY3Y4YAY5SVKG(SEQ ID NO：471)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A或S，Y2係S或H，Y3係T或A，Y4係R或N，並且Y5係E或G，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；
(III)HCDR1包含如GFTFX1X2Y(SEQ ID NO：467)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，並且X2係S或T，HCDR2包含如SY1Y2GYY(SEQ ID NO：472)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A或S，並且Y2係S或H，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：340所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：342所示胺基酸序列或由其組成；或
(IV)HCDR1包含如GFTFX1X2YA(SEQ ID NO：469)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，並且X2係S或T，HCDR2包含如ISY1Y2G(SEQ ID NO：473)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A、S或G，並且Y2係S或H，HCDR3包含如SEQ ID NO：332所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO： 343所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成。
實施方式32. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5、7-20、26、28或30中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，並且其中：
(a)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：28所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：29、119和190中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：43、126、134、145、172、178和184中任一項所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：31所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：29、119和190中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：43、126、134、145、172、178和184中任一項所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：33、120和191中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：44所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：46、127、135、146、173、179和185中任一項所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：34所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：35、121和192中任一項所示胺基酸序列或由其組成， HCDR3包含如SEQ ID NO：36所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：47所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：43、126、134、145、172、178和184中任一項所示胺基酸序列或由其組成；
(b)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：4、112和165中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：5、100和151中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：7所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：5、100和151中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：8、113和166中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：9、101和152中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：20所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：21所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：22所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：10、114和167中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：11、102和153中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：12所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：23所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：21所 示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；或
(c)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：226、367和378中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：227、368和379中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：229、369和380中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：227、368和379中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32、370和381中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：230、371和382中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：240所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：242所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：34、372和383中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：231、373和384中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：232所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：243所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成。
實施方式33. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1、2、4、6、21-25、27、29或31中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，並且其中：
(a)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：310所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：311所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：312和348中任一項所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：320所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：321和354中任一項所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：322、355和361中任一項所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：229所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：311所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：312和348中任一項所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：320所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：321和354中任一項所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：322、355和361中任一項所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：80所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：313所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：312和348中任一項所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：323所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：324所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：325、356和362中任一項所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：82所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：314所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：315和349中任一項所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：326所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：324所示胺基酸序列或由其組成，並且 LCDR3包含如SEQ ID NO：322、355和361中任一項所示胺基酸序列或由其組成；或
(b)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：270和407中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：271、389和408中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：273和409中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：271、389和408中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32和410中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：274、390和411中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：340所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：342所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：275和412中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：276、391和413中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：332所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：343所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成。
實施方式34. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5、7-20、26、28、30或32中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：
(a)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：135(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；
(b)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：127(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)；
(c)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和 SEQ ID NO：145(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：146(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)；
(d)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：173(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；
(e)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：179(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO： 34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；
(f)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：185(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；
(g)(I)SEQ ID NO：4(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：8(HCDR1)、SEQ ID NO：101(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：10(HCDR1)、SEQ ID NO：102(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；
(h)(I)SEQ ID NO：112(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2) 和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：113(HCDR1)、SEQ ID NO：101(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：114(HCDR1)、SEQ ID NO：102(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；
(i)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：46(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)；
(j)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：127(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)；
(k)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：135(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；
(l)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：146(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)；
(m)(I)SEQ ID NO：4(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：8(HCDR1)、SEQ ID NO：152(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：10(HCDR1)、SEQ ID NO：153(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；
(n)(I)SEQ ID NO：112(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：113(HCDR1)、SEQ ID NO：152(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：114(HCDR1)、SEQ ID NO：153(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；
(o)(I)SEQ ID NO：165(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：166(HCDR1)、SEQ ID NO：152(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：167(HCDR1)、SEQ ID NO：153(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；
(p)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、 SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：173(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；
(q)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：179(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；
(r)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：185(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；
(s)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：190(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：190(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：191(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：135(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：192(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；
(t)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：190(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：190(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：191(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：173(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：192(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；
(u)(I)SEQ ID NO：4(HCDR1)、SEQ ID NO：5(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：5(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：8(HCDR1)、SEQ ID NO：9(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：10(HCDR1)、SEQ ID NO：11(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；
(v)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：46(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)；
(w)(I)SEQ ID NO：367(HCDR1)、SEQ ID NO：368(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：369(HCDR1)、SEQ ID NO：368(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：370(HCDR1)、SEQ ID NO：371(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：240(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：242(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：372(HCDR1)、SEQ ID NO：373(HCDR2)、SEQ ID NO：232(HCDR3)、SEQ ID NO：243(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；
(x)(I)SEQ ID NO：378(HCDR1)、SEQ ID NO：379(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2) 和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：380(HCDR1)、SEQ ID NO：379(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：381(HCDR1)、SEQ ID NO：382(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：240(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：242(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：383(HCDR1)、SEQ ID NO：384(HCDR2)、SEQ ID NO：232(HCDR3)、SEQ ID NO：243(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；
(y)(I)SEQ ID NO：226(HCDR1)、SEQ ID NO：227(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：227(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：230(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：240(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：242(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：231(HCDR2)、SEQ ID NO：232(HCDR3)、SEQ ID NO：243(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；
(z)(I)SEQ ID NO：270(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：272(HCDR3)、SEQ ID NO：282(LCDR1)、SEQ ID NO：261(LCDR2)和SEQ ID NO：283(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：273(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：272(HCDR3)、SEQ ID NO：282(LCDR1)、SEQ ID NO：261(LCDR2)和SEQ ID NO：283(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：274(HCDR2)、SEQ ID NO：272(HCDR3)、SEQ ID NO：284 (LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：285(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：275(HCDR1)、SEQ ID NO：276(HCDR2)、SEQ ID NO：277(HCDR3)、SEQ ID NO：286(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：283(LCDR3)；或
(aa)(I)SEQ ID NO：291(HCDR1)、SEQ ID NO：292(HCDR2)、SEQ ID NO：293(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：304(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：294(HCDR1)、SEQ ID NO：292(HCDR2)、SEQ ID NO：293(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：304(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：295(HCDR1)、SEQ ID NO：296(HCDR2)、SEQ ID NO：293(HCDR3)、SEQ ID NO：240(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：305(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：297(HCDR1)、SEQ ID NO：298(HCDR2)、SEQ ID NO：299(HCDR3)、SEQ ID NO：243(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：304(LCDR3)。
實施方式35. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1、2、4、6、21-25、27、29、31或33中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：
(a)(I)SEQ ID NO：52(HCDR1)、SEQ ID NO：53(HCDR2)、SEQ ID NO：54(HCDR3)、SEQ ID NO：65(LCDR1)、SEQ ID NO：66(LCDR2)和SEQ ID NO：67(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：55(HCDR1)、SEQ ID NO：53(HCDR2)、SEQ ID NO：54(HCDR3)、SEQ ID NO：65(LCDR1)、SEQ ID NO：66(LCDR2)和SEQ ID NO：67(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：56(HCDR1)、SEQ ID NO：57(HCDR2)、SEQ ID NO：54(HCDR3)、SEQ ID NO：68(LCDR1)、SEQ ID NO：69(LCDR2)和SEQ ID NO：70(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：58(HCDR1)、SEQ ID NO：59(HCDR2)、SEQ ID NO：60(HCDR3)、SEQ ID NO：71(LCDR1)、SEQ ID NO：69(LCDR2)和SEQ ID NO：67(LCDR3)；
(b)(I)SEQ ID NO：76(HCDR1)、SEQ ID NO：77(HCDR2)、SEQ ID NO：78(HCDR3)、SEQ ID NO：89(LCDR1)、SEQ ID NO：90(LCDR2)和SEQ ID NO：91(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：79(HCDR1)、SEQ ID NO：77(HCDR2)、SEQ ID NO：78(HCDR3)、SEQ ID NO：89(LCDR1)、SEQ ID NO：90(LCDR2)和SEQ ID NO：91(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：81(HCDR2)、SEQ ID NO：78(HCDR3)、SEQ ID NO：92(LCDR1)、SEQ ID NO：93(LCDR2)和SEQ ID NO：94(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：83(HCDR2)、SEQ ID NO：84(HCDR3)、SEQ ID NO：95(LCDR1)、SEQ ID NO：93(LCDR2)和SEQ ID NO：91(LCDR3)；
(c)(I)SEQ ID NO：310(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)和SEQ ID NO：361(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)和SEQ ID NO：361(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：313(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：323(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：362(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：314(HCDR2)、SEQ ID NO：349(HCDR3)、SEQ ID NO：326(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：361(LCDR3)；
(d)(I)SEQ ID NO：270(HCDR1)、SEQ ID NO：389(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2) 和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：273(HCDR1)、SEQ ID NO：389(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：390(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：342(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：275(HCDR1)、SEQ ID NO：391(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；
(e)(I)SEQ ID NO：407(HCDR1)、SEQ ID NO：408(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：409(HCDR1)、SEQ ID NO：408(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：410(HCDR1)、SEQ ID NO：411(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：342(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：412(HCDR1)、SEQ ID NO：413(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；
(f)(I)SEQ ID NO：310(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：312(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：321(LCDR2)和SEQ ID NO：322(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：312(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：321(LCDR2)和SEQ ID NO：322(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：313(HCDR2)、SEQ ID NO：312(HCDR3)、SEQ ID NO：323 (LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ IWNO：325(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：314(HCDR2)、SEQ ID NO：315(HCDR3)、SEQ ID NO：326(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：322(LCDR3)；
(g)(I)SEQ ID NO：270(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：273(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：274(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：342(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：275(HCDR1)、SEQ ID NO：276(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；或
(h)(I)SEQ ID NO：310(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)和SEQ ID NO：355(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)和SEQ ID NO：355(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：313(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：323(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：356(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：314(HCDR2)、SEQ ID NO：349(HCDR3)、SEQ ID NO：326(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：355(LCDR3)。
實施方式36. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5、7-20、26、28、30、32或34中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含：
(a)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：136的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(b)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：136的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(c)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：128的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(d)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：128的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(e)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：147的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(f)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：147的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(g)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(h)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(i)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：180的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(j)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：180的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(k)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：186的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(l)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：186的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(m)含有SEQ ID NO：103的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(n)含有SEQ ID NO：115的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(o)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：48的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(p)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：128的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(q)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：136的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(r)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：147的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(s)含有SEQ ID NO：154的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(t)含有SEQ ID NO：161的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(u)含有SEQ ID NO：168的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(v)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(w)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：180的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(x)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：186的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(y)含有SEQ ID NO：193的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：136的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(z)含有SEQ ID NO：193的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(aa)含有SEQ ID NO：13的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(bb)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：48的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(cc)含有SEQ ID NO：374的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：244的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(dd)含有SEQ ID NO：385的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：244的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(ee)含有SEQ ID NO：233的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：244的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(ff)含有SEQ ID NO：278的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：287的胺基酸序列的輕鏈可變區；或
(gg)含有SEQ ID NO：300的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：306的胺基酸序列的輕鏈可變區。
實施方式37. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1、2、4、6、21-25、27、29、31，33或35中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含：
(a)含有SEQ ID NO：61的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：72的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(b)含有SEQ ID NO：85的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：96的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(c)含有SEQ ID NO：350的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：363的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(d)含有SEQ ID NO：392的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：344的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(e)含有SEQ ID NO：414的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：344的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(f)含有SEQ ID NO：316的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：327的胺基酸序列的輕鏈可變區；
(g)含有SEQ ID NO：333的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：344的胺基酸序列的輕鏈可變區；或
(h)含有SEQ ID NO：350的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：357的胺基酸序列的輕鏈可變區。
實施方式38. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1-5、7-20、26、28、30、32、34或36中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含：
(a)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：138的胺基酸序列的輕鏈；
(b)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：138的胺基酸序列的輕鏈；
(c)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：130的胺基酸序列的輕鏈；
(d)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：130的胺基酸序列的輕鏈；
(e)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：149的胺基酸序列的輕鏈；
(f)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：149的胺基酸序列的輕鏈；
(g)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：176的胺基酸序列的輕鏈；
(h)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：176的胺基酸序列的輕鏈；
(i)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：182的胺基酸序列的輕鏈；
(j)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：182的胺基酸序列的輕鏈；
(k)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：188的胺基酸序列的輕鏈；
(l)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：188的胺基酸序列的輕鏈；
(m)含有SEQ ID NO：105的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；
(n)含有SEQ ID NO：108的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；
(o)含有SEQ ID NO：117的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；
(p)含有SEQ ID NO：124的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：50的胺基酸序列的輕鏈；
(q)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：130的胺基酸序列的輕鏈；
(r)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：138的胺基酸序列的輕鏈；
(s)含有SEQ ID NO：141的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：138的胺基酸序列的輕鏈；
(t)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：149的胺基酸序列的輕鏈；
(u)含有SEQ ID NO：156的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；
(v)含有SEQ ID NO：159的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；
(w)含有SEQ ID NO：163的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；
(x)含有SEQ ID NO：170的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；
(y)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：176的胺基酸序列的輕鏈；
(z)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：182的胺基酸序列的輕鏈；
(aa)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：188的胺基酸序列的輕鏈；
(bb)含有SEQ ID NO：195的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：138的胺基酸序列的輕鏈；
(cc)含有SEQ ID NO：195的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：176的胺基酸序列的輕鏈；
(dd)含有SEQ ID NO：15的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；
(ee)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：50的胺基酸序列的輕鏈；
(ff)含有SEQ ID NO：376的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：246的胺基酸序列的輕鏈；
(gg)含有SEQ ID NO：387的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：246的胺基酸序列的輕鏈；
(hh)含有SEQ ID NO：235的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：246的胺基酸序列的輕鏈；
(ii)含有SEQ ID NO：280的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：289的胺基酸序列的輕鏈；或
(jj)含有SEQ ID NO：302的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：308的胺基酸序列的輕鏈。
實施方式39. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如實施方式1、2、4、6、21-25、27、29、31、33、35或37中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含：
(a)含有SEQ ID NO：63的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：74的胺基酸序列的輕鏈；
(b)含有SEQ ID NO：87的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：98的胺基酸序列的輕鏈；
(c)含有SEQ ID NO：352的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：365的胺基酸序列的輕鏈；
(d)含有SEQ ID NO：394的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：346的胺基酸序列的輕鏈；
(e)含有SEQ ID NO：416的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：346的胺基酸序列的輕鏈；
(f)含有SEQ ID NO：318的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：329的胺基酸序列的輕鏈；
(g)含有SEQ ID NO：335的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：346的胺基酸序列的輕鏈；或
(h)含有SEQ ID NO：352的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：359的胺基酸序列的輕鏈。
實施方式40. 如實施方式1-39中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其係選自由以下組成之群組之抗原結合片段：Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、單結構域抗體(dAb)和單鏈可變片段(scFv)，視需要其中該抗原結合片段選自由以下組成的組：Fab、Fab'、Fv、單結構域抗體(dAb)和單鏈可變片段(scFv)。
實施方式41. 如實施方式1-40中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其係單株的。
實施方式42. 如實施方式1-41中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其係全人的。
實施方式43. 如實施方式1-42中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其係IgG抗體，視需要係IgG1抗體。
實施方式44. 如實施方式1-43中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其係具有κ輕鏈的IgG1抗體。
實施方式45. 如實施方式1-44中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其係IgG1同種型的全人抗體並且具有κ輕鏈。
實施方式46. 如實施方式1-45中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段具有如本文所述之進一步修飾，例如，其中該抗體或抗原結合片段另外地根據卡巴特的EU索引在Fc區具有突變，其中該突變至少包含D265A和P329A；或其中該突變至少包含L234A和L235A。
實施方式47. 如實施方式1-40中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段係：a)單株的；和/或b)全人的；和/或c)IgG抗體，視需要IgG1抗體；和/或d)具有κ輕鏈；和/或e)根據卡巴特的EU索引在Fc區具有突變，視需要其中該突變至少包含D265A和P329A；和/或f)根據卡巴特的EU索引在Fc區具有突變，視需要其中該突變至少包含L234A和L235A。
實施方式48. 如實施方式1-47中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段係治療性的。
實施方式49. 一種分離的抗體或抗原結合片段，其與如實施方式1至48中任一項所述之抗體或抗原結合片段結合人NPR1上相同的表位。
實施方式50. 一種分離的抗體或抗原結合片段，其與如實施方式1至49中任一項所述之抗體或抗原結合片段競爭結合人NPR1。
實施方式51. 一種或多種分離的核酸，該分離的核酸編碼如實施方式1至50中任一項所述之抗體或抗原結合片段的胺基酸序列。
實施方式52. 一種載體，該載體包含如實施方式51所述之一種或多種分離的核酸。
實施方式53. 一種宿主細胞，該宿主細胞包含如實施方式51所述之一種或多種分離的核酸或如實施方式52所述之載體。
實施方式54. 一種產生如實施方式1至50中任一項所述之抗體或抗原結合片段之方法，該方法包括在適合產生該抗體或抗原結合片段的條件下培養如實施方式53所述之宿主細胞。
實施方式55. 如實施方式54所述之方法，其中該方法另外地包括純化該抗體或抗原結合片段。
實施方式56. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含由如實施方式55所述之方法產生的純化抗體或抗原結合片段，以及藥學上可接受的載劑。
實施方式57. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如實施方式1至50中任一項所述之抗體或抗原結合片段，以及藥學上可接受的載劑。
實施方式58. 如實施方式56或57所述之藥物組成物或者包含如實施方式1至50中任一項所述之抗體或抗原結合片段的組合，其中該組成物進一步包含另外的治療劑。
實施方式59. 如實施方式58所述之藥物組成物或組合，其中該另外的治療劑選自ACE(血管張緊素轉化酶)抑制劑、血管張緊素受體阻滯劑(ARB)、腦啡肽酶抑制劑、β阻滯劑、利尿劑、鈣離子通道阻斷劑、強心苷、鈉-葡萄糖共運輸蛋白2抑制劑(SGLT2i)及其組合。
實施方式60. 如實施方式58或實施方式59所述之藥物組成物或組合，其中該另外的治療劑選自依那普利、貝那普利、卡托普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、纈沙坦、阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、沙庫比曲、比索洛爾、卡維地洛、普萘洛爾、美托洛爾、酒石酸美托洛爾、琥珀酸美托洛爾、噻
Figure 109119522-A0202-12-0288-88
類利尿劑、環利尿劑、保鉀利尿劑、胺氯地平、氯維地平、地爾硫卓、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、維拉帕米、洋地黃苷、卡格列淨、達格列淨、依帕列淨、埃格列淨、及其組合。
實施方式61. 如實施方式58或實施方式59所述之藥物組成物或組合，其中該另外的治療劑選自氯噻
Figure 109119522-A0202-12-0288-89
、氯噻酮、氫氯噻
Figure 109119522-A0202-12-0288-90
、吲達帕胺、美托拉宗、布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托拉塞米、阿米洛利、依普利酮、螺內酯、胺苯喋啶、地谷新及其組合。
實施方式62. 如實施方式58-61中任一項所述之藥物組成物或組合，其中該另外的治療劑係血管張緊素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNi)。
實施方式63. 如實施方式58所述之藥物組成物或組合，其中該另外的治療劑選自皮質類固醇、白三烯修飾劑、支氣管擴張劑及其組合。
實施方式64. 如實施方式63所述之藥物組成物或組合，其中該另外的治療劑選自氟替卡松、布地奈德、莫米松、倍氯米松、環索奈德、糠酸氟替卡松、潑尼松、甲基強的松龍、孟魯司特、紮魯司特、齊留通、長效β促效劑、短效β促效劑、茶鹼和異丙托銨及其組合。
實施方式65. 如實施方式63或實施方式64所述之藥物組成物或組合，其中該另外的治療劑選自沙美特羅、福莫特羅、沙丁胺醇和左旋沙丁胺醇及其組合。
實施方式66. 如實施方式58所述之藥物組成物或組合，其中該另外的治療劑選自β-腎上腺素受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、α2-腎上腺素受體促效劑、擬副交感神經藥、前列腺素類似物、rho激酶抑制劑、及其組合、及其組合。
實施方式67. 如實施方式66所述之藥物組成物或組合，其中該另外的治療劑選自噻嗎洛爾、左布洛諾爾、美替洛爾、卡替洛爾、倍他洛爾、乙醯唑胺、多佐胺、布林佐胺、醋甲唑胺、溴莫尼定、阿拉可樂定、擬膽鹼藥、拉坦前列腺素(latanoprost)、拉坦前列素(latanoprostene bunod)、曲伏前列素、比馬前列素、他氟前列腺素、奈塔舒地爾和利帕舒地爾、及其組合。
實施方式68. 如實施方式58所述之藥物組成物，其中該另外的治療劑選自ACE(血管張緊素轉換酶)抑制劑、血管張緊素受體阻滯劑(ARB)、腦啡肽酶抑制劑、β阻滯劑、利尿劑、鈣離子通道阻斷劑、強心苷、鈉-葡萄糖共運輸蛋白2抑制劑(SGLT2i)、血管張緊素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNi)、皮質類固醇、白三烯修飾劑、支氣管擴張劑、β-腎上腺素受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、α2-腎上腺素受體促效劑、擬副交感神經藥、前列腺素類似物、rho激酶抑制劑及其組合。
實施方式69. 如實施方式68所述之藥物組成物，其中該另外的治療劑選自依那普利、貝那普利、卡托普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、纈沙坦、阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、沙庫比曲、比索洛爾、卡維地洛、普萘洛爾、美托洛爾、酒石酸美托洛爾、琥珀酸美托洛爾、噻
Figure 109119522-A0202-12-0289-91
類利尿劑、環利尿劑、保鉀利尿劑、胺氯地平、氯維地平、地爾硫卓、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、維拉帕米、洋地黃苷、卡格列淨、達格列淨、依帕列淨、埃格列淨、氯噻
Figure 109119522-A0202-12-0289-92
、氯噻酮、氫氯噻
Figure 109119522-A0202-12-0289-93
、吲達帕胺、美托拉宗、布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托拉塞米、阿米洛利、依普利酮、螺內酯、胺苯喋啶、地谷新、 氟替卡松、布地奈德、莫米松、倍氯米松、環索奈德、糠酸氟替卡松、潑尼松、甲基強的松龍、孟魯司特、紮魯司特、齊留通、長效β促效劑、短效β促效劑、茶鹼、異丙托銨、沙美特羅、福莫特羅、沙丁胺醇、和左旋沙丁胺醇、噻嗎洛爾、左布洛諾爾、美替洛爾、卡替洛爾、倍他洛爾、乙醯唑胺、多佐胺、布林佐胺、醋甲唑胺、溴莫尼定、阿拉可樂定、擬膽鹼藥、拉坦前列腺素(latanoprost)、拉坦前列素(latanoprostene bunod)、曲伏前列素、比馬前列素、他氟前列腺素、奈塔舒地爾和利帕舒地爾、及其組合。
實施方式70. 如實施方式1-50中任一項所述之抗體或其抗原結合片段、如實施方式51所述之一種或多種分離的核酸、如實施方式52所述之載體、如實施方式53所述之宿主細胞或如實施方式56-69中任一項所述之藥物組成物，用於(i)在療法中，(ii)作為藥物或(iii)在製造用於治療疾病的藥物中使用。
實施方式71. 如實施方式1-50中任一項所述之抗體或抗原結合片段、如實施方式51所述之一種或多種分離的核酸、如實施方式52所述之載體、如實施方式53所述之宿主細胞或如實施方式56-69中任一項所述之藥物組成物用於製造用於在需要這種治療的受試者中治療與利鈉肽受體活性有關的障礙或疾病的藥物之用途。
實施方式72. 如實施方式1-50中任一項所述之抗體或抗原結合片段、如實施方式51所述之一種或多種分離的核酸、如實施方式52所述之載體、如實施方式53所述之宿主細胞或如實施方式56-69中任一項所述之藥物組成物用於製造用於在需要這種治療的受試者中治療心血管障礙的藥物之用途。
實施方式73. 如實施方式72所述之用途，其中該心血管障礙選自：高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病(CAD)、缺血性心臟病(IHD)、二尖瓣狹窄和返流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律 不整、心律不齊、心房震顫(AF)、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定和心肌梗塞(MI)。
實施方式74. 如實施方式1-50中任一項所述之抗體或抗原結合片段、如實施方式51所述之一種或多種分離的核酸、如實施方式52所述之載體、如實施方式53所述之宿主細胞或如實施方式56-69中任一項所述之藥物組成物用於製造用於在需要這種治療的受試者中治療心臟衰竭、肥厚性心肌症(HCM)、高血壓、子癎前症、氣喘、青光眼和/或細胞介素釋放綜合症的藥物之用途。
實施方式75. 如實施方式73或實施方式74所述之用途，其中該受試者患有心臟衰竭，並且其中該心臟衰竭選自射出分數降低的心臟衰竭(HFrEF)、射出分數保留的心臟衰竭(HFpEF)、急性心肌梗塞後心臟衰竭或急性代償性心臟衰竭。
實施方式76. 如實施方式73或實施方式74所述之用途，其中該受試者患有肥厚性心肌症，並且其中該肥厚性心肌症係心室肥大。
實施方式77. 如實施方式73或實施方式74所述之用途，其中該受試者患有高血壓，並且其中該高血壓選自頑固性高血壓、高血壓性心臟病、肺高血壓、肺動脈高血壓、單純收縮期高血壓、頑固性高血壓和肺動脈高血壓。
實施方式78. 如實施方式73、74或77所述之用途，其中該受試者患有高血壓，並且其中該高血壓選自頑固性高血壓或高血壓性心臟病。
實施方式79. 如實施方式1-50中任一項所述之抗體或抗原結合片段、如實施方式51所述之一種或多種分離的核酸、如實施方式52所述之載體、如實施方式53所述之宿主細胞或如實施方式56-69中任一項所述之藥物組成物用於製造用於在需要這種治療的受試者中治療腎障礙的藥物之用途。
實施方式80. 如實施方式79所述之用途，其中該腎障礙選自：糖尿病腎功能不全、非糖尿病腎功能不全、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、造影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎 病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎臟疾病(ESRD)、內皮功能障礙、舒張功能障礙、腎纖維化和多囊腎疾病(PKD)。
實施方式81. 如實施方式1-50中任一項所述之抗體或抗原結合片段、如實施方式51所述之一種或多種分離的核酸、如實施方式52所述之載體、如實施方式53所述之宿主細胞或如實施方式56-69中任一項所述之藥物組成物或組合，用於在需要這種治療的受試者中治療與利鈉肽受體活性有關的障礙或疾病。
實施方式82. 如實施方式1-50中任一項所述之抗體或抗原結合片段、如實施方式51所述之一種或多種分離的核酸、如實施方式52所述之載體、如實施方式53所述之宿主細胞或如實施方式56-69中任一項所述之藥物組成物或組合，用於在需要這種治療的受試者中治療心血管障礙。
實施方式83. 如實施方式82所述之抗體或抗原結合片段、一種或多種分離的核酸、載體、宿主細胞、藥物組成物或組合，其中該心血管障礙選自：高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病(CAD)、缺血性心臟病(IHD)、二尖瓣狹窄和返流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫(AF)、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定和心肌梗塞(MI)。
實施方式84. 如實施方式1-50中任一項所述之抗體或抗原結合片段、如實施方式51所述之一種或多種分離的核酸、如實施方式52所述之載體、如實施方式53所述之宿主細胞或如實施方式56-69中任一項所述之藥物組成物或組合，用於在需要這種治療的受試者中治療心臟衰竭、肥厚性心肌症(HCM)、高血壓、子癎前症、氣喘、青光眼和/或細胞介素釋放綜合症。
實施方式85. 如實施方式83或實施方式84所述之抗體或抗原結合片段、一種或多種分離的核酸、載體、宿主細胞、藥物組成物或組合，其中該受試者患有心 臟衰竭，並且其中該心臟衰竭選自射出分數降低的心臟衰竭(HFrEF)、射出分數保留的心臟衰竭(HFpEF)、急性心肌梗塞後心臟衰竭或急性代償性心臟衰竭。
實施方式86. 如實施方式83或實施方式84所述之抗體或抗原結合片段、一種或多種分離的核酸、載體、宿主細胞、藥物組成物或組合，其中該受試者患有肥厚性心肌症，並且其中該肥厚性心肌症係心室肥大。
實施方式87. 如實施方式83或實施方式84所述之抗體或抗原結合片段、一種或多種分離的核酸、載體、宿主細胞、藥物組成物或組合，其中該受試者患有高血壓，並且其中該高血壓選自頑固性高血壓、高血壓性心臟病、肺高血壓、肺動脈高血壓、單純收縮期高血壓、頑固性高血壓和肺動脈高血壓。
實施方式88. 如實施方式83、84或87所述之抗體或抗原結合片段、一種或多種分離的核酸、載體、宿主細胞、藥物組成物或組合，其中該受試者患有高血壓，並且其中該高血壓選自頑固性高血壓或高血壓性心臟病。
實施方式89. 如實施方式1-50中任一項所述之抗體或抗原結合片段、如實施方式51所述之一種或多種分離的核酸、如實施方式52所述之載體、如實施方式53所述之宿主細胞或如實施方式56-69中任一項所述之藥物組成物或組合，用於在需要這種治療的受試者中治療腎障礙。
實施方式90. 如實施方式89所述之抗體或抗原結合片段、一種或多種分離的核酸、載體、宿主細胞、藥物組成物或組合，其中該腎障礙選自：糖尿病腎功能不全、非糖尿病腎功能不全、腎衰竭、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、急性腎損傷、造影劑誘發的腎病、腎病症候群、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病視網膜病變和終末期腎臟疾病(ESRD)、內皮功能障礙、舒張功能障礙、腎纖維化和多囊腎疾病(PKD)。
實例
以下實例提供本揭露之說明性實施方式。熟悉該項技術者將認識到可以在不改變本揭露之精神或範圍的情況下進行多種修改和變化。這樣的修改和變化涵蓋在本揭露之範圍內。提供的實例不以任何方式限制本揭露。
該揭露提供了特異性結合並活化NPR1的抗NPR1抗體，例如(i)與NPR1結合；並且(ii)在不存在ANP的情況下活化NPR1的抗體或抗原結合片段。特異性結合並活化NPR1的抗體可能具有不同的可能作用方式：(1)抗體誘導NPR1單體內的構象變化以活化受體；(2)抗體直接模擬天然配位基ANP的結構和功能，並藉由結合在NPR1的ANP結合口袋中而活化受體；或(3)抗體穩定預先形成的hNPR1和ANP的功能活性複合物(NPR1-ANP複合物)。
實例1：HuCAL®噬菌體文庫淘選和篩選
為了選擇涵蓋所述之不同作用方式的NPR1特異性抗體，應用了13種不同的淘選策略(參見表5)。僅針對蛋白質執行了十種策略(策略1-6和10-13)。另外，進行了三次不同的細胞淘選(策略7-9)。總共有四種淘選策略(策略3和11-13)旨在富集ANP競爭性抗體(用ANP洗脫，在NPR1-ANP複合物上對噬菌體預吸附，以及在鼠抗ANP抗體上進行抗獨特型淘選)。
Figure 109119522-A0202-12-0294-1166
Figure 109119522-A0202-12-0295-1167
為了進行Fc捕獲淘選，將NPR1-hFc藉由適當的捕獲抗體(山羊或小鼠抗人Fc抗體)固定在96孔板上。將抗原固定在96孔板的適當數量的孔中，然後在添加噬菌體抗體之前將孔阻斷。與孔製備平行地，將噬菌體抗體阻斷。在阻斷噬菌體期間，將另外的阻斷試劑加入阻斷緩衝液中以避免選擇針對hFc標籤或捕獲抗體(山羊或小鼠γ球蛋白)的抗體的選擇。阻斷程序後，在人γ球蛋白和反向靶標hNPR3-hFc上進行兩個預吸附步驟，以避免選擇針對Fc標籤或反向靶標的抗體。將預先阻斷和預先吸附的噬菌體混合物與固定的NPR1-hFc添加到每個孔中，並使噬菌體-抗體與抗原結合。強化洗滌確保除去非特異性結合的噬菌體， 然後洗脫特異性結合的噬菌體。根據第一輪淘選的方案進行第二輪和第三輪的固相淘選。抗原量減少，並且應用具有增加的嚴格性的洗滌條件。
對於溶液淘選，NPR1被生物素化，並確認了生物素化NPR1對ANP結合的保留活性。在溶液淘選期間，展示Fab的噬菌體和生物素化的NPR1-hFc在溶液中孵育，這有利於噬菌體接近抗原。阻斷適量的鏈黴親和素珠，並同時阻斷適量的噬菌體抗體。在噬菌體阻斷過程中，將人γ球蛋白、反向靶標hNPR3-hFc和Flag-TEV連接子肽添加到阻斷緩衝液中，以避免選擇針對hFc標籤、反向靶標或連接子肽的抗體。為了去除鏈黴親和素、生物素或珠結合噬菌體，使用含有或不含偶聯生物素化無關抗原的經阻斷的鏈黴親和素珠進行經阻斷的噬菌體顆粒的預吸附步驟。因此，將生物素化的NPR1-hFc/NPR1-hFc-ANP複合物添加到預吸附的和經阻斷的噬菌體顆粒中，並允許噬菌體-抗體在溶液中結合抗原。為了富集與NPR1的ANP結合位點結合的抗體噬菌體(ANP競爭性抗體)，將預先形成的NPR1-ANP複合物添加到噬菌體阻斷溶液中，或將ANP肽用於洗脫結合的噬菌體。因此，使用的ANP肽至少比NPR1抗原或表現NPR1的細胞過量250倍莫耳。使用阻斷的鏈黴親和素珠捕獲噬菌體-抗原複合物，並且用磁性分離器收集與鏈黴親和素珠結合的噬菌體顆粒。藉由若干洗滌步驟將非特異性結合的噬菌體洗掉。從鏈黴親和素珠中洗脫特異性結合的噬菌體。將洗脫物轉移到大腸桿菌培養物中用於噬菌體感染。根據第一輪淘選的方案進行第二輪和第三輪的基於珠的溶液淘選。抗原量減少，並且應用具有增加的嚴格性的洗滌條件。
針對全細胞淘選，將適量的噬菌體-抗體阻斷。在噬菌體阻斷期間，將反向靶標hNPR3-hFc添加到阻斷緩衝液中以避免選擇針對反向靶標的抗體。同時，每個噬菌體庫，阻斷表現NPR1的適量的靶細胞和不表現抗原(親本細胞)的適量的吸附細胞。將阻斷的靶細胞旋轉沈降，重懸於預阻斷的噬菌體顆粒中，並允許噬菌體-抗體與細胞上呈遞的NPR1結合。將噬菌體-細胞複合物洗滌若干 次。為了富集與NPR1的ANP結合位點結合的抗體噬菌體(ANP競爭性抗體)，將預先形成的NPR1-ANP複合物添加到噬菌體阻斷溶液中，或將ANP肽用於洗脫結合的噬菌體。因此，使用的ANP肽至少比NPR1抗原或表現NPR1的細胞過量250倍莫耳。從靶細胞中洗脫特異性結合的噬菌體。離心後，將上清液(洗脫液)應用於吸附細胞，以去除與除靶抗原以外的細胞表面分子結合的噬菌體(吸附後)。將最終的上清液轉移到大腸桿菌培養物中用於噬菌體感染。根據第一輪淘選的方案進行第二和第三輪全細胞淘選。應用具有增加的嚴格性的洗滌條件。
隨後將淘選輪的輸出亞選殖到細菌表現載體中，並將細菌裂解物(BEL)用於初次和二次篩選。在初次篩選(基於ELISA)期間，分析輸出與人和大鼠NPR1的結合。與人NPR3結合的殖株被取消。在表現hNPR1的CHO-K1細胞上進行二次篩選。進行僅在ANP存在下的有關ANP競爭和結合的進一步篩選。大約有1700個殖株滿足篩選選擇標準，並選擇了760個殖株進行定序。760個殖株的定序產生210個HCDR3唯一命中，其結合特性匯總在表6中。在該等殖株中，有72個表現出顯著的ANP競爭，而7個殖株僅在ANP存在時結合。
Figure 109119522-A0202-12-0297-1168
實例2：抗體重新格式化、表現和純化
確認結合後，將210個HCDR3唯一殖株的VH和VL結構域亞選殖到具有人IgG恒定區的載體中。從210個殖株中選擇180個進行表現，並且在180個 中有166個通過了生產品質控制。就結合相關細胞系和功能活性對它們進行了表徵。然後在166個候選物中選擇40個用於探索性規模生產，在基於細胞的cGMP生產分析中在與相關抗原和細胞系的結合、ANP競爭和功能性方面進行了對該等候選物中的31個詳細表徵，如下所示。
為了產生IgG候選物，用編碼IgG的重鏈和輕鏈的哺乳動物表現載體DNA轉染真核HKB11細胞。在適當的時間收穫細胞培養物上清液，並進行蛋白A親和層析。如果需要，進行第二純化步驟以除去聚集體。將緩衝液交換到1x杜氏PBS(pH 7.2)中，並將樣本無菌過濾(0.2μm孔徑)。
實例3：抗原結合、ANP競爭和細胞cGMP生產-HuCAL®候選物
經由ELISA測試通過探索性規模生產品質控制的31種IgG與以下抗原的結合：人NPR1、組成型活性人NPR1突變體(W74R)、大鼠NPR1和人NPR3(反向靶標)。還藉由流動式細胞測量術測試了殖株在不存在和存在ANP的情況下與表現人NPR1的CHO K1細胞、以及在親本CHO K1細胞上的結合。五個功能候選物的結合特性如圖1和圖2所示。
使用基於螢光共振能量轉移(FRET)的測定測試了相同的31種IgG的ANP競爭，其中NPR1特異性抗體與ANP競爭與NPR1的結合。在此基於FRET的測定(參見圖3)中，使用Eu標記的鏈黴親和素(用於測量IgG)或Eu標記的抗hFc抗體(用於測量FabCys)作為能量供體，而Cy5標記的ANP用作受體(針對所有測量)。產生的螢光信號被ANP競爭性抗體降低。測定如下進行：將抗體與NPR1混合，並在室溫下孵育5分鐘。添加Eu標記的供體並在室溫下孵育30分鐘後，添加Cy5-ANP溶液。再孵育60分鐘後，使用TECAN Infinite M1000 Pro(使用激發波長為317nm，發射波長為665nm)進行讀數。根據以下公式計算ANP競爭的百分比：
比率*=[(A665 nm/A620 nm)*104]
比率=(比率*-比率neg)
競爭%=[100-(比率/(比率pos/100))]
比率neg：不含NPR1的對照的平均比率*數據值
比率pos：不含促效劑的對照(反應緩衝液)的平均比率數據值
31種IgG中有15種具有ANP競爭性，但該等候選物中只有兩種在cGMP測定中顯示出功能性(WW04和WW06)。其他三個功能候選物WW01、WW02和WW03在此測定中顯示出「陰性」ANP競爭，表明NPR1-ANP複合物的穩定化。五個功能候選物的FRET檢測結果如圖4所示。
另外，如上所述，使用表現人NPR1的CHO-K1細胞在細胞cGMP產生測定中測試31種IgG的功能活性。對於所選抗體的功能表征，監測了與CHO-K1細胞的細胞表面上表現的NPR1結合並對其刺激後環鳥苷3',5'-環單磷酸酯(cGMP)的產生。細胞cGMP係主要的第二信使，其介導細胞活性，並由ANP或NPR1特異性抗體觸發的活化NPR1合成。因此，使用了商業測定套組(Cisbio Bioassays CisBio HTRF測定套組CisBio(目錄號62GM2PEB))。根據製造商的說明(稍有偏差)進行測定。簡而言之，將細胞調節至1×105個細胞/mL，將20μL/孔接種在96孔微量滴定板中，並孵育過夜。添加10μL/孔的不同濃度抗體後，將板在37℃孵育30min，以產生cGMP。平行地，使用校準品(包含在套組中)產生標準曲線。裂解細胞，並添加cGMP-d2和抗cGMP-穴狀化合物(Cryptate)的混合物，在室溫下孵育1h。使用Tecan M1000 Pro(使用激發波長為317nm，發射波長為665nm)進行讀數。根據以下公式計算cGMP濃度(△F[%])：
比率=[(A665 nm/B620 nm)*104]
平均比率=(Σ比率/2)
CV=[(標準差/均值)*100]
△F=[((校準品或樣本比率-比率neg)/比率neg)*100]
比率neg：陰性對照
使用細胞cGMP測定鑒定出五種具有明顯功能活性的候選物：WW01、WW02、WW03、WW04和WW06。這五種候選物具有功能活性，並且可以分配至不同的作用方式。WW01、WW02和WW03能夠穩定NPR1-ANP複合物，而WW06被確定為具有ANP競爭性。該等候選物均來自初始淘選代碼10和11(針對作用方式2或3)。圖5顯示了在不存在或存在由五種功能候選物(IgG形式)誘導的0.075nM ANP的情況下cGMP的細胞產生測定結果。
實例4：生產和表徵FabCys形式的HuCAL®
還測試了功能性殖株的FabCys格式的功能性。用編碼二硫鍵橋連FabCys的重鏈和輕鏈的哺乳動物表現載體DNA轉染真核HKB11細胞。在適當的時間收集細胞培養物上清液，並使用液體處理工作站進行金屬離子親和層析。將緩衝液交換到1x杜氏PBS(pH 7.2)中，並將樣本無菌過濾(0.2μm孔徑)。
針對五個功能候選物WW01、WW02、WW03、WW04和WW06在不存在和存在單價FabCys形式的ANP的情況下對人和大鼠NPR1和反向靶標人NPR3的單價親和力，對其另外進行分析。表7總結了親和力測定、表位分級和cGMP測定的結果。
Figure 109119522-A0202-12-0300-1169
Figure 109119522-A0202-12-0301-1170
對於候選物WW01和WW03，在不存在ANP的情況下，未觀察到與人和大鼠NPR1的結合力或該結合力非常弱，而在存在ANP的情況下，其親和力在低納莫耳至亞納莫耳範圍內。兩者共用相同的表位箱「B」。候選物WW02的親和力太弱，以至於無法充分確定KD值和表位箱。WW04和WW06的親和力在兩位數納莫耳至亞納莫耳範圍內，與ANP的存在與否無關。兩者共用相同的表位箱「A」。WW06係唯一不表現出大鼠交叉反應性的候選物。
儘管對於WW02、WW03和WW04，在不存在或存在ANP的情況下均未觀察到與反相靶標hNPR3的結合，但對於WW01以及更高濃度的WW06，均檢測到與反相靶標的額外結合。
實例5：將HuCAL®重新格式化為IgG形式
藉由使用一種生物素化的引物和一種非生物素化的引物擴增Fab編碼插入物，將FabCys載體亞選殖到IgG1_LALA載體中以在哺乳動物細胞中表現。將擴增的產物結合在鏈黴親和素珠上，使用限制酶消化，並洗滌，從而將純化的插入物釋放到上清液中。將插入物選殖到受體載體中，轉化DNA，並藉由菌落PCR和定序對單個殖株進行品質控制。
如上所述表徵了五個IgG形式的功能候選物WW01、WW02、WW03、WW04和WW06。結合數據(ELISA、流式細胞儀、ANP競爭)和功能數據(cGMP測定)以及親和力和表位箱如表8所示。有趣的是，與IgG形式相比，WW06在FabCys形式下具有明顯增強的功能活性，如圖6所示。
[表8]. IgG形式的WW01、WW02、WW03、WW04和WW06的親和力、表位和cGMP數據概述
Figure 109119522-A0202-12-0302-1171
實例6：HuCAL®成熟文庫的生成
為了增加所選的抗體片段(WW01、WW02、WW03、WW04和WW06)的親和力和生物活性，藉由多樣化的盒/模組平行交換LCDR3和HCDR2區(Prassler等人(2009)：In vitro affinity maturation of HuCAL® antibodies：complementarity determining region exchange and RapMAT technology[HuCAL®抗體的體外親和力成熟：互補決定區交換和RapMAT技術]；Immunotherapy[免疫療法]1(4)，第571-583頁，將其內容特此藉由引用併入本文)，而框架區保持恒定。將親本Fab片段從相應的表現載體轉移到文庫選殖載體中以進行親和力成熟。
針對每個成熟候選物單獨進行HuCAL®成熟文庫的生成。為了LCDR3優化，藉由限制性消化從編碼親本抗體的序列中除去編碼LCDR3、框架4以及輕鏈恒定區的大約400bp DNA片段。為了減少親本非多樣化序列的背景， 藉由連接，將切下的片段替換為大約520bp的虛擬序列，然後藉由限制性消化和連接，插入編碼多樣化LCDR3區的DNA片段庫與框架4和恒定域(多樣化LCDR3盒)。
在第二個文庫集中，HCDR2編碼序列係多樣化的，而連接框架區保持恒定。為減少親本非多樣化序列的背景，藉由限制性消化和連接，將含有親本HCDR2和框架3序列的大約150bp DNA片段替換為大約590bp的虛擬序列，然後還藉由限制性消化和連接插入多樣化的HCDR2盒(包括框架3)。
成功選殖了十個成熟文庫，並且文庫大小在9.2 x 108和2.2 x 109cfu之間。將連接混合物電穿孔到大腸桿菌細胞中，產生>108個獨立菌落。如前所述進行文庫的擴增(Rauchenberger等人(2003)：Human combinatorial Fab library yielding specific and functional antibodies against the human fibroblast growth factor receptor 3[人組合Fab文庫產生針對人成纖維細胞生長因子受體3的特異性和功能性抗體]；J Biol Chem[生物化學雜誌]278(40)，第38194-38205頁，將其內容特此藉由引用併入本文)。針對品質控制，隨機挑選每個文庫中大約10-20個單一菌落並定序。
為了選擇親和力改善的候選物，將衍生自成熟文庫的噬菌體進行三輪成熟淘選，如下進一步所述。延長洗滌步驟可提高淘選嚴格性。另外，進行瞭解離速率(off-rate)選擇(Hawkins等人(1992)：Selection of phage antibodies by binding affinity.[藉由結合親和力選擇噬菌體抗體]Mimicking affinity maturation.[模仿親和力成熟]J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]226(3)，第889-896頁，將其內容特此藉由引用併入本文)。
實例7：淘選和篩選-HuCAL®
成熟文庫用於四種不同的成熟淘選策略。與親本殖株相比，策略#3和#4旨在富集具有改善的親和力的後代。另外，策略#1和#2旨在富集對NPR1 而非NPR1-ANP複合物具有改善的親和力的殖株。其背後的基本原理係生產能夠藉由構象變化直接活化NPR1的候選物的想法。在淘選過程中，所有成熟文庫都單獨保存。表9中詳細總結了淘選策略。隨後將第三輪淘選的輸出亞選殖到細菌表現載體中，並將細菌裂解物(BEL)用於SET篩選。
Figure 109119522-A0202-12-0304-1172
將第三輪淘選的輸出用於溶液平衡滴定(SET)篩選。與親本殖株相比，在SET篩選中分析了88個殖株/子碼(總共2640個殖株)對hNPR1和/或hNPR1-ANP複合物的改善的親和力。
在SET篩選期間，鑒定出82個HCDR2或LCDR3唯一改善的衍生物。與它們的親本殖株相比，WW01和WW03衍生物對hNPR1和hNPR1-ANP複合物的親和力均提高了20倍。與親本殖株相比，WW04衍生物的親和力沒有顯著提高，而WW06衍生物的親和力提高了3倍。參見圖7(顯示對hNPR1具有親和力)和圖8(顯示對hNPR1-ANP複合物具有親和力)。親和力(KD[pM])在兩個圖的親本殖株名稱下方的x軸上表示。
實例8：成熟候選物-HuCAL®的表徵
在82個改善的候選物中，有74個成功地亞選殖為FabCys形式，並且74個殖株中有61個通過了生產品質控制，並針對與相關抗原的結合、與相關細胞系的結合、ANP競爭以及cGMP生產中的功能活性(與它們的親本殖株進行比較)進行了表徵。WW01的所有16種衍生物和WW03的所有27種衍生物具有高達20倍的改善的結合和功能活性。在ANP存在下，大多數衍生物還顯示出改善的結合和功能性。一些衍生物顯示出與W74R(組成型活性hNPR1突變體)的結合，這對親本FabCys而言並非如此。WW04的四個衍生物中的一個具有增強兩倍的結合和功能活性，而其餘的表現像親本FabCys。WW06的所有14種衍生物均改善了對NPR1的結合，並可與ANP保持競爭。與親代FabCys相比，14個後代中的10個後代的功能活性提高了三倍。一些衍生物表現出大鼠交叉反應性，而親本FabCys則不然。
在FabCys表徵後，從61種衍生物中選擇了另外40種進行IgG轉化和進一步表徵。然後針對與相關抗原的結合、與相關細胞系的結合、ANP競爭、以及cGMP生產中的功能活性(與它們的親本殖株進行比較)對表10中所示十個潛在候選物進行了測定。經由3P測定對它們進行進一步分析，並經由SET KD測量確定在不存在和存在ANP的情況下它們對人和大鼠NPR1的親和力。以IgG形式分析WW01和WW03衍生物抗體，以FabCys形式分析WW06衍生物。
對於蛋白質組譜分析(Frese等人(2013)：An automated immunoassay for early specificity profiling of antibodies[用於抗體早期特異性分析的自動化免疫測定]；mAbs 5(2)，第279-287頁，將其內容特此藉由引用併入本文)，將32種不同的蛋白質和對照以1.0μg/mL的濃度在4℃下塗覆於兩個384孔MSD標準板上過夜。棄去包被溶液，用PBS中的50μL 3%(w/v)BSA在微量滴定板振盪器(約500rpm)上在室溫下阻斷板1小時，然後用50μL洗滌緩衝液(含 0.05%(v/v)吐溫20的PBS)進行三次洗滌步驟。將抗體樣本在測定緩衝液(含0.5%(w/v)BSA、0.05%(v/v)吐溫20的PBS)中稀釋至100nM和10nM。作為對照，使用了參考抗體(Fab或IgG，取決於樣本形式)和測定緩衝液。以30μL/孔添加樣本和對照，並在微量滴定板振盪器上於室溫孵育3小時。將板洗滌三次並每孔添加30μL檢測抗體(ECL標記的抗人Fab)並在微量滴定板振盪器(約500rpm)上孵育一小時。在洗滌MSD板並添加35μL/孔MSD讀數緩衝液T和表面活性劑後，使用Sector Imager 6000(Meso Scale Discovery公司；蓋瑟斯堡，馬里蘭州，美國)檢測電化學發光信號。為了評估，將特定蛋白質上的抗體樣本的信號除以參考mAb的對應信號，得到結合比(BR)。然後計算除對照之外的所有蛋白質(總共25個)的累積結合比(CBR)：高達150的CBR代表沒有可檢測的非特異性結合的抗體或其片段。上述值表示與參考mAb相比具有增加的非特異性結合的抗體或其片段。
Figure 109119522-A0202-12-0306-806
此外，藉由ELISA測試了該等殖株與以下抗原的結合：人NPR1、組成型活性人NPR1突變體(W74R)、大鼠NPR1、人NPR3(反向靶標)，每種都在存在和不存在ANP和BSA的情況下。還藉由流動式細胞測量術分析了殖株在不存在和存在ANP(100nM)的情況下與表現人NPR1的CHO K1細胞、以及 與親本CHO K1細胞的結合。10個候選物的結合特性如圖9和10所示。圖11顯示了該等候選物中的九個的ANP競爭結果。
XX01、XX03、XX04、XX06、XX07和XX12的負值表明該等抗體增強了對ANP的結合。使用細胞cGMP產生測定分析10個候選物的功能活性，結果如圖12所示。從親本殖株WW06的功能數據可以預期，其衍生物XX02、XX05和XX10在IgG形式下顯示出弱至無功能活性，而在單價FabCys形式下具有很高的功能性。
藉由SET KD測量確定單價FabCys形式的XX01-XX08、XX10和XX12的親和力。相比於親本殖株的親和力(經由Biacore®在另一個實驗中確定的)，結果總結在表11中。WW01和WW03衍生物對人和大鼠NPR1的親和力提高了2300倍，而對NPR1-ANP複合物的親和力僅略微提高了(最大5倍)。它們對hNPR1的親和力在10和46nM之間，對hNPR1-ANP複合物的親和力在100和300pM之間。所有WW01和WW03後代均顯示大鼠交叉反應性，其大鼠/人KD比率<5。WW06衍生物對人NPR1和hNPR1-ANP複合物的親和力最大提高了8倍，KD值在1和5nM之間，但未觀察到與大鼠NPR1或大鼠NPR1-ANP複合物的結合。
Figure 109119522-A0202-12-0307-807
實例9：交叉選殖和PTM去除
親本殖株WW03在HCDR2中具有「DG」位點。大多數WW03衍生物(27個中有26個)在LCDR3中是多樣化的。僅一種候選物(XX03)在HCDR2中多樣化，包括在重鏈可變區的胺基酸位置54處將「DG」突變為「DK」(參見例如SEQ ID NO：122的位置54)。將功能性LCDR3多樣化殖株的輕鏈與XX03的重鏈交叉選殖，以工程化該等殖株而不喪失功能性。此外，將「DG」至「DK」突變插入若干LCDR3多樣化衍生物的原始重鏈中。表12顯示了示例性交叉選殖和D54K工程化候選物的概述。
Figure 109119522-A0202-12-0308-808
交叉殖株(XX16)與原始殖株(XX06)和ANP的示例性功能數據如圖13所示。與它們的原始殖株相比，所有交叉殖株都具有相似甚至更好的功能活性。在體外研究中，XX16甚至具有與天然配位基ANP相當的最大cGMP濃度，該研究分析了它們在hNPR1轉化的CHO細胞中的活性(見圖14)。
經由3P測定測試了交叉選殖和PTM去除的殖株的特異性。D54K工程化殖株XX13和XX14均顯示出與幾種抗原的非特異性結合，因此被取消，而沒有交叉殖株顯示出非特異性結合。結果顯示在表13中。
Figure 109119522-A0202-12-0308-809
Figure 109119522-A0202-12-0309-810
實例10：抗NPR1抗體的晶體結構
與hNPR1形成複合物的幾個分子的晶體結構如下所述。
對於Fab03-WW03，WW03的Fab構建體以每1個NPR1分子2個Fab分子的莫耳比複合到hNPR1(C264T)的胞外結構域。將複合物在冷室中孵育1小時，搖動，然後將其載入到緩衝液20mM HEPES pH7.4、100mM NaCl中的Superdex 200 16/60柱上。從小的聚集物峰和過量的Fab中分離出複合蛋白，然後濃縮至19.8mg/mL。該複合物在空間群P212121中結晶，並衍射至2.89Å的解析度。該模型係使用與hNPR1結構和Fab分子進行分子替換構建、在Coot中迭代構建、並用Buster精修到21.7%的Rfree。
對於Fab06-WW06，WW06的Fab構建體以每1個NPR1分子2個Fab分子的莫耳比複合到hNPR1(C264T)的胞外結構域。將複合物在冷室中孵育1小時，搖動，然後將其載入到緩衝液20mM HEPES pH7.4、100mM NaCl中的Superdex 200 16/60柱上。從小的聚集物峰和過量的Fab中分離出複合蛋白，然後濃縮至大約20.0mg/mL。該複合物在空間群P212121中結晶，並衍射至2.17Å的解析度。該模型係使用與hNPR1結構和Fab分子進行分子替換構建、在Coot中迭代構建、並用Buster精修到20.9%的Rfree。
對於Fab16-XX16，XX16的Fab構建體以每1個NPR1分子2個Fab分子的莫耳比複合到hNPR1(C264T)的胞外結構域。將複合物在冷室中孵育1小時，搖動，然後將其載入到緩衝液20mM HEPES pH7.4、100mM NaCl中的Superdex 200 16/60柱上。從小的聚集物峰和過量的Fab中分離出複合蛋白，然後 濃縮至大約20.0mg/mL。該複合物在空間群P212121中結晶，並衍射至3.02Å的解析度。該模型係使用與hNPR1結構和Fab分子進行分子替換構建、在Coot中迭代構建、並用Buster精修到24.4%的Rfree。
與hNPR1複合的Fab06的晶體結構如圖15所示。圖16顯示了hNPR1 ECD的構象，就像與Fab06複合一樣；從圖像中除去Fab06以更清楚地揭示由Fab結合誘導的hNPR1的構象。圖15和16所示的結構解釋了圖6所示的Fab和IgG功能數據之間的差異。Fab C末端相距180度，排除了跨越受體二聚體的單個IgG。與ANP複合的hNPR1-ECD的結構(也已確定為這項工作的一部分)在圖17(左)中示出用於比較，而與hNPR1細胞外結構域複合的Fab16(Fab形式的XX16抗體)的晶體結構在右圖中示出。與表現WT hNPR1的CHO細胞相比，在表現hNPR1 W74R/C232T(組成型活性突變體)的CHO細胞上進行測試時，WW06 Fab的效力顯著增強(cGMP產生)(圖18，圖A和B)，表明該突變使NPR1的頭對頭構象不穩定並促進抗體結合/受體活化。
實例11：Ylanthia®噬菌體文庫淘選和篩選
進行了六個淘選策略，這反映來自初始淘選(HuCAL®)的最成功策略或對該等針對具體作用方法的策略的修改。表14中詳細總結了淘選策略。策略#2和#5與在初始HuCAL®活動中進行的策略相同，並且被選中是因為所有五個初始功能候選物衍生自該等淘選策略。策略#3和#4係初始策略的變化形式，重點係hNPR1與表現hNPR1的細胞交替出現。此外，在策略#1和#6中，NPR1的組成型活性突變體(W74R)被用作抗原。噬菌體展示載體pYPDis中第三輪淘選的輸出的細菌裂解物(BEL)被直接用於初次和二次篩選。
Figure 109119522-A0202-12-0310-811
Figure 109119522-A0202-12-0311-812
分析第三輪淘選的輸出與相關抗原和細胞系的結合。在不存在和存在ANP、組成型活性hNPR1突變體(W74R)和反向靶標人hNPR3的情況下，在基於ELISA的人NPR1初次篩選中，篩選了368個殖株/子碼(總共4416個殖株)。初步篩選產生810次命中，將其在二次篩選中相對於相關細胞系(在不存在和存在ANP的情況下表現人NPR1的CHO-K1細胞，親代CHO-K1細胞)和大鼠NPR1的結合進行了分析。考慮僅與NPR1-ANP複合物結合、良好的細胞結合和大鼠交叉反應性，總共擇較佳的是擇了380個來自初次和二次篩選的殖株進行定序。VL和VH定序導致138個HCDR3唯一殖株，其具有不同的結合特性(表15)。該等殖株中有六個僅在ANP存在下結合。
Figure 109119522-A0202-12-0311-813
Figure 109119522-A0202-12-0312-814
由於衍生自初始HuCAL®淘選的候選物WW06在FabCys形式下相比於在IgG形式下顯著更具有活性，因此功能性篩選以FabCys形式而非IgG形式進行。
將138個HCDR3唯一殖株亞選殖為FabCys形式經由YClone®進行。138個殖株中有111個成功轉換為FabCys形式，並選擇了95個殖株進行進一步分析。95個FabCys中有92個通過了生產品質控制，並進行了詳細分析。然後，選擇了92個具有最有前途的特性的殖株中的30用於經由AmplyFly®的IgG轉換、探索性規模表現和S-DAS。30個IgG中有24個通過了生產品質控制，並進行了詳細分析。
經由ELISA和流動式細胞測量術測試所有92個FabCys和24個IgG與相關抗原的結合。此外，在細胞cGMP產生測定中測試了選殖的ANP競爭和功能活性。鑒定了八種功能候選物，並在IgG形式下在蛋白質組譜分析測定(3P測定)中分析了特異性。為了進行比較，分析了初始活動中的一個功能候選物(WW03)。YY02和YY03顯示低的非特異性結合；並且YY01、YY04、YY05、YY06、YY07和WW03在此測定中未顯示非特異性結合。經由ELISA測試了所有92個FabCys和24個IgG與以下抗原的結合：人NPR1、組成型活性人NPR1突變體(W74R)、大鼠NPR1、人NPR3(反向靶標)，在存在或不存在ANP(100nM)和無關抗原的情況下。還藉由流動式細胞測量術測試了殖株在不存在和存在ANP的情況下在表現人NPR1的CHO K1細胞上、以及在親本CHO K1細胞上的結合。IgG形式的七個功能候選物的結合特性如圖19和20所示。測試了所有92個 FabCys和24個IgG的ANP競爭。在1μM FabCys/IgG濃度下，92個FabCys中有22個以及24個IgG中有12個顯示出顯著的ANP競爭>70%。IgG形式的七個功能候選物的結果如圖21所示。YY02、YY05、YY06和YY07顯示出明確的ANP競爭。YY03和YY04在此測定中顯示出「陰性」ANP競爭，表明NPR1-ANP複合物的穩定化。
在存在和不存在ANP的情況下，使用表現人NPR1的CHO-K1細胞在細胞cGMP產量測定中測試了所有92個FabCys和24個IgG的功能活性。92個FabCys中有8個以及24個IgG中有8個具有功能活性，並且可以分配至不同的作用方式。八個殖株中有五個在ANP存在下顯示出更高的功能活性，包括YY01、YY02、YY03和YY04。其他三個殖株在功能測定中表現出獨立於ANP的作用，即YY05、YY06和YY07。所有八個殖株均衍生自淘選策略#2、#3和#5，由此#2和#5係初始HuCAL®淘選策略#10和#11的精確重複，這導致了來自初始HuCAL®活動的五個功能殖株的鑒定。IgG形式的七個功能候選物的cGMP測定結果如圖22所示。如之前針對衍生自初始HuCAL®活動的候選物WW06所見的，候選物YY05和YY07的功能活性在一價FabCys形式下相比於在二價IgG形式下顯著增加(圖23)。
針對七個功能候選物YY01-YY07在不存在和存在單價FabCys形式的ANP的情況下對人和大鼠NPR1的單價親和力，對其進行分析。表16總結了親和力測定和表位分級的結果。
Figure 109119522-A0202-12-0313-815
Figure 109119522-A0202-12-0314-816
親和力在低nM至低μM範圍內，並且很大程度上取決於ANP的存在與否。七個功能候選物中有四個(YY01、YY02、YY03和YY04)在ANP的存在下顯示出顯著改善的結合。YY05和YY07與ANP競爭與NPRI的結合，並且在不存在ANP的情況下顯示出更高的親和力。YY06的親和力獨立於ANP。一些候選物表現出與參考流通池的非特異性結合，而另一些候選物具有如此高的親和力，以至於其KD值接近測定極限。YY01、YY02、YY03和YY04共用一個表位箱，其與來自初始HuCAL®活動的WW03相同。YY05和YY07共用另一個表位箱，其與來自初始HuCAL®活動的WW06相同。YY06結合至單個表位箱。
實例12：重新格式化為IgG-Ylanthia®
藉由使用兩種生物素化引物擴增Fab編碼插入物，將來自FabCys載體的Ylanthia®候選物亞選殖到IgG1_LALA載體中以在哺乳動物細胞中表現。將擴增的產物結合在鏈黴親和素珠上，使用限制酶消化，並洗滌，從而將純化的插入物釋放到上清液中。將插入物選殖到受體載體中，轉化DNA，並藉由菌落PCR和定序對單個殖株進行品質控制。
選擇五個Ylanthia®候選物用於親和力成熟。YY01和YY04使NPR1-ANP複合物穩定，YY06以獨立於ANP的方式起作用，而YY05和YY07具有ANP競爭性。結合數據(ELISA、流式細胞儀、ANP競爭)、功能數據(cGMP測定)、親和力和表位箱如表17所示。
Figure 109119522-A0202-12-0314-817
Figure 109119522-A0202-12-0315-818
實例13：Ylanthia®成熟文庫的生成
為了提高親和力和生物活性，並減少選擇的抗體候選物的非特異性，將LCDR3和HCDR1/HCDR2區使用多元化Ylanthia®成熟模組(YMM)並行優化，該模組預先用Slonomics®技術生產(van den Brulle等人(2008)：A novel solid phase technology for high-throughput gene synthesis[用於高通量基因合成的新型固相技術]；Biotechniques[生物技術]45(3)，第340-343頁，將其內容特此藉由引用併入本文)。
在編碼親本Fab片段的載體中進行成熟文庫的選殖。針對五種親本抗體(YY01、YY04、YY05、YY06和YY07)進行成熟庫的生成。對於文庫的生成，所有成熟候選者均經過單獨處理。成功選殖了成熟文庫，並且文庫大小在6.2 x 108和4.5 x 109cfu之間。
為了監測選殖效率，在插入多樣化YMM之前，將親本HCDR1/2和LCDR3替換為MBP填充物。將消化的載體片段與2倍莫耳過量的帶有多樣化HCDR1/2或LCDR3的插入物片段連接。將連接混合物電穿孔到大腸桿菌細胞中，產生>108個獨立菌落。如文獻所述進行文庫擴增(Tiller等人(2013)：A fully synthetic human Fab antibody library based on fixed VH/VL framework pairings with favorable biophysical properties[基於具有良好生物物理特性的固定VH/VL構架對的全合成人Fab抗體文庫]；mAbs 5(3)，第445-470頁，將其內容特此藉由引用併入本文)。針對品質控制，隨機挑選每個文庫中大約10-20個單一菌落並定序。
實例14：淘選和篩選-Ylanthia®
九個成熟文庫用於四種不同的成熟淘選策略，與親本殖株相比，該策略旨在富集具有改善的親和力的後代。此外，在適當的情況下包括大鼠材料，並且在涉及抗原濃度和洗滌條件的嚴格條件下進行淘選。在淘選過程中，將YY01和YY04(僅LCDR3)以及YY05和YY07的文庫合併，而將YY06的文庫分開保存。表18中詳細總結了淘選策略。將第三輪淘選後的輸出的細菌裂解物(BEL)直接用於基於ELISA的預篩選和SET篩選。
Figure 109119522-A0202-12-0316-819
將第三輪淘選的輸出用於基於ELISA的預篩選，以確保僅選擇與NPR1和/或NPR1-ANP複合物結合的殖株以進行進一步的溶液平衡滴定(SET)篩選。與親本殖株相比，在SET篩選中分析了總共880個殖株對hNPR1和/或hNPR1-ANP複合物的改善的親和力。
在SET篩選過程中，鑒定出263個HCDR1//2或LCDR3唯一改善的衍生物，定序和轉化為IgG1_LALA形式後，產生了112個唯一殖株。與親本殖株 相比，YY05和YY07衍生物對NPR1的親和力沒有改善，但對NPR1-ANP複合物的親和力卻提高了200倍。YY01的衍生物與親本殖株YY04的親和力相似，親本殖株YY04的衍生物的親和力僅略有提高。YY06衍生物對NPR1的親和力提高了4到40倍，對NPR1-ANP複合物的親和力提高了7到70倍。參見圖24(顯示對hNPR1具有親和力)和圖25(顯示對hNPR1-ANP複合物具有親和力)。親和力(KD[pM])在兩個圖的親本殖株名稱下方的x軸上表示。
實例15：成熟候選物-Ylanthia®的表徵
在112個改善的候選物中，有95個被選擇用於進階生產。95個殖株中有77個通過了生產品質控制，並針對與相關抗原的結合、與相關細胞系的結合、以及cGMP生產中的功能活性(與它們的親本殖株進行比較)進行了表徵。在對IgG進行詳細的表徵後，選擇了17種候選物(詳見表19)，以探索性規模IgG生產進行生成，並經由3P測定進行進一步分析。此外，將它們轉換為FabCys形式，以經由SET KD測量在不存在和存在ANP的情況下確定其對人和大鼠NPR1的親和力。
Figure 109119522-A0202-12-0317-820
對於該成熟Ylanthia®候選物(以單價FabCys形式)中的16種的親和力經由SET測量和/或經由Octet來確定。與親本殖株的親和力相比，結果總結在下表20和21中。
Figure 109119522-A0202-12-0318-821
Figure 109119522-A0202-12-0318-822
Figure 109119522-A0202-12-0319-823
實例16：ANP競爭性和ANP非競爭性促效劑抗體的表位測定
將hNPR1和XX16 Fab複合物的晶體結構用於鑒定hNPR1上的XX16 Fab表位。XX16 Fab在hNPR1上的相互作用表面由表22中詳述的若干連續和不連續(即非連續)序列形成。該等殘基形成由XX16 Fab識別的三維構象表位。
表22中顯示了XX16 Fab(ANP非競爭性)的表位作圖結果。將hNPR1殘基基於SEQ ID NO：1(P16066)進行編號。將Fab殘基基於其線性胺基酸序列進行編號。所示的hNPR1殘基在XX16 Fab中的原子的5Å內具有至少一個原子，以解釋潛在的水介導的相互作用。
Figure 109119522-A0202-12-0319-824
Figure 109119522-A0202-12-0320-825
Figure 109119522-A0202-12-0321-826
使用結構分析和親和力成熟數據確定的用於結合XX16 Fab和NPR1的關鍵表位殘基包括(第一級)99-103、105-111、131-133、378；和(第二級)：33-34、76、82、104、374-375。NPR1(SEQ ID NO：1)的胺基酸99-103既包含E106骨架(使D54K在HCDR2中實現親和力成熟)，又包含來自兩個鉗夾HCDR3的Y101的NPR1原聚體的W106。某些關鍵表位殘基顯示在下表23中。包含該等關鍵殘基的NPR1區域包括N34、W76、L82、V102-A111、H131-V134和V374-E378。
Figure 109119522-A0202-12-0321-827
Figure 109119522-A0202-12-0322-828
將hNPR1和WW03 Fab複合物的晶體結構用於鑒定hNPR1上的WW03 Fab表位。WW03 Fab在hNPR1上的相互作用表面由表24中詳述的若干連續和不連續(即非連續)序列形成。該等殘基形成由WW03 Fab識別的三維構象表位。
表24中顯示了WW03 Fab(ANP非競爭性)的表位作圖結果。將hNPR1殘基基於SEQ ID NO：1(P16066)進行編號。將Fab殘基基於其線性胺基酸序列進行編號。所示的hNPR1殘基在WW03 Fab中的原子的5Å內具有至少一個原子，以解釋潛在的水介導的相互作用。
Figure 109119522-A0202-12-0322-829
Figure 109119522-A0202-12-0323-830
Figure 109119522-A0202-12-0324-831
使用結構分析和親和力成熟數據確定的WW03 Fab和NPR1結合的關鍵表位殘基包括表25中所示的殘基。包含該等關鍵殘基的NPR1區包括R79、L82、L99-A111、H131-V134和V374-T375。
Figure 109119522-A0202-12-0324-832
將hNPR1和WW06 Fab複合物的晶體結構用於鑒定hNPR1上的WW06 Fab表位。WW06 Fab在hNPR1上的相互作用表面由表26中詳述的若干連 續和不連續(即非連續)序列形成。該等殘基形成由WW06 Fab識別的三維構象表位。
表26中顯示了WW06 Fab(ANP競爭性)的表位作圖結果。將hNPR1殘基基於SEQ ID NO：1(P16066)進行編號。將WW06 Fab殘基基於其線性胺基酸序列進行編號。所示的hNPR1殘基在WW06 Fab中的原子的5Å內具有至少一個原子，以解釋潛在的水介導的相互作用。
Figure 109119522-A0202-12-0325-833
Figure 109119522-A0202-12-0326-834
Figure 109119522-A0202-12-0327-835
使用結構分析和親和力成熟數據確定的WW06和NPR1結合的關鍵表位殘基包括表27中所示的殘基。包含該等關鍵殘基的NPR1區域包括Y188-F198、E201-R208、V215-K238和R294-G297。
Figure 109119522-A0202-12-0327-836
實例17：小鼠體內表徵WW06對血漿cGMP的影響
將WW06 FabCys用於hNPR1轉基因小鼠的體內研究中，以確定該抗體對體內血漿cGMP水平的影響。
對於血漿cGMP樣本的分析，使用15N2、13C cGMP作為內標採取以下文獻的LC-MS/MS檢測方法：Oeckl和Ferger,Journal of Neuroscience Methods[神經科學方法雜誌]203(2012)338-343；和Zhang等人，J.Chromatogr B：Analyt Technol Biomed Life Sci[層析雜誌B：生物醫學和生命科學中的分析技術]2009；877：513-20；將其各自的內容特此藉由引用併入本文)。
靜脈內投與WW06 Fab的hNPR1 Tg小鼠的血漿cGMP濃度在5分鐘的時間點增加，信號在3小時後恢復到基線。如預期的並且與圖26和27中所示的數據一致，FabCys抗體的T1/2<30min。顯示的每個值係從三隻單獨的動物收集的三個點的平均值。劑量應答數據如圖26所示，以及PK數據如圖27所示。
實例18：XX16對ANP KO和WT小鼠心臟重量和NT-proBNP的影響
將XX16用於體內研究，以確定其對ANP敲除(KO)和野生型(WT)小鼠的心臟重量和NT-proBNP水平的影響。
ANP敲除小鼠患有高血壓和心臟肥大(HW/BW比率增加)。NT-proBNP係心臟功能障礙的生物標誌物。在ANP敲除和野生型小鼠中，每兩週一次以0.3或3mg/kg的劑量皮下注射XX16，持續四週。
圖28中示出了結果。在第二次治療後兩週，與媒介物治療的動物相比，XX16劑量依賴性地降低了野生型和ANP KO小鼠的心臟重量/體重比率和NT-proBNP。
實例19：XX16對高血壓大鼠的血壓和尿流率的急性影響
將XX16用於確定其對高血壓大鼠(易卒中型自發性高血壓大鼠，SHRsp)的血壓和尿流率的影響。靜脈內(一次)給動物投與0.3mg/kg XX16、1mg/kg XX16或媒介物對照。使用股動脈導管測量血壓。在靜脈內投與後三小時進行測量，結果示於圖29。
與媒介物治療的動物相比，靜脈內XX16治療可使高血壓大鼠(SHRsp)的平均動脈壓正常化、尿流率急劇增加。
實例20：XX16對Wistar-Han大鼠血壓和血漿cGMP的慢性影響
評估了遙測植入正常大鼠中XX16的慢性血液動力學效應。皮下投與XX16(以0.1、0.3、1、3、10和30mg/kg的劑量)。圖30中示出了結果。皮下投與XX16可以降低除0.1mg/kg組以外的所有組的平均動脈壓(MAP)。MAP降低有一個底線(約95mmHg)。觀察到返回基線MAP的時間的劑量依賴性效應；對於30mg/kg的治療組，這種效應大於70天。血漿cGMP濃度具有大約90nmol/L左右的上限，此後血漿cGMP逐漸降低至基線。這種效果與血壓應答非常相似。
實例21：現有抗NPR1抗體與本申請抗體的比較
就兩種抗體在表現hNPR1的人細胞或表現rNPR1的大鼠細胞中(分別地，均在存在或不存在0.075nM人或大鼠ANP的情況下)產生cGMP的能力而言，將WW03抗體與PCT申請案號WO 2010/065293A1的抗體5591-IgG進行了比較。在兩種細胞系中都不存在ANP的情況下，WW03抗體顯示出優異的增強作用。此外，WW03抗體在表現rNPR1的大鼠細胞(無論是否存在ANP)上均表現出優異的增強作用。
總之，先前的抗體(例如WO 2010/065293的那些，包括5591-IgG)在體內沒有表現出活性(例如藉由使用cGMP測定分析活化)。相反，本申請的抗體在小鼠和大鼠中均表現出體內活性。此外，已使用晶體結構數據證明本文所述抗體的表位結合與WO 2010/065293的抗體不同。本文所述之活性、交叉反應性和晶體學數據證明，與先前的抗體相比，本申請中描述的抗體具有不同且優越的作用。
<110> 諾華公司(NOVARTIS AG)
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<130> PAT058321-TW-NP
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<170> PatentIn 3.5版
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<212> PRT
<213> 智人
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<212> PRT
<213> 小家鼠
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<210> 3
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<212> PRT
<213> 褐家鼠(Rattus norvegicus)
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<212> DNA
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 46
Figure 109119522-A0202-12-0357-901
<210> 47
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 47
Figure 109119522-A0202-12-0358-902
<210> 48
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 48
Figure 109119522-A0202-12-0358-903
<210> 49
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 49
Figure 109119522-A0202-12-0358-904
Figure 109119522-A0202-12-0359-905
<210> 50
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 50
Figure 109119522-A0202-12-0359-906
<210> 51
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 51
Figure 109119522-A0202-12-0360-907
<210> 52
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 52
Figure 109119522-A0202-12-0360-908
<210> 53
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 53
Figure 109119522-A0202-12-0360-909
<210> 54
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 54
Figure 109119522-A0202-12-0361-910
<210> 55
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 55
Figure 109119522-A0202-12-0361-911
<210> 56
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 56
Figure 109119522-A0202-12-0361-912
<210> 57
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 57
Figure 109119522-A0202-12-0361-913
<210> 58
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 58
Figure 109119522-A0202-12-0361-914
<210> 59
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 59
Figure 109119522-A0202-12-0362-915
<210> 60
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 60
Figure 109119522-A0202-12-0362-916
<210> 61
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 61
Figure 109119522-A0202-12-0362-917
Figure 109119522-A0202-12-0363-918
<210> 62
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 62
Figure 109119522-A0202-12-0363-919
<210> 63
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 63
Figure 109119522-A0202-12-0363-920
Figure 109119522-A0202-12-0364-921
Figure 109119522-A0202-12-0365-922
<210> 64
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 64
Figure 109119522-A0202-12-0365-923
<210> 65
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 65
Figure 109119522-A0202-12-0366-924
<210> 66
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 66
Figure 109119522-A0202-12-0366-925
<210> 67
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 67
Figure 109119522-A0202-12-0366-926
<210> 68
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 68
Figure 109119522-A0202-12-0366-927
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 69
Figure 109119522-A0202-12-0367-928
<210> 70
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 70
Figure 109119522-A0202-12-0367-929
<210> 71
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 71
Figure 109119522-A0202-12-0367-930
<210> 72
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 72
Figure 109119522-A0202-12-0367-931
<210> 73
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 73
Figure 109119522-A0202-12-0368-932
<210> 74
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 74
Figure 109119522-A0202-12-0368-933
Figure 109119522-A0202-12-0369-934
<210> 75
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 75
Figure 109119522-A0202-12-0369-935
<210> 76
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 76
Figure 109119522-A0202-12-0369-936
<210> 77
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 77
Figure 109119522-A0202-12-0370-937
<210> 78
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 78
Figure 109119522-A0202-12-0370-938
<210> 79
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 79
Figure 109119522-A0202-12-0370-939
<210> 80
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 80
Figure 109119522-A0202-12-0370-940
<210> 81
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 81
Figure 109119522-A0202-12-0371-941
<210> 82
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 82
Figure 109119522-A0202-12-0371-942
<210> 83
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 83
Figure 109119522-A0202-12-0371-943
<210> 84
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 84
Figure 109119522-A0202-12-0371-944
<210> 85
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 85
Figure 109119522-A0202-12-0372-945
<210> 86
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 86
Figure 109119522-A0202-12-0372-946
<210> 87
<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 87
Figure 109119522-A0202-12-0372-1242
Figure 109119522-A0202-12-0373-948
Figure 109119522-A0202-12-0374-949
<210> 88
<211> 1368
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 88
Figure 109119522-A0202-12-0374-950
Figure 109119522-A0202-12-0375-951
<210> 89
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 89
Figure 109119522-A0202-12-0375-952
<210> 90
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 90
Figure 109119522-A0202-12-0375-953
<210> 91
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 91
Figure 109119522-A0202-12-0376-954
<210> 92
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 92
Figure 109119522-A0202-12-0376-955
<210> 93
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 93
Figure 109119522-A0202-12-0376-956
<210> 94
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 94
Figure 109119522-A0202-12-0376-957
<210> 95
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 95
Figure 109119522-A0202-12-0376-958
<210> 96
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 96
Figure 109119522-A0202-12-0377-959
<210> 97
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 97
Figure 109119522-A0202-12-0377-960
<210> 98
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 98
Figure 109119522-A0202-12-0377-961
Figure 109119522-A0202-12-0378-962
<210> 99
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 99
Figure 109119522-A0202-12-0378-963
Figure 109119522-A0202-12-0379-964
<210> 100
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 100
Figure 109119522-A0202-12-0379-965
<210> 101
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 101
Figure 109119522-A0202-12-0379-966
<210> 102
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 102
Figure 109119522-A0202-12-0379-967
<210> 103
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 103
Figure 109119522-A0202-12-0380-968
<210> 104
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 104
Figure 109119522-A0202-12-0380-969
<210> 105
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成 多肽”
<400> 105
Figure 109119522-A0202-12-0381-970
Figure 109119522-A0202-12-0382-971
<210> 106
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 106
Figure 109119522-A0202-12-0382-972
Figure 109119522-A0202-12-0383-973
<210> 107
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 107
Figure 109119522-A0202-12-0383-974
<210> 108
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 108
Figure 109119522-A0202-12-0384-975
Figure 109119522-A0202-12-0385-976
<210> 109
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 109
Figure 109119522-A0202-12-0385-977
Figure 109119522-A0202-12-0386-978
<210> 110
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 110
Figure 109119522-A0202-12-0386-979
<210> 111
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 111
Figure 109119522-A0202-12-0386-980
Figure 109119522-A0202-12-0387-981
<210> 112
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 112
Figure 109119522-A0202-12-0387-982
<210> 113
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 113
Figure 109119522-A0202-12-0387-983
<210> 114
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 114
Figure 109119522-A0202-12-0387-984
<210> 115
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 115
Figure 109119522-A0202-12-0388-985
<210> 116
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 116
Figure 109119522-A0202-12-0388-986
<210> 117
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成 多肽”
<400> 117
Figure 109119522-A0202-12-0389-987
Figure 109119522-A0202-12-0390-988
<210> 118
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 118
Figure 109119522-A0202-12-0390-989
Figure 109119522-A0202-12-0391-990
<210> 119
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 119
Figure 109119522-A0202-12-0391-991
<210> 120
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 120
Figure 109119522-A0202-12-0391-992
<210> 121
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 121
Figure 109119522-A0202-12-0392-993
<210> 122
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 122
Figure 109119522-A0202-12-0392-994
<210> 123
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 123
Figure 109119522-A0202-12-0392-995
Figure 109119522-A0202-12-0393-996
<210> 124
<211> 455
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 124
Figure 109119522-A0202-12-0393-997
Figure 109119522-A0202-12-0394-998
<210> 125
<211> 1365
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 125
Figure 109119522-A0202-12-0395-999
<210> 126
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 126
Figure 109119522-A0202-12-0395-1000
<210> 127
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 127
Figure 109119522-A0202-12-0396-1001
<210> 128
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 128
Figure 109119522-A0202-12-0396-1002
<210> 129
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 129
Figure 109119522-A0202-12-0396-1003
Figure 109119522-A0202-12-0397-1004
<210> 130
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 130
Figure 109119522-A0202-12-0397-1005
<210> 131
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 131
Figure 109119522-A0202-12-0398-1006
<210> 132
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 132
Figure 109119522-A0202-12-0398-1007
<210> 133
<211> 1365
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 133
Figure 109119522-A0202-12-0399-1008
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<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 134
Figure 109119522-A0202-12-0399-1009
<210> 135
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成 肽”
<400> 135
Figure 109119522-A0202-12-0400-1010
<210> 136
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 136
Figure 109119522-A0202-12-0400-1011
<210> 137
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 137
Figure 109119522-A0202-12-0400-1012
<210> 138
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 138
Figure 109119522-A0202-12-0401-1013
<210> 139
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 139
Figure 109119522-A0202-12-0402-1014
<210> 140
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 140
Figure 109119522-A0202-12-0402-1015
<210> 141
<211> 455
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 141
Figure 109119522-A0202-12-0402-1016
Figure 109119522-A0202-12-0403-1017
Figure 109119522-A0202-12-0404-1018
<210> 142
<211> 1365
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 142
Figure 109119522-A0202-12-0404-1019
Figure 109119522-A0202-12-0405-1020
<210> 143
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 143
Figure 109119522-A0202-12-0405-1021
<210> 144
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 144
Figure 109119522-A0202-12-0405-1022
Figure 109119522-A0202-12-0406-1023
<210> 145
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<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 145
Figure 109119522-A0202-12-0406-1024
<210> 146
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 146
Figure 109119522-A0202-12-0406-1025
<210> 147
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 147
Figure 109119522-A0202-12-0406-1026
Figure 109119522-A0202-12-0407-1027
<210> 148
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<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 148
Figure 109119522-A0202-12-0407-1232
<210> 149
<211> 214
<212> PRT
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<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 149
Figure 109119522-A0202-12-0407-1233
Figure 109119522-A0202-12-0408-1029
<210> 150
<211> 642
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 150
Figure 109119522-A0202-12-0408-1030
<210> 151
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 151
Figure 109119522-A0202-12-0409-1031
<210> 152
<211> 6
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<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 152
Figure 109119522-A0202-12-0409-1032
<210> 153
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 153
Figure 109119522-A0202-12-0409-1033
<210> 154
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 154
Figure 109119522-A0202-12-0409-1034
Figure 109119522-A0202-12-0410-1035
<210> 155
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 155
Figure 109119522-A0202-12-0410-1036
<210> 156
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 156
Figure 109119522-A0202-12-0410-1037
Figure 109119522-A0202-12-0411-1038
Figure 109119522-A0202-12-0412-1039
<210> 157
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 157
Figure 109119522-A0202-12-0412-1040
Figure 109119522-A0202-12-0413-1041
<210> 158
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 158
Figure 109119522-A0202-12-0413-1042
<210> 159
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 159
Figure 109119522-A0202-12-0413-1043
Figure 109119522-A0202-12-0414-1044
Figure 109119522-A0202-12-0415-1045
<210> 160
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<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 160
Figure 109119522-A0202-12-0415-1046
Figure 109119522-A0202-12-0416-1047
<210> 161
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 161
Figure 109119522-A0202-12-0416-1048
<210> 162
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 162
Figure 109119522-A0202-12-0416-1049
Figure 109119522-A0202-12-0417-1050
<210> 163
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 163
Figure 109119522-A0202-12-0417-1051
Figure 109119522-A0202-12-0418-1052
<210> 164
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 164
Figure 109119522-A0202-12-0419-1053
<210> 165
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 165
Figure 109119522-A0202-12-0419-1054
<210> 166
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 166
Figure 109119522-A0202-12-0420-1055
<210> 167
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 167
Figure 109119522-A0202-12-0420-1056
<210> 168
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 168
Figure 109119522-A0202-12-0420-1057
<210> 169
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 169
Figure 109119522-A0202-12-0421-1058
<210> 170
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 170
Figure 109119522-A0202-12-0421-1059
Figure 109119522-A0202-12-0422-1060
Figure 109119522-A0202-12-0423-1061
<210> 171
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 171
Figure 109119522-A0202-12-0423-1062
<210> 172
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 172
Figure 109119522-A0202-12-0424-1063
<210> 173
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 173
Figure 109119522-A0202-12-0424-1064
<210> 174
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 174
Figure 109119522-A0202-12-0424-1065
<210> 175
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 175
Figure 109119522-A0202-12-0425-1066
<210> 176
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 176
Figure 109119522-A0202-12-0425-1067
Figure 109119522-A0202-12-0426-1068
<210> 177
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 177
Figure 109119522-A0202-12-0426-1069
<210> 178
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 178
Figure 109119522-A0202-12-0426-1070
<210> 179
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 179
Figure 109119522-A0202-12-0427-1071
<210> 180
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 180
Figure 109119522-A0202-12-0427-1072
<210> 181
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 181
Figure 109119522-A0202-12-0427-1073
<210> 182
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 182
Figure 109119522-A0202-12-0428-1074
<210> 183
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 183
Figure 109119522-A0202-12-0429-1075
<210> 184
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 184
Figure 109119522-A0202-12-0429-1076
<210> 185
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 185
Figure 109119522-A0202-12-0429-1077
<210> 186
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 186
Figure 109119522-A0202-12-0430-1078
<210> 187
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 187
Figure 109119522-A0202-12-0430-1079
<210> 188
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 188
Figure 109119522-A0202-12-0430-1080
Figure 109119522-A0202-12-0431-1081
<210> 189
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 189
Figure 109119522-A0202-12-0431-1082
Figure 109119522-A0202-12-0432-1083
<210> 190
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 190
Figure 109119522-A0202-12-0432-1084
<210> 191
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 191
Figure 109119522-A0202-12-0432-1085
<210> 192
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 192
Figure 109119522-A0202-12-0432-1086
<210> 193
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 193
Figure 109119522-A0202-12-0433-1087
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 194
Figure 109119522-A0202-12-0433-1088
<210> 195
<211> 455
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 195
Figure 109119522-A0202-12-0433-1089
Figure 109119522-A0202-12-0434-1090
Figure 109119522-A0202-12-0435-1091
<210> 196
<211> 1365
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<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 196
Figure 109119522-A0202-12-0435-1092
Figure 109119522-A0202-12-0436-1093
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<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 197
Figure 109119522-A0202-12-0436-1094
<210> 198
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 198
Figure 109119522-A0202-12-0436-1095
Figure 109119522-A0202-12-0437-1096
<210> 199
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 199
Figure 109119522-A0202-12-0437-1097
<210> 200
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 200
Figure 109119522-A0202-12-0437-1098
Figure 109119522-A0202-12-0438-1099
<210> 201
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 201
Figure 109119522-A0202-12-0438-1100
<210> 202
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 202
Figure 109119522-A0202-12-0438-1101
<210> 203
<211> 455
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 203
Figure 109119522-A0202-12-0439-1102
Figure 109119522-A0202-12-0440-1103
<210> 204
<211> 1365
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 204
Figure 109119522-A0202-12-0440-1104
Figure 109119522-A0202-12-0441-1105
<210> 205
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 205
Figure 109119522-A0202-12-0441-1106
<210> 206
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 206
Figure 109119522-A0202-12-0442-1107
<210> 207
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 207
Figure 109119522-A0202-12-0442-1108
<210> 208
<211> 455
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 208
Figure 109119522-A0202-12-0442-1109
Figure 109119522-A0202-12-0443-1110
Figure 109119522-A0202-12-0444-1111
<210> 209
<211> 1365
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 209
Figure 109119522-A0202-12-0444-1112
Figure 109119522-A0202-12-0445-1113
<210> 210
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 210
Figure 109119522-A0202-12-0445-1114
<210> 211
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 211
Figure 109119522-A0202-12-0445-1115
Figure 109119522-A0202-12-0446-1116
<210> 212
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 212
Figure 109119522-A0202-12-0446-1117
<210> 213
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 213
Figure 109119522-A0202-12-0446-1118
Figure 109119522-A0202-12-0447-1119
<210> 214
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 214
Figure 109119522-A0202-12-0447-1120
<210> 215
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 215
Figure 109119522-A0202-12-0447-1121
<210> 216
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 216
Figure 109119522-A0202-12-0448-1122
<210> 217
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 217
Figure 109119522-A0202-12-0448-1123
<210> 218
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 218
Figure 109119522-A0202-12-0448-1124
<210> 219
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 219
Figure 109119522-A0202-12-0449-1125
<210> 220
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 220
Figure 109119522-A0202-12-0449-1126
<210> 221
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 221
Figure 109119522-A0202-12-0450-1127
<210> 222
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 222
Figure 109119522-A0202-12-0450-1128
<210> 223
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 223
Figure 109119522-A0202-12-0450-1129
Figure 109119522-A0202-12-0451-1130
<210> 224
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 224
Figure 109119522-A0202-12-0451-1131
<210> 225
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 225
Figure 109119522-A0202-12-0451-1132
<210> 226
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 226
Figure 109119522-A0202-12-0452-1133
<210> 227
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 227
Figure 109119522-A0202-12-0452-1234
<210> 228
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 228
Figure 109119522-A0202-12-0452-1135
<210> 229
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 229
Figure 109119522-A0202-12-0452-1136
<210> 230
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 230
Figure 109119522-A0202-12-0453-1137
<210> 231
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 231
Figure 109119522-A0202-12-0453-1138
<210> 232
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 232
Figure 109119522-A0202-12-0453-1139
<210> 233
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 233
Figure 109119522-A0202-12-0453-1140
Figure 109119522-A0202-12-0454-1141
<210> 234
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 234
Figure 109119522-A0202-12-0454-1142
<210> 235
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 235
Figure 109119522-A0202-12-0454-1143
Figure 109119522-A0202-12-0455-1144
Figure 109119522-A0202-12-0456-1145
<210> 236
<211> 1359
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 236
Figure 109119522-A0202-12-0456-1146
Figure 109119522-A0202-12-0457-1147
<210> 237
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 237
Figure 109119522-A0202-12-0457-1148
<210> 238
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 238
Figure 109119522-A0202-12-0457-1149
<210> 239
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 239
Figure 109119522-A0202-12-0457-1243
<210> 240
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 240
Figure 109119522-A0202-12-0457-1151
<210> 241
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 241
Figure 109119522-A0202-12-0458-1152
<210> 242
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 242
Figure 109119522-A0202-12-0458-1153
<210> 243
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 243
Figure 109119522-A0202-12-0458-1154
<210> 244
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 244
Figure 109119522-A0202-12-0458-1155
Figure 109119522-A0202-12-0459-1156
<210> 245
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸”
<400> 245
Figure 109119522-A0202-12-0459-1157
<210> 246
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 246
Figure 109119522-A0202-12-0459-1158
Figure 109119522-A0202-12-0460-452
<210> 247
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 247
Figure 109119522-A0202-12-0460-453
<210> 248
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 248
Figure 109119522-A0202-12-0461-454
<210> 249
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 249
Figure 109119522-A0202-12-0461-455
<210> 250
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 250
Figure 109119522-A0202-12-0461-456
<210> 251
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 251
Figure 109119522-A0202-12-0461-457
<210> 252
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 252
Figure 109119522-A0202-12-0461-1235
<210> 253
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 253
Figure 109119522-A0202-12-0462-459
<210> 254
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 254
Figure 109119522-A0202-12-0462-460
<210> 255
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 255
Figure 109119522-A0202-12-0462-461
<210> 256
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 256
Figure 109119522-A0202-12-0462-462
Figure 109119522-A0202-12-0463-463
<210> 257
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 257
Figure 109119522-A0202-12-0463-464
<210> 258
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 258
Figure 109119522-A0202-12-0463-466
Figure 109119522-A0202-12-0464-467
Figure 109119522-A0202-12-0465-468
<210> 259
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 259
Figure 109119522-A0202-12-0465-469
Figure 109119522-A0202-12-0466-470
<210> 260
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 260
Figure 109119522-A0202-12-0466-471
<210> 261
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 261
Figure 109119522-A0202-12-0466-472
<210> 262
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 262
Figure 109119522-A0202-12-0466-473
<210> 263
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 263
Figure 109119522-A0202-12-0466-805
<210> 264
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 264
Figure 109119522-A0202-12-0467-474
<210> 265
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 265
Figure 109119522-A0202-12-0467-475
<210> 266
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 266
Figure 109119522-A0202-12-0467-476
<210> 267
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 267
Figure 109119522-A0202-12-0468-477
<210> 268
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 268
Figure 109119522-A0202-12-0468-479
Figure 109119522-A0202-12-0469-480
<210> 269
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 269
Figure 109119522-A0202-12-0469-481
<210> 270
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 270
Figure 109119522-A0202-12-0469-482
<210> 271
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 271
Figure 109119522-A0202-12-0470-483
<210> 272
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 272
Figure 109119522-A0202-12-0470-484
<210> 273
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 273
Figure 109119522-A0202-12-0470-485
<210> 274
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 274
Figure 109119522-A0202-12-0470-486
<210> 275
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 275
Figure 109119522-A0202-12-0471-487
<210> 276
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 276
Figure 109119522-A0202-12-0471-488
<210> 277
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 277
Figure 109119522-A0202-12-0471-489
<210> 278
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 278
Figure 109119522-A0202-12-0471-490
Figure 109119522-A0202-12-0472-491
<210> 279
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 279
Figure 109119522-A0202-12-0472-492
<210> 280
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 280
Figure 109119522-A0202-12-0472-493
Figure 109119522-A0202-12-0473-494
Figure 109119522-A0202-12-0474-495
<210> 281
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 281
Figure 109119522-A0202-12-0474-497
Figure 109119522-A0202-12-0475-498
<210> 282
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 282
Figure 109119522-A0202-12-0475-499
<210> 283
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 283
Figure 109119522-A0202-12-0475-500
<210> 284
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 284
Figure 109119522-A0202-12-0475-501
<210> 285
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 285
Figure 109119522-A0202-12-0475-502
<210> 286
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 286
Figure 109119522-A0202-12-0476-503
<210> 287
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 287
Figure 109119522-A0202-12-0476-506
<210> 288
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 288
Figure 109119522-A0202-12-0476-505
<210> 289
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 289
Figure 109119522-A0202-12-0477-507
<210> 290
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 290
Figure 109119522-A0202-12-0478-509
<210> 291
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 291
Figure 109119522-A0202-12-0478-510
<210> 292
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 292
Figure 109119522-A0202-12-0478-514
<210> 293
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 293
Figure 109119522-A0202-12-0479-515
<210> 294
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 294
Figure 109119522-A0202-12-0479-516
<210> 295
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 295
Figure 109119522-A0202-12-0479-517
<210> 296
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 296
Figure 109119522-A0202-12-0479-518
<210> 297
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 297
Figure 109119522-A0202-12-0479-519
<210> 298
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 298
Figure 109119522-A0202-12-0480-521
<210> 299
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 299
Figure 109119522-A0202-12-0480-522
<210> 300
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 300
Figure 109119522-A0202-12-0480-1238
Figure 109119522-A0202-12-0481-524
<210> 301
<211> 384
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 301
Figure 109119522-A0202-12-0481-525
<210> 302
<211> 458
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 302
Figure 109119522-A0202-12-0481-526
Figure 109119522-A0202-12-0482-527
Figure 109119522-A0202-12-0483-528
<210> 303
<211> 1374
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 303
Figure 109119522-A0202-12-0483-529
Figure 109119522-A0202-12-0484-530
<210> 304
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 304
Figure 109119522-A0202-12-0484-531
<210> 305
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 305
Figure 109119522-A0202-12-0484-532
<210> 306
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 306
Figure 109119522-A0202-12-0484-533
Figure 109119522-A0202-12-0485-534
<210> 307
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 307
Figure 109119522-A0202-12-0485-536
<210> 308
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 308
Figure 109119522-A0202-12-0485-537
Figure 109119522-A0202-12-0486-538
<210> 309
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 309
Figure 109119522-A0202-12-0486-541
<210> 310
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 310
Figure 109119522-A0202-12-0486-542
<210> 311
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 311
Figure 109119522-A0202-12-0487-543
<210> 312
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 312
Figure 109119522-A0202-12-0487-544
<210> 313
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 313
Figure 109119522-A0202-12-0487-545
<210> 314
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 314
Figure 109119522-A0202-12-0487-546
<210> 315
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 315
Figure 109119522-A0202-12-0488-547
<210> 316
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 316
Figure 109119522-A0202-12-0488-548
<210> 317
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 317
Figure 109119522-A0202-12-0488-549
Figure 109119522-A0202-12-0489-550
<210> 318
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 318
Figure 109119522-A0202-12-0489-551
Figure 109119522-A0202-12-0490-552
<210> 319
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 319
Figure 109119522-A0202-12-0491-553
<210> 320
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 320
Figure 109119522-A0202-12-0491-1239
<210> 321
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成 肽”
<400> 321
Figure 109119522-A0202-12-0492-555
<210> 322
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 322
Figure 109119522-A0202-12-0492-556
<210> 323
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 323
Figure 109119522-A0202-12-0492-557
<210> 324
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 324
Figure 109119522-A0202-12-0492-558
<210> 325
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 325
Figure 109119522-A0202-12-0492-559
<210> 326
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 326
Figure 109119522-A0202-12-0493-561
<210> 327
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 327
Figure 109119522-A0202-12-0493-562
<210> 328
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 328
Figure 109119522-A0202-12-0493-563
Figure 109119522-A0202-12-0494-564
<210> 329
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 329
Figure 109119522-A0202-12-0494-565
<210> 330
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 330
Figure 109119522-A0202-12-0495-569
<210> 331
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 331
Figure 109119522-A0202-12-0495-570
<210> 332
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 332
Figure 109119522-A0202-12-0495-567
<210> 333
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成 多肽”
<400> 333
Figure 109119522-A0202-12-0496-573
<210> 334
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 334
Figure 109119522-A0202-12-0496-574
<210> 335
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 335
Figure 109119522-A0202-12-0497-575
Figure 109119522-A0202-12-0498-576
<210> 336
<211> 1356
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 336
Figure 109119522-A0202-12-0498-577
Figure 109119522-A0202-12-0499-578
<210> 337
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 337
Figure 109119522-A0202-12-0499-579
<210> 338
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 338
Figure 109119522-A0202-12-0499-580
<210> 339
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成 肽”
<400> 339
Figure 109119522-A0202-12-0500-581
<210> 340
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 340
Figure 109119522-A0202-12-0500-582
<210> 341
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 341
Figure 109119522-A0202-12-0500-583
<210> 342
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 342
Figure 109119522-A0202-12-0500-584
<210> 343
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 343
Figure 109119522-A0202-12-0500-585
<210> 344
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 344
Figure 109119522-A0202-12-0501-586
<210> 345
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 345
Figure 109119522-A0202-12-0501-587
<210> 346
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 346
Figure 109119522-A0202-12-0501-588
Figure 109119522-A0202-12-0502-589
<210> 347
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 347
Figure 109119522-A0202-12-0502-590
Figure 109119522-A0202-12-0503-591
<210> 348
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 348
Figure 109119522-A0202-12-0503-594
<210> 349
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 349
Figure 109119522-A0202-12-0503-595
<210> 350
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 350
Figure 109119522-A0202-12-0503-596
Figure 109119522-A0202-12-0504-597
<210> 351
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 351
Figure 109119522-A0202-12-0504-598
<210> 352
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 352
Figure 109119522-A0202-12-0504-599
Figure 109119522-A0202-12-0505-601
Figure 109119522-A0202-12-0506-602
<210> 353
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 353
Figure 109119522-A0202-12-0506-603
Figure 109119522-A0202-12-0507-604
<210> 354
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 354
Figure 109119522-A0202-12-0507-605
<210> 355
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 355
Figure 109119522-A0202-12-0507-606
<210> 356
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 356
Figure 109119522-A0202-12-0507-607
<210> 357
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 357
Figure 109119522-A0202-12-0508-608
<210> 358
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 358
Figure 109119522-A0202-12-0508-609
<210> 359
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 359
Figure 109119522-A0202-12-0508-610
Figure 109119522-A0202-12-0509-611
<210> 360
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 360
Figure 109119522-A0202-12-0509-612
Figure 109119522-A0202-12-0510-613
<210> 361
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 361
Figure 109119522-A0202-12-0510-614
<210> 362
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 362
Figure 109119522-A0202-12-0510-616
<210> 363
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 363
Figure 109119522-A0202-12-0510-617
Figure 109119522-A0202-12-0511-618
<210> 364
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 364
Figure 109119522-A0202-12-0511-619
<210> 365
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 365
Figure 109119522-A0202-12-0511-620
Figure 109119522-A0202-12-0512-621
<210> 366
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 366
Figure 109119522-A0202-12-0512-622
<210> 367
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 367
Figure 109119522-A0202-12-0513-623
<210> 368
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 368
Figure 109119522-A0202-12-0513-624
<210> 369
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 369
Figure 109119522-A0202-12-0513-625
<210> 370
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 370
Figure 109119522-A0202-12-0513-626
<210> 371
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 371
Figure 109119522-A0202-12-0513-627
<210> 372
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 372
Figure 109119522-A0202-12-0514-628
<210> 373
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 373
Figure 109119522-A0202-12-0514-629
<210> 374
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 374
Figure 109119522-A0202-12-0514-630
Figure 109119522-A0202-12-0515-631
<210> 375
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 375
Figure 109119522-A0202-12-0515-632
<210> 376
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 376
Figure 109119522-A0202-12-0515-633
Figure 109119522-A0202-12-0516-634
Figure 109119522-A0202-12-0517-635
<210> 377
<211> 1359
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 377
Figure 109119522-A0202-12-0517-636
<210> 378
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 378
Figure 109119522-A0202-12-0518-637
<210> 379
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 379
Figure 109119522-A0202-12-0518-639
<210> 380
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 380
Figure 109119522-A0202-12-0518-640
<210> 381
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 381
Figure 109119522-A0202-12-0518-641
<210> 382
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 382
Figure 109119522-A0202-12-0519-642
<210> 383
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 383
Figure 109119522-A0202-12-0519-643
<210> 384
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 384
Figure 109119522-A0202-12-0519-644
<210> 385
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 385
Figure 109119522-A0202-12-0519-645
Figure 109119522-A0202-12-0520-647
<210> 386
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 386
Figure 109119522-A0202-12-0520-648
<210> 387
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 387
Figure 109119522-A0202-12-0520-649
Figure 109119522-A0202-12-0521-650
Figure 109119522-A0202-12-0522-651
<210> 388
<211> 1359
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 388
Figure 109119522-A0202-12-0522-652
Figure 109119522-A0202-12-0523-653
<210> 389
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 389
Figure 109119522-A0202-12-0523-654
<210> 390
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 390
Figure 109119522-A0202-12-0523-655
<210> 391
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 391
Figure 109119522-A0202-12-0523-656
<210> 392
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 392
Figure 109119522-A0202-12-0523-657
Figure 109119522-A0202-12-0524-658
<210> 393
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 393
Figure 109119522-A0202-12-0524-660
<210> 394
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 394
Figure 109119522-A0202-12-0524-661
Figure 109119522-A0202-12-0525-662
Figure 109119522-A0202-12-0526-663
<210> 395
<211> 1356
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 395
Figure 109119522-A0202-12-0526-664
Figure 109119522-A0202-12-0527-665
<210> 396
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 396
Figure 109119522-A0202-12-0527-666
<210> 397
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 397
Figure 109119522-A0202-12-0527-667
<210> 398
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 398
Figure 109119522-A0202-12-0528-668
<210> 399
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 399
Figure 109119522-A0202-12-0528-669
<210> 400
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 400
Figure 109119522-A0202-12-0528-670
<210> 401
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 401
Figure 109119522-A0202-12-0528-671
<210> 402
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 402
Figure 109119522-A0202-12-0528-674
<210> 403
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 403
Figure 109119522-A0202-12-0529-675
<210> 404
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 404
Figure 109119522-A0202-12-0529-676
<210> 405
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 405
Figure 109119522-A0202-12-0530-677
Figure 109119522-A0202-12-0531-678
<210> 406
<211> 1356
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 406
Figure 109119522-A0202-12-0531-679
Figure 109119522-A0202-12-0532-680
<210> 407
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 407
Figure 109119522-A0202-12-0532-681
<210> 408
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 408
Figure 109119522-A0202-12-0532-682
<210> 409
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 409
Figure 109119522-A0202-12-0533-683
<210> 410
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 410
Figure 109119522-A0202-12-0533-684
<210> 411
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 411
Figure 109119522-A0202-12-0533-685
<210> 412
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 412
Figure 109119522-A0202-12-0533-686
<210> 413
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 413
Figure 109119522-A0202-12-0533-687
Figure 109119522-A0202-12-0534-688
<210> 414
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 414
Figure 109119522-A0202-12-0534-689
<210> 415
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 415
Figure 109119522-A0202-12-0534-690
<210> 416
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 416
Figure 109119522-A0202-12-0535-691
Figure 109119522-A0202-12-0536-692
<210> 417
<211> 1356
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 417
Figure 109119522-A0202-12-0536-693
Figure 109119522-A0202-12-0537-694
<210> 418
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 418
Figure 109119522-A0202-12-0537-695
<210> 419
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 419
Figure 109119522-A0202-12-0537-1240
Figure 109119522-A0202-12-0538-697
<210> 420
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 420
Figure 109119522-A0202-12-0538-698
<210> 421
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 421
Figure 109119522-A0202-12-0538-699
<210> 422
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 422
Figure 109119522-A0202-12-0538-700
<210> 423
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 423
Figure 109119522-A0202-12-0538-701
<210> 424
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<400> 424
Figure 109119522-A0202-12-0539-703
<210> 425
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 425
Figure 109119522-A0202-12-0539-704
<210> 426
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 426
Figure 109119522-A0202-12-0539-705
Figure 109119522-A0202-12-0540-706
<210> 427
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多肽”
<400> 427
Figure 109119522-A0202-12-0540-709
Figure 109119522-A0202-12-0541-710
<210> 428
<211> 1356
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 428
Figure 109119522-A0202-12-0542-711
<210> 429
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> /替換="V"
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="E"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="K"
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /替換="N"
<220>
<221> 變體
<222> (9)..(9)
<223> /替換="T"
<220>
<221> 變體
<222> (10)..(10)
<223> /替換="F"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(17)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 429
Figure 109119522-A0202-12-0543-712
<210> 430
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> /替換="Q"
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="E”或“T”或“I"
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="W"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="V”或“R”或“A”或“T”或“M"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="V”或“R”或“A"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(9)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 430
Figure 109119522-A0202-12-0544-713
<210> 431
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> /替換="E"
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="K"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="N"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(6)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 431
Figure 109119522-A0202-12-0544-715
<210> 432
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> /替換="E”或“T”或“I"
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> /替換="W"
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換=“V”或“R”或“A”或“T”或“M”
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="V”或“R”或“A"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(6)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 432
Figure 109119522-A0202-12-0545-716
<210> 433
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> /替換="E"
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="K"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="N"
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /替換="T"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 433
Figure 109119522-A0202-12-0545-717
<210> 434
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="E”或“T”或“I"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="R”或“A”或“T”或“M"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="V”或“R”或“A"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(9)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 434
Figure 109119522-A0202-12-0546-719
<210> 435
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成
肽”
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> /替換="E”或“T”或“I"
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="R”或“A”或“T”或“M"
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="R”或“R”或“A”
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(6)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 435
Figure 109119522-A0202-12-0546-718
<210> 436
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="S”或“Q"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(10)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 436
Figure 109119522-A0202-12-0547-720
<210> 437
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="G"
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="G"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="Q"
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /替換="Q”或“G"
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /替換="N”或“M"
<220>
<221> 變體
<222> (10)..(10)
<223> /替換="L"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(17)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 437
Figure 109119522-A0202-12-0548-721
<210> 438
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="S”或“Q"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(7)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 438
Figure 109119522-A0202-12-0548-722
<210> 439
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> /替換="G"
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> /替換="G"
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="Q"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="Q”或“G"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="N”或“M"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(6)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 439
Figure 109119522-A0202-12-0549-723
<210> 440
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="S”或“Q"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 440
Figure 109119522-A0202-12-0549-724
<210> 441
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> /替換="G"
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="G"
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="Q"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="Q”或“G"
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /替換="N”或“M"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 441
Figure 109119522-A0202-12-0550-725
<210> 442
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="G"
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /替換="Q"
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /替換=“N"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(17)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 442
Figure 109119522-A0202-12-0550-726
<210> 443
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> /替換="G"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="Q"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="N"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(6)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 443
Figure 109119522-A0202-12-0551-727
<210> 444
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="G"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="Q"
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /替換="N"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 444
Figure 109119522-A0202-12-0551-728
<210> 445
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="T"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="K”或“R"
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /替換="Y"
<220>
<221> 變體
<222> (9)..(9)
<223> /替換="L"
<220>
<221> 變體
<222> (10)..(10)
<223> /替換="N"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(10)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 445
Figure 109119522-A0202-12-0552-729
<210> 446
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> /替換="N"
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="H"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="Q”或“H"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="A"
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /替換="H”或“L"
<220>
<221> 變體
<222> (9)..(9)
<223> /替換="K"
<220>
<221> 變體
<222> (10)..(10)
<223> /替換="K”或“R"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(17)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 446
Figure 109119522-A0202-12-0553-730
<210> 447
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> /替換="K”或“R"
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="Y"
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="L"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="N"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(5)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 447
Figure 109119522-A0202-12-0554-731
<210> 448
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="T"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="K”或“R"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(7)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 448
Figure 109119522-A0202-12-0554-732
<210> 449
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> /替換="H"
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="Q”或“H"
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="A"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="H”或“L"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(6)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 449
Figure 109119522-A0202-12-0555-733
<210> 450
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="T"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="K”或“R"
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /替換="Y"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 450
Figure 109119522-A0202-12-0555-734
<210> 451
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> /替換="H"
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="Q”或“H"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="A"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="H”或“L"
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /替換="K"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 451
Figure 109119522-A0202-12-0556-735
<210> 452
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="R"
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /替換="Y"
<220>
<221> 變體
<222> (10)..(10)
<223> /替換="N"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(10)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 452
Figure 109119522-A0202-12-0556-736
<210> 453
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="H"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="A"
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /替換="L"
<220>
<221> 變體
<222> (9)..(9)
<223> /替換="K"
<220>
<221> 變體
<222> (10)..(10)
<223> /替換="R"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(17)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 453
Figure 109119522-A0202-12-0557-737
<210> 454
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> /替換="R"
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="Y"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="N"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(5)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 454
Figure 109119522-A0202-12-0558-738
<210> 455
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="R"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(7)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 455
Figure 109119522-A0202-12-0558-739
<210> 456
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="H"
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="A"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="L"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(6)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 456
Figure 109119522-A0202-12-0559-740
<210> 457
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="R"
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /替換="Y"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 457
Figure 109119522-A0202-12-0559-741
<210> 458
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="H"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="A"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="L"
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /替換="K"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 458
Figure 109119522-A0202-12-0560-742
<210> 459
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> /替換="S"
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="L"
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="P"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="L"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(11)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 459
Figure 109119522-A0202-12-0560-743
<210> 460
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /替換="N"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(7)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 460
Figure 109119522-A0202-12-0561-1245
<210> 461
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="D”或“G"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="S”或“A"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="P”或“F"
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /替換="T”或“P"
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /替換="S”或“R"
<220>
<221> 變體
<222> (9)..(9)
<223> /替換="S”或“F"
<220>
<221> 變體
<222> (10)..(10)
<223> /替換="S”或“V"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(11)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 461
Figure 109119522-A0202-12-0562-745
<210> 462
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> /替換="D”或“G"
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="S”或“A"
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="P”或“F"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="T”或“P"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="S”或“R"
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /替換="S”或“F"
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /替換="S”或“V"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 462
Figure 109119522-A0202-12-0562-746
<210> 463
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="S"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="L"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="P"
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /替換="L"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(13)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 463
Figure 109119522-A0202-12-0563-747
<210> 464
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="G"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="T"
<220>
<221> 變體
<222> (9)..(9)
<223> /替換="M"
<220>
<221> 變體
<222> (10)..(10)
<223> /替換="T"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(10)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基 相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 464
Figure 109119522-A0202-12-0564-748
<210> 465
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> /替換="S"
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="S”或“G"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="H"
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /替換="Y"
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /替換="Y"
<220>
<221> 變體
<222> (9)..(9)
<223> /替換="A"
<220>
<221> 變體
<222> (10)..(10)
<223> /替換="R”或“N"
<220>
<221> 變體
<222> (13)..(13)
<223> /替換="G"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(17)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 465
Figure 109119522-A0202-12-0564-749
Figure 109119522-A0202-12-0565-750
<210> 466
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> /替換="T"
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="M"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="T"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(5)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 466
Figure 109119522-A0202-12-0565-751
<210> 467
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="G"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="T"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(7)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 467
Figure 109119522-A0202-12-0566-752
<210> 468
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> /替換="S”或“G"
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="H"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="Y"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="Y"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(6)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 468
Figure 109119522-A0202-12-0566-753
<210> 469
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="G"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="T"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 469
Figure 109119522-A0202-12-0567-754
<210> 470
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="G"
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="H"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /替換="Y"
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /替換="Y"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 470
Figure 109119522-A0202-12-0567-755
<210> 471
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="S"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /替換="H"
<220>
<221> 變體
<222> (9)..(9)
<223> /替換="A"
<220>
<221> 變體
<222> (10)..(10)
<223> /替換="N"
<220>
<221> 變體
<222> (13)..(13)
<223> /替換="G"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(17)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 471
Figure 109119522-A0202-12-0568-756
<210> 472
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (2)..(2)
<223> /替換="S"
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="H"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(6)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 472
Figure 109119522-A0202-12-0568-757
<210> 473
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /替換="S”或“G"
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /替換="H"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(5)
<223> /注釋=“序列中給出的變體殘基相對於變體位置注解中的殘基沒有偏好"
<400> 473
Figure 109119522-A0202-12-0569-758

Claims (28)

  1. 一種分離的抗體或抗原結合片段，其(i)與利鈉肽受體1(NPR1)結合；並且(ii)在不存在心鈉肽(ANP)的情況下能夠活化NPR1。
  2. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如請求項1所述之分離的抗體或抗原結合片段，其係ANP非競爭性的。
  3. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如請求項1所述之分離的抗體或抗原結合片段，其係ANP競爭性的。
  4. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如請求項1或2所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與SEQ ID NO：1的胺基酸99-133內的表位結合。
  5. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如請求項1、2或4中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與人NPR1的構象表位結合，並且其中該構象表位包含(i)SEQ ID NO：1的胺基酸99-103、(ii)SEQ ID NO：1的胺基酸105-111、(iii)SEQ ID NO：1的胺基酸131-134中的每一個中的至少一個胺基酸殘基，並且還與SEQ ID NO：1的胺基酸375和/或378結合。
  6. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如請求項1或3所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與SEQ ID NO：1的胺基酸188-219內的表位結合。
  7. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如請求項1、3或6中任一項所述之分離的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與NPR1內的構象表位結合，並且其中該構象表位包含(i)SEQ ID NO：1的胺基酸188-198、(ii)SEQ ID NO：1的胺基酸201-208、(iii)SEQ ID NO：1的胺基酸215- 238、以及(iv)SEQ ID NO：1的胺基酸294-297中的每一個中的至少一個胺基酸殘基，視需要其中該抗體或其抗原結合片段至少與SEQ ID NO：1的胺基酸188、192、194、197、201、208和219結合。
  8. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如請求項1、2、4或5中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，並且其中：
    (a)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：28所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如X1IX2SX3GX4YX5X6YADSVKG(SEQ ID NO：429)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或V，X2係S或E，X3係D或K，X4係S或N，X5係I或T，並且X6係Y或F；HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成；LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成；LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成；並且LCDR3包含如Y1QY2Y3Y4Y5PRT(SEQ ID NO：430)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係M或Q，Y2係S、E、T或I，Y3係Y或W，Y4係E、V、R、A、T或M，並且Y5係K、V、R或A；
    (II)HCDR1包含如SEQ ID NO：31所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如X1IX2SX3GX4YX5X6YADSVKG(SEQ ID NO：429)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或V，X2係S或E，X3係D或K，X4係S或N，X5係I或T，並且X6係Y或F；HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如Y1QY2Y3Y4Y5PRT(SEQ ID NO：430)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係M或Q，Y2係S、E、T或I，Y3係Y或W，Y4係E、V、R、A、T或M，並且Y5係K、V、R或A；
    (III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如X1SX2GX3Y(SEQ ID NO：431)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或E，X2係D或K，或者X3係S或N，HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：44所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如Y1Y2Y3Y4PR(SEQ ID NO：432)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係Y或W，Y3係E、V、R、A、T或M，並且Y4係K、V、R或A；或
    (IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：34所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如IX1SX2GX3YX4(SEQ ID NO：433)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或E，X2係D或K，X3係S或N，並且X4係I或T，HCDR3包含如SEQ ID NO：36所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：47所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如Y1QY2Y3Y4Y5PRT(SEQ ID NO：430)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係M或Q，Y2係S、E、T或I，Y3係Y或W，Y4係E、V、R、A、T或M，並且Y5係K、V、R或A；
    (b)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：28所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如X1IX2SX3GX4YX5X6YADSVKG(SEQ ID NO：429)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或V，X2係S或E，X3係D或K，X4係S或N，X5係I或T，並且X6係Y或F；HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成；LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成；LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成；並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO：434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；
    (II)HCDR1包含如SEQ ID NO：31所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如X1IX2SX3GX4YX5X6YADSVKG(SEQ ID NO：429)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或V，X2係S或E，X3係D或K，X4係S或N，X5係I或T，並且X6係Y或F；HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO：434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；
    (III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如X1SX2GX3Y(SEQ ID NO：431)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或E，X2係D或K，或者X3係S或N，HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：44所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如Y1WY2Y3PR(SEQ ID NO：435)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；或
    (IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：34所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如IX1SX2GX3YX4(SEQ ID NO：433)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或E，X2係D或K，X3係S或N，並且X4係I或T，HCDR3包含如SEQ ID NO：36所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：47所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO：434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；
    (c)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：28所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如SEQ ID NO：119所示胺基酸序列或由其組成；HCDR3包含如SEQ ID NO：30 所示胺基酸序列或由其組成；LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成；LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成；並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO：434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；
    (II)HCDR1包含如SEQ ID NO：31所示胺基酸序列或由其組成；HCDR2包含如SEQ ID NO：119所示胺基酸序列或由其組成；HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO：434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；
    (III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：120所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：44所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如Y1WY2Y3PR(SEQ ID NO：435)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；或
    (IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：34所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：121所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：36所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：47所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如QQY1WY2Y3PRT(SEQ ID NO：434)所示胺基酸序列或由其組成；其中Y1係S、E、T或I，Y2係V、R、A、T或M，並且Y3係K、V、R或A；
    (d)(I)HCDR1包含如GFTFX1THYIH(SEQ ID NO：436)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、S或Q，HCDR2包含如SIY1Y2Y3GY4Y5TY6YADSVKG(SEQ ID NO：437)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或G，Y3係S或Q，Y4係S、Q或G，Y5係S、N或M，並且Y6係Y或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；
    (II)HCDR1包含如SEQ ID NO：7所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SIY1Y2Y3GY4Y5TY6YADSVKG(SEQ ID NO：437)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或G，Y3係S或Q，Y4係S、Q或G，Y5係S、N或M，並且Y6係Y或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；
    (III)HCDR1包含如GFTFX1TH(SEQ ID NO：438)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、S或Q，HCDR2包含如Y1Y2Y3GY4Y5(SEQ ID NO：439)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或G，Y3係S或Q，Y4係S、Q或G，並且Y5係S、N或M，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：20所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：21所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：22所示胺基酸序列或由其組成；或
    (IV)HCDR1包含如GFTFX1THY(SEQ ID NO：440)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、S或Q，HCDR2包含如IY1Y2Y3GY4Y5T(SEQ ID NO：441)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或G，Y3係S或Q，Y4係S、Q或G，並且Y5係S、N或M，HCDR3包含如SEQ ID NO：12所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：23所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如 SEQ ID NO：21所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；
    (e)(I)HCDR1包含如GFTFX1THYIH(SEQ ID NO：436)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、S或Q，HCDR2包含如SISY1SGY2Y3TYYADSVKG(SEQ ID NO：442)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或Q，並且Y3係S或N，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；
    (II)HCDR1包含如SEQ ID NO：7所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SISY1SGY2Y3TYYADSVKG(SEQ ID NO：442)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或Q，並且Y3係S或N，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；
    (III)HCDR1包含如GFTFX1TH(SEQ ID NO：438)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、S或Q，HCDR2包含如SY1SGY2Y3(SEQ ID NO：443)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或Q，並且Y3係S或N，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：20所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：21所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：22所示胺基酸序列或由其組成；或
    (IV)HCDR1包含如GFTFX1THY(SEQ ID NO：440)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係N、S或Q，HCDR2包含如ISY1SGY2Y3T(SEQ ID NO：444)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或Q，並且Y3係S或N，HCDR3 包含如SEQ ID NO：12所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：23所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：21所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；
    (f)(I)HCDR1包含如GFX1FSX2YX3X4X5(SEQ ID NO：445)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係S、K或R，X3係W或Y，X4係I或L，並且X5係S或N，HCDR2包含如Y1IY2QY3Y4Y5EY6Y7YVESVKG(SEQ ID NO：446)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，Y2係K或H，Y3係S、Q或H，Y4係G或A，Y5係S、H或L，Y6係T或K，並且Y7係Y、K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
    (II)HCDR1包含如X1YX2X3X4(SEQ ID NO：447)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S、K或R，X2係W或Y，X3係I或L，並且X4係S或N，HCDR2包含如Y1IY2QY3Y4Y5EY6Y7YVESVKG(SEQ ID NO：446)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，Y2係K或H，Y3係S、Q或H，Y4係G或A，Y5係S、H或L，Y6係T或K，並且Y7係Y、K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
    (III)HCDR1包含如GFX1FSX2Y(SEQ ID NO：448)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，並且X2係S、K或R，HCDR2包含如Y1QY2Y3Y4E(SEQ ID NO：449)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係K或H，Y2係S、Q或H，Y3係G或A，並且Y4係S、H或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：240所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含 如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：242所示胺基酸序列或由其組成；或
    (IV)HCDR1包含如GFX1FSX2YX3(SEQ ID NO：450)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係S、K或R，並且X3係W或Y，HCDR2包含如IY1QY2Y3Y4EY5(SEQ ID NO：451)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係K或H，Y2係S、Q或H，Y3係G或A，Y4係S、H或L，並且Y5係T或K，HCDR3包含如SEQ ID NO：232所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：243所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
    (g)(I)HCDR1包含如GFX1FSX2YX3X4X5(SEQ ID NO：445)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係S、K或R，X3係W或Y，X4係I或L，並且X5係S或N，HCDR2包含如SIHQY1Y2Y3EY4Y5YVESVKG(SEQ ID NO：453)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，Y4係T或K，並且Y5係K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
    (II)HCDR1包含如X1YX2X3X4(SEQ ID NO：447)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S、K或R，X2係W或Y，X3係I或L，並且X4係S或N，HCDR2包含如SIHQY1Y2Y3EY4Y5YVESVKG(SEQ ID NO：453)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，Y4係T或K，並且Y5係K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
    (III)HCDR1包含如GFX1FSX2Y(SEQ ID NO：448)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，並且X2係S、K或R，HCDR2包含如HQY1Y2Y3E(SEQ ID NO：456)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，並且Y3係H或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：240所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：242所示胺基酸序列或由其組成；或
    (IV)HCDR1包含如GFX1FSX2YX3(SEQ ID NO：450)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係S、K或R，並且X3係W或Y，HCDR2包含如IHQY1Y2Y3EY4(SEQ ID NO：458)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，並且Y4係T或K，HCDR3包含如SEQ ID NO：232所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：243所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
    (h)(I)HCDR1包含如GFTFSX1YX2IX3(SEQ ID NO：452)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，X2係W或Y，並且X3係S或N，HCDR2包含如Y1IY2QY3Y4Y5EY6Y7YVESVKG(SEQ ID NO：446)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，Y2係K或H，Y3係S、Q或H，Y4係G或A，Y5係S、H或L，Y6係T或K，並且Y7係Y、K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
    (II)HCDR1包含如X1YX2IX3(SEQ ID NO：454)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，X2係W或Y，並且X3係S或N，HCDR2包含如 Y1IY2QY3Y4Y5EY6Y7YVESVKG(SEQ ID NO：446)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，Y2係K或H，Y3係S、Q或H，Y4係G或A，Y5係S、H或L，Y6係T或K，並且Y7係Y、K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
    (III)HCDR1包含如GFTFSX1Y(SEQ ID NO：455)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，HCDR2包含如Y1QY2Y3Y4E(SEQ ID NO：449)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係K或H，Y2係S、Q或H，Y3係G或A，並且Y4係S、H或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：240所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：242所示胺基酸序列或由其組成；或
    (IV)HCDR1包含如GFTFSX1YX2(SEQ ID NO：457)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，並且X2係W或Y，HCDR2包含如IY1QY2Y3Y4EY5(SEQ ID NO：451)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係K或H，Y2係S、Q或H，Y3係G或A，Y4係S、H或L，並且Y5係T或K，HCDR3包含如SEQ ID NO：232所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：243所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；或
    (i)(I)HCDR1包含如GFTFSX1YX2IX3(SEQ ID NO：452)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，X2係W或Y，並且X3係S或N，HCDR2包含如SIHQY1Y2Y3EY4Y5YVESVKG(SEQ ID NO：453)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，Y4係T或K，並且Y5係K或R，HCDR3 包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
    (II)HCDR1包含如X1YX2IX3(SEQ ID NO：454)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，X2係W或Y，並且X3係S或N，HCDR2包含如SIHQY1Y2Y3EY4Y5YVESVKG(SEQ ID NO：453)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，Y4係T或K，並且Y5係K或R，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；
    (III)HCDR1包含如GFTFSX1Y(SEQ ID NO：455)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，HCDR2包含如HQY1Y2Y3E(SEQ ID NO：456)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，並且Y3係H或L，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：240所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：242所示胺基酸序列或由其組成；或
    (IV)HCDR1包含如GFTFSX1YX2(SEQ ID NO：457)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或R，並且X2係W或Y，HCDR2包含如IHQY1Y2Y3EY4(SEQ ID NO：458)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係Q或H，Y2係G或A，Y3係H或L，並且Y4係T或K，HCDR3包含如SEQ ID NO：232所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：243所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成。
  9. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如請求項1、3、6或7中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，並且其中：
    (a)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：310所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：311所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如GX1X2X3GX4LGFDH(SEQ ID NO：459)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或S，X2係V或L，X3係A或P，並且X4係Q或L，LCDR1包含如SEQ ID NO：320所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如GNSNRPY1(SEQ ID NO：460)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，並且LCDR3包含如QSYZ1Z2Z3Z4Z5Z6Z7V(SEQ ID NO：461)所示胺基酸序列或由其組成，其中Z1係Y、D或G，Z2係T、S或A，Z3係S、P或F，Z4係S、T或P，Z5係H、S或R，Z6係G、S或F，並且Z7係P、S或V；
    (II)HCDR1包含如SEQ ID NO：229所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：311所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如GX1X2X3GX4LGFDH(SEQ ID NO：459)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或S，X2係V或L，X3係A或P，並且X4係Q或L，LCDR1包含如SEQ ID NO：320所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如GNSNRPY1(SEQ ID NO：460)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或N，並且LCDR3包含如QSYZ1Z2Z3Z4Z5Z6Z7V(SEQ ID NO：461)所示胺基酸序列或由其組成，其中Z1係Y、D或G，Z2係T、S或A，Z3係S、P或F，Z4係S、T或P，Z5係H、S或R，Z6係G、S或F，並且Z7係P、S或V；
    (III)HCDR1包含如SEQ ID NO：80所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：313所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如 GX1X2X3GX4LGFDH(SEQ ID NO：459)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或S，X2係V或L，X3係A或P，並且X4係Q或L，LCDR1包含如SEQ ID NO：323所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：324所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如YZ1Z2Z3Z4Z5Z6Z7(SEQ ID NO：462)所示胺基酸序列或由其組成，其中Z1係Y、D或G，Z2係T、S或A，Z3係S、P或F，Z4係S、T或P，Z5係H、S或R，Z6係G、S或F，並且Z7係P、S或V；或
    (IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：82所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：314所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如ARGX1X2X3GX4LGFDH(SEQ ID NO：463)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係A或S，X2係V或L，X3係A或P，並且X4係Q或L，LCDR1包含如SEQ ID NO：326所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：324所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如QSYZ1Z2Z3Z4Z5Z6Z7V(SEQ ID NO：461)所示胺基酸序列或由其組成，其中Z1係Y、D或G，Z2係T、S或A，Z3係S、P或F，Z4係S、T或P，Z5係H、S或R，Z6係G、S或F，並且Z7係P、S或V；
    (b)(I)HCDR1包含如GFTFX1X2YAX3X4(SEQ ID NO：464)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，X2係S或T，X3係I或M，並且X4係S或T，HCDR2包含如Y1ISY2Y3GY4Y5Y6Y7YAY8SVKG(SEQ ID NO：465)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A或S，Y2係A、S或G，Y3係S或H，Y4係G或Y，Y5係S或Y，Y6係T或A，Y7係Y、R或N，並且Y8係E或G，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；
    (II)HCDR1包含如X1YAX2X3(SEQ ID NO：466)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係I或M，並且X3係S或T，HCDR2包含如 Y1ISY2Y3GY4Y5Y6Y7YAY8SVKG(SEQ ID NO：465)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A或S，Y2係A、S或G，Y3係S或H，Y4係G或Y，Y5係S或Y，Y6係T或A，Y7係Y、R或N，並且Y8係E或G，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；
    (III)HCDR1包含如GFTFX1X2Y(SEQ ID NO：467)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，並且X2係S或T，HCDR2包含如SY1Y2GY3Y4(SEQ ID NO：468)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A、S或G，Y2係S或H，Y3係G或Y，並且Y4係S或Y，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：340所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：342所示胺基酸序列或由其組成；或
    (IV)HCDR1包含如GFTFX1X2YA(SEQ ID NO：469)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，並且X2係S或T，HCDR2包含如ISY1Y2GY3Y4T(SEQ ID NO：470)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係S或G，Y2係S或H，Y3係G或Y，並且Y4係S或Y，HCDR3包含如SEQ ID NO：332所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：343所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；或
    (c)(I)HCDR1包含如GFTFX1X2YAX3X4(SEQ ID NO：464)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，X2係S或T，X3係I或M，並且X4係S或T，HCDR2包含如SISY1Y2GYYY3Y4YAY5SVKG(SEQ ID NO：471)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A或S，Y2係S或H，Y3係T或A，Y4係R或N，並且Y5係E或G，HCDR3 包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；
    (II)HCDR1包含如X1YAX2X3(SEQ ID NO：466)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或T，X2係I或M，並且X3係S或T，HCDR2包含如SISY1Y2GYYY3Y4YAY5SVKG(SEQ ID NO：471)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A或S，Y2係S或H，Y3係T或A，Y4係R或N，並且Y5係E或G，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；
    (III)HCDR1包含如GFTFX1X2Y(SEQ ID NO：467)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，並且X2係S或T，HCDR2包含如SY1Y2GYY(SEQ ID NO：472)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A或S，並且Y2係S或H，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：340所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：342所示胺基酸序列或由其組成；或
    (IV)HCDR1包含如GFTFX1X2YA(SEQ ID NO：469)所示胺基酸序列或由其組成，其中X1係S或G，並且X2係S或T，HCDR2包含如ISY1Y2G(SEQ ID NO：473)所示胺基酸序列或由其組成，其中Y1係A、S或G，並且Y2係S或H，HCDR3包含如SEQ ID NO：332所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：343所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成。
  10. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如請求項1、2、4、5或8中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含 三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，並且其中：
    (a)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：28所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：29、119和190中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：43、126、134、145、172、178和184中任一項所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：31所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：29、119和190中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：41所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：42所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：43、126、134、145、172、178和184中任一項所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：33、120和191中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：30所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：44所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：46、127、135、146、173、179和185中任一項所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：34所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：35、121和192中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：36所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：47所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：45所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：43、126、134、145、172、178和184中任一項所示胺基酸序列或由其組成；
    (b)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：4、112和165中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：5、100和151中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：7所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：5、100和151中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：17所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：8、113和166中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：9、101和152中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：6所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：20所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：21所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：22所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：10、114和167中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：11、102和153中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：12所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：23所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：21所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：19所示胺基酸序列或由其組成；或
    (c)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：226、367和378中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：227、368和379中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1 包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：229、369和380中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：227、368和379中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：237所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：238所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32、370和381中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：230、371和382中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：228所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：240所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：242所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：34、372和383中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：231、373和384中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：232所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：243所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：241所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：239所示胺基酸序列或由其組成。
  11. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如請求項1、3、6、7或9中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，並且其中：
    (a)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：310所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：311所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：312 和348中任一項所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：320所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：321和354中任一項所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：322、355和361中任一項所示胺基酸序列或由其組成；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：229所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：311所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：312和348中任一項所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：320所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：321和354中任一項所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：322、355和361中任一項所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：80所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：313所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：312和348中任一項所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：323所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：324所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：325、356和362中任一項所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：82所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：314所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：315和349中任一項所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：326所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：324所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：322、355和361中任一項所示胺基酸序列或由其組成；或
    (b)(I)HCDR1包含如SEQ ID NO：270和407中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：271、389和408中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序 列或由其組成；(II)HCDR1包含如SEQ ID NO：273和409中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：271、389和408中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：337所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：338所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成；(III)HCDR1包含如SEQ ID NO：32和410中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：274、390和411中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：331所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：340所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：342所示胺基酸序列或由其組成；或(IV)HCDR1包含如SEQ ID NO：275和412中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR2包含如SEQ ID NO：276、391和413中任一項所示胺基酸序列或由其組成，HCDR3包含如SEQ ID NO：332所示胺基酸序列或由其組成，LCDR1包含如SEQ ID NO：343所示胺基酸序列或由其組成，LCDR2包含如SEQ ID NO：341所示胺基酸序列或由其組成，並且LCDR3包含如SEQ ID NO：339所示胺基酸序列或由其組成。
  12. 如請求項1、2、4、5、8或10中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：
    (a)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2) 和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：135(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；
    (b)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：127(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)；
    (c)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：146(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)；
    (d)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(1II)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：173(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；
    (e)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：179(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；
    (f)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：185(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；
    (g)(I)SEQ ID NO：4(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：8(HCDR1)、SEQ ID NO：101(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：10(HCDR1)、SEQ ID NO：102(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；
    (h)(I)SEQ ID NO：112(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：100(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：113(HCDR1)、SEQ ID NO：101(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：114(HCDR1)、SEQ ID NO：102(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；
    (i)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：119(HCDR2)、 SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：120(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：46(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：121(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)；
    (j)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：127(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：126(LCDR3)；
    (k)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：135(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；
    (l)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：146(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：145(LCDR3)；
    (m)(I)SEQ ID NO：4(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：8(HCDR1)、SEQ ID NO：152(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：10(HCDR1)、SEQ ID NO：153(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；
    (n)(I)SEQ ID NO：112(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：113(HCDR1)、SEQ ID NO：152(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：114(HCDR1)、SEQ ID NO：153(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；
    (o)(I)SEQ ID NO：165(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：151(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：166(HCDR1)、SEQ ID NO：152(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：167(HCDR1)、SEQ ID NO：153(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；
    (p)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：173(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；
    (q)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、 SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：179(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：178(LCDR3)；
    (r)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：185(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：184(LCDR3)；
    (s)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：190(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：190(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：191(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：135(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：192(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：134(LCDR3)；
    (t)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：190(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：190(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：191(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：173(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：192(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：172(LCDR3)；
    (u)(I)SEQ ID NO：4(HCDR1)、SEQ ID NO：5(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：7(HCDR1)、SEQ ID NO：5(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：17(LCDR1)、SEQ ID NO：18(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：8(HCDR1)、SEQ ID NO：9(HCDR2)、SEQ ID NO：6(HCDR3)、SEQ ID NO：20(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：22(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：10(HCDR1)、SEQ ID NO：11(HCDR2)、SEQ ID NO：12(HCDR3)、SEQ ID NO：23(LCDR1)、SEQ ID NO：21(LCDR2)和SEQ ID NO：19(LCDR3)；
    (v)(I)SEQ ID NO：28(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：31(HCDR1)、SEQ ID NO：29(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：41(LCDR1)、SEQ ID NO：42(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：33(HCDR2)、SEQ ID NO：30(HCDR3)、SEQ ID NO：44(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：46(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：35(HCDR2)、SEQ ID NO：36(HCDR3)、SEQ ID NO：47(LCDR1)、SEQ ID NO：45(LCDR2)和SEQ ID NO：43(LCDR3)；
    (w)(I)SEQ ID NO：367(HCDR1)、SEQ ID NO：368(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：369(HCDR1)、SEQ ID NO：368(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：370(HCDR1)、SEQ ID NO：371(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：240(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：242(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：372(HCDR1)、SEQ ID NO：373(HCDR2)、SEQ ID NO：232(HCDR3)、SEQ ID NO：243(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；
    (x)(I)SEQ ID NO：378(HCDR1)、SEQ ID NO：379(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：380(HCDR1)、SEQ ID NO：379(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：381(HCDR1)、SEQ ID NO：382(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：240(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：242(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：383(HCDR1)、SEQ ID NO：384(HCDR2)、SEQ ID NO：232(HCDR3)、SEQ ID NO：243(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；
    (y)(I)SEQ ID NO：226(HCDR1)、SEQ ID NO：227(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：227(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：230(HCDR2)、SEQ ID NO：228(HCDR3)、SEQ ID NO：240(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：242(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：34(HCDR1)、SEQ ID NO：231(HCDR2)、SEQ ID NO：232(HCDR3)、SEQ ID NO：243(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：239(LCDR3)；
    (z)(I)SEQ ID NO：270(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：272(HCDR3)、SEQ ID NO：282(LCDR1)、SEQ ID NO：261(LCDR2)和SEQ ID NO：283(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：273(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：272(HCDR3)、SEQ ID NO：282(LCDR1)、SEQ ID NO：261(LCDR2)和SEQ ID NO：283(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：274(HCDR2)、SEQ ID NO：272(HCDR3)、SEQ ID NO：284(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：285(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：275(HCDR1)、SEQ ID NO：276(HCDR2)、SEQ ID NO：277(HCDR3)、SEQ ID NO：286(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：283(LCDR3)；或
    (aa)(I)SEQ ID NO：291(HCDR1)、SEQ ID NO：292(HCDR2)、SEQ ID NO：293(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：304(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：294(HCDR1)、SEQ ID NO：292(HCDR2)、SEQ ID NO：293(HCDR3)、SEQ ID NO：237(LCDR1)、SEQ ID NO：238(LCDR2)和SEQ ID NO：304(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：295(HCDR1)、SEQ ID NO：296(HCDR2)、SEQ ID NO：293(HCDR3)、SEQ ID NO：240(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：305(LCDR3)； 或(IV)SEQ ID NO：297(HCDR1)、SEQ ID NO：298(HCDR2)、SEQ ID NO：299(HCDR3)、SEQ ID NO：243(LCDR1)、SEQ ID NO：241(LCDR2)和SEQ ID NO：304(LCDR3)。
  13. 如請求項1、3、6、7、9或11中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含選自如下的三個重鏈互補決定區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三個輕鏈互補決定區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)：
    (a)(I)SEQ ID NO：52(HCDR1)、SEQ ID NO：53(HCDR2)、SEQ ID NO：54(HCDR3)、SEQ ID NO：65(LCDR1)、SEQ ID NO：66(LCDR2)和SEQ ID NO：67(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：55(HCDR1)、SEQ ID NO：53(HCDR2)、SEQ ID NO：54(HCDR3)、SEQ ID NO：65(LCDR1)、SEQ ID NO：66(LCDR2)和SEQ ID NO：67(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：56(HCDR1)、SEQ ID NO：57(HCDR2)、SEQ ID NO：54(HCDR3)、SEQ ID NO：68(LCDR1)、SEQ ID NO：69(LCDR2)和SEQ ID NO：70(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：58(HCDR1)、SEQ ID NO：59(HCDR2)、SEQ ID NO：60(HCDR3)、SEQ ID NO：71(LCDR1)、SEQ ID NO：69(LCDR2)和SEQ ID NO：67(LCDR3)；
    (b)(I)SEQ ID NO：76(HCDR1)、SEQ ID NO：77(HCDR2)、SEQ ID NO：78(HCDR3)、SEQ ID NO：89(LCDR1)、SEQ ID NO：90(LCDR2)和SEQ ID NO：91(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：79(HCDR1)、SEQ ID NO：77(HCDR2)、SEQ ID NO：78(HCDR3)、SEQ ID NO：89(LCDR1)、SEQ ID NO：90(LCDR2)和SEQ ID NO：91(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：81(HCDR2)、SEQ ID NO：78(HCDR3)、SEQ ID NO：92(LCDR1)、SEQ ID NO：93(LCDR2)和SEQ ID NO：94(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：82(HCDR1)、 SEQ ID NO：83(HCDR2)、SEQ ID NO：84(HCDR3)、SEQ ID NO：95(LCDR1)、SEQ ID NO：93(LCDR2)和SEQ ID NO：91(LCDR3)；
    (c)(I)SEQ ID NO：310(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)和SEQ ID NO：361(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)和SEQ ID NO：361(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：313(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：323(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：362(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：314(HCDR2)、SEQ ID NO：349(HCDR3)、SEQ ID NO：326(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：361(LCDR3)；
    (d)(I)SEQ ID NO：270(HCDR1)、SEQ ID NO：389(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：273(HCDR1)、SEQ ID NO：389(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：390(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：342(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：275(HCDR1)、SEQ ID NO：391(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；
    (e)(I)SEQ ID NO：407(HCDR1)、SEQ ID NO：408(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：409(HCDR1)、SEQ ID NO：408(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2) 和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：410(HCDR1)、SEQ ID NO：411(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：342(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：412(HCDR1)、SEQ ID NO：413(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；
    (f)(I)SEQ ID NO：310(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：312(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：321(LCDR2)和SEQ ID NO：322(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：312(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：321(LCDR2)和SEQ ID NO：322(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：313(HCDR2)、SEQ ID NO：312(HCDR3)、SEQ ID NO：323(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：325(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：314(HCDR2)、SEQ ID NO：315(HCDR3)、SEQ ID NO：326(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：322(LCDR3)；
    (g)(I)SEQ ID NO：270(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：273(HCDR1)、SEQ ID NO：271(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：337(LCDR1)、SEQ ID NO：338(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：32(HCDR1)、SEQ ID NO：274(HCDR2)、SEQ ID NO：331(HCDR3)、SEQ ID NO：340(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：342(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：275(HCDR1)、SEQ ID NO：276(HCDR2)、SEQ ID NO：332(HCDR3)、SEQ ID NO：343(LCDR1)、SEQ ID NO：341(LCDR2)和SEQ ID NO：339(LCDR3)；或
    (h)(I)SEQ ID NO：310(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)和SEQ ID NO：355(LCDR3)；(II)SEQ ID NO：229(HCDR1)、SEQ ID NO：311(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：320(LCDR1)、SEQ ID NO：354(LCDR2)和SEQ ID NO：355(LCDR3)；(III)SEQ ID NO：80(HCDR1)、SEQ ID NO：313(HCDR2)、SEQ ID NO：348(HCDR3)、SEQ ID NO：323(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：356(LCDR3)；或(IV)SEQ ID NO：82(HCDR1)、SEQ ID NO：314(HCDR2)、SEQ ID NO：349(HCDR3)、SEQ ID NO：326(LCDR1)、SEQ ID NO：324(LCDR2)和SEQ ID NO：355(LCDR3)。
  14. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如請求項1、2、4、5、8、10或12中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含：
    (a)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：136的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (b)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：136的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (c)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：128的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (d)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：128的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (e)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：147的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (f)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：147的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (g)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (h)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (i)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：180的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (j)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：180的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (k)含有SEQ ID NO：201的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：186的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (l)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：186的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (m)含有SEQ ID NO：103的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (n)含有SEQ ID NO：115的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (o)含有SEQ ID NO：122的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：48的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (p)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：128的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (q)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：136的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (r)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：147的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (s)含有SEQ ID NO：154的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (t)含有SEQ ID NO：161的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (u)含有SEQ ID NO：168的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (v)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (w)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：180的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (x)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：186的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (y)含有SEQ ID NO：193的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：136的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (z)含有SEQ ID NO：193的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：174的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (aa)含有SEQ ID NO：13的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：24的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (bb)含有SEQ ID NO：37的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：48的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (cc)含有SEQ ID NO：374的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：244的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (dd)含有SEQ ID NO：385的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：244的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (ee)含有SEQ ID NO：233的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：244的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (ff)含有SEQ ID NO：278的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：287的胺基酸序列的輕鏈可變區；或
    (gg)含有SEQ ID NO：300的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：306的胺基酸序列的輕鏈可變區。
  15. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如請求項1、3、6、7、9、11或13中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含：
    (a)含有SEQ ID NO：61的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：72的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (b)含有SEQ ID NO：85的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：96的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (c)含有SEQ ID NO：350的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：363的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (d)含有SEQ ID NO：392的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：344的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (e)含有SEQ ID NO：414的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：344的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (f)含有SEQ ID NO：316的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：327的胺基酸序列的輕鏈可變區；
    (g)含有SEQ ID NO：333的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：344的胺基酸序列的輕鏈可變區；或
    (h)含有SEQ ID NO：350的胺基酸序列的重鏈可變區，以及含有SEQ ID NO：357的胺基酸序列的輕鏈可變區。
  16. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如請求項1、2、4、5、8、10、12或14中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含：
    (a)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：138的胺基酸序列的輕鏈；
    (b)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：138的胺基酸序列的輕鏈；
    (c)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：130的胺基酸序列的輕鏈；
    (d)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：130的胺基酸序列的輕鏈；
    (e)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：149的胺基酸序列的輕鏈；
    (f)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：149的胺基酸序列的輕鏈；
    (g)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：176的胺基酸序列的輕鏈；
    (h)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：176的胺基酸序列的輕鏈；
    (i)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：182的胺基酸序列的輕鏈；
    (j)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：182的胺基酸序列的輕鏈；
    (k)含有SEQ ID NO：203的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：188的胺基酸序列的輕鏈；
    (l)含有SEQ ID NO：208的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：188的胺基酸序列的輕鏈；
    (m)含有SEQ ID NO：105的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；
    (n)含有SEQ ID NO：108的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；
    (o)含有SEQ ID NO：117的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；
    (p)含有SEQ ID NO：124的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：50的胺基酸序列的輕鏈；
    (q)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：130的胺基酸序列的輕鏈；
    (r)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：138的胺基酸序列的輕鏈；
    (s)含有SEQ ID NO：141的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：138的胺基酸序列的輕鏈；
    (t)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：149的胺基酸序列的輕鏈；
    (u)含有SEQ ID NO：156的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；
    (v)含有SEQ ID NO：159的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；
    (w)含有SEQ ID NO：163的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；
    (x)含有SEQ ID NO：170的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；
    (y)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：176的胺基酸序列的輕鏈；
    (z)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：182的胺基酸序列的輕鏈；
    (aa)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：188的胺基酸序列的輕鏈；
    (bb)含有SEQ ID NO：195的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：138的胺基酸序列的輕鏈；
    (cc)含有SEQ ID NO：195的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：176的胺基酸序列的輕鏈；
    (dd)含有SEQ ID NO：15的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：26的胺基酸序列的輕鏈；
    (ee)含有SEQ ID NO：39的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：50的胺基酸序列的輕鏈；
    (ff)含有SEQ ID NO：376的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：246的胺基酸序列的輕鏈；
    (gg)含有SEQ ID NO：387的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：246的胺基酸序列的輕鏈；
    (hh)含有SEQ ID NO：235的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：246的胺基酸序列的輕鏈；
    (ii)含有SEQ ID NO：280的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：289的胺基酸序列的輕鏈；或
    (jj)含有SEQ ID NO：302的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：308的胺基酸序列的輕鏈。
  17. 一種分離的抗NPR1抗體或抗原結合片段；或者如請求項1、3、6、7、9、11、13或15中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含：
    (a)含有SEQ ID NO：63的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：74的胺基酸序列的輕鏈；
    (b)含有SEQ ID NO：87的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：98的胺基酸序列的輕鏈；
    (c)含有SEQ ID NO：352的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：365的胺基酸序列的輕鏈；
    (d)含有SEQ ID NO：394的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：346的胺基酸序列的輕鏈；
    (e)含有SEQ ID NO：416的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：346的胺基酸序列的輕鏈；
    (f)含有SEQ ID NO：318的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：329的胺基酸序列的輕鏈；
    (g)含有SEQ ID NO：335的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：346的胺基酸序列的輕鏈；或
    (h)含有SEQ ID NO：352的胺基酸序列的重鏈，以及含有SEQ ID NO：359的胺基酸序列的輕鏈。
  18. 如請求項1-17中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其為選自由以下組成之群組之抗原結合片段：Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、單結構域抗體(dAb)和單鏈可變片段(scFv)。
  19. 如請求項1-19中任一項所述之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段係治療性的。
  20. 一種或多種分離的核酸，該分離的核酸編碼如請求項1-19中任一項所述之抗體或抗原結合片段的胺基酸序列。
  21. 一種載體，該載體包含如請求項20所述之一種或多種分離的核酸。
  22. 一種宿主細胞，該宿主細胞包含如請求項20所述之一種或多種分離的核酸或如請求項21所述之載體。
  23. 一種生產如請求項1-19中任一項所述之抗體或抗原結合片段之方法，該方法包括在適於產生該抗體或抗原結合片段的條件下培養如請求項22所述之宿主細胞，視需要其中該方法另外地包括純化該抗體或抗原結合片段。
  24. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1-19中任一項所述之或藉由如請求項23所述之方法產生的抗體或抗原結合片段，以及藥學上可接受的載劑；視需要，其中該組成物進一步包含另外的治療劑。
  25. 如請求項24所述之藥物組成物，或一種包含如請求項1-19中任一項所述之抗體或抗原結合片段的組合，其中該另外的治療劑選自ACE(血管張緊素轉換酶)抑制劑、血管張緊素受體阻滯劑(ARB)、腦啡肽酶抑制劑、β阻滯劑、利尿劑、鈣離子通道阻斷劑、強心苷、鈉-葡萄糖共運輸蛋白2抑制劑(SGLT2i)、血管張緊素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNi)、皮質類固醇、白三烯 修飾劑、支氣管擴張劑、β-腎上腺素受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、α2-腎上腺素受體促效劑、擬副交感神經藥、前列腺素類似物、rho激酶抑制劑及其組合。
  26. 如請求項1-19中任一項所述之抗體或抗原結合片段，或如請求項24或25所述之藥物組成物，用於在需要這種治療的受試者中治療與利鈉肽受體活性有關的障礙或疾病。
  27. 如請求項1-19中任一項所述之抗體或抗原結合片段，或如請求項24或25所述之藥物組成物或組合，用於在需要這種治療的受試者中治療心血管障礙，視需要其中該心血管障礙選自：高血壓、周圍血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病(CAD)、缺血性心臟病(IHD)、二尖瓣狹窄和返流、心絞痛、肥厚性心肌症、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不整、心律不齊、心房震顫(AF)、新發心房震顫、復發性心房震顫、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定和心肌梗塞(MI)。
  28. 如請求項1-19中任一項所述之抗體或抗原結合片段，或如請求項24或25所述之藥物組成物或組合，用於在需要這種治療的受試者中治療心臟衰竭、肥厚性心肌症(HCM)、高血壓、子癎前症、氣喘、青光眼、腎障礙和/或細胞介素釋放綜合症，視需要其中該心臟衰竭選自射出分數降低的心臟衰竭(HFrEF)、射出分數保留的心臟衰竭(HFpEF)、急性心肌梗塞後心臟衰竭或急性代償性心臟衰竭。
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