TW202106318A - 鼠李糖乳桿菌tci366及/或其代謝產物用於改善肌膚狀況的用途 - Google Patents
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Abstract
一種鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物在製備改善肌膚狀況的組合物之用途，其中鼠李糖乳桿菌TCI366（Lactobacillus rhamnosus TCI366）寄存於財團法人食品工業發展研究所，且寄存編號為BCRC 910942。
Description
本發明關於一種鼠李糖乳桿菌及/或其代謝產物的用途，特別是關於一種鼠李糖乳桿菌TCI366（Lactobacillus rhamnosus TCI366）及/或其代謝產物，其用於製備改善肌膚狀況的組合物。
肌膚由外向內依序包含表皮層、真皮層及皮下組織，並作為人類個體提供對抗陽光中紫外線（ultraviolet，UV）輻射、病原體、摩擦力等環境因子的第一層保護，進而降低肌膚產生受損狀態發生的機率。
常見的肌膚受損狀態，例如肌膚彈力下降、保肌膚含水量不足（肌膚較為乾燥、無光澤）、毛孔粗大、皺紋、肌膚產生斑點及/或整體較為暗沈、蠟黃等。
並且，除了因正常歲年齡增長造成的肌膚受損外，在某些環境因素下，則會加速肌膚受損的進程。舉例而言，一般常見的自然因素例如陽光中的紫外線。當暴露於紫外線中，紫外線刺激皮膚病形成黑色素，更會加速產生前述受損的肌膚狀態。
此外，由於在現代生活中，人們使用帶有螢幕的電子產品的時間大幅增加，螢幕所發出的具有較短波長、較高能量的可見光（後稱藍光）在長時間照射肌膚的情況下，也加速產生前述受損的肌膚狀態。
在一些實施例中，一種鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物在製備改善肌膚狀況的組合物之用途，其中鼠李糖乳桿菌TCI366（Lactobacillus rhamnosus TCI366）寄存於財團法人食品工業發展研究所，且寄存編號為BCRC 910942。
綜上所述，任一實施例的鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物可用於製備組合物。並且，鼠李糖乳桿菌TCI366寄存於財團法人食品工業發展研究所，且寄存編號為BCRC 910942。在一些實施例中，鼠李糖乳桿菌TCI366具有耐胃酸膽鹽之功能。在一些實施例中，鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物所製備組合物可用於改善肌膚狀況。在一些實施例中，鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物具有以下至少一項功能：降低小眼畸形相關轉錄因子（MITF）基因表現量、抑制酪胺酸酶活性、抑制黑色素形成、減少肌膚斑點、減少肌膚紫外線色斑形成、提高肌膚含水量或其組合。
鼠李糖乳桿菌TCI366（Lactobacillus rhamnosus TCI366）是分離自人體腸道的乳桿菌屬的菌株。鼠李糖乳桿菌TCI366以寄存編號BCRC 910942寄存於財團法人食品工業發展研究所。並且，此鼠李糖乳桿菌TCI366具有良好的改善宿主或受體肌膚狀況的作用。其中，改善肌膚狀況的情形為抑制宿主或受體的酪胺酸酶活性、降低宿主或受體的黑色素形成、提升宿主或受體的肌膚光澤度、提升宿主或受體的肌膚含水量或其組合。其中，宿主或受體為人。
鼠李糖乳桿菌TCI366為格蘭氏陽性菌，可於厭氧環境下生長，為厭氧細菌。鼠李糖乳桿菌TCI366的菌落邊緣平整且表面光滑，其菌落成白色。鼠李糖乳桿菌TCI366生長的溫度為35℃至37℃。並且，可於酸鹼值（pH值）為3至7的環境下生存。
在一些實施例中，鼠李糖乳桿菌TCI366具有耐胃酸膽鹽之功能。舉例來說，鼠李糖乳桿菌TCI366於胃模擬環境（pH值3-4）的存活率為88%，且於腸道模擬環境（pH值7）的存活率為97%。因此，鼠李糖乳桿菌TCI366可在人體腸胃道環境定殖。
在一些實施例中，透過培養鼠李糖乳桿菌TCI366，並透過離心分離鼠李糖乳桿菌TCI366菌體及上清液後，將上清液經過濾後可取得鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物。換言之鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物包括鼠李糖乳桿菌TCI366進行代謝後分泌至培養液中的物質。在一些實施例中，鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物更包括用以培養鼠李糖乳桿菌TCI366的培養液，且此培養液已培養過鼠李糖乳桿菌TCI366，但此培養液不包含鼠李糖乳桿菌TCI366菌體。在一示範例中，將鼠李糖乳桿菌TCI366以乳桿菌MRS培養基（BD Difco™ Lactobacilli MRS Broth） 於37℃下16小時得到含有鼠李糖乳桿菌TCI366菌體及其代謝產物的菌液。接著，將菌液以轉速5000rpm離心15分鐘以分離鼠李糖乳桿菌TCI366菌體及含有鼠李糖乳桿菌TCI366代謝產物的上清液。取上清液以0.22微米（μm）的濾網過濾上清液以得到鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物。
於此，用語「代謝產物」意為培養鼠李糖乳桿菌時，經此鼠李糖乳桿菌代謝後所分泌至培養液中之物質，或者為經此鼠李糖乳桿菌代謝後所分泌至培養液中之物質與培養此鼠李糖乳桿菌的乳桿菌培養液，但不包含此鼠李糖乳桿菌本體。
在一些實施例中，鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物能用以降低宿主或受體的黑色素形成基因的表現量。其中，黑色素形成基因可以為但不限於小眼畸形相關轉錄因子（MITF）基因。基此，當宿主服用鼠李糖乳桿菌TCI366及/或鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物時，可抑制宿主體內的MITF基因的表現量，進而降低黑色素形成。
在一些實施例中，鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物具有抑制宿主或受體的酪胺酸酶活性之功能。舉例來說，當宿主服用鼠李糖乳桿菌TCI366及/或鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物時，可抑制宿主體內的酪胺酸酶活性，進而降低黑色素形成，以減少宿主肌膚斑點數量及/或減少宿主肌膚紫外線色斑形成。
於此，在一些實施例中，鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物具有抑制黑色素形成之功能。其中，黑色素形成的原因包括自然形成（例如自然老化、自然光照射等）及藍光照射形成。基此，當宿主服用鼠李糖乳桿菌TCI366及/或鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物時，可用以抑制黑色素形成，進而降低宿主肌膚的斑點數量及/或減少宿主肌膚紫外線色斑形成。其中，此黑色素形成包括自然老化導致的黑色素形成、自然光照射導致的黑色素形成、藍光照射導致的黑色素形成或其組合。
在一些實施例中，鼠李糖乳桿菌TCI366具有提高宿主肌膚光澤之功能。舉例來說，當宿主服用鼠李糖乳桿菌TCI366時，可提高宿主的肌膚的光澤度。
在一些實施例中，鼠李糖乳桿菌TCI366具有提高宿主肌膚含水量之功能。舉例來說，當宿主服用鼠李糖乳桿菌TCI366時，可提高宿主的肌膚的含水量。
因此，在一些實施例中，鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物可用於製備改善肌膚狀況的組合物。其中，改善肌膚狀況可為提升肌膚的光澤度、提升肌膚的含水量、降低肌膚黑色素形成、減少肌膚斑點形成、減少肌膚斑點數量、減少肌膚紫外光色斑形成或其組合。
在一些實施例中，前述之任一組合物可為醫藥品。換言之，此醫藥品包含有效含量的鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物。
在一些實施例中，前述之醫藥品可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成適合於經腸道地、非經腸道地（parenterally）、口服的、或局部地（topically）投藥劑型。
在一些實施例中，經腸道或口服的投藥劑型可為，但不限於，錠劑（tablet）、片劑（troche）、口含錠（lozenge）、丸劑（pill）、膠囊（capsule）、分散性粉末（dispersible powder）或細顆粒（granule）、溶液、懸浮液（suspension）、乳劑（emulsion）、糖漿（syrup）、酏劑（elixir）、濃漿（slurry）或類似之物。舉例來說，當組合物的劑型為膠囊狀時，組合物的劑量為5x109
菌落形成單位/膠囊（CFU/cap）的鼠李糖乳桿菌TCI366。
在一些實施例中，非經腸道地或局部地投藥劑型可為，但不限於，注射品（injection）、無菌的粉末（sterile powder）、外部製劑（external preparation）或類似之物。在一些實施例中，注射品的投藥方式可為皮下注射（subcutaneous injection）、表皮內注射（intraepidermal injection）、皮內注射（intradermal injection）或病灶內注射（intralesional injection）。
在一些實施例中，前述之醫藥品可包含被廣泛地使用於藥物製造技術之醫藥上可接受的載劑（pharmaceutically acceptable carrier）。在一些實施例中，醫藥上可接受的載劑可為下列載劑中一種或多種：溶劑（solvent）、緩衝液（buffer）、乳化劑（emulsifier）、懸浮劑（suspending agent）、分解劑（decomposer）、崩解劑（disintegrating agent）、分散劑（dispersing agent）、黏結劑（binding agent）、賦形劑（excipient）、安定劑（stabilizing agent）、螯合劑（chelating agent）、稀釋劑（diluent）、膠凝劑（gelling agent）、防腐劑（preservative）、潤濕劑（wetting agent）、潤滑劑（lubricant）、吸收延遲劑（absorption delaying agent）、脂質體（liposome）以及類似之物。關於選用之載劑的種類與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。在一些實施例中，作為醫藥上可接受的載劑的溶劑可為水、生理鹽水（normal saline）、磷酸鹽緩衝液（phosphate buffered saline，PBS）、或含有醇的水性溶液（aqueous solution containing alcohol）。
在一些實施例中，前述之任一組合物可為食品。換言之，食品包含特定含量的鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物。在一些實施例中，前述之食品可為食用產品或食品添加物（food additive）。在一些實施例中，食用產品可為但不限於：飲料（beverages）、乳製品（dairy products）、發酵食品（fermented foods）、烘培產品（bakery products）、健康食品（health foods）以及飲食補充品（dietary supplements）。
在一些實施例中，前述之任一組合物可為化妝品或保養品。換言之，化妝品或保養品包含特定含量的鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物。
在一些實施例中，前述之化妝品或保養品可為下列任一種型態：化妝水、凝膠、凍膜、泥膜、乳液、乳霜、唇膏、粉底、粉餅、蜜粉、卸妝油、卸妝乳、洗面乳、沐浴乳、洗髮精、護髮乳、防曬乳、護手霜、指甲油、香水、精華液及面膜。在一些實施例中，前述之化妝品或保養品可視需要更包含外用品可接受成分。在一些實施例中，外用品可接受成分可例如為乳化劑、滲透促進劑、軟化劑、溶劑、賦型劑、抗氧化劑、或其組合。
例一：菌種鑑定
首先，將分離自人類腸道的分離菌株以乳酸菌之16S核醣體基因（16SrDNA）序列進行菌種鑑定。透過聚合酶連鎖反應（PCR）得到此分離菌株的16SrDNA序列（即SEQID NO:1）。接著，利用美國國家生物技術資訊中心（NCBI）網站，將SEQID NO:1所示的基因序列分別與其他鼠李糖乳桿菌亞種之16SrDNA序列進行序列比對後，可知分離菌株的16SrDNA序列與其他鼠李糖乳桿菌亞種的16SrDNA序列的相似性如表1所示。因此，將此分離菌株命名為鼠李糖乳桿菌TCI366。並且，將此鼠李糖乳桿菌TCI366以寄存編號BCRC 910942寄存於財團法人食品工業發展研究所。
表1
| 鼠李糖乳桿菌亞種 | 相似度 |
| Lactobacillus rhamnosus strain LRB | 97% |
| Lactobacillus rhamnosus strain LV108 | 97% |
| Lactobacillus rhamnosus strain 6577 | 96% |
| Lactobacillus rhamnosus strain 6366 | 97% |
| Lactobacillus rhamnosus strain SKB1311 | 97% |
| Lactobacillus rhamnosus strain BIO5366 | 97% |
| Lactobacillus rhamnosus strain L20 | 97% |
例二：耐胃酸膽鹽試驗
於此，將鼠李糖乳桿菌TCI366以緩衝液、人工胃液（pH 3）及人工腸液（pH 7）進行測試，以確認鼠李糖乳桿菌TCI366於生物體腸胃消化道中的酸鹼耐受性。其中，緩衝液為0.2莫爾濃度（M）氯化鉀（KCL, 品牌Sigma-Aldrich）且pH值為7。人工胃液為0.2 M氯化鉀且pH值為3。人工腸液為0.2 M氯化鉀及0.3重量%的牛膽鹽（品牌Difco™ Oxgall）且pH值為7。
進行一活化程序將鼠李糖乳桿菌TCI366活化。首先，將鼠李糖乳桿菌TCI366凍菌以10體積%的菌量培養於液態乳桿菌MRS培養基（BD Difco™ Lactobacilli MRS Broth）中，並於37下培養16小時，以活化鼠李糖乳桿菌TCI366。
接著，將活化後的鼠李糖乳桿菌TCI366菌液取1體積%的濃度接種至20毫升的待測溶液中，然後以轉速50rpm於37℃下震盪培養3小時。其中，三個組別的待測溶液分別為人工胃液（實驗組）、人工腸液（實驗組）及氯化鉀緩衝液（控制組）。從培養後的菌液取100微升（μL）的菌液塗盤，並於28℃下靜置培養3天，並於3天後以肉眼計數各組別的活菌數（計算固態乳桿菌MRS培養基上的菌落數）。
請參閱圖1。圖式中鼠李糖乳桿菌TCI366的存活率為計數後的活菌數，並以log CFU/mL表示。其中，log CFU/mL代表每毫升菌液含有的菌落形成單位（CFU，colony-forming unit）並以對數（log10
）表示。由圖1可知，控制組的鼠李糖乳桿菌TCI366的存活率為7.79 log CFU/mL、人工胃液實驗組的鼠李糖乳桿菌TCI366的存活率為6.85 log CFU/mL，及人工腸液實驗組的鼠李糖乳桿菌TCI366的存活率為7.59 log CFU/mL。由此可知，人工胃液實驗組的活菌數為控制組的88%，且人工腸液實驗組的活菌數為控制組的97%。
基此，鼠李糖乳桿菌TCI366具有耐胃酸膽鹽之功能，代表鼠李糖乳桿菌TCI366可通過宿主腸胃道的酸鹼值壓力，定殖於宿主腸道中。
例三：鼠李糖乳桿菌TCI366代謝產物的製備
以前述活化程序將鼠李糖乳桿菌TCI366活化後，將10體積%的活化後的鼠李糖乳桿菌TCI366接種於液態乳桿菌MRS培養基中，並於37下培養16小時。接著，以轉速5000rpm離心15分鐘以分離鼠李糖乳桿菌TCI366菌體及含有鼠李糖乳桿菌TCI366代謝產物的上清液。取上清液並以0.22微米（μm）的濾網過濾以得到鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物。
於此，可知鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物為鼠李糖乳桿菌TCI366進行代謝後分泌至培養液中的物質以及用以培養此鼠李糖乳桿菌TCI366的液態乳桿菌MRS培養基（但不含菌體）。
例四：黑色素形成基因的表現量分析
於此，所使用培養基為含有90體積% Eagle’s最低限度基本培養基-非必需胺基酸（MEM-Non-Essential Amino Acids；品牌Gibco）、10體積%胎牛血清蛋白（fetal bovine serum，FBS；品牌：Gibco）及1 mM丙酮酸鈉（sodium pyruvate，品牌：Gibco）的細胞培養基（以下稱MEM培養基）。所使用的細胞株為人類黑色素瘤細胞（品牌：ATCC®
，CRL-1872），以下稱A375.S2細胞。所分析的黑色素形成基因為小眼畸形相關轉錄因子（MITF）基因。
將A375.S2細胞以每孔1×105
個的數量接種於每孔含2毫升MEM培養基之6孔培養盤中，並於37℃下培養24小時，並分為實驗組及控制組。接著，更換MEM培養基為實驗培養基，並培養24小時。其中，實驗組的實驗培養基為含有0.25體積%例3所製備的鼠李糖乳桿菌TCI366代謝產物的MEM培養基。控制組的實驗培養基為單純的MEM培養基（即不含鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物）。
接著，以RNA萃取套組（RNA extraction kit；品牌GeneAid）萃取以各組經實驗培養基培養過的A375.S2細胞之RNA。將各組RNA轉譯成cDNA後，以MITF-F（SEQID NO:2）引子及MITF-R（SEQID NO:3）引子（如表2所示），結合nCounter分析系統（nCounter Analysis Systems）進行分析，分析結果如圖2所示。需要特別說明的是，圖2中的基因表現是以相對倍率呈現，其中使用Excel軟體之STDEV公式計算標準差，且各組之間的統計學顯著差異是藉由學生t-試驗來統計分析。
表2
| 序列編號 | 序列名稱 | 序列 |
| SEQID NO:2 | MITF-F | GCCTCCAAGCCTCCGATAAG |
| SEQID NO:3 | MITF-R | GCACTCTCTGTTGCATGAACT |
請參閱圖2。將控制組的MITF基因的表現量視為1，代表將未經鼠李糖乳桿菌TCI366代謝產物處理的A375.S2細胞內的MITF基因的表現量視為100%。基此，實驗組的MITF基因的表現量為0.31。換言之，經鼠李糖乳桿菌TCI366代謝產物處理的A375.S2細胞內的MITF基因被抑制69%的表現量。
基此，鼠李糖乳桿菌TCI366分泌的鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物具有降低MITF基因的表現量之作用。換言之，鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物可用以降低MITF基因的表現量，進而減少黑色素合成。
例五：酪胺酸酶活性檢測
於此，所使用培養基為添加有10體積%胎牛血清蛋白（fetal bovine serum，FBS；品牌：Gibco）及1體積%盤尼西林-鏈黴素（penicillin/streptomycin，品牌：Gibco）的DMEM培養基（Dulbecco's Modified Eagle Medium；品牌：Gibco），以下稱基礎培養基。所使用的細胞株為小鼠黑色素瘤細胞株B16F10（購自美國典型培養物保存中心（ATCC），編號CRL-6475），以下稱B16F10細胞。所使用的溶液包括裂解緩衝液（Lysis buffer），其中裂解緩衝液是以0.1M磷酸緩衝液、0.1mM苯甲基磺醯氟（PMSF；品牌：Sigma）及1%曲拉通X-100（Triton X-100，pH6.8：品牌：J.T.Baker）配製而成。
將B16F10細胞以每孔1.5×105
個細胞的細胞數接種於含有2mL基礎培養基的6孔培養盤的各孔中，並置於37°C下培養24小時。
在培養24小時後，將B16F10細胞分成3個組別：一個實驗組、一個對照組以及一個控制組。移除各組別的基礎培養基，並更換成每孔2mL實驗培養基，然後置於37°C下接續培養48小時。其中，實驗組的實驗培養基為含有0.25體積%例3所製備的鼠李糖乳桿菌TCI366代謝產物的基礎培養基。對照組的實驗培養基為含有0.25體積%麴酸（kojic acid）的基礎培養基。控制組的實驗培養基為單純的基礎培養基（即不含鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物，也不含麴酸）。
於培養48小時後，移除各孔中的實驗培養基並以1倍（1x）的磷酸鹽緩衝液（phosphate buffered saline，PBS，品牌：Gibco）潤洗二次。於沖洗後，將胰蛋白酶（trypsin）加入至各孔中以處理細胞3分鐘。於3分鐘處理後，將各孔的懸浮的細胞個別收集於15mL離心管中，接而以400xg離心5分鐘以分離第一細胞沉澱物（cell pellet）與上清液。透過1xPBS再懸浮細胞沉澱物及離心反覆進行二次後，以50μL的裂解緩衝液再懸浮細胞沉澱物，以得到細胞懸浮溶液。震盪含有細胞懸浮溶液的離心管並以12,000xg離心20分鐘以收分離第二細胞沉澱物及細胞溶液。將各組細胞溶液進行蛋白質定量後，取400μg/well細胞溶液至96孔盤中，並以裂解緩衝液定量至每孔體積為90μL。接著，添加10μL的10mM L-多巴（L-Dopa）至各孔中以形成反應溶液，並於37℃及避光狀態下，每10分觀察至每孔反應溶液的顏色由透明變深色。接著於405nm的波長下以ELISA（enzyme-linked immunosorbent assay，酵素結合免疫吸附法）讀取儀（廠牌：BioTek）來讀取96孔培養盤中各孔的吸光值（OD405
）。
於量測後，將所測得的吸光值代入下列公式（1）計算酪胺酸酶活性百分比（%）。換言之，於此，是將控制組的酪胺酸酶活性視為100%來計算各組別的相對酪胺酸酶活性百分比（%）。並且，各組之間的統計學顯著差異是藉由學生t-試驗（student t-test）來統計分析，如圖3所示。在圖3中，「***」代表在與控制組比較下其p值小於0.001、「▲▲▲」代表在與對照組比較下其p值小於0.001。
公式（1）
相對酪胺酸酶活性百分比（%）＝(OD405 sample
/OD405 control
)×100% (1)
其中，OD405 sample
代表欲換算之組別的吸光值，而OD405 control
代表控制組的吸光值。
請參考圖3。相較於控制組，實驗組的酪胺酸酶活性百分比為33.21%，代表其酪胺酸酶活性被抑制66.79%，而對照組的酪胺酸酶活性百分比為78.04%，代表其酪胺酸酶活性被抑制21.96%。並且，相較於對照組，實驗組的酪胺酸酶活性百分比有顯著地降低。換言之，相較於麴酸，鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物能有效抑制酪胺酸酶活性，進而有效地抑制黑色素生成。
基此，鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物能用以抑制酪胺酸酶活性，進而具有改善肌膚狀況的作用。
例六：黑色素含量檢測
於此，所使用培養基為添加有10體積%胎牛血清蛋白（fetal bovine serum，FBS；品牌：Gibco）及1體積%盤尼西林-鏈黴素（penicillin/streptomycin，品牌：Gibco）的DMEM培養基（Dulbecco's Modified Eagle Medium；品牌：Gibco），以下稱基礎培養基。所使用的細胞株為小鼠黑色素瘤細胞株B16F10（購自美國典型培養物保存中心（ATCC），編號CRL-6475），以下稱B16F10細胞。
將B16F10細胞以每孔1.5×105
個細胞的細胞數接種於含有3mL基礎培養基的6孔培養盤的各孔中，並置於37°C下培養24小時。
在培養24小時後，將B16F10細胞分成3個組別：一個實驗組、一個對照組以及一個控制組。移除各組別的基礎培養基，並更換成每孔3mL實驗培養基，然後置於37°C下接續培養48小時。其中，實驗組的實驗培養基為含有0.25體積%例3所製備的鼠李糖乳桿菌TCI366代謝產物的基礎培養基。對照組的實驗培養基為含有0.25體積%麴酸（kojic acid）的基礎培養基。控制組的實驗培養基為單純的基礎培養基（即不含鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物，也不含麴酸）。
於培養48小時後，移除各孔中的實驗培養基並以1倍（1x）的磷酸鹽緩衝液（phosphate buffered saline，PBS，品牌：Gibco）潤洗二次。於沖洗後，將胰蛋白酶（trypsin）加入至各孔中以處理細胞3分鐘。於3分鐘處理後，將各孔的懸浮的細胞個別收集於15mL離心管中，接而以400xg離心5分鐘以分離細胞沉澱物（cell pellet）與上清液。透過1xPBS再懸浮細胞沉澱物及離心反覆進行二次後，以200μL的1xPBS再懸浮細胞沉澱物，以得到細胞溶液。接著，將細胞溶液於液態氮中放置10分鐘，接而於室溫下靜置30分鐘進行解凍。在解凍完全之後，各離心管以12,000xg離心30分鐘。於30分鐘離心後，移除各離心管中上清液並添加入120μL 1N NaOH（配於ddH2
O）以與各離心管中的沉澱物進行混合。在混合均勻之後，將含有混合溶液的各離心管於60℃乾浴槽中靜置1小時。之後，從各離心管中取100μL混合溶液至96孔培養盤中並於405nm的波長下以ELISA（enzyme-linked immunosorbent assay，酵素結合免疫吸附法）讀取儀（廠牌：BioTek）來讀取96孔培養盤中各孔的吸光值（OD405
）。
於量測後，將所測得的吸光值代入下列公式（2）計算出黑色素含量相對百分比（%）。換言之，於此，是將控制組的黑色素含量視為1（即控制組的黑色素含量相對百分比為100%）來計算各組別的相對黑色素含相對百分比（%）。並且，各組之間的統計學顯著差異是藉由學生t-試驗（student t-test）來統計分析，如圖4所示。在圖4中，「*」代表在與控制組比較下其p值小於0.05，「**」代表在與控制組比較下其p值小於0.01。
公式（2）
黑色素含量相對百分比（%）＝(OD405 sample
/OD405 control
)×100% （2）
請參照圖4。相較於控制組，實驗組的黑色素含量相對百分比為79.51%，而對照組的黑色素含量相對百分比為98.62%。換言之，實驗組降低21.49%的黑色素生成，而對照組降低1.38%的黑色素生成。於此，相較於控制組及對照組，實驗組的黑色素含量相對百分比均有顯著地降低。由此可知，相較於麴酸，鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物能有效抑制黑色素生成。
基此，鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物能用以抑制黑色素生成，進而具有改善肌膚狀況的作用。
例七：藍光造成的黑色素含量檢測
於此，所使用培養基為添加有10體積%胎牛血清蛋白（fetal bovine serum，FBS；品牌：Gibco）及1體積%盤尼西林-鏈黴素（penicillin/streptomycin，品牌：Gibco）的DMEM培養基（Dulbecco's Modified Eagle Medium；品牌：Gibco），以下稱基礎培養基。所使用的細胞株為小鼠黑色素瘤細胞株B16F10（購自美國典型培養物保存中心（ATCC），編號CRL-6475），以下稱B16F10細胞。
將B16F10細胞以每孔1.5×105
個細胞的細胞數接種於含有3mL基礎培養基的6孔培養盤的各孔中，並置於37°C下培養24小時。
在培養24小時後，將B16F10細胞分成3個組別：一個實驗組、一個對照組以及一個控制組。移除各組別的基礎培養基，並更換成每孔3mL實驗培養基，然後將對照組及實驗組置於藍光LED上照射3小時（控制組並未以藍光LED照射），接著將各組於37°C下接續培養24小時。其中，實驗組的實驗培養基為含有0.25體積%例3所製備的鼠李糖乳桿菌TCI366代謝產物的基礎培養基。對照組及控制組的實驗培養基為單純的基礎培養基（即不含鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物）。
於培養24小時後，移除各孔中的實驗培養基並以1倍（1x）的磷酸鹽緩衝液（phosphate buffered saline，PBS，品牌：Gibco）潤洗二次。於沖洗後，將胰蛋白酶（trypsin）加入至各孔中以處理細胞3分鐘。於3分鐘處理後，將各孔的懸浮的細胞個別收集於15mL離心管中，接而以400xg離心5分鐘以分離細胞沉澱物（cell pellet）與上清液。透過1xPBS再懸浮細胞沉澱物及離心反覆進行二次後，以200μL的1xPBS再懸浮細胞沉澱物，以得到細胞溶液。接著，將細胞溶液於液態氮中急凍30秒後，接而於室溫下靜置30分鐘進行解凍。在解凍完全之後，各離心管以14,000xg離心30分鐘。於30分鐘離心後，移除各離心管中上清液並添加入120μL 1N NaOH（配於ddH2
O）以與各離心管中的沉澱物進行混合。在混合均勻之後，將含有混合溶液的各離心管於60℃乾浴槽中靜置1小時。之後，從各離心管中取100μL混合溶液至96孔培養盤中並於405nm的波長下以ELISA（enzyme-linked immunosorbent assay，酵素結合免疫吸附法）讀取儀（廠牌：BioTek）來讀取96孔培養盤中各孔的吸光值（OD405
）。
於量測後，將所測得的吸光值代入下列公式（3）計算出藍光造成的黑色素含量相對百分比（%），如圖5所示（圖5及公式（3）標示為「黑色素含量相對百分比」）。換言之，於此，是將控制組的黑色素含量視為1（即控制組的黑色素含量相對百分比為100%）來計算各組別的相對黑色素含相對百分比（%）。並且，各組之間的統計學顯著差異是藉由學生t-試驗（student t-test）來統計分析。在圖5中，「▲▲」代表在與對照組比較下其p值小於0.01、「***」代表在與控制組比較下其p值小於0.001。
公式（3）
黑色素含量相對百分比（%）＝(OD405 sample
/OD405 control
)×100% （3）
請參照圖5。相較於控制組，實驗組的黑色素含量相對百分比為108.08%，而對照組的黑色素含量相對百分比為130.28%。換言之，當以藍光處理後，對照組的黑色素含量相對百分比相較於控制組提高了30.28%，而實驗組以藍光及鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物共同處理後，實驗組的黑色素含量相對百分比相較於控制組僅提高了8.08%。由此可知，相較於對照組，實驗組的藍光造成的黑色素生成有顯著地被抑制22.2%，代表鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物能有效抑制藍光造成的黑色素生成。
基此，鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物能用以抑制藍光造成的黑色素生成，進而具有改善肌膚狀況的作用。
例八：人體試驗
為進一步確認鼠李糖乳桿菌TCI366對於人體的影響。以每顆膠囊含有5X109
CFU（即5x109
CFU/cap）的鼠李糖乳桿菌TCI366的活菌膠囊提供給受試者每日服用一顆（50毫克菌粉/日，指每日服用一顆含有50毫克鼠李糖乳桿菌TCI366菌粉的膠囊），並服用6週。並於服用前（視為第0週）及服用6週後（視為第6週）以肌膚分析儀器（DermaLab® Combo Skin Analyzer）進行分析。其中分析項目包括肌膚斑點、肌膚紫外線色斑、肌膚光澤度及肌膚含水量。
受試者有8位，且為年齡為20-55歲的女性及男性。並且，此些受試者的膚色黯沉、面部肌膚上有斑點。
測試結果以第0週及第6週的數值一起比較。第0週為試驗前量測的數值，代表受試者未服用含有鼠李糖乳桿菌TCI366的活菌膠囊的肌膚狀態。第6週係為連續服用六周後量測的數值，代表受試者服用含有鼠李糖乳桿菌TCI366的活菌膠囊後的肌膚狀態。需要特別說明的是，各組之間的統計學顯著差異是藉由學生t-試驗（student t-test）來統計分析。在圖式中，「*」代表在與第0週比較下其p值小於0.05、「**」代表在與第0週比較下其p值小於0.01。
請參閱圖6。將8位受試者於第0週測量到的肌膚斑點數量之平均數值視為100%，且8位受試者於第6週測量到的肌膚斑點數量之平均數值相較於第0週的數值為92.7%。換言之，在連續服用6週的含有鼠李糖乳桿菌TCI366的活菌膠囊後，8位受試者肌膚斑點數量下降7.3%。再請參閱圖7，比較第0週及第6週的測量照片，可知第6週計數到的斑點S6的數量較第0週計數到的斑點S0的數量少。由此可知，鼠李糖乳桿菌TCI366能減少受試者肌膚的斑點數量，具有改善肌膚狀況的功效。
請參閱圖8。將8位受試者於第0週測量到的肌膚紫外線色斑之平均數值視為100%，且8位受試者於第6週測量到的紫外線色斑之平均數值相較於第0週的數值為94.4%。換言之，在連續服用6週的含有鼠李糖乳桿菌TCI366的活菌膠囊後，8位受試者肌膚紫外線色斑減少5.6%。再請參閱圖9，比較第0週及第6週的測量照片，可知第6週測量到的紫外線色斑UVS6的分布情形較第0週測量到的紫外線色斑UVS0的分布情形稀疏。並且，於圖9中，第6週箭頭處的紫外線色斑較第0週箭頭處的紫外線色斑淺。由此可知，鼠李糖乳桿菌TCI366能減少受試者肌膚的紫外線色斑分布情形，具有改善肌膚狀況的功效。
請參閱圖10。將8位受試者於第0週測量到的肌膚光澤度之平均數值視為100%，且8位受試者於第6週測量到的肌膚光澤度之平均數值相較於第0週的數值為109.8%。換言之，在連續服用6週的含有鼠李糖乳桿菌TCI366的活菌膠囊後，8位受試者肌膚光澤度提高9.8%。再請參閱圖11，比較第0週及第6週的測量照片，可知第6週圓圈所示的光澤B6較較第0週圓圈所示的光澤B0明亮。由此可知，鼠李糖乳桿菌TCI366能提高受試者肌膚的光澤度，具有改善肌膚狀況的功效。
請參閱圖12。將8位受試者於第0週測量到的肌膚含水量之平均數值視為100%，且8位受試者於第6週測量到的肌膚含水量之平均數值相較於第0週的數值為105.8%。換言之，在連續服用6週的含有鼠李糖乳桿菌TCI366的活菌膠囊後，8位受試者肌膚含水量提高5.8%。由此可知，鼠李糖乳桿菌TCI366能提高受試者肌膚的含水量，具有改善肌膚狀況的功效。
於此，透過例二可知，鼠李糖乳桿菌TCI366可適應於人體腸胃環境。透過例四可知，鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物具有降低黑色素形成基因（如，MITF基因）的表現量的作用。透過例五可知，鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物具有降低酪胺酸活性之作用。透過例六及例七可知，鼠李糖乳桿菌TCI366的代謝產物具有抑制黑色素形成（自然形成、自然光造成及藍光造成的黑色素）之作用。透過例八可知，鼠李糖乳桿菌TCI366具有改善肌膚狀態的作用，其中改善肌膚狀態包括減少斑點數量、減少紫外線色斑、提高肌膚光澤度、提高肌膚含水量或其組合。
綜上所述，根據本發明任一實施例的鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物，其可製備改善肌膚狀況的組合物。並且，鼠李糖乳桿菌TCI366具有耐胃酸膽鹽之功能，可生存於腸胃道環境。由於鼠李糖乳桿菌TCI366可用以降低受體的MITF基因表現及/或抑制酪胺酸酶活性，其能有效地抑制黑色素形成，進而改善受體肌膚狀態（如，漸少肌膚斑點、減少肌膚紫外線色斑等）。在一些實施例中，鼠李糖乳桿菌TCI366可用以提高受體肌膚光澤度及/或受體肌膚含水量，進而改善受體肌膚狀態。
雖然本發明的技術內容已經以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神所作些許之更動與潤飾，皆應涵蓋於本發明的範疇內，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
S0:斑點
S6:斑點
UVS0:紫外線色斑
UVS6:紫外線色斑
B0:光澤
B6:光澤
圖1是鼠李糖乳桿菌TCI366於胃腸模擬環境中的存活率實驗的結果圖；
圖2是MITF基因相對表現倍率的結果圖；
圖3是酪胺酸酶活性實驗的結果圖；
圖4是黑色素含量相對百分比的結果圖；
圖5是藍光造成的黑色素含量相對百分比的結果圖；
圖6是第0週及第6週的斑點數據結果圖；
圖7是第0週及第6週的斑點分析結果圖；
圖8是第0週及第6週的紫外線色斑數據結果圖；
圖9是第0週及第6週的紫外線色斑分析結果圖；
圖10是第0週及第6週的肌膚光澤度數據結果圖；
圖11是第0週及第6週的肌膚光澤度分析結果圖；以及
圖12是第0週及第6週的肌膚含水量數據結果圖。
TW中華民國 財團法人食品工業發展研究所 2019/09/17 BCRC 910942。
Claims (10)
- 一種鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物在製備改善肌膚狀況的組合物之用途，其中鼠李糖乳桿菌TCI366（Lactobacillus rhamnosus TCI366）寄存於財團法人食品工業發展研究所，且寄存編號為BCRC 910942。
- 如請求項1所述之用途，其中該鼠李糖乳桿菌TCI366具有耐胃酸膽鹽之功能。
- 如請求項1所述之用途，其中該鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物具有降低小眼畸形相關轉錄因子（MITF）基因表現量之功能。
- 如請求項1所述之用途，其中該鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物具有抑制酪胺酸酶活性之功能。
- 如請求項1所述之用途，其中該鼠李糖乳桿菌TCI366及/或其代謝產物具有抑制黑色素形成之功能。
- 如請求項1所述之用途，其中該鼠李糖乳桿菌TCI366具有減少肌膚斑點之功能。
- 如請求項1所述之用途，其中該鼠李糖乳桿菌TCI366具有減少肌膚紫外線色斑形成之功能。
- 如請求項1所述之用途，其中該鼠李糖乳桿菌TCI366具有提高肌膚光澤之功能。
- 如請求項1所述之用途，其中該鼠李糖乳桿菌TCI366具有提高肌膚含水量之功能。
- 如請求項1所述之用途，其中組合物為食品、保養品或醫藥品。
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