TW202030187A - Hiv蛋白殼抑制劑之膽鹼鹽形式 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於化合物之膽鹼鹽及其結晶形式，該化合物為N- ((S )-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺，其適用於治療及預防逆轉錄病毒科(Retroviridae )病毒感染，包括由HIV病毒所引起之感染。

Description

HIV蛋白殼抑制劑之膽鹼鹽形式
本發明係關於HIV蛋白殼抑制劑之膽鹼鹽形式及其醫藥組合物，其用於治療或預防逆轉錄病毒科(Retroviridae )病毒感染，包括由HIV病毒所引起之感染。
構成逆轉錄病毒科之正-單股RNA病毒包括引起許多人類及動物疾病的正逆轉錄病毒亞科(Orthoretrovirinae )以及α逆轉錄病毒屬(Alpharetrovirus )、β逆轉錄病毒屬(Betaretrovirus )、γ逆轉錄病毒屬(Gammaretrovirus )、δ逆轉錄病毒屬(Deltaretrovirus )、ε逆轉錄病毒屬(Epsilonretrovirus )、慢病毒屬(Lentivirus )及泡沫病毒屬(Spumavirus )之病毒。在慢病毒屬之中，人類中之HIV-1感染導致T輔助細胞耗盡及免疫功能障礙，引起免疫缺乏且易受機會性感染。用高活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)治療HIV-1感染已證實可有效降低病毒負荷且顯著延遲疾病進展(Hammer, S.M.等人;JAMA 2008, 300: 555-570)。然而，此等治療可能會導致出現對當前療法具有抗性之HIV病毒株(Taiwo, B.,International Journal of Infectious Diseases 2009, 13:552-559；Smith, R. J.等人,Science 2010, 327:697-701)。因此，持續需要探索新的抗逆轉錄病毒劑及開發其製備及純化方法以及製備改良之其醫藥調配物。本文所揭示之HIV蛋白殼抑制劑之膽鹼鹽形式幫助滿足此等及其他需要。
本申請案提供一種化合物1之膽鹼鹽：
Figure 02_image001
化合物 1 。
本申請案進一步提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
本申請案進一步提供一種化合物1之膽鹼鹽之結晶形式。
本申請案進一步提供一種治療或預防人類免疫缺乏症病毒(HIV)感染之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之膽鹼鹽或其結晶形式。
本申請案進一步提供一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於療法中。
本申請案進一步提供一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於治療或預防人類免疫缺乏症病毒(HIV)感染之方法中，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之該膽鹼鹽或結晶形式。
本申請案進一步提供一種在包含兩種異構化合物之起始混合物中，相對於異構體B之異構化合物之量：
Figure 02_image004
異構體 B 增加異構體A之異構化合物之量：
Figure 02_image006
異構體 A 或相對於異構體A之異構化合物之量增加異構體B之異構化合物之量的方法，該方法包含： 使該起始混合物與N , N , N -三甲基乙醇銨氫氧化物在溶劑存在下接觸以形成兩種異構化合物之N , N , N -三甲基乙醇銨鹽混合物，其中當與該起始混合物中的異構體A及異構體B之該等異構化合物之相對量相比時，該鹽混合物相對於異構體B之異構鹽之量具有增加的異構體A之異構鹽之量或相對於異構體A之異構鹽之量具有增加的異構體B之異構鹽之量。
本發明係關於新的固體形式，其為HIV蛋白殼抑制劑N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(亦即化合物1，參見下文)之膽鹼鹽。熟習此項技術者理解，可使用公認命名法系統及符號來命名或標識化合物結構。藉助於實例，可藉由通用名稱、系統名稱或非系統名稱來命名或標識化合物。在化學技術中公認之命名法系統及符號包括(但不限於)化學摘要服務社(CAS)及國際理論與應用化學聯合會(IUPAC)。因此，上文所提供之化合物1之化合物結構亦可命名或標識為N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image008
化合物 1
化合物1可為弱酸(在磺醯胺處pKA 6.7)或弱鹼(在吡啶處pKa ＜1)且由可沿著C-C鍵之一旋轉的兩種滯轉異構體異構體A及異構體B組成，如下文所示。在溶液中，兩種滯轉異構體視溫度及pH而以約1:5至1:8(異構體A:異構體B)之比率共存。兩種滯轉異構體可藉由層析法分離，但其在溶液中再平衡(在37℃下t1 / 2 ≈ 1-2小時且旋轉能障為約24 kcal/mol)。
Figure 02_image010
Figure 02_image012
異構體A 異構體B
如本文所描述，異構體A或異構體B可藉由結晶而增濃。對於本文所描述之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，任一滯轉異構體可經由形成不同結晶形式而增濃。
本發明之固體形式包括化合物1之鹽形式(非晶及結晶兩者)。如本文所用，「固體形式」一般係指可為非晶或結晶之固體化學物質。在一些實施例中，本發明之固體形式為可為非晶或結晶的化合物1之膽鹼鹽。化合物1之結晶膽鹼鹽可以不同結晶形式存在(亦即具有不同多晶型或假多晶型形式)。
如本文所用，「結晶形式」意欲指結晶物質(例如鹽)之某一晶格組態。相同物質之不同結晶形式通常具有不同結晶晶格(例如單位晶胞)，其歸於各結晶形式所特有之不同物理特性。在一些情況下，不同晶格組態具有不同水或溶劑含量。
根據本發明，化合物1之膽鹼鹽之結晶形式可適用於合成及/或純化化合物1。舉例而言，化合物1之膽鹼鹽之結晶形式可為合成化合物1中之中間物。另外，化合物1之膽鹼鹽之不同結晶形式在用於醫療或醫藥用途之生物可用性、穩定性、純度及/或可製造性方面可具有不同特性。醫藥原料藥或活性成分之晶體結構之變化可影響醫藥藥品或活性成分之溶解速率(其可影響生物可用性等)、可製造性(例如易於處置、一致地製備已知強度之劑量的能力)及穩定性(例如熱穩定性、存放期等)。該等變化可影響呈不同劑量或遞送形式之醫藥組合物之製備或調配，諸如溶液或包括錠劑及膠囊之固體口服劑型。與諸如非結晶或非晶形式之其他形式相比，結晶形式可提供所需或適合的吸濕性、粒度控制、溶解速率、可溶性、純度、物理及化學穩定性、可製造性、產率及/或製程控制。因此，化合物1之膽鹼鹽之結晶形式可提供諸如改良以下之優點：化合物之製造製程、化合物之藥品形式之穩定性或儲存性、化合物之原料藥之穩定性或儲存性、及/或化合物作為活性劑之生物可用性及/或穩定性。
已發現使用某些溶劑及/或製程可產生化合物1之膽鹼鹽之不同結晶形式，其可展現上文所描述之有利特徵中之一或多者。以下詳細地描述用於製備本文所描述之結晶形式及表徵此等結晶形式之製程。
在一些實施例中，本文所描述之膽鹼鹽或其結晶形式經純化或實質上分離。「實質上分離」意謂，膽鹼鹽或其結晶形式至少部分或實質上自形成或偵測到其之環境分離。部分分離可包括例如本發明之膽鹼鹽或結晶形式增濃的組合物。實質性分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%、或至少約99重量%的本發明之膽鹼鹽或結晶形式之組合物。在一些實施例中，本發明之膽鹼鹽或結晶形式可以約75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、或99%或更大之純度製備。
不同結晶形式可藉由諸如X射線粉末繞射(XRPD)之固體狀態表徵方法來鑑別。諸如差示掃描熱量測定(DSC)之其他表徵方法進一步幫助鑑別形式以及幫助測定穩定性及溶劑/水含量。
反射(峰)之XRPD圖通常視為特定結晶形式之指紋。眾所周知，XRPD峰之相對強度可尤其視樣品製備技術、晶體大小分佈、所用各種過濾器、樣品安裝程序及所用特定儀器而廣泛變化。在一些情況下，視儀器之類型或設置而定，可觀測到新的峰或現有峰可消失。如本文所用，術語「峰」係指具有最大峰高度/強度的至少約5%之相對高度/強度之反射。此外，儀器變化及其他因素可影響2θ值。因此，峰分配(諸如本文報導之分配)可變化正或負約0.2° (2θ)，且如本文在XRPD之情形下所用，術語「實質上」及「約」意欲涵蓋上文所提及之變化。
以相同方式，溫度讀數結合DSC可視儀器、特定設置、樣品製備等而變化約±3℃。因此，具有「實質上」如任一圖中所示之DSC熱譜圖的本文報導之結晶形式或術語「約」應理解為適應該變化。
本發明提供某些化合物或其鹽之結晶形式。在一些實施例中，結晶形式可為實質上無水的。在一些實施例中，結晶形式可為水合或溶合的。化合物 1 N,N,N- 三甲基乙醇銨 ( 膽鹼 ) 鹽
在一些實施例中，化合物1可分離為可為非晶或結晶之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽。在一些實施例中，化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽為結晶。
在一些實施例中，化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨鹽之結晶形式係選自結晶物質A、結晶形式I、結晶形式II、結晶形式III、結晶形式IV、結晶形式V、結晶形式VI及結晶形式VII。
在一些實施例中，化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨鹽之結晶物質A具有實質上如圖3中所示之XRPD圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式I具有實質上如圖4中所示之XRPD圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式I具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自5.5°、7.5°、7.9°、14.9°、15.7°、16.8°、17.6°、19.3°及22.4°。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式I之特徵為實質上如圖5中所示之DSC熱譜圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式I之特徵為具有約157℃之熔融起點的DSC熱譜圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式II具有實質上如圖6中所示之XRPD圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式II具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自7.5°、9.6°、14.0°、14.9°、16.1°、16.9°、20.8°、21.0°及26.5°。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式II之特徵為實質上如圖7中所示之DSC熱譜圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式II之特徵為具有約147℃之熔融起點的DSC熱譜圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式III具有實質上如圖8中所示之XRPD圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式III具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自7.8°、8.1°、8.3°、15.0°、15.7°、16.7°、20.0°、21.1°及21.7°。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式III之特徵為實質上如圖9中所示之DSC熱譜圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式III之特徵為具有約144℃之熔融起點的DSC熱譜圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式IV具有實質上如圖10中所示之XRPD圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式IV具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自7.5°、8.0°、14.8°、16.1°、17.0°、20.3°、21.1°、24.6°及26.7°。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式IV之特徵為實質上如圖11中所示之DSC熱譜圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式IV之特徵為具有約136℃之熔融起點的DSC熱譜圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式V具有實質上如圖12中所示之XRPD圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式V具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自6.9°、7.9°、10.7°、16.7°、17.6°、21.1°、21.8°、22.8°及26.9°。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式V之特徵為實質上如圖13中所示之DSC熱譜圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式V之特徵為具有約159℃之熔融起點的DSC熱譜圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式VI具有實質上如圖14中所示之XRPD圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式VI具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自6.1°、8.6°、9.5°、15.4°、20.4°、21.9°、22.5°、24.2°及25.2°。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式VI之特徵為實質上如圖15中所示之DSC熱譜圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式VI之特徵為具有約121℃之熔融起點的DSC熱譜圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式VII具有實質上如圖16中所示之XRPD圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式VII具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自4.7°、7.3°、8.9°、9.5°、18.3°、20.5°、22.3°、24.9°及28.4°。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式VII之特徵為實質上如圖17中所示之DSC熱譜圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式VII之特徵為具有約144℃之熔融起點的DSC熱譜圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式為溶合的。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式為乙醇溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式，乙醇溶劑合物具有實質上如圖18中所示之XRPD圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式為四氫呋喃溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式，四氫呋喃溶劑合物具有實質上如圖19中所示之XRPD圖。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式為甲基第三丁基醚溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨鹽之結晶形式，甲基第三丁基醚溶劑合物具有實質上如圖20中所示之XRPD圖。
本申請案進一步提供一種在包含兩種異構化合物之起始混合物中，相對於異構體B之異構化合物之量：
Figure 02_image014
異構體 B 增加異構體A之異構化合物之量：
Figure 02_image016
異構體 A 或相對於異構體A之異構化合物之量增加異構體B之異構化合物之量的方法，該方法包含：
使該起始混合物與N , N , N -三甲基乙醇銨氫氧化物在溶劑存在下接觸以形成兩種異構化合物之N , N , N -三甲基乙醇銨鹽混合物，其中當與該起始混合物中的異構體A及異構體B之該等異構化合物之相對量相比時，該鹽混合物相對於異構體B之異構鹽之量具有增加的異構體A之異構鹽之量或相對於異構體A之異構鹽之量具有增加的異構體B之異構鹽之量。
在一些實施例中，該方法包含相對於異構體B之異構化合物之量增加異構體A之異構化合物之量。在一些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：乙腈、2-甲基四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲基第三丁基醚及異丙醚或其任何混合物。在一些實施例中，相對於異構體B之異構化合物之量增加異構體A之異構化合物之量的方法進一步包含乾燥鹽混合物以形成第二鹽混合物，該第二鹽混合物相對於異構體B之異構化合物之量包含增加的異構體A之異構化合物之量。
在一些實施例中，該方法包含相對於異構體A之異構化合物之量增加異構體B之異構化合物之量。在一些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：甲醇、異丙醇、二氯甲烷、異丙醚、庚烷及甲苯或其任何混合物。
在一些實施例中，本文所揭示之膽鹼鹽或其結晶形式的異構體A增濃。在一些實施例中，本文所揭示之膽鹼鹽或結晶形式的異構體B增濃。如本文所用，術語「增濃」係指當與增濃之前的混合物中之特定化合物、鹽或異構化合物之量相比時，混合物中之化合物、鹽或異構化合物之量增加。舉例而言，異構體A之異構化合物增濃的混合物當與起始混合物中之異構體A及異構體B之異構化合物之相對量相比時，具有增加的異構體A之異構化合物相對於異構體B之異構化合物之量。
在本發明被視為所主張之標的物的例證且不意欲將所附申請專利範圍限於所說明之特定實施例的理解下進行以下描述。為方便起見，提供在本發明通篇中使用的標題，且不認為該等標題以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下所說明之實施例可與在任何其他標題下所說明之實施例組合。
除非另外定義，否則本文中所用的所有技術及科學術語均具有如一般熟習此項技術者通常所理解的相同含義。
當在本文中使用商標名時，意欲獨立地包括商標名產品及商標名產品之活性醫藥成分。
除非上下文另外明確指示，否則如本文及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，例如，提及「該化合物」包括複數個該等化合物且提及「該分析」包括提及一或多個分析，等等。
「醫藥學上可接受」係指適用於製備適用於獸醫或人類醫藥用途之醫藥組合物的化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質。
「醫藥學上可接受之賦形劑」包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或家畜。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受之化合物的鹽，且其具有母化合物之所需藥理學活性(或可轉化成具有此活性之形式)。
「個體」係指人類、家畜(例如犬及貓)、農畜(例如牛、馬、綿羊、山羊及豬)、實驗室動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔、犬及猴)及其類似者。
如本文所用，「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或所需結果之方法。出於本發明之目的，有益或所需結果包括(但不限於)症狀緩解及/或症狀程度降低及/或預防與疾病或病狀相關之症狀的惡化。在一個實施例中，「治療」包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病狀(例如減少由疾病或病狀產生之一或多種症狀、及/或降低疾病或病狀之程度)；b)減緩或遏制與疾病或病狀相關之一或多種症狀的發展(例如使疾病或病狀穩定、延緩疾病或病狀之惡化或進展)；及/或c)緩解疾病或病狀，例如使臨床症狀消退、改善疾病病況、延緩疾病進展、增加生活品質及/或延長存活期。
如本文所用，「延緩」疾病或病狀之發展意謂推遲、阻礙、減緩、扼止、穩定及/或延遲疾病或病狀之發展。此延緩可具有不同時間長度，其視疾病病史及/或所治療之個體而定。如熟習此項技術者顯而易見，足夠或顯著延緩可實際上涵蓋預防，從而使個體不出現疾病或病狀。舉例而言，「延緩」AIDS發展之方法為在與不使用該方法相比時在給定時間範圍內減小疾病發展機率及/或在給定時間範圍內降低疾病程度之方法。該等比較可基於臨床研究，使用統計顯著數目之個體。舉例而言，AIDS之發展可使用已知方法偵測，諸如確認個體之HIV+狀態及評估個體之T細胞計數或AIDS發展之其他指示，諸如極度疲乏，體重減輕，持續腹瀉，高熱，頸部、腋窩或腹股溝之腫脹淋巴結，或存在已知與AIDS相關之機會性病狀(例如，一般在具有功能免疫系統之個體中不存在但是在AIDS患者中確實存在之病狀)。發展亦可指可能最初為不可偵測且包括發生、復發及發作之疾病進展。
如本文所用，「預防(prevention/preventing)」係指防止疾病或病症發作以使得疾病之臨床症狀不出現的療法。因此，「預防」係關於在個體中可偵測到疾病病徵之前向個體投與療法(例如投與治療物質) (例如，在個體中不存在可偵測感染物(例如病毒)下向個體投與治療物質)。個體可為處於罹患疾病或病症之風險下之個體，諸如具有已知與疾病或病症之發展或發作相關的一或多個風險因素之個體。因此，術語「預防HIV感染」係指向不具有可偵測HIV感染之個體投與抗HIV治療物質。應理解，用於抗HIV預防性治療之個體可為處於感染HIV病毒之風險下的個體。此外，應理解，預防可能不會引起對抗疾病或病症之發作的完全保護。在一些情況下，預防包括降低罹患疾病或病症之風險。降低風險可能不會引起對罹患疾病或病症之風險的完全消除。
如本文所用，「處於風險下」之個體為處於罹患待治療病狀之風險下的個體。「處於風險下」之個體可或可不患有可偵測之疾病或病狀，且在本文所描述之方法治療之前可或可不顯示可偵測之疾病。「處於風險下」指示，個體具有一或多個所謂的風險因素，其為與疾病或病狀之發展相關的可量測參數且為此項技術中已知。具有此等風險因素中之一或多者的個體比不具有此等風險因素的個體具有更高的罹患疾病或病狀之機率。舉例而言，處於AIDS之風險下之個體為患有HIV之個體。
如本文所用，術語「治療有效量」或「有效量」係指有效地引起所需生物或醫學反應之量，其包括當向個體投與以用於治療疾病時，足以實現對疾病之此類治療的化合物之量，或指有效防止疾病感染或發作之量。有效量將視化合物、疾病及其嚴重程度、及待治療個體之年齡、體重等而變化。有效量可包括一系列量。如此項技術中所理解，有效量可在一或多個劑量中，亦即可能需要單劑量或多劑量來達成所需治療結果。因此，在投與一或多種治療劑之情形下可考慮「有效量」，且若與一或多種其他藥劑結合可達成或已達成理想或有益的結果，則單一藥劑可視為以有效量給與。任何共投與化合物之適合劑量可視情況因化合物之組合作用(例如累加或協同效應)而減少。
「對映異構體」為一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。處於除1:1以外之比率的對映異構體之混合物為「非外消旋(scalemic)」混合物。
「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構體。
根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學可由R或S指定。絕對組態未知之解析化合物可視在鈉D線之波長下其旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。本文所描述之某些化合物及鹽含有一或多個不對稱中心及/或圍繞鍵軸之位阻旋轉，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及就絕對立體化學而言可定義為(R)-或(S)-之其他立體異構形式。本發明意在包括所有該等可能的異構體，包括外消旋混合物、非外消旋混合物、非對映異構混合物、光學上純的形式及中間物混合物。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。
除如另外明確定義外，本發明包括本文詳述之化合物之所有互變異構體，即使僅明確呈現一種互變異構體(例如，藉由呈現一對兩種互變異構體可存在之一種互變異構形式，預期及描述兩種互變異構形式)。舉例而言，若(例如藉由結構或化學名稱)提及含有醯胺之化合物，則應理解，相應亞胺酸互變異構體由本發明包括在內且描述，如同醯胺單獨或與亞胺酸一起明確被敍述一般。在多於兩種互變異構體可存在時，本發明包括所有該等互變異構體，即使僅藉由化學名稱及/或結構描繪出單一互變異構形式。
熟習此項技術者應理解，本發明亦包括任何或所有原子可增濃超過一或多種同位素(諸如(但不限於)氘(2 H或D))的天然存在之同位素比率的本文所揭示之任何鹽。
亦揭示化合物1之膽鹼鹽，其中連接至碳原子之1至n個氫原子可經氘原子或D置換，其中n為分子中的氫原子之數目。如此項技術中已知，氘原子為氫原子之非放射性同位素。當向哺乳動物投與時，該等鹽可增加抗代謝性，且因此可適用於增加化合物之半衰期。參見例如Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)。該等鹽藉由此項技術中熟知之手段，例如藉由利用一或多個氫原子已經氘置換之起始物質合成。
可併入至所揭示之鹽中的同位素之實例亦包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。以正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之鹽一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如以下所陳述之實例中所描述的方法之方法，使用適當的經同位素標記之試劑替代先前所用的未經標記之試劑來製備。
本文所描述之化合物可具有對掌性中心及/或幾何異構中心(E-及Z-異構體)，且應理解，涵蓋所有該等光學、對映異構、非對映異構及幾何異構體。在化合物以其對掌性形式表示時，應理解，實施例涵蓋(但不限於)特定非對映異構性或對映異構性增濃形式。在對掌性未經規定但存在時，應理解，實施例係針對特定非對映異構性或對映異構性增濃形式；或該(等)化合物之外消旋或非外消旋混合物。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種本發明之膽鹼鹽及結晶形式之用途，其用於治療逆轉錄病毒科病毒感染，包括由HIV病毒所引起之感染，其包含向有需要之個體投與治療有效量之膽鹼鹽或結晶形式。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種本發明之膽鹼鹽及結晶形式之用途，其用於治療逆轉錄病毒科病毒感染，包括由HIV病毒所引起之感染，其包含向有需要之個體投與治療有效量之膽鹼鹽或結晶形式。
理想目標為探索一種具有低EC50 之化合物、其膽鹼鹽或結晶形式。EC50 值係指分析中實現最大功效的50%之化合物濃度。相對於具有較高EC50 之化合物、鹽或結晶形式，具有較低EC50 之化合物、鹽或結晶形式以較低化合物、鹽或結晶形式濃度實現類似功效。因此，對於藥物開發，較低EC50 一般為較佳的。
理想目標為探索一種具有良好物理及/或化學穩定性之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式。化合物、鹽或結晶形式之總體穩定性的增加可提供體內循環時間之增加。在降解較少時，穩定化合物、鹽或結晶形式可以較低劑量投與且仍維持功效。此外，在降解較少時，關於來自化合物或鹽之降解的副產物的問題較小。
理想目標為探索一種具有改良之藥物動力學及/或藥效動力學概況及長半衰期的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式。有利的為藥物具有中等或低清除率及長半衰期，因為此可導致生物可用性良好及全身曝露之高曝露。降低化合物、鹽或結晶形式之清除率及增加其半衰期時間可減小功效所需要之日劑量且因此得到更佳功效及安全概況。因此，改良之藥物動力學及/或藥效動力學概況及長半衰期可提供更佳患者順應性。
理想目標為探索一種具有來自緩慢釋放可注射調配物之良好藥物動力學概況的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式。有利的為藥物具有低EC50 及長效藥物動力學，因為此可導致投藥頻率低。降低投藥頻率可提供更佳患者順應性。降低投藥頻率對於難以獲取或有限獲得健康護理之患者可為理想的。使用方法
在一些實施例中，本文所揭示之膽鹼鹽或結晶形式用於預防個體之HIV感染。在一些實施例中，本文所揭示之膽鹼鹽或結晶形式用於預防處於感染之風險下的個體之HIV感染。在一些實施例中，本文所揭示之膽鹼鹽或結晶形式用於曝露前預防(PrEP)以降低性患有HIV-1之風險。據相信，本文所揭示之醫藥學上可接受之鹽或結晶形式對由臨床蛋白酶抑制劑(PI)、核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)及整合酶抑制劑(INSTI)所選擇的主要HIV-1突變體具有活性。
在某些實施例中，揭示一種治療或預防個體(例如人類)之HIV感染之方法，其包含向個體投與化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式。
在一些實施例中，揭示一種治療或預防個體(例如人類)之HIV感染之方法，其包含向個體投與化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式。
在某些實施例中，揭示一種在個體(例如人類)中抑制HIV病毒複製、治療AIDS或延緩AIDS發作之方法，其包含向個體投與化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式。
在一些實施例中，揭示一種在個體(例如人類)中抑制HIV病毒複製、治療AIDS或延緩AIDS發作之方法，其包含向個體投與化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式。
在某些實施例中，揭示一種預防個體(例如人類)之HIV感染之方法，其包含向個體投與化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式。在某些實施例中，個體處於感染HIV病毒之風險下，諸如具有已知與感染HIV病毒相關之一或多個風險因素的個體。
在一些實施例中，揭示一種預防個體(例如人類)之HIV感染之方法，其包含向個體投與治療有效量的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式。在某些實施例中，個體處於感染HIV病毒之風險下，諸如具有已知與感染HIV病毒相關之一或多個風險因素的個體。
在某些實施例中，揭示一種治療個體(例如人類)之HIV感染之方法，其包含向個體投與化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式。
在一些實施例中，揭示一種治療個體(例如人類)之HIV感染之方法，其包含向個體投與化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式。
在某些實施例中，揭示一種治療個體(例如人類)之HIV感染之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與治療有效量的一或多種(例如，一、二、三或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)選自由以下組成之群的額外治療劑之組合：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、蛋白殼聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物及其組合。在某些實施例中，揭示一種治療個體(例如人類)之HIV感染之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與治療有效量的一或多種(例如，一、二、三或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)選自由以下組成之群的額外治療劑之組合：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛浮逆轉劑、靶向HIV蛋白殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」醫療性蛋白質、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、防御素(retrocyclin)調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3結合非整合素(grabbing nonintegrin)1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素接合酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶引發複合抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗，或其任何組合。
在一些實施例中，揭示一種治療個體(例如人類)之HIV感染之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與治療有效量的一或多種(例如，一、二、三或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)選自由以下組成之群的額外治療劑之組合：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、蛋白殼聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物及其組合。在某些實施例中，揭示一種治療個體(例如人類)之HIV感染之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與治療有效量的一或多種(例如，一、二、三或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)選自由以下組成之群的額外治療劑之組合：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛浮逆轉劑、靶向HIV蛋白殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」醫療性蛋白質、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、防御素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3結合非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素接合酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶引發複合抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗，或其任何組合。
在某些實施例中，揭示一種治療個體(例如人類)之HIV感染之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的化合物1之醫藥學上可接受之鹽或其共晶體或結晶形式，與治療有效量的一或多種(例如，一、二、三或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)選自由以下組成之群的額外治療劑之組合：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑及HIV核苷逆轉錄酶易位抑制劑。
在某些實施例中，揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於HIV感染(例如個體(例如人類)中之HIV-1或HIV病毒(例如HIV-1)複製或AIDS或延緩AIDS發作)之醫學療法中。
在一些實施例中，揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於HIV感染(例如個體(例如人類)中之HIV-1或HIV病毒(例如HIV-1)複製或AIDS或延緩AIDS發作)之醫學療法中。
在某些實施例中，揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於製造用於治療個體(例如人類)中HIV感染或HIV病毒複製或AIDS或延緩AIDS發作之藥劑。一個實施例係關於一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於預防性或治療性治療HIV感染或AIDS或用於治療性治療或延緩AIDS發作。
在一些實施例中，揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於製造用於治療個體(例如人類)中HIV感染或HIV病毒複製或AIDS或延緩AIDS發作之藥劑。一個實施例係關於一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於預防性或治療性治療HIV感染或AIDS或用於治療性治療或延緩AIDS發作。
在某些實施例中，揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式之用途，其用於製造用於個體(例如人類)之HIV感染之藥劑。在某些實施例中，揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於預防性或治療性治療HIV感染。
在一些實施例中，揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式之用途，其用於製造用於個體(例如人類)之HIV感染之藥劑。在某些實施例中，揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於預防性或治療性治療HIV感染。
在某些實施例中，在使用方法中，投與係向需要治療之個體(例如人類)進行。在某些實施例中，在使用方法中，投與係向處於罹患AIDS之風險下的個體(例如人類)進行。
本文揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於療法中。在一個實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式係用於治療個體(例如人類)之HIV感染或HIV病毒複製或AIDS或延緩其AIDS發作之方法中。
在一些實施例中，本文揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於療法中。在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式係用於治療個體(例如人類)之HIV感染或HIV病毒複製或AIDS或延緩其AIDS發作之方法中。
本文亦揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於治療或預防有需要之個體之HIV感染的方法中。在某些實施例中，提供一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於治療有需要之個體之HIV感染的方法中。在某些實施例中，有需要之個體為已感染有HIV之人類。在某些實施例中，有需要之個體為已感染有HIV但尚未罹患AIDS之人類。在某些實施例中，有需要之個體為處於罹患AIDS之風險下的個體。在某些實施例中，有需要之個體為已感染有HIV且已罹患AIDS之人類。
在一些實施例中，本文揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於治療或預防有需要之個體之HIV感染的方法中。在某些實施例中，提供一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於治療有需要之個體之HIV感染的方法中。在某些實施例中，有需要之個體為已感染有HIV之人類。在某些實施例中，有需要之個體為已感染有HIV但尚未罹患AIDS之人類。在某些實施例中，有需要之個體為處於罹患AIDS之風險下的個體。在某些實施例中，有需要之個體為已感染有HIV且已罹患AIDS之人類。
在一個實施例中，提供化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與一或多種(例如，一、二、三或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)如本文所描述的額外治療劑之組合，用於治療或預防有需要之個體之HIV感染的方法中。在一個實施例中，該等額外治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛浮逆轉劑、靶向HIV蛋白殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」醫療性蛋白質、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、防御素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3結合非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素接合酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶引發複合抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗，或其任何組合。在一個實施例中，該等額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、蛋白殼聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物及其組合。
在一些實施例中，提供化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與一或多種(例如，一、二、三或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)如本文所描述的額外治療劑之組合，用於治療或預防有需要之個體之HIV感染的方法中。在一個實施例中，該等額外治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛浮逆轉劑、靶向HIV蛋白殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」醫療性蛋白質、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、防御素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3結合非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素接合酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶引發複合抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗，或其任何組合。在一個實施例中，該等額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、蛋白殼聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物及其組合。
在一個實施例中，提供一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與選自由反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組成之群的第一額外治療劑以及第二額外治療劑之組合，其用於治療或預防有需要之個體之HIV感染的方法中，其中該第二額外治療劑為安卓西他賓(emtricitabine)。在一特定實施例中，提供一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與選自由反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、替諾福韋二吡呋酯及半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯組成之群的第一額外治療劑以及第二額外治療劑之組合，其用於治療或預防有需要之個體之HIV感染的方法中，其中該第二額外治療劑為安卓西他賓。
在一些實施例中，提供一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與選自由反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組成之群的第一額外治療劑以及第二額外治療劑之組合，其用於治療或預防有需要之個體之HIV感染的方法中，其中該第二額外治療劑為安卓西他賓。在一特定實施例中，提供一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與選自由反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋二吡呋酯及半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯組成之群的第一額外治療劑以及第二額外治療劑之組合，其用於治療或預防有需要之個體之HIV感染的方法中，其中該第二額外治療劑為安卓西他賓。
在一些實施例中，提供化合物1之醫藥學上可接受之鹽或其共晶體或結晶形式，與至少一種選自由以下組成之群的額外治療劑之組合： (1)      核苷逆轉錄酶易位抑制劑(「NRTTI」)，諸如4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷三磷酸(亦稱為MK-8591及EFdA)； (2)      核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑(「NRTI」)，諸如反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、GS-9131及GS-9148； (3)      非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑(「NNRTI」)，諸如依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、利匹韋林(rilpivirine)、奈韋拉平(nevirapine)及地拉韋啶(delavirdine)； (4)      蛋白酶抑制劑(「PI」)，諸如安普那韋(amprenavir)、阿紮那韋(atazanavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、夫沙那韋鈣、茚地那韋(indinavir)、硫酸茚地那韋、洛匹那韋(lopinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、甲磺酸奈非那韋、利托那韋(ritonavir)、沙喹那韋(saquinavir)、甲磺酸沙喹那韋、替拉那韋(tipranavir)、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008及TMC-310911；及 (5)      整合酶股轉移抑制劑(「INSTI」)，諸如比替拉韋(Bictegravir)、卡伯拉韋(cabotegravir)、雷特格韋(raltegravir)及都魯拉韋(dolutegravir)。
在一特定實施例中，提供一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於在個體曝露於病毒時預防HIV感染保持，及/或用於使病毒不建立持久感染，及/或用於預防出現疾病症狀，及/或用於預防病毒在血液中達至可偵測水準，例如用於曝露前預防(PrEP)或曝露後預防(PEP)。因此，在某些實施例中，提供降低患有HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險的方法。舉例而言，降低患有HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險的方法包括投與化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式。在某些實施例中，降低患有HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險的方法包括投與化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與一或多種額外治療劑之組合。在某些實施例中，降低患有HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險的方法包括投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式；及膽鹼賦形劑。
在一些實施例中，提供一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於在個體曝露於病毒時預防HIV感染蔓延，及/或用於使病毒不建立持久感染，及/或用於預防出現疾病症狀，及/或用於預防病毒在血液中達到可偵測水準，例如用於曝露前預防(PrEP)或曝露後預防(PEP)。因此，在某些實施例中，提供降低患有HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險的方法。舉例而言，降低患有HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險的方法包括投與化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式。在某些實施例中，降低患有HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險的方法包括投與化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與一或多種額外治療劑之組合。在某些實施例中，降低患有HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險的方法包括投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式；及膽鹼賦形劑。
在某些實施例中，降低患有HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險的方法包括投與化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與較安全的性行為之組合。在某些實施例中，降低患有HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險的方法包括向處於患有HIV之風險下的個體進行投與。處於患有HIV之高風險下之個體的實例包括(但不限於)處於性傳染HIV之風險下的個體。
在一些實施例中，降低患有HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險的方法包括投與化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與較安全的性行為之組合。在某些實施例中，降低患有HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險的方法包含向處於患有HIV之風險下的個體進行投與。處於患有HIV之高風險下之個體的實例包括(但不限於)處於性傳染HIV之風險下的個體。
在某些實施例中，患有HIV之風險之降低至少約40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%。在某些實施例中，患有HIV之風險之降低至少約75%。在某些實施例中，患有HIV之風險之降低約80%、85%或90%。
在另一實施例中，揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式之用途，其用於製造用於治療具有感染或處於具有感染之風險下的人類之HIV感染之藥劑。
在一些實施例中，揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式之用途，其用於製造用於治療具有感染或處於具有感染之風險下的人類之HIV感染之藥劑。
本文亦揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於治療性治療或延緩AIDS發作。
在一些實施例中，本文揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於治療性治療或延緩AIDS發作。
本文亦揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於預防性或治療性治療HIV感染。
在一些實施例中，本文揭示一種化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，其用於預防性或治療性治療HIV感染。
在某些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可用作研究工具。投藥途徑
化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式(在本文中亦稱為活性成分)可藉由適於待治療之病狀的任何途徑投與。適合途徑包括經口、直腸、經鼻、局部(包括口腔及舌下)、經皮、陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似途徑。應瞭解，較佳之途徑可隨例如接受者之病狀而變化。在某些實施例中，所揭示之化合物可非經腸給藥。在某些實施例中，所揭示之化合物可靜脈內、皮下或肌肉內給藥。在某些實施例中，所揭示之化合物、鹽及結晶形式為經口生物可用的且可經口給藥。
在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可用適用於投與化合物之注射器投與。在一些實施例中，注射器為拋棄式的。在一些實施例中，注射器為可重複使用的。在一些實施例中，注射器預填充有化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽或其共晶體或結晶形式可經由注射使用注射裝置投與。在一些實施例中，注射裝置為或包括注射器，該注射器可手動進行使用，或作為含注射器之注射裝置(諸如(但不限於)具有針安全防護罩之注射裝置)之一部分使用。可使用多種多樣的注射裝置，諸如且不限於手持型或可佩戴自動注射器、手持型或可佩戴手動注射器、身上型注射器、西雷特皮下注射器(syrette)、噴射注射器或筆式注射器，其中之每一者可為可重複使用或拋棄式的。
在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可用包含注射器之自動注射器投與。在一些實施例中，注射器為拋棄式的。在一些實施例中，注射器為可重複使用的。在一些實施例中，注射器預填充有化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式。給藥方案
化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可根據有效給藥方案向個體投與所需時間段或持續時間，諸如至少約一天、至少約一週、至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約6個月或至少約12個月或更久。在一種變化形式中，鹽或結晶形式係以每天或間歇性時程投與。在一種變化形式中，鹽或結晶形式係以每月時程投與。在一種變化形式中，鹽或結晶形式係每隔兩個月投與。在一種變化形式中，鹽或結晶形式係每隔三個月投與。在一種變化形式中，鹽或結晶形式係每隔四個月投與。在一種變化形式中，鹽或結晶形式係每隔五個月投與。在一種變化形式中，鹽或結晶形式係每隔6個月投與。
在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可向個體投與至少約一個月、至少約4個月或至少約6個月。在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可向個體皮下投與至少約一個月。在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可向個體皮下或肌肉內投與至少約4個月或至少約6個月。
化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式之劑量或給藥頻率可基於投與醫師之判斷隨治療過程而調整。
在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式之劑量或給藥頻率可基於投與醫師之判斷隨治療過程而調整。
化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可以有效量向個體(例如人類)投與。在某些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式係每天一次投與。
在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可以治療有效量向個體(例如人類)投與。在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式係每天一次投與。在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式係每月投與。在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式係每隔三個月投與。在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式係每隔四個月投與。在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式係每隔六個月投與。
本文所揭示之化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可以有效之劑量投與。舉例而言，劑量可為1 mg至1000 mg化合物。在某些實施例中，劑量為約1、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、100、105、110、120、130、140或150 mg化合物。在某些實施例中，劑量為約100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000 mg。
在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式係以每天一次劑量投與。在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式係以約1 mg之每天一次劑量投與。
在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式係每月投與。在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式係每月以約100 mg之劑量投與。
在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式係每隔6個月投與。在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式係每隔6個月以約600 mg之劑量投與。組合療法
在某些實施例中，提供一種治療或預防具有感染或處於具有感染之風險下的人類之HIV感染之方法，其包含向人類投與治療有效量的本文所揭示之化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與治療有效量的一或多種(例如，一、二、三或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑之組合。在一個實施例中，提供一種治療具有感染或處於具有感染之風險下的人類之HIV感染之方法，其包含向人類投與治療有效量的本文所揭示之化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與治療有效量的一或多種(例如，一、二、三或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑之組合。
在一些實施例中，提供一種治療或預防具有感染或處於具有感染之風險下的人類之HIV感染之方法，其包含向人類投與治療有效量的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與治療有效量的一或多種(例如，一、二、三或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑之組合。在一個實施例中，提供一種治療具有感染或處於具有感染之風險下的人類之HIV感染之方法，其包含向人類投與治療有效量的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與治療有效量的一或多種(例如，一、二、三或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑之組合。
在一個實施例中，提供醫藥組合物，其包含化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與一或多種(例如，一、二、三或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑之組合；及膽鹼賦形劑。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，其包含化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與一或多種(例如，一、二、三或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑之組合；及膽鹼賦形劑。
在某些實施例中，本發明提供一種治療HIV感染之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與治療有效量的一或多種適用於治療HIV感染的額外治療劑之組合。
在某些實施例中，本發明提供一種治療HIV感染之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與治療有效量的一或多種適用於治療HIV感染的額外治療劑之組合。
在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與一、二、三、四種或更多種額外治療劑組合。在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與一種額外治療劑組合。在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與兩種額外治療劑組合。在其他實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與三種額外治療劑組合。在其他實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與四種額外治療劑組合。一、二、三、四種或更多種額外治療劑可為選自相同類別之治療劑的不同治療劑，及/或其可選自不同類別之治療劑。
在一些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與一、二、三、四種或更多種額外治療劑組合。在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與一種額外治療劑組合。在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與兩種額外治療劑組合。在其他實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與三種額外治療劑組合。在其他實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與四種額外治療劑組合。一、二、三、四種或更多種額外治療劑可為選自相同類別之治療劑的不同治療劑，及/或其可選自不同類別之治療劑。HIV 組合療法之投與
在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式係與一或多種額外治療劑一起投與。與一或多種額外治療劑共投與本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式一般係指同時或依序投與化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式及一或多種額外治療劑，以使得治療有效量的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式及一或多種額外治療劑均存在於個體之身體內。當依序投與時，組合可以兩次或更多次投與形式投與。
在一些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式係與一或多種額外治療劑一起投與。與一或多種額外治療劑共投與本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式一般係指同時或依序投與化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式及一或多種額外治療劑，以使得治療有效量的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式及一或多種額外治療劑均存在於個體之身體內。當依序投與時，組合可以兩次或更多次投與形式投與。
共投與包括在投與單位劑量之一或多種額外治療劑之前或之後投與單位劑量之化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式。舉例而言，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可在投與一或多種額外治療劑之數秒、數分鐘或數小時內投與。在一些實施例中，首先投與單位劑量之化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種額外治療劑。或者，首先投與單位劑量之一或多種額外治療劑，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式。在其他實施例中，首先投與單位劑量之化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，隨後在數小時(例如，1-12小時)之時間段之後，投與單位劑量之一或多種額外治療劑。在又其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種額外治療劑，隨後在數小時(例如，1-12小時)之時間段之後，投與單位劑量之化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式。
在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式係與一或多種額外治療劑組合成單位劑型用於向個體同時投與。在某些實施例中，該種整體劑型可藉由適於待治療之病況的任何途徑投與。適合途徑包括經口、直腸、經鼻、局部(包括口腔及舌下)、經皮、陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似途徑。在某些實施例中，所揭示之化合物可非經腸給藥。在某些實施例中，整體劑型可靜脈內、皮下或肌肉內給藥。在某些實施例中，整體劑型為經口生物可用的且可經口給藥。在某些實施例中，整體劑型可為用於經口投與之固體劑型。
本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與一或多種額外治療劑之組合可藉由適於待治療之病狀的任何途徑投與。適合途徑包括經口、直腸、經鼻、局部(包括口腔及舌下)、經皮、陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似途徑。在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可非經腸給藥。在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可靜脈內、皮下或肌肉內給藥。在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式為經口生物可用的且可經口給藥。
在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式調配為錠劑，其可視情況含有一或多種適用於治療HIV之其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有一或多種適用於治療HIV之其他化合物，諸如HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。
在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之醫藥學上可接受之鹽或其共晶體或結晶形式調配為錠劑，其可視情況含有一或多種適用於治療HIV之其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有一或多種適用於治療HIV之其他化合物，諸如HIV核苷逆轉錄酶易位抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。
在某些實施例中，該等錠劑適用於每天一次給藥。HIV 組合療法
在一些實施例中，本文所揭示的化合物1之醫藥學上可接受之鹽或其共晶體或結晶形式係與至少一種額外治療劑一起投與。
在上述實施例中，額外治療劑可為選自由以下組成之群的抗HIV劑：用於治療HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛浮逆轉劑、靶向HIV蛋白殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」醫療性蛋白質、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、防御素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3結合非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素接合酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶引發複合抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛浮逆轉劑、蛋白殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「抗體樣」醫療性蛋白質及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV核苷逆轉錄酶易位抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛浮逆轉劑、蛋白殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「抗體樣」醫療性蛋白質及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物共軛物、基因修飾劑、基因編輯(諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、導向核酸酶、合成核酸酶、TALEN)及細胞療法，諸如嵌合抗原受體T細胞、CAR-T (例如YESCARTA® (axicabtagene ciloleucel))及工程改造T細胞受體、TCR-T。HIV 組合藥物
組合藥物之實例包括ATRIPLA® (依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓)；COMPLERA® (EVIPLERA®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓)；STRIBILD® (埃替格韋(elvitegravir)、考比西他(cobicistat)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓)；TRUVADA® (反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他及埃替格韋)；地瑞那韋、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓及考比西他；依法韋侖、拉米夫定(lamivudine)及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋及拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他及埃替格韋；COMBIVIR® (齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA®；硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)及拉米夫定；ABC+3TC)；KALETRA® (ALUVIA®；洛匹那韋及利托那韋)；TRIUMEQ® (都魯拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿紮那韋及考比西他；硫酸阿紮那韋及考比西他；硫酸阿紮那韋及利托那韋；地瑞那韋及考比西他；都魯拉韋及利匹韋林；都魯拉韋及鹽酸利匹韋林；卡伯拉韋及利匹韋林；卡伯拉韋及鹽酸利匹韋林；都魯拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；雷特格韋及拉米夫定；多拉韋林(doravirine)、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；多拉韋林、拉米夫定及替諾福韋二吡呋酯；都魯拉韋+拉米夫定；拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定；拉米夫定+阿巴卡韋；拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平；洛匹那韋+利托那韋；洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定；洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定；替諾福韋+拉米夫定；及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯+安卓西他賓+鹽酸利匹韋林；洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定及拉米夫定；Vacc-4x及羅米地辛(romidepsin)；及APH-0812。其他 HIV 藥物
用於治療HIV之其他藥物之實例包括乙醯嗎喃(acemannan)、阿拉泊韋(alisporivir)、BanLec、去鐵酮、格瑪木因(Gamimune)、米特法林(metenkefalin)、納曲酮(naltrexone)、普拉斯汀(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡醯奎寧酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因療法、MazF基因療法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040 (PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo及VIR-576。HIV 核苷逆轉錄酶易位抑制劑
HIV核苷逆轉錄酶易位抑制劑(「NRTTI」)之實例包括4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷三磷酸(亦稱為MK-8591及EFdA)。HIV 蛋白酶抑制劑
HIV蛋白酶抑制劑之實例包括安普那韋、阿紮那韋、夫沙那韋、夫沙那韋鈣、茚地那韋、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、沙喹那韋、甲磺酸沙喹那韋、替拉那韋、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008及TMC-310911。HIV 逆轉錄酶抑制劑
HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括達匹韋林(dapivirine)、地拉韋啶、甲磺酸地拉韋啶、多拉韋林、依法韋侖、依曲韋林、香菇多醣、奈韋拉平、利匹韋林、AIC-292、KM-023及VM-1500。非核苷逆轉錄酶抑制劑之其他實例揭示於美國專利公開案第US2016/0250215號中。
HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括阿丹弗(adefovir)、阿丹弗酯(adefovir dipivoxil)、阿茲夫定(azvudine)、安卓西他賓、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX®及VIDEX EC® (地達諾新(didanosine)，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定、阿普瑞西他濱(apricitabine)、森沙戊定(censavudine)、地達諾新、艾夫他濱(elvucitabine)、非替那韋(festinavir)、氟沙定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、拉米夫定、福斯非茲(phosphazid)、司他夫定(stavudine)、紮西他濱(zalcitabine)、齊多夫定、GS-9131、GS-9148及KP-1461。
在一些實施例中，HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括阿丹弗、阿丹弗酯、阿茲夫定、安卓西他賓、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX®及VIDEX EC® (地達諾新，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定、阿普瑞西他濱、森沙戊定、地達諾新、艾夫他濱、非替那韋、氟沙定替酯、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、福齊夫定替酯、拉米夫定、福斯非茲、司他夫定、紮西他濱、齊多夫定、GS-9131、GS-9148、KP-1461及4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷(EFdA)。HIV 整合酶抑制劑
HIV整合酶抑制劑之實例包括埃替格韋、薑黃素、薑黃素之衍生物、菊苣酸、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸之衍生物、金黃三羧酸、金黃三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯之衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑之衍生物、槲皮素、槲皮素之衍生物、雷特格韋、都魯拉韋、JTK-351、比替拉韋、AVX-15567、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、ledgin、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、芪二磺酸、T-169及卡伯拉韋。
HIV非催化位點或異位整合酶抑制劑(NCINI)之實例包括CX-05045、CX-05168及CX-14442。HIV 進入抑制劑
HIV進入(融合)抑制劑之實例包括森尼韋若(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4附接抑制劑、gp120抑制劑及CXCR4抑制劑。
CCR5抑制劑之實例包括阿普納維(aplaviroc)、維克維若(vicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、森尼韋若、PRO-140、艾達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP (海米普(Haimipu))。
gp41抑制劑之實例包括艾博韋他(albuvirtide)、恩夫韋地(enfuvirtide)、BMS-986197、恩夫韋地生物更佳藥、恩夫韋地生物類似藥、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚體及西夫韋他(sifuvirtide)。
CD4附接抑制劑之實例包括伊巴利珠單抗(ibalizumab)及CADA類似物。
gp120抑制劑之實例包括Radha-108 (receptol) 3B3-PE38、BanLec、膨潤土基奈米醫學、福斯薩維緩血酸胺(fostemsavir tromethamine)、IQP-0831及BMS-663068。
CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽及vMIP (海米普)。HIV 成熟抑制劑
HIV成熟抑制劑之實例包括BMS-955176及GSK-2838232。潛浮逆轉劑
潛浮逆轉劑之實例包括組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑(諸如velcade)、蛋白激酶C (PKC)活化劑、BET-溴域4 (BRD4)抑制劑、離子黴素、PMA、SAHA (辛二醯苯胺異羥肟酸，或辛二醯基、苯胺及異羥肟酸)、IL-15、JQ1、二硫龍(disulfram)、兩性黴素B及泛素抑制劑，諸如拉格唑拉(largazole)類似物，及GSK-343。
HDAC抑制劑之實例包括羅米地辛、伏立諾他(vorinostat)及帕比諾他(panobinostat)。
PKC活化劑之實例包括吲哚內醯胺(indolactam)、普羅斯坦(prostratin)、巨大戟二萜醇B及DAG內酯。蛋白殼抑制劑
蛋白殼抑制劑之實例包括蛋白殼聚合抑制劑或蛋白殼分裂化合物、諸如偶氮二甲醯胺之HIV核蛋白殼p7 (NCp7)抑制劑、HIV p24蛋白殼蛋白抑制劑、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301，及AVI-CAN1-15系列。基於免疫之療法
基於免疫之療法之實例包括鐸樣受體調節劑，諸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13；計劃性細胞死亡蛋白質1 (Pd-1)調節劑；計劃性死亡配位體1 (Pd-L1)調節劑；IL-15促效劑；德瑪韋(DermaVir)；介白素-7；羥氯喹(plaquenil) (羥基氯喹)；普留淨(proleukin) (阿地介白素(aldesleukin)，IL-2)；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥基脲；黴酚酸嗎啉乙酯(MPA)及其酯衍生物黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)；利巴韋林(ribavirin)；瑞他立德(rintatolimod)；聚合物聚乙二亞胺(PEI)；gepon；瑞他立德；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107；介白素-15/Fc融合蛋白；normferon；聚乙二醇化干擾素α-2a；聚乙二醇化干擾素α-2b；重組介白素-15；RPI-MN；GS-9620及IR-103。磷脂醯肌醇 3- 激酶 (PI3K) 抑制劑
PI3K抑制劑之實例包括艾德斯布(idelalisib)、艾德昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)、CAI乳清酸鹽、考班昔布(copanlisib)、杜維力絲(duvelisib)、吉達力絲(gedatolisib)、來那替尼(neratinib)、帕努昔布(panulisib)、哌立福新(perifosine)、皮克立西(pictilisib)、皮拉力絲(pilaralisib)、普喹替尼甲磺酸酯(puquitinib mesylate)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布鈉、索諾昔布(sonolisib)、泰尼西布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765及ZSTK-474。HIV 抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」醫療性蛋白質
HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」醫療性蛋白質之實例包括DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物、廣譜中和HIV-1抗體(bnAB)、BMS-936559、TMB-360及靶向HIV gp120或gp41之彼等、靶向HIV之抗體募集分子、抗CD63單株抗體、抗GB病毒C抗體、抗GP120/CD4、CCR5雙特異性抗體、抗nef單結構域抗體、抗Rev抗體、駱駝衍生之抗CD18抗體、駱駝衍生之抗ICAM-1抗體、DCVax-001、靶向gp140之抗體、基於gp41之HIV治療抗體、人類重組mAb (PGT-121)、伊巴利珠單抗、Immuglo、MB-66。
以該種方式靶向HIV之彼等之實例包括巴維昔單抗(bavituximab)、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010 (伊匹單抗(ipilimumab))、VRC01、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、MGD-014及VRC07。藥物動力學增強劑
藥物動力學增強劑之實例包括考比西他及利托那韋。額外治療劑
額外治療劑之實例包括揭示於以下中之化合物：WO 2004/096286 (Gilead Sciences)、WO 2006/015261 (Gilead Sciences)、WO 2006/110157 (Gilead Sciences)、WO 2012/003497 (Gilead Sciences)、WO 2012/003498 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2014/100323 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、US 2014/0221378 (Japan Tobacco)、US 2014/0221380 (Japan Tobacco)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792 (Pharma Resources)、US 20140221356 (Gilead Sciences)、US 20100143301 (Gilead Sciences)及WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim)。HIV 疫苗
HIV疫苗之實例包括肽疫苗、重組次單位蛋白疫苗、活載體疫苗、DNA疫苗、CD4衍生之肽疫苗、疫苗組合、rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、單體gp120 HIV-1次型C疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多進化枝DNA重組腺病毒-5 (rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚-ICLC為佐劑之疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV (FIT-06)、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4 (Ad4-env進化枝C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001及病毒樣顆粒疫苗諸如假病毒粒子疫苗、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基於GTU之DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、共軛多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、 基於gag之DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐劑)、I i-key/MHC II類抗原決定基雜合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多進化枝Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71-缺陷HCMV載體HIV gag疫苗、重組肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160 HIV疫苗、 RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治療HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x +羅米地辛、變異gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗。HIV 組合療法
在一特定實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與一、二、三、四種或更多種選自以下之額外治療劑組合：ATRIPLA® (依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓)；COMPLERA® (EVIPLERA® ；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓)；STRIBILD® (埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓)；TRUVADA® (反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他及埃替格韋)；阿丹弗；阿丹弗酯；考比西他；安卓西他賓；替諾福韋；替諾福韋二吡呋酯；反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋艾拉酚胺；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ® (都魯拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；都魯拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉維若；恩夫韋地；ALUVIA® (KALETRA® ；洛匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA® ；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿紮那韋及考比西他；阿紮那韋及考比西他；地瑞那韋及考比西他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；都魯拉韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；地瑞那韋；拉米夫定；普拉斯汀；夫沙那韋；夫沙那韋鈣依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙喹那韋；阿地介白素；紮西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋啶；甲磺酸地拉韋啶；Radha-108 (receptol)；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；福斯非茲；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。
在一些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與一、二、三、四種或更多種選自以下之額外治療劑組合：ATRIPLA® (依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓)；COMPLERA® (EVIPLERA® ；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓)；STRIBILD® (埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓)；TRUVADA® (反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他及埃替格韋)；阿丹弗；阿丹弗酯；考比西他；安卓西他賓；替諾福韋；替諾福韋二吡呋酯；反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋艾拉酚胺；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ® (都魯拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；都魯拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉維若；恩夫韋地；ALUVIA® (KALETRA® ；洛匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA® ；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿紮那韋及考比西他；阿紮那韋及考比西他；地瑞那韋及考比西他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；都魯拉韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；地瑞那韋；拉米夫定；普拉斯汀；夫沙那韋；夫沙那韋鈣依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙喹那韋；阿地介白素；紮西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋啶；甲磺酸地拉韋啶；Radha-108 (receptol)；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；福斯非茲；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；硫酸阿巴卡韋；4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷(EFdA)；及比替拉韋，或其醫藥學上可接受之鹽。
熟習此項技術者應瞭解，上列其他治療劑可包括於上列類別中之多於一者中。特定類別不欲限制彼等類別中所列之彼等化合物的功能。
在一特定實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與一或兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。在一特定實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑組合。在另一特定實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在另一實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與至少一種HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在另一實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。
在一些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與一或兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。在一特定實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑組合。在另一特定實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在另一實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與至少一種HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在另一實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。
在一特定實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與以下組合：硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。
在一些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與以下組合：硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、比替拉韋(或其膽鹼鹽)或4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷(EFdA)。
在一特定實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與以下組合：替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。
在一些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與以下組合：替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、比替拉韋(或其醫藥學上可接受之鹽)或4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷(EFdA)。
在一些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與選自由硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組成之群的第一額外治療劑以及選自由安卓西他賓及拉米夫定組成之群的第二額外治療劑組合。
在一特定實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與選自由替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組成之群的第一額外治療劑以及第二額外治療劑組合，其中該第二額外治療劑為安卓西他賓。在一特定實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與選自由反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組成之群的第一額外治療劑以及第二額外治療劑組合，其中該第二額外治療劑為安卓西他賓。在一特定實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與選自由反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋二吡呋酯及半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯組成之群的第一額外治療劑以及第二額外治療劑組合，其中該第二額外治療劑為安卓西他賓。在一些實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與如上文所揭示的第一及第二額外治療劑係同時投與。視情況，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與如上文所揭示的第一及第二額外治療劑併入整體劑型中用於向個體同時投與。在其他實施例中，化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與如上文所揭示的第一及第二額外治療劑係依序投與。
在一些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在一些實施例中，本文所揭示的化合物1之醫藥學上可接受之鹽或其共晶體或結晶形式與4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷(EFdA)組合。
本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可以任何劑量的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式(例如1 mg至1000 mg的鹽或結晶形式)與一或多種額外治療劑組合。
在一些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可以任何劑量的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式(例如1 mg至1000 mg的鹽或結晶形式)與一或多種額外治療劑組合。
在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與5-30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與10 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與25 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合。本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可以任何劑量的鹽或結晶形式(例如1 mg至1000 mg的鹽或結晶形式)與本文所提供之藥劑組合，如同各組合劑量具體且獨立地列出一般。
在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與200-400 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與300 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯及200 mg安卓西他賓組合。本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可以任何劑量的鹽或結晶形式(例如1 mg至1000 mg的鹽或結晶形式)與本文所提供之藥劑組合，如同各組合劑量具體且獨立地列出一般。
在一些實施例中，本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式與20-80 mg比替拉韋或其膽鹼鹽組合。本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式可以任何劑量的鹽或結晶形式(例如1 mg至1000 mg的鹽或結晶形式)與本文所提供之藥劑組合，如同各組合劑量具體且獨立地列出一般。
在一個實施例中，提供套組，其包含本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與一或多種(例如一、二、三種、一或兩種、或一至三種)額外治療劑之組合。
在一些實施例中，提供套組，其包含本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式，與一或多種(例如一、二、三種、一或兩種、或一至三種)額外治療劑之組合。醫藥組合物
本文所揭示之醫藥組合物包含本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式；以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑；及視情況其他治療劑。含有活性成分之醫藥組合物可呈適用於預期投藥方法之任何形式。
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式；以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑；及視情況其他治療劑。含有活性成分之醫藥組合物可呈適用於預期投藥方法之任何形式。
包含本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式之醫藥組合物可用可根據一般實踐選擇之習知載劑(例如非活性成分或賦形劑物質)製備。錠劑可含有包括滑動劑、填充劑、黏合劑及其類似物之賦形劑。水性組合物可以無菌形式製備，且在意圖用於藉由除經口投與以外進行遞送時一般可為等張的。所有組合物可視情況含有諸如Rowe等人, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第5版, American Pharmacists Association, 1986中所闡述之賦形劑的賦形劑。賦形劑可包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如糊精)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及其類似物。
雖然活性成分有可能單獨投與，但可能較佳的為將活性成分呈現為醫藥組合物。用於獸醫及人類用途之組合物至少包含本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式；以及一或多種可接受載劑；及視情況其他治療成分。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式；醫藥學上可接受之賦形劑；及治療有效量的一或多種(例如一、二、三或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)如上文所定義之額外治療劑。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式；醫藥學上可接受之賦形劑；及一種其他治療成分。載劑在與組合物之其他成分相容及對其接受者生理學無害之意義上為「可接受的」。
組合物包括適用於各種投藥途徑之彼等。組合物可宜以單位劑型呈現，且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。該等方法包括使活性成分與一或多種非活性成分(例如載劑、醫藥賦形劑等)結合之步驟。組合物可藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地結合，且隨後視需要使產物成形來製備。技術及調配物一般見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006中。
本文所描述之適用於經口投與之組合物可呈現為離散單元(單位劑型)，包括(但不限於)膠囊、扁囊劑或錠劑，各自含有預定量之活性成分。
當用於例如口服使用時，可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。可根據製造醫藥組合物之技術中已知的任何方法製備欲用於口服使用之組合物，且該等組合物可含有一或多種試劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供可口製劑。含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合的活性成分之錠劑為可接受的，該賦形劑適用於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、單水合乳糖、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆或可利用已知技術(包括微囊封)包覆以延緩在胃腸道中之崩解及吸附，且因此提供較長時段的持續作用。舉例而言，可單獨或伴以蠟使用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之時間延遲物質。
在一些實施例中，本文揭示經口劑型(例如錠劑)，其可由熱熔擠壓或噴霧乾燥分散(SDD)技術製備。
在一些實施例中，本文揭示填充有含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合之活性成分的粉末、珠粒或顆粒之硬膠囊，該賦形劑適用於製造硬或軟膠囊。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、單水合乳糖、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
在一些實施例中，本文揭示填充有含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合之活性成分的液體或半固體混合物之硬或軟膠囊，該賦形劑適用於製造硬或軟膠囊。此等賦形劑可為例如增溶油，諸如玉米油(maize oil)、芝麻油或玉米油(corn oil)；中鏈三酸甘油酯及相關酯，諸如衍生棕櫚仁油或椰子油；自乳化脂質系統(SEDDS或SMEDDS)，諸如辛酸三酸甘油酯或丙二醇單辛酸酯；黏度改質劑，諸如鯨蠟醇、固醇醇、甘油硬脂酸酯；及增溶劑及界面活性劑，諸如聚乙二醇、丙二醇、甘油、乙醇、聚乙氧基化蓖麻油、泊洛沙姆(poloxamer)或聚山梨醇酯。
本發明之醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用本文已提及之彼等適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為在無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液；或製備成凍乾粉末。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油可習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。
在一些實施例中，本文所揭示之無菌可注射製劑亦可為由復原凍乾粉末於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中製備之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的為水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油可習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。
適用於非經腸投與之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預定接受者之血液等張之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。在某些實施例中，懸浮液為微懸浮液。在某些實施例中，懸浮液為奈米懸浮液。
在一些實施例中，適用於非經腸投與(例如肌肉內(IM)及皮下(SC)投與)之調配物將包括一或多種賦形劑。賦形劑應與調配物之其他成分相容且對其接受者生理上無害。適合賦形劑之實例為熟習非經腸調配物之技術者所熟知且可見於例如Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe、Sheskey及Quinn編), 第6版 2009中。
非經腸調配物(例如SC或IM調配物)中的增溶賦形劑之實例包括(但不限於)聚山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯20或80)及泊洛沙姆(諸如泊洛沙姆338、188或207)。在一些實施例中，本文揭示一種非經腸投與(例如SC或IM調配物)，其包含本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式及泊洛沙姆、尤其泊洛沙姆338。在一些實施例中，本文所揭示之非經腸投與中的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆388)之量少於約5%，諸如少於約3%、約2%、約1%或約0.5%。
在一些實施例中，本文所揭示之非經腸調配物(例如SC或IM調配物)為水性懸浮液。在一些實施例中，本文所揭示之非經腸調配物(例如SC或IM調配物)為包含本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式及生理食鹽水之水性懸浮液。在一些實施例中，本文所揭示之非經腸調配物(例如SC或IM調配物)為包含本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式、生理食鹽水及泊洛沙姆(諸如泊洛沙姆338、188或207)之水性懸浮液。
在某些實施例中，揭示呈固體劑型(包括固體可注射劑型，諸如固體積存形式)之組合物。
可與非活性成分組合產生劑型之活性成分的量可視預期治療個體及特定投藥模式而變化。舉例而言，在一些實施例中，用於向人類經口投與之劑型可含有與適當且合宜量之載體物質(例如非活性成分或賦形劑物質)一起調配的約1至1000 mg活性物質。在某些實施例中，載體物質在總組合物之約5%至約95% (重量:重量)範圍內變化。
應理解，除上文具體提及之成分之外，此等實施例之組合物亦可包括關於所討論組合物類型之此項技術中習知的其他藥劑，例如適用於經口投與之彼等可包括調味劑。
在某些實施例中，在一種變化形式中包含本文所揭示的活性成分之組合物不含有影響活性成分代謝之速率的藥劑。因此，應理解，在某些實施例中，包含化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式的組合物不包含會影響(例如減緩、阻礙或延遲)化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式或與鹽或結晶形式分開、依序或同時投與的任何其他活性成分之代謝的藥劑。亦應理解，在某些實施例中，本文詳述的方法、套組、製品及其類似物中之任一者不包含會影響(例如減緩、阻礙或延遲)化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式或與化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式分開、依序或同時投與的任何其他活性成分之代謝的藥劑。套組及製品
本發明係關於一種套組，其包含本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式。在一個實施例中，套組可包含一或多種如上文所描述之額外治療劑。套組可進一步包含使用說明書，例如用於抑制HIV逆轉錄酶，諸如用於治療HIV感染或AIDS，或用作研究工具。使用說明書一般為書面說明書，但亦可接受含有說明書之電子儲存裝置(例如磁碟或光碟)。
本發明亦關於一種醫藥套組，其包含一或多個包含本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式之容器。該(等)容器可視情況組合使用由管理醫藥之製造、使用或銷售之政府機構所規定形式的注意事項，該注意事項反映已由該機構核准該製造、使用或銷售用於人類投藥。各組分(若存在超過一種組分)可包裝於獨立容器中，或在交叉反應性及存放期允許之情況下，可將一些組分合併於一個容器中。套組可呈單位劑型、散裝包裝(例如多劑量包裝)或小單位劑量。套組亦可包括化合物之多個單位劑量及使用說明書，且包裝量應足以供藥房(例如醫院藥房及調配藥房)儲存及使用。
在一些實施例中，本發明亦關於一種醫藥套組，其包含一或多個包含本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式之容器。該(等)容器可視情況組合使用由管理藥物之製造、使用或銷售之政府機構所規定形式的注意事項，該注意事項反映已由機構核准該製造、使用或銷售用於人類投藥。各組分(若存在超過一種組分)可包裝於獨立容器中，或在交叉反應性及存放期允許之情況下，可將一些組分合併於一個容器中。套組可呈單位劑型、散裝包裝(例如多劑量包裝)或小單位劑量。套組亦可包括化合物之多個單位劑量及使用說明書，且包裝量應足以供藥房(例如醫院藥房及調配藥房)儲存及使用。
亦揭示一種製造物品，其包含於適用於本文所描述之方法之包裝中的單位劑量之本文所揭示的化合物1之膽鹼鹽或其結晶形式。合適包裝為此項技術中已知，且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐、可撓性包裝及其類似物。該製品可進一步經滅菌及/或密封。實例 通用方法 X 射線粉末繞射 ( XRPD )
在PANanalytical XPERT-PRO繞射儀上在環境條件下在以下實驗設置下採集XRPD圖：45 KV，40 mA，Kα1=1.5406 Å，掃描範圍2°至40°，步長0.0084或0.0167°，量測時間：5 min。差示掃描熱量測定 ( DSC )
在配備有50位自動取樣器之TA Instruments Q2000系統上採集DSC熱譜圖。能量及溫度之校準使用經鑑定銦進行。通常將1-5 mg各樣品在銷孔鋁盤中以10℃/min自25℃加熱至300℃。在整個量測中對樣品維持50 mL/min之乾燥氮氣淨化。熔融吸熱之起點報導為熔點。質子核磁共振 (1 H NMR)
在具有7620AS樣品變換器之Varian 400-MR 400MHz儀器上採集1 H NMR光譜。預設質子參數如下：光譜寬度：14至-2 ppm (6397.4 Hz)；弛豫延遲：1秒；脈衝：45度；採集時間：2.049秒；掃描或重複次數：8；溫度：25℃。除非另外說明，否則在二甲亞碸-d6中製備樣品。使用MestReNova軟體進行離線分析。中間物 1. ( S )-( 1 -( 3 , 6 - 二溴吡啶 - 2 - 基 )- 2 -( 3 , 5 - 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image018
步驟 1. ( S )- N -(( 3 , 6 - 二溴吡啶 - 2 - 基 ) 亞甲基 )- 2 - 甲基丙烷 - 2 - 亞磺醯胺
Figure 02_image020
將3,6-二溴甲基吡啶醛(76.0 g，0.287 mol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(36.51 g，0.301 mol)合併於N -甲基-2-吡咯啶酮(NMP) (200 mL)中。以一份方式向反應混合物中添加呈固體狀之Cs2 CO3 (41.94 g, 0.316 mol)。將反應混合物攪拌約2小時，隨後冷卻至約5℃。添加水(1.3 L)至反應混合物中。攪拌所得懸浮液約1小時，將固體藉由過濾分離，用水(5×100 mL)洗滌，且乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ) 368.9 [M+H]+ 。步驟 2. ( S )- N -(( S )- 1 -( 3 , 6 - 二溴吡啶 - 2 - 基 )- 2 - ( 3 , 5 - 二氟苯基 ) 乙基 ) - 2 - 甲基丙烷 - 2 - 亞磺醯胺
Figure 02_image022
向反應容器中相繼饋入(S )-N-((3,6-二溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(65.5 g，177.95 mmol)及二甲基甲醯胺(DMF) (260 mL)。將混合物攪拌約5分鐘直至均相，且將溶液冷卻至約8℃。經約90分鐘向反應混合物中逐滴添加(3,5-二氟苯甲基)溴化鋅(0.5 M於四氫呋喃(THF)中，516.04 mL)。再攪拌混合物約2.5小時。經約10分鐘向反應混合物中添加5% AcOH (乙酸)水溶液(640 mL)，隨後以一份方式添加環戊基甲基醚(CPME) (320 mL)。將混合物攪拌約5分鐘，升溫至室溫，且分離各層。將有機層用5% AcOH (320 mL)洗滌，隨後用0.5 M NaOH (330 mL)處理，且用鹽水洗滌。將有機層收集，經Na2 SO4 乾燥，且過濾。向粗混合物中添加MeOH (甲醇) (33 mL)。經約15分鐘向攪拌混合物中逐滴添加含3 M HCl之CPME (128 mL)。在攪拌約1小時之後，藉由過濾移除沈澱物。用己烷(300 mL)稀釋濾液，且用水(450 mL)萃取產物。將水層用8 M NaOH鹼化且用CPME (375 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且過濾，得到溶液中之標題化合物，其直接用於下一反應。MS (m/z ) 497.0 [M+H]+ 。步驟 3. ( S )- 1 -( 3 , 6 - 二溴吡啶 - 2 - 基 )- 2 -( 3 , 5 - 二氟苯基 ) 乙 - 1 - 胺
Figure 02_image024
將(S )-N -((S )-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之所得溶液用CPME稀釋至700 mL之體積，向其中添加乙腈(350 mL)。在室溫下經約10分鐘向攪拌混合物中逐滴添加濃HCl (37%，16.4 mL)。劇烈攪拌稠漿液約4小時。將固體過濾且用2:1環丙基甲基醚(CPME):ACN洗滌，得到標題化合物。MS (m/z ) 393.3 [M+H]+ 。步驟 4. (S)-(1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向反應容器中饋入2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF) (190 mL)、水(190 mL)及(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(46.9 g，0.11 mol)，隨後逐滴添加NaHCO3 (30.34 g，0.36 mol)。將反應混合物冷卻至約5℃，且添加二碳酸二-第三丁酯(27.47 g，0.13 mol)。將反應混合物在約0℃下攪拌約2小時及環境溫度下攪拌約2小時。將反應混合物用水稀釋且用甲基第三丁基醚(MTBE)萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗化合物，得到標題化合物。MS (m/z ) 492.8 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.85 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.90 - 6.72 (m, 3H), 5.33 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 1.36 (s, 9H)。中間物 2. 4 - 氯 - 7 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼㖦 - 2 - 基 )- 1 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 )- 1H - 吲唑 - 3 - 胺
Figure 02_image026
步驟 1. 7 - 溴 - 4 - 氯 - 1H - 吲唑 - 3 - 胺
Figure 02_image028
向含3-溴-6-氯-2-氟苯甲腈(13.9 g，59.3 mmol)之乙醇(EtOH) (60 mL)中添加單水合肼(5.77 mL)。加熱反應混合物至約80℃後維持約3小時。在冷卻至環境溫度之後，添加EtOH (20 mL)，允許攪拌。將固體藉由過濾分離、用冷EtOH洗滌且乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ) 247.9 [M+H]+ 。步驟 2. 7 - 溴 - 4 - 氯 - 1 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 )- 1H - 吲唑 - 3 - 胺
Figure 02_image030
向反應器中饋入7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺(397.2 g，1.6 mol)及Cs2 CO3 (1052 g，3.2 mol)，隨後用二甲基甲醯胺(DMF) (4000 mL)稀釋。經由加料漏斗向其中緩慢添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(463.2 g，1.9 mol)。在完成添加後，使反應混合物攪拌約1小時，此時緩慢添加H2 O (16 L)。在完成添加後，使混合物在約15℃下攪拌約12小時。過濾漿液，且將收集之固體懸浮於DMF (800 mL)中。向其中添加H2 O (4800 mL)，且將所得固體藉由過濾收集且乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ) 330.1 [M+H]+ 。步驟 3. 4- 氯 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 胺
向反應容器中饋入7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(15.00 g，45.66 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(17.39 g，68.49 mmol)、丙酸鉀(15.36 g，136.98 mmol)、二噁烷(90 mL)及二甲基甲醯胺(DMF) (30 mL)。添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (0.64g，0.91 mmol)，且藉由鼓泡氬氣使反應溶液脫氣約2分鐘。加熱反應混合物至約105℃後維持約4小時。在冷卻至環境溫度之後，將反應混合物經由矽藻土墊過濾且用EtOAc矽膠洗滌。用5% LiCl溶液及鹽水洗滌濾液。將有機層分離，乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物在約60℃下用IPAc/庚烷(1/10)處理，隨後冷卻至環境溫度，且攪拌約15小時。將固體藉由過濾收集且乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ) 376.7 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.45 (q, 2H), 1.32 (s, 12H)。中間物 3. 2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙并 [3,4] 環戊并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸
Figure 02_image032
步驟 1.  2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -( 3 - 側氧基雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 亞基 ) 乙 - 1 - 醇鋰
Figure 02_image034
向反應器中饋入雙環[3.1.0]己-3-酮(95.6 g，0.99 mol)及2,2,2-三氟乙酸乙酯(113.2 mL，0.95 mol)及THF (50 mL)。冷卻反應混合物至約0℃。以維持內部溫度低於約1℃之速率經由加料漏斗添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(LiHMDS) (1 L的1.0 M於THF中之溶液，1 mol)。在添加完成之後，經由加料漏斗以穩定流形式添加己烷(235 mL)，且攪拌約15分鐘。將所得固體藉由過濾收集、用己烷(3×400 mL)洗滌且乾燥，得到標題化合物。步驟 2. 2 -( 3 -( 三氟甲基 )- 3b , 4 , 4a , 5 - 四氫 - 1H - 環丙并 [ 3 , 4 ] 環戊并 [ 1 , 2 - c ] 吡唑 - 1 - 基 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image036
向反應器中饋入2,2,2-三氟-1-(3-側氧基雙環[3.1.0]己-2-亞基)乙-1-醇鋰(177.2 g，0.89 mol)及乙醇(EtOH) (779 mL)。使溫度達至且維持在約0℃下。經由加料漏斗添加含HCl之二噁烷(4.0 N，443 mL)，隨後添加固體肼基乙酸乙酯鹽酸鹽(138.4 g，0.90 mol)。將反應溫度調節至約35℃。在約1小時之後，藉由在減壓下蒸餾使反應體積減少約40%。在劇烈攪拌下添加水(1.3 L)，且將溫度調節至約15℃。將所得固體藉由過濾收集，用水(3×500 mL)、己烷(3×400 mL)洗滌，且乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ) 275.1 [M+H]+ 。步驟 3. 2 -( 5 - 側氧基 - 3 -( 三氟甲基 )- 3b,4,4a,5 - 四氫 - 1H - 環丙并 [ 3 , 4 ] 環戊并 [ 1 , 2 - c ] 吡唑 - 1 - 基 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image038
向反應器中饋入2-(3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(291.2 g，1.06 mol)、I (乙腈) (1.65 L)及水(825 mL)，向其中添加N - 羥基鄰苯二甲醯亞胺(17.4 g，0.103 mol)及NaClO2 (41.0 g，0.45 mol，待添加總量的約20%)。將反應混合物加熱至約50℃，且經約2小時以五份添加剩餘NaClO2 (163.0 g，1.80 mol)。在消耗起始物質之後，將溫度調節至約20℃，且經由加料漏斗添加亞硫酸氫鈉水溶液(40% w/w，350 mL)。添加乙酸乙酯(1.75 L)，且分離各層。用乙酸乙酯(EtOAc) (500 mL)反萃取水層。將有機層合併且用飽和NaHCO3 水溶液(500 mL)及1:1水/鹽水(500 mL)洗滌。將有機層在減壓下濃縮且與乙酸異丙酯(IPAc) (300 mL)一起共蒸發。使粗固體自IPAc/庚烷之混合物中結晶。將所得固體藉由過濾收集、用庚烷洗滌且乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ) 289.0 [M+H]+ 。步驟 4. 2 -( 5 - 側氧基 - 3 -( 三氟甲基 )- 3b , 4 , 4a , 5 - 四氫 - 1H - 環丙并 [ 3 , 4 ] 環戊并 [ 1 , 2 - c ] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸
Figure 02_image040
向2-(5-側氧基-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(80.40 g，278.95 mmol)於2-MeTHF (167 mL)中之溶液中添加2 M氫氧化鈉水溶液(167 mL)。在於室溫下攪拌約25分鐘之後，將反應混合物用2-MeTHF稀釋且藉由逐滴添加濃HCl緩慢酸化。分離有機層，且用另一份2-MeTHF萃取水層。將經合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、隨後經硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮。使所得油吸收於乙酸乙酯中。在劇烈攪拌下添加己烷直至觀測到固體形成。將固體藉由過濾分離且乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ) 259.00 [M-H]- 。步驟 5. 2 -( 3 -( 三氟甲基 )- 4 , 4a - 二氫螺 [ 環丙并 [ 3 , 4 ] 環戊并 [ 1 , 2 - c ] 吡唑 - 5 , 2 '-[ 1 , 3 ] 二硫雜環戊烷 ]- 1 ( 3bH )- 基 ) 乙酸
Figure 02_image042
向2-(5-側氧基-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(3.0 g，11.5 mmol)於二氯甲烷(DCM) (25 mL)中之溶液中添加1,2-乙二硫醇(1.07 mL，12.68 mmol)，隨後添加三氟化硼-乙酸錯合物(4.0 mL，28.8 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。向反應混合物中添加水(60 mL)及2-MeTHF (60 mL)。將有機層分離、經硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮。將粗物質溶解於乙酸乙酯(2 mL)中，且將溶液在劇烈攪拌下用己烷(12 mL)稀釋，得到固體。將固體藉由過濾分離且乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ) 337.12 [M+H]+ 。步驟 6. 2-(5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙并 [3,4] 環戊并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸
Figure 02_image044
在約0℃下向1,3-二溴-5,5-二甲基內醯脲(12.75 g，44.6 mmol)於DCM (35 mL)中之懸浮液中添加吡啶氫氟酸鹽(5.0 mL)。在約0℃下攪拌懸浮液約10分鐘。向懸浮液中逐滴添加2-(3-(三氟甲基)-4,4a-二氫螺[環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二硫雜環戊烷]-1(3bH)-基)乙酸(5.00 g，14.9 mmol)之溶液。在添加完成之後，再在約0℃下攪拌反應混合物約15分鐘。將反應混合物在劇烈攪拌下傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(300 mL)中。移除有機層，且將水層用濃HCl酸化至pH約1。用三份甲基第三丁基醚(MTBE)萃取水相。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮。將所得固體吸收於MTBE (16 mL)中，且過濾以移除任何所得固體。隨後用2 N NaOH (16 mL)萃取溶液。將水層在劇烈攪拌下用水(16 mL)稀釋，且在室溫下攪拌約15分鐘。藉由過濾移除所得固體。將水層藉由在劇烈攪拌下緩慢逐滴添加濃HCl酸化至pH約1，得到固體沈澱物。將固體藉由過濾分離，得到標題化合物。MS (m/z ) 281.12 [M+H]+ 。步驟 7. 2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙并 [3,4] 環戊并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸
將2-(5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸藉由對掌性超臨界流體層析(SFC)在以下條件下分離為其組成對映異構體(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(中間物3)及2-((3bR,4aS)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸)：儀器：Thar 350製備型SFC；管柱：ChiralPak IC-10 u，300×50 mm I.D；移動相：35%異丙醇(0.1% NH3 ·H2 O)及CO2 ；流速：200 mL/min；管柱溫度：38℃；UV偵測：220 nm；樣品製備：將化合物溶解於異丙醇中至約45 mg/mL；注射：6.5 mL/注射。分析SFC [移動相：A為CO2 且B為異丙醇(0.05% DEA)；梯度：B 20%；A；流速：2.35 mL/min；管柱：Chiralpak IC-3，150×4.6 mm，3 µm；波長：254 nm]。所需異構體2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸在t = 3.39 min溶離；1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 4.93 (s, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.15 (m, 1H)。中間物 4 ： 3 - 甲基 - 3 -( 甲磺醯基 ) 丁 - 1 - 炔 ：
Figure 02_image046
向甲烷亞磺酸鈉(18.47 g，175.5 mmol)及氯化銅(I) (1.45 g，14.6 mmol)於二甲基甲醯胺(DMF) (50 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加3-氯-3-甲基丁-1-炔(15.00 g，146.3 mmol，16.4 mL)。將所得反應混合物加熱至約40℃且攪拌約16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。用水及鹽水洗滌溶液。將有機層收集且經硫酸鈉乾燥，隨後過濾。將溶液在真空下濃縮且藉由矽膠層析來純化，得到標題化合物。Mp：114.8-115.5℃。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 3.04 (s, 3H), 2.58 (s, 1H), 1.67 (s, 6H)。實例 1.N -((S )-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙并 [3,4] 環戊并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 1)
Figure 02_image048
步驟 1. ( S )-( 1 -( 3 - 溴 - 6 -( 3 - 甲基 - 3 -( 甲磺醯基 ) 丁 - 1 - 炔 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 2 -( 3 , 5 - 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image050
向反應器中饋入(S )-(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(中間物1，50.00 g，101.8 mmol)、3-甲基-3-甲磺醯基-丁-1-炔(17.86 g，122.2 mmol)、二甲基甲醯胺(DMF) (90 mL)及三甲胺(Et3 N) (42.5 mL，305.4 mmol)。加熱反應混合物至約50℃。添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (2.14 g，3.1 mmol)及碘化銅(I) (0.58 g，3.1 mmol)。在約30分鐘之後，將反應混合物用乙腈(MeCN) (200 mL)稀釋，且隨後逐滴添加7%NH4 Cl水溶液(200 mL)。漿液形成且將其調節至環境溫度。在約3小時之後，藉由過濾收集固體。將濾餅用MeCN/水(1:1，75 mL)洗滌兩次及甲基第三丁基醚(MTBE) (75 mL)洗滌。乾燥固體，得到標題化合物。MS (m/z ) 556 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.84 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 5.79 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.57 - 5.45 (m, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 4H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.40* (s, 7H), 1.30* (s, 2H)。*表示滯轉異構體以4.6:1比率存在。步驟 2. (S)-(1-(3-(3- 胺基 -4- 氯 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image052
將(S)-(1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1000.0 mg，1.79 mmol)、4-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(808.5 mg，2.15 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (65.6 mg，0.09 mmol)及碳酸銫(876.7 mg，2.69 mmol)饋入圓底燒瓶中，且置於氬氣下。添加二噁烷(10 mL)及水(2 mL)，且藉由鼓泡氬氣使懸浮液脫氣約一分鐘。在脫氣之後，向反應燒瓶裝配回流冷凝器且加熱至約80℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，且移除水層。在真空下濃縮有機層，且將所得殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化，得到標題化合物。MS (m/z ) 726.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.69 - 7.55 (m), 7.55 - 7.42 (m), 7.16 - 7.06 (m), 7.07 - 6.96 (m), 6.89 (d), 6.60 (tt), 6.44 (dd), 6.20 (d), 6.16 (d), 6.08 (s), 5.69 - 5.53 (m), 5.29 (s), 5.26 (d), 4.95 - 4.85 (m), 4.64 (q), 4.59 - 4.46 (m), 4.36 - 4.19 (m), 3.94 - 3.76 (m), 3.64 - 3.54 (m), 3.18 (s), 3.17 (s), 3.01 - 2.84 (m), 2.78 - 2.68 (m), 1.86 - 1.82 (m), 1.38 (s), 1.34 (s), 1.26 (s), 1.23 (s), 1.15 (s)。步驟 3. (S)-(1-(3-(4- 氯 -3-(N-( 甲磺醯基 ) 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image054
將(S )-(1-(3-(3-胺基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(37.89 g，52.18 mmol)在環境溫度下在攪拌下溶解於二氯甲烷(380 mL)中。向其中添加三乙胺(21.82 mL，156.54 mmol)，隨後緩慢添加甲烷磺醯氯(8.08 mL，104.36 mmol)。當反應完成時，添加水(200 mL)，且攪拌約0.5小時。分離有機層，且用二氯甲烷萃取水層一次。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮至小體積。添加己烷。傾析液體懸浮液。在減壓下乾燥剩餘固體，得到標題化合物。MS (m/z ): 882.69 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.87 (d), 7.83 (d), 7.76 (s), 7.74 (s), 7.69 (s), 7.67 (s), 7.65 (s), 7.52 - 7.47 (m), 7.46 (s), 7.37 (d), 7.33 (d), 7.11 - 7.03 (m), 4.79 - 4.55 (m), 4.51 (t), 4.36 (dt), 4.20 - 4.05 (m), 3.64 (s), 3.62 (s), 3.60 (s), 3.59 (s), 3.23 (s), 3.04 (d), 3.01 (d), 2.95 - 2.83 (m), 1.81 (s), 1.34 (s), 1.29 (s), 0.98 (s)。步驟 4. ( S )- N -( 7 -( 2 -( 1 - 胺基 - 2 -( 3 , 5 - 二氟苯基 ) 乙基 )- 6 -( 3 - 甲基 - 3 -( 甲磺醯基 ) 丁 - 1 - 炔 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 4 - 氯 - 1 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 )- 1H - 吲唑 - 3 - 基 )- N -( 甲磺醯基 ) 甲烷磺醯胺
Figure 02_image056
向溶解於二氯甲烷(120 mL)中之(S )-(1-(3-(4-氯-3-(N -(甲磺醯基)甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(39 g，44 mmol)中添加三氟乙酸(80 mL)。在環境溫度下攪拌反應混合物約50分鐘。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，且緩慢傾入冰冷飽和NaHCO3 水溶液中。將有機層分離、用水及鹽水洗滌、經MgSO4 乾燥、過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物。MS (m/z ): 782.84 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.61 (d), 7.54 - 7.44 (m), 7.40 (d), 7.33 (d), 7.20 (d), 6.66 - 6.57 (m), 6.44 (d), 6.33 (d), 6.17 (d), 4.64 (s), 3.68 (s), 3.64 (s), 3.61 (s), 3.55 (s), 3.19 (s), 3.05 (dd), 2.85 - 2.72 (m), 1.86 (s), 1.62 (s)。步驟 5. N-((S)-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙并 [3,4] 環戊并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺
將(S )-N -(7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺醯基)甲烷磺醯胺(1757 mg，2.25 mmol)、2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(中間物3，666 mg，2.36 mmol)及 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU) (854 mg，2.25 mmol)饋入圓底燒瓶中，且溶解於二甲基甲醯胺(DMF) (10.0 mL)中。以快速逐滴速率向溶液中添加N , N - 二異丙基乙胺(0.80 mL，4.49 mmol)。在添加完成之後，在室溫下攪拌反應混合物約15分鐘，得到中間物N- ((S)-1-(3-(4-氯-3-(N-(甲磺醯基)甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺，其未經分離(MS (m/z ) 1046.65 [M+H]+ )。向溶液中添加2 N氫氧化鈉水溶液(5.0 mL)。在室溫下攪拌混合物約30分鐘。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機層收集，且用兩份5%氯化鋰溶液隨後鹽水洗滌。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化所得殘餘物，得到呈非晶固體形式之標題化合物。MS (m/z ) 968.24 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.87 - 7.57 (m), 7.33 - 7.09 (m), 6.80 - 6.70 (m), 6.54 (d), 6.47 (d), 6.37 - 6.19 (m), 5.02-4.94(m), 4.90 - 4.70 (m), 4.70 - 4.51 (m), 3.94 (dq), 3.32-3.28 (m), 3.23 (d), 3.07 (dd,J = 13.1, 7.6 Hz), 2.93 (dd), 2.68 - 2.35 (m), 1.81 (s), 1.41 (q), 1.12 - 1.00 (m)。19 F NMR (377 MHz, 甲醇-d 4 ) δ -63.65, -71.78 (t), -72.35 (t), -82.75 (dd), -105.70 (ddd), -111.73至-113.10 (m)。實例 2.N- ((S)-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙并 [3,4] 環戊并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 N,N,N - 三甲基乙醇銨 ( 膽鹼 ) 鹽
將100 mg 化合物1及25 mg膽鹼氫氧化物溶液(50%於水中，1當量)於約1 mL異丙醇(IPA)中攪拌。乾燥混合物，得到非晶固體。添加約1 mL IPA至固體，其在攪拌約2小時之後保持為非晶固體。添加10 μL水，且固體大多溶解。將溶液保持在約21℃下，且其經數天結晶。在過濾及於約50℃下在真空下乾燥之後獲得的晶體指定為化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式I。1 H-NMR顯示，化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式I的異構體B增濃，如圖1 (頂部跡線)中所示。
來自上文所描述之實驗的晶體最初為大塊晶體。在於密封小瓶中在環境條件下在不攪拌之情況下兩個月之後，晶體變為針狀物。當與原始大塊晶體相比時，XRPD展示針狀物之不同圖案，如圖2中所示。
1H-NMR光譜證實，針晶體仍為膽鹼鹽，但異構體A增濃(圖1，底部跡線)。超高效液相層析(UPLC)分析顯示，其含有約64.8%異構體A及約35.1%異構體B。在乾燥之後，此物質失去結晶性，如圖3中所示，且指定為化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，物質A。藉由在約22℃下將化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式I或物質A於其他溶劑中攪拌，進行額外實驗。由MeOH、DCM或甲苯形成之鹽的異構體B增濃，且來自MeCN、2-MeTHF、i-PrOAc、EtOH、THF或MTBE之鹽的異構體A增濃。形式 I
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式I的異構體B增濃且如上文所描述而製備。化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式I之XRPD圖展示於圖4中。一系列2θ峰提供於下表1中。表 1.
峰編號 2θ 相對強度(%)
1 5.5 7
2 7.5 41
3 7.9 23
4 9.8 16
5 13.1 12
6 14.2 11
7 14.9 100
8 15.7 73
9 16.0 45
10 16.8 68
11 17.6 78
12 19.3 46
13 20.8 35
14 21.6 36
15 22.4 57
16 23.6 25
17 26.8 12
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式I之DSC熱譜圖展示於圖5中且展現約157℃之熔融起點。形式 II
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式II的異構體B增濃且藉由以下方式獲得：在約22℃下使化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式I於MeOH/IPE (按體積計1:1混合物)中成漿液一週，過濾，且在約22至約50℃下在真空下乾燥固體。
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式II之XRPD圖展示於圖6中。一系列2θ峰提供於下表2中。表 2.
峰編號 2θ 相對強度(%)
1 7.5 16
2 9.6 15
3 14.0 11
4 14.7 36
5 14.9 43
6 16.1 43
7 16.9 100
8 18.5 17
9 19.1 21
10 19.6 19
11 20.2 22
12 20.8 56
13 21.0 36
14 22.5 18
15 23.3 16
16 24.5 20
17 25.4 11
18 26.5 28
19 27.8 18
20 30.7 13
21 33.0 6
22 34.1 7
23 35.2 11
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式II之DSC熱譜圖展示於圖7中且展現約147℃之熔融起點。形式 III
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式III的異構體B增濃且藉由以下方式獲得：在約22℃下使化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式I或物質A於DCM/庚烷混合物(按體積計1:1混合物)中成漿液約24小時，過濾，且在約50℃下在真空下乾燥固體。
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式III之XRPD圖展示於圖8中。一系列2θ峰提供於下表3中。表 3.
峰編號 2θ 相對強度(%)
1 7.8 30
2 8.1 29
3 8.3 23
4 9.8 16
5 11.4 8
6 12.3 7
7 13.6 4
8 14.1 15
9 15.0 36
10 15.7 100
11 16.2 31
12 16.7 46
13 17.6 35
14 18.1 31
15 19.2 28
16 19.4 30
17 20.0 53
18 21.1 37
19 21.7 53
20 22.3 17
21 23.0 26
22 23.7 20
23 24.8 8
24 26.9 10
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式III之DSC熱譜圖展示於圖9中且展現約144℃之熔融起點。形式 IV
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式IV的異構體B增濃且藉由以下方式獲得：在約22℃下使化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式I或物質A於甲苯中成漿液約2週，過濾，且在約50℃下在真空下乾燥固體。化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式IV之XRPD圖展示於圖10中。一系列2θ峰提供於下表4中。表 4.
峰編號 2θ 相對強度(%)
1 7.5 20
2 8.0 24
3 9.5 12
4 9.9 10
5 11.9 7
6 14.0 11
7 14.8 57
8 16.1 19
9 17.0 100
10 18.6 11
11 19.7 21
12 20.3 72
13 21.1 44
14 21.7 22
15 22.3 25
16 23.7 23
17 24.6 21
18 25.6 9
19 26.7 29
20 27.7 12
21 29.6 7
22 30.9 12
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式IV之DSC熱譜圖展示於圖11中且展現約136℃之熔融起點。形式 V
化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，形式V的異構體A增濃且藉由以下方式製備：在約22℃下使化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，物質A於MeCN/IPE (按體積計1:1混合物)中成漿液，過濾，且在約50℃下在真空下乾燥固體。
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式V之XRPD圖展示於圖12中。一系列2θ峰提供於下表5中。表 5.
峰編號 2θ 相對強度(%)
1 6.9 28
2 7.9 54
3 10.7 52
4 11.9 15
5 12.5 31
6 12.9 19
7 14.0 20
8 14.5 49
9 14.8 34
10 15.6 43
11 15.9 61
12 16.7 53
13 17.0 45
14 17.3 53
15 17.6 100
16 17.8 62
17 18.7 28
18 19.1 22
19 19.6 18
20 21.1 65
21 21.8 59
22 22.8 62
23 23.2 45
24 23.9 33
25 24.4 6
26 25.1 10
27 25.7 24
28 26.0 29
29 26.9 48
30 27.3 29
31 28.1 9
32 29.1 26
33 31.4 11
34 31.7 22
35 35.0 12
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式V之DSC熱譜圖展示於圖13中且展現約159℃之熔融起點。形式 VI
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，形式VI的異構體A增濃且藉由以下方式製備：在約22℃下使化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，物質A於2-MeTHF中成漿液約24小時，過濾，且在約50℃下在真空下乾燥固體。
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式VI之XRPD圖展示於圖14中。一系列2θ峰提供於下表6中。表 6.
峰編號 2θ 相對強度(%)
1 4.2 5
2 6.1 21
3 8.6 63
4 9.5 26
5 11.7 9
6 13.8 14
7 15.4 20
8 16.6 18
9 18.3 25
10 19.1 28
11 20.4 100
12 21.9 53
13 22.5 55
14 24.2 37
15 25.2 34
16 28.3 9
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，形式VI之DSC熱譜圖展示於圖15中且展現約121℃之熔融起點。形式 VII
化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，形式VII的異構體A增濃且藉由以下方式製備：在約22℃下使化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，物質A於i-PrOAc中成漿液約24小時，過濾，且在約50℃下在真空下乾燥固體。
化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式VII之XRPD圖展示於圖16中。一系列2θ峰提供於下表7中。表 7.
峰編號 2θ 相對強度(%)
1 4.7 13
2 5.5 3
3 7.3 100
4 8.9 88
5 9.5 76
6 13.3 13
7 14.0 15
8 15.2 18
9 16.4 15
10 17.6 9
11 18.3 29
12 19.6 24
13 20.5 32
14 21.5 27
15 22.3 55
16 23.9 9
17 24.9 36
18 26.5 8
19 28.4 18
20 30.7 3
21 35.8 3
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式VII之DSC熱譜圖展示於圖17中且展現約144℃之熔融起點。實例 3.N- ((S )-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙并 [3,4] 環戊并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 N,N,N - 三甲基乙醇銨 ( 膽鹼 ) 鹽 ， 乙醇溶劑合物
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽之乙醇溶劑合物形式的異構體A增濃且藉由以下方式製備：在約22℃下使化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式I或物質A於EtOH/庚烷混合物(按體積計1:1混合物)中成漿液約24小時。乙醇溶劑合物形式之XRPD圖展示於圖18中。在乾燥之後，此物質失去結晶性。實例 4.N- ((S )-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙并 [3,4] 環戊并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 N,N,N - 三甲基乙醇銨 ( 膽鹼 ) 鹽，四氫呋喃 (THF) 溶劑合物
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽之四氫呋喃(THF)溶劑合物形式的異構體A增濃且藉由以下方式製備：在約22℃下使化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式I或物質A於THF/庚烷混合物(按體積計1:1混合物)中成漿液約24小時。四氫呋喃溶劑合物形式之XRPD圖展示於圖19中。在乾燥之後，此物質失去結晶性。實例 5.N- ((S)-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙并 [3,4] 環戊并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 N,N,N - 三甲基乙醇銨 ( 膽鹼 ) 鹽，甲基第三丁基醚 (MTBE) 溶劑合物
化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽之甲基第三丁基醚(MTBE)溶劑合物形式的異構體A增濃且藉由以下方式製備：在約22℃下使化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，物質A於MTBE中成漿液約兩週。甲基第三丁基醚(MTBE)溶劑合物之XRPD圖展示於圖20中。在乾燥之後，此物質失去結晶性。
本文所描述之化合物的代表性合成亦可見於2017年8月17日申請之美國專利申請案第15/680,041號中，其在2018年2月22日以美國專利申請案第2018-0051005 A1號公佈，其全部內容以全文引用之方式併入本文中。生物實例 實例 A. 測試 A ： MT4 細胞中之抗病毒分析
在抗病毒分析中，一式四份於384孔盤之各孔中(10個濃度)將0.4 µL於DMSO中的189X測試濃度之3倍連續稀釋化合物添加至40 µL細胞生長培養基(RPMI 1640，10% FBS，1%青黴素-鏈黴素，1% L-麩醯胺酸，1% HEPES)。
將1 mL等分試樣之MT4細胞在37℃下用25 µL細胞生長培養基(模擬感染)或新鮮1:250稀釋之HIV-IIIb濃ABI儲備液(0.004 m.o.i.)預感染3小時。將受感染及未受感染之細胞稀釋於細胞生長培養基中，且添加35 µL (2000個細胞)至分析盤之各孔。
隨後將分析盤維持於潮濕的5% CO2 培育箱中37℃下。在培育5天之後，添加25 µL 2X濃縮CellTiter-GloTM試劑(目錄編號G7573，Promega Biosciences, Inc., Madison, WI)至分析盤之各孔。藉由在室溫下培育10分鐘執行細胞溶解，且隨後使用Envision盤讀取器(PerkinElmer)讀取化學發光。EC50 值計算為導致發光信號(HIV-1複製之量度)減低50%之化合物濃度。
如實例B-D中所描述，與揭示於美國專利公開案第2014/0296266A1及2014/0303164A1號中的結構接近化合物(本文中指定為化合物A及B)相比，化合物1提供優點：
Figure 02_image058
化合物A
Figure 02_image060
化合物B實例 B. 測試 B ： 細胞毒性分析
化合物細胞毒性及相應CC50 值係使用如抗病毒分析(測試A)中所述的相同方案測定，但其中使用未受感染之細胞。
與化合物A及化合物B相比，本發明之化合物展現如表A中所描繪之抗病毒活性(測試A)。表 A.
化合物 EC50 (nM) CC50 (nM)
化合物1 0.185 30068
化合物A 1.715 21839
化合物B 2.991 14491
實例 C. 測試 C. 在向史泊格多利大鼠 ( Sprague - Dawley Rat ) 及米格魯犬 ( Beagle Dog ) 及食蟹獼猴 ( Cynomologous Monkey ) 靜脈內投藥之後的藥物動力學分析 測試物品及調配物
於5%乙醇、20% PG、45% PEG 300、30% pH 2 (0.01 N HCl)水中以0.5 mg/mL調配化合物1 IV投藥。於5%乙醇、45% PEG 400及50%水(pH 2.0)之無菌溶液中以0.5 mg/mL調配化合物A及化合物B靜脈內輸注劑量。所有IV調配物均在溶液中。所用動物
各大鼠IV給藥組由3隻雄性SD大鼠組成。在給藥時，動物體重一般在0.317與0.355 kg之間。給藥之前動物禁食隔夜且禁食直至給藥之後4小時。各犬IV給藥組由3隻雄性未處理米格魯犬組成。在給藥時，動物體重為約10-12 kg。給藥之前動物禁食隔夜且禁食直至給藥之後2小時。
各食蟹獼猴IV給藥組由3隻雄性未處理食蟹獼猴組成。在給藥時，動物體重為約3.2-4 kg。給藥之前動物禁食隔夜且禁食直至給藥之後2小時。給藥
在IV輸注組中，經30分鐘藉由靜脈內輸注投與測試化合物。根據各動物之體重調節輸注速率以按2 mL/kg遞送1 mg/kg之劑量。樣品收集
在給藥之後的規定時間點自各動物取一系列靜脈血液樣品(對於大鼠各自為約0.4 mL，及對於犬為1.0 mL)。將血液樣品收集至含有EDTA作為抗凝血劑之VacutainerTM 管(Becton-Disckinson Corp, New Jersey, USA)中且立即置於濕冰上，待離心以獲得血漿。離心在收集之1小時內開始。將所有樣品均置於96孔管中且在儲存在約-70℃下之前維持於乾冰上。測定血漿中化合物 1 之濃度
使用LC/MS/MS方法來量測血漿中測試化合物之濃度。計算
對血漿濃度-時間資料進行非室體藥物動力學分析。藥物動力學參數之概述展示於以下表B及C中。表 B.
化合物 大鼠 CL (L/h/kg) 大鼠 Vss (L/kg) 大鼠 t1/2 (h) 犬 CL (L/h/kg) 犬 Vss (L/kg) 犬 t1/2 (h) 獼猴 CL (L/h/kg) 獼猴 Vss (L/kg) 獼猴 t1/2 (h)
化合物1 0.05 1.8 28 0.07 1.6 22 0.24 2.7 12
化合物A 0.50 1.0 2 0.25 0.8 4 0.45 1.18 2.3
化合物B 0.43 1.4 3 0.28 1.3 6 0.42 1.59 3.4
CL：觀測清除率；Vss：分佈之穩態體積；t1 /2 ：終半衰期
表 C.
化合物 大鼠 Cmax 大鼠 AUCinf (μM · h) 犬 Cmax 犬 AUCinf (μM · h) 獼猴 Cmax 獼猴 AUCinf (μM · h)
化合物1 1.8 19 2.2 14.8 1.3 4.5
化合物A 1.4 2.7 2.1 5 1.8 2.6
化合物B 1.1 2.7 1.4 4.3 1.4 2.9
AUCinf ：自t = 0至無窮之曲線下面積； Cmax ：最大血漿濃度
實例 D. 測試 D. 於經培養的人類肝臟肝細胞中之代謝穩定性
根據此項技術中之已知方法製備氚引入結構中替代一或多個氫的經放射性標記之測試化合物。
將經放射性標記之化合物於彙集的冷凍保存之肝細胞中以0.25 μM之受質濃度及10 µCi/mL之放射活性濃度培育。最終肝細胞濃度為1百萬個細胞/毫升。將肝細胞/化合物反應混合物溶解於InVitroGRO™ KHB緩衝液(目錄編號Z99074，BioreclamationIVT, Inc., Baltimore, MD)中，在pH 7.4下。一式兩份進行培育。在培育中包括無細胞對照及陽性對照。在37℃培育箱中在95%air/5% CO2 (v/v)之潮濕氛圍下在輕緩震盪下執行培育。在0、1、3及6小時之後移出等分試樣(100 mL)且添加至包含0.1% (v/v) TFA於5%水/95%乙腈(v/v)中的200 mL淬滅溶液中。將樣品置於震盪器上10分鐘，隨後在3000 g下離心30分鐘。如下文所描述於Dionex HPLC/PerkinElmer流動閃爍分析儀上分析上清液之樣品。液相層析 - 放射層析
藉由比較經放射性標記之代謝物與母峰進行定量，其於耦接至Dionex/Chromeleon層析系統之Radiomatic 625TR流動閃爍分析儀上量測。管柱為Phenomenex Synergi fusion RP (150×4.6 mm，4 mm)，維持在32攝氏度下。移動相A由0.1% (v/v) TFA於99%水/1%乙腈(v/v)中組成。移動相B由0.1% (v/v) TFA於5%水/95%乙腈(v/v)中組成。流速為1 mL/min，使用100 mL之樣品注射體積。梯度如下：經47分鐘使移動相B自2%線性增加至75%，維持在75%下3分鐘，變回至2%，維持在2%下10分鐘。
藉由量測代謝物及母體隨時間推移之相對豐度的變化且自其計算母體化合物之消失速率，測定代謝穩定性。根據此項技術中已知之方法，利用穩定性資料計算預測人類肝臟清除率值。預測人類肝臟清除率值展示於下表D中。表 D.
預測人類肝臟清除率(L/hr/kg)
化合物1 0.01
化合物A 0.09
化合物B 0.04
以下內容可由以上比較資料推斷出：
在HIV抗病毒分析中，相對於化合物A及B，化合物1效力更高(效力高分別約9及約16倍)。相對於化合物A及B，化合物1在大鼠中具有更長活體內終半衰期(分別長約14及約9倍)。相對於化合物A及B，化合物1在大鼠中具有更低活體內清除率(分別低約10及約8.6倍)。相對於化合物A及B，化合物1在犬中具有更長活體內終半衰期(分別長約5及約4倍)。相對於化合物A及B，化合物1在犬中具有更低活體內清除率(分別低約3及約4倍)。相對於化合物A及B，化合物1在人類肝細胞中更穩定，預測肝臟清除率更低(分別更穩定約9及約4倍)。
以上資料證實，當與化合物A及B相比時，化合物1具有改良之抗病毒效力及改良之藥物動力學概況(其由更長的於大鼠及犬中之半衰期及更低的預測人類清除率展現)。
觀測到之特定藥理學反應可根據且視所選特定活性化合物或是否存在醫藥載劑以及所用之調配物類型及投藥模式而變化，且結果之該等預期變化或差異根據本發明之實踐涵蓋在內。
本文所揭示之實例描述本文所揭示的化合物、鹽及結晶形式以及用於製備化合物之中間物之合成。應理解，可組合本文所描述之個別步驟。亦應理解，獨立批次之化合物可組合且隨後繼續用於下一合成步驟中。
所有參考文獻，包括公開案、專利及專利文獻均以引用的方式併入本文中，如同個別地以引用的方式併入一般。本發明提供對各種實施例及技術之參考。然而，應理解，可進行許多變化及修改，而該等變化及修改仍屬於本發明之精神及範疇內。
圖1展示異構體B增濃(頂部跡線)及異構體A增濃(底部跡線)的化合物1之N , N , N -三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽之1 H-NMR光譜特徵。
圖2展示來自異丙醇的化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽之XRPD圖特徵(頂部跡線：大塊晶體；底部跡線：針狀物)。
圖3展示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，物質A之XRPD圖特徵。
圖4展示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式I之XRPD圖特徵。
圖5展示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式I之DSC熱譜圖特徵。
圖6展示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式II之XRPD圖特徵。
圖7展示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式II之DSC熱譜圖特徵。
圖8展示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式III之XRPD圖特徵。
圖9展示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式III之DSC熱譜圖特徵。
圖10展示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式IV之XRPD圖特徵。
圖11展示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式IV之DSC熱譜圖特徵。
圖12展示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式V之XRPD圖特徵。
圖13展示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式V之DSC熱譜圖特徵。
圖14展示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式VI之XRPD圖特徵。
圖15展示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式VI之DSC熱譜圖特徵。
圖16展示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式VII之XRPD圖特徵。
圖17展示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽，結晶形式VII之DSC熱譜圖特徵。
圖18展示化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽的乙醇溶劑合物形式之XRPD圖特徵。
圖19展示化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽的四氫呋喃溶劑合物形式之XRPD圖特徵。
圖20展示化合物1之N,N,N-三甲基乙醇銨(膽鹼)鹽的甲基第三丁基醚溶劑合物形式之XRPD圖特徵。
Figure 109113242-A0101-11-0002-1

Claims (65)

  1. 一種醫藥學上可接受之鹽，其為N - ((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺N , N , N -三甲基乙醇銨鹽。
  2. 一種如請求項1之鹽之結晶形式。
  3. 如請求項2之結晶形式，其係選自結晶形式I、結晶形式II、結晶形式III、結晶形式IV、結晶形式V、結晶形式VI及結晶形式VII。
  4. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式I具有至少三個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自5.5°、7.5°、7.9°、14.9°、15.7°、16.8°、17.6°、19.3°及22.4°。
  5. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式I，其中該結晶形式I具有至少三個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自5.5°、7.5°、7.9°、14.9°、15.7°、16.8°、17.6°、19.3°及22.4°。
  6. 如請求項3至5中任一項之結晶形式，其中該結晶形式I之特徵為實質上如圖4中所示之XRPD圖。
  7. 如請求項3至6中任一項之結晶形式，其中該結晶形式I之特徵為具有約157℃之熔融起點的DSC熱譜圖。
  8. 如請求項3至7中任一項之結晶形式，其中該結晶形式I之特徵為實質上如圖5中所示之DSC熱譜圖。
  9. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式II具有至少三個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自7.5°、9.6°、14.0°、14.9°、16.1°、16.9°、20.8°、21.0°及26.5°。
  10. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式II，其中該結晶形式II具有至少三個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自7.5°、9.6°、14.0°、14.9°、16.1°、16.9°、20.8°、21.0°及26.5°。
  11. 9及10中任一項之結晶形式，其中該結晶形式II之特徵為實質上如圖6中所示之XRPD圖。
  12. 如請求項3及9至11中任一項之結晶形式，其中該結晶形式II之特徵為具有約147℃之熔融起點的DSC熱譜圖。
  13. 如請求項3及9至12中任一項之結晶形式，其中該結晶形式II之特徵為實質上如圖7中所示之DSC熱譜圖。
  14. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式III具有至少三個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自7.8°、8.1°、8.3°、15.0°、15.7°、16.7°、20.0°、21.1°及21.7°。
  15. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式III，其中該結晶形式III具有至少三個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自7.8°、8.1°、8.3°、15.0°、15.7°、16.7°、20.0°、21.1°及21.7°。
  16. 14及15中任一項之結晶形式，其中該結晶形式III之特徵為實質上如圖8中所示之XRPD圖。
  17. 如請求項3及14至16中任一項之結晶形式，其中該結晶形式III之特徵為具有約144℃之熔融起點的DSC熱譜圖。
  18. 如請求項3及14至17中任一項之結晶形式，其中該結晶形式III之特徵為實質上如圖9中所示之DSC熱譜圖。
  19. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式IV具有至少三個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自7.5°、8.0°、14.8°、16.1°、17.0°、20.3°、21.1°、24.6°及26.7°。
  20. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式IV，其中該結晶形式IV具有至少三個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自7.5°、8.0°、14.8°、16.1°、17.0°、20.3°、21.1°、24.6°及26.7°。
  21. 19及20中任一項之結晶形式，其中該結晶形式IV之特徵為實質上如圖10中所示之XRPD圖。
  22. 如請求項3及19至21中任一項之結晶形式，其中該結晶形式IV之特徵為具有約136℃之熔融起點的DSC熱譜圖。
  23. 如請求項3及19至22中任一項之結晶形式，其中該結晶形式IV之特徵為實質上如圖11中所示之DSC熱譜圖。
  24. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式V具有至少三個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自6.9°、7.9°、10.7°、16.7°、17.6°、21.1°、21.8°、22.8°及26.9°。
  25. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式V，其中該結晶形式V具有至少三個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自6.9°、7.9°、10.7°、16.7°、17.6°、21.1°、21.8°、22.8°及26.9°。
  26. 24及25中任一項之結晶形式，其中該結晶形式V之特徵為實質上如圖12中所示之XRPD圖。
  27. 如請求項3及24至26中任一項之結晶形式，其中該結晶形式V之特徵為具有約159℃之熔融起點的DSC熱譜圖。
  28. 如請求項3及24至27中任一項之結晶形式，其中該結晶形式V之特徵為實質上如圖13中所示之DSC熱譜圖。
  29. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式VI具有至少三個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自6.1°、8.6°、9.5°、15.4°、20.4°、21.9°、22.5°、24.2°及25.2°。
  30. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式VI，其中該結晶形式VI具有至少三個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自6.1°、8.6°、9.5°、15.4°、20.4°、21.9°、22.5°、24.2°及25.2°。
  31. 29及30中任一項之結晶形式，其中該結晶形式VI之特徵為實質上如圖14中所示之XRPD圖。
  32. 如請求項3及29至31中任一項之結晶形式，其中該結晶形式VI之特徵為具有約121℃之熔融起點的DSC熱譜圖。
  33. 如請求項3及29至32中任一項之結晶形式，其中該結晶形式VI之特徵為實質上如圖15中所示之DSC熱譜圖。
  34. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式VII具有至少三個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自4.7°、7.3°、8.9°、9.5°、18.3°、20.5°、22.3°、24.9°及28.4°。
  35. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式VII，其中該結晶形式VII具有至少三個XRPD峰，以2θ ± 0.2°計，該等峰選自4.7°、7.3°、8.9°、9.5°、18.3°、20.5°、22.3°、24.9°及28.4°。
  36. 34及35中任一項之結晶形式，其中該結晶形式VII之特徵為實質上如圖16中所示之XRPD圖。
  37. 如請求項3及34至36中任一項之結晶形式，其中該結晶形式VII之特徵為具有約144℃之熔融起點的DSC熱譜圖。
  38. 如請求項3及34至37中任一項之結晶形式，其中該結晶形式VII之特徵為實質上如圖17中所示之DSC熱譜圖。
  39. 一種製劑，其包含如請求項1之醫藥學上可接受之鹽或如請求項2至38中任一項之結晶形式，其異構體A增濃：
    Figure 03_image062
    異構體 A 。
  40. 一種製劑，其包含如請求項1之醫藥學上可接受之鹽或如請求項2至38中任一項之結晶形式，其異構體B增濃：
    Figure 03_image064
    異構體 B 。
  41. 一種製劑，其包含如請求項1之醫藥學上可接受之鹽或如請求項2至38中任一項之結晶形式，其中異構體A：
    Figure 03_image066
    異構體 A 與異構體B：
    Figure 03_image068
    異構體 B 之莫耳比為約1:5至約1:8。
  42. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之醫藥學上可接受之鹽或如請求項2至38中任一項之結晶形式；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  43. 一種治療或預防人類免疫缺乏症病毒(HIV)感染之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的如請求項1之醫藥學上可接受之鹽或如請求項2至38中任一項之結晶形式。
  44. 如請求項43之方法，其中該方法包括投與該鹽或結晶形式與一、二、三或四種額外治療劑之組合。
  45. 如請求項44之方法，其中該等額外治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛浮逆轉劑、靶向HIV蛋白殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」醫療性蛋白質、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、防御素(retrocyclin)調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3結合非整合素(grabbing nonintegrin)1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素接合酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶引發複合抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗，或其任何組合。
  46. 如請求項44或45之方法，其中該等額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、蛋白殼聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物，或其任何組合。
  47. 如請求項44至46中任一項之方法，其中該等額外治療劑係選自由以下組成之群：4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、比替拉韋(bictegravir)或其醫藥學上可接受之鹽、硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。
  48. 如請求項44至46中任一項之方法，其中該等額外治療劑係選自由以下組成之群：4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。
  49. 一種如請求項1之醫藥學上可接受之鹽或如請求項2至38中任一項之結晶形式用於治療的用途。
  50. 一種如請求項1之醫藥學上可接受之鹽或如請求項2至38中任一項之結晶形式用於治療或預防人類免疫缺乏症病毒(HIV)感染的方法之用途，該方法包括向有此需要之個體投與治療有效量的該醫藥學上可接受之鹽或結晶形式。
  51. 如請求項50之醫藥學上可接受之鹽或結晶形式的用途，其中該方法包括投與一、二、三或四種額外治療劑。
  52. 如請求項51之醫藥學上可接受之鹽或結晶形式的用途，其中該等額外治療劑係與該鹽或結晶形式同時投與。
  53. 如請求項52之醫藥學上可接受之鹽或結晶形式的用途，其中該鹽或結晶形式係與該等額外治療劑組合成單位劑型用於同時投與。
  54. 如請求項51之醫藥學上可接受之鹽或結晶形式的用途，其中投與該鹽或結晶形式且依序投與該等額外治療劑。
  55. 如請求項51之醫藥學上可接受之鹽或結晶形式的用途，其中該等額外治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛浮逆轉劑、靶向HIV蛋白殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」醫療性蛋白質、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、防御素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3結合非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素接合酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶引發複合抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗，或其任何組合。
  56. 如請求項51之醫藥學上可接受之鹽或結晶形式的用途，其中該等額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、蛋白殼聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物，或其任何組合。
  57. 如請求項51之醫藥學上可接受之鹽或結晶形式的用途，其中該鹽或結晶形式與以下組合：4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺或半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。
  58. 如請求項51之醫藥學上可接受之鹽或結晶形式的用途，其中該鹽或結晶形式與以下組合：4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。
  59. 如請求項51之醫藥學上可接受之鹽或結晶形式的用途，其中該鹽或結晶形式與以下組合：4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯。
  60. 如請求項51之醫藥學上可接受之鹽或結晶形式的用途，其中該鹽或結晶形式與選自由4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組成之群的第一額外治療劑以及選自由安卓西他賓(emtricitabine)及拉米夫定(lamivudine)組成之群的第二額外治療劑組合。
  61. 如請求項51之醫藥學上可接受之鹽或結晶形式的用途，其中該鹽或結晶形式與選自由4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組成之群的第一額外治療劑以及第二額外治療劑組合，其中該第二額外治療劑為安卓西他賓。
  62. 如請求項51之醫藥學上可接受之鹽或結晶形式的用途，其中該鹽或結晶形式與選自由4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋二吡呋酯及半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯組成之群的第一額外治療劑以及第二額外治療劑組合，其中該第二額外治療劑為安卓西他賓。
  63. 一種在包含兩種異構化合物之起始混合物中，相對於異構體B之異構化合物之量：
    Figure 03_image070
    異構體 B 增加異構體A之異構化合物之量：
    Figure 03_image072
    異構體 A 或相對於異構體A之異構化合物之量增加異構體B之異構化合物之量的方法，該方法包含： 使該起始混合物與N , N , N -三甲基乙醇銨氫氧化物在溶劑存在下接觸以形成兩種異構化合物之N , N , N -三甲基乙醇銨鹽混合物，其中當與該起始混合物中的異構體A及異構體B之該等異構化合物之相對量相比時，該鹽混合物中，相對於異構體B之異構鹽之量具有增加的異構體A之異構鹽之量或相對於異構體A之異構鹽之量具有增加的異構體B之異構鹽之量。
  64. 如請求項63之方法，其中該方法包含相對於異構體B之異構化合物之量增加異構體A之異構化合物之量。
  65. 如請求項63之方法，其中該方法包含相對於異構體A之異構化合物之量增加異構體B之異構化合物之量。
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