TW202012449A - 免疫球蛋白Fc變體 - Google Patents
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Abstract
本發明係相關於一種具有增加的FcRn結合親和力之免疫球蛋白Fc變體,其特徵為在原始免疫球蛋白Fc片段之恆定區域包含一或多個胺基酸修飾,該修飾選自於由307S、308F、380S、380A、428L、429K、430S、433K,以及434S(該編號依據EU標示而定)所組成之群組。由於具備高的FcRn結合親和力,本發明之免疫球蛋白Fc變體顯示較為延長的體內半衰期,因此可用於製備蛋白質藥物之長效製劑。
Description
本發明係相關於一種具有增加的FcRn(新生Fc受體)結合親和力之免疫球蛋白Fc變體,以及使用該免疫球蛋白Fc變體,以增加生理活性多胜肽之體內半衰期之方法。本發明免疫球蛋白Fc變體之特徵為在原始免疫球蛋白Fc片段之恆定區域包含一或多個胺基酸修飾,該修飾選自於由307S、308F、380S、380A、428L、429K、430S、433K,以及434S(該編號依據EU標示(EU index而定)所組成之群組。
抗體為一種結合至特定抗原之免疫蛋白。抗體由兩個輕多胜肽鏈和兩個重多胜肽鏈構成。每一鏈係由多個免疫球蛋白域(domain)組成,並具有一可變區域與一恆定區域。各抗體間的可變區域具有顯著的序列多樣性,並負責與標的抗原結合。恆定區域具有相對較低的序列多樣性,其負責與多種天然蛋白質結合,並引發重要的生化反應。
有關於抗體構造、功能及分類之詳細說明,係揭示於許多先前文獻之中(Burton DR:Immunoglobulin G: functional sites,Mol.Immunol.22:161-206,1985)。IgG之各Fc域之間的區域媒介其與新生Fc受體(FcRn)之交互作用。FcRn捕捉經內吞作用進入細胞的IgG,並自內體(endosome)將其回收至血液中(Raghavan et al.,Annu.Rev.Cell Dev.Biol.12:181-220,1996)。由於抗體分子本身的大尺寸而被腎臟過濾排除在外,此過程造成延長抗體血清半衰期,範圍為一至三週。
有關於大鼠和人類之Fc域的研究已證實,某些Fc殘基對於FcRn結合的重要性。在小鼠Fc γ域中,以隨機突變和噬菌體展示法(phage display)篩選位點T252、T254和T256,所產生的三重變體T252L/T254S/T256F具有增加的FcRn結合親和力和血清半衰期(Ghetie et al.,Nat.Biotech.15(7):637-640,1997)。以位點I253、H310和H435的突變破壞Fc/FcRn交互作用,亦造成體內半衰期減少(Medesan et al.,J.Immunol.158(5):2211-2217,1997)。
目前已經證實,針對人類Fc γ域之對於結合FcRn為重要之某些殘基之突變,增加血清半衰期。特別是,在人類Fc γ 1中,當三個殘基以其他19個常規胺基酸取代時,某些點突變顯示出增加的FcRn結合親和力(Hinton et al.,J.Biol.Chem.279(8):6213-6216,2004)。Fc的胺基酸,H310與H435,及L309與I253,已知主要透過鹽橋和疏水鍵,而涉及與FcRn之結合。另據報導,T250、M252、S254、T256、V308、E380、M428和N434的突變,增加或減少FcRn結合親和力(Roopenian et al.,Nat.Rview Immunology 7:715- 725,2007)。
韓國專利申請案第10-1027427號揭示了Trastuzumab(Herceptin,Genentech)變體具有增加的FcRn結合親和力,而這些變體包含一個或多個選自於257C、257M、257L、257N、257Y、279Q、279Y、308F和308Y之胺基酸修飾。韓國專利申請案公開第2010-0099179號提出beacizumab(Avastin,Genentech)變體,而這些變體係藉由含有胺基酸修飾於N434S、M252Y/M428L、M252Y/N434S和M428L/N434S而顯示增加的體內半衰期。
以抗體蛋白投藥所進行的治療,需要以處方頻率進行注射,故必須考慮蛋白質之廓清和體內半衰期特性。較長的體內半衰期可允許注射頻率較少或劑量較低,無論何者都明顯較有益處。雖然先前報導的Fc域突變所產生之某些抗體變體具有增加的FcRn結合親和力以及延長的體內半衰期,但這些突變並不是最佳的,且有些變體的體內半衰期無法提升至一滿意水準。
同時,增加體內半衰期的需求並不為僅限於抗體蛋白之問題。治療性蛋白,包括低分子量的多胜肽、細胞介素和激素,很容易因低穩定性而變性,經血液中的蛋白水解酶降解,最後由腎臟或肝臟作用排出。因此,包括以多胜肽作為藥物活性成分的蛋白藥物,應經常投藥於患者,以維持其最佳血中濃度和力價(titer)。然而,由於大多數蛋白藥物對患者給藥均為注射劑型,頻繁注射活性多胜肽以維持最佳血中濃度的方式,引起極大的痛楚。
為了解決這些問題,以例如PEG之聚合物的連接或例如白蛋白之某些蛋白的融合,已企圖用於增加多胜肽藥物的體內半衰期。不過,即使對其以PEG連接或白蛋白融合,多胜肽藥物仍顯現相當低的生物活性或其體內半衰期無法提高至足夠水準。韓國專利申請案第10-0567902號揭示了一種接合物,其係藉由體外連結免疫球蛋白片段與非胜肽聚合物而製備。在該方法中,只有免疫球蛋白片段在大腸桿菌中產生,而後經非胜肽聚合物連結至生理活性之多胜肽,藉由減少其活性損失而延長該多胜肽之半衰期。此方法已被視為一般技術,可應用於自然界不存在之非原始或合成之生理活性物質,以及原始胜肽與蛋白。然而,仍有必要使包含胜肽和蛋白之生理活性物質之體內半衰期最大化。
因此,相較於原始免疫球蛋白Fc片段,本發明人開發了具有增加FcRn結合親和力的免疫球蛋白Fc變體。他們還發現,經由非胜肽聚合物,而將本發明免疫球蛋白Fc變體共價性地聯結至生理活性多胜肽所產生的蛋白質接合物,顯示出由於FcRn結合親和力增加所造成的延長之體內半衰期。
本發明之一目的為提供具有增加FcRn結合親和力之免疫球蛋白Fc變體。
本發明之另一目的為提供具有增加體內半衰期之蛋白質接合物,其以非胜肽聚合物將本發明免疫球蛋 白Fc變體共價性地聯結至生理活性多胜肽。
本發明之又一目的為提供一種增加生理活性多胜肽之體內半衰期之方法,包含經由非胜肽聚合物,將本發明免疫球蛋白Fc變體共價性地聯結至生理活性多胜肽之步驟。
由於本發明免疫球蛋白Fc變體顯示與FcRn高的結合親和力,因而可增加生理活性多胜肽的體內半衰期。因此,具有延長的體內半衰期之蛋白質接合物(其中本發明免疫球蛋白Fc變體以非胜肽聚合物,共價性地聯結至生理活性多胜肽)可有效用於製備蛋白藥物的長效劑型,並顯著降低投藥頻率。
第1a至1c圖為本發明免疫球蛋白Fc變體對於FcRn結合親和力之ELISA分析結果,其中左圖為pH 6.0時之結合親和力,而右圖為pH 7.4時之結合親和力;以及
第2圖為本發明蛋白質接合物對於FcRn結合親和力之ELISA分析結果,
其中該蛋白質接合物係以非胜肽聚合物聯結免疫球蛋白Fc變體與生理活性多胜肽而製備,左圖為pH 6.0時之結合親和力,而右圖為pH 7.4時之結合親和力。
在本發明之一態樣中,本發明相關於具有增 加的FcRn結合親和力之免疫球蛋白Fc變體,其在原始免疫球蛋白Fc片段之恆定區域包含一或多個胺基酸修飾,該修飾選自於由307S、308F、380S、380A、428L、429K、430S、433K,以及434S(該編號依據EU標示而定)所組成之群組。
使用於此,“FcRn”或“新生Fc受體”等詞,意指結合至IgG抗體Fc區域,且其至少部分由FcRn基因編碼之蛋白質。FcRn可能來自任何生物體,包括人類、小鼠、大鼠、兔和猴子,但不限於此。如同先前技藝所知,功能性FcRn蛋白包括兩個多胜肽,通常稱為重鏈和輕鏈。輕鏈為β-2-微球蛋白,而重鏈由FcRn基因所編碼。除非文中另有指明,否則FcRn或FcRn蛋白係指FcRn重鏈與β-2-微球蛋白之複合物。
使用於此,“原始(野生型)多胜肽”一詞意指未經修飾之多胜肽,其進行修飾以產生變體。原始多胜肽為天然存在之多胜肽,或其衍生物或其人工產物。原始多胜肽可為含有相同組成,或編碼相同胺基酸序列之多胜肽。因此,“原始免疫球蛋白”一詞,使用於此,意指未經修飾之免疫球蛋白多胜肽,其經由胺基酸修飾產生變體。可交換地,“親代免疫球蛋白”一詞意指未經修飾之免疫球蛋白多胜肽,經由胺基酸修飾而產生變體,亦可用於本文。
使用於此,“胺基酸修飾”一詞意指胺基酸取代、插入與/或刪除,較佳為胺基酸序列之取代。使用於此,“胺基酸取代”或“取代”等詞意指原始多胜肽序列中特定位置之胺基酸,被取代成另一胺基酸。舉例而言,包含T307S 取代之免疫球蛋白Fc變體,意指一變體,其中原始免疫球蛋白Fc片段胺基酸序列中位置307之蘇胺酸被絲胺酸取代。
使用於此,“免疫球蛋白Fc變體”一詞意指與原始免疫球蛋白Fc片段相較,其含有一或多個胺基酸修飾。在本發明之一較佳實施例中,免疫球蛋白Fc變體意指一變體含有一或多個胺基酸修飾,該修飾選自於由307S、308F、380S、380A、428L、429K、430S、433K,以及434S(該編號依據EU標示而定)所組成之群組,而得以相較於原始免疫球蛋白Fc片段,具有增加之FcRn結合親和力。
本發明之基礎為識別免疫球蛋白Fc片段恆定區域的一些突變,其顯示經改善的FcRn結合親和力。相較於原始免疫球蛋白Fc片段,本發明提供具備增加之FcRn結合親和力與/或體內半衰期之免疫球蛋白Fc變體。抗體和其他生理上之活性物質的體內半衰期(亦即在受試者血清或其他組織中的持久性)為重要的臨床參數,因其決定了投藥劑量和其頻率。因此,具有延長的體內半衰期之生理活性物質,包括抗體,在醫藥上相當重要且有優勢。
在此態樣中,有一項報告顯示,免疫球蛋白的體內半衰期與Fc和FcRn之結合有關。免疫球蛋白Fc片段經由非特異性胞飲作用(pinocytosis),攝入內皮細胞後會被內化(internalized)進入酸性內體中。FcRn於內體之酸性pH值(<6.5)會與免疫球蛋白結合,並於血液之鹼性pH值(<7.0)會釋放。因此,FcRn可挽救免疫球蛋白免於被溶酶 體降解。當血清免疫球蛋白濃度降低時,有更多可供免疫球蛋白結合的FcRn分子,所以挽救了更大量的免疫球蛋白。反之,如果血清免疫球蛋白濃度升高,FcRn趨於飽和,從而增加了免疫球蛋白被內化和降解的比例(Ghetie and Ward,Annu.Rev.Immunol.18:739-766,2000)。
基於免疫球蛋白Fc片段與FcRn之結合,與免疫球蛋白之體內半衰期有密切關係,有複數個突變被導入原始免疫球蛋白Fc片段恆定區域,以發展出在低pH值環境下,顯示增加的FcRn結合親和力,而在高pH值環境下,其結合親和力實質上不改變之免疫球蛋白Fc變體。因此,發現在原始免疫球蛋白Fc片段之恆定區域具有一或多個胺基酸修飾(該修飾選自於由307S、308F、380S、380A、428L、429K、430S、433K,以及434S(該編號依據EU標示而定)所組成之群組)增加FcRn的結合親和力。
因此,本發明提供一種免疫球蛋白Fc變體,其在原始免疫球蛋白Fc片段之恆定區域包含一或多個胺基酸修飾,該修飾選自於由307S、308F、380S、380A、428L、429K、430S、433K,以及434S(該編號依據EU標示而定)所組成之群組。
在一較佳實施例中,本發明提供一種免疫球蛋白Fc變體,其在原始免疫球蛋白Fc片段之恆定區域包含一或多個胺基酸修飾,該修飾選自於由428L/434S、433K/434S、429K/433K、428L/433K、308F/380A、307S/380S與380S/434S所組成之群組。
在一特定實施例中,本發明提供一種免疫球蛋白Fc變體,其中在該原始免疫球蛋白Fc片段恆定區域位置428之甲硫胺酸經白胺酸取代,以及在位置434之天門冬醯胺酸經絲胺酸取代。包含胺基酸修飾428L/434S之免疫球蛋白Fc變體,具備如SEQ ID NO:74所示之胺基酸序列,且由具備如SEQ ID NO:113所示之鹼基序列之核苷酸所編碼。在本發明中,此免疫球蛋白Fc變體被稱為HMC002。
在另一特定實施例中,本發明提供一種免疫球蛋白Fc變體,其中在該原始免疫球蛋白Fc片段恆定區域位置433之組胺酸經離胺酸取代,以及位置434之天門冬醯胺酸經絲胺酸取代。包含胺基酸修飾433K/434S之免疫球蛋白Fc變體具備如SEQ ID NO:80所示之胺基酸序列,且由具備如SEQ ID NO:114所示之鹼基序列之核苷酸所編碼。在本發明中,此免疫球蛋白Fc變體被稱為HMC008。
在又一特定實施例中,本發明提供一種免疫球蛋白Fc變體,其中在該原始免疫球蛋白Fc片段恆定區域位置429之組胺酸經離胺酸取代,以及位置433之組胺酸經離胺酸取代。包含胺基酸修飾429K/433K之免疫球蛋白Fc變體,具備如SEQ ID NO:91所示之胺基酸序列,且由具備如SEQ ID NO:115所示之鹼基序列之核苷酸所編碼。在本發明中,此免疫球蛋白Fc變體被稱為HMC019。
在又一特定實施例中,本發明提供一種免疫球蛋白Fc變體,其中在該原始免疫球蛋白Fc片段恆定區 域位置428之甲硫胺酸經白胺酸取代,以及位置433之組胺酸經離胺酸取代。包含胺基酸修飾428L/433K之免疫球蛋白Fc變體,具備如SEQ ID NO:92所示之胺基酸序列,且由具備如SEQ ID NO:116所示之鹼基序列之核苷酸所編碼。在本發明中,此免疫球蛋白Fc變體被稱為HMC020。
在又一特定實施例中,本發明提供一種免疫球蛋白Fc變體,其中在該原始免疫球蛋白Fc片段恆定區域位置308之纈胺酸經苯丙胺酸取代,以及位置380之麩胺酸經丙胺酸取代。包含胺基酸修飾308F/380A之免疫球蛋白Fc變體,具備如SEQ ID NO:100所示之胺基酸序列,且由具備如SEQ ID NO:117所示之鹼基序列之核苷酸所編碼。在本發明中,此免疫球蛋白Fc變體被稱為HMC028。
在又一特定實施例中,本發明提供一種免疫球蛋白Fc變體,其中在該原始免疫球蛋白Fc片段恆定區域位置307之蘇胺酸經絲胺酸取代,以及位置380之麩胺酸經絲胺酸取代。包含胺基酸修飾307S/380S之免疫球蛋白Fc變體,具備如SEQ ID NO:101所示之胺基酸序列,且由具備如SEQ ID NO:118所示之鹼基序列之核苷酸所編碼。在本發明中,此免疫球蛋白Fc變體被稱為HMC029。
在又一特定實施例中,本發明提供了免疫球蛋白Fc變體,其中在該原始免疫球蛋白Fc片段恆定區域位置380之麩胺酸經絲胺酸取代,以及位置434之天門冬醯胺酸經絲胺酸取代。包含胺基酸修飾380S/434S之免疫球蛋白Fc變體,具備如SEQ ID NO:103所示之胺基酸序 列,且由具備如SEQ ID NO:119所示之鹼基序列之核苷酸所編碼。本發明中,此免疫球蛋白Fc變體被稱為HMC031。
用於製備上述免疫球蛋白Fc變體的原免疫球蛋白Fc片段較佳為HMC001,產自大腸桿菌轉形株HM11201(KCCM-10660P),已揭示於韓國專利申請案第10-824505號中。HMC001為具備如SEQ ID NO:73所示之胺基酸序列之免疫球蛋白Fc片段。
在本發明中,免疫球蛋白Fc變體係依據原免疫球蛋白Fc片段之胺基酸修飾而定義,且該胺基酸殘基編號如Kabat的EU標示所示(Kabat等人,Sequence of proteins of immunological interest,5th Ed.,United States Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,1991)。此時,由於本發明以HMC001作為親代免疫球蛋白Fc片段,此免疫球蛋白Fc片段在大腸桿菌轉形株量產時,已移除部分N-終端序列而缺少甲硫胺酸起始殘基,故無法依循Kabat的編號。本發明中作為親代免疫球蛋白Fc片段之HMC001,具有脯胺酸為第一個胺基酸,本發明免疫球蛋白Fc變體之胺基酸編號仍遵循此原則。然而,本發明免疫球蛋白Fc變體所導入的突變位置不侷限於HMC001,且可依據Kabat編號而定義。舉例而言,HCM001的“81T”等同於Kabat編號中的“307T”。
本發明免疫球蛋白Fc變體在低pH值環境下,例如pH 6.0的內體,顯示增加的結合親和力,但高pH時,例如pH 7.4,則結合親和力並未增加。此外,本發明 免疫球蛋白Fc變體以內化作用進入內體的情況增加,卻可以正常速率釋出,使其於體內半衰期增加。
在本發明中,原始免疫球蛋白Fc片段可為源自人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的Fc片段。在本發明中,原始免疫球蛋白Fc片段較佳為源自人類IgG4的Fc片段,其不包括可變區域與重鏈,且未經糖基化作用。
相較於原始免疫球蛋白Fc片段,本發明免疫球蛋白Fc變體包括一或多個胺基酸修飾,因此具有不同的胺基酸序列。本發明免疫球蛋白Fc變體的胺基酸序列實質上同源於原始免疫球蛋白Fc片段。舉例而言,本發明免疫球蛋白Fc變體的胺基酸序列具有與原始免疫球蛋白Fc片段相較約80%或以上之同源性,較佳為約90%或以上之同源性,且最佳為約95%或以上之同源性。胺基酸修飾係以分子生物學之基因方法進行,或者以酵素學或化學方法進行。
本發明免疫球蛋白Fc變體可由此技術領域中之任何常規方法製備。在一實施例中,本發明免疫球蛋白Fc變體,若需要,可用於產生核酸,其編碼包含特定胺基酸修飾之多胜肽序列,之後選殖至宿主細胞中,進行表現和分析。已有多種方法描述於相關文獻中(Molecular Cloning-A Laboratory Manual,3rd Ed.,Maniatis,Cold Spring Harbor Laboratory Press,New York,2001;Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons)。
編碼本發明免疫球蛋白Fc變體之核酸,可接 至蛋白質表現用之表現載體。表現載體通常包含蛋白質,該蛋白質係操作性地,亦即呈功能關係地連接至調控或調節序列、篩選標記、任何融合配偶體(partner),及/或其他單元。本發明免疫球蛋白Fc變體,可藉由將經核酸,較佳為含編碼免疫球蛋白Fc變體之核酸的表現載體,轉形之宿主細胞,在適於誘發或導致其表現之條件下培養而製備。有多種合適的宿主細胞,包括但不侷限於,哺乳動物細胞、細菌細胞、昆蟲細胞和酵母菌細胞。將外來核酸導入宿主細胞的方法為習知技藝,並因所使用宿主細胞而不同。大腸桿菌由於生產成本低而具有工業價值,較佳作為宿主細胞生產本發明之免疫球蛋白Fc變體。
因此,本發明範疇包括一種製備免疫球蛋白Fc變體的方法,包括以下步驟:
1)在適於進行蛋白質表現之條件下培養宿主細胞,其中經導入編碼免疫球蛋白Fc變體之核酸;以及
2)純化或單離出由宿主細胞表現的免疫球蛋白Fc變體。
抗體可由多種技術上已知之方法進行單離或純化。標準純化方法包括層析技術、電泳、免疫沉澱法、透析、過濾、濃縮和層析聚焦技術。如本領域中所習知,許多天然蛋白如細菌蛋白A、G和L可結合至抗體,因此這些蛋白可用於純化抗體。純化時常使用特定融合配偶體。舉例而言,若使用GST融合物,則使用穀胱甘肽(glutathione)樹脂純化蛋白質;若使用His-標籤,則使用Ni+2 親和層析法純化蛋白質;或者若使用flag-標籤,則使用固定式抗-flag抗體純化蛋白質。
在另一態樣,本發明係相關於具有增加的體內半衰期之蛋白質接合物,其中生理活性多胜肽係經由非胜肽聚合物共價性地聯結至本發明之免疫球蛋白Fc變體。
本發明之免疫球蛋白Fc變體於低pH值,如pH 6.0之內體中顯示增加的結合親和力,但在高pH值,如pH 7.4,則無相應增加的結合親和力。因此,其內化至內體的情況增加,並以正常速率釋出,使其體內半衰期增加(見第1圖)。因此,本發明免疫球蛋白Fc變體可使用作為載體,以增加包括蛋白質藥物之生理活性多胜肽之體內半衰期。因此,本發明之蛋白質接合物可有效用於製備具有因FcRn的高結合親和力而顯著增加的體內半衰期的長效藥物製劑。
此外,本發明提供了一種藉由以非胜肽聚合物共價性地聯結本發明免疫球蛋白Fc變體至生理活性多胜肽而製備長效藥物製劑的方法。
本發明製備方法包括以下步驟:
1)以具有終端反應基團之非胜肽聚合物,共價性地聯結本發明免疫球蛋白Fc變體至生理活性多胜肽;以及
2)單離出該接合物,其中生理活性多胜肽、非胜肽聚合物和免疫球蛋白Fc變體彼此共價性地聯結。
本發明所使用非胜肽聚合物係選自於由生物可分解聚合物組成之族群,如聚乙二醇、聚丙二醇、乙二 醇和丙二醇之共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多醣、葡聚醣、聚乙烯基乙醚、PLA(聚乳酸)與PLGA(聚乳酸-乙醇酸)、脂質聚合物、幾丁質、透明質酸及其組合物,且較佳為聚乙二醇。同時,本領域所習知或易於以常規技術製備之衍生物,均落於本發明之範疇中。
聯結於本發明免疫球蛋白Fc變體之生理活性多胜肽,可為任一者而無侷限,只要其可增加體內之半衰期即可。舉例而言,有多種可用於治療或預防疾病等用途之生理活性多胜肽,例如細胞介素(cytokines)、介白素(interleukins)、介白素結合蛋白、酵素、抗體、生長因子、轉錄因子、血液因子、疫苗、結構蛋白、配體蛋白或受體、細胞表面抗原和受體拮抗劑,及其衍生物或類似物,皆可使用。
本發明所使用之生理活性多胜肽之實例,包括人類生長激素、生長激素釋放激素、生長激素釋放胜肽、干擾素與干擾素受體(例如,干擾素-α、-β與-γ、可溶性第I型干擾素受體)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、類升糖素胜肽(GLP-1)、G-蛋白偶聯受體、介白素(如IL-1受體、IL-4受體)、酵素(如葡腦苷脂酶、己醛糖酸鹽-2-硫酸酯酶、α-半乳糖苷酶-A、半乳糖苷酶α,β,α-L-己醛糖酸酯酶、丁醯膽鹼酯酶、幾丁質酶、穀胺酸脫羧酶、伊米苷酶(imiglucerase)、脂肪酶、尿酸酶、血小板活化因子乙醯水解酶、中性內胜肽酶、髓過氧化酶)、介白素和細胞介素結合蛋白(如IL-18 bp、TNF- α結合蛋白)、巨噬細胞活化因子、巨噬細胞胜肽、B-細胞因子、T-細胞因子、蛋白A、過敏抑制劑、細胞壞死醣蛋白、免疫毒素、淋巴毒素、腫瘤壞死因子、腫瘤抑制劑、轉化生長因子、α-1抗胰蛋白酶、白蛋白、α-乳清蛋白、脂蛋白元-E、促紅血球生成素、高度糖基化促紅血球生成素、血管生成素、血紅素、凝血酶、凝血酶受體活化胜肽、血栓調節蛋白、血液因子VII、血液因子VIIa、血液因子VIII、血液因子IX與血液因子XIII、胞漿素原活化劑、纖維蛋白結合胜肽、尿激酶、鏈激酶、水蛭素、蛋白C、C-反應蛋白、腎素抑制劑、膠原酶抑制劑、超氧化物歧化酶、瘦素、血小板衍生生長因子、上皮生長因子、表皮生長因子、血管抑制素、內皮抑制素血管緊張素、骨生長因子、骨刺激蛋白、降鈣素、胰島素、心房肽(atriopeptin)、軟骨誘導因子、依降鈣素(elcatonin)、結締組織活化因子、組織因子途徑抑制劑、濾泡刺激素、促黃體生成激素、促黃體生成激素釋放激素、神經生長因子(如神經生長因子、睫狀神經營養因子、軸突生長因子-1、腦利尿胜肽、神經膠質衍生神經營養因子、神經軸突導向因子(netrin)、親神經抑制因子、神經營養因子、膠質細胞性神經營養因子(neuturin))、副甲狀腺素、鬆弛素、胰泌素、促生長因子、類胰島素生長因子、腎上腺皮質素、升糖素、膽囊收縮素(cholecystokinin)、胰多胜肽、胃泌素釋放胜肽、促腎上腺皮質激素釋放因子、促甲狀腺激素、自趨化素(autotaxin)、乳鐵蛋白、肌肉生長抑制素(myostatin)、受體(如TNFR(P75)、 TNFR(P55)、IL-1受體、VEGF受體、B-細胞活化劑受體)、受體拮抗劑(如,IL1-Ra)、細胞表面抗原(如CD 2、3、4、5、7、11a、11b、18、19、20、23、25、33、38、40、45、69)、單株抗體、多株抗體、抗體片段(如scFv、Fab、Fab'、F(ab')2與Fd),和病毒衍生性疫苗抗原,但不侷限於此。抗體片段可選自具有結合至特定抗原的能力之Fab、Fab'、F(ab')2、Fd與scFv。
經由非胜肽聚合物而共價性地聯結生理活性多胜肽至本發明免疫球蛋白Fc變體所產生的蛋白質接合物,因FcRn結合親和力高而顯示顯著延長的體內半衰期(見第2圖)。因此,以本發明免疫球蛋白Fc片段作為載體,所製成的蛋白質接合物可提高血液中的持久性,並因而明顯減少投藥頻率。
本發明可進一步以下列實例說明。然而,應當理解的是,這些實例僅用於具體闡述本發明,而不可被理解為以任何形式侷限本發明。
參與人類FcRn結合親和力之位置係選自HMC001之胺基酸序列(SEQ ID NO:73),HMC001生產自大腸桿菌轉形體HM11201(KCCM-10660P,韓國專利申請號10-0824505),並經導入突變,將相應位置之胺基酸取代為另一胺基酸,以增加對FcRn的結合親和力。為達成此目標,使用核苷酸取代引子和QuikChangeTM位點導向突變套組(Stratagene)。在此,用於位點定向突變的引子如下列表 1至表3所示。
在以聚合酶鏈反應(PCR)進行位點導向突變方面,係將50ng HMC001表現載體、每一引子對、dNTP和PfuTurboTM聚合酶(Stratagene)加入PCR試管中,並以下列條件進行反應:於95℃進行變性反應30秒;並於95℃反應30秒,進行16個循環;55℃反應1分鐘;以及68℃反應14分鐘,最後以68℃進行5分鐘延伸反應。所得約1.2 kb的PCR擴增產物以DNA定序法進行鹼基序列分析,結果示於下列表4。表4所列之胺基酸編號係依據EU標示,而括號內的數字代表依據HMC001(SEQ ID NO:73)序列之胺基酸編號。
每一經PCR擴增產物以NdeI與BamHI切割,然後連接至質體pET22b(Novagen),該質體事先以相同限制酶處理,從而取得含每一免疫球蛋白Fc變體之表現載體。
將實例1中製備的免疫球蛋白Fc變體之表現載體,轉形進入大腸桿菌BL21(DE3)勝任細胞(Invitrogen),係個別於42℃熱激化1分鐘,隨後培養於添加安比西林(ampicillin)之LB固態培養基,以擇取抗安比西林的菌落。
如此所選取之菌落接種於500ml的2×LB培養基(含安比西林)中,並於37℃以120rpm培養於振盪培養箱中15小時。將100ml培養物溶液轉移到500ml新鮮2×LB培養基(含安比西林)後,繼續培養該溶液直到600nm光學密度(OD600)達到4~5。將200ml培養液以10%(v/v)體積比轉移至5L發酵槽中,注入2×LB培養基(含安比西林),並於37℃、500~700rpm與1 vvm充氣率條件下進行45小 時的半酸鹼穩態補料分批(semi-pH stat fed-batch)培養。在發酵過程中,當OD600值達到90或更高時,將IPTG(異丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷)加入發酵槽中作為誘導劑,其最終濃度為0.1mM,以誘發蛋白質合成。
實例2的發酵培養物溶液,以12,000g離心30分鐘,以回收細胞沉澱物。將回收的細胞沉澱物懸浮於10倍體積的裂解緩衝液中(20mM Tris(pH 9.0)、1mM EDTA(pH 8.0)、0.2M NaCl、0.5% triton X-100),接著以微流均質機(Microfluidics),於15,000psi壓力下進行三次擊破。所得細胞裂解物溶液以6000g離心30分鐘,僅取出大腸桿菌轉形體所表現的蛋白質內涵體部分。
內涵體以0.5% triton X-100與蒸餾水洗滌,並懸浮於含有10倍體積20mM Tris(pH 9.0)的8M尿素溶液中達2小時,使其溶解。為了分離不可溶的固體雜質部分,內涵體溶解液以12,000g離心30分鐘並收集上清液。隨後,L-半胱胺酸以最終濃度1mM加至上清液中,並於室溫反應1小時,以誘發蛋白質還原反應。
就還原蛋白質之再摺疊而言,內涵體於4℃溶解24小時後,再以100倍體積的再摺疊溶液(2M尿素、0.25M精胺酸、50mM Tris(pH 8.5)、0.5mM半胱胺酸)稀釋。
如此經再摺疊之蛋白質以離子交換管柱(IEX管柱,GE Healthcare),於Akta純化儀(Amersham Pharmacia Biotech)中進行純化,取得純度98%或更高之免疫球蛋白Fc變體。
為了評估範例3所分離和純化的免疫球蛋白Fc變體對於FcRn的結合親和力,進行ELISA。在以下實驗中,人類FcRn(hFcRn,人類新生兒Fc γ受體)於293T細胞中表現和純化,而GST抗體購自Merk Milipore。每一免疫球蛋白Fc變體所測量的FcRn結合親和力係與HMC001相較,並以原始IgG作為對照組。
將96孔盤塗佈30μg/ml原始IgG後,各加入10μg/ml HMC001和免疫球蛋白Fc變體,每孔再加入100μl的5μg/ml FcRn。為了評估結合和分離,本實驗於pH 6.0和7.4進行。本實驗所使用的分析緩衝液和洗滌緩衝液組成如表5所示,其結果如第1a至1c圖所示。
如第1a至1c圖所示,相較於HMC001和原始IgG,本發明所製備之免疫球蛋白Fc變體顯示出,在pH 7.4時FcRn結合親和力低,但是pH 6.0時FcRn結合親和 力高。
為了檢測本發明免疫球蛋白Fc變體即使與蛋白藥物形成接合物後,是否對人類FcRn仍顯示高結合親和力,以兩末端具有醛反應基團的PEG,將實例4中高FcRn結合親和力的免疫球蛋白Fc變體(HMC002和HMC008)共價性地聯結至艾塞那肽-4(exendin-4),而製備蛋白質接合物。
蛋白質接合物之製備,係依據韓國專利第10-1058290號所描述方法進行。以實例4所述之相同方法進行ELISA分析,以評估上述蛋白質接合物對於人類FcRn的結合親和力。
如第2圖所示,發現本發明免疫球蛋白Fc變體可維持高FcRn結合親和力,即使每一者皆以非胜肽聚合物聯結至生理活性多胜肽。
因此,以本發明免疫球蛋白Fc變體作為載體所製成的藥物接合物,因其FcRn結合親和力增加,具有大幅延長的體內半衰期,因此可作為長效藥物製劑,以明顯減少投藥頻率。
本說明書所使用特定術語僅用於描述特定實施例,而非用於侷限本發明。本說明書所使用單數形式包括複數形式,除非其明顯代表相反意義。本說明書所用“包括”或“具有”之意,係體現特定特性、區域,整數、步驟、 操作、元件與/或組件,而非用於排除存在或增加之其他特性、區域,整數、步驟、操作、元件、組件與/或群組。
財團法人食品工業發展研究所、中華民國102年3月27日、BCRC 940654
大韓民國、韓國微生物保存中心、2005年06月20日、KCCM-10660P
<110> 韓美科學股份有限公司(HANMI SCIENCE CO.,LTD.)
<120> 免疫球蛋白Fc變體(IMMUNOGLOBULIN Fc VARIANTS)
<130> OPA12174
<150> KR10-2011-0147683
<151> 2011-12-30
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<223> HMC002 Fc片段衍生物
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> HMC008 Fc片段衍生物
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<212> DNA
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<223> HMC019 Fc片段衍生物
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<223> HMC028 Fc片段衍生物
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<211> 663
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HMC029 Fc片段衍生物
<400> 118
<210> 119
<211> 663
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HMC031 Fc片段衍生物
<400> 119
圖式皆為實驗結果,故不指定代表圖。
Claims (11)
- 一種蛋白質接合物,其中,生理活性多胜肽係經由非胜肽聚合物共價性地聯結至免疫球蛋白Fc變體,其中,該免疫球蛋白Fc變體在野生型免疫球蛋白Fc片段之恆定區域包含胺基酸修飾428L/434S(此編號依據EU標示而定)。
- 如申請專利範圍第1項所述之蛋白質接合物,其中,相較於包含野生型免疫球蛋白Fc片段之蛋白質接合物,該蛋白質接合物已增加體內半衰期和FcRn之結合親和力。
- 如申請專利範圍第1項所述之蛋白質接合物,其中,該免疫球蛋白Fc變體包含在該野生型免疫球蛋白Fc片段之恆定區域位置428之甲硫胺酸經白胺酸取代,以及在位置434之天門冬醯胺酸經絲胺酸取代之胺基酸修飾,以及該免疫球蛋白Fc變體具備如SEQ ID NO:74所示之胺基酸序列。
- 如申請專利範圍第1項所述之蛋白質接合物,其中,該非胜肽聚合物係選自於由聚(乙二醇)單聚物、聚(丙二醇)單聚物、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧基乙基化多元醇、聚乙烯醇、多醣體、葡聚醣、聚乙烯乙基醚、生物可降解聚合物、脂質聚合物、幾丁質、透明質酸,以及其組合物組成之群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之蛋白質接合物,其中,該生理活性多胜肽係選自於由人類生長激素、生長激素釋 放激素、生長激素釋放胜肽、干擾素、集落刺激因子、介白素、可溶性介白素受體、可溶性TNF受體、葡糖腦苷脂酶、巨噬細胞活化因子、巨噬細胞胜肽、B細胞因子、T細胞因子、蛋白質A、過敏抑制劑、細胞壞死醣蛋白、免疫毒素、淋巴毒素、腫瘤壞死因子、腫瘤抑制因子、轉移生長因子、α-1抗胰蛋白酶、白蛋白、原脂蛋白-E、促紅血球生成素、高度糖基化促紅血球生成素、血液因子VII、血液因子VIII、血液因子IX、血纖維蛋白溶酶原活化因子、尿激酶、鏈激酶、蛋白質C、C-反應蛋白、腎素抑制劑、膠原酶抑制劑、超氧化物歧化酶、瘦體素、血小板衍生生長因子、表皮生長因子、骨生長因子、骨刺激蛋白、降鈣素、胰島素、胰島素變體、胰高血糖素、類胰高血糖素胜肽-1、心房肽、軟骨誘導因子、結締組織活化因子、濾泡刺激素、促黃體生成激素、促黃體生成激素釋放激素、神經生長因子、副甲狀腺激素、鬆弛素、胰泌素、促生長因子、類胰島素生長因子、腎上腺皮質素、膽囊收縮素、胰多胜肽、胃泌素釋放胜肽、促腎上腺皮質素釋放因子、促甲狀腺激素、受體、受體拮抗劑、細胞表面抗原、單株抗體、多株抗體、抗體片段,以及病毒衍生疫苗抗原所組成之群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之蛋白質接合物,其中,該野生型免疫球蛋白Fc片段係選自於由IgG1、IgG2、IgG3,以及IgG4之Fc片段所組成之群組。
- 如申請專利範圍第6項所述之蛋白質接合物,其中,該野生型免疫球蛋白Fc片段係為人類非糖基化IgG4 Fc片段。
- 如申請專利範圍第1項所述之蛋白質接合物,其中,該野生型免疫球蛋白Fc片段具備如SEQ ID NO:73所示之胺基酸序列。
- 如申請專利範圍第1項所述之蛋白質接合物,其中,該野生型免疫球蛋白Fc變體不包括該免疫球蛋白之可變區域與輕鏈。
- 如申請專利範圍第1項所述之蛋白質接合物,其中,該野生型免疫球蛋白Fc變體係由動物細胞或大腸桿菌製造。
- 如申請專利範圍第1項所述之蛋白質接合物,其中,相較於該野生型免疫球蛋白Fc片段,該免疫球蛋白Fc變體於pH 7.4時顯示低的FcRn之結合親和力,但於pH 6.0顯示高的FcRn之結合親和力。
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CA3046337C (en) | 2016-12-09 | 2021-06-01 | Akston Biosciences Corporation | Insulin-fc fusions and methods of use |
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JP2020531002A (ja) * | 2017-08-15 | 2020-11-05 | キンドレッド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 獣医学用igg fc変異体 |
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MA50516A (fr) | 2017-10-31 | 2020-09-09 | Staten Biotechnology B V | Anticorps anti-apoc3 et leurs procédés d'utilisation |
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CA3051549A1 (en) * | 2018-08-09 | 2020-02-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for assessing binding affinity of an antibody variant to the neonatal fc receptor |
BR112021024632A2 (pt) | 2019-06-07 | 2022-01-18 | Argenx Bvba | Formulações farmacêuticas de inibidores de fcrn adequados para administração subcutânea |
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Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6737056B1 (en) * | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
ES2649037T3 (es) * | 2000-12-12 | 2018-01-09 | Medimmune, Llc | Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas |
US7737260B2 (en) * | 2003-11-13 | 2010-06-15 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Protein complex using an immunoglobulin fragment and method for the preparation thereof |
US20040132101A1 (en) * | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US7361740B2 (en) * | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US20050176108A1 (en) | 2003-03-13 | 2005-08-11 | Young-Min Kim | Physiologically active polypeptide conjugate having prolonged in vivo half-life |
JP2007531707A (ja) * | 2003-10-15 | 2007-11-08 | ピーディーエル バイオファーマ, インコーポレイテッド | IGの重鎖定常領域の位置250、314および/または428の変異誘発によるFc融合タンパク質血清半減期の改変 |
AU2004290070A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Neonatal Fc receptor (FcRn)-binding polypeptide variants, dimeric Fc binding proteins and methods related thereto |
CN101124245A (zh) * | 2003-11-12 | 2008-02-13 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 新生儿Fc受体(FcRn)-结合多肽变体、二聚体Fc结合蛋白及其相关方法 |
KR100864549B1 (ko) * | 2004-08-04 | 2008-10-20 | 어플라이드 몰리큘라 에볼류션, 인코포레이티드 | 변이체 fc 영역 |
KR101027427B1 (ko) * | 2004-11-12 | 2011-04-11 | 젠코어 인코포레이티드 | FcRn에 대하여 증가된 결합력을 갖는 Fc 변이체 |
CN101098890B (zh) * | 2004-11-12 | 2012-07-18 | 赞科股份有限公司 | 对FcRn的结合被改变的Fc变体 |
US20070135620A1 (en) * | 2004-11-12 | 2007-06-14 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8802820B2 (en) * | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8367805B2 (en) * | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
EP1896503B1 (en) * | 2005-05-31 | 2014-10-29 | Board of Regents, The University of Texas System | IgG1 ANTIBODIES WITH MUTATED Fc PORTION FOR INCREASED BINDING TO FcRn RECEPTOR AND USES TEHEREOF |
KR100824505B1 (ko) | 2005-08-16 | 2008-04-22 | 한미약품 주식회사 | 개시 메티오닌 잔기가 제거된 면역글로불린 Fc 영역의대량 생산방법 |
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EP2233500A1 (en) * | 2009-03-20 | 2010-09-29 | LFB Biotechnologies | Optimized Fc variants |
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AR081066A1 (es) * | 2010-04-02 | 2012-06-06 | Hanmi Holdings Co Ltd | Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina |
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