TW201929827A - 用於監控及控制在無菌環境中將藥物液體填充於容器的裝置及方法 - Google Patents

用於監控及控制在無菌環境中將藥物液體填充於容器的裝置及方法 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種用於監控及控制將藥物液體無菌分配至容器(510)中的系統及方法；該系統(1000)提供一藥物液體分配頭(174、174')，用以將藥物液體的液滴(700)沿著一液滴路徑(710)分配至該容器中；以及一液滴監控系統(250、250')，用以監控所產生及分配的液滴。至少一個液滴的體積係基於沿著該液滴路徑落下的液滴的影像來判斷；被分配的藥物液體的體積係由該液滴的體積來判斷。該藥物液體分配頭與該液滴監控系統可以相互結合在一起，並且可以使用不同的機構而用在系統中以移動容器，其包括旋轉台系統(130)和機械手臂(170'、170"、800)。

Description

用於監控及控制在無菌環境中將藥物液體填充於容器的裝置及方法
本發明涉及如IPC類A61所例示的醫療領域，更具體地涉及用於藥品之藥物材料和容器的滅菌和無菌處理的裝置及相關方法，包括將藥物形式用於醫療或獸醫患者的給藥。在一個態樣中，本發明涉及被配置且設置用於將預定量的液體或其他物質填充於藥物容器的裝置的程式設計和自動操作。
將藥物裝填至藥物容器的課題是製藥業的主要態樣。這個課題受到各國政府和官方機構的嚴格控制。在技術上，這個課題是一個挑戰，因為藥物需要在非常嚴格的無菌條件下裝入容器中。為此任務規定了非常具體的程序，使得藥物的處理與任何其他工業產品(特別包括半導體)的處理於程度上大大地不同，其也要求了極端和一致的環境條件。事實上，在半導體「清潔實驗室」中的半導體處理與在無菌隔離器中的藥物處理之間的相似之處是粗略的。他們共同使用了這種「清潔實驗室」，但與生俱來的無菌要求與半導體製造無關。
具有液體藥物的藥物容器的裝填特別要求對容器和液體藥物本身進行無菌處理，這導致了複雜的機制和程序，其中許多可以自動化到一個程度或另一個程度。通常，用於液體藥物處理的生產設備體積龐大且昂貴，這造成了小型操作的問題，特別是在小規模的生產和開發環境中。隨著該領域的發展，特別是在液體藥物的填充和混合中，更小、更簡潔的設備需求已經變得顯而易見。
習知技術的特徵在於使用振動碗和棘輪裝置。許多習知技術的系統也使用手套供操作者使用以進入腔室的內部。
在一個一般的態樣中，本發明的特徵在於用於將諸如具有治療性質的液體、溶液或懸浮液的藥物液體物質裝填於套疊的藥物容器的方法。該方法包括提供一填充系統，該填充系統包括能夠維持無菌狀態的一可消毒的腔室，其中該腔室包括一填充站以及具有包含限制表面的目標基準定位結構的一平面旋轉台。該方法進一步包括將至少一個由容器桶蓋密封的容器桶傳送到該腔室中，並容納承載有複數個藥物容器的容器巢；無菌地密封該腔室；以及在該腔室內形成無菌狀態。承載複數個藥物容器的容器巢被傳送至目標基準定位結構中，使得容器巢被限制表面保持在適當的位置上，並且藉由操作旋轉台和填充站將藥物液體物質分配到複數個藥物容器的至少一部分中。
在具體的實施例中，操作填充站可以包括旋轉該填充站。分配藥物液體物質可以包括以反覆和連續的方式將藥物液體物質分配到容器中。提供填充系統可以包括提供一填充設備，該填充設備包括在腔室內的至少一個蓋移除站，同時將容器巢傳送至目標基準定位結構中包括藉由操作該旋轉台和該至少一個蓋移除站從該容器桶移除該容器桶蓋。操作該至少一個蓋移除站可以包括旋轉該至少一個蓋移除站。提供填充系統可以包括在腔室內提供具有一接合工具的至少一個蓋移除站；將至少一個容器桶傳送至腔室中可以包括將一蓋移除固定件附接至該容器桶蓋；以及操作至少一個蓋移除站可以包括使該接合工具與該蓋移除固定件接合。
該方法可以進一步包括將一容器封閉件桶傳送至腔室中，該容器封閉件桶由一容器封閉件桶蓋密封並且容納至少一個承載有複數個藥物容器封閉件的容器封閉件巢。該方法可以進一步包括定位該至少一個封閉件巢的其中之一，以將在該至少一個封閉件巢中的封閉件與在該容器巢中對應的容器對齊；藉由旋轉該旋轉台將對齊的封閉件和容器的巢傳送至衝壓站；以及迫使該等封閉件進入對應的容器中。定位該至少一個封閉件巢的其中之一可以包括：獲取關於該至少一個封閉件巢的其中之一的影像資訊；以及基於該影像資訊定位該至少一個封閉件巢的其中之一。
定位該至少一個封閉件巢的其中之一可以包括：施加真空至吸盤；以該等吸盤升起容器封閉件巢；以及操作該旋轉台。將該容器巢傳送至目標定位開口中可以包括：施加真空至吸盤；以該等吸盤升起容器巢；以及操作該旋轉台。分配該藥物液體物質可以包括：同步地及/或連續地操作該旋轉台和該填充站；以及移除該容器桶蓋可以包括同步地及/或連續地操作該旋轉台和該至少一個蓋移除站。
在另一個一般態樣中，本發明的特徵在於一種用於將藥物液體物質裝填於套疊的藥物容器的系統，包括：能夠保持無菌狀態的一可消毒的腔室。該腔室包括：一填充站；以及具有一旋轉台旋轉軸線的一平面旋轉台，並且包含一目標基準定位結構，該目標基準定位結構包括被設置及被成形以接收及保持承載複數個藥物容器的一藥物容器巢的限制表面。
在具體的實施例中，該填充站可以包括：一液體產品分配頭；同時該填充站被配置以可圍繞平行於該旋轉台旋轉軸線的一填充站旋轉軸線旋轉，以隨著該旋轉台的旋轉將分配頭定位在保持於該目標基準定位結構中的容器巢中的複數個藥物容器中的任一個的上方。該腔室可以進一步包括：至少一個蓋移除站；以及該旋轉台可以進一步包括：一第一源基準定位結構，包含限制表面，該等限制表面被設置及被成形以接收及保持由一容器封閉件桶蓋密封的一藥物容器封閉件桶，並且容納承載複數個藥物容器封閉件的至少一個藥物容器封閉件巢；以及至少一個第二源基準定位開口，被設置及被成形以接收及保持由一容器桶蓋密封的一藥物容器桶，並且容納承載複數個藥物容器的一藥物容器巢。
該至少一個蓋移除站可以被設置及被配置為可圍繞平行於該旋轉台旋轉軸線的一蓋移除站旋轉軸線旋轉，以隨著該旋轉台的旋轉從至少該一個容器桶移除該容器桶蓋、以及從該容器封閉件桶移除該容器封閉件桶蓋。至少一個蓋移除站可以包括一接合工具，被設置及被配置以接合預先附接於該容器桶蓋及該容器封閉件桶蓋的接合固定件。
該系統可以進一步包括：至少一個攝影機，被設置以獲取關於該容器巢和該封閉件巢的其中一個的影像資訊；以及一控制器；同時，該腔室進一步包括：至少一個真空拾取系統，該真空拾取系統包括有被設置以接合該容器巢和該容器封閉件巢的吸盤，該至少一個真空拾取系統被配置以隨著該旋轉 台旋轉從保持在至少一個第二源基準定位開口中的一藥物容器桶升起一藥物容器巢，並且隨著該旋轉台的旋轉將該藥物容器巢放入目標基準開口中，並且從保持在第一源基準定位開口中的一藥物容器封閉件桶升起一藥物容器封閉件巢，以及在該控制器的控制之下將該容器封閉件巢放置在該藥物容器巢的頂部上。
該控制器可操作以命令該至少一個攝影機提供該影像資訊給控制器，並且該控制器可操作以控制該旋轉台的旋轉以將該封閉件巢中的封閉件放入對應的該容器巢中的容器。該系統可以進一步包括一衝壓系統，被配置以迫使封閉件進入對應的容器中。
該系統可以進一步包括：至少一個可旋轉的蓋移除站，具有平行於該旋轉台旋轉軸線的一蓋移除站旋轉軸線；至少一個真空拾取系統，用於隨著封閉件巢中的封閉件對應於容器巢中的容器將容器封閉件巢放置於容器巢上；以及一衝壓系統，用以迫使封閉件進入容器中；同時，該填充站為一可旋轉的填充站，具有平行於該旋轉台旋轉軸線的一填充站旋轉軸線，並且包含一液體產品分配頭。該系統可以進一步包括：至少一個攝影機，用於獲取容器巢和封閉件巢的至少其中一個的影像資訊；以及一控制器，包含一記憶體和一處理器，該控制器可以操作以命令該旋轉台旋轉至其中一個預定的並且基於該影像資訊的角位置，並且控制該至少一個蓋移除站、該填充站、該至少一個真空拾取系統、以及該衝壓系統與該旋轉台一起操作。
在進一步的一般態樣中，本發明的特徵在於一種用於將藥物液體物質裝填於套疊的藥物容器的系統，包括：用於在一腔室中形成及保持無菌狀態的裝置；用於在該腔室中限制一承載複數個藥物容器的容器巢的裝置；以及用於將一容器巢傳送至用於限制該腔室中之容器桶的裝置的裝置。該系統亦包括：用於旋轉在該腔室中用於限制的裝置的裝置；以及用於當該容器巢由用於限制的裝置限制時，將藥物液體物質分配到在該容器巢中該複數個藥物容器的至少一部分內的裝置。
在進一步的態樣中，提供一種用於將藥物液體物質裝填於套疊的藥物容器的系統，該系統包括：能夠保持無菌狀態的一可消毒的腔室，該腔室包括：一平面旋轉台，具有一旋轉台旋轉軸線；複數個定位結構，在圍繞該旋轉台旋轉軸線之不同位置上對應該旋轉台而設置，用於在圍繞該旋轉台旋轉軸 線之不同位置上保持該藥物容器部件的巢；以及一容器填充站，具有一分配頭，用於當該等容器保持在其中一個定位結構的一巢中時裝填該等容器。該定位結構可以包括：與該旋轉台中的一第一桶保持開口相關聯的表面，用於保持包含至少一個容器的巢的一第一桶；與該旋轉台中的一第二桶保持開口相關聯的表面，用於保持包含至少一個封閉件的巢的一第二桶；以及與在該旋轉台中的一目標巢保持開口相關聯的表面，用於保持至少一個巢。
該腔室可以進一步包括：至少一個真空拾取系統，包含有吸盤，被設置以接合保持在該旋轉台上的容器巢和容器封閉件巢，該至少一個真空拾取系統被配置為與該旋轉台的旋轉結合，以從一藥物容器桶升起一藥物容器巢，並且隨著該旋轉台的旋轉將該藥物容器巢設置於該目標開口中，以及從一藥物容器封閉件桶升起一藥物容器封閉件巢，並且將該藥物容器封閉件巢設置在該藥物容器巢的頂部上。
該等定位結構中的至少一個可以包括：一可重構的定位結構，該可重構的定位結構具有一個或多個可調整的安置表面以安置相對於該旋轉台的一桶。該可重構的定位結構可以包括：至少一對可重構的止動構件和一限制構件，該可重構的止動構件與該限制構件設置在跨過該旋轉台中的一開口的彼此相對位置，以精確地將容納至少一個巢的一桶安置在一第一預定位置上。該止動構件可以是可調整的，以藉由一旋轉調整將該桶停止在該第一預定位置上，並且該限制構件可以被設置以將該桶限制在該第一預定位置上。
至少該等可重構的定位結構的第一個可以包括：具有一旋轉軸線平行於該旋轉台之平面的一旋轉定位元件，以及包括：藉由旋轉該旋轉定位元件而可選擇的複數個不同定位表面。該等可重構的定位結構的其中至少一個可以包括一對相對的旋轉定位元件，每一個旋轉定位元件具有平行於該旋轉台之平面的一旋轉軸線，並且每一個可以包括：藉由旋轉該旋轉定位元件而可選擇的複數個不同定位表面，以適應不同的巢寬度。
該等可重構的定位結構的至少其中一個可以包括：至少一第一對相對的定位元件，沿著至少大致平行於該旋轉台之平面的一第一定位軸線界定彼此相對的定位表面；以及至少一第二對相對的定位元件，沿著至少大致平行於該旋轉台之平面並且至少大致垂直於該第一定位軸線的一第二定位軸線界定彼此相對的定位表面。在每一個第一對定位元件與第二對定位元件中的至少一 個定位元件可以包括一旋轉定位元件，該旋轉定位元件具有平行於該旋轉台之平面的一旋轉軸線並且包括複數個不同的定位表面。
該系統可以進一步包括一可重構的真空拾取系統，包含：第一組吸盤，以一第一形態佈置；一第二組吸盤，以不同於該第一形態的一第二形態佈置；以及一選擇機構，可操作地定位該第一組吸盤或該第二組吸盤，以當該藥物容器部件的巢中的至少第一個被該複數個定位結構的其中之一保持時，接合該等巢中的該至少第一個。該可重構的真空拾取系統的該選擇機構可以包括一旋轉機構，以可操作地將該第一組吸盤或該第二組吸盤定位在一接合位置上。
該系統可以進一步包括：至少一蓋移除站，被設置以從桶移除蓋，該等桶容納至少一個保持在該等定位結構的其中之一的藥物包裝材料的巢。該至少一個蓋移除站可以圍繞平行於該旋轉台旋轉軸線的一蓋移除站旋轉軸線旋轉，以隨著該旋轉台的旋轉移除桶蓋。該至少一個蓋移除站可以包括一接合工具，該接合工具被設置及被配置以與該桶蓋上的蓋移除固定件接合。
該填充站可以被配置以可圍繞平行於該旋轉台旋轉軸線的一填充站旋轉軸線旋轉，以隨著該旋轉台的旋轉定位由該等定位結構的其中之一所保持的該複數個藥物容器中的任一個上方的分配頭。
該系統可以進一步包括：至少一個攝影機，被設置以獲取關於至少一個該藥物容器部件的巢的影像資訊。該系統可以進一步包括一衝壓系統，被配置以迫使套疊的封閉件進入對應的套疊的容器中。
該系統可以進一步包括：至少一個可旋轉的蓋移除站，具有平行於該旋轉台旋轉軸線的一蓋移除站旋轉軸線；至少一個真空拾取系統，用於隨著該封閉件巢中的封閉件對應於該容器巢中的容器將該容器封閉件巢放置於容器巢上；以及一衝壓系統，用於迫使該封閉件進入容器中；以及其中，該填充站為一可旋轉的填充站，具有平行於該旋轉台旋轉軸線的一填充站旋轉軸線並且包括一液體產品分配頭。
該系統可以進一步包括：至少一個攝影機，用於獲取關於該容器巢與該封閉件巢的至少一個的影像資訊；一控制器，包括一記憶體和一處理器，其中，該控制器可以操作以命令該旋轉台旋轉至其中一個預定的並且基於該影像資訊的角位置，並且控制該至少一個蓋移除站、該填充站、該至少一個真空拾取系統、以及該衝壓系統與該旋轉台一起操作。
在另一態樣中，提供一種用於將藥物液體物質裝填於套疊的藥物容器的系統，包括：用於在一腔室中形成及保持無菌狀態的裝置；用於在該腔室中限制一承載複數個藥物容器的容器巢的裝置；用於將一容器巢傳送至用於限制該腔室中之容器桶的裝置的裝置；用於旋轉在該腔室中用於限制的裝置的裝置；以及用於當該容器巢由該用以限制的裝置限制時，將藥物液體物質分配至在該容器巢中該複數個藥物容器的至少一部分內的裝置。
在進一步的態樣中，提供一種用於將藥物液體物質裝填於套疊的藥物容器的方法，該方法包括：提供一填充系統，該填充系統包含能夠保持無菌狀態的一可消毒的腔室，該腔室包括一填充站以及具有一目標定位結構的一平面旋轉台；將至少一個容器桶傳送至該腔室中，該容器桶由一容器桶蓋密封並且容納一承載有複數個藥物容器的容器巢；無菌地密封該腔室；確立該腔室內為無菌狀態；將承載該複數個藥物容器的該容器巢傳送至該目標定位結構中，使得該容器巢保持在適當位置上；以及藉由操作該旋轉台和該填充站將該藥物液體物質分配到該複數個藥物容器的至少一部分中。所述填充站的操作可以包括旋轉該填充站。所述分配該藥物液體物質可以包括在反覆及連續的基礎上將該藥物液體物質分配至該等容器中。
所述提供一填充系統可以包括：提供一填充設備，該填充設備包括在該腔室內的至少一個蓋移除站，以及其中所述將該容器桶傳送至該目標定位結構中包括：藉由操作該旋轉台和該至少一個蓋移除站兩者以從該容器桶移除該容器桶蓋。所述操作該至少一個蓋移除站可以包括旋轉該至少一個蓋移除站。所述提供該填充系統可以包括：在該腔室內提供具有一接合工具的至少一個蓋移除站；所述傳送至少一個容器桶至該腔室中可以包括：將一蓋移除固定件附接至該容器桶蓋；以及其中所述操作該至少一個蓋移除站包括：將該接合工具與該蓋移除固定件接合。
該方法可以進一步包括：將一容器封閉件桶傳送至該腔室中，該容器封閉件桶由一容器封閉件桶蓋密封並且容納至少一個承載有複數個藥物容器封閉件的容器封閉件巢。該方法可以進一步包括：定位該至少一個封閉件巢的其中之一，以將在該至少一個封閉件巢中的封閉件與在該容器巢中對應的容器對齊；藉由旋轉該旋轉台將對齊的封閉件和容器的巢傳送至一衝壓站；以及迫使該等封閉件進入對等應的容器中。該方法可以進一步包括調整一桶定位結 構以適應該封閉件巢桶的尺寸。所述定位該至少一個封閉件巢的其中之一可以包括：獲取關於該至少一個封閉件巢的其中之一的影像資訊；以及基於該影像資訊定位該至少一個封閉件巢的其中之一。所述定位該至少一個封閉件巢的其中之一可以包括：施加真空至吸盤；以該等吸盤升起該容器封閉件巢；以及操作該旋轉台。
所述將該容器巢傳送至該目標定位開口中可以包括：施加真空至吸盤，以該等吸盤升起該容器巢；以及操作該旋轉台。該方法可以進一步包括：選擇複數組吸盤中的一組，以及其中執行施加真空至所選擇的該組吸盤。該選擇可以包括旋轉該複數組吸盤中的其中一組進入定位。該方法可以進一步包括：調整該目標定位結構以適應該容器巢的尺寸。該調整可以在二個至少大致直角的方向上執行。該方法可以進一步包括：調整一桶定位結構以適合該容器巢桶的尺寸。
在另一個一般態樣中，本發明的特徵在於用於保持套疊的藥物容器的容器組件，包括：一容器，包含：一底部；一頂部唇緣，提供具有外圍輪廓的一水平頂部密封表面；以及一側壁，位於該底部與頂部唇緣之間。該容器組件還包括：一可剝離的容器蓋，由密封至矩形容器的該頂部唇緣的該密封表面的一片可撓性材料構成，以密封該容器的內容物；以及在該容器蓋上的一蓋移除固定件。
該密封的可剝離的容器蓋可以包括：延伸至該容器的該頂部密封表面的該外圍輪廓的外側的一部分，並且該蓋移除固定件可以在該可剝離的容器蓋延伸至該容器的該頂部密封表面的該外圍輪廓的外側的該部分上。該容器可以為矩形並且包括有四個側壁。該蓋移除固定件可以包括一附件，以允許其被一接合工具接合。該蓋移除固定件可以包括一球形附件，以允許其被一接合工具接合。該可剝離的容器蓋可以被加熱密封至該矩形容器的該頂部唇緣的該密封表面，以密封該容器的內容物而不需要消毒。該可剝離的容器蓋可以使用化學介質密封至該矩形容器的該頂部唇緣的該密封表面以密封該容器的內容物而不需要消毒。該可剝離的容器蓋可以使用輻射密封至該矩形容器的該頂部唇緣的該密封表面以密封該容器的內容物而不需要消毒。該可剝離的容器蓋可以使用電漿密封至該矩形容器的該頂部唇緣的該密封表面以密封該容器的內容物而不需要消毒。該可剝離的蓋可以由塑膠材料製成。該可剝離的蓋可以由不透 水的金屬薄膜製成。該可剝離的蓋可以由聚合薄膜製成。該蓋移除固定件可以被夾持至該可剝離的容器蓋延伸至該容器的該頂部密封表面的該外圍輪廓外部的一部分。該密封的容器可以保持消毒過的藥物容器或封閉件。
在另一個態樣中，提供一種在受控制環境外殼中從密封的容器移除容器蓋的方法，該密封的容器被該容器蓋密封，該方法包括：將密封至該容器的一唇緣的一密封表面的該蓋提供給在該受控制環境外殼中的該容器，以密封該容器的內容物而不需要消毒，該蓋具有一蓋移除固定件；在該受控制環境外殼中消毒該密封的容器；以一接合工具接合該蓋移除固定件；以及使用該接合工具從該容器移除該蓋。該接合可以將該蓋移除固定件與一叉形接合工具接合。該接合可以在該蓋移除固定件上接合一球形附接物。
該提供可以包括：在消毒之前於該密封的容器中提供消毒過的藥物容器或封閉件。該附接可以在該容器處於該受控制環境外殼中之前進行。在該受控制環境外殼中消毒該密封的容器可以在移除該蓋之前進行。移除該蓋可以包括相對於該容器移動該接合工具。移除該蓋可以包括移動該容器和該接合工具。該方法可以進一步包括在將該容器提供於該受控制環境外殼中之前將該蓋移除固定件附接至該蓋。
在進一步的態樣中，提供一種將藥物液體無菌地填充至容器中的方法，該方法包括：提供能夠保持無菌狀態的一可消毒的腔室，該腔室包括被配置以產生藥物液體的液滴的一藥物液體分配頭、以及包括一數位成像器的一液滴監控系統；在該可消毒的腔室內建立無菌狀態；在該可消毒的腔室內提供一無菌藥物容器；移動該分配頭和該容器中的至少一個以將該容器的一開口定位在該分配頭的下方，以沿著一液滴路徑接收該液滴；將該液體的複數個液滴從該分配頭沿著一液滴路徑分配至該容器中；從該成像器獲取沿著該液滴路徑的該複數個液滴中至少一個液滴的複數個影像；以及判斷分配至該容器中的液體體積；該方法可以進一步包括基於分配至該容器中的液體體積停止該液體的分配。
所述從該複數個影像判斷分配至該容器中的液體體積可以包括：判斷該複數個液滴的至少一個液滴的體積。所述判斷該複數個液滴的至少一個液滴的體積可以包括：識別在該至少一個液滴的至少一個影像中分別出現在該液滴路徑的左側和右側的該至少一個液滴的第一總部分和第二總部分；藉 由個別地以數學方式分別旋轉該液滴的該第一總部分和該第二總部分通過圍繞該液滴路徑的2 π，計算該複數個液滴的至少一個液滴的第一體積和第二體積；以及使該複數個液滴中的至少一個液滴的體積等於該第一體積和該第二體積的平均值。
所述從該成像器獲取沿著該液滴路徑的該複數個液滴中至少一個液滴的複數個影像可以包括：在該液滴路徑的一預定部分上獲取該複數個影像。或者，所述從該成像器獲取沿著該液滴路徑的該複數個液滴中至少一個液滴的複數個影像可以包括：從該複數個影像中判斷該液滴路徑的一部分，其中該液滴具有穩定的形狀；以及當該液滴處於該液滴路徑中液滴具有穩定形狀的部分時，從獲取的該液滴的影像中選擇該至少一個液滴的至少一個影像。
所述從該複數個影像判斷分配至該容器中的液體體積可以包括：判斷分配至該容器中的每一個液滴的體積。所述基於分配至容器中的液體體積停止液體的分配可以包括：當分配至容器中的液體總量等於一預定體積時停止該液體的分配。所述從該成像器獲取沿著該液滴路徑的該複數個液滴中至少一個液滴的複數個影像可以包括：使用由復歸反射器反射到成像器的光線獲取複數個影像。所述從該成像器獲取沿著該液滴路徑的該複數個液滴中至少一個液滴的複數個影像包括：藉由遠心透鏡獲取複數個影像。所述在該可消毒的腔室內提供一無菌藥物容器包括：在一容器巢中提供該無菌藥物容器。
該方法可以進一步包括：移動該分配頭和該容器中的至少一個，以將該容器的一開口定位在該分配頭下方，以沿著液滴路徑接收該液滴。移動該容器可以包括：操作一機械手臂。操作該機械手臂可以包括：操作一關節式機械手臂。移動該分配頭可以包括：操作一機械手臂，該機械手臂可以是一關節式機械手臂。
在進一步的態樣中，提供一種將藥物液體無菌地分配至容器中的系統，該系統包括：能夠保持無菌狀態的一可密封且可消毒的腔室；在該腔室中，配置用於產生該藥物液體的液滴的一藥物液體分配頭；在該腔室中，設置包括一數位成像器的一液滴監控系統，以獲取由該液體分配頭所分配的液滴的影像；一控制器，包括一記憶體與一處理器，該控制器與該液體分配頭和該數位成像器通信連接；以及一軟體，被配置以當該軟體被載入該記憶體並且被該 處理器執行時，控制透過該液體分配頭之該藥物液體液滴的分配，以及收集沿著一液滴路徑的該藥物液體液滴的影像。
該系統可以進一步包括：與該控制器通信連接的一液體分配頭定位系統和一容器定位系統中的至少一個，該軟體進一步被配置以控制該液體分配頭定位系統和該容器定位系統中的至少一個。該液體分配頭定位系統可以包括一機械手臂，該機械手臂可以是一關節式機械手臂；該關節式機械手臂可以氣密地密封至該腔室。該容器定位系統可以包括一機械手臂。使用於該容器定位系統的該機械手臂可以包括被設置以保持一容器巢的一端部作動器。使用於該容器定位系統的該機械手臂可以包括一關節式機械手臂，該關節式機械手臂在某些實施例中可以氣密地密封至該腔室。該液滴監控系統可以包括設置一復歸反射器，其被設置以將光線反射通過該液滴至該數位成像器。該數位成像器可以包括一遠心透鏡。
根據本發明的系統與方法不需要使用振動碗或棘輪裝置；該系統或方法也不需要使用手套。根據本發明的系統和方法可以滿足緊湊、小規模填充以及液體藥物配混的需要。
1000‧‧‧填充系統(填充設備、系統、裝置)
100、100'‧‧‧腔室
102‧‧‧通道門
110‧‧‧上壁
112、122‧‧‧窗口
120‧‧‧下壁
130‧‧‧平面旋轉台(旋轉台)
131‧‧‧旋轉台旋轉軸線
132‧‧‧基準定位開口(源基準定位開口、開口)
134‧‧‧基準定位開口(源基準定位開口、開口)
135‧‧‧限制構件(桶定位結構)
136‧‧‧基準定位開口(目標基準定位開口、開口、目標定位結構)
137‧‧‧基準保持引導件
138‧‧‧底板
139‧‧‧限制構件(桶定位結構)
140‧‧‧蓋移除站
141‧‧‧止動構件旋轉軸
142‧‧‧接合工具
143‧‧‧軸線
144‧‧‧蓋移除站旋轉軸線
145‧‧‧止動構件(桶定位結構)
149‧‧‧止動構件(桶定位結構)
150、150'‧‧‧真空拾取系統(容器定位系統)
152、162‧‧‧吸盤
152a'、152b'‧‧‧吸盤
154a'、154b'‧‧‧旋轉臂
160、160'‧‧‧真空拾取系統(容器定位系統)
164a、164b、164a'、164b'‧‧‧旋轉定位元件(目標定位結構)
163a、163b、167a、167b‧‧‧定位表面(表面)
161a、161b、163a'、163b'、165a、165b、167a'、167b'‧‧‧表面
165a'、165b'‧‧‧平面凸片
166a、166b‧‧‧軸線
166a'、166b'‧‧‧軸
169a'、169b'‧‧‧凸起
170‧‧‧填充站(填充臂、液體分配頭定位系統)
170'、170"‧‧‧填充臂(機械填充臂、關節式機械填充臂、機械手臂)
172‧‧‧供應管線(藥物液體進料線)
174、174'‧‧‧分配頭
176‧‧‧填充站旋轉軸線
180‧‧‧衝壓系統
182‧‧‧上衝壓板
184‧‧‧下衝壓板
186‧‧‧伸縮饋送管
190‧‧‧伸縮軟管饋通件
200‧‧‧腔室
210、220‧‧‧攝影機
250、250'‧‧‧液滴監控子系統
252、252'‧‧‧成像器系統(成像器、數位成像器系統)
254、254'、258'‧‧‧反射鏡
256、256'‧‧‧復歸反射器
300‧‧‧腔室
310‧‧‧衝壓驅動器
320‧‧‧傳動系統
400、400'‧‧‧控制器(末端控制器)
410‧‧‧通信線路
500‧‧‧容器巢(巢)
510‧‧‧藥物容器(容器)
520‧‧‧桶蓋(蓋)
530‧‧‧容器桶(桶)
540‧‧‧蓋移除固定件(固定器)
600‧‧‧容器封閉件巢(巢)
602‧‧‧穿口
610‧‧‧容器封閉件(封閉件)
630‧‧‧容器封閉件桶(封閉件桶、桶)
700‧‧‧液滴
710‧‧‧液滴路徑
800‧‧‧關節式手臂(關節式機械手臂、機械手臂)
810‧‧‧端部作動器
2010~2050‧‧‧步驟
2060~2095‧‧‧步驟
3010~3070‧‧‧步驟
6010~6100‧‧‧步驟
a-a'‧‧‧光束路徑(成像路徑)
本發明的上述以及其他特徵和目的以及獲得它們的方式，通過結合所附圖式參考以下對本發明的實施例的描述，將變得更加明顯並且更好地理解本發明，其中：圖1A為用於將藥物液體產品裝填於藥物容器之裝置的圖式；為了清楚起見，一些表面以剖面形式顯示，而另一些表示為透明的；圖1B為圖1A之裝置的一個腔室的平面圖；圖1C係顯示圖1A和圖1B之裝置的旋轉台；圖1D係顯示圖1A和圖1B之裝置的一部分的側視圖；圖1E係顯示置於圖1A至圖1D之旋轉台中要被移除的藥物容器桶蓋；圖1F係顯示在圖1A至圖1E之裝置中裝填有藥物液體物質的藥物容器；圖1G係提供圖1A、圖1B和圖1E之裝置的蓋移除部件的更詳細圖式；圖2A和圖2B係共同形成用於在空間受到限制的環境中將藥物液體物質無菌地裝填於藥物容器的方法的流程圖； 圖3A為用於將藥物液體產品裝填於藥物容器之裝置的另一個實施例的子系統的視圖；圖3B係更詳細地顯示圖3A的一部分；圖4A為用於將藥物液體產品裝填於藥物容器之裝置的另一個實施例的子系統的視圖；圖4B係更詳細地顯示圖4A的一部分；圖5A為用於將藥物液體產品裝填於藥物容器之裝置的再一個實施例的子系統的視圖；圖5B係更詳細地顯示圖5A的一部分；圖6係顯示用於將藥物液體物質裝填於套疊的藥物容器的另一方法的流程圖；圖7A為基於圖5A和圖5B之系統將藥物液體產品裝填於藥物容器的裝置的另一個實施例的子系統的視圖；圖7B為液滴監控系統的視圖；圖8為將藥物液體產品裝填於藥物容器之裝置的另一個實施例的子系統的視圖；圖9為將藥物液體產品裝填於藥物容器之裝置的再一個實施例的子系統的視圖；圖10為將藥物液體產品裝填於藥物容器之裝置的又一個實施例的子系統的視圖；以及圖11為將藥物液體無菌地分配至容器中的方法的流程圖。
在所有的該些視圖中，對應的元件符號表示對應的部件。儘管圖式代表本發明的實施例，但是該圖式不一定按比例繪製，並且某些特徵可能被誇大，以便更好地說明和解釋本發明。流程圖本質上也是代表性的，並且本發明的實際實施例可以包括未在圖式中顯示的其他特徵或步驟。在此闡述的示例以一種或多種形式顯示了本發明的實施例，並且這樣的示例不被解釋為以任何方式限制本發明的範圍。
以下揭露的實施例是說明性的，而非旨在使本發明被徹底的或限制在以下詳細說明中揭露的精確形式。相反地，所選擇和說明的實施例使得本領域的其他技術人員可以利用其教示。
本發明涉及用於在空間受到限制的環境下將藥物液體物質裝填於藥物容器的裝置和方法。在圖1A中，填充系統1000包括可密封的腔室100，其與大氣環境通信連接，可密封的腔室100能夠具有在其內部形成的無菌環境並且能夠維持其內部的無菌環境。可密封的腔室100的內部可通過多種處理中的任何一種或多種(包括但不限於使用例如蒸氣、過氧化氫蒸氣、臭氧、二氧化氮和環氧乙烷的殺菌劑處理)來消毒。執行這種消毒步驟的結構和機構在本領域中是公知的，並且在圖1A中未顯示。
腔室200和300分別通過上壁110和下壁120與腔室100分開，並且不需要能夠在其內部維持無菌環境。腔室100與大氣環境的通信連接可以通過合適的無菌密封的通道門102，在圖1A中以虛輪廓線示意性地顯示。合適的可密封門和接口在本領域是公知的，在本說明書中將不再進一步討論。例如，大氣環境可以是適於在生產期間處理藥物的無塵室。由於在此種空間受限的清潔環境中的空間是非常重要的，所以在減少要安置於清潔環境中所謂裝置之「佔用面積」方面具有很多優點。
術語「無菌」和「消毒」及其衍生物應如以下本說明書之目的而理解。在腔室內部中形成無菌狀態應理解為意味著在腔室的整個內部周圍環境以及在腔室的基本上所有暴露的內表面上形成該狀態。這將包括暴露於腔室內部周圍環境中的所有物品、容器、子系統等的表面。腔室內部中可能存在非常緊密的縫隙或微小裂縫，使得消毒氣體或蒸氣可能不能完全滲入這些緊密的區域中，例如，消毒程度在某些實際情況之下可能無法完全。這在行業和行業標準中都被公認。在腔室內形成無菌狀態和「對該腔室內部消毒」的作用在本說明書中具有相同的含義。
將表面沒有適當消毒的物品以無菌狀態引入無菌狀態的腔室內部會破壞該腔室內部的無菌狀態。相反地，將無菌或經過消毒的物品引入內部不具有無菌狀態的腔室內並不會使腔室內部無菌。事實上，所做的一切就是破壞所引入的物品表面的無菌狀態。類似地，引入過濾的空氣(即使所有的生物體被過濾出來)至未經消毒的腔室中也無法以任何方式消毒該腔室或將其消毒 至製藥工業上可接受的程度。其原因是腔室的內表面不會被引入的這種空氣消毒。所有的這一切都是以存在於未經消毒的腔室內表面的生物物種污染了經過過濾的空氣而產生。
為了清楚和完整，也可能記載的該技術用語「消毒」有時也使用在關於沿著無菌管將藥物液體引入受控制的腔室本體內。在這種情況下，該技術中的用語涉及該導管內的狀態或藥物液體可被過濾到合適程度的事實。這絕對無法使腔室內部消毒或無菌。在這種情況下的無菌狀態受到承載藥物流的導管內部的限制。這種藥物流經常被過濾到高程度，但是這種過濾僅影響特定導管的內部，而無法以任何方式消毒腔室的內部。
在一些先前技藝的系統中，為了裝填藥物之目的而引入腔室的容器係通過消毒子系統，以此殺死容器上的生物物種。當這種消毒後的容器在腔室本身不是無菌時被引入腔室時使得容器失去其無菌狀態，因為容納在腔室內的生物物種將沉積在先前無菌的容器上。
還應當指出的是，任何品質的藥物或半導體無塵室包括「100級」、「10級」或「1級」，即便當使用層流罩等或任何品質的HEPA(高效微粒空氣)過濾器或ULPA(超低微粒空氣)過濾器時也無法建構無菌的腔室，因為他們無法提供可靠的手段來使室內表面消毒或滅菌。無塵室的標準來自美國聯邦政府和ISO(國際標準組織)。其詳細規定了這種無塵室設施中立方體積的空氣的允許顆粒含量。但這些標準中沒有一個直接涉及室內表面存在的生物物種的問題。這表明腔室不能僅藉由其空氣或氣流的管理而使其無菌。相反地，可以僅藉由對其內部表面消毒而使腔室無菌。
來自疾病控制中心的Rutala等人的文稿「2008年衛生保健設施消毒和滅菌指南」列出了消毒機械裝置和方法綱要。在本說明書中，我們特別著重在用於對腔室內部進行消毒的機械裝置；亦即在腔室內對其內表面和周圍環境進行消毒。考慮到要求，蒸汽鹼法最適合此任務。這些包括但不限於用加熱的水蒸氣、過氧化氫蒸氣、臭氧、二氧化氮、環氧乙烷、戊二醛蒸氣或其它合適的消毒氣體和蒸氣進行處理。在適用於本發明的一種合適的方法中，消毒是藉助於過氧化氫蒸汽，然後在腔室用於藥物容器的裝填之前用臭氧沖洗。
包含可密封的腔室100的裝置1000的子系統將在圖1A至圖1G中說明。由於裝置1000的部件及子系統的簡潔性和密度，為了清楚起見，從圖1B 至圖1G的圖式中省略了某些部件和子系統，並且將重點放在本說明書中所支持的文字最相關的部件和子系統上。平面旋轉台130可以在平行於下壁120的一水平面圍繞旋轉台旋轉軸線131完全地旋轉360度，並且可以通過伸縮軟管饋通件190升起和降低。伸縮軟管饋通件190的使用允許腔室100在旋轉台130的運動期間保持無菌狀態。合適的引擎和傳動系統320可以容納在腔室300內。馬達，例如步進馬達、以及適於以合適的角度精確及可重複地旋轉旋轉台130的傳動系統在本領域中是公知的，並且在本說明書中沒有進一步地討論。
如圖1C所示，在旋轉台130中提供至少三個基準定位開口132、134和136。基準定位開口132用於接收容器桶530，該容器桶530用以保持以一預定形態預先包裝於容器巢500中的無菌藥物容器510。容器桶530通常是大致矩形的並且以可剝離的蓋520密封。藥物容器的供應商以這種形式將其產品提供給本說明書的裝置的使用者。基準定位開口134用來接收容器封閉件桶630，該容器封閉件桶630用以保持以一預定形態預先包裝在容器封閉件巢600中的無菌藥物容器封閉件610。容器封閉件桶630通常是大致矩形的並且以圖1A至圖1G中未顯示之可剝離的桶蓋密封。該等桶630之可剝離的蓋在功能上與可剝離的蓋520相同。藥物容器的供應商以這種形式向本說明書的裝置的使用者提供其產品。為了系統1000的簡潔性，所述基準定位開口132、134和136的矩形軸線可以相對於旋轉台130的徑向方向成一定角度定向，以便為旋轉台130確定合適的小半徑。
在2016年7月14日公開之美國專利申請第2016/0200461號中描述了合適的容器巢500和容器封閉件巢600；容器桶530和容器封閉件桶630；以及可剝離的桶蓋520，其全部內容在此引入本說明書中。在2016年9月1日公開之美國專利申請第2016/0251206號中也描述了用於從桶移除桶蓋之替代的蓋夾緊裝置，其全部內容在此併入本說明書中。該桶蓋的移除可以由2018年3月22日公開之PCT國際公開第WO 2018/049516 A1號描述的子系統與方法控制及監控，其全部內容在此併入本說明書中。
為了清楚起見，下面將參照圖1A至圖1G以及將要描述的相關文字描述藥物容器510的單個桶530以及容器封閉件610的單個桶630的使用。實際上，每個容器封閉件桶630的容器封閉件610被設置為多個巢600。為此目的，旋轉台130可以包含多於一個的基準定位開口132，每一個該開口接收保持預先包 裝於一個容器巢500中的無菌藥物容器510的容器桶530。在其他實施方式中，多於一個容器510的巢500可以存在於單個藥物容器桶530中。
基準定位開口136被具體地設置以接收承載藥物容器510的容器巢500。儘管桶530和630自然地位於基準定位開口132和134中並且藉由其本身的邊緣懸掛在開口132和134中，但容器510正確地位於開口136中並通過一些其他機構保持位定。為此，基準定位開口136包括四個基準保持引導件137。底板138位於基準定位開口136內以作為系統1000的釋放部件，並且支撐在四個基準保持引導件137的每一個的底部的水平部分上(參圖1C和圖1D)。此種配置允許底板138由基準保持引導件137引導以自由移動。當討論到具有容器封閉件的容器的關閉時，我們將回到此種配置。
圖1E顯示基準定位開口136是空的，而蓋520在基準定位開口132(無法看見)中從容器桶530正在被剝離，以露出承載藥物容器510的巢500。在系統1000的操作的這一點中，類似於蓋520的蓋已經從基準定位開口134(無法看見)中的桶630被剝離，以露出承載容器封閉件610的巢600。圖1G顯示蓋520的剝離的特寫詳細視圖。蓋移除站140可圍繞平行於旋轉台旋轉軸線131的蓋移除站旋轉軸線144旋轉，並且包括接合工具142，在該特定實施例中，接合工具142是叉形的以便與附接到蓋520的蓋移除固定件540接合。蓋移除固定件540是在將桶530通過門102傳送至系統1000中之前被預先附接於蓋520(參圖1A)。在圖1E和圖1G所示的實施例中，蓋移除固定件540被夾持至蓋520，並且具有一球形附件以允許其被接合工具142接合。蓋移除固定件和接合工具的其它組合是經過考量的，並且系統1000不限於圖1A、圖1E和圖1G中所示之蓋移除固定件與接合工具的特定組合。例如，蓋移除固定件540可以被製成為蓋520的整體部分以用於諸如填充系統1000的填充系統中。或者其可以在將承載容器510的巢500置入桶530的過程中以及在將承載容器封閉件610的巢600置入桶630的過程中被夾持至蓋520。
旋轉台130可以被降低以幫助獲得蓋520與桶530之間較小的銳角。過銳的角度可能導致蓋520的撕裂。蓋移除站140可以在旋轉台130旋轉的同時旋轉，使得蓋移除站140和旋轉台130的組合運動提供用於移除蓋520的低應力路徑，從而限制了蓋520的撕裂機會。特別地，當容器桶530放入基準定位開口 132中或從基準定位開口132移除時，蓋移除站140可以旋轉以確保接合工具142不出現在基準定位開口132的上方。
在一些實施例中，系統1000包括用以順序地從桶530和630移除蓋的單個蓋移除站140。在其他實施例中，系統1000可以配備有兩個或更多個蓋移除站140，用於專門從桶530和630以及其他額外的桶移除蓋。在一些實施例中，蓋同時從桶530與630以及從其他桶移除，所有的移除過程都受益於旋轉台130的單一旋轉運動。
在圖1A、圖1B和圖1F中，用於將藥物液體產品裝填於藥物容器510的填充站170包括：將藥物液體產品供應到藥物液體產品分配頭174的藥物液體產品供應管線172(參見圖1F)。填充站170可圍繞平行於旋轉台旋轉軸線131的填充站旋轉軸線176旋轉。當巢500位在基準定位開口136中時，填充站170和旋轉台130可以同時或順序地旋轉以將分配頭174放置在任何所選擇的巢500中的容器510的上方。這允許每一個巢500中的容器510藉由產品分配頭174填充藥物液體產品。當不接合填充容器510時，可以旋轉填充站170以擺動分配頭174完全離開基準定位開口136，藉以允許承載容器封閉件610的巢600隨著封閉件610直接放置於駐留在基準定位開口136中之每個容器510的開口頂部上而被放置在巢500的頂部上。
用來描述分配頭174的另一個術語是「填充針」。在公開的美國專利申請第2016-0346777號和第2017-0121046號中描述了用於這種填充針之合適的填充針和保護性護套配置，其全部內容在此引入本說明書中。
圖1A和圖1B顯示兩個真空拾取系統150和160，每一個分別包括複數個吸盤152和162(見圖1B)。真空拾取系統150被設置以藉由吸盤152拾取容器510的巢500，並且真空拾取系統160被設置以藉由於吸盤162拾取容器610的巢600。真空拾取系統160可以上升及下降以允許吸盤162與容納在桶630內之不同深度的不同容器封閉件610的巢600接合。為此，真空拾取系統160可以包括允許垂直運動的同時保持腔室100的無菌完整性的伸縮饋通管。合適的真空泵或來自系統1000外的真空源的真空管線可以連接至真空拾取系統150和160，並且在吸盤152和162確保合適的真空。
攝影機210和220被設置以分別觀察和記錄吸盤152和162在巢500和600上的定位。在圖1A所示的實施例中，攝影機210和220分別設置在腔室200 內，並且通過密封的窗口112和122分別觀察巢500和600。在其他實施例中，攝影機210和220可以設置在腔室100內並且直接從腔室100內觀察巢。
如圖1A、圖1B和圖1D所示，容器封閉衝壓系統180包括：上衝壓板182，設置在腔室100內的旋轉台130上方；下衝壓板184，設置在腔室100內的旋轉台130的下方；以及衝壓驅動器310，位於腔室300內部。衝壓驅動器310被設置以驅動下衝壓板184經由伸縮饋送管186垂直地朝向上衝壓板182。基準定位開口136之釋放的底板138在藉由適當地旋轉旋轉台130而位於下衝壓板184的上方時被下衝壓板184往上推並在此過程中由基準保持引導件137引導(參見圖1D)。當封閉件巢600中的封閉件610最終被推動抵靠上衝壓板182時，迫使其進入巢500內的容器510的開口中。這形成了每一個由對應的封閉件610封閉的封閉後容器510的夾層套疊。如圖1D所示，巢500和600被迫在一起以形成複合巢500/600。
圖1A和圖1B中所示的控制器400可以經由控制通信線路410與系統1000的其餘部分通信連接，或者可以物理性地包含在系統1000內，例如在腔室200內。控制器400可以具有合適的記憶體以及包含合適的軟體程式指令的處理器，當藉由處理器將指令載入到記憶體時，控制：衝壓系統180的運動、旋轉台130的垂直運動和旋轉動作、將真空施加到真空拾取系統150和160、通過攝影機210和220的影像、真空拾取系統160的垂直運動、來自蓋移除站140和填充站170所需的任何旋轉或垂直運動、以及供應至分配頭174的藥物液體產品的開關閥。用於將藥物液體產品供應至分配頭174所需之合適的閥和泵(通常為蠕動泵)在本領域是公知的，並且可以容納在腔室200中或者可以位於系統1000的外部。用於上述子系統的各種機械驅動器在本領域中是公知的，在此不再詳細討論。這些通常可以容納在系統1000的腔室200中。當處理器執行軟體時，軟體指示旋轉台旋轉至預定的或者基於來自攝影機的影像資訊的角位置，並且控制蓋移除站、填充站、真空拾取系統和衝壓系統以專門地與旋轉台配合操作。
現於圖2A中以及接續的圖2B中所示之流程圖下描述基於用於將藥物液體產品裝填於套疊的藥物容器的系統1000的方法。該方法包括：提供填充設備1000，該填充設備1000包括能夠維持無菌狀態之可消毒的腔室100，該腔室包括具有目標基準定位開口136和至少兩個源基準定位開口(132和134)的旋轉台130；填充站170；至少一個蓋移除站140；垂直定向的容器衝壓系統180； 以及至少一個真空拾取系統(例如150及/或160)[步驟2010]。該方法進一步包括：將至少一個由容器桶蓋520密封的容器桶530傳送至至少兩個源基準定位開口(132和134)的至少第一個中，容器桶530容納承載複數個藥物容器510的容器巢500[步驟2020]；以及將由封閉件桶蓋密封的容器封閉件桶630傳送至至少兩個源基準定位開口(134和132)的第二個中，容器封閉件桶630容納至少一個承載複數個藥物容器封閉件610的容器封閉件巢600[步驟2025]。
該方法進一步包括：無菌地密封腔室100[步驟2030]；以及在腔室100內形成無菌狀態[步驟2035]。在腔室100內形成無菌狀態[步驟2035]可以包括使用蒸氣、過氧化氫蒸氣、臭氧、二氧化氮和環氧乙烷中的任何一種或更多的方法處理腔室100的內部。
該方法進一步包括：操作至少一個蓋移除站140並且旋轉旋轉台130以從至少一個容器桶530移除容器桶蓋520，並且從封閉件桶630移除封閉件桶蓋[步驟2040]；操作旋轉台130與至少一個真空拾取系統(例如150及/或160)中的一個以傳送承載複數個藥物容器510的容器巢500到目標基準定位開口136[步驟2050]；以及藉由操作旋轉台130和填充站170，以反覆及連續的方式將藥物液體物質分配到複數個藥物容器510的至少一部分中[步驟2060]。在本說明書中使用的用語「反覆及連續」在於描述相同的操作步驟被重複用於裝填各種容器以及容器被一個接一個地裝填的事實，而不是同時進行。在一些實施例中，多個容器可以使用具有多個分配頭的填充站來同時裝填。
步驟[2040]、[2050]和[2060]各自涉及旋轉旋轉台130並且操作另一個裝置，分別是蓋移除站140、至少一個真空拾取系統中的一個(例如150及/或160)以及填充站170。所涉及的動作在一些情況或實施例中可以是同時的，並且在其他情況下或實施例中可以是連續的。在一些實施例中，一些動作可以是同時的，而其他動作可以是連續的。
操作至少一個蓋移除站140[步驟2040]可以包括：將接合工具(例如工具142)與預先附接到被移除的蓋的蓋移除固定件(例如固定器540)接合。操作至少一個真空拾取系統中的一個[步驟2050]可以包括：使容器巢500與複數個吸盤152接觸，同時向吸盤152施予真空。將藥物液體物質分配到複數個藥物容器的至少一部分[步驟2060]可以包括：以反覆和連續的方式將填充站170的液體產品分配頭174設置在複數個藥物容器510的至少一部分的開口上方。操作旋 轉台130以及至少一個真空拾取系統中的一個可以包括：操作攝影機210以獲得承載複數個藥物容器510的容器巢500的影像資訊並且將至少一個真空拾取系統中的一個定位在容器巢500上方。
該方法進一步包括：操作至少一個真空拾取系統(例如150及/或160)中的一個以及旋轉台130，以將承載複數個藥物容器封閉件610的至少一個容器封閉件巢600中的一個傳送至目標基準定位開口136，並且定位至少一個封閉件巢600以使封閉件610與容器510對齊[步驟2070]；操作旋轉台130以將對齊的容器巢500與封閉件巢600共同定位在衝壓系統180中[步驟2080]；以及操作衝壓系統180以迫使複數個容器封閉件610進入複數個容器510中[步驟2090]。
操作至少一個真空拾取系統中的一個[步驟2070]可以包括：使容器封閉件巢600與複數個吸盤162接觸同時向吸盤162施予真空。操作衝壓系統180[步驟2090]可以包括：驅動複數個藥物容器510朝向衝壓系統180的上衝壓板182。
操作旋轉台130以及至少一個真空拾取系統中的一個[步驟2070]可以包括：操作攝影機220以獲得承載複數個藥物容器封閉件610的至少一個容器封閉件巢600中的一個的影像資訊，並且將至少一個真空拾取系統中的一個定位在至少一個容器封閉件巢600中的一個之上。
提供填充設備[步驟2010]可以包括：提供進一步包括控制器400以及可由控制器400執行的軟體程式的填充設備。可以通過執行控制器400中的軟體程式來自動完成：任何一個或多個無菌密封的腔室100[步驟2030]；在腔室100內形成無菌狀態[步驟2035]；操作旋轉台130；操作至少一個蓋移除站140；操作至少一個真空拾取系統(150及/或160)中的一個[步驟2070]；操作填充站170；以及操作衝壓系統180[步驟2090]。
在圖1A至圖1F所示的實施例中，步驟[2040]、[2050]、[2060]、[2070]和[2080]中的每一個都包括旋轉承載容器巢和容器封閉件巢的旋轉台，例如旋轉台130。
在其他實施例中，從至少一個容器桶530移除容器桶蓋的複數個步驟；從至少一個容器封閉件桶630移除容器桶蓋；傳送容器巢500至目標基準定位開口136；將藥物液體物質分配至藥物容器510中；將至少一個容器封閉件 巢600中的一個傳送至目標基準定位開口136；以及將對齊的容器巢500與封閉件巢600定位在衝壓系統180中包括旋轉承載容器巢和容器封閉件巢的旋轉台。
在一般實施例中，從至少一個容器桶530移除容器桶蓋的步驟中的至少一個步驟；從至少一個容器封閉件桶630移除容器桶蓋；傳送容器巢500至目標基準定位開口136；將藥物液體物質分配至藥物容器510中；將至少一個容器封閉件巢600中的一個傳送到目標基準定位開口136；以及將對齊的容器巢500和封閉件巢600定位在衝壓系統180中包括旋轉承載容器巢和容器封閉件巢的旋轉台。
要注意的是，填充系統1000和相關的方法都不需要採用習知技術中典型的振動碗或擒縱機構。與許多習知技術系統不同，填充系統1000也不需要使用手套供操作者使用以進入腔室的內部。
上面的系統被描述為使用控制器，其運行在一般用途的電腦平台上運轉的儲存軟體，但是也可以使用專用硬體來全部或部分地實現。
上述系統還採用界定在旋轉台中的基準開口以保持桶和巢，但是也可以採用其他類型的基準結構，其包括足以將桶和巢保持在適當位置的限制表面的其他構造。例如，安裝在旋轉台上具有凹口的支柱可以將旋轉台上方的桶及/或巢固定。下面將在圖3A、圖3B、圖4A和圖5A中描述用於保持用於容器或容器封閉件的巢的桶的進一步基準定位結構。
除了真空拾取系統150或160之外，根據本發明的填充系統的另一個實施例於所有態樣中可以與出自於圖1A和圖1B所示的上述實施例相同。圖3A和圖3B顯示如上所述的填充系統的一部分。圖3B具體地集中在真空拾取系統其中之一的一般區域上，例如，真空拾取系統150。在該替代實施例中，真空拾取系統150被可重構的真空拾取系統150'取代。圖1A和圖1B的真空拾取系統160可以類似地由與真空拾取系統150'相同配置之可重構的真空拾取系統160'取代。為了清楚起見，在圖3A或圖3B中沒有顯示真空拾取系統160'。在其他實施例中，可以使用單一個可重構的真空拾取系統150'來拾取容器巢和容器封閉件巢。真空拾取系統150'可以通過旋轉台130的旋轉進入容器巢和容器封閉件巢。
真空拾取系統150'包括兩個旋轉臂154a'和154b'，它們又分別包括複數個吸盤152a'和152b'。真空拾取系統150'被設置以通過吸盤152a'和152b'拾取容器510的巢500。真空拾取系統150'也可以被設置以通過吸盤152a'和152b'拾取 容器封閉件610的巢600。如同真空拾取系統150一樣，真空拾取系統150'可以升高和降低以便允許吸盤152a'和152b'與容納在桶630內的不同深度處的容器封閉件610的不同巢600接合。
吸盤152a'和152b'設置在旋轉臂154a'和154b'上，作為複數組直線配置的吸盤152a'和152b'，每組直線配置的吸盤152a'和152b'設置在垂直於旋轉臂154a'和154b'的縱向軸線的不同角度上。這種配置允許旋轉臂154a'和154b'圍繞其縱向軸線旋轉，以便使不同組之直線配置的吸盤152a'和152b'與容器510的不同的巢500接合。這允許吸盤組152a'和152b'可單獨地選擇使用。旋轉臂154a'和154b'的旋轉可以手動執行。在其它實施例中，旋轉臂154a'和154b'的旋轉可以通過組合在真空拾取系統150'中和由圖1A所示之控制器400所控制之合適的電動驅動器來實現。
借助經由旋轉臂154a'和154b'的旋轉而選擇不同組的直線配置的吸盤152a'和152b'，吸盤組152a'和152b'可以被設置以與承載容器510的不同容器巢500或承載容器封閉件610的容器封閉件巢60接合。
圖3A和圖3B顯示真空拾取系統150'，包括兩個旋轉臂，即旋轉臂154a'和154b'。在其它實施例中，可以採用一個或多個手臂，所有實施例共用吸盤之可選擇配置的概念。在圖3A和圖3B中的吸盤配置的選擇是通過支承吸盤152a'和152b'的手臂154a'和154b'的旋轉，在其它實施方式中的選擇可以在不同配置的基礎上進行，例如，包括但不限於，吸盤支承臂在與旋轉台130的旋轉平面平行的一平面中側向傳送，以便使不同組的吸盤與容器巢或容器封閉件巢接合。在圖3A和圖3B中，吸盤設置成直線組。在其他實施例中，可以採用非直線配置的吸盤。
現在轉到圖3B。特別是，我們更詳細地考慮了構件149和139。在一個實施例中，所示之可重構的止動構件149具有兩個不同端，其第一端可以通過可重構的止動構件149圍繞止動構件旋轉軸141適當旋轉至一預設定的位置來選擇使用。在該設定的位置上，可重構的止動構件149提供一牢固停止，用於容器桶530的最接近端沿著平行於旋轉臂154A'和154b'的縱向軸線的方向抵靠於可重構的止動構件的所選擇端。在該實施例中，可重構的止動構件149可以旋轉180度，以設置可重構的止動構件149的第二端來停止容器桶530。可重構的止動構 件149的第二端可以被配置以在相較於可重構的止動構件149的第一端停止容器桶530的最接近端的不同點上停止容器桶530的最接近端。
限制構件139被配置以推壓容器桶530的遠端。雖然可以設想不同的機構來確保限制構件139的推動作用，但是一個特別合適的裝置是涉及提供有合適的彈簧負載的限制構件139以圍繞軸線143旋轉。通過上述的操作，可重構的止動構件149與限制構件139一起允許容器桶530被定位在與旋轉臂154a'和154b'的縱向軸線平行的精確位置上。該具體的精確位置藉由選擇可重構的止動構件149的合適端以停止容器桶530而可選擇的。這種配置允許平行於旋轉臂154a'和154b'的縱向軸線的不同尺寸的容器桶530位於精確的預定位置並且對應於吸盤組152a'和152b'。
可以選擇特定的吸盤組152a'和152b'以匹配所選擇之可重構的止動構件149的特定端。以這種方式，真空拾取系統150'可以被設定成確保所選擇的容器桶530尺寸被精確地定位以允許容器桶530內的容器巢500被特定的吸盤組152a'和152b'接合的配置。因此，真空拾取系統150'為可重構的，以接合在不同尺寸的容器內的不同尺寸的巢。
為了清楚起見，前面的敘述以及圖3A和圖3B顯示了允許沿著旋轉台130的旋轉平面中的僅僅一個維度準確地定位容器桶530的配置，垂直於該一個維度的容器的維度被視為是相同的。在此種配置中，基準定位開口132和134的尺寸被設置為將容器桶530限制在旋轉台130的旋轉平面中的垂直維度上。
在另一個實施例中，可以將另一可重構的止動構件和限制構件增加到圖3A和圖3B中的配置中，以解決容器桶530在旋轉台130的旋轉平面內的垂直方向上的定位。為了允許容器桶530在這個垂直方向上的定位，基準定位開口132和134的尺寸並非在旋轉台130的旋轉平面內的任何方向上限制容器。
在上述的實施例中，可重構的止動構件149已被描述為具有兩端，其中之一被選擇為在任何時候通過旋轉圍繞止動構件旋轉軸線141的可重構的止動構件149而使用。在其他實施例中，可重構的止動構件149可以被成形或配置為具有多於兩個的停止端，通過可重構的止動構件149圍繞止動構件旋轉軸線141的適當旋轉可以選擇端部。在一個實施例中，其中可重構的止動構件具有非常大數量的停止端，該可重構的止動構件可以視為凸輪的形狀，代表大量可 能的停止端可以通過可重構的止動構件圍繞合適的止動構件旋轉軸的旋轉來選擇。
一般而言，圖3A和圖3B所描述的系統包括可重構的基準巢定位系統。該可重構的基準巢定位系統包括一可移動平台，該可移動平台包括基準定位開口132、可重構的止動構件149、以及限制構件139。在圖3A和圖3B的系統的情況下，可移動平台是旋轉台130。如稍後解釋的，也可以考慮為其他可移動的平台。例如，就定位地限制桶530以及定位巢500在桶530內的程度而言，任何系統基準地定位桶530也同時基準地定位巢500。
所考量的各種實施例都包括可重構的真空拾取系統，該系統可被配置以將其吸盤與藥物容器巢上的相應區域接合。容器巢中的容器可以由懸掛在容器封閉件巢中之相應的容器封閉件封閉。容器封閉件巢的平坦表面可以具有在其周邊留下穿口的輪廓，以使吸盤通過以與容器巢接合。舉例來說，在圖3A中，穿口602係顯示在封閉件巢600的周邊上。替代地或另外地，容器封閉件巢可以在其平面內部中具有合適的開口，以作為通道提供吸盤通過以接合容器巢。預期的真空拾取系統被進一步被配置和被設置以透過容器巢拾取套疊的容器及其封閉件的組合，而不是透過封閉件巢。
在一般的實施例中，一巢處理子系統包括：可重構的真空拾取系統，用於拾取容器巢，及/或容器封閉件巢可包括承載複數組吸盤的一個或多個臂。透過重新配置真空拾取系統，可以從該複數組吸盤中選擇一組吸盤，所選擇的一組吸盤被預先設置以與特定的容器巢或容器封閉件巢接合。該選擇可以基於巢的大小和形狀的其中之一或兩者。該巢處理系統可以進一步包括至少一對可重構的止動構件149和限制構件139，靠近基準定位開口132的相對端而設置，用於保持包含承載容器510的容器巢500的桶530，以便與桶530的相對端接合。該等止動構件和限制構件被設置以將桶530定位在確保所選擇的一組吸盤可以與該等容器巢及/或容器封閉件巢接合的一預定位置上。
與開口132的情況一樣，圖3A的開口134也可以使用於至少一組可重構的止動構件(在這種情況下為構件145)和限制構件(在這種情況下為構件135)。可重構的止動構件145和限制構件135相對於開口134中的任何桶產生作用，與可重構的止動構件149和限制構件139相對於開口132中的任何桶產生作用相同。
根據圖1A至圖1E和圖3A以及圖3B所描述之上面的各個實施例，其中真空拾取系統150、160被描述為藥物填充系統1000的一部分。然而，真空拾取系統150'、160'也可以使用在其本身右側的其他裝置中，而不限於圖1A至圖1E的填充系統，或者實際上使用於一般的填充系統。一些其他示例應用包括但不限於冷凍乾燥系統。它可以應用於以一預定形態排列的任何物體的合適巢。此外，雖然圖1A至圖1E的系統1000採用旋轉台130，但可重構的真空拾取系統150'可以採用包含合適的基準定位開口的任何合適的可移動平台。
以上在圖2A和圖2B中所描述的方法現在也可以參考圖3A和圖3B更詳細地描述。提供至少一個真空拾取系統作為提供填充設備步驟的一部分[步驟2010]可以包括：提供至少一個可重新配置的真空拾取系統150'，所述至少一個可重構的真空拾取系統150'包括複數組吸盤152a'和152b'。
提供填充設備的步驟[2010]可以包括：提供具有目標基準定位開口136和至少兩個源基準定位開口132、134的旋轉台130，每一個源基準開口具有至少一對可重構的止動構件149和限制構件139。
該傳送步驟[2020]可以包括：操作至少第一可重構的止動構件149以將容器桶530停止在一預定的容器桶位置上，並且操作至少第一限制構件139以將容器桶530限制在該預定的容器桶位置上。
該傳送步驟[2025]可以包括：操作至少第二可重構的止動構件145以將容器封閉件桶630停止在一預定的封閉件桶位置上，並且操作至少第二限制構件135以將容器封閉件桶630限制在該預定的封閉件桶位置上。
操作至少一個真空拾取系統150'、160'[步驟2050]可以包括：配置至少一個可重構的真空拾取系統150'、160'以選擇被設置以接合容器巢500的第一預定組的吸盤。
操作至少一個真空拾取系統150'、160'中的一個[步驟2070]可以包括：配置至少一個可重構的真空拾取系統150'、160'以選擇被設置以接合容器封閉件巢600的第二預定組的吸盤。
該方法可以進一步包括以選擇來接合容器巢500的該第一預定組的吸盤操作至少一個真空拾取系統150'、160'，並且共同地從衝壓系統180移除容器巢500和容器封閉件巢600[步驟2095]。
我們在圖3A和圖3B中以真空拾取系統150'和160'的形式考慮了圖1A的真空拾取系統150和160的配置的替代實施例；以及與以元件135、145、139和149的形式的源開口132和134相關聯的定位配置。現在我們將注意力轉向圖1A和圖3A之圍繞目標開口136的配置的替代實施例。圖4A及其在圖4B中的特寫視圖顯示了圖3A的系統具有圍繞目標開口136的配置的不同實施例。雖然圖1A的攝影機210和220可以與控制器400和旋轉台130的旋轉結合使用以在開口136定位巢500並且在開口136定位巢600於巢500的上方，包括旋轉定位元件164a和164b之圖4A和圖4B的可調整目標基準定位系統可以可選擇地或附加地用於精確地定位巢600和500。
典型的工業容器巢不是按照尺寸標準製造的，因此用於裝填和關閉套疊的容器510的任何系統必須具有精確地定位承載容器510的不同尺寸的巢500的機構。為此，旋轉定位元件164a和164b可以具有不同組的成對定位表面167a、167b以及163a、163b，從而允許特定尺寸的巢500精確地配合在此種成對的定位表面之間。在圖4B中，巢500裝配成使得其第一維度上的兩個相對的端部分別接觸旋轉定位元件164a和164b的相互面對的表面167a和167b。藉由彼此反向旋轉的元件164a和164b分別圍繞軸線166a和166b，表面167a和167b可以彼此面對，並且由此允許它們在第一維度上不同長度的巢之間的精確定位。
如從圖4B顯而易見的，當表面167a和167b彼此面對時，藉由分別靠在旋轉定位元件164a和164b的表面165a和165b上，緊貼地定位在它們之間的巢可以被保持在一精確和預定的垂直位置上。當表面163a和163b彼此面對時，緊貼在它們之間的替代巢可以通過分別靠在旋轉定位元件164a和164b的表面161a和161b上而保持在一精確和預定的垂直位置上。旋轉定位元件164a和164b可分別繞軸線166a和166b手動旋轉。在一些實施例中，旋轉定位元件164a和164b的旋轉可以通過由控制器400和合適的控制軟體所控制的電動驅動器來自動地完成。該控制可以基於與位於元件164a和164b的表面之間的巢有關之預定的尺寸資料。其亦可基於從攝影機210及/或220獲得的成像資料所導出的輸入資料。此外，當巢500降低進入到位置時可以進行旋轉，使得沿著第一維度之被指定以接合巢500的相對端部的元件164a和164b的特定表面可以在該等表面旋轉至它們彼此面對的位置時作為在巢500上的閉合水平夾子。在此實施例中，旋轉定位元件164a與164b之間的巢的水平定位和垂直定位不是相互獨立的。
圖4A和圖4B所示之巢500的第一維度的另一種配置也可以針對巢500垂直於第一維度的第二平面維度來建立。這允許放置在開口136處的任何巢500被準確地定位在藉由旋轉定位元件164a和164b的設置的選擇的預定位置中。
圖5A和圖5B顯示了旋轉定位元件的另一個實施例。與上面剛剛描述之圖4A和圖4B的實施例相反，圖5A和圖5B中兩個可彼此反向旋轉的元件164a'和164b'之間的巢的水平定位和垂直定位是相互獨立的定位作動。這是通過在緊鄰上面的實施例中所述的兩個相互垂直的平面維度中的每一個中採用一對固定之相對的平面凸片165a'和165b'將巢500定位在垂直維度中以及一對旋轉定位元件164a'和164b'將巢500定位在第一水平維度中來實現的。在此實施例中，每一個旋轉定位元件164a'和164b'包括分別聯結在軸166a'和166b'上成組的兩個可旋轉元件，以分別在凸起169a'和169b'內的平面凸片165a'和165b'的任一側上一致地及相互對齊地旋轉。除了各自被分成兩個聯動的元件之外的各組旋轉元件164a'和164b'被用於以與剛剛所述之圖4A和圖4B的實施例中的旋轉定位元件164a和164b相同的方式將巢500限制在水平維度中。
儘管可以將旋轉定位元件164a'和164b'設計成更複雜的形狀，但是在圖5A和圖5B中顯示了非常簡單的實施方式，其中旋轉定位元件164a'的表面167a'以及旋轉定位元件164b'的表面167b'用於將巢500定位在第一水平維度上。藉由在凸起169a'內逆時針轉動由軸166a'連接的旋轉定位元件164a'和由凸起169b'內的軸166b'順時針連接的旋轉定位元件164b'，可以使表面163a'和163b'彼此面對，因此在第一水平維度上的不同長度的巢可以被定位並且精確地位於旋轉定位元件164a'和164b'之間。
聯動的旋轉定位元件164a'和164b'可以在凸起169a’與169b’內分別圍繞軸166a'和166b'的軸線手動旋轉。在一些實施例中，旋轉定位元件164a'和164b'的旋轉可以通過由控制器400和合適的控制軟體所控制的電動驅動器來自動地完成。該控制可以基於關於定位在旋轉定位元件164a'和164b'的表面之間的巢的預定尺寸資料；其亦可基於從攝影機210及/或220獲得的成像資料所導出的輸入資料。此外，當巢500降低進入位置時可以進行旋轉，使得沿著第一維度之被指定以接合巢500的相對端部的旋轉定位元件164a'和164b'的特定表面可以在該表面旋轉至其彼此面對的位置時作為在巢500上的閉合水平夾子。
圖5A和圖5B顯示了另一組成對的可相對旋轉的旋轉定位元件(為了清楚起見未標號)，與旋轉的旋轉定位元件164a'和164b'類似地成組，並且被設置為精確地將巢500獨立地定位在垂直維度上以及在垂直於第一維度的巢500的第二平面維度上。
在圖6所示的另一態樣中，提供了一種用於將藥物液體物質裝填於套疊的藥物容器510的方法，該方法包括：提供包括能夠維持無菌狀態之可消毒的腔室100的填充系統1000，腔室100包括填充站170以及具有目標定位結構136、164a、164b、164a'、164b'的平面旋轉台130[步驟6010]；將至少一個容器桶530傳送至該腔室中，容器桶530由容器桶蓋520密封並容納承載複數個藥物容器510的容器巢500[步驟6020]；無菌地密封腔室100[步驟6040]；在腔室100內形成無菌狀態[步驟6050]；將承載複數個藥物容器510的容器巢500傳送至目標定位結構136、164a、164b、164a'、164b'中，使得容器巢500被保持在適當位置上[步驟6060]；以及藉由操作旋轉台130和填充站170，將藥物液體物質分配到複數個藥物容器510的至少一部分中[步驟6070]。操作填充站170可以包括旋轉填充站170。分配藥物液體物質可以包括將藥物液體物質以反覆和連續的方式分配到容器510中。
提供填充系統1000[步驟6010]可以包括提供包含在腔室100內的至少一個蓋移除站140的填充設備，並且其中將容器桶530傳送至目標定位結構包括藉由操作旋轉台130和至少一個蓋移除站140從容器桶530移除容器桶蓋520。操作至少一個蓋移除站140可以包括旋轉至少一個蓋移除站140。提供填充系統1000[步驟6010]可以包括在腔室100內提供至少一個具有接合工具142的蓋移除站140，將至少一個容器桶530傳送至腔室100中[步驟6020]可以包括將蓋移除固定件540附接至容器桶蓋520；以及其中操作至少一個蓋移除站140包括使接合工具142與蓋移除固定件540接合。
該方法可以進一步包括將容器封閉件桶630傳送至腔室100中，該容器封閉件桶630由容器封閉件桶蓋密封並且容納至少一個承載複數個藥物容器封閉件610的容器封閉件巢600[步驟6030]。該方法可以進一步包括：定位至少一個封閉件巢600中的一個，以將至少一個封閉件巢600中的封閉件610與容器巢500中對應的容器桶530對齊[步驟6080]；藉由旋轉旋轉台130，將對齊的封閉件610和容器510的巢500、600傳送至衝壓站[步驟6090]；以及迫使封閉件610進入 相應的容器510中[步驟6100]。該方法可以進一步包括調整桶定位結構135、145以適應容器封閉件桶630的尺寸。定位至少一個封閉件巢600中的一個[步驟6080]可以包括：獲得關於至少一個封閉件巢600中的一個的影像資訊；以及基於該影像資訊定位至少一個封閉件巢600中的一個。定位至少一個封閉件巢600中的一個[步驟6080]可以包括：對吸盤162、152a、152b、152a'、152b'施加真空；以吸盤升起容器封閉件巢600；以及操作旋轉台130。
將容器巢500傳送至目標定位開口中[步驟6020]可以包括：對吸盤施加真空；以吸盤升起容器巢500；以及操作旋轉台130。該方法可以進一步包括選擇複數組吸盤中的一組並且其中對所選的一組吸盤執行對吸盤施加真空。該選擇可以包括將複數組吸盤中的一組旋轉就位。該方法還可以包括調整目標定位結構136、164a、164b、164a'、164b'以適應容器巢500的尺寸。可以在兩個至少大致正交的方向上執行調整。該方法可以進一步包括調整桶定位結構139、149以適應容器巢桶530的尺寸。
另一個態樣中，提供一種用於在受控制的環境外殼中從密封容器(例如，桶530或桶630)移除容器蓋的方法(參圖1G)，該密封容器由容器蓋(例如蓋520)密封，該方法包括：提供密封至容器的唇緣的密封表面的蓋520給在受控制的環境外殼100中的容器，以密封容器的內容物而不需要消毒，蓋520具有蓋移除固定件540；對在受控環境外殼100中的密封容器消毒；以接合工具142接合蓋移除固定件540；以及使用接合工具142從容器移除蓋。接合可以使用叉形接合工具142接合蓋移除固定件540。接合可以接合在蓋移除固定件540上的球形附件。
提供可以包括在消毒之前在密封容器(例如桶530或630)中提供經過消毒的藥物容器510或封閉件610。附接可以在容器處於受控環境外殼100中之前進行。在受控環境外殼100中對密封容器進行消毒可以在移除蓋520之前進行。移除蓋520可以包括相對於容器桶530移動接合工具142。移除蓋520可以包括移動容器桶530和接合工具142。該方法可以進一步包括在將容器桶530提供在受控制的環境外殼中之前將蓋移除固定件540附接至蓋520。
圖7A為基於圖1A、圖1C、圖1F、圖5A和圖5B所示的子系統顯示將藥物液體產品填充於藥物容器之進一步實施例的子系統的視圖。為了簡潔起見，省略了數個子系統以僅顯示圖1A之無菌可密封的腔室100；圖1A和圖1C的 旋轉台130；圖1C的開口132、134和136；具有承載藥物容器510的容器巢500，該容器巢500藉由顯示在圖5B的配置保持定位。在圖7A中，圖1A的填充臂170由關節式機械填充臂170'取代。任何用以保持巢500的基準配置是可以替換的，只要其允許已知之具有合適的準確度和精度的每一個容器510的開口用於可靠地將藥物液體分配到容器510中。
加入前述圖7A中之元件的液滴監控子系統250分開地顯示在圖7B中，其包括：照明的成像器系統252、反射鏡254以及復歸反射器256。液滴監控子系統250可以由控制器400控制，末端控制器400與液滴監控子系統250通信連接。控制器400可以包括記憶體和處理器。如同在圖1A和圖1F中的填充臂170的情況，關節式機械填充臂170'通過藥物液體進料線172供應藥物液體。在圖7A中，機械填充臂170'配備藥物液體產品分配頭174'。分配頭174'被配置及設置以產生相同體積的藥物液體液滴，並且在一限制的液滴形狀範圍內沿著液滴路徑710移動。為此，分配頭174'可以配備合適的噴嘴。控制器400可以控制分配頭174'的分配動作；端部控制器400可以與分配頭174'通信連接，或者一泵浦為分配頭174'提供藥物液體。成像器系統252可以包括一遠心透鏡，從而使成像器系統252能夠對由分配頭174'所產生的液滴進行一致的尺寸測量。
照明的成像器系統252被配置和設置以照射復歸反射器256，並且獲取由分配頭174'分配之沿著液滴路徑710移動進入任何容器510中的液滴700的高速影像。圖7A和圖7B中的線a-a'係表示光束路徑。由於旋轉台130沿著圍繞旋轉台130的旋轉軸線的圓形路徑移動每一個容器510，因此關節式機械填充臂170'被操作以沿著液滴監控子系統250的成像路徑a-a'的線性軌跡移動分配頭174'。因此，在該實施方式中，旋轉台130和關節式機械填充臂170'都被操作以定位任何容器510以便由分配頭174'填充。除了旋轉台130的操作之外，填充臂170'的任何操作可以通過控制器400控制。為此，控制器400與填充臂170'和旋轉台130通信連接，以允許控制器400協調填充臂170'和旋轉台130的運動。
軟體可以被載入控制器400的記憶體中，並且當由處理器執行時，所配置的軟體用於控制透過液體分配頭174'之藥物液體液滴700的分配，以及沿著液滴路徑收集藥物液體液滴700的影像。該軟體還可以允許控制器400'控制機械填充臂170'和旋轉台130。
圖8所示之一個替代實施例顯示了另一個關節式機械填充臂170"，其中替代的液滴監控子系統250'已結合為一體。該特定實施例隨著照明的成像器系統252'和復歸反射器256'採用兩個反射鏡254'和258'。在此保留相同的編號，即174'作為藥物液體產品進料線172的分配頭。照明的成像器系統252'被配置和設置以照射復歸反射器256'，並且經由反射鏡254'和258'獲取由分配頭174'分配以沿著液滴路徑710進入任何容器510的液滴700的高速影像。在該特定實施方式中，僅需要操作關節式機械填充臂170"以定位任何容納在巢500中的容器510以便由分配頭174'填充，並且旋轉台130可以在所有容器510保持在巢500中的填充定位期間保持靜止。在更一般的情況下，旋轉台130和關節式機械填充臂170"都可以被操作以定位任何容器510以便由分配頭174'填充。除了旋轉台130的操作之外，填充臂170"的任何操作都可以通過控制器400來控制。為此，控制器400與填充臂170"和旋轉台130通信連接。成像器系統252'可以包括一遠心透鏡，從而使照明的成像器系統252'能夠對藉由分配頭174'所產生的液滴進行一致的尺寸測量。
本發明的液滴監控子系統的使用不限於圖1至圖8的旋轉台藥物填充系統。它們也可以用於任何將液體逐滴分配到容器中的系統中，無論是否套疊。一組適於使用本發明的液滴監控系統在無菌室中以藥物液體填充藥物容器的填充系統採用機械手臂藉由合適的端部作動器來保持容器。該機械手臂可以是關節式的機械手臂，並且可以氣密地密封至腔室100。在美國專利公開第2017/121046 A1號、美國專利公開第2016/0200461A1號、美國專利公開第2016/0184986 A1號、美國專利公開第2016/0346777 A1號以及美國專利公開第2014/0196411A1號中提供了這種系統的合適示例，其公開內容全部通過引用併入本文中。以下描述本發明的液滴監控子系統的實施例與在這四個所列的公開資料中更詳細描述的類型的關節式手臂結合使用。
圖9顯示了實施在具有無菌可密封的腔室100'的藥物容器填充系統中之圖7A和圖7B的液滴監控系統250，其中承載藥物容器510的容器巢500由關節式手臂800的端部作動器810保持。關節式手臂800可以是關節式機械手臂。在一些實施例中，關節式機械手臂800可以由合適的控制器400'控制。為此，如圖9所示，控制器400'與機械手臂800通信連接。機械手臂800可以是前述所列之公開資料中詳細描述的類型，並且通過引用併入。控制器400'可以是(例如但不限於) 由美國專利公開第2016/0346777 A1號中關於圖1所描述的填充系統或美國專利公開第2017/121046 A1號的控制器13所使用的控制器440。關節式手臂800可以是(例如但不限於)美國專利公開第2016/0184986 A1號之圖2中的關節式手臂200、美國專利公開第2016/0200461 A1號中之圖1的關節式手臂22、或美國專利公開第2017/121046 A1號之圖2的關節式手臂30。控制器400'還可以用於控制液滴監控系統250，因此其與液滴監控系統250通信連接。
圖10顯示了圖8的液滴監控系統250'，其採用關於圖9所描述之相同的藥物容器填充系統。控制器400'還可以用於控制液滴監控系統250'，為此其與液滴監控系統250'通信連接。
在該系統的其他實施例中，分配頭174'和容器510都可以通過機械手臂移動，一方面是機械手臂170'、170"，另一方面是800。該等機械手臂中的任一個或兩個可以是前面所列之併入美國專利公開中所描述之類型的關節式機械手臂。在更進一步的實施例中，分配頭174'和容器510都可以處於固定位置，這些特定實施例涉及(例如)一次填充單一個容器510。
圖7A、圖7B、圖8、圖9和圖10中所示的實施例都採用由容納在照明的數位成像器系統252、252'中的光源所照射的復歸反射器256、256'。在其他實施例中，液滴700可以是背光的，或者可以從任何其他角度被照射。在這樣的實施例中，成像器系統不需要結合為一體的發光器，並且該發光器可以設置在與成像器分開的其他位置。
現在回到關於圖11中的流程圖描述的方法。為了將藥物液體無菌地分配至藥物容器510中，該方法包括：提供能夠保持無菌狀態之可消毒的腔室100、100'，該腔室包括配置以產生藥物液體的液滴700的藥物液體分配頭174'、以及包含數位成像器252、252'的液滴監控系統250、250'[步驟3010]；在可消毒的腔室100、100'內建立無菌狀態[步驟3020]；在可消毒的腔室100、100'內提供無菌藥物容器510[步驟3030]；將來自分配頭174'的複數個液滴700沿著液滴路徑710分配至容器510中[步驟3040]；從成像器252、252'獲取沿著液滴路徑710的複數個液滴700中之至少一個的複數個影像[步驟3050]；以及從該複數個影像中判斷分配至容器510中的液體體積[步驟3060]。
在一些實施例中，該方法還可以包括：基於分配至容器510中的液體體積停止液體的分配[步驟3070]。在其他實施例中，該停止可以基於將藥物 液體分配至容器510中的時間長短或者基於分配至容器510中的藥物液體的量的秤重。因此，如當其形成該停止的基準時，來自成像器的液滴資訊可以僅被用於監控藥物液體分配過程，或者作為控制液體分配過程的方式[步驟3070]。
從複數個影像中判斷分配至容器510中的液體體積[步驟3060]可以包括：判斷複數個液滴700中的至少一個液滴的體積。判斷複數個液滴700中的至少一個液滴的體積可以包括：識別在至少一個液滴700的至少一個影像中分別出現在液滴路徑710的左側和右側的至少一個液滴700的第一總部分和第二總部分；藉由個別地以數學方式分別旋轉液滴700的第一總部分和第二總部分通過圍繞液滴路徑710的2 π計算複數個液滴700的至少一個液滴的第一體積和第二體積；以及使複數個液滴700中的至少一個液滴的體積等於第一體積和第二體積的平均值。使用在本文中的術語「總部分」係描述液滴到液滴路徑710的左側或右側的所有側面平面視圖。液滴的兩個總部分通常不會相等。然後，取出兩個平面的總部分或近似的「半部」，並且在軟體中分別圍繞液滴路徑710旋轉以獲得兩個「液滴體積」，然後將其平均以獲得液滴的假定體積。
從成像器252、252'獲取沿著液滴路徑的複數個液滴700中的至少一個的複數個影像[步驟3050]可以包括：在液滴路徑的預定部分上獲取複數個影像，液滴700在該預定部分具有穩定的形狀。在本說明書中，當液滴與分配頭174'明顯分離時，液滴的形狀可以被認為是「穩定的」，並且藉由成像器觀察時液滴的形狀被限制在預定的周長，該形狀允許在該預定的周長範圍內變化。
從複數個影像中判斷分配至容器510中的液體體積[步驟3060]可以包括：判斷分配至容器510中的每一個液滴700的體積。基於分配至容器510中的液體體積停止液體的分配可以包括：當分配至容器510中的液體總量等於預定體積時停止該液體的分配。該預定體積可以是(例如但不限於)該藥物液體的單一成人劑量的體積。其他預定體積可以是由該藥物液體的健康職權當局、監管機構或化學品安全技術說明書(MSDS)所規定的劑量或體積的整數倍。
在其他實施例中，從複數個影像中判斷分配至容器510中的液體體積[步驟3060]可以包括：判斷液滴700的代表性體積、計算分配至容器510中的液滴總數、以及然後將代表性的液滴體積與液滴數量相乘。判斷液滴700的代表性體積可以包括：僅測量第一個液滴並假設它具有代表性。在其他實施例中， 判斷液滴700的代表性體積可以包括：測量複數個液滴並且計算該複數個液滴的平均液滴體積。
從成像器252、252'獲取沿著液滴路徑710的複數個液滴700中的至少一個的複數個影像[步驟3050]可以包括：藉由復歸反射器256、256'反射到成像器的光來獲取複數個影像。從成像器獲取沿著液滴路徑710的複數個液滴700中至少一個液滴的複數個影像可以包括：通過遠心透鏡獲取複數個影像。該遠心透鏡可以包含在成像器252、252'中。在可消毒的腔室100、100'內提供無菌藥物容器510可以包括：在容器巢500內提供無菌藥物容器510。
該方法可以進一步包括：移動分配頭174'和容器510中的至少一個，以將容器510的開口定位在分配頭174'下方，以沿著液滴路徑710接收液滴700[步驟3035]。移動該容器可以包括：操作機械手臂800。移動容器510可以包括：移動保持容器510的容器巢500。操作機械手臂800可以包括：操作一關節式機械手臂。移動分配頭174'可以包括：操作機械手臂170'、170"。移動分配頭174'可以包括：操作關節式機械手臂170'、170"。
在圖7A、圖7B、圖8、圖9和圖10所示的實施例中，控制器400、400'也與分配頭174'通信連接，或者泵浦為其提供藥物液體，從而允許控制器400、400'通過分配頭174'調節以及打開或關閉液滴的流動。為了清楚起見，該通訊線路未在圖7A、圖7B、圖8、圖9和圖10中顯示。
儘管所描述的本發明為具有示例性設計，但是可以在本發明揭露的精神和範圍內進一步修改。因此，本案旨在包含使用其一般原理的本發明的任何變化、使用或改變。此外，本案旨在包含本發明所屬領域中已知的或慣用的實踐中附屬於本案的變更。

Claims (29)

  1. 一種在特別適於將藥物產品引入特定物理或給藥形式的裝置(1000)中使用處理器將預定量的藥物液體無菌地分配至藥物容器(510)中的方法，該方法包括：提供能夠保持無菌狀態的一可消毒腔室(100)，該腔室包括一藥物液體分配頭(174、174')，被配置以產生該藥物液體的液滴(700)；以及一液滴監控系統(250、250')，包含一數位成像器(252、252')和一相關處理器(400)；在該可消毒腔室內建立無菌狀態；在該可消毒腔室內提供一無菌藥物容器；開始將該液體的複數個液滴從該分配頭沿著一液滴路徑(710)分配至該容器中；從該成像器獲取沿著該液滴路徑的該複數個液滴中至少一個液滴的複數個影像；以及該處理器從該複數個影像判斷預定體積的該液體是否分配至該容器中，並且當預定體積的該液體分配至該容器中時停止分配液滴。
  2. 一種將藥物液體無菌地分配至藥物容器(510)中的方法，該方法包括：提供能夠保持無菌狀態的一可消毒的腔室(100)，該腔室包括一藥物液體分配頭(174)，被配置以產生該藥物液體的液滴(700)；以及一液滴監控系統(250、250')，包含一數位成像器(252、252')；在該可消毒的腔室內建立無菌狀態；在該可消毒的腔室內提供一無菌藥物容器(510)；將該液體的複數個液滴從該分配頭沿著一液滴路徑(710)分配至該容器中；從該成像器獲取沿著該液滴路徑的該複數個液滴中至少一個液滴的複數個影像；以及從該複數個影像判斷分配至該容器中的液體體積。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中，所述從該複數個影像判斷分配至該容器中的液體體積包括判斷該複數個液滴的至少一個液滴的體積。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的方法，其中，所述判斷該複數個液滴的至少一個液滴的體積包括：識別在該至少一個液滴的至少一個影像中分別出現在該液滴路徑的左側和右側的該至少一個液滴的一第一總部分和一第二總部分；藉由個別地以數學方式分別旋轉該液滴的該第一總部分和該第二總部分通過圍繞該液滴路徑的2 π計算該複數個液滴的至少一個液滴的一第一體積和一第二體積；以及使該複數個液滴中的至少一個液滴的體積等於該第一體積和該第二體積的平均值。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的方法，其中，所述從該成像器獲取沿著該液滴路徑的該複數個液滴中至少一個液滴的複數個影像包括在該液滴路徑的一預定部分上獲取該複數個影像。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的方法，其中，所述從該成像器獲取沿著該液滴路徑的該複數個液滴中至少一個液滴的複數個影像包括：從該複數個影像中判斷該液滴路徑的一部分，其中該液滴具有穩定的形狀；以及當該液滴處於該液滴路徑中液滴具有穩定形狀的部分時，從獲取的該液滴的影像中選擇該至少一個液滴的至少一個影像。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述的方法，其中，所述從該複數個影像判斷分配至該容器中的液體體積包括判斷分配至該容器中的每一個液滴的體積。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述的方法，其中，所述基於分配至該容器中的液體體積停止該液體的分配包括當分配至該容器中的液體總量等於一預定體積時，停止該液體的分配。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述的方法，其中，所述從該成像器獲取沿著該液滴路徑的該複數個液滴中至少一個液滴的複數個影像包括通過一復歸反射器(256、256')使用反射到該成像器的光線獲取該複數個影像。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的方法，其中，所述從該成像器獲取沿著該液滴路徑的該複數個液滴中至少一個液滴的複數個影像包括藉由一遠心透鏡獲取該複數個影像。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述的方法，其中，移動該容器包括操作一機械手臂(800)。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的方法，進一步包括移動該分配頭和該容器中的至少一個，以將該容器的一開口定位在該分配頭下方，以沿著該液滴路徑接收該等液滴。
  13. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述的方法，其中，操作一機械手臂包括操作一關節式機械手臂。
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述的方法，其中，移動該容器包括移動保持該容器的一容器巢(500)。
  15. 如申請專利範圍第12項至第14項中任一項所述的方法，其中，移動該分配頭包括操作一機械手臂(170'、170")。
  16. 如申請專利範圍第12項至第15項中任一項所述的方法，其中，操作一機械手臂包括操作一關節式機械手臂。
  17. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所述的方法，其中，在該可消毒腔室內提供一無菌藥物容器包括在一容器巢內提供該無菌藥物容器。
  18. 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述的方法，其中，還包括基於分配至該容器中的液體體積停止該液體的分配。
  19. 一種將藥物液體無菌地分配至容器(510)中的系統(1000)，該系統包括： 能夠保持無菌狀態的一可密封且可消毒的腔室(100)；在該腔室中的一藥物液體分配頭(174、174')，被配置以產生該藥物液體的液滴；在該腔室中的一液滴監控系統(250、250')，包含一數位成像器(252、252')，被設置以獲取被該液體分配頭分配的液滴(700)的影像；一控制器(400、400')，包含一記憶體和一處理器，該控制器與該液體分配頭和該數位成像器通信連接；以及一軟體，被配置以當該軟體載入該記憶體中並且被該處理器執行時，控制透過該液體分配頭的該藥物液體液滴的分配、以及收集沿著一液滴路徑的該藥物液體液滴的影像。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的系統(1000)，進一步包括與該控制器通信連接的一液體分配頭定位系統(170)和一容器定位系統(130、150、160)中的至少一個，該軟體進一步被配置以控制該液體分配頭定位系統和該容器定位系統中的至少一個。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的系統(1000)，其中，該液體分配頭定位系統包括一機械手臂(170'、170")。
  22. 如申請專利範圍第20項或第21項所述的系統(1000)，其中，該液體分配頭定位系統包括一關節式機械手臂。
  23. 如申請專利範圍第20項至第22項中任一項所述的系統(1000)，其中，該液體分配頭定位系統包括氣密地密封至該腔室的一關節式機械手臂。
  24. 如申請專利範圍第20項至第23項中任一項所述的系統(1000)，其中，該容器定位系統包括一機械手臂(800)。
  25. 如申請專利範圍第20項至第24項中任一項所述的系統(1000)，其中，該機械手臂包括一端部作動器(810)，被設置以保持一容器巢(500)。
  26. 如申請專利範圍第20項至第25項中任一項所述的系統(1000)，其中，該容器定位系統包括一關節式機械手臂。
  27. 如申請專利範圍第20項至第26項中任一項所述的系統(1000)，其中，該容器定位系統包括氣密地密封至該腔室的一關節式機械手臂。
  28. 如申請專利範圍第19項至第27項中任一項所述的系統(1000)，其中，該液滴監控系統包括一復歸反射器(256、256')，被設置以將光線反射通過該等液滴至該數位成像器。
  29. 如申請專利範圍第19項至第28項中任一項所述的系統(1000)，其中，該數位成像器包括一遠心透鏡。
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