CN109475468B - 用于将药物流体无菌填充于药物容器的系统及方法 - Google Patents

Abstract

本发明揭露一种用于将药物流体无菌填充于药物容器的系统及方法。在一个一般态样中，这些是建立在包括一传送壁的一无菌可密封腔室，其中预先密封的药物源以及接收容器无菌地安装至该传送壁。一机器手臂和一注射器储存器随着消毒装置一起设置在该腔室内以在该腔室内形成一无菌状态；该机器手臂能够抓取及操作注射器以通过该注射器的注射针刺破容器的封闭件而从所述容器注射及/或抽取药物产品。

Description

用于将药物流体无菌填充于药物容器的系统及方法

本发明的背景

本申请主张2017年8月4日提交的美国临时申请第62/371,196号的优先权，其通过引用并入于本文中。

技术领域

本发明涉及医药领域，更具体地涉及用于药物的药物材料和容器的消毒和消毒处理的装置和相关方法，包括使药物形成，用于医疗或兽医患者的给药。在一个态样中，其涉及此种装置的编程与自动的操作。

背景技术

将医药填充至医药容器中的课题是制药业的主要态样。这个课题受到各国政府和官方机构的严格控制。在技术上，这个课题是一个挑战，因为医药需要在非常严格的无菌条件下装入容器中。为此任务规定了非常具体的程序，使得处理医药与任何其他工业产品(包括特别是半导体)的处理程度不同，这也要求极端和一致的环境条件。事实上，在半导体“清洁实验室”中的半导体处理与在无菌隔离器中的医药处理之间的相似之处是粗略的。他们共同使用了这种“清洁实验室”，但与生倶来的无菌要求与半导体制造无关。

具有流体医药的医药容器的填充特别要求对容器和流体医药本身进行无菌处理，这导致了复杂的机械装置和程序，其中许多可以自动化到一个程度或另一个程度。通常，用于流体医药处理的生产设备体积庞大且昂贵，这造成了小型操作的问题，特别是在小规模的生产和开发环境中。随着该领域的发展，特别是在流体医药的填充和混合中，更小、更简洁的设备需求已经变得显而易见。

本发明解决了对简洁型小规模填充和分配流体药物的需求。

发明内容

在一个一般态样中，本发明的特征是一种用以将药物流体无菌填充于药物容器的系统，其包括：一无菌可密封腔室，其中该无菌可密封腔室包括一传送壁，该传送壁具有多个开口，所述开口的每一个提供可无菌地密封至一容器的一密封表面；一机器手臂，设于该可密封腔室内，并且具有允许该机器手臂移动一流体传送导管至所述开口的每一个的一移动范围。该系统还包括一流体传送致动器，用以驱动流体通过该流体传送导管；一消毒设备，用于在该可密封腔室内形成一无菌状态；以及一控制器。该控制器包括：三维手臂控制逻辑，用以将该流体传送导管可密封地穿过所述开口中的一个而移动至一选定的容器；该系统亦包括流体传送致动逻辑，用以操作该流体传送致动器以传送在一流体传送导管与该选定的容器之间的流体。

在一优选实施例中，该流体传送导管可以为安装于一注射器上的一注射针，该注射器包括一本体和一柱塞，并且其中该流体传送致动器为一直形致动器以使该柱塞相对该本体移动。该系统可以进一步包括具有一可刺破的封闭件的至少一个容器，该容器与该可刺破的封闭件可密封地穿过所述开口中的一个，以让该可刺破的封闭件定位于该可密封腔室的内部，并且其中该三维手臂控制逻辑可操作以使该注射针刺穿该可刺破的封闭件。该三维手臂控制逻辑与该流体传送致动逻辑系可操作以将流体从一个容器传送至另一个容器。该系统可以进一步包括设置在该可密封腔室内的一注射器储存器，并且其中该三维手臂控制逻辑可操作以传送该注射器进出于该注射器储存器。该机器手臂可以为一关节式机器手臂。该可密封腔室在密封时能在一正压力之下被操作。

在另一个一般态样中，本发明的特征是一种用于将流体药物产品填充于药物容器的方法，该方法包括：提供一无菌可密封腔室，其包含一机器手臂和一传送壁，该传送壁能将预先密封有可刺破的封闭件的多个药物容器无菌地安装于其上，其中当该药物容器安装至该传送壁时，该无菌可密封腔室能在该可密封腔室内部保持一无菌状态。该方法还包括：将无菌地预先密封有对应的可刺破的药物容器封闭件的该多个药物容器无菌地安装至该传送壁；其中该多个药物容器的安装包含将所述药物容器安装在所述对应的可刺破的药物容器封闭件从该可密封腔室内部可刺破的位置与方向上。该可密封腔室内提供有包含一第一注射针的一第一药物注射器；该腔室被无菌地密封；且在该可密封腔室内部中以及暴露至该可密封腔室内部的该多个药物容器的所有部分上形成一无菌状态；接着第一流体药物产品的一部分可经由该第一注射针通过该对应的可刺破的药物容器封闭件在该第一注射器与至少一个该多个药物容器之间传送。

在优选的实施例中，该传送可以包含：以该第一注射针刺破该对应的可刺破的药物容器封闭件；该传送可以包含：操作该机器手臂。提供包括机器手臂的无菌可密封腔室可以包括：提供包含一关节式机器手臂的一无菌可密封腔室，并且该传送包括操作该关节式机器手臂。该传送可以包括：将该第一药物产品的一部分注射至该多个药物容器中的一个中，并且在该可密封腔室内提供容纳该第一流体药物产品的该第一药物注射器可以包括：将无菌地预先密封有一对应的可刺破的第一药物容器封闭件的一第一源药物容器无菌地安装至该传送壁；该第一源药物容器的安装包括：将该第一源药物容器设置在该药物容器封闭件从该可密封腔室内部中可刺破的位置和方向上；以该第一注射针刺破该第一源药物容器的封闭件；以及从该第一源药物容器抽取该第一流体药物产品的一部分至该第一药物注射器中。可以自动地执行该无菌密封、该形成无菌状态、该传送、以及该抽取该第一流体药物产品的一部分的至少其中之一。该方法可以进一步包括：在该可密封腔室内形成一正大气压力。在该可密封腔室内形成一正大气压力可以在该无菌密封该可密封腔室之后自动地执行。该方法可以进一步包括：经由一第二注射针通过该对应的可刺破药物容器封闭件将一第二流体药物产品的一部分从一第二注射器注射至该多个药物容器的中的至少一个中。该提供一无菌可密封腔室可以包括：提供包含一注射器储存器的一无菌可密封腔室，并且该第二注射器由以下布置：将一第二源药物容器无菌地安装至该传送壁，该第二源药物容器无菌地预先密封有一对应的可刺破的第二药物容器封闭件并且容纳该第二流体药物产品，其中该第二源药物容器的安装包括将该第二源药物容器设置在该药物容器封闭件从该可密封腔室内部中可刺破的位置和方向上；操作该机器手臂以将该第一注射器放入该注射器储存器中；操作该机器手臂以从该注射器储存器获取包含该第二注射针的该第二药物注射器；操作该机器手臂以利用该第二注射针刺破该第二源药物容器的封闭件；以及操作该机器手臂以从该第二源药物容器抽取该第二流体药物产品的一部分至该注射器中。该形成一无菌状态可以包括以水蒸气、气态过氧化氢、臭氧、二氧化氮、环氧乙烷、以及戊二醛蒸气中的至少一种处理该可密封腔室的内部以及暴露至该可密封腔室内部的至少一个药物容器的所有部分。

在进一步的一般态样中，本发明的特征是一种用于将药物流体无菌填充于药物容器的系统，该系统包括：用以接收多个容器同时暴露所述容器的可进出部分的装置；用以通过所述容器的可进出部分将药物流体传送进出所述容器的装置；用以随着该用于传送的装置延伸所接收的所述容器的所述可进出部分的装置。该系统还包括：用以控制该用于延伸的装置以及该用于传送的装置的装置；用以一起隔离所述容器的暴露部分、该用于延伸的装置、以及该用于传送的装置的装置；以及用以消毒所述容器的暴露部分、该用于延伸的装置、以及该用于传送的装置的装置。

根据本发明的系统可以提供一种简洁且具有成本效益的方式，以使用容易获得的具有可刺破的封闭件的预先消毒的容器在无菌环境中自动执行各种药物填充的操作。

附图说明

本发明的上述和其它特征和目的以及实现它们的方式通过参考以下附图结合本发明的实施例的描述将变得更加明显，并且将更好地理解本发明，其中：

图1为用于将药物流体产品填充于药物容器的装置的第一实施例的图式；

图2(a)为用于将药物容器密封至将药物流体无菌地填充于药物容器的装置的无菌内部容积与周围容积之间的传送壁的一示例性无菌密封结构的分解图；

图2(b)为图2(a)的无菌密封结构于组装后的视图；

图2(c)为图2(b)所组装的无菌密封结构的剖视图；

图2(d)为用于将多个药物容器无菌地密封至密封板的配置的视图，该密封板可无菌密封至将药物流体无菌地填充于药物容器的装置的无菌内部容积与周围容积之间的传送壁；

图2(e)为用于将静脉注射袋药物容器密封至将药物流体无菌地填充于药物容器的装置的无菌内部容积与周围容积之间的传送壁的一示例性无菌密封结构的视图；

图2(f)为图2(e)的结构的剖视图；

图2(g)为用于将多个静脉注射袋药物容器无菌地密封至密封板的配置的视图，该密封板可无菌密封至将药物流体无菌地填充于药物容器的装置的无菌内部容积与周围容积之间的传送壁；

图3为用于将药物流体填充于药物容器的装置的第二实施例的图式；以及

图4为用于将药物流体填充于药物容器的方法的流程图。

对应的元件符号在该全部几个视图中代表对应的部件。虽然该图式表示本发明的实施例，但是该图式不一定按比例绘制，并且某些特征可能被夸大，以便更好地说明和解释本发明。流程图本质上也是代表性的，并且本发明的实际实施例可以包括图式中未显示的其他特征或步骤。本文列出的示例以一种或多种形式显示了本发明的实施例，并且这些示例不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。

具体实施方式

下面揭露的实施例并不是全面性的，或将本发明限制在下面详细描述中揭露的精确形式。相反地，所选择和描述的实施例使得本领域技术人员可以使用其教示。

本发明涉及一种用于将药物填充于药物容器的装置及方法。在图1中，填充系统1000包括与大气环境连通的容器腔室100以及与该容器腔室100相邻的可密封腔室200，该可密封腔室200能够在其内部形成无菌环境并且能够维持其内部的无菌环境。腔室100可以经由合适的通道门102与大气环境连通，在图1中以虚线示意性地显示。该大气环境可以是例如适于在生产期间处理药物的无尘室。

腔室200与腔室100共用传送壁280并且包括无菌可密封的通口220；考量了各种合适的通口配置。在一些实施例中，通口220是具有无菌密封配置的简单的门，以确保腔室200保持无菌状态。在其他实施例中，通口220可以是更复杂的门的配置，以确保腔室200内部的无菌状态。在一些实施例中，腔室100完全被打开，这相当于没有明显的第一腔室100。

可密封腔室200的内部可以通过多种处理方式中的任何一种或多种进行消毒，具体地包括使用例如蒸气、过氧化氢蒸气、臭氧、二氧化氮、以及环氧乙烷等消毒剂的处理。执行这种消毒步骤的结构和机械装置是本领域公知的，为了清楚起见，在图1中并未显示。

术语“无菌”和“消毒”及其衍生物应如以下本说明书的目的而理解。在腔室内形成无菌状态应理解为意味着在腔室的整个内部周围环境以及在腔室基本上所有暴露的内表面上形成该状态。这应包括暴露于腔室内部周围环境中的所有物品、容器、子系统等的表面。消毒程度在某些实际情况之下可能无法完全。例如，腔室内部可能存在非常紧密的缝隙或微小裂缝，使得消毒气体或蒸气可能不能完全渗入这些紧密的区域中。这在行业和行业标准中都被公认。

如以下所述，本发明的一些实施例涉及其外表面的一部分暴露于腔室内部周围环境的容器。当腔室的内部被消毒时，暴露于腔室内部周围环境中的容器表面的部分在该过程中被消毒。在室内形成无菌状态和“对该腔室内部消毒”的作用在本说明书中具有相同的含义。

将表面没有适当消毒的物品以无菌状态引入腔室内部会破坏该腔室内部存在的无菌状态。相反地，将无菌或经过消毒的物品引入内部不具有无菌状态的腔室内并不会使腔室内部无菌。事实上，所做的一切就是破坏所引入物品的表面的无菌状态。类似地，引入经过过滤的空气(即使所有的生物体被过滤出来)至未经消毒的腔室中也无法以任何方式消毒该腔室或将其消毒至制药工业上可接受的程度。其原因是腔室的内表面不会被引入的这种空气消毒。所有的这一切都是以存在于未经消毒的腔室内表面的活性生物种污染了经过过滤的空气而产生的。

为了清楚和完整起见，也应记载的技术用语“消毒”有时也使用在关于沿着无菌管将药物流体引入至受控制的腔室内部的本体中。在这种情况下，该技术中的用语涉及该导管内的状态或药物流体可被过滤到合适程度的事实。这绝对无法使腔室内部消毒或无菌。在这种情况下的无菌状态受到承载药物流的导管内部的限制。这种药物流经常被过滤到高程度，但是这种过滤仅影响特定导管的内部，而无法以任何方式消毒腔室的内部。

在一些现有技术的系统中，为了填充药物的目的而引入至腔室内的容器系通过消毒子系统来定路线，以此杀死容器上的生物种。当这种消毒后的容器在腔室本身不是无菌时被引入腔室时，使得容器失去其无菌状态，因为容纳在腔室内的生物种将沉积在先前无菌的容器上。

无尘室的标准来自美国联邦政府和ISO(国际标准组织)。其详细规定了这种无尘室设施中立方体积的空气的允许颗粒含量。但这些标准中没有一个直接涉及存在于室内的表面上的生物种的问题。这表明腔室不能仅通过其空气或气流的管理而使其无菌。相反地，可以仅通过对其内部表面消毒而使腔室无菌。因此，即便当使用层流罩等或任何品质的HEPA(高效微粒空气)过滤器或ULPA(超低微粒空气)过滤器时，可以将包括“100级”、“10级”或“1级”的任何品质的医药或半导体无尘室评价为任何等级，至少因为这些标准无法提供可靠的手段来使室内表面消毒或灭菌而不足以确保腔室无菌。

来自疾病控制中心的Rutala等人的文稿“2008年卫生保健设施消毒和灭菌指南”列出了消毒用机械装置和方法的纲要。在本说明书中，我们特别着重在用于对腔室内部进行消毒的机械装置；亦即在腔室内对其内表面和周围环境进行消毒。考虑到要求，蒸汽碱法是最适合此任务。这些包括但不限于用加热的水蒸气、过氧化氢蒸气、臭氧、二氧化氮、环氧乙烷、戊二醛蒸气或其它合适的消毒气体和蒸气进行处理。在适用于本发明的一种合适的方法中，消毒是藉助于过氧化氢蒸汽，然后在腔室用于药物容器的填充之前用臭氧冲洗。

可密封腔室200可在其内部包括安装在旋转台270上的机器旋转臂260。旋转台270也可以是可延伸的平台，使得机器臂260可以垂直升高和降低。机器旋转臂260可以包括两个夹爪262和264，其被设置和建构以夹持注射器600并且使注射器600的柱塞相对于该注射器600的筒体移动。在图1中，夹爪264被设置和建构以夹住注射器600的柱塞机构并使其相对于注射器600的筒体移动，注射器600通过夹爪262而相对于机器旋转臂260保持静止。通过旋转旋转台270、升高或降低旋转台270、以及操作夹爪264，注射器600因此可以定位在由机器旋转臂260的半径和旋转台270的垂直调节范围所决定的圆柱形表面上的任何位置上，并且在此定位中，注射器600可以被操作以执行注射程序或抽取程序。在其他实施例中，机器旋转臂260可以是可延伸的，从而允许注射器600定位于由机器旋转臂260的最大可延伸半径所界定的圆柱形表面内部的较宽范围的位置上。在图1所示的实施例中，机器旋转臂260具体地是一非关节式机器手臂。在本发明寻求简单性和简洁性的范围上，对于机器手臂260在其铰接中具体模拟人类手臂而没有限制。还可以考量另外的机器手臂配置，并将在下面讨论。

可密封腔室200还可以在其内部包括注射器储存器。在图1所示的实施例中，该注射器储存器是安装在平台232上的旋转料架230。该旋转料架230被设置以用于保持具有注射器盖620的多个注射器600。在一些实施例中，平台232可以是承载另外的旋转料架230的可垂直延伸的平台。在此实施例中，平台232可以被设置和建构以升高和降低旋转料架230。旋转料架230被设置在允许机器旋转臂260从旋转料架230提取和放回注射器600的位置上。为此，旋转料架230是可旋转的旋转料架，以允许不同的注射器600可接近机器旋转臂260的夹爪262和264。

可密封腔室200还可以在其内部包括注射器盖站250，其被设置和配置以使机器手臂260将注射器600与注射器盖站250接合，从而从注射器600移除注射器盖620，或在使用注射器600后将注射器盖620放回至注射器600。

作为示例，旋转台270可以顺时针旋转手臂260(从图1中垂直往下看)，以便从旋转料架230提取注射器600，同时旋转台270可以逆时针旋转手臂260(从图1中垂直往下看)以将注射器600与注射器盖站250接合，以便从注射器600移除注射器盖620，从而露出空心的注射针610，例如皮下注射针。

机械手臂260可以由与机器手臂260通信的控制器700来控制。在图1中，控制器700被显示为不同的独立单元，但是在其他实施例中，它可以被结合至腔室100或腔室200中。控制器700可以包括具有存储器的合适的计算机或微控制器，以储存由操作者提供的软件程序与资料。机器手臂260的操作可以包括旋转平台270的操作以及夹爪262和264的操作。在一些实施例中，控制器700还可以操作图1中未显示的消毒设备。控制器700可以进一步控制旋转料架230和平台232的旋转。控制器700还可以控制腔室200的密封以及腔室200内部的压力。这允许制程的自动化应用在系统1000中。

各种容器可以设置在腔室100的内部。在图1中，给出的实施例是第一尺寸的刚性药物容器510、第二尺寸的刚性药物容器530、以及静脉注射(IV)袋550，分别通过容器密封结构520、540和560密封到传送壁280。传送壁280可以具有对应的孔，以允许注射针610进入该各种容器，同时在腔室200内部保持无菌状态。

在图1中，仅示意性地显示了容器密封结构520、540和560。图2(a)、(b)和(c)分别显示了一个示例性无菌密封结构520的分解图、组合图以及剖面图，其中，例如容器510可以被无菌地密封至传送壁280以使注射器600的注射针610进入无菌密封的容器510内部，而不破坏保持在可密封腔室200内部的无菌状态。密封结构540可以包括相同设计的不同尺寸的配置以密封容器530至传送壁280。在图1中显示了两种尺寸的刚性药物容器。通常，腔室100中可以采用更少或更多的容器。

在一个示例中，如图2(a)所示，密封结构520包括具有凹部的带有蒸气通孔523的凸缘结构522。以可压缩的可刺破的封闭件512，例如热塑性阻塞物，无菌地密封的容器510被上下倒置地放入凸缘522的凹部中，并且可刺破的封闭件512覆盖通孔521。然后盖子524可以被放置在朝向上方的容器510底部上方，并通过螺栓526往下紧固到凸缘522上。图2(b)是具有封闭件512的容器510安装在密封结构520中的完成配置的立体图。图2(c)显示了容器510如何通过O形环525与可压缩的可刺破的封闭件512无菌地密封至密封结构520。密封结构可以无菌地密封至传送壁280，例如使用O形环528和合适的螺栓(图未显示)。

当凸缘522安装到传送壁280时，凸缘522的凹部延伸到腔室200内部中，所供应用于消毒可密封腔室200内部的气体或蒸气可以移动通过通孔523，以消毒容器510的外表面上能被供应至可密封腔室200内的消毒蒸气或气体所接触的任何部分。在本说明书中的用语“消毒部分”是用于描述无菌地密封至传送壁280的药物容器的外表面上能被供应至可密封腔室200中以形成无菌状态的消毒蒸气或气体所接触的部分。

随着凸缘522安装至传送壁280，机器旋转臂260可以定位和操纵注射器600，以利用中空的注射针610通过通孔521刺穿可刺破的封闭件512。随着针在容器的内部容积中，注射器600中的任何流体的一部分可以被注入到容器510中，或者容器510中的任何流体的一部分可以从容器510中被抽取至注射器600中以用于别处。

图2(d)显示了容器安装板570，其中多个容器密封结构520可以上述如同将密封结构520密封至传送壁280的相同方式无菌地密封至其上。在该特定实施例中，板570通过(例如但不受到限制)合适的O形环和螺栓(图未显示)无菌地密封至传送壁280。传送壁280可以具有对应的孔以容纳多个可刺破的封闭件512和凸缘522。

一种特别有用的药物容器类型是静脉注射内袋(IV袋)。图2(e)及图2(f)分别为用以将IV袋容器550无菌密封至传送壁280的一示例性密封结构的立体图和剖视图。IV袋管552是由可刺破的封闭件554所无菌地密封。可刺破的封闭件554可以经由O形环565无菌地密封至凸缘562。两个半圆形盖564通过螺栓566将可刺破的封闭件554保持至凸缘562。密封结构560可以通过O形环568与螺栓(图未显示)被无菌地密封至传送壁280。

图2(g)显示了容器安装板580，其中多个容器密封结构520可以上述如同将密封结构520密封至传送壁280的相同方式无菌地密封至其上。在该特定实施例中，板580通过(例如但不受到限制)合适的O形环和螺栓(图未显示)无菌地密封至传送壁280。传送壁280可以具有对应的孔以容纳多个可刺破的封闭件554和凸缘562。

在没有腔室200的实施例中，本发明允许药物容器510、530、550在大气环境下安装至传送壁480的事实变得尤其明显。

为了确保腔室200外部的空气不能渗漏进入腔室200中，腔室200能在相对于腔室200的外部环境的正压力之下操作。这有助于确保腔室200内部的无菌状态。

本发明装置的另一实施例显示在图3中，其中填充系统2000包括与大气环境连通的第一腔室300以及邻接该第一腔室300的第二可密封腔室400，该第二腔室400能在其内部形成无菌环境并且能将无菌环境保持在其内部。腔室300可以经由合适的通道门302与大气环境连通，其在图3中以虚线简要显示其轮廓。该大气环境可以是例如适于在生产期间处理药物的无尘室。

腔室400与腔室300共用传送壁480并且包括无菌可密封的通口420。考量了各种合适的通口配置。在一些实施例中，通口420是具有无菌密封配置的简单的门，以确保腔室400保持无菌状态。在其他实施例中，通口420可以是更复杂的门的配置，以确保腔室400内部的无菌状态。在一些实施例中，腔室300完全地被打开，这相当于没有明显的第一腔室300。这强调了本发明允许在大气环境下将药物容器510、530、550安装至传送壁480的观点。

腔室400的内部可以通过多种处理中的任何一种或多种进行消毒，包括使用蒸气、过氧化氢蒸气、臭氧、二氧化氮和环氧乙烷的特别处理。执行这种消毒步骤的结构和机械装置是本领域公知的，为了清楚起见，末显示在图1中。

腔室400可以在其内部包括安装在旋转台470上的机械手臂460。旋转台470也可以是可延伸的平台，使得机器手臂460可以垂直升高和降低。机器手臂460可以是一关节式机器手臂，其包括相对于彼此围绕共同旋转肘469铰接的第一手臂466和第二手臂468。机械手臂460可以包括两个夹爪462和464，其被设置和建构以用于夹持注射器600，并且相对于注射器600的筒体移动注射器600的柱塞。如图3所示，夹爪464被设置和建构以夹紧注射器600的柱塞机构并使其相对于注射器600的筒体移动，注射器600的筒体通过夹爪462相对于手臂468保持静止。通过旋转旋转台470、升高或降低旋转台470、环接机器手臂460以及操作夹爪264，注射器600因此可以在腔室400内部被定位在宽范围的位置上，并且在此定位期间注射器600可以被操作以执行注射过程或抽取过程。

腔室400还可以在其内部包括注射器储存器430，用以保持具有注射器盖620的多个注射器600。注射器储存器430设置在允许机器手臂460从注射器储存器430提取注射器600、以及将注射器600放回到注射器储存器430的位置上。

腔室400还可以在其内部包括注射器盖站450，其被设置及配置以使机器旋转臂460将注射器600与注射器盖站450接合，从而从注射器600移除注射器盖620而露出中空的注射器针610，例如皮下注射针，或者在使用注射器600之后将注射器盖620放回到注射器600。

机械手臂460可以由与机器手臂460通信的控制器800来控制。在图3中，控制器800被显示为不同的单独单元，但是在其他实施例中，它可以结合至腔室300或腔室400中。控制器800可以包括具有记忆体的合适的计算机或微控制器，以储存由操作者提供的软件程序和资料。机械手臂460的操作可以包括旋转台470的操作以及夹爪462和464的操作。在一些实施例中，控制器800还可以操作图3中未示出的消毒设备。控制器800还可以控制腔室400的密封和腔室400内的压力。这允许制程的自动化使用于系统2000中。

腔室300内部中可以设置各种容器。在图3中给出的示例是第一尺寸的刚性药物容器510、第二尺寸的刚性药物容器530以及IV袋550。如图3所示，多个容器510可以如已经说明被无菌地密封到容器安装板570，然后可以将容器安装板570无菌地密封至传送壁480。如图3所示，可以对不同尺寸的刚性容器530和容器安装板590进行相同的布置。如已经说明的，多个IV袋550可以无菌地密封到容器安装板580，然后容器安装板580可以无菌地密封至传送壁480。在替代实施例中，这些容器510、530和550可以与前述完全相同的方式(图3中未显示)直接无菌地密封至传送壁480。关节式机械手臂460的使用允许直线排列的容器容易被注射器600进入。传送壁480可以具有对应的通孔，以允许注射针610进入各种容器，同时在腔室400内部保持无菌状态。

机器旋转臂460可以定位和操纵注射器600，以利用中空的注射针610通过通孔521刺穿可刺破的封闭件512。当针在容器512的内部容积中时，注射器600中任何流体的一部分可以被注入到容器510中，或者容器512中任何流体的一部分可以从容器510中被抽取至注射器600中以用于别处。

为了确保腔室400外部的空气不会渗漏到腔室400中，腔室400能在相对于腔室400外部环境的正压力之下操作。这有助于确保腔室400内的无菌状态。建立这种正压力所需的过滤器和泵浦系统是本领域技术人员所熟知的，在本说明书中不予详述。

在图4的流程图所说明的另一态样中，提供一种用于将流体药物产品填充于药物容器的方法[3000]。该方法[3000]包括：提供无菌可密封腔室200、400[3100]，其包括机器手臂260、460和传送壁280、480，传送壁280、480能将预先密封有可刺破的封闭件512、554的多个药物容器510、530、550无菌地安装在其上；将无菌地预先密封有对应的可刺破的封闭件512、554的多个接收药物容器510、530、550无菌地安装至传送壁280、480[3200]；在可密封腔室200、400内提供包含第一注射器针610并容纳第一流体药物产品的第一药物注射器600[3300]；无菌地密封可密封腔室200、400[3400]；在可密封腔室200、400内部中以及暴露于可密封腔室200、400内部的多个接收药物容器510、530、550的所有部分上形成无菌状态[3500]；使用第一注射器针610刺穿至少一个接收容器510、530、550的可刺破的封闭件512、554[3600]；以及经由第一注射器针610通过封闭件512、554将产品的一部分从第一注射器600注入至少一个接收容器510、530、550中[3700]。该提供无菌可密封腔室200、400[3100]可以包括：提供包含关节式机器手臂260、460的无菌可密封腔室200、400，并且该注射[3700]可以包括操作关节式机器手臂260、460。

该在可密封腔室200、400内提供第一注射器600[3300]可以包括：无菌地将第一源药物容器安装至传送壁280、480，该第一源药物容器容纳第一流体药物产品并且无菌地预先密封有对应的可刺破的封闭件，其中该第一源药物容器的安装包括将第一源药物容器设置在与其相关联的封闭件从可密封腔室200、400内部中可刺破的位置和方向上；以第一注射针610刺破该相关联的封闭件；以及从第一源药物容器将第一流体药物产品的一部分抽取至第一药物注射器600中。

自动地执行无菌地密封[3400]、该形成无菌状态[3500]、该刺破[3600]、该注射[3700]、以及该抽取第一流体药物的一部分的至少其中之一。该方法还可以包括在可密封腔室200、400内形成一正大气压力，并且可以在无菌地密封可密封腔室200、400之后自动执行形成该压力。

该方法还可以包括：经由相关联的第二注射针通过对应的可刺破的封闭件将第二流体药物产品的一部分从第二注射器注入至多个接收药物容器中的至少一个中。该提供无菌可密封腔室200、400可以包括：提供包含注射器储存器230、430的无菌可密封腔室200、400；并且该第二注射可以包括：将第二源药物容器无菌地安装至传送壁，该第二源药物容器无菌地预先密封有对应的可刺破的封闭件并且容纳该第二流体药物产品，其中该第二源药物容器的安装包括将第二源药物容器设置在第二源药物容器封闭件从可密封腔室200、400内部中可刺破的位置和方向上；操作机器手臂260、460以将第一注射器放置在注射器储存器230、430中；操作机器手臂260、460以从注射器储存器230、430获取包含第二注射针的第二药物注射器；操作机器手臂260、460以用第二注射器针刺破第二源药物容器的封闭件；以及操作机器手臂260、460以从第二源药物容器抽取第二流体药物产品的一部分至注射器中。

该形成无菌状态可以包括以加热的水蒸气、气态过氧化氢、臭氧、二氧化氮、环氧乙烷和戊二醛蒸气中的至少一种处理可密封腔室200、400的内部和暴露于可密封腔室200、400内部的至少一个接收药物容器的所有部分。

根据本发明的系统可以允许各种分配操作，包括但不限于药物复合操作。不同量的活性成分可以从源容器中抽取，并将其加入到预填充有惰性成分的接收容器中，例如允许不同的接收容器容纳不同剂量的活性成分。不同的活性及/或非活性成分也可以从两个或更多个不同的源容器中抽取并加入到一个或多个接受容器中，从而允许更复杂的配方。根据特定分配操作的选择顺序，该系统可能需要切换注射器以避免交叉污染。

上述的系统已经结合在一般计算机平台上运作的专用软件来实现，但是底层逻辑也可以全部或部分地使用专用硬件来体现。同时，为了说明的目的，该系统可以被分成一系列的模块和步骤，本领域普通技术人员将认知到，也可以将它们组合及/或将它们分开以实现不同的分类，而且这些模块和步骤的功能在不同的实体内可以任意分布和混合在诸如例行程序、文件及/或机器之类的不同实体内。此外，不同的供应商可以开发和操作系统的不同部分。

本发明的实施例解决了对简洁型小规模填充和分配流体药物的需求，并且仅将必要的无菌子系统限于无菌室，同时使得可以在无菌室外的大气环境中处理无菌密封的药物容器。

虽然已经将本发明说明为示例性的设计，但是本发明可以在揭露的精神和范围内进一步修改。因此，本案旨在涵盖使用本发明的一般原理的任何变化、使用或匹配。此外，本案旨在本案所属的已知或习惯实行的技艺中涵盖来自本案所揭露的此种偏差。

Claims (18)

1.一种用于将药物流体无菌填充于药物容器的系统，其特征在于，该系统包括：

一无菌可密封腔室，其中该无菌可密封腔室包括一传送壁，该传送壁包括多个开口，所述开口的每一个提供可无菌地密封至一容器的一密封表面；

一机器手臂，设于该可密封腔室内，并且具有允许该机器手臂移动一流体传送导管至所述开口的每一个的一移动范围；

一流体传送致动器，用以驱动流体通过该流体传送导管；

一控制器，包括：

一三维手臂控制逻辑，用以将该流体传送导管可密封地穿过所述开口中的一个而移动至一选定的容器，以及

一流体传送致动逻辑，用以操作该流体传送致动器以传送在一流体传送导管与该选定的容器之间的流体；以及

一消毒设备，用于在该可密封腔室内形成一无菌状态。

2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，该流体传送导管为安装于一注射器上的一注射针，该注射器包括一本体和一柱塞，并且其中该流体传送致动器为一直形致动器以使该柱塞相对该本体移动。

3.根据权利要求2所述的系统，其特征在于，进一步包括具有一可刺破的封闭件的至少一个容器，该容器与该可刺破的封闭件可密封地穿过所述开口中的一个，以让该可刺破的封闭件定位于该可密封腔室的内部，并且其中该三维手臂控制逻辑可操作以使该注射针刺穿该可刺破的封闭件。

4.根据权利要求3所述的系统，其特征在于，该三维手臂控制逻辑和该流体传送致动逻辑可操作以将流体从一个容器传送至另一个容器。

5.根据权利要求3所述的系统，其特征在于，进一步包括设置在该可密封腔室内部的一注射器储存器，并且其中该三维手臂控制逻辑可操作以传送该注射器来回于该注射器储存器。

6.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，该机器手臂为一关节式机器手臂。

7.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，该可密封腔室在密封时能在一正压力之下被操作。

8.一种用于将流体药物产品填充于药物容器的方法，其特征在于，该方法包括：

提供一无菌可密封腔室，该无菌可密封腔室包含一机器手臂和一传送壁，该传送壁能将预先密封有可刺破的封闭件的多个药物容器无菌地安装于其上，其中当所述药物容器安装至该传送壁时，该无菌可密封腔室能在该可密封腔室内部中保持一无菌状态；

将无菌地预先密封有对应之可刺破的药物容器封闭件的多个药物容器无菌地安装至该传送壁，其中，该多个药物容器的安装包含将该多个药物容器安装在所述对应之可刺破的药物容器封闭件从该可密封腔室内部中可刺破的位置和方向上；

在该可密封腔室内提供包含一第一注射针的一第一药物注射器；

无菌地密封该可密封腔室；

在该可密封腔室内部中以及暴露至该可密封腔室内部的该多个药物容器的所有部分上形成一无菌状态；以及

经由该第一注射针通过该对应之可刺破的药物容器封闭件传送在该第一注射器与该多个药物容器中的至少一个之间的第一流体药物产品的一部分。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，该传送包含以该第一注射针刺破该对应之可刺破的药物容器封闭件。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，该传送包含操作该机器手臂。

11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，该提供包括机器手臂的无菌可密封腔室包括提供包含一关节式机器手臂的一无菌可密封腔室，并且该传送包括操作该关节式机器手臂。

12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，该传送包括注射该第一流体药物产品的一部分至该多个药物容器中的一个中，并且其中在该可密封腔室内提供容纳该第一流体药物产品的该第一药物注射器包括：

将无菌地预先密封有一对应之可刺破的第一药物容器封闭件的一第一源药物容器无菌地安装至该传送壁，其中该第一源药物容器的安装包括将该第一源药物容器设置在该药物容器封闭件从该可密封腔室内部中可刺破的位置和方向上；

以该第一注射针刺破该第一源药物容器的封闭件；以及

从该第一源药物容器抽取该第一流体药物产品的一部分至该第一药物注射器中。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，自动地执行该无菌密封、该形成无菌状态、该传送、以及该抽取该第一流体药物产品的一部分的至少其中之一。

14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，进一步包括在该可密封腔室内形成一正大气压力。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，在该可密封腔室内形成一正大气压力是在无菌密封该可密封腔室之后自动地执行。

16.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，进一步包括：

经由一第二注射针通过该对应的可刺破药物容器封闭件将一第二流体药物产品的一部分从一第二注射器注射至该多个药物容器中的至少一个中。

17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，该提供无菌可密封腔室包括提供包含有一注射器储存器的一无菌可密封腔室，并且其中该第二注射器由以下布置：

将一第二源药物容器无菌地安装至该传送壁，该第二源药物容器无菌地预先密封有一对应之可刺破的第二药物容器封闭件并且容纳该第二流体药物产品，其中该第二源药物容器的安装包括将该第二源药物容器设置在该第二药物容器封闭件从该可密封腔室内部中可刺破的位置和方向上；

操作该机器手臂以将该第一注射器放入该注射器储存器中；

操作该机器手臂以从该注射器储存器获取包含该第二注射针的该第二药物注射器；

操作该机器手臂以利用该第二注射针刺破该第二源药物容器的封闭件；以及

操作该机器手臂以从该第二源药物容器抽取该第二流体药物产品的一部分至该注射器中。

18.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，该形成无菌状态包括以水蒸气、气态过氧化氢、臭氧、二氧化氮、环氧乙烷、以及戊二醛蒸气中的至少一种处理该可密封腔室内部和暴露至该可密封腔室内部的至少一个药物容器的所有部分。

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