TW201908280A - 製備5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法 - Google Patents

製備5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法

Info

Publication number
TW201908280A
TW201908280A TW107124465A TW107124465A TW201908280A TW 201908280 A TW201908280 A TW 201908280A TW 107124465 A TW107124465 A TW 107124465A TW 107124465 A TW107124465 A TW 107124465A TW 201908280 A TW201908280 A TW 201908280A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
reaction
sulfuric acid
formula
compound
fuming
Prior art date
Application number
TW107124465A
Other languages
English (en)
Inventor
邁克 貝爾西爾
安娜 庫萊沙
保羅 漢澤爾曼
克里斯托夫 艾利格
莎拉 菲林格
Original Assignee
瑞士商隆薩有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞士商隆薩有限公司 filed Critical 瑞士商隆薩有限公司
Publication of TW201908280A publication Critical patent/TW201908280A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本發明有關一種製備5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法，該方法通過將5-氟-2-甲基苯甲酸與發煙硝酸和發煙硫酸轉化，然後用甲醇轉化。

Description

製備5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法
本發明公開了一種通過用發煙硝酸和發煙硫酸將5-氟-2-甲基苯甲酸轉化並隨後用甲醇轉化來製備5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法。
Rucaparib（也被稱為CO-338）是多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑的抑制劑。
Rucaparib正在開發用於治療患有傾向於PARP抑制劑敏感性的癌症的患者。
Gillmore等人（Org. Process Res. Dev.,16,1897-1904）公開了使用5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯製備Rucaparib。通過用濃硫酸和濃硝酸硝化然後酯化，將5-氟-2-甲基苯甲酸兩步轉化為5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，得到棕色固體，產率為52％。
需要一種具有更高產率和更高純度的方法。
發現使用發煙硫酸和發煙硝酸增加產率。另外獲得無色產物。不期望有的二硝基衍生物的含量也很低。
如果沒有另外說明，則使用以下縮寫：
Eq 當量
TFA 三氟乙酸
wt% 重量百分比
本發明的主題是用於製備式（2）化合物的方法：
所述方法包括第一步驟STEP1，第一步驟STEP1包括第一反應REAC1，在第一反應REAC1中，式（1）化合物：
通過濃硫酸、發煙硫酸和發煙硝酸的混合物MIX的作用轉化為式（2）的化合物。
本發明的詳細描述：
優選地，濃硫酸是常規的濃硫酸，更優選濃硫酸具有含量為94 wt%至100wt%的H2 SO4 ，甚至更優選為95wt%至100wt%的H2 SO4 ，特別為96wt%至100wt%的H2 SO4 ；所述wt%基於濃硫酸的重量。
優選地，發煙硫酸是常規發煙硫酸，更優選地，發煙硫酸含50wt%至70wt%的SO3 ，甚至更優選地，發煙硫酸含60wt%至70wt%的SO3 。
優選地，發煙硝酸是常規的發煙硝酸，優選發煙硝酸具有含量為95wt%至100wt%的HNO3 ，更優選發煙硝酸具有含量為98wt%至100wt%的HNO3 。
優選地，MIX包含：濃硫酸，相對於式（1）化合物，其具有數量為4-12倍莫耳當量的H2 SO4 ，發煙硫酸，相對於式（1）化合物，其具有數量為1-4倍莫耳當量的H2 SO4 ，發煙硝酸，相對於式（1）化合物，其具有數量為1-2倍莫耳當量的HNO3 。
更優選地，MIX包含：濃硫酸，相對於式（1）化合物，其具有數量為4-6倍莫耳當量的H2 SO4 ，發煙硫酸，相對於式（1）化合物，其具有數量為2-4倍莫耳當量的H2 SO4 ，發煙硝酸，相對於式（1）化合物，其具有數量為1.5-2倍莫耳當量HNO3 。
優選MIX中的濃硫酸、發煙硫酸和發煙硝酸的量合計為95wt%至100wt%，更優選MIX中的濃硫酸、發煙硫酸和發煙硝酸的量合計為98wt%至100wt%，所述wt%是基於濃硫酸的總重量；甚至更優選MIX由濃硫酸、發煙硫酸和發煙硝酸組成。
第一反應REAC1可以分批或以連續方式進行。
優選第一反應REAC1的反應溫度TEMP1為-10至30℃，更優選為-5至25℃。
優選地，第一反應REAC1的反應時間TIME1為1秒至2小時，更優選為10分鐘至1.5小時。
當第一反應REAC1分批完成時，那麼優選第一反應REAC1的反應溫度TEMP1為-10至20℃，更優選為-5至5℃。
當第一反應REAC1以連續方式完成時，那麼優選第一反應REAC1的反應溫度TEMP1為10至30℃，更優選為15至25℃。
當第一反應REAC1分批完成時，那麼優選地，第一反應REAC1的反應時間TIME1為30分鐘至2小時，更優選為45分鐘至1.5小時。
當第一反應REAC1以連續方式完成時，那麼優選地，第一反應REAC1的反應時間TIME1為1秒至30分鐘，更優選為10秒至25分鐘，甚至更優選為10秒至10分鐘，特別為10秒至5分鐘，更特別為10秒至1分鐘。
當第一反應REAC1分批進行時，優選將式（1）化合物溶解在濃硫酸和發煙硫酸的混合物中以形成溶液，然後將該溶液與發煙硝酸混合以提供給第一反應REAC1；更優選將發煙硝酸加入到所述溶液中以提供給第一反應REAC1。
當第一反應REAC1以連續方式完成時，則優選將式（1）化合物溶解在濃硫酸和發煙硫酸的混合物中，形成溶液SOL1；然後將該溶液與濃硫酸、發煙硫酸和發煙硝酸的混合物MIX1連續混合以提供第一反應REAC1。
優選地，SOL1包含：濃硫酸，相對於式（1）化合物，其具有數量為2至10倍莫耳當量的H2 SO4 ，更優選為2至7.5倍，甚至更優選為3.5至5倍莫耳當量的H2 SO4 ，發煙硫酸，相對於式（1）化合物，其具有數量為1至10倍莫耳當量的H2 SO4 ，更優選為1.2至6倍，甚至更優選為1.8至3.6倍莫耳當量的H2 SO4 。
優選地，MIX1包含：濃硫酸，相對於式（1）化合物，其具有數量為0.5至10倍莫耳當量的H2 SO4 ，更優選為0.5至5倍，甚至更優選為0.5至2.5倍，尤其優選為0.5至1倍莫耳當量的H2 SO4 ，發煙硫酸，相對於式（1）化合物，其具有數量為0.1至10倍莫耳當量的H2 SO4 ，更優選為0.1至5倍，甚至更優選為0.1至2倍，尤其為0.1至1倍，更尤其為0.2至0.4倍莫耳當量的H2 SO4 ，發煙硝酸，相對於式（1）化合物，其具有數量為1.0至5倍莫耳當量的HNO3 ，更優選為1.2至3.5倍，甚至更優選為1.5至2倍莫耳當量的HNO3 。
當反應第一反應REAC1以連續方式完成時，則優選在混合裝置MIXDEV中進行第一反應REAC1，其中將含有式（1）化合物的進料FEED1與含有發煙硝酸的進料FEED2混合，混合結果是反應混合物。
優選地，FEED1是SOL1，並且FEED2是MIX1。
MIXDEV可以是用於混合兩種流體並且在現有技術中已知的任何合適的裝置，例如公共分支連接（例如，T形或Y形件）、靜態混合裝置或微型反應器，優選靜態混合裝置或微型反應器。
靜態混合裝置（例如，靜態混合器）在化學工藝技術的所有領域已經很成熟並廣泛應用。靜態混合裝置的特徵在於，與動態混合裝置相比，只有要混合的介質才會運動。液體或氣體僅通過泵送能量進行混合，而靜態混合裝置中的幾何上限定的混合元件保持在適當位置。諸如Fluitec（Seuzachstrasse, 8413 Neftenbach, 瑞士）或 Sulzer Ltd（Neuwiesenstrasse 15, 8401 Winterthur, 瑞士）之類的公司尤其是眾所周知的靜態混合裝置供應商。
微反應器，也稱為微結構反應器，是其中化學反應在典型橫向尺寸小於1毫米的約束結構（confinement）內發生的裝置；這種約束結構最典型的形式是微通道。微反應器是連續流反應器。它們已成功地應用於實驗室、中試和生產規模。例如，Fraunhofer Institute for Chemical Technology ICT（Joseph-von-Fraunhofer Strasse 7, 76327 Pfinztal, 德國）研製並提供這種微反應器。
優選地，靜態混合裝置具有管或板的形式，其包含為反應混合物的流動提供障礙並由此實現組分混合的裝置。
優選地，微反應器包含以實現混合的方式佈置的微通道。
在第一反應REAC1之後，式（2）化合物可以通過本領域技術人員已知的常規方法分離和純化。這些常規方法包括用水猝滅來自第一反應REAC1的反應混合物、萃取、蒸餾、優選分餾，其可以在減壓、結晶、色譜法、過濾、洗滌或這些方法的任何組合的情況下進行。
本發明的另一主題是一種製備式（6）的化合物的方法，
其包括第一步驟STEP1和第二步驟STEP2，第二步驟STEP2包括第二反應REAC2，在第二反應REAC2中，通過在第一步驟STEP1中的第一反應REAC1獲得的式（2）化合物與甲醇反應以提供式（6）化合物；第一步驟STEP1如上文所定義，其所有實施方式也如此。
優選地，第二反應REAC2中甲醇的莫耳量為式（2）化合物的莫耳量的1至50倍，更優選為5至20倍，甚至更優選為7.5至15倍。
優選，第二反應REAC2是在酸ACID2存在下完成的，酸ACID2優選為H2 SO4 。
優選，酸ACID2的莫耳量是式（2）化合物莫耳量的1至50倍，優選是1至40倍，更優選是1至30倍，更優選是5至20倍。
第二反應REAC2可以分批或以連續方式進行。
優選第二反應REAC2的反應溫度TEMP2為80℃至120℃，進一步優選為90℃至110℃。
優選地，第二反應REAC2的反應時間TIME2優選為10秒鐘至24小時，進一步優選為1分鐘至12小時。
當第二反應REAC2分批完成時，那麼優選地，第二反應REAC2的反應時間TIME2為30分鐘至24小時，更優選為從1小時分鐘至12小時。
當第二反應REAC2以連續方式完成時，那麼第二反應REAC2的反應時間TIME2從10秒鐘至30分鐘，更優選從1分鐘至15分鐘。
優選第一反應REAC1和第二反應REAC2兩者都以連續方式進行，並且優選在不分離式（2）的化合物的條件下連續進行，優選將來自第一反應REAC1的反應混合物用作第二反應REAC2的底物進料，優選不中斷進料流。
在第二反應REAC2之後，可以通過常規方法分離和純化式（6）化合物，這是本領域技術人員所公知的。這些常規方法包括用水猝滅來自從第二反應REAC2的反應混合物、萃取、蒸餾、優選分餾，其可以在減壓、結晶、色譜、過濾、洗滌或這些方法的任何組合下進行。
HPLC法
柱：Phenomenex Kinetex C-18 100×4.6mm, 2.6微米
溫度：25℃
溶劑A：乙腈
溶劑B∶0.05%（v/v）水性TFA
流量：1.3毫升/分鐘
梯度（v/v）：
在30分鐘內：溶劑A:溶劑B從5%:95%至95%:5%
在1分鐘內：溶劑A:溶劑B從95%:5%至5%:95%
4分鐘：溶劑A:溶劑B為5%:95%
二硝基衍生物，式（4）化合物：
比較實施例1-用濃硫酸和65wt%的硝酸水溶液：
將10.0g（0.065mol，1當量）式（1）化合物溶於67.4g濃硫酸（0.688 mol，10.6當量）中。將該溶液冷卻至0℃，加入7.5g硝酸（65wt%的水溶液，0.078mol，1.2當量）。在0℃下攪拌1小時後，HPLC色譜圖顯示轉化率為80％，以及45％的二硝基衍生物，即式（4）化合物。
比較實施例2-用濃硫酸和發煙硝酸：
將10.0g（0.065mol，1當量）式（1）化合物溶於67.4g濃硫酸（0.688mol，10.6當量）中。將溶液冷卻至0℃，加入5.0g發煙硝酸（99wt%，0.078mol，1.2當量）。在0℃下攪拌1小時後，HPLC色譜圖顯示轉化率為80％，以及42％的二硝基衍生物，即式（4）化合物。
實施例1-用發煙硫酸和發煙硝酸：
將10.0g（0.065mol，1當量）的式（1）化合物溶解在67.4g濃硫酸（0.688mol，10.6當量，96wt%至100wt%）和9.6g發煙硫酸（65％的SO3 ，0.078莫耳，1.2當量）。將溶液冷卻至0℃，加入7.5g發煙硝酸（99wt%，0.078mol，1.2當量）。在0℃下攪拌1小時後，HPLC色譜圖顯示完全轉化，以及小於0.5％的二硝基衍生物，即式（4）的化合物。
實施例2-用發煙硫酸和用發煙硝酸進行連續流動硝化，然後酯化：
硝化步驟：
為連續流動硝化製備兩種進料，進料1和進料2：
進料1：125g發煙硝酸（99wt%，1.98mol），94.54g濃硫酸（0.90mol，96至100wt%）和31.46g發煙硫酸（0.32mol）
進料2：177.55g式（1）化合物（1.12mol），522.45g濃硫酸（5.06mol，96wt%至100wt%和300g發煙硫酸（3.05mol）
進料1和進料2通過對於每種進料使用單獨的泵來泵送。進料1用9.139 g/min泵入，進料2用55.861 g/min泵入。
兩種進料最初使用兩塊板預冷至20℃，一塊板用於進料1，具有19.5毫升的內部體積，一塊板用於進料2，具有25.77毫升的內部體積。在冷卻至20℃之後，將進料在所述反應器中混合，所述反應器為​​FlowPlate®A5微型反應器，工藝板LL（Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH, D-55234 Wendelsheim，德國），在20℃下，容量為10.28毫升，停留時間為17秒。從反應器排出的式（2）化合物的粗產品溶液構成了第三進料，即進料3。進料3的樣品的HPLC色譜圖顯示完全轉化，以及小於0.5%的二硝基衍生物，即式（4）化合物。60分鐘後，用二氯甲烷清洗系統。進料3直接用於下一步酯化反應。
酯化步驟：
進料3以9.834 g/min泵送，以及第四進料（即進料4，其為甲醇）以8.792 g/min（11當量）的流率泵送。
最初，使用兩塊板將所述兩種進料預熱至100°C，一塊板用於進料3，具有5.13毫升的內部體積，一塊板用於進料4，具有11.97毫升的內部體積。在加熱到所述100℃後，將所述進料在所述反應器中混合。所述反應器是一台FlowPlate®A5微型反應器（mikroreactor），工藝板LL（Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH, D-55234 Wendelsheim，德國），容量為2.05毫升，在100℃時，停留時間為6分鐘。然後將離開反應器的反應溶液通過在100°C被加熱的線圈，提供6分鐘的停留時間。離開線圈的式（6）化合物的粗產物溶液的樣品的HPLC色譜圖顯示完全轉化，以及小於0.5%的起始物質，即式（2）化合物。20分鐘後，用甲醇清洗系統。將所述粗產物溶液冷卻至20℃，由此沉澱式（6）化合物，固體通過過濾分離並且在真空下（40°C，20毫巴，10小時）乾燥。獲得221g式（6）化合物，其為無色固體（產率：90%，純度：99.2%）。

Claims (12)

  1. 一種用於製備式（2）化合物的方法，該方法包括第一步驟STEP1，第一步驟STEP1包括第一反應REAC1，在第一反應REAC1中，式（1）化合物通過濃硫酸、發煙硫酸和發煙硝酸的混合物MIX的作用轉化為式（2）化合物。
  2. 根據請求項1所述的製備方法，其中，所述濃硫酸具有含量為94wt%至100wt%的H2 SO4 ；所述wt%基於所述濃硫酸的重量。
  3. 根據請求項1或2所述的製備方法，其中，所述發煙硫酸含有50wt%至70wt%的SO3 。
  4. 根據請求項1至3中的任意一項所述的製備方法，其中，所述發煙硝酸具有含量為95wt%至100wt%的HNO3 。
  5. 根據請求項1至4中的任意一項所述的製備方法，其中， MIX包含： 濃硫酸，相對於所述式（1）化合物，其含有數量為4倍至12倍莫耳當量的H2 SO4 ，發煙硫酸，相對於式（1）化合物，其含有數量為1倍至4倍莫耳當量的H2 SO4 ，發煙硝酸，相對於式（1）化合物，其含有數量為1倍至2倍莫耳當量的HNO3 。
  6. 根據請求項1至5中的任意一項所述的製備方法，其中，基於所述MIX的總重量，在MIX中的所述濃硫酸、發煙硫酸和發煙硝酸的量合計為95wt%至100wt%，更優選為98wt%至100wt%，甚至更優選MIX由濃硫酸、發煙硫酸和發煙硝酸組成。
  7. 根據請求項1至6中的任意一項所述的製備方法，其中，所述第一反應REAC1的反應溫度TEMP1為-10℃至30℃。
  8. 根據請求項1至7中的任意一項所述的製備方法，其中，所述第一反應REAC1的反應時間TIME1為1秒至2小時。
  9. 根據請求項1至8中的任意一項所述的製備方法，其中，第一反應REAC1是以連續的方式完成。
  10. 一種用於製備式（6）化合物的方法，其包括第一步驟STEP1和第二步驟STEP2； 第二步驟STEP2包括第二反應REAC2，在第二反應REAC2中，通過在第一步驟STEP1中的第一反應REAC1獲得的式（2）化合物與甲醇反應以提供式（6）化合物， 其中第一步驟STEP1如請求項1中所定義。
  11. 根據請求項10所述的製備方法，其中，第二反應REAC2在酸ACID2存在下完成，酸ACID2是H2 SO4 。
  12. 根據所述請求項10或11所述的製備方法，其中，第一反應REAC1和第二反應REAC2都以連續方式完成並且連續進行而不分離式（2）化合物。
TW107124465A 2017-07-18 2018-07-16 製備5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法 TW201908280A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762533712P 2017-07-18 2017-07-18
US62/533,712 2017-07-18
??17181783.6 2017-07-18
EP17181783 2017-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201908280A true TW201908280A (zh) 2019-03-01

Family

ID=63079890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107124465A TW201908280A (zh) 2017-07-18 2018-07-16 製備5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11001552B2 (zh)
EP (1) EP3619188B1 (zh)
JP (1) JP6737967B1 (zh)
CN (1) CN110944974B (zh)
TW (1) TW201908280A (zh)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2934571A (en) 1958-02-06 1960-04-26 Atlantic Refining Co Dinitrated aromatic compounds and method for their production
US3397229A (en) * 1963-12-04 1968-08-13 Gaf Corp Nitration of benzoic acid and its chlorinated derivatives
PL1670458T3 (pl) 2003-10-08 2007-05-31 Bayer Schering Pharma Ag 1-amino-2-hydroksy-podstawione pochodne tetrahydronaftalenu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako środków hamujących zapalenie
GB0804755D0 (en) 2008-03-14 2008-04-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CN101314589A (zh) 2008-06-04 2008-12-03 哈尔滨工业大学 2,6-二氨基-3,5-二硝基吡啶的制备方法
CN101357891B (zh) 2008-09-04 2011-09-21 杭州师范大学 一种5-硝基-1,2,3-苯三甲酸的合成方法
PT2928885T (pt) 2012-12-06 2017-06-30 Glaxo Group Ltd Moduladores do receptor órfão gama relacionado com retinóides (ror-gama) para utilização no tratamento de doenças auto-imunes e inflamatórias
US9884839B2 (en) 2014-01-03 2018-02-06 Elexopharm Gmbh Inhibitors of 17Beta-hydroxysteroid dehydrogenases type 1 and type 2
AU2015267910B2 (en) 2014-05-28 2017-10-26 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds
PL3214081T3 (pl) * 2014-10-30 2021-04-06 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Pochodna izoindoliny, półprodukt, sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie
CN110191879A (zh) 2017-01-25 2019-08-30 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 一种组蛋白甲基转移酶ezh2抑制剂、其制备方法及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP3619188B1 (en) 2020-10-07
US11001552B2 (en) 2021-05-11
US20210078933A1 (en) 2021-03-18
JP6737967B1 (ja) 2020-08-12
CN110944974B (zh) 2021-07-06
JP2020526481A (ja) 2020-08-31
CN110944974A (zh) 2020-03-31
EP3619188A1 (en) 2020-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111018740A (zh) 一种4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法
US20190248740A1 (en) Method for preparing apremilast
CN112010856A (zh) 一种利用微通道反应制备叶酸叠缩工艺方法
TW201908280A (zh) 製備5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法
CN111320548A (zh) 抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法
US20140243556A1 (en) Continuous two step flow synthesis of m-amino acetophenone
WO2020006944A1 (zh) 一种微通道反应器合成 5- 单硝酸异山梨酯的方法
CN104016869B (zh) 2,4,6-三硝基-1,3-二（2’,4’,6’-三硝基-3’-羟基苯乙烯基）苯、合成方法及应用
CN107353217B (zh) 一种邻氨基苯甲酸酯及酰胺类化合物的制备方法
JP3322107B2 (ja) スルホン酸アミド化合物の製造方法
WO2019016110A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5-FLUORO-2-METHYL-3-NITROBENZOIC ACID AND METHYL ESTER
JPS62198678A (ja) フルオル化された↓０−ジアミノベンゾ−１，４−ジオキセン類の製造法
CN110041285B (zh) 一种2，4，5-三取代噁唑类化合物的制备方法
CN115611777B (zh) 芳胺类化合物对位氰基化产物的制备方法
HU221379B1 (en) Process for the preparation of picric acid
US3899536A (en) Preparation of 2,4,6,2{40 ,4{40 ,6{40 -hexanitro-diphenylamine
WO2023149487A1 (ja) ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法
TW201835036A (zh) 製備1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-醇的方法
CN110914237A (zh) 生产3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-壬-2z,7e-二烯-4-炔-1,6-二醇的方法
CN112679375B (zh) 一种连续制备乙酰金刚烷胺的方法
CN101555225B (zh) 一种多取代喹啉化合物的制备方法
CN108822060B (zh) 一种3-芳基取代氧杂环丁烷及其制备方法
US3912781A (en) 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrofluoranthene
Case The Nitration of Certain Halobiphenyls. I. Nitro Derivatives of 4-Bromobiphenyl
CN103980199A (zh) 1-氨基-3,5-二硝基吡唑的制备方法