醫藥組成物
[0001] 本發明與一種醫藥組成物有關，其具有儘管含有胺苯甲酸乙酯及四級銨鹽，仍可抑制因暴露於光而產生的黃變之優異製劑安定性。
[0002] 胺苯甲酸乙酯作為局部麻醉劑而為人所知，被廣泛使用於緩和黏膜或皮膚的局部搔癢和疼痛，以往也針對摻合胺苯甲酸乙酯之醫藥組成物的處方進行各種探討。例如，專利文獻1中報告，含有胺苯甲酸乙酯等鹼性局部麻醉劑與其鹽酸鹽之局部麻醉組成物可兼具局部麻醉作用的速效性與持續性。 [0003] 此外，氯化十六烷基吡啶和氯化苄烷銨等的四級銨鹽作為殺菌劑而為人所知，被廣泛使用於各種醫藥品，以往也針對摻合四級銨鹽之醫藥組成物的處方進行各種探討。例如，專利文獻2中報告一種外用藥組成物，其特徵為含有四級銨鹽0.05~2重量%、氯菲安明馬來酸鹽0.1~4重量%及氯離子供給源0.01~10重量%，其可實現抑制結晶生成之安定的製劑。 [0004] 近年來，需求醫藥組成物的多功能性，亦開發出局部麻醉劑和殺菌劑並用的製劑處方。然而，將醫藥組成物實用化不僅需要考慮到功能性，還需要充分考慮到製劑安定性，但現狀是傳統技術並沒有針對包含胺苯甲酸乙酯及四級銨鹽之醫藥組成物的製劑安定性進行充分的研究。 [先前技術文獻] [專利文獻] [0005] [專利文獻1] 日本特開平8-259464號公報 [專利文獻2] 日本特開2010-159251號公報
[發明所欲解決之課題] [0006] 本發明者在進行將包含胺苯甲酸乙酯及四級銨鹽之醫藥組成物實用化的研究時，面臨該外用組成物因暴露於光而變成黃色(黃變)，無法維持良好的外觀性狀，製劑安定性差的新課題。 [0007] 因此，本發明的目的為提供一種可在包含胺苯甲酸乙酯及四級銨鹽之醫藥組成物中抑制因暴露於光而產生的黃變，使之具備優異製劑安定性之製劑技術。 [用以解決課題之手段] [0008] 本發明者為解決前述課題進行潛心研究後發現，在摻合胺苯甲酸乙酯及四級銨鹽的同時，組合並摻合多元醇、單萜烯、聚乙烯吡咯啶酮及羥基乙基纖維素之中的1種以上之醫藥組成物，能具備抑制因暴露於光而產生的黃變之優異製劑安定性。本發明為基於這些發現，並經過更進一步的反覆研究而完成者。 [0009] 即，本發明提供下列態樣之發明。 第1項. 一種醫藥組成物，其含有(A)胺苯甲酸乙酯、(B)四級銨鹽以及(C)選自由多元醇、單萜烯、聚乙烯吡咯啶酮及羥基乙基纖維素所成群之至少1種。 第2項. 如第1項之醫藥組成物，其中前述(B)成分為氯化十六烷基吡啶。 第3項. 如第1項或第2項之醫藥組成物，其中前述多元醇為丙二醇及/或甘油。 第4項. 如第1項~第3項中任一項之醫藥組成物，其中前述單萜烯為薄荷醇。 第5項. 如第1項~第4項中任一項之醫藥組成物，其包含多元醇及聚乙烯吡咯啶酮作為前述(C)成分。 第6項. 如第1項~第5項中任一項之醫藥組成物，其為外用醫藥品或黏膜適用醫藥品。 第7項. 一種醫藥組成物因暴露於光而產生的黃變之抑制方法，其為 抑制包含胺苯甲酸乙酯及四級銨鹽之醫藥組成物因暴露於光而產生的黃變之方法，且 在醫藥組成物中摻合(A)胺苯甲酸乙酯及(B)四級銨鹽的同時，摻合(C)選自由多元醇、單萜烯、聚乙烯吡咯啶酮及羥基乙基纖維素所成群之至少1種。 [發明之效果] [0010] 藉由本發明之醫藥組成物，儘管胺苯甲酸乙酯及四級銨鹽共存，仍可抑制因暴露於光而產生的黃變，具備優異的製劑安定性。
[0011] 1. 醫藥組成物 本發明之醫藥組成物的特徵為包含胺苯甲酸乙酯(有時亦標示為(A)成分)、四級銨鹽(有時亦標示為(B)成分)以及選自由多元醇、單萜烯、聚乙烯吡咯啶酮及羥基乙基纖維素所成群之至少1種(有時亦標示為(C)成分)。以下詳述本發明之醫藥組成物。 [0012] (A) 胺苯甲酸乙酯 胺苯甲酸乙酯為一種亦被稱為4-胺苯甲酸乙酯、苯卡因等之為公眾所知的局部麻醉劑。 [0013] 本發明之醫藥組成物中，有關(A)成分的含有量雖無特殊限制，視應賦予醫藥組成物之局部麻醉作用的程度、醫藥組成物的製劑型態和用途等適當設定即可，但例如可舉出0.1~5重量%，以0.3~2重量%為佳，以0.3~1重量%為更佳。 [0014] (B) 四級銨鹽 本發明中所使用之四級銨鹽，只要是具有殺菌作用而且是在藥學上被容許者即可，有關其種類雖無特殊限制，但例如可舉出氯化十六烷基吡啶、氯化本索寧、氯化苄烷銨、地喹氯銨、氯化烷基二甲基銨、氯化烷基三甲基銨、氯化甲基本索寧、拉匹氯銨等。 [0015] 此等四級銨鹽可單獨使用一種，亦可組合兩種以上使用。 [0016] 從更有效地抑制因暴露於光而造成之黃變的觀點來看，此等四級銨鹽之中又可舉出以氯化十六烷基吡啶、氯化苄烷銨及氯化本索寧為佳，以氯化十六烷基吡啶為更佳。 [0017] 本發明之醫藥組成物中，有關(B)成分的含有量雖無特殊限制，視應賦予醫藥組成物之殺菌作用的程度、醫藥組成物的製劑型態和用途等適當設定即可，但例如可舉出0.05~1重量%，以0.1~0.5重量%為佳，以0.3~0.5重量%為更佳。 [0018] 本發明之醫藥組成物中，有關相對於(A)成分之(B)成分的比例，雖為配合(A)成分及(B)成分的各含有量而定，但例如可舉出每100重量部(A)成分，(B)成分為10~300重量部，以50~200重量部為佳，以50~150重量部為更佳。 [0019] (C)多元醇、單萜烯、聚乙烯吡咯啶酮及/或羥基乙基纖維素 本發明之醫藥組成物中，含有多元醇、單萜烯、聚乙烯吡咯啶酮及/或羥基乙基纖維素作為(C)成分。經由包含該(C)成分，從而能夠實現抑制當胺苯甲酸乙酯及四級銨鹽共存並暴露於光時所產生的黃變。 [0020] 有關被使用作為(C)成分之多元醇的種類，以在藥學上被容許為限且無特殊限制，但例如可舉出1,3-丁二醇、乙二醇、丙二醇、異戊二醇、二乙二醇、二丙二醇、聚乙二醇等的二元醇；甘油等的三元醇等。此等多元醇可單獨使用一種，亦可組合兩種以上使用。 [0021] 從更有效地抑制因暴露於光而造成之黃變的觀點來看，此等多元醇之中又可舉出以丙二醇及甘油為佳。 [0022] 被使用作為(C)成分之所謂單萜烯，為一種分子內具有包含兩個異戊二烯單元之結構，且具有清涼化作用等之為公眾所知的成分。有關被使用作為(C)成分之單萜烯的種類，以在藥學上被容許為限且無特殊限制，但例如可舉出薄荷醇、百里酚、香葉醇、沉香醇、龍腦、桉油醇、萜品醇等的醇系單萜烯；檸檬醛、香茅醛、紫蘇醛、藏花醛等的醛系單萜烯；樟腦、薄荷酮、香芹薄荷酮、紫羅蘭酮等的酮系單萜烯等。若此等單萜烯存在光學異構物，則可為d體、l體、dl體當中的任何一者。此等單萜烯可單獨使用一種，亦可組合兩種以上使用。 [0023] 此外，本發明中亦可在包含單萜烯之精油的狀態下使用做為單萜烯。包含單萜烯的精油可從為公眾所知的精油中適當選擇使用，但例如可舉出薄荷油、西洋薄荷油、綠薄荷油作為包含薄荷醇的精油。再者，使用包含單萜烯的精油時，本說明書中有關單萜烯含有量和比例的記載為換算成該精油中所含之單萜烯量的數值。 [0024] 從更有效地抑制因暴露於光而造成之黃變的觀點來看，此等單萜烯之中又可舉出以醇系單萜烯為佳、以薄荷醇為更佳、以l-薄荷醇為特佳。 [0025] 被使用作為(C)成分之所謂聚乙烯吡咯啶酮，為一種N-乙烯基-2-吡咯啶酮聚合而成之水溶性高分子化合物。有關被使用作為(C)成分之聚乙烯吡咯啶酮的重量平均分子量雖無特殊限制，但例如可舉出5千~300萬左右、以4萬~300萬左右為更佳。於此，聚乙烯吡咯啶酮的重量平均分子量所指的是以凝膠過濾層析法/多角度光散射光度計(GPC/MALLS)進行測定所得的值。有關聚乙烯吡咯啶酮的K值(黏性特性值)雖無特殊限制，但可合適地使用10~120左右者。而且，於本發明，聚乙烯吡咯啶酮可使用市售品。作為聚乙烯吡咯啶酮之市售品，具體來說可舉出DKS Co. Ltd (Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co. Ltd，第一工業製藥株式會社)製造的「AIPHTACT K-30PH」，Nippon Shokubai Co., Ltd. (日本觸媒股份有限公司)製造的「Polyvinylpyrrolidone K-30」，「Polyvinylpyrrolidone K-85」，「Polyvinylpyrrolidone K-90」，ISP Japan Ltd.製造的「PVP K-90」等。 [0026] 被使用作為(C)成分之所謂羥基乙基纖維素，為一種將環氧乙烷加成至纖維素而使水溶性提升的纖維素衍生物。有關被使用作為(C)成分之羥基乙基纖維素的環氧乙烷的平均加成莫耳數、平均分子量等雖無特殊限制，只要是在醫藥領域通常使用者即可，但例如可舉出在2.0重量%水溶液(20℃)中黏度為500mPa•s以上者，以500~50000mPa‧s者為佳。於此，該黏度指的是以B型黏度計「TOKI SANGYO VISCOMETER TVB-10」(Toki Sangyo CO., Ltd (東機產業股份有限公司製造)，按照測定的黏度使用轉子：M3或M4(旋轉速度：12~30rpm，時間：1min，單位：mPa‧s)進行適當測定所得的值。而且，於本發明，羥基乙基纖維素可使用市售品。作為羥基乙基纖維素之市售品，具體來說可舉出Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. (住友精化株式會社)製造的「HEC CF-V」、「HEC CF-W」、「HEC CF-X」、「HEC CF-Y」、「HEC AH-15F」、「HEC AV-15F」、「HEC AW-15F」、「HEC SW-25F」，Daicel FineChem Ltd.製造的「HEC DAICEL SP500」、「HEC DAICEL SP600」、「HEC DAICEL SP850」、「HEC DAICEL SP900」，Ashland Inc.製造的「NATROSOL 250HX」等。 [0027] 本發明之醫藥組成物中，可從多元醇、單萜烯、聚乙烯吡咯啶酮及羥基乙基纖維素中選擇一種使用作為(C)成分，亦可組合兩種以上使用作為(C)成分。 [0028] 從更有效地抑制因暴露於光而造成之黃變的觀點來看，可舉出以組合多元醇與聚乙烯吡咯啶酮做為(C)成分為佳，以組合丙二醇與聚乙烯吡咯啶酮做為(C)成分為更佳。 [0029] 在組合多元醇與聚乙烯吡咯啶酮並使用作為(C)成分的情況下，有關此等的比例雖無特殊限制，但從更有效地抑制因暴露於光而造成之黃變的觀點來看，可舉出每100重量部多元醇，聚乙烯吡咯啶酮通常為0.1~20重量部，以0.5~10重量部為佳，以0.5~5重量部為更佳之比例。 [0030] 本發明之醫藥組成物中，有關(C)成分的含有量，雖為視所使用之(C)成分的種類、醫藥組成物的製劑型態和用途等適當設定即可，但例如可舉出以(C)成分總量計為0.01~80重量%，以0.05~70重量%為佳，以0.1~65重量%為更佳。 [0031] 更具體來說，可舉出以下範圍做為(C)成分的各個種類的含有量； 在使用多元醇的情況下：1~80重量%，以5~60重量%為佳。 ‧在使用二元醇做為多元醇的情況下：以1~60重量%為更佳，以1~50重量% 為特佳，以5~40重量%為最佳。 ‧在使用三元醇做為多元醇的情況下：以10~60重量%為更佳，以30~60重量%為特佳，以30~50重量%為最佳。 在使用單萜烯的情況下：0.01~3重量%，以0.05~1重量%為佳，以0.1~1重量%為更佳。 在使用聚乙烯吡咯啶酮的情況下：0.05~3重量%，以0.1~1重量%為佳，以0.5~1重量%為更佳。 在使用羥基乙基纖維素的情況下：0.05~3重量%，以0.1~1重量%為佳，以0.5~1重量%為更佳。 [0032] 本發明之醫藥組成物中，有關相對於(A)成分之(C)成分的比例，雖為配合(A)成分及(C)成分的各含有量而定，但例如可舉出每100重量部(A)成分，(C)成分為10~20000重量部，以15~18000重量部為佳。 [0033] 更具體來說，可舉出以下範圍做為相對於(A)成分100重量部之(C)成分的各個種類的比例； 在使用多元醇的情況下：以總量計，1500~20000重量部，以3000~18000重量部為佳。 ‧在使用二元醇做為多元醇的情況下：以總量計，以1500~18000重量部為更佳，以3000~18000重量部為特佳，以5000~18000重量部為最佳。 ‧在使用三元醇做為多元醇的情況下：以總量計，以2000~18000重量部為更佳，以5000~18000重量部為特佳，以8000~18000重量部為最佳。 在使用單萜烯的情況下：以總量計，15~500重量部，以15~400重量部為佳，以15~350重量部為更佳。 在使用聚乙烯吡咯啶酮的情況下：以總量計，10~500重量部，以20~400重量部為佳，以50~350重量部為更佳。 在使用羥基乙基纖維素的情況下：以總量計，30~500重量部，以50~500重量部為佳，以50~400重量部為更佳。 [0034] 低級醇 為了使胺苯甲酸乙酯安定地溶解，本發明之醫藥組成物中亦可視需要包含低級醇。 [0035] 有關本發明中所使用之低級醇的種類，以在藥學上被容許為限且無特殊限制，但例如可舉出乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、異丙醇等碳數2~6之低級醇。此等低級醇之中，又可舉出以乙醇為佳。 [0036] 此等低級醇可單獨使用一種，亦可組合兩種以上使用。 [0037] 在使本發明之醫藥組成物含有低級醇的情況下，有關其含有量雖無特殊限制，但例如可舉出0.5~20重量%，以1~10重量%為佳，以5~10重量%為更佳。 [0038] 水 作為本發明之醫藥組成物的適合態樣，可舉出包含水的態樣(即，水性製劑)。以傳統技術，在水存在的條件下使胺苯甲酸乙酯及四級銨鹽共存即會觀察到因暴露於光而明顯產生黃變的傾向，但藉由本發明，即使是在包含水的情況下仍可有效地抑制該黃變。 [0039] 將本發明之醫藥組成物製成水性製劑時，有關水的含有量雖無特殊限制，視醫藥組成物的製劑型態和用途等適當設定即可，但例如可舉出1~80重量%，以5~60重量%為佳，以10~50重量% 為更佳。 [0040] 其他成分 除了前述成分以外，本發明之醫藥組成物亦可視需要含有其他藥理成分。做為這樣的藥理成分，例如可舉出抗組織胺劑 (苯海拉明、鹽酸苯海拉明等)、胺苯甲酸乙酯以外的局部麻醉劑(普魯卡因、四卡因、布比卡因(bupivacaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、氯普魯卡因、丙對卡因、美普卡因或此等之鹽、奧索卡因(orthocaine)、羥乙卡因、氧化聚乙氧基癸烷、東莨菪萃取物、二丁卡因末、聚環氧乙烷月桂基醚、利多卡因等)、四級銨鹽以外的殺菌劑(碘、優碘、碘化鉀、葡萄糖酸氯己啶、黃藥水等)、抗炎症劑(甘草酸二鉀、甘草次酸、吲哚美辛、聯苯乙酸、雙氯芬酸鈉、環氧洛芬鈉等)、皮膚保護劑(火棉膠、蓖麻油等)、血液循環促進成分(壬酸香草醯胺、菸鹼酸芐酯、辣椒素、辣椒萃取物等)、維生素類(維生素A等)、黏多醣類(硫酸軟骨素鈉、葡糖胺等)等。 [0041] 此外，本發明之醫藥組成物可視需要包含前述成分以外之基材和添加劑以製成所期望之製劑型態。有關這樣的基劑和添加劑，以在藥學上被容許為限且無特殊限制，但例如可舉出油類(橄欖油、紅花油、大豆油、椿油、玉米油、菜籽油、葵花油、棉實油、花生油、豬油、角鯊烷、魚油等)、礦物油(流動石臘、石臘、凝膠化烴、凡士林等)、蠟(wax)類•蠟類(蜂蠟、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、地蠟、米糠蠟、微晶蠟等)、酯油 (肉豆蔻酸異丙酯、己二酸異丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸鯨蠟酯、油酸乙酯等)、脂肪酸烷基酯、脂肪酸(硬脂酸、油酸、棕櫚酸、俞樹酸、亞油酸、羊毛脂等)、脂肪酸酯(棕櫚酸鯨蠟酯、棕櫚酸異丙酯、亞油酸乙酯等)、低級醇(乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇等)、高級醇(硬脂醇、鯨蠟醇、二十二醇、肉豆蔻醇、油醇、十六醇、羊毛脂醇等)、膽固醇、三2-乙基己酸甘油酯、2-乙基己酸鯨蠟酯、矽油(二甲基聚矽氧烷、環狀矽氧烷等)等的油性基劑；POE(10~50莫耳)植固醇醚、POE(10~50莫耳)二氫膽固醇醚、POE(10~50莫耳)2-辛基十二烷基醚、POE(10~50莫耳)癸基十四烷基醚、POE(10~50莫耳)油醚、POE(2~50莫耳)十六烷基醚、POE(5~50莫耳)二十二烷基醚、POE(5~30莫耳)聚氧丙烯(5~30莫耳)2-癸基十四烷基醚、POE(10~50莫耳)聚氧丙烯(2~30莫耳)十六烷基醚等的聚氧乙烯烷基醚、此等的磷酸•磷酸鹽(POE十六烷基醚磷酸鈉等)、POE(20~60莫耳)去水山梨醇單油酸酯、POE(10~60莫耳)去水山梨醇異硬脂酸酯、POE(10~80莫耳)甘油單異硬脂酸酯、POE(10~30莫耳)甘油單硬脂酸酯、POE(20~100莫耳)•聚氧丙烯變性矽酮、POE•烷基變性矽酮、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單棕櫚酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇二月桂酸酯、聚乙二醇二棕櫚酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇二油酸酯、聚乙二醇二蓖麻油酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油(5~100)、聚山梨醇酯(20~85)、甘油脂肪酸酯(甘油單硬脂酸酯等)、氫化大豆磷脂質、氫化羊毛脂醇等的界面活性劑；清涼化劑(薄荷醇、樟腦、龍腦、薄荷水、薄荷油等)、防腐劑(對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸等)、著香劑(檸檬醛、1,8-桉醚、香茅醛、菌綠烯醇等)、著色劑(焦油色素(褐色201號、藍色201號、黃色4號、黃色403號等)、可可色素、葉綠素、氧化鋁等)、黏稠劑(海藻酸鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、鹿角菜膠、羧基乙烯聚合物、聚丙烯酸鈉等)、pH調整劑(磷酸、鹽酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、琥珀酸、酒石酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、三異丙醇胺等)、潤濕劑(dl-吡咯啶酮羧酸鈉液、D-山梨糖醇液、聚乙二醇等)、安定劑(二丁基羥基甲苯、丁基羥基甲氧苯、依地酸鈉、偏磷酸鈉、L-精胺酸、L-天門冬胺酸、DL-丙胺酸、甘胺酸、異抗壞血酸鈉、没食子酸丙酯、亞硫酸鈉、二氧化硫、綠原酸、兒茶素、迷迭香萃取物等)、抗氧化劑、紫外線吸收劑、螯合劑、黏著劑、緩衝劑、增溶劑、可溶化劑、保存劑等的添加劑。 [0042] 製劑型態 有關本發明之醫藥組成物的劑型雖無特殊限制，可為液狀、半固體狀(凝膠狀、軟膏狀、糊狀等)、固體狀等當中的任何一者，但可舉出以作為水性製劑的液狀或半固體狀為佳。 [0043] 此外，本發明之醫藥組成物可為外用醫藥品、黏膜適用醫藥品或內服用醫藥品當中的任何一者。作為外用醫藥品，具體來說可舉出凝膠劑、霜劑、洗劑、乳液劑、液劑、貼附劑、氣霧劑、軟膏劑、面膜劑等。作為黏膜適用醫藥品，具體來說可舉出凝膠劑、霜劑、洗劑、乳液劑、液劑、軟膏劑等。作為內服用醫藥品，具體來說可舉出液劑、膠凍劑等。此等製劑型態的調製，可經由按照第十七改正日本藥局方製劑總則等中所記載之為公眾所知的方法，視製劑型態使用添加劑並製劑化的方式進行。 [0044] 此等製劑型態之中又可舉出以凝膠劑、霜劑、洗劑、乳液劑、液劑等的皮膚外用醫藥品及黏膜適用醫藥品為佳。 [0045] 2. 黃變抑制方法 此外，本發明為一種抑制包含(A)胺苯甲酸乙酯及 (B)四級銨鹽之醫藥組成物因暴露於光而產生的黃變之方法，其特徵為該醫藥組成物中摻合(C)選自由多元醇、單萜烯、聚乙烯吡咯啶酮及羥基乙基纖維素所成群之至少1種。 [0046] 於該黃變抑制方法中，有關所使用之(A)~(C)的種類和含有量、所摻合之其他成分的種類和含有量、醫藥組成物的製劑型態等，與前述「1.醫藥組成物」時的情況相同。 [實施例] [0047] 以下舉出實施例來更具體地說明本發明，但本發明並不受此等實施例所限。 [0048] 試驗例 1. 醫藥組成物的調製 調製表1及2中所示之醫藥組成物(皮膚外用醫藥品、液劑)。具體來說，將預訂量之胺苯甲酸乙酯及l-薄荷醇分別溶解於乙醇後，與其他成分一起添加至水中並混合，從而得到醫藥組成物(皮膚外用醫藥品、液劑)。 [0049] 2. 暴露於光之製劑安定性的評價 將各醫藥組成物裝進螺旋管(直徑24mm，高度50mm的玻璃製透明容器)中，於設定在螢光燈照射下12000lx•hr及25℃之生長箱內靜置96小時。其後，翻轉混合螺旋管2~3次，目視觀察醫藥組成物的外觀，並按照以下的判定基準評價暴露於光之製劑安定性。 ＜暴露於光之製劑安定性的評價基準＞ ◎：完全沒有觀察到黃變，實用化完全沒有問題。 ○：雖觀察到極少量黃變，但實用化沒有問題。 △：觀察到明顯黃變，不適合實用化。 ´：觀察到顯著黃變，不適合實用化。 [0050] 3. 結果 所得結果示於表1及2。僅溶解了胺苯甲酸乙酯之醫藥組成物即使暴露於光也完全沒有觀察到黃變(參考例1)。然而，當使胺苯甲酸乙酯和氯化十六烷基吡啶共存時，觀察到因暴露於光而造成的顯著黃變(比較例1)。相對地，若使甘油、丙二醇、薄荷醇、聚乙烯吡咯啶酮、羥基乙基纖維素之中的一種以上與胺苯甲酸乙酯和氯化十六烷基吡啶一起共存，即可大幅改善因暴露於光而造成之黃變(實施例1~22)。特別是，在暴露於光之製劑安定性被評價為◎的醫藥組成物之中，又以組合包含胺苯甲酸乙酯、氯化十六烷基吡啶、多元醇(特別是丙二醇)及聚乙烯吡咯啶酮時觀察到格外顯著的製劑安定性。 [0051][0052][0053] 處方例 調製表3中所示之醫藥組成物(口腔黏膜適用醫藥品)。以與前述試驗例同樣的方法對所得到的醫藥組成物進行暴露於光之製劑安定性的評價時，發現無論何者皆無觀察到黃變。 [0054]