TW201801734A - 安全、穩定之縮醛磷脂與其製劑及失智症之未病狀態的判定方法 - Google Patents
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Abstract
本發明課題在於提供一種安全、穩定之縮醛磷脂與其製劑及失智症未病狀態的判定方法。
一種源於活體組織，萃取分離自其特定部位與內臟器官，且由去除副產物之蛋白質區分及水溶性低分子量區分後的全部脂質之純化物所構成之具有活體組織特異性之構成比的含有縮醛磷脂之複合脂質；一種藉由對該複合脂質以磷脂酶A1(PLA1)進行酵素處理，去除包含溶血體之甘油磷脂質類並萃取分離去除鞘磷脂，來製造具有活體組織特異性之構成比的純化縮醛磷脂等的方法；一種以藉由該方法所製造之ω-3HUFA結合型之純化縮醛磷脂等為有效成分之作為失智症之預防用營養補充品或食品的加工品；以及一種神經退化疾病及/或精神疾病之治療用製劑、及判定失智症未病狀態的方法。
Description
本發明係有關於一種源於安全之生物系素材的安全、穩定之縮醛磷脂與其製劑及以失智症發病前的成人(健康正常人)為受試者之失智症之未病狀態的判定方法。更詳而言之，本發明係有關於一種對作為必需要件之縮醛磷脂(以下有稱為「PLs」)之SN-2位最少地(無法檢測出之水準，實質上為零)混入EPA(二十碳五烯酸；ω-3高度不飽和脂肪酸的一種)，使DHA(二十二碳六烯酸；代表性之ω-3高度不飽和脂肪酸)的結合比例增加而成的安全、穩定之縮醛磷脂的製造、與將該PLs使用安全之界面活性物質簡便地奈米乳化(或可溶化)而成的安全、穩定之水性製劑(乳液、膠凍、粒體、粉體)的製造及藉由將此等作為營養補充品或食品進行口服攝取之失智症之未病狀態的判定方法、便於藉此長期抑制、緩和、預防失智症等的新技術‧新製品。
近來，藉由對極可能具有家族性阿茲海默症之致病基因的家族，自引發阿茲海默症(下稱「AD」)前的
狀態長期地進行追蹤，為了發現1)是否可檢測出向AD的變化、2)從出現症狀的多久之前大腦會出現變化，而實施以美國華盛頓大學為中心的DIAN*研究(由John Morris教授統籌)。
*Dominantly Inherited Alzheimer Network(基因阿茲海默症網路)
根據Morris教授，研究的主要目標在於腦的影像解析與腦脊髓液之成分動態的解明此二者。具體而言，係使用PET(正子放射斷層攝影)來檢查屬AD的成因之一的澱粉狀蛋白β(下稱「Aβ」)的腦內累積、及檢測腦脊髓液中之τ蛋白(下稱「τ」)與Aβ的變動。
基於研究對象者的年齡、與其雙親引發AD之年齡，預測對象者至發病前的年數而開始進行研究。以Aβ為首之參與發病的各種物質，例如針對τ，掌握在至其預測年數之間會如何變化，將所得資料以帶原者與非帶原者進行比較。其結果，明確地確認從發病的25年前，在帶原者的腦中即開始累積Aβ。然，發病後卻急轉直下。若為τ時，則可知從發病的15年前左右，帶原者的τ在腦脊髓液內開始增加。此表示腦內的神經細胞開始死亡。再者，主司記憶的海馬體，在引發AD的15年前的略早即漸漸地開始變小。到了發病的10年前，則漸漸地出現記憶力等的衰退。然而，變得很健忘、忘記親人名字或忘記與人有約等日常生活開始出現障礙卻是在AD的發病後。
此劃時代的DIAN研究成果係接近以往失智
症相關之醫學、科學對策的徹底變更，確實強烈要求“典範轉移”。亦即，以往經診斷為失智症發病時，大部分已面臨末期，其根治幾乎不可能。由此證實，反之，要控制失智症，早期預防已成必需要件，而且Aβ與τ的腦內累積再次可能成為包含阿茲海默症之失智症的病情惡化相關之直接的指標；再者，對於彼等之檢測，活用低侵襲性且可用肉眼觀察的PET係不可或缺者。
近來，作為用於神經退化疾病及精神疾病之治療及/或發病抑制以及預防的有效成分，PLs係備受矚目(例如[專利文獻1])。PLs為活體內常駐型的特殊磷脂質，於SN-1位具有乙烯基醚鍵，因此具有顯示還原性的特異性。此PLs雖為特異性，但占人類活體內總磷脂質的18質量%，尤為腦內全磷脂質的20質量%。由其高含量，毋寧可說是廣用性磷脂質的1種。
此PLs，於機能上，以在活體內發揮重要的還原作用而言為特殊者，惟其存在位置在活體內係局部存在於重要的膜，直接防禦各種膜的氧化損耗。再者，PLs已知特別是在腦內會展現多樣化的機能，而更備受矚目。然而，就PLs，由其分子結構可知，在還原性的另一方面容易氧化(自由基捕捉感受性高)，而且在酸性下水合之水解性高(分解成磷脂質之溶血體與脂肪族醛)。茲認為此係阻礙PLs之實用性有機合成的原因之一。
迄今，PLs僅靠來自活體組織的萃取純化(例如[專利文獻2]、[專利文獻3]、[專利文獻4]等)。於活體
內，因其重要性，而藉由適宜的各種機制來謀求穩定化，同時藉由生物合成系，即從內質網之過氧小體產生而隨時補給。
上述典範轉移以後，PLs所要求的課題為以下兩者。
(1)於活體內，發揮用來維持PLs的恆定性的各種保護修飾作用而自動地穩定化，於活體外則因欠缺此等保護作用，而需刻意地以人工方式配置或製劑化。將其具體化之PLs之安全且廉價的穩定化技術之開發。
(2)平時補充隨著年齡增長而減少之活體內，尤為腦內的PLs量且予以維持的技術之開發。
鑒於活體內常駐性結構係作為細胞膜之最重要的構成成分，活用其強力的抗氧化作用而對防禦各種的細胞膜攻擊而維持生命的恆定性發揮重要的作用，經判斷較佳為作為仿細胞膜之脂質雙重膜(微脂體)的一般形成，亦即活用其自行乳化性的乳化分散，尤為微乳化或可溶化型的處方製劑化。再者，於其分子結構中，重要的是要對與強抗氧化活性之表現依據的乙烯基醚鍵相鄰的SN-2位導入何種分子物種，可例示其細節於後述之可發揮作為物理保護作用之“整體效應”的分子物種，例如DHA。DHA的其他化學效應為其抗氧化性，與該物理‧化學作用相輔相成，DHA結合型PLs即改質成多重的自我穩定型。
維持活體內PLs的恆定性的核心為其生物合成系之過氧小體，重要的是其合宜的活化。構成其多階段生物合成系的核心之高級醇的合成係如後述，作為其生物合成限速酵素係鑑定Far1(fatty acyl-CoA reductase1)。諸如後述，經報導DHA磷脂質，尤為DHA型PLs會亢進該限速酵素表現，從而促進過氧小體的Pls產生。
PLs的萃取用原料，家禽，尤為產蛋(亦稱取卵)成雞已成主流(例如[專利文獻1]，[專利文獻2]，[專利文獻3]，[專利文獻4]等)。更且，近年來，作為萃取用原料，係開始使用源於海鮮類之海鞘的內臟([專利文獻5]等)或養殖扇貝的內臟類(例如[專利文獻6])。於養殖雙殼類中，仍無法完全免除由環境中累積的其貝毒性，尤為對鎘的疑慮(對安全性之顧慮)。另外，海產性PLs，其特徵為合併DNA與EPA地結合於SN-2位。EPA結合型PLs由於會被腦血液障壁阻擋而不會取入至腦內，僅有DHA結合型其腦內機能性受矚目。於後述之本發明之[以DHA飼料飼養雞的方式]中，由於僅有DHA結合型PLs高選擇性地產生而效率良好且安全。
活體內的DHA之存在形態(結合分子)為甘油磷脂質，尤以乙醇胺型較多。DHA係大部分結合於SN-2位(甘油磷脂質中唯一的光學活性碳)。源於活體之脂肪酸當中，DHA係結構特異性最高。DHA其鏈長較長，因此
雙鍵數為6個而極多，而且存在有複數個雙烯丙基型結構((-CH=CHCH2-)2CH2-)。該伸甲基碳其氧化感受性較高，而成為DHA易受氧化的主要原因。然而，若將其進行O/W乳化(水中油型乳化)，則如下述，氧化穩定性的排列順序變成完全相反(括弧內的數字係表示雙鍵數)(例如[非專利文獻1])。
* 一般的穩定性排列順序：亞麻油酸(2)>亞麻仁油酸(3)>花生四烯酸(4)>EPA(二十碳五烯酸)(5)>DHA(6)
* O/W乳化型(水中油型)的穩定性排列順序：DHA(6)>EPA(5)>花生四烯酸(4)>亞麻仁油酸(3)>亞麻油酸(2)
活體內水系為其基本，DHA強烈顯示會結合於甘油磷脂質(為兩親性且內含界面活性能力)，在自行乳化狀態下達穩定化。再者，有人報導在活體內，尤為腦內，DHA會高選擇性地結合於PLs之SN-2位(例如[專利文獻2])，茲認為PLs之SN-1位的乙烯基醚鍵，透過DHA結合於SN-2位，而根據以下1)~2)達雙重穩定化。亦即，
1)DHA的整體立體結構會展現立體障礙效應，阻止氧化活性物種的SN-1位向乙烯基醚鍵靠近。
2)藉由DHA結合型PLs的自行乳化機能，分子保持於乳化狀態的結果，以保持於微胞之微細膠囊內的狀態存
在，從而進一步由氧化及水合加以保護。
海鮮類中的DHA等多元不飽和脂肪酸(PUFA)為食物鏈特有者，吃食富含海中的α-亞麻仁油酸之植物性浮游物的動物浮游物使其轉化為EPA與DHA，小魚予以攝食而起始食物鏈(例如非專利文獻3)。
獲得安全、穩定之PLs的方法，經判斷經過活體代謝係最為合宜實惠者。例如，作為活體，可例示既已具有DHA雞蛋之實用化實績的產蛋成雞，尤為蛋雞之淘汰雞(因產蛋效率降低而宰殺之蛋雞)，更佳為經強制換羽(force molting，以短期斷食使脫落之羽毛再生來提升產蛋效率之養雞法)的產蛋淘汰雞。此外，蛋雞係按字面所述，為以產蛋為目的之家禽，係即便同樣是雞但有別於取肉目的之肉雞的家禽。由其雞蛋的流通情形而言，蛋雞與肉雞(飼養規模為1千萬隻~數千萬隻)相比約為1/10左右的規模，而且在消費地的附近周邊飼養。
通常，此蛋雞一隻每年的產蛋量為300個以上。日齡達700日左右即以淘汰雞宰殺，在位於養雞場附近的半官方專用淘汰雞處理中心(於全日本存在有40處左右，具數百萬隻~1千數百萬隻之處理能力)經屠殺解體取肉處理。處理製品係供食用，除一部分以外，大部分係以碎肉等形態以加工用廉價雞肉原料流通。蛋雞係與成批進口冷凍雞肉處於價格競爭，而不得不以廉價販售。然而，其因近年來消費者之安全性取向的推波助瀾，而以日本國產雞肉為名附帶有附加價值，價格有上昇的傾向。然而，
蛋雞以經濟規模無法與取肉專用品種之數千萬隻的垂直統合化養雞競爭，而且就品質上，僅50日齡之幼鳥(雛雞)的口感味道亦無法與之抗衡，從而，產蛋養雞業的事業獲益性係持續呈低迷狀態。
處於上述狀況，應特別提及的是，產蛋淘汰雞的一年產生平均隻數高達9千萬隻，且其養雞場交貨價格大概例如評定為0日圓而極為便宜。再者，可舉出其產生密度極高，而且由於係以活雞運送至淘汰雞處理中心，而能夠獲得與肉雞同等程度的高鮮度處理製品。
一般而言，雞雖為人工育種產物，但在基因層次上屬於鳥類。再者，其具備獨特的呼吸器系統之“氣囊式呼吸器官”([非專利文獻4])，係承襲作為6千5百萬年前因巨大隕石的劇烈碰撞而幾乎滅絕之具有“氣囊式呼吸器官”的恐龍的後裔之性狀([非專利文獻5])。其特異性為氣囊式之特長，即分別進行吸氣與呼氣，結果，氧氣的吸入量遠多於哺乳類，使得代謝速度顯著地提升。此實際呈現的是，獲得1kg可食用部分所需的飼料量，相對於典型家畜的豬9.1kg、肉牛25.0kg，其僅4.5kg即足夠。超越其者僅為養殖蟋蟀的2.1kg，但被視為欠缺喜食性與廣用性(FAO 2013公表)。
雞的組織或部位及內臟器官，有異於哺乳類之家畜之獨特者在所多有。可例示砂囊、金冠(未成熟蛋黃)、皮膚、羽毛、腸、肝臟、雞骨(生骨)、雞冠等(大概視為產業廢棄物)或胸肉(類“心肌”，以食用碎肉流通)、去
腿附骨胸肉(俗稱「兜」)、蛋黃、骨髓(含於生雞骨)等。若對蛋雞投予含DHA之飼料數週，可使DHA轉移至上述之組織或部位及內臟器官等。作為添加於試驗用飼料的DHA來源與形態，可例示與魚油將其微細乳化(較佳為可溶化)而添加於飼料。
含有該DHA轉移型PLs等之組織等，重要的是以留意在不損耗其特異性下獲得目的物之獨特的加工步驟進行處理。作為其處理生成物，可例示例如上述所列舉之保持原料特異性構成比的含有DHA結合型PLs之複合脂質、對其添加水溶性低分子量區分(茲參照下述*)而成的複合脂質組成物，甚而、使特異性蛋白質區分(茲參照下述**)回至此等的蛋白‧脂質之複合化組成物、將此等微細乳化(可溶化)的各種水性製劑。
*---游離胺基酸、甲肌肽或肌肽(示意有抑制認知機能降低之效果，例如[非專利文獻19]等的還原性二肽、輔酶Q10(參與電子的授受)、肉鹼(具有脂質代謝亢進機能性，有效改善失智症發病之危險因子活性較高的[高血脂‧高血糖]的抑制，可作為縮醛磷脂之佐劑)。
**---例如類[心肌]之“胸肉”或骨髓之膠原蛋白、皮膚之膠原蛋白等。
對於上述各種組成物及水性製劑，已有人報導其有可能對被視為全球廣泛型難治之症，已成為全球性迫切之難題，甚至舉辦以其根治為目標之高峰會([非專利
文獻6])的包含AD之失智症的克服產生影響。近來，在AD、帕金森氏症、肌萎縮側索硬化症(以下有稱為「ALS」)、多發性硬化症等慢性神經退化疾病的大部分、或者腦中風或頭部外傷等的急性腦損傷中，亦已知會伴有中樞神經(腦、脊髓等)的慢性發炎。
而且，也有人考慮到此等疾病可能由中樞發炎所引起並惡化之可能性([非專利文獻7])。例如，有人報導中樞神經系發炎會引發AD等的神經退化疾病、或有使疾病惡化的可能性(例如[非專利文獻7])。又，對藉由引起發炎之物質的LPS(脂多醣)的腹胺內投予所作出之記憶障礙模型大鼠進行解析的結果，其報導腦內可看出Aβ胜肽的累積、藉由抗發炎劑之sulindac sulfide可消除症狀([非專利文獻8])。再者，可知在憂鬱症或自閉症等精神疾病或發展障礙，甚至在正常的老化過程中，可高比率地看出中樞神經系發炎。
由以上所述，藉由預防或治療中樞神經系發炎及相關之神經細胞死亡([非專利文獻9])、神經細胞新生抑制([專利文獻7])及Aβ腦內累積，可望防止因感染而發炎，使神經細胞受損所產生的神經疾病，或者進行AD、帕金森氏症等神經退化疾病的治療、或精神分裂症、憂鬱症、自閉症等精神疾病或發展障礙的治療([非專利文獻8])。於此種現況下，可有效且無副作用地治療中樞神經系發炎等的方法比以前更受期待。
在此種狀況下，本案發明人根據創新的臨床
試驗方法，使用源於雞胸肉之獨特的縮醛磷脂組成物，成功證實可改善失智症發病前的成人(健康正常人)的認知機能，終至完成本發明。臨床試驗的結果係以IMPROVEMENT IN COGNITIVE FUNCTION BY SUPPLEMENT CONTAINED PLASMALOGEN FOR HEALTHY JAPANESE-A RAMDOMIZED,DOUBLE-BLIDED,PLASEBO-CONTROLED STUDY-之標題，揭載於附同行評審之「診療與新藥」第53卷12月號(非專利文獻25)。藉此創新之成果，此後便可獲取中樞神經系發炎等的預防及/或緩和用之解決對策，結果，茲認為極有利於中樞神經系發炎等的有效的抑制。
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[專利文獻2]日本專利第5062873號公報
[專利文獻3]日本專利第5774816號公報
[專利文獻4]日本專利第5430566號公報
[專利文獻5]日本特開2007-262024號公報
[專利文獻6]日本特開2006-121957號公報
[專利文獻7]日本專利第6016363號公報
[專利文獻8]日本專利第5540209號公報
[專利文獻9]日本專利第5360454號公報
[專利文獻10]日本專利第5704493號公報
[專利文獻11]日本專利第5784486號公報
[專利文獻12]日本特開昭60-51104號公報
[專利文獻13]日本特開昭57-59629號公報
[專利文獻14]日本特開昭60-64919號公報
[專利文獻15]日本專利第6025568號公報
[專利文獻16]日本專利第4047354號公報[二十二碳六烯酸生產性較高的新規盤蜷綱微生物及其利用](北海道大學等)
[專利文獻17]日本特願2007-148398號公報[採微生物發酵之含有DHA之磷脂質的製造方法](北海道大學)
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本發明係以提供一種安全、穩定之PLs與其製劑、作為含有彼等之食品、化妝品、醫藥品或飼料之用途及失智症之未病狀態的判定方法為課題。
出乎意料的是，本案發明人發現，藉由對PLs分子中之SN-2位導入DHA，甚而，藉由將PLs簡便地奈米乳化(可溶化)而進行形狀轉換，不僅可使PLs安全地穩定化，還確認展現神經退化疾病及精神疾病的緩和與預防、及改善效果，同時可顯著改善其整體成本效益比，並進一步重複研究開發，終至完成本發明。
亦即，本發明係由以下各項所記載的技術手段所構成：
(1)一種複合脂質，其係萃取分離自源於活體組織之特定部位或內臟器官，且由純化去除在該萃取分離步驟中屬副產物之蛋白質區分及/或水溶性低分子區分後的全部脂質之純化物所構成之具有活體組織特異性之構成比的含
有縮醛磷脂之磷脂質(下稱「複合脂質」)，其特徵為：1)前述源於活體組織之特定部位或內臟器官係由源於雞的活體組織之選自兜屠體(去腿屠體)、包含骨髓之生雞骨、雞蛋蛋黃、腸、砂囊、包含卵巢與輸卵管之金冠(未成熟卵黃)、胸肉、皮之群組的至少1種以上之特定部位或內臟器官所構成，2)前述含有縮醛磷脂之磷脂質為萃取分離自ω-3高度不飽和脂肪酸(下稱「ω-3HUFA」)衍生物(以下總稱為「ω-3HUFA衍生物」)轉移至以含有包含二十二碳六烯酸(DHA)之ω-3HUFA衍生物的飼料所飼養的雞之活體組織而成的源於活體組織之特定部位或內臟器官之前述ω-3HUFA衍生物經轉移之具有活體組織特異性的ω-3HUFA結合型之構成比的含有縮醛磷脂之磷脂質。
(2)如前述(1)之複合脂質，其中ω-3HUFA衍生物為選自下述1)~9)的任1種：
1)結合於甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物
2)結合於1-烷基甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物
3)結合於1-烯基甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物
4)結合於1-醯基甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物
5)含於磷蝦之去殼蝦肉及/或乾燥物之前項1)~4)中任
一項之結合於甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物
6)含於全扇貝及/或其加工殘餘物、或者其粗粉(乾燥物)之前項1)~4)中任一項之結合於甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物
7)含於全海鞘(ascidian)及/或其加工殘餘物、或者其粗粉(乾燥物)之前項1)~4)中任一項之結合於甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物
8)經有機合成之前項1)~4)中任一項之結合於甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物
9)以發酵法所調製之前項1)~4)中任一項之結合於甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物。
(3)如前述(1)之複合脂質，其中前述特定部位或內臟器官為雞蛋蛋黃，且其係由萃取分離自含有在前述雞之活體中生物合成的DHA-PLs之雞蛋蛋黃的全部脂質之純化物所構成。
(4)如前述(1)之複合脂質，其係由萃取分離自以含有經有機合成之1-烷基甘油磷脂醯磷脂質的飼料所飼養的雞之活體的特定部位或內臟器官的全部脂質之純化物所構成。
(5)一種複合脂質組成物，其特徵為具有ω-3HUFA結合型之構成比，其中如請求項1之複合脂質係含有在如請求項1之萃取分離中屬副產物的水溶性低分子區分。
(6)一種複合脂質或具有ω-3HUFA結合型之構成比的
複合脂質組成物之水性製劑，其特徵為在皂素類的存在下，使如前述(1)~(5)中任一項之具有ω-3HUFA結合型之構成比的複合脂質或複合脂質組成物奈米乳化或可溶於水性相中。
(7)一種高純度縮醛磷脂的製造方法，其特徵為對如前述(1)~(4)中任一項之複合脂質以磷脂酶A1(PLA1)進行酵素處理，去除包含溶血體之甘油磷脂質類並萃取分離去除鞘磷脂。
(8)一種純化縮醛磷脂的製造方法，其特徵為對如前述(5)之具有ω-3HUFA結合型之構成比的複合脂質組成物以PLA1進行酵素處理，去除包含溶血體之甘油磷脂質類並萃取分離去除鞘磷脂。
(9)一種前述高純度縮醛磷脂或純化縮醛磷脂之水性製劑的製造方法，其特徵為在皂素類的存在下，以如前述(7)或(8)之高純度縮醛磷脂或純化縮醛磷脂各者為基質，使其奈米乳化或可溶於水性相中。
(10)一種食品、化妝品、醫藥品或飼料，其特徵為含有選自如前述(1)~(9)中任一項之複合脂質、複合脂質組成物及彼等之水性製劑的任1種以上。
(11)一種下述神經退化疾病之緩和及預防用營養補充品，其特徵為：作為有效成分，為選自下述所記載當中的至少1種；含有選自如前述(1)~(9)中任一項之複合脂質、複合脂質組成物、各縮醛磷脂、以及各水性製劑當中的至少1
種作為有效成分，且具有選自神經退化疾病之失智症、阿茲海默症、帕金森氏症、憂鬱症、以及精神分裂症之群組的至少1種之神經退化疾病的緩和與預防作用。
(12)一種下述神經退化疾病的緩和與預防或治療用之抗中樞神經系發炎製劑，其特徵為含有選自如前述(1)~(9)中任一項之複合脂質、複合脂質組成物、各縮醛磷脂、以及各水性製劑當中的至少1種作為有效成分，且具有選自神經退化疾病之失智症、阿茲海默症、帕金森氏症、憂鬱症、以及精神分裂症之群組的至少1種之神經退化疾病的緩和與預防或治療作用。
(13)一種神經細胞新生劑，其特徵為含有選自如前述(1)~(9)中任一項之複合脂質、複合脂質組成物、各縮醛磷脂、以及各水性製劑當中的至少1種作為有效成分。
(14)一種神經細胞之凋亡抑制劑，其特徵為含有選自如前述(1)~(9)中任一項之複合脂質、複合脂質組成物、各縮醛磷脂、以及各水性製劑當中的至少1種作為有效成分。
(15)一種Aβ及τ之腦內累積抑制劑，其特徵為含有選自如前述(1)~(9)中任一項之複合脂質、複合脂質組成物、各縮醛磷脂、以及各水性製劑當中的至少1種作為有效成分。
(16)一種作為下述神經退化疾病及/或精神疾病改善用醫藥品或食品的加工品，其特徵為含有選自如前述(1)~(9)中任一項之複合脂質、複合脂質組成物、各縮醛磷
脂、以及各水性製劑當中的至少1種作為有效成分，且具有選自改善神經退化疾病及/或精神疾病之作用的抗中樞神經系發炎、神經細胞新生、抑制神經細胞死亡、抑制Aβ腦內累積當中的至少1種之作用。
(17)一種蛋白質‧脂質之複合組成物，其特徵為由在如前述(1)~(4)中任一項所記載之萃取分離中屬副產物的蛋白質區分、與如前述(5)之含有在萃取分離中屬副產物的水溶性低分子區分之具有活體組織特異性之構成比的複合脂質組成物之混合物所構成。
(18)如前述(17)之複合組成物，其中由前項記載之蛋白質區分與複合脂質組成物之混合物所構成的蛋白質‧脂質之複合組成物係源於雞蛋蛋黃。
(19)一種作為下述神經退化疾病及/或精神疾病改善用醫藥品或食品的加工品，其特徵為含有如前述(17)或(18)之蛋白質‧脂質之複合組成物作為有效成分，且具有選自改善神經退化疾病及/或精神疾病之作用的抗中樞神經系發炎、神經細胞新生、抑制神經細胞死亡、抑制Aβ腦內累積當中的至少1種之作用。
(20)一種下述受試者之失智症未病狀態的判定方法，其特徵為使用選自如前述(1)~(9)中任一項之含有縮醛磷脂之複合脂質、複合脂質組成物、高純度或純化縮醛磷脂、以及彼等之各水性製劑當中的1種，以處於確認為生理上無害的量之Aβ及τ的腦內累積之狀態(下稱「失智症未病狀態」)的失智症發病前的成人(健康正常人)為受試
者，
(1)使用PET檢查Aβ及τ的腦內累積狀態，為判定受試者之失智症未病狀態，而基於PET影像的SUVR值，依下述實施Aβ及τ的腦內累積狀態之按等級分區之步驟：
1)累積初期I期：1.0±0.2
2)累積中間期II期：1.2±0.2
3)累積後期III期：1.4±0.2；
(2)按前述等級，延續3~10個月的長時間以適當的頻率測試縮醛磷脂對受試者的劑量反應，並依下述設定適當的日用量的範圍或預測範圍之步驟：
1)I期之受試者；「漸增」範圍：1.0±0.15
2)II期之受試者；「零增加」預測範圍：1.2±0.15
3)III期之受試者；「漸減」預測範圍：1.4±0.15；
(3)對前述失智症發病前的成人(健康正常人)受試者，自失智症發病前的階段長期持續地投予含有該設定日用量之縮醛磷脂作為有效成分之作為營養補充品或食品的加工品之步驟；
(4)於該長期投予期間以適當的頻率藉由PET檢查實施Aβ及τ之前述既定之腦內累積狀態的定期檢測之步驟；
(5)與定期的PET檢查併行，於該長期投予期間中以適當的頻率，藉由MRI檢查實施海馬體之減容狀態的檢測之步驟；
(6)藉由實行前述(1)~(4)之步驟或前述(1)~(5)之步驟來判定受試者之失智症未病狀態。
就活體內常駐型磷脂質之PLs而言，吾人向來係食用含有該PLs的活體組織。從而，本發明之萃取自活體組織的PLs，幾無副作用等疑慮，可視為安全性極高。惟，PLs一旦由活體組織萃取分離，便會立即喪失穩定性，而有乙烯基醚鍵分解之虞。亦即，其意指[強還原性]乙烯基醚鍵為強[易氧化性](=“易”氧化分解性)，為了要有效地加以活用而需實施某些必然的防禦措施。
本案發明人對該“相互矛盾”性的合宜實惠之解決方策致力研究的結果發現，三種方法係屬有效。其一為將PLs合宜實惠地奈米乳化；第二種為對PLs的分子內，即SN-2合宜實惠地導入DHA。整合此二者，亦即將DHA結合型PLs奈米乳化即為最強效之合宜實惠之防禦。此處所稱“合宜實惠(reasonable)”，係指整體成本效益比顯著提高，即實現“安全且實用的穩定化”。
再者，第三種係名符其實為“一舉多得”之手法，係使雞攝取作為飼料之具有[alkylphospholipid]之分子結構的“醚磷脂質”。此係緣於稱為[原效應]之原等人的研究成果(非專利文獻23)，其係將來自磷蝦之alkylphospholipid濃縮物1質量%對大鼠口服投予8天使其血清中的alkylphospholipid與PLs顯著地增加，同時使
此等SN-2結合脂質類別中的DHA與EPA比率增加。亦即，本案發明人係如下活用該[原效應]，而成功使本發明更合宜實惠、更高品質。
將適宜的含有alkylphospholipid之素材，例如磷蝦去殼肉，較佳為其乾燥物作為飼料對成雞，較佳為蛋雞投予的結果，在其產下之蛋的蛋黃中，出乎意料的是，確認高選擇性地，亦即幾乎不含EPA結合體地生成1-alkenyl-2-docosahexenoyl-glycerophospholipid及1-alkyl-2-docosahexenoyl-glyc-erophospholipid。
進而，將該蛋黃的濃縮蛋黃油對大鼠投予的結果，確認血清中的1-alkenyl-2-docosahexenoyl-2-docosahexenoyl-glycerophospholipid顯著地增加。
活體內PLs實量增加之提升[整體成本效益比]的該手法之顯著性、優越性在於：(1)為DHA-PLs與其前驅物之[DHA-醚磷脂質]之選擇性且安全性高的生物合成法；(2)可幾乎消除合宜實惠性高之有機合成體，例如醚磷脂質、烷基甘油磷脂質或其DHA結合型[DHA-醚磷脂質]等的[安全性擔保風險]，說起來就是能以高[成本效益比]使向[源於活體型]之轉換實用化；(3)就[向源於活體型之轉換]而言，係如前述，雞為超級人工飼養動物，其代謝轉換的速度係獨一無二；亦即，能以[合宜實惠性高而安全性低的[人工合成]]×[安全性高而生產性低的[生物合成]]實現安全、廉價之製品化。
藉由作成本發明之含有安全、穩定之PLs作為有效成分的神經退化疾病(失智症、AD、帕金森氏症、憂鬱症、及精神分裂症)的緩和與預防用之營養補充品([非專利文獻16])、抗中樞神經系發炎製劑([非專利文獻8]及[專利文獻1])、神經細胞新生製劑([專利文獻7])、神經細胞之凋亡抑制製劑([非專利文獻9])及Aβ與τ的腦內累積抑制製劑([非專利文獻8])，可提供一種用以預防、緩和、改善並治療認知機能障礙‧不全全體症狀的營養補充品或製劑。亦即，作為引起中樞神經系的發炎的原因之一，一般認為係存在於中樞神經系的活化神經膠細胞釋放出發炎性細胞激素。本發明之抗中樞神經系發炎製劑，對伴隨中樞神經的發炎產生而增加及活化的神經膠細胞有抑制增加之作用，藉由該作用可實現緩和、預防、改善並治療中樞神經系發炎。
再者，為了治療中樞神經的發炎被視為原因之一的疾病，例如失智症(尤為AD)、帕金森氏症、肌萎縮側索硬化症(ALS)、多發性硬化症等慢性神經退化疾病、以及精神分裂症、憂鬱症、自閉症等精神疾病，亦可適合使用本發明之抗中樞神經系發炎性製劑。此外，PLs係富含於活體組織之成分，而且包含PLs的活體組織向來係供食用。從而，包含萃取自活體組織之PLs的本發明之腦機能障害的緩和與預防用之營養補充品、抗中樞神經系發炎製劑、神經細胞新生製劑、神經細胞之凋亡抑制製劑及Aβ與τ的腦內累積抑制製劑幾無副作用等的疑慮，茲
認為安全性極高。
第1圖係表示認知機能相關之受試者選拔用的3階段問題。
第2圖係表示MMSE用試卷。
第3圖係表示認知機能診斷用問題集。
第4圖係表示MMSE的試驗結果。
第5圖係表示U-K測驗的結果。
以下，就本發明更詳細地加以說明。
本發明係有關於一種安全、穩定之PLs與其製劑、以及認知機能障礙的緩和及預防用之營養補充品、抗中樞神經系發炎製劑、神經細胞新生製劑、神經細胞之凋亡抑制製劑及Aβ與τ的腦內累積抑制製劑、及經由彼等之口服攝取以資防止失智症的發病之失智症未病狀態的判定方法。
於此，就PLs進一步加以說明，則PLs係指醚磷脂質的一種，係於SN-1具有經由乙烯基醚鍵之長鏈烯基的甘油磷脂質。再者，PLs為占人類活體內磷脂質的18質量%之廣用型，且為具有強還原性之特殊的磷脂質的
總稱。此特殊性係成為對PLs賦予顯著的氧化分解性與水解性的原因。因此，於PLs的實用化之際，係面臨典型的“相互矛盾”性之現象，而要求其合宜實惠之解決方策。本案發明者係對該“相互矛盾”性之現象合宜實惠地，亦即最大限度地活用PLs原本的機能性，同時成功以廉價且安全的手段達成其穩定化，而確立本發明。
本發明所使用之PLs係以萃取分離自雞的活體組織為宜。活體組織係指生物中含有PLs的組織。於此，若概括說明，作為該生物，可舉出例如動物及微生物。就微生物而言，較佳為厭氧性細菌，特佳為例如腸內細菌之Acidaminococaceae科的細菌等。若為細菌時，“活體組織”為細菌本身。就動物而言，較佳為鳥類、哺乳類、魚類、磷蝦、貝類等。於哺乳類中，由其供給穩定性與安全性此兩面而言較佳為家畜，可舉出例如牛、豬、馬、羊、山羊等。
作為原料用哺乳類的主要組織，可舉出皮膚、腦、腸、心臟、生殖器、肌肉、脊椎骨、乳房等，可由此等組織(內臟器官、部位)中萃取出PLs。又，作為鳥類，可舉出雞、家鴨、鵪鶉、鴨、雉雞、駝鳥、火雞等。由供應性、成本、豐富的飲食體驗性而言，特佳為雞，尤以包含種雞的蛋雞為佳。使用之組織不特別限制，較佳使用例如胸肉、雞皮、內臟(尤為腸、卵巢輸卵管金冠、砂囊、肝臟)、蛋、雞骨(碎肉調製副產物)、羽毛等。
於本發明中，作為萃取分離自活體組織的
PLs，係使用萃取分離自雞組織的PLs。向來供食用的雞已確認有安全性，且亦容易穩定供給，因而較佳。作為由活體組織中萃取分離PLs的方法，只要可萃取出(及視需求純化)PLs則不特別限制，由簡便性及成本等而言，較佳以如下所述方式進行萃取及純化。又，根據該萃取及純化方法，由於可分解、去除二醯基型甘油磷脂質，可進一步提高PLs的純度，因而較佳。
作為PLs的萃取及純化之步驟，具體而言，可舉出例如以下1)~5)之步驟。
(1)由活體組織萃取分離成全部脂質區分(含低分子量水溶性區分)與蛋白質區分及中性脂質區分此3相之步驟。
具體而言，可例示以下步驟：
1)使活組織絞碎緩慢冷凍之步驟
2)將冷凍碎肉強制解凍後壓搾去水後以“過加熱水”(Aqua-gasRTM；[專利文獻8]、[專利文獻9]、[專利文獻10]、[專利文獻11])進行高速調理殺菌並進行真空高速冷卻(無氧環境下的冷卻脫水)之步驟
3)上述去水處理後，添加3倍(V/W)量的除氣(去氧)乙醇，於密封無氧環境下進行12小時緩慢攪拌並進行萃取之步驟
4)重複上述之步驟
5)將乙醇合併後，於無氧環境中餾去乙醇分後，進行離心以分離水層(水溶性低分子量區分)而得到全部脂
質區分之步驟(水溶性低分子量區分係另外冷凍乾燥)
(2)由全部脂質區分中，萃取分離出具有組織特異性構成比的複合脂質之步驟。
(3)由上述步驟中分離出水溶性低分子量區分，將其添加於複合脂質區分而得到複合脂質組成物之步驟。
(4)由上述步驟中分離出蛋白質區分，對其添加前項之複合脂質組成物，而得到蛋白質‧脂質複合組成物之步驟。
(5)對複合脂質區分添加酵素而將結合於SN-1之脂肪酸水解，將混合存在之二醯基甘油磷脂質轉換成溶血體，同時與副產物脂肪酸共同以親水系溶媒進行萃取分離，而將PLs純化之步驟。
萃取係以進行使用有機溶媒(例如乙醇、丙酮、己烷等及選自由此等構成之群組的至少2種以上之混合溶媒等具有食品適合性者)或者含水有機溶媒之萃取為佳。又，對供予萃取之雞組織，較佳例示以上述(1)及(2)之步驟加以處理的方法。亦即，為了盡量減少在後步驟之使用乙醇分離成3相中使用的乙醇量，而要求由活組織中在無氧環境下以低溫、短時間盡可能地進行去油與去水。
就萃取處理條件而言，重要的是，為了使所含PLs的氧化分解與水解減至最低，而於密封下無氧環境中以低溫進行短時間攪拌處理。作為較佳之一例，可例示對經前述之前處理(1)及(2)處理過的產蛋成雞之剝皮兜碎
肉添加乙醇，於30℃以上50℃以下靜置或進行緩慢攪拌180分鐘以上的方法。對該胸肉1kg，預先添加2~4L經除氣(去氧)處理的乙醇，於密封下靜置或進行緩慢攪拌。
分離成3相中，含水乙醇相係將乙醇蒸發濃縮，並分離水層後，加入預先經過除氣處理的己烷，萃取出磷脂質區分。將分離之水層與己烷不溶層一併添加除氣水，靜置於4℃後，於低溫下進行離心分離而去除不溶份，再進行冷凍乾燥，而得到18g低分子水溶性區分。另一方面，將己烷溶液藉由常用方法蒸發乾固，得到7g複合脂質區分。對該磷脂質區分添加該低分子水溶性區分，而得到25g複合脂質組成物。
可將該磷脂質區分供予酵素水解處理步驟，將二醯基型磷脂質水解而較佳地濃縮PLs。作為此種水解處理，可舉出例如使用磷脂酶A1(下稱「PLA1」)之酵素處理([專利文獻4])。若以PLA1進行處理，則混合存在之二醯基型甘油磷脂質會分解成游離脂肪酸與溶血磷脂質，若將此等以丙酮及己烷進行萃取分配，則可純化縮醛磷脂。游離脂肪酸及溶血磷脂質的去除可例如藉由使用丙酮及己烷的分配來進行。
就PLA1，只要可獲得上述效果，則其來源等不特別限制，可舉出例如源於米麴菌之PLA1。該PLA1可由例如Mitsubishi-Chemical Foods(股)等購入。其用量可依據要獲得的複合脂質量來適宜設定。較佳為可使用0.2~200unit/複合脂質1mg，更佳為可使用2~200unit/複
合脂質1mg。此外，1unit係指每分鐘內使1μmol之基質(複合脂質)變化的量，即1μmol/min。
所用緩衝液亦可隨PLA1適宜選擇。例如，可取0.1M檸檬酸-鹽酸緩衝液(pH4.5)，使複合脂質1g按每複合脂質1g溶解於1~30ml，較佳為5~15ml，再添加既定量的PLA1來使用。反應條件係使用經除氣的緩衝液，於氮氣環境中，盡可能以短時間，較佳為1小時，溫度亦盡可能於低溫下，較佳以50℃為上限，加以攪拌來進行酵素反應。
為避免加熱所引起的酵素失活處理，於反應結束後，立即冷卻至室溫後，將預先經過除氣處理的己烷添加反應液的2~3倍量，進行離心處理而回收上層的己烷層，來去除酵素緩衝液與酵素蛋白質。藉由對該己烷溶液適宜地添加丙酮及水進行分配，並進一步藉由水或水溶液進行溶液分配，來去除溶血磷脂質而純化縮醛磷脂。亦即，藉由丙酮去除磷脂質以外的中性脂質，並藉由水系溶液分配將縮醛磷脂與溶血磷脂質分離。如此所得之源於活體組織之縮醛磷脂較佳可作為本發明之認知機能障礙的緩和及預防用之營養補充品、抗中樞神經系發炎性製劑、神經細胞新生性製劑、神經細胞之凋亡抑制性製劑及/或Aβ腦內累積抑制性製劑的有效成分使用。
源於活體組織之複合脂質(包含複合脂質組成物)及PLs的磷脂質與其組成比中存在有根據活體組織之特有的特性。以下，針對為產蛋成雞時的組成比加以說
明。
1.皮
(1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=[1~10]：1
(2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：[1.5~15]
(3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：[0.5~5]
(4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=[1.5~10]：1
2.兜屠體(剝皮)
(1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=[0.5~5]：1
(2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：[2~15]
(3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：[0.5~5]
(4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=[3~20]：1
3.蛋黃
(1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：[0.1~1.5]
(2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：[2~20]
(3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：[10~50]
(4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=[40~350]：1
4.砂囊
(1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=[2~15]：1
(2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：[1~10]
(3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：[0.5~6]
(4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=[1~10]：1
5.腸
(1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=[2~15]：1
(2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：[2~20]
(3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：[1~12]
(4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=[1~10]：1
6.雞骨
(1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=[1~10]：1
(2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：[2~20]
(3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：[1~10]
(4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=[3~25]：1
7.金冠(含、卵巢)
(1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：[0.0001~0.1]
(2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：[1.5~15]
(3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：[15~130]
(4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=[20~200]：1
8.骨髓
(1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：[0.0001~0.1]
(2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：[1~10]
(3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：[0.5~6]
(4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=[30~3]：1
9.胸肉
(1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：[0.5~5]
(2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：[2~10]
(3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：[0.5~5]
(4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=[5~50]：1
特異性較高者為以下1)~4)。
1)胸肉([PL-PE]<[PL-PC])，類[心肌]
2)金冠([PL-PE]>>>[PL-PC])，[PL-PC]略為零
3)生雞骨(產生率高，價格亦視為產業廢棄物而為零以下，且其組成接近[胸肉]，而且包含骨髓(內含腦的末梢組織)，因此潛在的附加價值(腦機能改善機能)可期待，認定整體成本效益比顯著提高。
4)兜屠體([胸肉]+[骨髓])，認定相當於整體[成本效益比]高的[胸肉]。
本發明所使用之萃取自活體組織的複合脂質及PLs，以乾燥質量換算，乙醇胺PLs及膽鹼PLs的含量係如以下1)~2)所示：
1)就複合脂質，上限為50質量%，較佳為10質量%以上者，更佳為20質量%以上者，再更佳為30質量%以上者，又再更佳為40質量%以上者。
2)就PLs，較佳為50質量%以上者，更佳為60質量%
以上，再更佳為70質量%以上者，再更佳為80質量%以上，再更佳為90質量%以上者，特佳為92質量%以上者。
乙醇胺PLs及膽鹼PLs的質量比以及含量可對萃取自活體組織的複合脂質或縮醛磷脂以高效液相層析(HPLC)進行解析來求得。具體而言，在HPLC中，藉由蒸發光散測檢測器(ELSD；Evaporating Light Scattering Detector)而得到層析圖，求出該層析圖中表示乙醇胺PLs及膽鹼PLs的各個峰面積比，可算出質量比。又，只要算出表示乙醇胺PLs及膽鹼PLs的峰面積相當於層析圖全體的峰面積的多少%則可求出含量。
於本發明中，重要的是將使用之雞之活體合宜地改質。亦即，於本發明中，係透過以含有ω-3HUFA衍生物之飼料來飼養雞，而高選擇性地使ω-3HUFA轉移至其組織或內臟器官及部位等的脂質，尤為PLs，從而使結合於PLs之SN-2的脂肪酸與轉移ω-3HUFA進行酯交換(非專利文獻26)，而使含有ω-3HUFA結合型PLs之複合脂質及PLs生成。就ω-3HUFA結合型之PLs，有指出與認知機能障礙有關之事例，以下茲例示其例。
1.腦內DHA量與PLs量的相關關係
腦內的DHA係以甘油磷脂質，尤為PLs結合型存在(非專利文獻26)，已知與屬PLs產生內質網之過氧小體的PLs之生物合成系的限制酵素fatty acyl-CoA
reductase1(Far1)(非專利文獻27)的表現亢進有關(非專利文獻10)。
2.腦內DHA及PLs濃度的減少與神經退化疾病及精神疾病的發病之間有相關關係(非專利文獻10)。
1)對腦內添加[3H]DHA，則DHA會結合於大部分存在於腦內之膜間的PLs之SN-2。
2)該結合DHA，在阻斷PLs產生系的細胞株中會大幅減少。
3)對前述培養系添加sirl-hexadecylglycerol，則PLs結合DHA量與PLs的產生量會恢復。
4)腦內DHA含量的降低和腦內PLs產生量的減少，與下述1)~7)之神經退化疾病及精神疾病的發病之間有相關關係。
(1)過氧小體失調症
(2)AD
(3)憂鬱症
(4)ADHD(注意力不足過動症)
(5)腦中風
(6)活動亢進症
(7)精神分裂症
5)DHA強化食品的攝取，示意有可能改善上述之1)~7)所特有的行動異常或學習能力的降低、以及與精神狀態的惡化有關之資訊傳達性。
再者，一般而言DHA因其結構而易受氧化分解，會
腐敗而發出惡臭，但僅將其乳化即可簡便地解決則意外地未為人所知。以下，以例示方式加以說明。
(1)使高度不飽和脂肪酸(HUFA)及其酯(含甘油酯)在水溶液中分散(乳化)，則與放置於空氣中時完全相反，不飽和度愈高者愈不易氧化。於水中分散系中，DHA或EPA的氧化分解性會變得極低([非專利文獻1])。就其理由，一般認為係乳化DHA等的立體結構，對於氧化活性種的靠近成為障壁，因所謂“立體障礙”效應，阻斷活性物種向氧化目標部位(雙烯丙基所鍵結之碳原子)的碰撞而阻止氧化反應。此時，茲認為重要的是水分子的存在，以被覆(覆蓋)氧化目標部位附近的形態間接地加以保護。
(2)在該乳化系之O/W乳液中，其微胞粒徑愈細微則DHA等PUFA的氧化穩定性愈高，比起一般的微乳化，更佳為奈米乳化(可溶化)。此外，乳化有可能施加較大的負載，例如，應避免使用高壓均質機等，較佳為簡便且緩慢地攪拌。高負載乳化會損及PUFA的氧化穩定性。
(3)對細胞培養系摻入亞麻油酸(LA)、花生四烯酸(AA)、DHA來進行氧化處理的結果，在LA與AA添加系中過氧化物生成量增大，但就DHA而言卻未看出該增大。
(4)將LA-PC(磷脂膽鹼)與AA-PC及DHA-PC添加於培養細胞系，進行氧化處理的結果，與上述相同，DHA特異性過氧化物生成量係較控制組為少。如以上所
述，在DHA之培養細胞中的特徵性的氧化穩定性，與空氣中或者溶媒系完全相異，DHA顯示並非如以往所想般在活體內對氧化呈不穩定。
(5)對大鼠投予魚油時，除非魚油的投予量極多，否則活體內的脂質過氧化程度看不出變化。
(6)由此，示意只要攝取適切量的魚油，則幾無活體內之脂質過氧化的亢進與隨之而生的不良影響。
(7)由以上所述，藉由合宜實惠地使DHA結合於PLs之SN-2，可望展現下述1)~2)之於PLs分子內的直接的穩定化效果。
1)於活體外，一般認為相對於PLs的乙烯基醚鍵之相鄰結合DHA的立體障礙可有效地阻斷氧化活性物質的攻擊，同時，DHA結合分子，即PLs本身也會經由結合DHA所特有的其乳化型特異性分子結構，獲得氧化穩定性。
2)於活體內(株化細胞培養系)，尤為腦內(細胞內)，一般認為DHA會結合於磷脂質、與尤為乙醇胺型PLs，而局部存在於PLs生物合成內質網「過氧小體」的膜內，使生物合成之關鍵酵素(限制酵素)的表現亢進而促進PLs產生。
除以上所述外，以下彙整例示PLs與腦機能障礙的相關性。
1.與AD的相關性
1)AD患者的腦內PLs含量顯著地減少(非專利文獻
11、非專利文獻12)。
2)AD患者的血清PLs含量顯著地減少(非專利文獻13)。
3)AD患者的紅血球PLs含量顯著地減少(非專利文獻14)。
4)中樞神經系發炎模型小鼠(因LPS腹腔注射而發炎所引起的認知機能障礙)其腦內PLs減少(非專利文獻8)。
2.PLs的活體內動態
1)口服投予大鼠的血中縮醛磷脂增加(非專利文獻15)。
2)LPS誘發中樞神經系發炎模型小鼠的腦內PLs含量增加(非專利文獻8)。
3)PLs口服投予AD患者的血中乙醇胺PLs增加(非專利文獻16)。
3.認知機能障礙的預防與緩和及治療效果
1)促進老化模型大鼠(SAMP8)的神經新生(專利文獻7)。
2)抑制Aβ兩側注入大鼠的空間認知學習機能障害(非專利文獻16)。
3)緩和LPS誘發之中樞神經系發炎小鼠的症狀(非專利文獻8)。
(1)抑制小神經膠質的活化。
(2)腦內細胞激素、TNFα-mRNA的增加與腦內IL-2β的表現抑制。
(3)Aβ的累積抑制。
4)LPS(腹腔內注射)誘發之中樞神經系發炎小鼠的中樞神經系發炎與Aβ累積的抑制(非專利文獻8)。
(1)神經膠細胞的活化抑制。
(2)抑制Aβ向前額葉皮質及海馬體累積。
抑制腹腔內注射LPS所誘發之發炎所致之PLs的減少(非專利文獻8)。
5)神經細胞死亡的in vitro抑制(非專利文獻9)。
6)其他相關性
(1)認知機能障礙發病危險因子之高血糖及高血脂的抑制(非專利文獻18)。
(2)肌肽食品所致之認知機能降低的抑制(非專利文獻19)。
就以上之PLs效能，在上述DHA結合型PLs中，亦認為對其分子內的直接穩定化與認知機能障礙的改善、改正的相乘效果相輔相成，使抗認知機能障礙效能顯著增大。
以下例示以含有ω-3HUFA衍生物之飼料飼養雞，有效地使ω-3HUFA轉移至其活體組織的方法。
1.生物種的選擇
雞尤以蛋雞為佳，更佳為雌雄種雞之淘汰雞，特佳為包含“強制換羽”蛋雞之產蛋淘汰雞。以下例示其根據。
1)動物中唯一承襲“恐龍特異性呼吸系統「氣囊式」”者為鳥類，與動物相比具有下述顯著的特異性。
(1)氧氣的吸入量為2倍(因吸氣與排氣為不同系統)。
(2)根據上述，能量相關代謝速度為2倍。
(3)根據上述，製造1kg可食用部分所需的飼料，與肉雞4.5kg、另外家畜的豬的9.1kg及肉牛的25.0kg相比效率大幅提高，食用動物中超越其者僅為蟋蟀的2.1kg，但被視為欠缺廣用性(FAO 2013公表)。
2)出於下述原因而供應性(整體成本效益比)顯著優良。
(1)養雞為全球性產業，品質均等、價格亦維持廉價且集約度高；
* 肉雞為垂直整合型產業
* 產蛋成雞(日齡700左右)之淘汰雞(一年7成左右被宰殺；日齡750左右)係送往專用的屠宰場「半官方淘汰雞處理中心(於全日本分布有30處左右，平均處理能力達一年3百萬隻左右，也有超過1千萬隻者)」，其特長為高鮮度、廉價且為日本國產、安全
* 蛋價穩定化國家政策的結果(日本特有)
(2)全球一年累計飼養隻數為200億隻：於中國顯著增加中
(3)全球共通地以數種品種均衡分布：肉雞(精肉)與蛋
雞(雞蛋)
(4)目前亦增長中
(5)鮮度良好，淘汰雞也以活狀態屠殺
(6)於家畜中特異性地生長較快；肉雞為50日、蛋雞一年中每天生產將近1個蛋
(7)“強制換羽”乃一種使產蛋效率降低的產蛋成雞再生之人工手段，係停止餵食日齡700左右的老雞約10天，結果其羽毛(羽)脫落而呈現無毛狀態後，再度予以飼養的養雞模式。此與動物虐待僅一線之隔，但一般被默認為蛋價低迷或煩惱販售數量未成長時的應急措施。作為活體機能性再生的特異性個體，例如，就DHA轉移用雞而言係耐人尋味。可大規模實現此種措施者亦為家禽的特異性之一。
(8)源於蛋雞的蛋黃中，其前驅物之金冠特異的是其PLs組成率為PL-PC>>PL-PE(實質上為零)；一般在飼養蛋雞的蛋黃中，有不含PLs之極不可思議的現象。
然而，此次DHA轉移飼養的結果，在該蛋雞的蛋黃中，驚人的是，
＊ 檢測出PLs
＊ 其大部分為DHA-PLs
＊ 而且，與前驅物之金冠完全相反，組成率為PL-PE>>PL-PC
該結果係如後述，DHA使活體內PLs新生內質網「過氧小體」之生物合成路徑的限速酵素Far1的表現亢
進的結果，認為在蛋黃中產生了PLs。再者，係解釋為該PLs特異性地補足蛋黃中的DHA而使DHA-PLs產生。
2.適於PLs之萃取用的組織等的選定
1)蛋雞之蛋黃(冷凍)
2)生雞骨(絞碎冷凍)
3)兜(絞碎冷凍)
4)砂囊(絞碎冷凍)
5)腸(絞碎冷凍)
6)皮(絞碎冷凍)
7)金冠(冷凍)
8)胸肉(絞碎冷凍)
3.試驗用ω-3HUFA衍生物的選定
可例示來自海鮮類之粗粉、沙丁魚、鯖魚、秋刀魚、鮪魚、鰹魚、扇貝、海鞘、磷蝦等及此等2種以上之組合、同左之源於海鮮類之粗粉副產物油脂、源於海鮮類之生殖組織之粗粉、同左之副產物油脂、源於微生物之發酵培養基等。
4.含有ω-3HUFA之飼料與飼養條件
茲例示下述者。
1)雞品種
Julia品種、及/或Boris Brown品種
2)飼料
玉米62%、含有ω-3HUFA之飼料15%左右、植物油脂15%、動物基本飼料6%及其他穀類2%左右
3)飼養條件
(1)飼養期間為1~5週，較合宜為1~3週
(2)雞約為40週大
(3)飼養場所為九州的養雞場
(4)飼養隻數以50隻左右為宜
4)屠殺解體分別一次處理保管
九州的淘汰雞處理中心
以下示出以源於活體組織之複合脂質與其組成物及PLs為基質的奈米乳化之細節。
1.基本配方
以下例示較佳之配方。
藉由將上述複合脂質在皂素類的存在下奈米乳化，可獲得以複合脂質或PLs可溶於水性相為特徵的含有複合脂質或PLs之水性製劑。([專利文獻12])
此時，係以皂素，較佳為皂樹皂素為必需成分，適宜地使用選自脂肪酸單甘油酯、屬碳原子數為6~12之脂肪酸的脂肪酸單甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、多羥基化合物、糖漿等的1種以上之輔助成分。
2.奈米乳化步驟
將上述複合脂質，在以磁攪拌子進行攪拌的同時於氮氣環境下添加於預先經除氣之含有皂樹皂素之水溶液中，
攪拌至混濁消失，則可獲得具透明性的可溶化溶液。
3.奈米乳化液的性質狀態
將上述調製液稀釋成10、100、1000倍，目視確認透明性。
4.穩定性試驗([專利文獻12])
將上述調製液，在例如稀釋成500倍之具透明性的水溶液中，使用檸檬酸調成pH4，目視確認有無變化，將其於95℃加熱30分鐘後回至室溫，以目視確認有無變化。進而，將該加熱液蒸發乾固後，以常用方法得到己烷萃取液，以未加熱可溶化液為對照組，以HPLC/ELSD圖進行峰面積比較解析，來檢測殘留縮醛磷脂。
5.平均粒徑測定試驗([專利文獻12])
以市售次微米分析器測定上述調製可溶化液中之油相粒子的平均粒徑。
6.粉末製劑的調製試驗與成分的殘留性([專利文獻14])
使賦形劑之澱粉水解物溶解於該可溶化液後，使用桌上型迷你噴霧乾燥器進行噴霧乾燥。目視此粉末製劑之例如以水稀釋100倍之溶液的透明性來判定其透明性，確認可溶化。
又，如上述般以未加熱可溶化液為對照組，以HPLC/ELSD圖進行峰面積比較解析，確認PLs的殘留量。
7.可溶化膠凍的調製試驗([專利文獻13])
1)使酪蛋白鈉加熱溶解於甘油，在攪拌下對其添加例如1%複合脂質δ生育酚溶液，得到具透明感的膠狀可溶化物。於蒸發乾固後以己烷進行萃取，以HPLC/ELSD與前項同樣地由峰面積比的比較解析來確認PLs的殘留。又，該調製膠凍的例如100倍水稀釋液，以市售次微米分析器測定平均粒徑分布。
2)例如，將乾燥蛋白2g溶解於水8g，使上白糖適宜溶解於其中。對此液在氮氣環境中於攪拌下適量添加例如PLs的0.5%δ生育酚溶液，可得具透明感的膠狀可溶化物。
可將本發明之複合脂質與其組成物及PLs以及此等之水性製劑、甚或蛋白質‧脂質複合組成物、含有ω-3HUFA結合型PLs之複合脂質與其組成物及PLs以及此等之水性製劑、甚或蛋白質‧脂質複合組成物(下稱「各種PLs類」)作為中樞神經系發炎、神經細胞新生失調症、神經細胞的凋亡症及Aβ與τ的腦內累積症(下稱「認知機能障礙」)的緩和‧預防‧改善、及治療用之有效成分而使用於食品、化妝品、醫藥品或飼料。
將本發明之PLs製劑作為營養補充品及/或一般食品(下稱「各種食品」)使用時，該各種食品可為各種PLs製劑本身，也可為適宜摻有此等與食品衛生學上可容許之基材、載體、添加劑、或可作為其他食品利用之成分、材料者。又，作為此種各種食品之形態，可舉出例如
液狀、粉末狀、薄片狀、顆粒狀、糊狀之食品，但不限定於此等。
將本發明之PLs製劑作為飲食品使用時，該製劑為適宜摻有PLs、及食品衛生學上可容許之基材、載體、添加劑、或可作為其他食品利用之成分、材料者(即包含各種PLs之食品組成物)。可例示例如包含各種PLs製劑之加工食品、飲料、健康食品(營養機能食品、特定保健用食品等)、病患用食品(醫院餐、病患餐或照護餐等)等。
營養補充品及食品的種類不特別限制，可例示例如包含摻有各種PLs製劑之漢堡、肉丸、香腸、雞肉燥、雞皮片等的加工食品、及經加工肉食品等而成的健康食品(營養機能食品、特定保健用食品等)、營養補充品、病患用食品等。又，可例示將各種PLs製劑調成例如粉末狀等，使其含於飲料類(果汁等)、點心類(例如口香糖、巧克力、糖果、薄硬餅乾、小甜餅乾、御欠(日式甜點)、煎餅、布丁、膠狀甜點、杏仁豆腐等)、麵包類、湯類(包含湯粉)、加工食品等各種飲食品者。
此外，作為健康食品(營養機能食品、特定保健用食品等)、營養補充品，在調製本發明之飲食品時，為了容易進行持續攝取，較佳調製成例如顆粒、膠囊、錠劑(包含嚼錠劑等)、飲料(飲劑等)等形態，其中，由攝取之簡便性而言，更佳為膠囊、片劑(tablet)、錠劑、膠凍等形態。顆粒、膠囊、錠劑、膠凍等形態可使用藥學及/或
食品衛生學上可容許之載體等，依循常用方法適宜調製。
本發明之飲食品中的PLs的摻混量較佳為0.00005~100質量%，更佳為0.0005~75質量%，再更佳為0.005~50質量%。本發明之飲食品可用於認知機能障礙的預防、緩和、改善。又，攝取量、攝取對象、所含PLs量的測定等較佳為例如與後述之本發明之醫藥品相同。
此外，醫院餐係指住院時所供應之餐食；病患餐為病患用之餐食；照護餐則指被照護者用之餐食。本發明之飲食品，尤其可作為因上述例示之疾病而住院、處於自家療養等之患者、或者、受照護之患者用之醫院餐、病患餐或照護餐使用。又，亦可使高齡者等罹患上述例示之疾病的可能性極高者預防性地攝取。
於醫藥領域使用本發明之抗認知機能障礙劑時，該製劑可為僅由PLs所構成者，亦可為摻有其他成分者(即含PLs之醫藥品)。例如，於本發明之醫藥品中，可對作為有效成分的各種PLs製劑，視需求摻混藥學上可容許之基材、載體、添加劑(例如賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、溶劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、界面活性劑、保濕劑、保存劑、pH調整劑、增黏劑等)等。又，可根據常用方法，調製成例如錠劑、被覆錠劑、散劑、顆粒劑、細粒劑、膠囊劑、丸劑、液劑、懸浮劑、乳劑、膠凍劑、嚼錠劑、軟錠劑等的製劑。尤其是，可調製成液劑、懸浮劑、乳劑等而作成注射劑或點滴劑使用，又，亦可作
成口服劑使用。
本發明之醫藥品中的PLs的摻混量，只要可發揮抗認知機能障礙作用，則不特別限制，可依據每日較佳之PLs的攝取量來適宜設定。其摻混量較佳為0.0005~100質量%，更佳為0.005~90質量%，再更佳為0.05~80質量%。作為待投予本發明之醫藥品的對象，較佳為罹患認知機能障礙的對象。作為此類疾病，可例示神經退化疾病及精神疾病等。作為神經退化疾病，具體而言可例示AD、帕金森氏症、肌萎縮側索硬化症(ALS)、多發性硬化症等。
又，作為精神疾病，具體而言可例示憂鬱症、躁症、躁鬱症、精神分裂症、自閉症、接觸障礙等。再者，可對將來罹患此類疾病之可能性較高的對象投予本發明之醫藥品。例如，可對遺傳學上罹患上述例示疾病之可能性較高的對象、或高齡者(尤為60歲以上)等預防性地投予。又，作為待投予本發明之醫藥品的對象，非僅為人類，作為飼料用，亦可為其他的哺乳類。此類哺乳類可假設為例如以家畜或寵物飼養者，可例示例如犬、貓、牛、馬、豬、羊、山羊、猴子、兔子、小鼠、大鼠、倉鼠等。
本發明之抗認知機能障礙劑的投予時間點，係要求自該認知機能障礙發病的較佳為5年前，更佳為10年前，再更佳為15年前投予。在診斷為發病時，顯然已面臨末期症([非專利文獻20])。就較佳之投予形態而
言，有鑑於其投予時間需長期延續，則宜為口服投予。本發明之抗認知機能障礙劑的投予量係依患者的年齡、患者症狀的程度、其他條件等適宜選擇。一般而言，該劑中之PLs的量，較佳的是成人每日0.001~1000mg，更佳的是以0.01~100mg的範圍為基準係較為理想。此外，可1日1次或分作多次(較佳為2~3次)來投予。
本發明亦提供一種包含對罹患認知機能障礙的對象，投予(尤為口服投予或經血管投予)有效量的本發明之抗認知機能障礙劑之步驟的認知機能障礙的治療方法。再者，本發明亦提供一種包含對罹患神經退化疾病或精神疾病的對象或罹患之可能性較高的對象，投予(尤為口服投予或經血管投予)有效量的本發明之抗認知機能障礙劑之步驟的此等疾病的預防或治療方法。該方法，具體而言，係藉由投予前述本發明之抗認知機能障礙劑來實施。此外，該方法中的對照、攝取量等的各條件係如前述。
作為本發明之PLs與其製劑等的既定效能(神經退化疾病與精神疾病的預防及治療)之獨特的臨床試驗方法，可例示下述1)~7)。
1)以對象者非為患者，而為非發病健康正常人，尤為「未病者」為特徵。
近年來據美國的研究成果([非專利文獻20])，Aβ與τ蛋白的腦內累積，比起以往被診斷為發病的時間點，顯然從至少10年，通常為15~20年前即開始累積，而發生一
種“典範轉移”。從而，早期預防為抑制發病的關鍵，重要的是如何顯現健康正常人~未病者之該效能。
2)以使用安全、穩定之PLs及/或其製劑為特徵。
根據上述，對於神經退化疾病與精神疾病的預防‧緩和‧改善及治療用之成分，與以往相比係要求極長時間的攝取，因此安全、穩定且廉價的縮醛磷脂便成為必需要件。
3)更佳的是，以使用安全、穩定之ω-3HUFA結合型PLs及/或其製劑為特徵。
4)以前述安全、穩定之ω-3HUFA結合型PLs係安全地萃取自以包含安全之ω-3HUFA給源的飼料安全地飼養的雞為特徵。
5)以安全且簡便之口服投予為特徵。
6)以投予時間與一般該疾病對象的臨床試驗時間之1年以上相比，最長為2年以下，較佳為18個月，更佳為12個月，宜短至6個月以下1個月以上，而能夠減輕對對象者的負擔為特徵。
7)為以主要必需測定效能包含選自以下群組的3項以上為特徵的創新性神經退化疾病與精神疾病之預防及治療效能的判定方法。
* 內田‧克雷佩林測驗
* MMSE
* 休息時機能性MRI(rs-fMRI)影像解析(非專利文獻
17)
* 紅血球中的PLs含量測定(非專利文獻24)
* PSOL「認知機能自診測驗」
* RBANS([非專利文獻21])
* Cognitrax([非專利文獻21])
* 韋克斯勒記憶力檢查([非專利文獻22])
此外，rs-fMRI影像對腦的預設模式網路(DMN)之解析、評定係屬有用。亦即，未進行意識性活動時，傳統上認為腦也會休息，而根據近年腦機能造影研究闡明驚人的事實，腦於休息時也會從事重要的活動，據稱腦的基底狀態之活動所消耗的能量高達意識性反應所使用之腦能量的20倍([非專利文獻17])。作為此腦活動的中心者為所稱DMN之以複數個腦區域所構成的網路，具有使其與腦內的各種神經活動同步之作用。應注意的是，在AD患者中可看出顯著萎縮的腦區域，與構成DMN之主要的腦區域幾乎重合，由此，透過休息時的fMRI影像解析，可望成為理解新的神經疾病之線索。
近來，已闡明休息時腦機能網路的小世界性及模組化會隨著年齡增長而降低，且有人發表此等機能的變化，一般而言會比腦萎縮等解剖學的變化更早發生，因此有可能在加齡及失智症的研究中作為有用的標記(非專利文獻17)。
滿足基於本案發明人等的前述基本概念之最新的PLs的認知機能改善效果判定之下述要件的臨床試
驗；
* 委託專業機構JACTA(東京)實施
* 隨機、雙盲、安慰劑對照
* 使用創新性的PLs組成物之認知機能改善性食品
* 針對嚴格篩選之健康正常受試者(機構登記者之資料審查135位
認知機能3階段問診選出81名
試驗執行者的面試選出75名
排除71名於試驗中發現的不適合者)
* 極低日用量，0.25mg與0.5mg
* 極短時間的12週內
而且，僅於第6週即看出認知機能之顯著且即效性的改善效果(非專利文獻25)，經評定為驚人的成果。
以往與失智症有關[II相臨床試驗]的實施方法，也有將對象稱為腦，惟不易達到試驗結果之合理的客觀化。直接的影像解析方法也因裝置費用過高、影像解析欠缺合理性或再現性有問題等，而無法獲得學術上的認可。
要直接檢測腦內Aβ與τ蛋白的動態，則需進行「腰椎穿刺」，惟其侵襲性極高，而無廣用性。
根據近來的報導，日本量子科學技術研究開發機構‧放射線醫學綜合研究所將PET(Positoron Emission Tomography；正子放射斷層攝影)改良小型化而開發出頭部專用PET，經報導與以往PET相比將裝置的成本降至1/3，並成功提升海馬體附近的靈敏度(非專利文獻28)。
又，該研究所亦成功開發出一種用於以PET觀察[τ
蛋白]的檢查藥[PBB3]，亦能以PET與Aβ同時觀察[τ蛋白]。
本案發明人立即運用該[澱粉狀蛋白PET-PIB]，進行未解決之認知機能改善的[DHA-PLs]vs[PLs]之效能評定[臨床試驗]，而得到極耐人尋味的結果。
以下，基於驗證例與調製例及實施例對本發明具體地加以說明，惟本發明非限定於下述各例。
調製例1 [含有活體組織萃取用之PLs磷脂質的製造]
[含有活體組織萃取PLs之磷脂質的製造]
1.由淘汰雞之剝皮兜調製複合脂質
由作為雞組織之產蛋淘汰雞的新鮮剝皮兜(由「去掉內臟之屠體」去「腿」的屠體)來調製複合脂質。
由淘汰雞處理中心供應剝皮兜，調製成約8mm的碎肉1kg。將該碎肉緩慢冷凍保存。於使用之際，以溫流水強制解凍後壓搾而進行去水‧去油。將其以[過加熱水](Aqua-gas；註冊商標)於“無氧環境”(氧氣0.5容量%以下)烹煮5分鐘後，以真空冷卻方式進行驟冷去水。將所得之經去水、去油、調理、殺菌的胸肉於低溫粉碎後供予乙醇3相分離步驟。
[3相分離步驟]
將上述所得之經調理、殺菌的粉碎剝皮兜裝入容器中並預先進行除氣，對此容器添加經除氣之800ml的乙醇，於密封下、35℃持續10小時緩慢攪拌後在冰冷卻下靜置，將上層的雞油分與固體沉澱蛋白分等分離，而得到含水乙醇區分(密封冷藏保管)。對蛋白分等添加除氣乙醇800ml，重複同樣的萃取操作，以離心分離分出乙醇相，於密封下以冰冷卻，一併進行減壓濃縮。過濾分離水溶性低分子區分的固體成分後，進行減壓蒸發乾固，而得到含有PLs之磷脂質(複合脂質)7g。
1)全部脂質的分離
以Folch法萃取‧分配‧分離之全部脂質為26.5質量%。
2)磷脂質的分布檢測
以常用方法之名達等人的HPLC/ELSD法進行測定。
3)上述結果之[mg/100g剝皮兜]中的一覽表記
TL(全部脂質)：26.5質量%、TPL(總磷脂質)：0.6質量%
PL-PE(乙醇胺型PLs)：104、PE(磷脂乙醇胺)：43、PL-PC(膽鹼型PLs)：49、PC(磷脂膽鹼)：327、SM(鞘磷脂)：74
4)剝皮兜特異性的磷脂質構成比
(1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=2.1：1
(2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：7.6
(3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：2.4
(4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=7：1
2.由淘汰雞之生雞骨調製複合脂質
仿兜進行處理。
1)脂質的分離
以Folch法萃取分配分離之全部脂質為14質量%。
2)磷脂質的分布檢測
以常用方法之名達等人的HPLC/ELSD法進行測定。
3)上述結果之[mg/100g生雞骨]中的一覽表記
TL(全部脂質)：14質量%、TPL(總磷脂質)：0.73%
PL-PE(乙醇胺型PLs)：149、PE(磷脂乙醇胺)：119、PL-PC(膽鹼型PLs)：42、PC(磷脂膽鹼)：283、SM(鞘磷脂)：60
4)生雞骨特異性的磷脂質構成比
(1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=3.5：1
(2)醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：2.4
(3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：2.1
(4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=10：1
3.由淘汰雞的腸調製複合脂質
仿兜進行處理。
1)脂質的分離
以Folch法萃取分配分離之全部脂質為32質量%。
2)磷脂質的分布檢測
以常用方法之名達等人的HPLC/ELSD法進行測定。
3)上述結果之[mg/100g生雞骨]中的一覽表記
TL(全部脂質)：32質量%、TPL(總磷脂質)：1質量%
PL-PE(乙醇胺型PLs)：169、PE(磷脂乙醇胺)：88、PL-PC(膽鹼型PLs)：14、PC(磷脂膽鹼)：379、SM(鞘磷脂)：86
4)腸特異性的全部脂質的構成比
(1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=12：1
(2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：4.3
(3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：2.6
(4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=7.6：1
4.由淘汰雞之砂囊調製複合脂質
仿兜進行處理。
1)脂質的分離
以Folch法萃取分配分離之全部脂質為7.9質量%。
2)磷脂質的分布檢測
以常用方法之名達等人的HPLC/ELSD法進行測定。
3)上述結果之[mg/100g砂囊]中的一覽表記
TL(全部脂質)：7.9質量%、TPL(總磷脂質)：0.88質
量%
PL-PE(乙醇胺型PLs)：111、PE(磷脂乙醇胺)：91、PL-PC(膽鹼型PLs)：23、PC(磷脂膽鹼)：255、SM(鞘磷脂)：118
4)砂囊特異性的構成比
(1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=4.8：1
(2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：2.8
(3)醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：2.6
(4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=4.1：1
5.由金冠調製複合脂質
1)產蛋淘汰雞之金冠
仿兜進行處理。
(1)脂質的分離
以Folch法萃取分配分離之全部脂質為31質量%。
(2)磷脂質的分布檢測
以常用方法之名達等人的HPLC/ELSD法進行測定。
(3)上述結果之[mg/100g金冠]中的一覽表記
TL(全部脂質)：31質量%、TPL(總磷脂質)：9.5質量%
PL-PE(乙醇胺型PLs)：200、PE(磷脂乙醇胺)：1,574、PL-PC(膽鹼型PLs)：0、PC(磷脂膽鹼)：7,542、SM(鞘磷脂)：145
(4)金冠特異性的磷脂質構成比
1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=200：0
2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：4.8
3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：45
4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=64：1
2)雌種雞之金冠
(1)脂質的分離
以Folch法萃取分配分離之全部脂質為39.3質量%。
(2)磷脂質的分布檢測
以常用方法之名達等人的HPLC/ELSD法進行測定。
(3)上述結果之[mg/100g金冠]中的一覽表記
TL(全部脂質)：39.3質量%、TPL(總磷脂質)：12.2質量%
PL-PE(乙醇胺型PLs)：551、PE(磷脂乙醇胺)：2、236、PL-PC(膽鹼型PLs)：0、PC(磷脂膽鹼)：10,592、SM(鞘磷脂)：339
(4)金冠特異性的磷脂質構成比
1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=551：0
2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：4.7
3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：23.3
4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=40：1
6.由淘汰雞之表皮調製複合脂質
仿兜進行處理。
1)脂質的分離
以Folch法萃取分配分離之全部脂質為46質量%。
2)磷脂質的分布檢測
以常用方法之名達等人的HPLC/ELSD法進行測定。
3)上述結果之[mg/100g皮]中的一覽表記
TL(全部脂質)：46質量%、TPL(總磷脂質)：0.72質量%
PL-PE(乙醇胺型PLs)：58、PE(磷脂乙醇胺)：21、PL-PC(膽鹼型PLs)：17、PC(磷脂膽鹼)：95、SM(鞘磷脂)：55
4)皮特異性的磷脂質構成比
(1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=3.4：1
(2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：4.5
(3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：1.5
(4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=3.5：1
7.由淘汰雞之胸肉調製複合脂質
由淘汰雞處理中心供應屬雞組織之產蛋淘汰雞的新鮮剝皮胸肉，調製成約8mm的碎肉1kg。將該碎肉緩慢冷凍保存。於使用之際，以溫流水強制解凍後壓搾而進行去
水‧去油。將其以[過加熱水](Aqua-gas；RTM)於“無氧環境”(氧氣0.5容量%以下)烹煮5分鐘後，以真空冷卻方式進行驟冷去水。將所得之經去水、去油、調理、殺菌的胸肉於低溫粉碎後供予乙醇3相分離步驟。
[3相分離步驟]
將上述所得之經調理、殺菌的粉碎剝皮胸肉裝入容器中並預先進行除氣，對此容器添加經除氣之800ml的乙醇，於密封下、35℃持續10小時緩慢攪拌後在冰冷卻下靜置，將上層的雞油分與固體沉澱蛋白分等分離，而得到含水乙醇區分(密封冷藏保管)。對蛋白分添加除氣乙醇800ml，重複同樣的萃取操作，以離心分離分出乙醇相，於密封下以冰冷卻，一併進行減壓濃縮。過濾分離水溶性低分子區分的固體成分後，進行減壓蒸發乾固，而得到含有PLs之磷脂質(複合脂質)7g。
(1)全部脂質的分離
以Folch法萃取、分配、分離之全部脂質為1.8質量%。
(2)磷脂質的分布檢測
以常用方法之名達等人的HPLC/ELSD法進行測定[專利文獻1]。
(3)上述結果之[mg/100g胸肉]中的一覽表記
TL(全部脂質)：1.8質量%、TPL(總磷脂質)：0.7質量%
PL-PE(乙醇胺型PLs)：61、PE(磷脂乙醇胺)：44、PL-PC(膽鹼型PLs)：124、PC(磷脂膽鹼)：276、SM(鞘磷脂)：32
(4)胸肉特異性的磷脂質構成比
1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：2
2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：6.3
3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：1.7
4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=16：1
調製例2
[由複合脂質調製純化PLs]
1.由淘汰雞剝皮兜之複合脂質調製純化PLs
使上述含有PLs之磷脂質(複合脂質)20g分散於磷脂酶A1(Mitsubishi-Chemical Foods)溶液400ml(10mg/ml 0.1M檸檬酸-鹽酸緩衝液)中，於氮氣填充下、50℃攪拌2小時。於冰冷卻下，添加2倍容量的己烷進行攪拌、分配2次，回收上層並予以濃縮乾固。進而，重複對乾固物添加60ml丙酮，進行攪拌、離心並回收沉澱之操作2次。
進而，對該沉澱添加己烷/丙酮(7：3)60ml，進行攪拌、離心並回收液層。將此液層濃縮乾固後，添加己烷/丙酮(1：1)240ml移至分液漏斗，添加水36ml並進行攪拌、分配。捨棄下層，對上層添加丙酮/水(5：3)96ml並進行攪拌、分配。回收上層，迅速進行減壓乾燥而得到源於雞剝皮兜之純化PLs。
[源於淘汰雞剝皮兜之純化PLs的純度的檢測]
依循名達等人的手法([專利文獻1])進行純度檢測。純度為93.6質量%。
2.由淘汰雞生雞骨之複合脂質調製純化PLs
使上述含有縮醛磷脂之磷脂質20g分散於磷脂酶A1(Mitsubishi-Chemical Foods)溶液400ml(10mg/ml 0.1M檸檬酸-鹽酸緩衝液)中，於氮氣填充下、50℃攪拌2小時。於冰冷卻下，添加2倍容量的己烷進行攪拌、分配2次，回收上層並予以濃縮乾固。進而，重複對乾固物添加60ml丙酮，進行攪拌、離心並回收沉澱之操作2次。進而，對該沉澱添加己烷/丙酮(7：3)60ml，進行攪拌、離心並回收液層。
將此液層濃縮乾固後，添加己烷/丙酮(1：1)240ml移至分液漏斗，添加水36ml並進行攪拌、分配。捨棄下層，對上層添加丙酮/水(5：3)96ml並進行攪拌、分配。回收上層，迅速進行減壓乾燥而得到源於淘汰雞生雞骨之純化PLs。
[源於淘汰雞生雞骨之純化PLs的純度的檢測]
依循名達等人的手法進行純度檢測。純度為94.3質量%。
3.由淘汰雞腸之複合脂質調製純化PLs
使上述含有PLs之磷脂質20g分散於磷脂酶
A1(Mitsubishi-Chemical Foods)溶液400ml(10mg/ml 0.1M檸檬酸-鹽酸緩衝液)中，於氮氣填充下、50℃攪拌2小時。於冰冷卻下，添加2倍容量的己烷進行攪拌、分配2次，回收上層並予以濃縮乾固。進而，重複對乾固物添加60ml丙酮，進行攪拌、離心並回收沉澱之操作2次。進而，對該沉澱添加己烷/丙酮(7：3)60ml，進行攪拌、離心並回收液層。
將此液層濃縮乾固後，添加己烷/丙酮(1：1)240ml移至分液漏斗，添加水36ml並進行攪拌、分配。捨棄下層，對上層添加丙酮/水(5：3)96ml並進行攪拌、分配。回收上層，迅速進行減壓乾燥而得到源於淘汰雞腸之純化PLs。
[源於淘汰雞腸之純化縮醛磷脂的純度的檢測]
依循名達等人的手法進行純度檢測。純度為91質量%。
4.由淘汰雞砂囊之複合脂質調製純化縮醛磷脂
使上述含有PLs之磷脂質20g分散於磷脂酶A1(Mitsubishi-Chemical Foods)溶液400ml(10mg/ml 0.1M檸檬酸-鹽酸緩衝液)中，於氮氣填充下、50℃攪拌2小時。於冰冷卻下，添加2倍容量的己烷進行攪拌、分配2次，回收上層並予以濃縮乾固。進而，重複對乾固物添加60ml丙酮，進行攪拌、離心並回收沉澱之操作2次。進而，對該沉澱添加己烷/丙酮(7：3)60ml，進行攪拌、離心
並回收液層。
將此液層濃縮乾固後，添加己烷/丙酮(1：1)240ml移至分液漏斗，添加水36ml並進行攪拌、分配。捨棄下層，對上層添加丙酮/水(5：3)96ml並進行攪拌、分配。回收上層，迅速進行減壓乾燥而得到源於淘汰雞砂囊之純化縮醛磷脂3g。
[源於雞砂囊之純化PLs的純度的檢測]
依循名達等人的手法進行純度檢測。純度為95.4質量%。
5.由雞金冠之複合脂質調製純化PLs
1)源於淘汰雞之金冠
使上述含有PLs之磷脂質20g分散於磷脂酶A1(Mitsubishi-Chemical Foods)溶液400ml(10mg/ml 0.1M檸檬酸-鹽酸緩衝液)中，於氮氣填充下、50℃攪拌2小時。於冰冷卻下，添加2倍容量的己烷進行攪拌、分配2次，回收上層並予以濃縮乾固。進而，重複對乾固物添加60ml丙酮，進行攪拌、離心並回收沉澱之操作2次。進而，對該沉澱添加己烷/丙酮(7：3)60ml，進行攪拌、離心並回收液層。
將此液層濃縮乾固後，添加己烷/丙酮(1：1)240ml移至分液漏斗，添加水36ml並進行攪拌、分配。捨棄下層，對上層添加丙酮/水(5：3)96ml並進行攪拌、分配。回收上層，迅速進行減壓乾燥而得到源於淘汰
雞金冠之純化PLs。
[源於淘汰雞金冠之純化縮醛磷脂的純度的檢測]
依循名達等人的手法進行純度檢測。純度為95.6質量%。
2)雌種雞之金冠
依據上述，調製源於雌種雞金冠之純化PLs。
[源於淘汰雞金冠之純化PLs的純度的檢測]
依循名達等人的手法進行純度檢測。純度為96.7質量%。
6.由淘汰雞皮之複合脂質調製純化PLs
使上述含有PLs之磷脂質20g分散於磷脂酶A1(Mitsubishi-Chemical Foods)溶液400ml(10mg/ml 0.1M檸檬酸-鹽酸緩衝液)中，於氮氣填充下、50℃攪拌2小時。於冰冷卻下，添加2倍容量的己烷進行攪拌、分配2次，回收上層並予以濃縮乾固。進而，重複對乾固物添加60ml丙酮，進行攪拌、離心並回收沉澱之操作2次。進而，對該沉澱添加己烷/丙酮(7：3)60ml，進行攪拌、離心並回收液層。
將此液層濃縮乾固後，添加己烷/丙酮(1：1)240ml移至分液漏斗，添加水36ml並進行攪拌、分配。捨棄下層，對上層添加丙酮/水(5：3)96ml並進行攪拌、分配。回收上層，迅速進行減壓乾燥而得到源於淘汰雞皮之純化
PLs。
[源於淘汰雞皮之純化PLs的純度的檢測]
依循名達等人的手法進行純度檢測。純度為96.7質量%。
7.由淘汰雞胸肉之複合脂質調製純化PLs
使上述含有PLs之磷脂質20g分散於磷脂酶A1(Mitsubishi-Chemical Foods)溶液400ml(10mg/ml 0.1M檸檬酸-鹽酸緩衝液)中，於氮氣填充下、50℃攪拌2小時。於冰冷卻下，添加2倍容量的己烷進行攪拌、分配2次，回收上層並予以濃縮乾固。進而，重複對乾固物添加60ml丙酮，進行攪拌、離心並回收沉澱之操作2次。
進而，對該沉澱添加己烷/丙酮(7：3)60ml，進行攪拌、離心並回收液層。將此液層濃縮乾固後，添加己烷/丙酮(1：1)240ml移至分液漏斗，添加水36ml並進行攪拌、分配。捨棄下層，對上層添加丙酮/水(5：3)96ml並進行攪拌、分配。回收上層，迅速進行減壓乾燥而得到源於雞胸肉之純化PLs。
[源於淘汰雞胸肉之純化縮醛磷脂的純度的檢測]
依循名達等人的手法([專利文獻1])進行純度檢測。純度為94質量%。
調製例3
[以含有ω-3HUFA衍生物之飼料飼養之產蛋成雞的生產與
具有其部位特異性構成比且含有ω-3HUFA結合型之PLs之磷脂質(複合脂質)的調製]
~飼養條件~
a.蛋雞品種與飼養隻數；Julia 30隻
b.同上之日齡；日齡700
c.同上之平均體重；1.8kg
d.含有ω-3HUFA衍生物之飼料；添加有5%之含有DHA-TG25%(EPA-TG6%)之鰹魚油的市售蛋雞用飼料(玉米62%，植物油20%，動物基本飼料6%，其他12%)
e.同上投予期間；4週
f.飼養環境；雞籠飼養
g.屠殺日齡；日齡735
h.飼養結束後的結果；[ω-3HUFA轉移組織‧部位之複合脂質之磷脂質的分布解析與其純化PLs結合DHA比率的檢測]
1.剝皮兜
1)各脂質的分離；全部脂質：26.5質量% 總磷脂質：0.6質量%
2)磷脂質的分布
(1)依循HPLC/ELSD法。
(2)將分布以mg/100g(兜)記載於下。
PL-PE：114、PE：43、PL-PC：54、PC：276、SM：74
3)剝皮兜之PLs之結合DHA的檢測
(1)PLs的調製
仿名達等人的手法進行調製，所得PLs的純度為94.6質量%(細目：PL-PC：30.4%、PL-PE：64.2%)。
(2)PLs的脂肪酸組成解析
將上述PLs以常用方法甲酯化，實施脂肪酸組成分析。PLs之SN-2結合脂肪酸中的DHA的構成比為64%。
2.生雞骨
1)各脂質的分離；全部脂質：14質量% 總磷脂質：0.73質量%
2)磷脂質的分布
(1)依循HPLC/ELSD法。
(2)將分布以mg/100g(生雞骨)記載於下
PL-PE：164、PE：119、PL-PC：46、PC：283、SM：60
3)生雞骨之PLs之結合DHA的檢測
(1)縮醛磷脂的調製
仿名達等人的手法進行調製，所得PLs的純度為94.4質量%(細目：PL-PC：20.8%、PL-PE：73.6%)。
(2)PLs的脂肪酸組成解析
將上述PLs以常用方法甲酯化，實施脂肪酸組成分析。PLs之SN-2結合脂肪酸中的DHA的構成比為69%。
3.腸
1)各脂質的分離；TL：32% TPL：1%
2)磷脂質的分布
(1)依循HPLC/ELSD法。
(2)將分布以mg/100g(腸)記載於下。
PL-PE：186、PE：88、PL-PC：16、PC：379、SM：86
3)腸之PLs之結合DHA的檢測
(1)PLs的調製
仿名達等人的手法進行調製，所得PLs的純度為92.4質量%(細目：PL-PC：7.3%、PL-PE：85.1%)。
(2)PLs的脂肪酸組成解析
將上述PLs以常用方法甲酯化，實施脂肪酸組成分析。PLs之SN-2結合脂肪酸中的DHA的構成比為70%。
4.砂囊
1)各脂質的分離；全部脂質：7.9質量% 總磷脂質：0.9質量%
2)磷脂質的分布
(1)依循HPLC/ELSD法。
(2)將分布以mg/100g(砂囊)記載於下。
PL-PE：122、PE：91、PL-PC：25、PC：255、SM：118
3)砂囊之PLs之結合DHA的檢測
(1)縮醛磷脂的調製
仿名達等人的手法進行調製，所得PLs的純度為95質量%(細目：PL-PC：16.2%、PL-PE：78.8%)。
(2)PLs的脂肪酸組成解析
將上述PLs以常用方法甲酯化，實施脂肪酸組成分析。PLs之SN-2結合脂肪酸中的DHA的構成比為69%。
5.金冠
[產蛋成雞]
1)各脂質的分離；全部脂質：31質量% 總磷脂質：9.5質量%
2)磷脂質的分布
(1)依循HPLC/ELSD法。
(2)將分布以mg/100g(金冠)記載於下。
PL-PE：220、PE：1574、PL-PC：0、PC：7,542、SM：145
3)金冠之PLs之結合DHA的檢測
(1)PLs的調製
仿名達等人的手法進行調製，所得PLs的純度為96質量%(細目：PL-PC：0%、PL-PE：96%)。
(2)PLs的脂肪酸組成解析
將上述PLs以常用方法甲酯化，實施脂肪酸組成分析。PLs之SN-2結合脂肪酸中的DHA的構成比為69%。
[雌種雞]
1)各脂質的分離；全部脂質：39質量% 總磷脂質：12.2質量%
2)磷脂質的分布
(1)依循HPLC/ELSD法。
(2)將分布以mg/100g(金冠)記載於下。
PL-PE：551、PE：2、238、PL-PC：0、PC：10,592、SM：339
3)金冠之PLs之結合DHA的檢測
(1)PLs的調製
仿名達等人的手法進行調製，所得PLs的純度為97質量%(細目：PL-PC：0%、PL-PE：97%)。
(2)PLs的脂肪酸組成解析
將上述PLs以常用方法甲酯化，實施脂肪酸組成分析。PLs之SN-2結合脂肪酸中的DHA的構成比為70%。
6.皮(表皮)
1)各脂質的分離；全部脂質：31質量% 總磷脂質：9.5質量%
2)磷脂質的分布
(1)依循HPLC/ELSD法。
(2)將分布以mg/100g(皮)記載於下。
PL-PE：58、PE：21、PL-PC：17、PC：95、SM：55
3)皮之PLs之結合DHA的檢測
(1)PLs的調製
仿名達等人的手法進行調製，所得PLs的純度為96質量%(細目：PL-PC：21.8%、PL-PE：74.2%)。
(2)PLs的脂肪酸組成解析
將上述PLs以常用方法甲酯化，實施脂肪酸組成分析。PLs之SN-2結合脂肪酸中的DHA的構成比為67%。
7.胸肉
(1)各脂質的分離；TL：1.9%、TPL：0.8%
(2)磷脂質的分布
1)依循HPLC/ELSD法。
2)將分布以mg/100g(胸肉)記載於下。
PL-PE：67、PE：44、PL-PC：136、PC：276、SM：32
(3)胸肉之PLs之結合DHA的檢測
1)純化PLs的調製
仿名達等人的手法進行調製，所得PLs的純度為95.4質量%(細目：PL-PC：36.8%、PL-PE：58.6%)。
2)PLs的脂肪酸組成解析
將上述PLs以常用方法甲酯化，實施脂肪酸組成分析。PLs之SN-2結合脂肪酸中的DHA的構成比為65%。
8.雞蛋的蛋黃
1)各脂質的分離；全部脂質：32.1質量% 總磷脂質：9.8質量%
2)磷脂質的分布
(1)依循HPLC/ELSD法。
(2)將分布以mg/100g(金冠)記載於下。
PL-PE：100、PE：1,624、PL-PC：5、PC：7,942、SM：133
3)金冠之PLs之結合DHA的檢測
(1)PLs的調製
仿名達等人的手法進行調製，所得PLs的純度為97質量%(細目：PL-PC：5%、PL-PE：92%)。
(2)PLs的脂肪酸組成解析
將上述PLs以常用方法甲酯化，實施脂肪酸組成分析。PLs之SN-2結合脂肪酸中的DHA的構成比為75%。
調製例4
[源於蛋黃之含有PLs之磷脂質(複合脂質)的萃取分離]
對生蛋黃100g混合乙醇20g放置於室溫10分鐘後，進一步添加20%含水乙醇120g並加以攪拌。對其進行2000rpm、5分鐘離心分離，則自上層起分離成黃色透明的蛋黃油相、黃白色的複合脂質乳化相、幾近白色的蛋黃蛋白沉澱此3相。分離蛋黃油相與乳化相，將沉澱相以20%含水乙醇50g進行萃取，同樣地進行離心分離，將上澄液與前述乳化相一併在減壓下濃縮，而得到黃色的蛋黃
複合脂質11.5g(丙酮不溶份80%)。
1)脂質的分離
以Folch法萃取分配分離之全部脂質為33.5質量%。
2)磷脂質的分布檢測
以常用方法之名達等人的手法之HPLC/ELSD法進行測定。
3)上述結果之[mg/100g蛋黃]中的一覽表記
TL(全部脂質)：33.5%
TPL(總磷脂質)：9.5%
PLs([PL-PE]+[PL-PC](乙醇胺型PLs+膽鹼型PLs))：0
PE(磷脂乙醇胺)：1,574
PC(磷脂膽鹼)：7,542
SM(鞘磷脂)：145
4)蛋黃之複合脂質中特異性的磷脂質構成比
(1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]= -
(2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：4.8
(3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]= -
(4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=62.9：1
[源於雌種雞之金冠之含有PLs之磷脂質(複合脂質)的萃取分離]
對金冠100g混合乙醇20g放置於室溫10分鐘後，進一步添加20%含水乙醇120g並加以攪拌。對其進行2000rpm、5分鐘離心分離，則自上層起分離成黃色透明的金冠油相、黃白色的複合脂質乳化相、幾近白色的蛋黃蛋白沉澱此3相。分離金冠油相與乳化相，將沉澱相以20%含水乙醇50g進行萃取，同樣地進行離心分離，將上澄液與前述乳化相一併在減壓下濃縮，而得到黃色的金冠複合脂質12.2g(丙酮不溶份80%)。
1)脂質的分離
以Folch法萃取分配分離之全部脂質為39.3質量%。2)磷脂質的分布檢測
以常用方法之名達等人的手法之HPLC/ELSD法進行測定。
3)上述結果之[mg/100g蛋黃]中的一覽表記
TL(全部脂質)：39.3%
TPL(總磷脂質)：12.2%
PLs([PL-PE]+[PL-PC](乙醇胺型PLs+膽鹼型PLs))：551
PE(磷脂乙醇胺)：2,233
PC(磷脂膽鹼)：10,592
SM(鞘磷脂)：339
4)金冠之複合脂質中特異性的磷脂質構成比
(1)PLs；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：[~0.1]
(2)二醯基甘油磷脂質；[乙醇胺型]：[膽鹼型]=1：4.7
(3)[醚甘油磷脂質]：[二醯基甘油磷脂質]=1：23
(4)[總甘油磷脂質]：[總鞘磷脂]=40：1
調製例5
[以淘汰雞胸肉為原料之2種生成物的組成]
1.複合脂質組成物；mg/g
PLs類6~60、非縮醛磷脂磷脂質9.6~84.3、甲肌肽0.4~3.6、肌肽0.07~0.6、游離胺基酸0.24~2.4、維生素E0.12~1.2、肉鹼0.3~3、輔酶Q100.12~1.2
2.蛋白‧脂質複合化組成物
蛋白分87.1、複合脂質分1.4、低分子水溶性區分3.2
驗證例1
1.源於雞之PLs對認知機能及相關現象所產生之效果等的測定(檢測)例
該測定試驗用PLs係如下調製。
[雞品種與其部位]
由淘汰雞處理中心供應產蛋淘汰雞的剝皮胸肉碎肉。
[全部脂質的調製]
將上述碎肉進行委外冷凍乾燥，將其以乙醇按常用方法進行緩慢萃取而調製成源於胸肉之全部脂質。
[複合脂質的調製]
對上述全部脂質的乙醇溶液適宜加水而進行脫膠(脫中性脂質)，調製成複合脂質。
[甘油磷脂質的調製]
將該複合脂質按常用方法以己烷/丙酮(7：3)進行處理，去除鞘磷脂而調製成純化甘油磷脂質。
[高純度PLs的調製]
按常用方法，以PLA1酵素將二醯基甘油磷脂質轉換成溶血體，調製成純度90質量%左右的PLs。
2.經口服投予之淘汰雞胸肉PLs的消化吸收性的驗證例
(1)由於大鼠的血中PLs增加，而確認口服投予的有效性(非專利文獻15)。
(2)由於使LPS誘發性中樞神經系發炎模型小鼠的腦內PLs濃度增加，而確認口服投予PLs自腦血液障壁吸收至腦內(非專利文獻8)。
(3)由於AD患者的血中PLs濃度增加，而驗證口服投予對人類，尤為AD患者的有效性(非專利文獻16)。
3.淘汰雞胸肉PLs認知機能障礙的發病抑制(預防)與緩和及治療效果的驗證例
(1)由於老化模型大鼠(SAMP8)的神經細胞新生，而驗證淘汰雞胸肉PLs所產生之認知機能障礙的緩和與其治療效果的可能性(專利文獻7)。
(2)淘汰雞胸肉縮醛磷脂對Aβ之兩側注入模型大鼠所產生之抑制空間認知學習機能障礙的作用表現係證實淘汰雞胸肉PLs之認知機能障礙的治療效果的可能性(非專利
文獻16)。
4.LPS誘發性中樞神經系發炎模型小鼠之發炎症狀的緩和作用的驗證例(非專利文獻8)
1)淘汰雞胸肉PLs之小神經膠質的活化抑制係證實經由其中樞神經系發炎之認知機能障礙的緩和‧治療的可能性。
2)淘汰雞胸肉PLs之腦內細胞激素之TNFα的m-RNA的增加與腦內IL-2β的表現抑制作用係證實淘汰雞胸肉PLs之經由中樞神經系發炎之認知機能障礙的緩和與治療的可能性。
3)淘汰雞胸肉PLs之腦內Aβ的累積抑制作用係證實經由其中樞神經系發炎之認知機能障礙的緩和‧治療的可能性。
5.腹腔內注射LPS誘發性之中樞神經系發炎模型小鼠之中樞神經系發炎與Aβ累積的抑制作用的檢測([非專利文獻8])
1)淘汰雞胸肉PLs之經由中樞神經系神經膠細胞的活化抑制之中樞神經系發炎的消炎係證實淘汰雞胸肉PLs之認知機能障礙的預防與緩和作用的可能性。
2)淘汰雞胸肉PLs之抑制Aβ向前額葉皮質及海馬體累積之作用係證實經由淘汰雞胸肉PLs之抑制Aβ累積的作用之認知機能障礙的抑制效果的可能性。
3)淘汰雞胸肉PLs係證實經由抑制因腹腔內注射LPS
所誘發之發炎而引起之PLs的減少之認知機能障礙的抑制效果的可能性。
4)淘汰雞胸肉PLs係證實經由抑制神經細胞培養系的神經細胞死亡，而發揮直接治療神經細胞死亡所伴隨之認知機能障礙之作用的可能性。(非專利文獻9)
5)其他
(1)源於淘汰雞胸肉之複合脂質區分係證實經由抑制其認知機能障礙發病危險因子的高血糖及高血脂，而展現使認知機能障礙延遲發病之作用的可能性。([非專利文獻18])
(2)源於淘汰雞胸肉之複合脂質組成物係證實經由抑制肌肽食品所引起的認知機能降低，而展現預防及或緩和認知機能障礙之作用的可能性。(非專利文獻19)
驗證例2
1.對應淘汰雞胸肉PLs的認知機能障礙抑制效能之源於雞之DHA結合型PLs的認知機能障礙之抑制效能是否顯著增大的驗證例
1)與PLs之DHA之結合適性的驗證
PLs為儲存DHA的主要磷脂質([非專利文獻26])。
2)DHA-PLs之生化學、生理學特異性的驗證
(1)以單分子(游離)而言，水系(乳濁)較為穩定([非專利文獻1])。
(2)以複合系(脂質雙層)而言，由於係主要的膜構成成
分，而遠比單分子系穩定。
(3)DHA-PLs藉由相鄰結合於不穩定之乙烯基醚鍵的巨大脂肪酸之DHA，自由基或活性酸性水等向乙烯基醚鍵部位的靠近因立體障礙而被阻斷的結果，認為達穩定化([非專利文獻1])。
(4)結合於甘油磷脂質之SN-2位的脂肪酸殘基最不易受水解，消化吸收系亦不受分解地順利通過而被吸收，而且PLs亦載入至血中，如此相輔相成，判斷DHA-PLs便有效地轉移至血中。
(5)關於從腦血液障壁的腦內轉移性，DHA無法以甘油酯結構體轉移至腦內，認為必需有磷脂質結構，而且PLs其與DHA的結合選擇性較大(上述)，從而說DHA-PLs結構是通過腦血液障壁的最佳分子物種形態亦不為過。
(6)轉移至腦內後，向PLs產生系的神經細胞內內質網過氧小體靠近，藉由DHA促進PLs生物合成系之限速酵素Far1(fatty acyl-CoA reductase1)的表現，而亢進PLs產生([非專利文獻10])。
(7)腦內PLs的濃度增加，主要係經由抑制中樞神經系發炎，來促進認知機能障礙的表現抑制與其緩和及治療(非專利文獻7、非專利文獻8、非專利文獻10、及專利文獻1)。
據以上所述，其分子內的直接穩定化與對認知機能障礙的改善、改正之相乘效果相輔相成，DHA-PLs可謂最適
合改善、維持、提升認知機能的分子物種。
驗證例3
(1)需從成年期開始預防
1)作為由美國華盛頓大學的Morris教授統籌之DIAN*研究計畫的劃時代成果，闡明從40多歲起即發生Aβ及τ蛋白的腦內累積的結果，在診斷為罹患失智症時由於已面臨“末期狀態”，顯然幾乎未有針對該失智症患者的治療法。
* Dominantly Inherited Alzheimer Network(遺傳性阿茲海默症網路)：藉由對具有家族性AD之致病基因的可能性較高的家族(100多名)，自AD發病前的狀態長期進行追蹤，以是否可檢測出趨向AD的變化，並且發現從出現症狀多久前，腦會出現變化為目標，於2005年開始而於7年後的2012年獲得上述劃時代的成果(非專利文獻30 Morris,JC.et,al.Clinical and biomarker changes in dominantly Inherited Alzheimer’s disease.N Engl J Med.2012 Aug 30；367(9)795-804、[非專利文獻20][治癒阿茲海默症吧！]NHK特別採訪團著(主婦與生活社2014))
2)首先，抑制AD發病的先行症狀之Aβ的累積為先決條件，並要求亦抑制與該[Aβ的累積]連動而發生之τ蛋白的神經元內凝聚([τ之糾結]；誘發神經元死亡)。
3)以上之症狀發病會使小神經膠質細胞朝“戰鬥模式”活化，因釋放出之強氧化性因子或細胞激素的攻擊，結果
導致神經元死亡，從而要求抑制“小神經膠質活化”。
(2)有助於上述腦內異常的改正之產蛋成雞胸肉PLs(下稱「胸肉PLs」)的各種作用
1)胸肉PLs可抑制[腦內Aβ的累積](專利文獻1)。
2)胸肉PLs可抑制腦內小神經膠質的活化(非專利文獻8)。
3)胸肉PLs可抑制神經元凋亡(非專利文獻9)。
4)胸肉PLs藉由抑制腦內細胞激素的TNFα-mRNA亢進及IL-2β的表現而抑制神經元的損耗(非專利文獻8)。
5)胸肉PLs可促進神經元新生(專利文獻7)。
胸肉PLs的上述各種作用，分別經由抑制[Aβ的累積]及神經元內凝聚[τ蛋白]誘發性細胞死亡之藉由神經元新生的補強，從40多歲起長時間PPLs攝取可成為有效的預防方法。
(3)附加胸肉PLs之“二安一穩一廉*”；*安心、安全、穩定、廉價
1)安心
i)胸肉對人類的食用經驗長久且其消費量亦顯著。
ii)飛翔時要求長時間活動的胸肉茲認為相當於哺乳類的心肌。
因此，由於為消耗較多能量的器官，故副產物高氧化性物質亦多，建構適切地加以防禦的抗氧化系統為必然
者。構成此核心的是細胞膜構成成分的強還原性PLs，因此認為含量較多。
iii)根據上述，PLs為活體內細胞膜構成的重要成分，係人類總磷脂質之確實占18%的“廣用性”磷脂質。
iv)PLs通常係由細胞內內質網[過氧小體]產生，而隨著年齡增長其生物合成能會降低，從而要求其補給。
2)安全
i)在胸肉PLs的製造中，係排除所有的化學處理，僅止於將安全且溫和之萃取處理與其純化時所含的同類磷脂質群以來自天然之酵素分解。
ii)原料胸肉係分割自新鮮的產蛋成雞之去除內臟的屠體，並實施剝皮所製造的食用精肉，雞品種、雞舍、攝取飼料、日齡之記錄及殘留農藥與抗生素‧重金屬經檢測記錄。
iii)產蛋成雞為日本國產品。
3)穩定
i)使其溶解於食用等級之生育酚中而達穩定化、抗氧化，ii)將其以腸溶性軟膠囊化外銷，或者，iii)將其僅以天然食用成分溫和地奈米乳化，iv)將奈米乳化液，(i)軟膠囊化，(ii)取既定量添加於既有食品等，(iii)添加賦形劑進行噴霧乾燥而作成粒劑、粉劑化，
(iv)將其作成錠劑、或(v)與固態食品等乾式摻合。
4)廉價
i)日用量為0.5mg而極少量即足夠，能以實惠的原價提供
ii)因上述之穩定化而保存穩定性良好，不用原單位浮報數字
iii)原料產蛋成雞(日本國產)在家禽中最廉價
iv)胸肉在雞精肉中最廉價，一般係以加工用的成批碎肉流通
v)胸肉在雞精肉用部位中為最大比率而供應性優良
驗證例4
[盤蜷綱微生物之DHA磷脂質的生產性]
1)由在沖繩的紅樹林半鹹水域採取之微細藻類分離的盤蜷綱微生物12B株所含DHA量竟高達21g(全DHA)/100g(參照下述之魚類資料)，由北海道大學的奥山准教授等人闡明，其總脂肪酸中，確實含有超過50%的DHA(專利文獻16、專利文獻17)。
(1)魚類之所含DHA(g/可食用部分100g)(非專利文獻29)
1)黑鮪魚肚；3.2
2)鯖魚(大西洋產)；2.3
3)白鮭魚卵；2.0
4)鰤魚；1.6
5)秋刀魚；1.6
(2)藉由新技術「葡萄糖飢餓發酵法」而大幅提升磷脂質，DHA含量進一步增加
盤蜷綱微生物12B株在葡萄糖存在下進行發酵則會累積大量的脂肪。其次，藉由使其成為葡萄糖飢餓狀態而將累積脂肪轉換成磷脂質(13%
67%)的結果，DHA含量亦增大。
2)DHA磷脂質的實用化目標
(1)現行(基準功能水準,bench level)DHA磷脂質；培養液(1g/L)之乾燥重量中的11%
(2)目標DHA磷脂質；培養液(5-10g/L)之乾燥重量中的20%
3)上述發酵培養液及或其乾燥物極適合作為ω-3HUFA衍生物
(1)活體內縮醛磷脂產生系之過氧小體的活化
(2)從腦血液障壁容易地轉移至腦內
(3)腦內DHA的常駐型結構
其次，基於實施例，具體地說明本發明。
實施例1
[源於產蛋淘汰雞的蛋黃之純化縮醛磷脂的調製]
依據名達等人的方法([專利文獻4])，調製純度95.6質量%的縮醛磷脂(PLs)。
[來自雌種雞的蛋黃之純化PLs的調製]
依據名達等人的方法([專利文獻4])，調製純度96.7質量%的PLs。
實施例2
[源於蛋黃之純化PLs的奈米乳化與其穩定性的檢測]
將95.6質量%PLs的10質量%δ生育酚溶液5g，一面以磁攪拌子攪拌一面朝包含皂樹皂素15g的水溶液95g中滴下，持續攪拌至混濁消失則可得到奈米乳化液。以次微米分析器測定該奈米乳化液中之油相粒子的平均粒徑的結果為58nm。將該奈米乳化液以水稀釋成500倍後，呈透明，使用檸檬酸調成pH4也完全無變化，以95℃加熱30分鐘後回至室溫，也無混濁產生，透明性無變化。使該奈米乳化稀釋液於低溫下蒸發乾固，以上述專利之手法(HPLC/ELSD)進行PLs的純度檢測的結果，確認為94質量%。
實施例3
[源於蛋黃之純化PLs的奈米乳化液的形狀轉換與其穩定性]
1)使澱粉水解物(例如日澱科學(股)製Amycol 6H)30g溶解於實施例1中所調製之92質量%PLs的0.5質量%奈米乳化液之經噴霧乾燥的該奈米乳化液100g後，使用桌上型迷你噴霧乾燥器(例如YAMATO SCIENTIFIC(股)
製)，以入口熱風溫度110℃、出口溫度60℃進行噴霧乾燥，而得到含有1質量%之92質量%PL-PE的粉末狀製劑。此粉末狀製劑的水100倍稀釋液係略呈藍色，但為透明。測定此水稀釋液中之油相粒子的粒度的結果，平均粒徑為61nm。進而，該水稀釋液經使用檸檬酸調成pH4也完全無變化，而且以95℃加熱30分鐘後，回至室溫也無混濁等變化。使此奈米乳化稀釋液於低溫下蒸發乾固，以上述專利之手法(HPLC/ELSD)進行PLs的純度檢測的結果，確認為90質量%。
2)源於蛋黃之含有PL-PE之膠凍的調製與其性質狀態
將乾燥蛋白溶解於水8g中，對其添加上白糖14g使其溶解。對此液在攪拌下添加95%PLs的10質量%δ生育酚溶液120g使其呈均勻，則可獲得半透明的膠凍狀之可溶化物。將此置入水中則可獲得略呈透明的水溶液。
實施例4
[由調製例3中調製之由產蛋成雞產下的雞蛋所得之DHA轉移蛋黃之PLs之DHA結合PLs的萃取‧純化]
以與調製例3同樣的方式，調製成DHA轉移的蛋黃複合脂質。
實施例5
[DHA轉移之源於蛋黃的純化PLs的調製]
依據名達等人的方法([專利文獻4])，調製成含有96%純度之DHA結合PLs的PLs。
實施例6
[前項之PLs之DHA結合比例的測定]
依循常用方法，將該PLs甲酯化，測定脂肪酸組成。其結果，判明PLs之SN-2結合脂肪酸中的DHA結合比例(mol%)為75%。
實施例7
[96%純度之DHA結合(75%)型PLs的奈米乳化與其穩定性的檢測]
與實施例2同樣地進行，而得到奈米乳化液。以次微米分析器測定該奈米乳化液中之油相粒子的平均粒徑的結果為37nm。
將該奈米乳化液以水稀釋成500倍後，呈透明，使用檸檬酸調成pH4也完全無變化，以95℃加熱30分鐘後回至室溫，也無混濁產生，透明性無變化。使該奈米乳化稀釋液於低溫下蒸發乾固，以上述專利之手法(HPLC/ELSD)進行PLs的純度檢測的結果，確認為95質量%。
實施例8
[奈米乳化液的形狀轉換與其穩定性]
仿實施例3，如下實施。
1)實施例1中調製之96質量%PLs的0.5質量%奈米乳化液的噴霧乾燥
使澱粉水解物(例如日澱科學(股)製Amycol 6H)30g溶解於該奈米乳化液100g後，使用桌上型迷你噴霧乾燥器(例如YAMATO SCIENTIFIC(股)製)，以入口熱風溫度110℃、出口溫度60℃進行噴霧乾燥，而得到含有1質量%之96質量%PLs的粉末狀製劑。此粉末狀製劑的水100倍稀釋液係略呈藍色，但為透明。測定此水稀釋液中之油相粒子的粒度的結果，平均粒徑為40nm。進而，該水稀釋液經使用檸檬酸調成pH4也完全無變化，而且以95℃加熱30分鐘後，回至室溫也無混濁等變化。使此奈米乳化稀釋液於低溫下蒸發乾固，以上述專利之手法(HPLC/ELSD)進行PLs的純度檢測的結果，確認為94質量%。
2)含有DHA結合型PLs之膠凍的調製與其性質狀態
將乾燥蛋白溶解於水8g中，對其添加上白糖14g使其溶解。對此液在攪拌下添加96%PLs的10質量%δ生育酚溶液120g使其呈均勻，則可獲得半透明的膠凍狀之可溶化物。其之水100倍稀釋液係略呈透明，使用檸檬酸調成pH4也完全無變化，而且以95℃加熱30分鐘後，回至室溫也無混濁等變化。使此奈米乳化稀釋液於低溫下蒸發乾固，以上述專利之手法(HPLC/ELSD)進行PLs的純度檢測的結果，確認為95質量%。
實施例9
[92質量%PLs與DHA結合比例75mol%之96質量%PLs的穩定性比較試驗]
1)10質量%δ生育酚溶液在遮光下密封放置於50℃之試驗
就含量之半衰期的比較，相對於92質量%PLs為平均1週，DHA結合之96質量%PLs縱為4週亦無損耗。
2)10質量%δ生育酚溶液之0.1質量%奈米乳化液在遮光下密封放置於60℃之試驗
就含量之半衰期的比較，相對於92質量%PLs為平均5天，DHA結合之96質量%PLs為4週，幾無損耗。
實施例10
[去殼磷蝦粗粉之蛋黃改質效果的探討]
~試驗條件~
‧蛋雞品種；Boris Brown42週大56隻、28隻/區
‧試驗區；對照區‧試驗區
‧飼料；市售飼料(2,850kcal/kg,CP17.0%)
試驗區 市售飼料85質量%+去殼磷蝦粗粉15質量%
‧飼養期間；1週
~檢體處理與檢測~
‧產生雞蛋的處理；打破蛋殼後，分離蛋黃，將其冷凍乾燥。以乙醇進行萃取而分取脂質區分。
‧脂質區分的脂質檢測；氣相層析法及HPLC/ELSD
檢測項目；EPA、DHA、PLs
~檢測結果~
表1示出探討結果。
~去殼磷蝦粗粉的添加效果；對照比對~
(1)EPA；0
(2)DHA；提升3.3倍
(3)PLs；提升2.5倍
以上，可看出去殼磷蝦粗粉所產生之蛋黃的顯著改質效果。
實施例11
[源於淘汰雞胸肉之PLs的認知機能改善效果相關之臨床試驗]
[由淘汰雞剝皮胸肉萃取之含有PLs之磷脂質的製造]
1.由淘汰雞剝皮胸肉調製複合脂質
仿調製例1-7調製成源於胸肉之食用物[複合脂質]。
[由複合脂質調製純化PLs]
2.由淘汰雞剝皮胸肉的食用物[複合脂質]調製純化PLs
仿調製例2-7調製成純化PLs。
[臨床試驗用之食用物[PLs檢體]的調製]
將上述調製之[複合脂質]與[純化PLs]適宜混合而調製成試驗用之食用[PLs檢體]。
[臨床試驗]
以嚴格篩選之健康正常日本人為受試者，實施藉由投予添加食用PLs檢體而成的營養補充品來探討認知機能改善-隨機、雙盲、安慰劑對照試驗-(細節係參照非專利文獻21)之效果的臨床試驗。
本試驗係委託該臨床試驗領域的專業機構之一般財團法人日本臨床試驗協會(JACTA；Japan ClicalTrial Association東京)來實施。實施期間為2016年4月5日~6月29日的12週，係遵守基於赫爾辛基宣言的倫理原則來實施。以135名年齡40~79歲的健康正常男性及健康正常女性為候選者，由全例取得對本試驗之同意書。
I.試驗用試料的調製
1)試驗用食用[PLs檢體]的調製
係如上述。
2)添加食用[PLs檢體]之含有PLs0.25mg之軟膠囊(下稱「縮醛磷脂EX」)及含有PLs0.50mg之軟膠囊(下稱「縮醛磷脂ES」)用原液的調製
基於表1記載之配方製成縮醛磷脂EX及縮醛磷脂ES之軟膠囊用原液。
3)安慰劑之軟膠囊用原液的調製
基於表1記載之配方，由縮醛磷脂EX原液中除去食用[PLs檢體]，添加澱粉調整重量，製成安慰劑軟膠囊用原液。
4)各原液的軟膠囊化；試驗用2種與安慰劑用之軟膠囊係委託外部專業廠商製造作成無法由各者的外觀來區分的經焦糖著色之以食品用標準明膠為被膜的橢圓球型軟膠囊。表2示出試驗用膠囊的規格。
II.受試者的選定
Monitor Bank之CROee Inc.(東京)於2016年3月~4月間由自願登記者中根據資料審查篩選出總數135名。
1)選拔基準；
(1)年齡40~79歲的一般健康正常日本人男女
(2)藉由第1圖記載之認知機能問診而明瞭在認知機能上不算完全正常但過去無任何相應之藥物服用經驗者
2)排除基準；排除54名
(1)認知機能疾病之治療中者
(2)服用包含中藥之藥物中者
(3)產婦及於本試驗期間中有可能成為產婦的女性
(4)經本試驗執行負責人判斷為不適合作為本試驗之受試者者
根據上述，由135名排除54名的結果，受試者為81名。
結果，隨機分配成群組A(n=26)、群組B(n=28)、群組C(n=27)此3群。此時，係不偏任何性別或年齡地考慮。
＊ 群組A為安慰劑區
＊ 群組B為測驗-1(0.25mg)區
＊ 群組C為測驗-2(0.5mg)區
分區係如上述，使受試者節制暴飲暴食過著如常之生活同時每日攝取2粒(早晚餐後各1粒)軟膠囊達12週，
向本試驗之監督者交出載有身體狀態及忘事狀態的日記。
III.試驗概要
1)試驗之時程
表3示出試驗之時程。
2)MMSE
參照第2圖。最高分數為30。
3)內田‧克雷佩林測驗(下稱「U-K測驗」)
其乃以一定時間連續進行簡單的一位數加法，根據由其計算量所表示之曲線來判定「人進行計算時的能力」、「發揮其計算力時的特徵」之計算力的檢查。通常係以1
分鐘×15次之2組來進行。
4)PSOL認知機能自診測驗
係回答與獨立思考之認知機能性有關之網羅性高的提問之樣式，茲參照第3圖。以0至4之4階段評定，2為基準點(基準線)。超過2則評定為良好。
5)試驗用試料(3種軟膠囊)的安全性評定
使其記載於來自受試者的日報告書來加以評定。
6)數據解析法
於本試驗中，係在未備齊樣本數下使用全部的解析結果來實施。
統計處理值係全部以mean±SD表記。
將0、6及12週之測定值的差使用成對t檢定進行統計處理。同一群內之MMSE、U-K測驗、及PSOL認知機能自診測驗之測定值得比較評定係利用成對t檢定來進行。
利用司徒頓t檢定，進行0、6及12週之測定值與偏離基準線(⊿0-6週與⊿0-12週)之值得群間比較。群內受試者的背景比較係利用一方向性平方偏差解析來進行。
關於實施時期所伴隨的變動係未予調整。記載錯誤之受試者係由統計處理中完全排除。統計處理係使用Statcel 4與Excel統計來進行。2樣本間的檢定統計處理結果為<5%則判定為顯著。
IV.試驗結果
1)受試者的統計資訊
將81名分成3區而開始進行攝取試驗，其中淘汰6名。其理由細目為2名身體狀況不佳、3名突然臨時要工作、1名臨時有家事，結果75名完成試驗。其細目為測驗-1；27名、測驗-2；23名、安慰劑；25名，於年齡與性別及U-K測驗無顯著差異(表3)。
表4示出受試者相關統計處理的內容。
2)MMSE
將結果示於第1圖及表4。在第12週之測驗-1與測驗-2的群內比較可看出顯著差異。此外，於第6週，在安慰劑區的群內比較可看出顯著差異。然而，在群間比較之測驗-1對安慰劑、與測驗-2對安慰劑任一者均未看出顯著差異。
3)U-K測驗
將結果示於第2圖及表4。3群內均未看出顯著差異。惟，就群間比較，於第6週之測驗-1與安慰劑間可看出顯著差異傾向。
4)認知機能自診
將結果示於表5。
於表5中，據群間之變化量比較解析，就測驗-1與安慰劑、及測驗-2與安慰劑，於以下項目間未看
出顯著差異；第6週的#1(測驗-1，測驗-2)，#5(測驗-1)，#7(測驗-1，測驗-2)，#8(測驗-1)，#12(測驗-1)，#13(測驗-1)，#17(測驗-1，測驗-2)，#18(測驗-1)，#25(測驗-1)，#26(測驗-2)，及#27(測驗-1，測驗-2)，另外，於第12週，#1(測驗-1)，#2(測驗-1，測驗-2)，#4(測驗-1，測驗-2)，#5(測驗-1，測驗-2)，#8(測驗-1，測驗-2)，#12(測驗-1)，#15(測驗-2)，#16(測驗-2)，#17(測驗-2)，#20(測驗-2)，#21(測驗-2)，#23(測驗-2)，#24(測驗-1，測驗-2)，#26(測驗-2)，而且#27(測驗-1，測驗-2)各者間可看出顯著差異。
就測驗-1對安慰劑，第6週之顯著差異項數為10，而於第12週減少至6項；就測驗-2對安慰劑，第6週之顯著差異項數為4，但第12週之顯著差異項數顯著增加至14。
5)認知機能自診結果與其解析
將結果示於表6~9。
6)安全性評定
就每日報告所見，無任何對試驗用試料之安全性示意有疑者，安全性毫無問題。
V.試驗結果的評定
1)總論
確認對與攝取含有縮醛磷脂之營養補充品12週之健康正常受試者的言語及狀況有關之認知機能的改善係屬有效。再者，試驗用軟膠囊，在12週的試驗期間中於安全面未產生問題。
U-K測驗之結果未看出顯著差異，而第6週之高用量攝取群與安慰劑群間則可看出顯著差異傾向。
獲得在高用量群與低用量群間示意有用量相依性，而且彼等與安慰劑群間示意有顯著傾向之結果。
對食品，尤為營養補充品而言其用量極低，屬亦可視為小於內服藥之“微米”，而且每1粒為0.5mg以下，與此相輔相成而獲得對象為健康正常人，且投予時間短至3個月，而且於第6週即示意計算力之即效性的提升之結果係驚人之發現。
2)各論
(1)MMSE
就0.5mg群與0.25mg群各者，於第12週看出群內顯著差異。惟，就安慰劑群，於第6週看出群內顯著差異。
(2)U-K測驗
即效性地於第6週之高用量群與安慰劑群間看出顯著差異傾向，而且高用量群與低用量群間看出用量相依性傾向係值得矚目。
(3)PSOL認知機能自診測驗
第12週與即效性地從第6週，於高‧低兩用量群內及群間以及安慰劑群間看出顯著差異。於高‧低兩用量群間雖可看出雜亂的顯著差異，但為缺乏用量相依性之結果。
3)總括評定
* 為隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，
* 使用創新性的食用縮醛磷脂組成物，
* 針對嚴格篩選之健康正常受試者(機構登記者之資料審查135位
認知機能3階段問診選出81名
試驗執行
者的面試選出75名
排除71名於試驗中發現的不適合者)
* 極低日用量，0.25mg與0.5mg，且
* 於極短時間的12週內
僅於第6週即看出認知機能之顯著且即效性的改善效果，經評定為驚人的成果。
實施例12
[源於ω-3HUFA衍生物轉移雌種雞之金冠的-PLs與源於產蛋淘汰雞之胸肉的PLs及與安慰劑區設定的比較之「Aβ及τ的腦內累積變遷解明」的單盲揭審臨床試驗]
1)檢體
(1)DHA-PLs；純度96.7%，DHA結合率為75mol%
依據[DHA轉移雌種雞之金冠]中調製例25.2)
(2)PLs；92質量%[源於淘汰雞胸肉]
2)對象與n數
就15名5區(DHA-PLs3名×[0.25mg區與0.5mg區]、PLs3名×[0.25mg區與0.5mg區]及安慰劑區3名)之男女失智症未病者，於60±5歲選出。男女構成為男性5名與女性10名。
3)條件
(1)日用量；0.25mg(早)與0.5mg(0.25mg×早晚2次)
(2)劑型；軟膠囊
(3)期間；40週
(4)檢查間隔；0、20週、40週
4)評定法
根據Aβ蛋白之PET影像解析。此外，AβPET之檢查藥係使用PIB(非專利文獻31)。
累積量為呼應認知機能障礙之進行度的PET影像之SUVR(Standardized Uptake Value Ratio)。表10~11示出PET影像之SUVR的分數。
5)結果
<0.25mg區>
(1)開始時之PET影像的所見概要
[Aβ影像]
由於受試者為失智症未病者，未看出藍色單色，而看出演變成以「藍」為背景之僅包含些許「紅」的「黃色+綠」。
(4)總評定
1)[DHA-PLs]及[PLs]均示意以低日量的口服攝取即顯示出對失智症未病者之Aβ累積的抑制作用。關於對累積Aβ的減少，均示意於40週顯示減少作用。
2)與[PLs]比較，[DHA-PLs]係顯示與上述同等的傾向。
<0.5mg區>
(1)開始時之PET影像的所見概要
[Aβ影像]
由於受試者為MCI，未看出藍色單色，而看出演變成以「藍」為背景之僅包含些許「紅」的「黃色+綠」。
(2)評定
1)[PLs]及[DHA-PLs]係示意以低日量的口服攝取即顯示失智症未病者之Aβ的累積抑制及累積減少效果。
2)與[PLs]比較，[DHA-PLs]係示意效能較上述為高之傾向。
(3)總評定
根據以上，[PLs]及[DHA-PLs]，尤為[DHA-PLs]係示意縱為0.25mg之口服極低日用量，仍具有失智症未病者之Aβ的累積抑制及累積減少效果。
實施例13
[源於ω-3HUFA衍生物轉移雌種雞之金冠的-PLs與源於產蛋淘汰雞之胸肉的PLs及與安慰劑區設定的比較之「海馬體之減容狀態變遷的解明」單盲揭審臨床試驗]
1)檢體
(1)DHA-PLs；純度96.7%，DHA結合率為75mol%
依據[DHA轉移種雞雌之金冠]中調製例25.2)
(2)PLs；92質量%[源於淘汰雞胸肉]
2)對象與n數
就15名5區(DHA-PLs3名×[0.25mg區、0.5mg區]、PLs3名×[0.25mg區、0.5mg區]及安慰劑區3名)之男女失智症未病者，於60±5歲選出。男女構成為男性5名與女性10名。
3)條件
(1)日用量；0.25mg(早)及0.5mg(0.25mg×早晚2次)
(2)劑型；軟膠囊
(3)期間；40週
(4)檢查間隔；0、20週、40週
4)評定法
檢查受試者之腦MRI影像中的「海馬體」的減容狀態。
5)結果
將其結果示於表12~13。
(1)0.25mg區
1)[PLs]及[DHA-PLs]均示意以低日量之口服攝取對失智症未病者的海馬體之減容的抑制作用較低。
(2)0.5mg區的評定結果
1)[PLs]及[DHA-PLs]均示意出以低日用量之40週的口服攝取即可抑制失智症未病者之腦MRI中的海馬體減容之傾向。
(3)總括評定
[PLs]及[DHA-PLs]均示意出以低日用量之40週的口
服攝取即可抑制失智症未病者之腦MRI中的海馬體減容之傾向。
如以上所詳述，本發明係有關於一種安全、穩定之縮醛磷脂與其製劑及用途，根據本發明，在可提供
1)源於安全之生物系素材的安全、穩定之縮醛磷脂，詳言之，係於作為必需要件之縮醛磷脂之SN-2結合DHA(二十二碳六烯酸)而成的安全、穩定之含有縮醛磷脂之複合脂質；可提供2)將該縮醛磷脂複合脂質使用安全之界面活性物質簡便地奈米乳化(或可溶化)而成的安全、穩定之水性製劑(乳液、膠凍、粒體、粉體)；可提供3)在皂素類的存在下，於水性相中具有活體組織特異性構成比之複合脂質及ω-3HUFA結合型複合脂質以及此等複合脂質組成物經微乳化或可溶化之複合脂質及ω-3HUFA結合型複合脂質以及此等複合脂質組成物的水性製劑；可提供4)彼等之用途、可提供5)以ω-3HUFA結合型之純化縮醛磷脂等為有效成分之神經退化疾病及/或精神疾病的預防或治療用之各種加工品、營養補充品、預防或治療用劑等；可提供6)失智症未病狀態的判定方法上，具有產業上可利用性。
Claims (20)
- 一種複合脂質，其係萃取分離自源於活體組織之特定部位或內臟器官，且由純化去除在該萃取分離步驟中屬副產物之蛋白質區分及/或水溶性低分子區分後的全部脂質之純化物所構成之具有活體組織特異性之構成比的含有縮醛磷脂之磷脂質(下稱「複合脂質」)，其特徵為：1)前述源於活體組織之特定部位或內臟器官係由源於雞的活體組織之選自兜屠體(去腿屠體)、包含骨髓之生雞骨、雞蛋蛋黃、腸、砂囊、包含卵巢與輸卵管之金冠(未成熟卵黃)、胸肉、皮之群組的至少1種以上之特定部位或內臟器官所構成，2)前述含有縮醛磷脂之磷脂質為萃取分離自ω-3高度不飽和脂肪酸(下稱「ω-3HUFA」)衍生物(以下總稱為「ω-3HUFA衍生物」)轉移至以含有包含二十二碳六烯酸(DHA)之ω-3HUFA衍生物的飼料所飼養的雞之活體組織而成的源於活體組織之特定部位或內臟器官之前述ω-3HUFA衍生物經轉移之具有活體組織特異性的ω-3HUFA結合型之構成比的含有縮醛磷脂之磷脂質。
- 如請求項1之複合脂質，其中ω-3HUFA衍生物為選自下述1)~9)的任1種：1)結合於甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物 2)結合於1-烷基甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物3)結合於1-烯基甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物4)結合於1-醯基甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物5)含於磷蝦之去殼蝦肉及/或乾燥物之前項1)~4)中任一項之結合於甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物6)含於全扇貝及/或其加工殘餘物、或者其粗粉(乾燥物)之前項1)~4)中任一項之結合於甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物7)含於全海鞘(ascidian)及/或其加工殘餘物、或者其粗粉(乾燥物)之前項1)~4)中任一項之結合於甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物8)經有機合成之前項1)~4)中任一項之結合於甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物9)以發酵法所調製之前項1)~4)中任一項之結合於甘油磷脂醯磷脂質之SN-2的ω-3HUFA衍生物。
- 如請求項1之複合脂質，其中前述特定部位或內臟器官為雞蛋蛋黃，且其係由萃取分離自含有在前述雞之活體中生物合成的DHA-PLs之雞蛋蛋黃的全部脂質之純化物所構成。
- 如請求項1之複合脂質，其係由萃取分離自以含有經有機合成之1-烷基甘油磷脂醯磷脂質的飼料所飼養的雞之活體的特定部位或內臟器官的全部脂質之純化物所構成。
- 一種複合脂質組成物，其特徵為具有ω-3HUFA結合型之構成比，其中如請求項1之複合脂質係含有在如請求項1之萃取分離中屬副產物的水溶性低分子區分。
- 一種複合脂質或具有ω-3HUFA結合型之構成比的複合脂質組成物之水性製劑，其特徵為在皂素類的存在下，使如請求項1~5中任一項之具有ω-3HUFA結合型之構成比的複合脂質或複合脂質組成物奈米乳化或可溶於水性相中。
- 一種高純度縮醛磷脂的製造方法，其特徵為對如請求項1~4中任一項之複合脂質以磷脂酶A1(PLA1)進行酵素處理，去除包含溶血體之甘油磷脂質類並萃取分離去除鞘磷脂。
- 一種純化縮醛磷脂的製造方法，其特徵為對如請求項5之具有ω-3HUFA結合型之構成比的複合脂質組成物以PLA1進行酵素處理，去除包含溶血體之甘油磷脂質類並萃取分離去除鞘磷脂。
- 一種前述高純度縮醛磷脂或純化縮醛磷脂之水性製劑的製造方法，其特徵為在皂素類的存在下，以如請求項7或8之高純度縮醛磷脂或純化縮醛磷脂各者為基質，使其奈米乳化或可溶於水性相中。
- 一種食品、化妝品、醫藥品或飼料，其特徵為含有選自如請求項1~9中任一項之複合脂質、複合脂質組成物及彼等之水性製劑的任1種以上。
- 一種下述神經退化疾病之緩和及預防用營養補充品，其特徵為：作為有效成分，為選自下述所記載當中的至少1種；含有選自如請求項1~9中任一項之複合脂質、複合脂質組成物、各縮醛磷脂、以及各水性製劑當中的至少1種作為有效成分，且具有選自神經退化疾病之失智症、阿茲海默症、帕金森氏症、憂鬱症、以及精神分裂症之群組的至少1種之神經退化疾病的緩和與預防作用。
- 一種下述神經退化疾病的緩和與預防或治療用之抗中樞神經系發炎製劑，其特徵為含有選自如請求項1~9中任一項之複合脂質、複合脂質組成物、各縮醛磷脂、以及各水性製劑當中的至少1種作為有效成分，且具有選自神經退化疾病之失智症、阿茲海默症、帕金森氏症、憂鬱 症、以及精神分裂症之群組的至少1種之神經退化疾病的緩和與預防或治療作用。
- 一種神經細胞新生劑，其特徵為含有選自如請求項1~9中任一項之複合脂質、複合脂質組成物、各縮醛磷脂、以及各水性製劑當中的至少1種作為有效成分。
- 一種神經細胞之凋亡抑制劑，其特徵為含有選自如請求項1~9中任一項之複合脂質、複合脂質組成物、各縮醛磷脂、以及各水性製劑當中的至少1種作為有效成分。
- 一種Aβ及τ之腦內累積抑制劑，其特徵為含有選自如請求項1~9中任一項之複合脂質、複合脂質組成物、各縮醛磷脂、以及各水性製劑當中的至少1種作為有效成分。
- 一種作為下述神經退化疾病及/或精神疾病改善用醫藥品或食品的加工品，其特徵為含有選自如請求項1~9中任一項之複合脂質、複合脂質組成物、各縮醛磷脂、以及各水性製劑當中的至少1種作為有效成分，且具有選自改善神經退化疾病及/或精神疾病之作用的抗中樞神經系發炎、神經細胞新生、抑制神經細胞死亡、抑制Aβ腦內累積當中的至少1種之作用。
- 一種蛋白質‧脂質之複合組成物，其特徵為由在如請求項1~4中任一項所記載之萃取分離中屬副產物的蛋白質區分、與如請求項5之含有在萃取分離中屬副產物的水溶性低分子區分之具有活體組織特異性之構成比的複合脂質組成物之混合物所構成。
- 如請求項17之複合組成物，其中由前項記載之蛋白質區分與複合脂質組成物之混合物所構成的蛋白質‧脂質之複合組成物係源於雞蛋蛋黃。
- 一種作為下述神經退化疾病及/或精神疾病改善用醫藥品或食品的加工品，其特徵為含有如請求項17或18之蛋白質‧脂質之複合組成物作為有效成分，且具有選自改善神經退化疾病及/或精神疾病之作用的抗中樞神經系發炎、神經細胞新生、抑制神經細胞死亡、抑制Aβ腦內累積當中的至少1種之作用。
- 一種下述受試者之失智症未病狀態的判定方法，其特徵為使用選自如請求項1~9中任一項之含有縮醛磷脂之複合脂質、複合脂質組成物、高純度或純化縮醛磷脂、以及彼等之各水性製劑當中的1種，以處於確認為生理上無害的量之Aβ及τ的腦內累積之狀態(下稱「失智症未病狀態」)的失智症發病前的成人(健康正常人)為受試者，(1)使用PET檢查Aβ及τ的腦內累積狀態，為判定受 試者之失智症未病狀態，而基於PET影像的SUVR值，依下述實施Aβ及τ的腦內累積狀態之按等級分區之步驟：1)累積初期I期：1.0±0.2 2)累積中間期II期：1.2±0.2 3)累積後期III期：1.4±0.2；(2)按前述等級，延續3~10個月的長時間以適當的頻率測試縮醛磷脂對受試者的劑量反應，並依下述設定適當的日用量的範圍或預測範圍之步驟：1)I期之受試者；「漸增」範圍：1.0±0.15 2)II期之受試者；「零增加」預測範圍：1.2±0.15 3)III期之受試者；「漸減」預測範圍：1.4±0.15；(3)對前述失智症發病前的成人(健康正常人)受試者，自失智症發病前的階段長期持續地投予含有該設定日用量之縮醛磷脂作為有效成分之作為營養補充品或食品的加工品之步驟；(4)於該長期投予期間以適當的頻率藉由PET檢查實施Aβ及τ之前述既定之腦內累積狀態的定期檢測之步驟；(5)與定期的PET檢查併行，於該長期投予期間中以適當的頻率，藉由MRI檢查實施海馬體之減容狀態的檢測之步驟；(6)藉由實行前述(1)~(4)之步驟或前述(1)~(5)之步驟來判定受試者之失智症未病狀態。
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