CN111560405B - 一种epa/ara型缩醛磷脂的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于活性物质筛选技术领域，一种EPA/ARA型缩醛磷脂的制备方法与应用。用PLA1酶连续水解磷脂复合物，然后利用超临界CO2流体萃取技术从酶解磷脂中提取得到EPA/ARA型缩醛磷脂。本发明所制备的EPA/ARA型缩醛磷脂，纯度在80％以上，与EPA型缩醛磷脂或者ARA型缩醛磷脂相比，更有显著降低阿尔兹海默病症小鼠的行为认知功能，改善大脑Aβ聚集，Tau蛋白聚集，可用于制备预防和治疗阿尔兹海默病症等疾病的药物，具有广阔的市场应用前景。

Description

一种EPA/ARA型缩醛磷脂的制备方法及其应用
技术领域：
本发明属于活性物质筛选技术领域，具体涉及一种EPA/ARA型缩醛磷脂的制备方法与应用。
背景技术：
阿尔茨海默症(Alzheimer'sdisease,AD)是一种神经退行性疾病，是目前最常见和最具破坏性的痴呆症，被世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)认定为全世界公共卫生的首要问题之一。阿尔兹海默症患者的海马和皮质会发生萎缩，最重要的神经病理学标志是Tau蛋白的过度磷酸化以及神经原纤维缠结的过度积累和淀粉样蛋白β(Amyloidbeta,Aβ)形成的淀粉样斑块沉积。更重要的是，阿尔兹海默症有较高的致死率。令人遗憾的是，目前AD的药物治疗仍处于初期阶段，可提供症状缓解但不会减缓疾病进展，由于社会和医疗保健的高成本，高患病率和死亡率，同时又缺乏有效的治疗方式，阿尔茨海默症已经成为一个亟待迫切解决的问题。
缩醛磷脂(Plasmalogen)是一类独特的膜甘油磷脂，其甘油骨架的sn-1位为具有烯醚键的长链烯醇，sn-2位则多为多不饱和脂肪酸。缩醛磷脂广泛存在于动物组织中，构成细胞膜磷脂成分的15-20％，在脑、心、肾等中含量较高(≥50％)。阿尔茨海默病(AD)患者脑组织和血清中乙醇胺缩醛磷脂(PlsEtn)水平降低，而在早期AD阶段中缩醛磷脂含量显着降低40mol％，早期在灰质中降低10mol％。同时越来越多的研究表明，缩醛磷脂缺乏以及全身过氧化物酶体功能障碍也可能是AD病理学的特异性标志物。外源性缩醛磷脂也已被证明具有多种生物活性。缩醛磷脂对体外巨噬细胞化学缺氧和ROS发生器具有很强的易感性，也可抑制Neuro2a细胞凋亡。因此膳食摄入缩醛磷脂是可能的阿尔兹海默症的治疗方法之一，但是EPA/ARA型缩醛磷脂改善老年痴呆的研究尚未被报道。
必需脂肪酸在大脑中起关键作用，并调节阿尔茨海默氏病(AD)改变的许多过程，其中必需脂肪酸可以细分为omega-3和omega-6两种。主要的omega-3脂肪酸是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等，而主要的omega-6脂肪酸是花生四烯酸(AA)与亚油酸(LA)。大脑中，AA、EPA和DHA是最重要的三种脂肪酸，构成了大多数的游离脂肪酸。花生四烯酸及其产物已经被证明参与大脑的多种功能，包括信号传递，神经递质释放，神经元基因表达，睡眠周期调节等。AA摄入已经被证明可以促进细胞存活并增强神经元的生长。AA代谢异常也与许多大脑和心理疾病有关，例如癫痫，中风，阿尔茨海默氏症，帕金森氏症，精神分裂症和情绪障碍。而对EPA的功能探究，目前更多的证明了其在抑制炎症以及神经保护的作用，同时神经退行性疾病病人大脑中的EPA水平也被证明下降。
目前缩醛磷脂的提取方法包括有机试剂提取纯化以及酶法转化后有机试剂提取，采用这以上方法有几种问题：第一，游离脂肪酸无法完全去除；第二，溶血性磷脂与缩醛磷脂很难实现完全分离，同时又具有溶剂残留的缺点，这都将限制其应用范围。
发明内容：
本发明要解决的技术问题是目前缩醛磷脂的提取方法包括有机试剂提取纯化以及酶法转化后有机试剂提取，采用这以上方法有几种问题：第一，游离脂肪酸无法完全去除；第二，溶血性磷脂与缩醛磷脂很难实现完全分离，同时又具有溶剂残留的缺点，这都将限制其应用范围。
为解决上述问题，本发明首次采用了利用PLA1水解作用以及酰基迁移的原理，连续水解杂质磷脂的sn-1与sn-2位脂肪酸，得到极性相异的α-甘油磷脂，之后利用超临界CO2流体萃取技术从酶解磷脂中提取得到缩醛磷脂，实现了缩醛磷脂的工业化。
为达到上述目的，本发明具体通过以下技术方案实现：
一种EPA/ARA型缩醛磷脂的制备方法，用PLA1酶连续水解磷脂复合物，然后利用超临界CO2流体萃取技术从酶解磷脂中提取得到EPA/ARA型缩醛磷脂。
进一步的，所述磷脂复合物的制备步骤如下：将海洋动物冷冻真空干燥后经粉粹得到含脂量5-30％的粉末；将粉末通过亚临界萃取得到磷脂复合物。
进一步的，所述海洋动物为鳕鱼、三文鱼、鲅鱼、贻贝、牡蛎，海胆、海星、海螺、海参、鱿鱼中的一种或几种。以上海洋动物富含EPA与ARA两种重要多不饱和脂肪酸，适合制备EPA/ARA型缩醛磷脂。
进一步的，亚临界萃取的条件为溶料比1:1-1.5:1；萃取罐工作压力：0.3-0.8MPa；萃取温度：30-50℃；萃取时间：30-60分钟；分离罐温度：50-70℃，以充分提取总磷脂，减少杂质(如中性脂质等)。
进一步的，酶解的步骤如下：控制底物浓度2-10g/mL，加酶量(磷脂酶A1，LectiaseUltra)2-10％进行酶解，反应时间5-20h，加水量10-20％，反应温度40-50℃，200r/min反应。利用PLA1特异性水解sn-1的脂肪酸的同时sn-2位脂肪酸由于空间位阻的原因迁移至sn-1位，并且被继续水解掉，因此连续水解杂质磷脂的sn-1与sn-2位脂肪酸，得到α-甘油磷脂、游离脂肪酸和缩醛磷脂的混合物，此条件可以充分水解杂质磷脂的脂肪酸，该条件之外的参数设定会导致溶血性磷脂的保留，降低后续的产品纯度。
进一步的，超临界CO2流体萃取步骤如下：将酶解磷脂产物通过超临界CO2乙醇混合流体萃取流程，得到高纯度的缩醛磷脂；其中萃取条件为萃取温度40-50℃，萃取压力35MPa，萃取时间5h，本参数设定可以充分去除产物中的游离脂肪酸和α-甘油磷脂。
一种上述方法制备的EPA/ARA型缩醛磷脂，所述的缩醛磷脂为sn-1位脂肪酸与甘油骨架以烯醚键相连，sn-2位所连脂肪酸为EPA(二十碳五烯酸)以及ARA(花生四烯酸)的缩醛磷脂混合物。
进一步的，所述缩醛磷脂的脂肪酸组成包含EPA与ARA，EPA:ARA脂肪酸比例为2:1～1:1，EPA与ARA总量占总脂肪酸组成的50％以上。
本发明的EPA/ARA型缩醛磷脂是缩醛磷脂酰胆碱(pPC)、缩醛磷脂酰乙醇胺(pPE)、缩醛磷脂酰丝氨酸(pPS)、缩醛磷脂酰肌醇(pPI)、缩醛磷脂酸(pPA)的一种或多种混合。
一种上述EPA/ARA型缩醛磷脂，在预防以及治疗改善阿尔兹海默症中的应用。该EPA/ARA型缩醛磷脂具有预防减轻阿尔兹海默病症的能力，能改善行为认知障碍。
进一步的，所述的EPA/ARA型缩醛磷脂制品优选为特医食品，保健品，药品或者生物制剂，剂量为成人0.5mg-50mg缩醛磷脂/天。
进一步的，所述的EPA/ARA型缩醛磷脂用于制备预防及治疗阿尔兹海默病症的制品时EPA:ARA脂肪酸比例为2:1～1:1，EPA与ARA总量占脂肪酸组成的50％以上。
进一步的，所述制品包含有药理有效浓度(1％-100％)的所述的权利要求1所述的EPA/ARA型磷脂复合物或者EPA/ARA型缩醛磷脂。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明所制备的EPA/ARA型缩醛磷脂，纯度在80％以上。
(2)本发明所制备的EPA/ARA型缩醛磷脂，与EPA型缩醛磷脂或者ARA型缩醛磷脂相比，更有显著降低阿尔兹海默病症小鼠的行为认知功能，改善大脑Aβ聚集，Tau蛋白聚集，可用于制备预防和治疗阿尔兹海默病症等疾病的药物，具有广阔的市场应用前景。
附图说明
图1为实施案例2中，本发明所制备的EPA/ARA型缩醛磷脂，对APP/PS1阿尔兹海默病症小鼠的行为认知水平的改善作用(水迷宫结果统计图)。
图2为实施案例2中，本发明所制备的EPA/ARA型缩醛磷脂，对APP/PS1阿尔兹海默病症小鼠的Aβ1-42表达水平的改善作用。(上方为黑白图、下方为该图片的彩图)
图3为实施案例2中，本发明所制备的EPA/ARA型缩醛磷脂，对APP/PS1阿尔兹海默病症小鼠的Tau蛋白表达水平以及Tau蛋白聚集病理的改善作用。(上方为黑白图、下方为该图片的彩图)
具体实施方式：
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种EPA/ARA型缩醛磷脂的制备方法，包括以下步骤：
1)将贻贝冷冻真空干燥后经粉粹得到含脂量5-30％的粉末；
2)将粉末通过亚临界萃取得到磷脂复合物，具体操作参数为溶料比1:1-1.5:1；萃取罐工作压力：0.3-0.8MPa；萃取温度：30-50℃；萃取时间：30-60分钟；分离罐温度：50-70℃，
3)贻贝磷脂复合物用正己烷溶解，控制底物浓度2g/mL，加酶量(磷脂酶A1，LectiaseUltra)4％，加水量10％，反应温度45℃，于集热式搅拌器中(200r/min)反应20h；
4)反应液经离心(4000r/min)和旋转蒸发30min，得到酶解磷脂；
5)将酶解磷脂装料100g；
4)密封后升温升压到预定的萃取条件：萃取温度为50℃，萃取压力为35MPa，乙醇量3kg/h；
5)经过萃取时间为5h后，收集得到高纯度的缩醛磷脂，其纯度为92.57％。
提取过程中各步骤脂质组成以及缩醛磷脂的纯度如下表1。显示在本实施例1中采用亚临界萃取得到高纯度的总磷脂(其中缩醛磷脂含量62.82％)，继而由磷脂酶1催化水解反应，将杂质磷脂与溶血磷脂水解为α-甘油磷脂和游离脂肪酸，并通过超临界萃取技术纯化得到高纯度的缩醛磷脂(92.57％)。
表1：以贻贝为例，提取过程中各步骤脂质组成以及缩醛磷脂的纯度
Figure BDA0002496146930000051
实施例2：EPA/ARA型缩醛磷脂的生物活性评价
EPA/ARA型缩醛磷脂是富含EPA与ARA两种脂肪酸的缩醛磷脂。EPA/ARA型缩醛磷脂存在于鳕鱼，三文鱼，鲅鱼，贻贝，牡蛎，海胆，海星，海螺，海参，鱿鱼等海洋动物中，构成细胞膜磷脂成分的15-20％。本发明通过提取制备可得到高纯度的EPA/ARA型缩醛磷脂，在三个月连续摄入EPA/ARA型缩醛磷脂后，通过检测对APP/PS1双转基因阿尔兹海默病症模型小鼠的认知水平，Aβ合成与Tau蛋白聚集，发现其可以改善阿尔兹海默症。具体实验步骤如下：
实验对象：17周龄雄性APP/PS1双转基因小鼠，SPF级，体重30～40克，20只，常规环境饲养。
实验分组：对照组(野生型小鼠)；模型组(APP/PS1小鼠)；EPA/ARA缩醛磷脂治疗组(摄入EPA/ARA缩醛磷脂组，饲料中含0.5％EPA/ARA缩醛磷脂)；EPA缩醛磷脂治疗组(摄入EPA缩醛磷脂组，饲料中含0.5％EPA缩醛磷脂)；ARA缩醛磷脂治疗组(摄入ARA缩醛磷脂组，饲料中含0.5％ARA缩醛磷脂)每组10只。
表达水平检测：通过免疫组化检测Aβ蛋白表达以及Tau蛋白表达水平。
小鼠学习记忆能力测试：Morris水迷宫测试系统，通过检测其潜伏期(即小鼠从入水点起到找到平台所用的时间)，路径作为衡量小鼠学习记忆和测试成绩的指标。
统计学分析：采用SPSS软件进行Tukey’stest分析，以P<0.05作为显著差异。
实验结果：采用Morris水迷宫测试系统，通过检测其潜伏期(即小鼠从入水点起到找到平台所用的时间)，路径作为衡量小鼠学习记忆和测试成绩的指标。结果显示APP/PS1阿尔兹海默病症模型小鼠跟正常组相比，游泳轨迹混乱，找到平台所需潜伏期时间最长，其学习记忆能力受到损伤，在给予EPA/ARA型缩醛磷脂后，治疗组小鼠潜伏期时间变短，其行为认知能力得到明显改善。结合图1所示，第一天的时候，每组的潜伏期时间并无差异，随着学习天数的增加，野生型小鼠的潜伏期时间显著下降，APP/PS1阿尔兹海默症模型组的潜伏期时间维持不变，而EPA/ARA型缩醛磷脂组，从第二天开始到第五天训练，找到平台所用的时间与模型组相比均显著下降，而单一脂肪酸型的EPA或ARA型缩醛磷脂组的潜伏期时间均较长。其结果证明EPA/ARA型缩醛磷脂，与EPA型缩醛磷脂或者ARA型缩醛磷脂相比，EPA/ARA缩醛磷脂能明显改善小鼠行为认知水平并降低Aβ1-42以及Tau蛋白的表达水平，效果最佳，提示EPA/ARA型缩醛磷脂能够预防、改善或治疗阿尔兹海默病症。
海马组织Aβ聚集是阿尔茨海默病病人的重要病理学特征。通过免疫组化对Aβ1-42的蛋白表达水平进行检测。结合图2结果显示，黑白图中深黑色斑块区域对应彩图红色荧光信号，即海马组织的Aβ1-42表达，野生型小鼠组的Aβ1-42斑块较少(黑白图中深黑色斑块较少)，APP/PS1模型组则具有较多的Aβ1-42斑块(彩图)和深黑色斑块区域(黑白图)，代表阿尔茨海默症模型中Aβ斑块的聚集，而与APP/PS1模型组相比，EPA/ARA型缩醛磷脂组Aβ1-42斑块的数目(彩图)和灰色Aβ斑点(黑白图)显著变少，此外EPA型缩醛磷脂组和ARA型缩醛磷脂组的小鼠海马内仍存在较多的Aβ1-42斑块的数目(彩图)和灰色Aβ斑点(黑白图)。由于大脑Aβ聚集是阿尔茨海默病病人的重要病理学特征，这些免疫荧光结果证明EPA/ARA型缩醛磷脂的膳食摄入可以明显改善阿尔兹海默症小鼠的Aβ1-42斑块沉积，效果优于EPA型和ARA型缩醛磷脂。
海马组织Tau蛋白异常聚集也是阿尔茨海默病病人的核心病理学特征之一。通过免疫组化对Tau的蛋白表达水平进行检测。结合图3结果显示，黑白图中灰色斑块区域对应彩图黄色的Tau蛋白沉积斑块，野生型小鼠组的Tau蛋白沉积斑块较弱，即黑白图中灰色区域较少，APP/PS1模型组则具有较多的Tau蛋白沉积斑块(彩图)和灰色斑块区域(黑白图)，代表阿尔茨海默症模型中Tau蛋白的异常聚集，而与APP/PS1模型组相比，EPA/ARA型缩醛磷脂组具有较少的Tau蛋白沉积斑块(彩图)和灰色斑块区域(黑白图)。此外，EPA型缩醛磷脂组和ARA型缩醛磷脂组的小鼠海马中的Tau蛋白斑块的数目(彩图)和灰色斑点(黑白图)仍较多。由于大脑Tau蛋白异常聚集也是阿尔茨海默病病人的核心病理学特征之一，这些免疫荧光结果证明EPA/ARA型缩醛磷脂治疗后，Tau蛋白的聚集显著改善，效果优于EPA型和ARA型缩醛磷脂。
综上，本发明的产品生产成本低廉，安全性高，可发挥良好的防治阿尔兹海默病症的活性，为此类保健品以及药物的开发提供了新的途径。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可以利用上述技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (5)

1.一种EPA/ARA型缩醛磷脂的制备方法，其特征在于：用PLA1酶连续水解磷脂复合物，然后利用超临界CO2流体萃取技术从酶解磷脂中提取得到纯度在80%以上的EPA/ARA型缩醛磷脂；
超临界CO2流体萃取步骤如下：将酶解磷脂产物通过超临界CO2乙醇混合流体萃取流程，得到高纯度的缩醛磷脂；其中萃取条件为萃取温度40-50℃，萃取压力35MPa，萃取时间5h；
酶解的步骤如下：控制底物浓度2-10g/mL，按照按体积比2-10%的加酶量进行酶解，所述酶为磷脂酶A1，反应时间5-20 h，加水量为体积比10-20%，反应温度40-50℃，200 r /min反应；
所述磷脂复合物的制备步骤如下：将海洋动物冷冻真空干燥后经粉粹得到含脂量5-30%的粉末；将粉末通过亚临界萃取得到磷脂复合物；所述海洋动物为贻贝。
2.如权利要求1所述的EPA/ARA型缩醛磷脂的制备方法，其特征在于：亚临界萃取的条件为溶料比1:1-1.5:1；萃取罐工作压力：0.3-0.8MPa；萃取温度：30-50℃；萃取时间：30-60分钟；分离罐温度：50-70℃。
3.一种权利要求1的方法制备的EPA/ARA型缩醛磷脂，其特征在于：所述的缩醛磷脂为sn-1位脂肪酸与甘油骨架以烯醚键相连，sn-2位所连脂肪酸为EPA（二十碳五烯酸）以及ARA（花生四烯酸）的缩醛磷脂混合物；所述缩醛磷脂的脂肪酸组成包含EPA与ARA，EPA: ARA脂肪酸比例为2:1~1:1，EPA与ARA总量占总脂肪酸组成的50%以上。
4.一种权利要求3所述的EPA/ARA型缩醛磷脂在制备预防以及治疗改善阿尔兹海默症制品中的应用。
5.一种治疗阿尔兹海默病的制品，其特征在于：所述制品包含有1%-100%的权利要求1所述的EPA/ARA型缩醛磷脂。
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