TW201801716A - 尼古丁顆粒及組成物 - Google Patents

Abstract

所述組成物是由複數個顆粒所形成。這些顆粒包括尼古丁、糖及胺基酸或短胜肽。

Description

尼古丁顆粒及組成物

本發明係有關適合吸入的尼古丁顆粒及組成物。這些尼古丁顆粒及組成物包括尼古丁、一糖及一胺基酸。

乾粉吸入器(Dry powder inhalers，DPI)為已知的且用以藉由通過吸入至病人之呼吸道而以氣溶膠形式遞送包括一藥物活性化合物的乾粉來治療呼吸道疾病。在藥物乾粉中，有效藥物成分(active pharmaceutical ingredient，API)通常黏聚在較大的載體顆粒的表面上，例如乳糖。DPI運作複雜的機制以確保這樣的黏聚在API被吸入肺中之前能散開、分離或崩解。

以在一般吸菸狀態吸入或氣流速率內的氣流速率吸入來傳送尼古丁顆粒到肺中可能是困難的。尼古丁顆粒可具有一黏聚或附著於吸入器或加工的表面的傾向，尤其是以一尼古丁顆粒消亡的尺寸。具有一小於約10微米的尺寸的尼古丁顆粒傾向於增加熱力學上的不穩定，因為其高表面對體積比會對降低的顆例尺寸提供一增加的表面自由能，並因此增加顆粒黏聚的傾向和黏聚強度。形成尼古丁顆粒可能是困難且昂貴的。

期望能提供可較容易形成及處理的尼古丁顆粒及組成物。期望尼古丁顆粒及組成物不會附著於加工的表面或黏聚，並顯現一穩定的顆例尺寸分布。亦期望尼古丁顆粒及組成物是可傳送到肺，以在一般吸菸狀態吸入或氣流速率內的氣流速率。

本發明係指向一種包括尼古丁、一糖及一胺基酸的顆粒。所述顆粒較佳具有一尺寸，其具有一從約0.5到約10微米或從約0.5到約5微米的範圍。所述顆粒較佳包含約25wt%或更少的尼古丁，或從約5wt%到約15wt%的尼古丁。一種自由流動的組成物可由這些顆粒形成。

所述顆粒可藉由在一液態載體中結合尼古丁、一糖及一胺基酸所形成的一液態混合物來形成。所述液態混合物以噴霧乾燥以形成複數個顆粒，該複數個顆粒具有一尺寸，其具有一從約0.5到約10微米或從約0.5到約5微米的範圍。所述複數個顆粒較佳為均質顆粒。

有利地，在本文中描述的尼古丁顆粒及粉末配方提供一均質且穩定的顆粒尺寸，其足以傳送尼古丁到一消費者的肺，以在一般吸菸狀態吸入或氣流的速率以內吸入或氣流的速率。在本文中描述的尼古丁顆粒及粉末配方允許這些顆粒以噴霧乾燥形成，以達成一特定及控制的顆粒尺寸分布，同時最小化對諸如處理儀器的表面之類的表面的黏聚或黏著。噴霧乾燥可提供一可調整、精密且低成本的顆粒形成單元的運作。

100‧‧‧方法

102‧‧‧尼古丁

104‧‧‧糖

106‧‧‧胺基酸/胜肽

110‧‧‧區塊

115‧‧‧液態混合物

120‧‧‧區塊

125‧‧‧顆粒

圖1為一示例性的方法形成顆粒的示意流程圖。

術語「尼古丁」是指任何形式的尼古丁和尼古丁衍生物，包括但不限於一自由基尼古丁或尼古丁鹽，或在一基質中，例如一糖類基質或有機金屬複合物。

術語「胺基酸」是指一單一未修飾的或修飾的胺基酸本體，較佳為未修飾的。

術語「短胜肽」是指一胜肽包含兩個或三個胺基酸。

如本文中所述，顆粒的尺寸較佳是指顆粒的氣動直徑。一粉末系統的氣動直徑較佳係以一串級採塵器測量。術語「MMAD」是指質量中數氣動直徑(mass median aerodynamic diameter)。

本發明係有關於包括尼古丁、一糖及一胺基酸的顆粒。顆粒可由具有一特定的顆粒尺寸分布形成。在示例性的實例中，約90%或約95%或約98%的顆粒具有一約5微米或更小、約4.5微米或更小或約4.2微米或更小的尺寸，以及約50%的顆粒具有一約2.5微米或更小或約2.1或更小的尺寸。在許多這樣的實例中，約10%的顆粒具有一約820奈米或更小的尺寸。這些顆粒可具有一範圍為從約1到約4微米的質量中數氣動直徑。基本上所有的顆粒可具有一範圍為從約500奈米到約5微米的顆粒尺寸。

這些顆粒的組成物具有一特定的顆粒尺寸分布。在示例性的實例中，約90%或約95%或約98%的組成物的顆粒具有一約5微米或更小、約4.5微米或更小或約4.2微米或更小的尺寸，以及約50%的顆粒具有一約2.5微米或更小或約2.1或更小的尺寸。在許多這樣的實例中，約10%的顆粒具有一約820奈米或更小的尺寸。這些組成物的顆粒可具有一範圍為從約1到約4微米的質量中數氣動直徑。基本上所有形成該組成物的顆粒可具有一範圍為從約500奈米到約5微米的顆粒尺寸。關於在本文中所描述的顆粒尺寸分布的百分比是基於顆粒的體積(體積百分比)。

所述顆粒的尼古丁成分可以是一自由基尼古丁、尼古丁鹽或其組合。該尼古丁成分可以是一由結合尼古丁或尼古丁自由基與一酸而形成的尼古丁鹽。該酸可以是一對尼古丁自由基的化學計量的酸，或一超過化學計量的酸可與尼古丁自由基結合，或一超過化學計量的尼古丁自由基可與酸結合。尼古丁自由基可被使用而不添加任何酸。

酸可以是一有機酸、一無機酸或一路易斯酸。無機酸的非限制性的實例為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、醋酸、六氟磷酸等。有機酸的非限制性的實例為乙醯丙酸、檸檬酸、葡萄糖酸、苯甲酸、丙酸、丁酸、磺柳酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、阿桑尼酸、撲酸、甲磺酸、天冬胺酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟腦磺酸、富馬酸、 2-羥乙磺酸、乳酸、黏酸、對甲苯磺酸、乙醇酸、葡萄醣醛酸、馬來酸、糠酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、柳酸、苯乙酸、丙酮酸、苦杏仁酸、亞甲基雙羥萘酸(撲酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(苯磺酸鹽)、硬脂酸、磺胺酸、藻酸、半乳醣醛酸等。路易斯酸的非限制性的實例為氯化鋅或溴化鋅(ZnCl₂/ZnBr₂)。這些可與尼古丁反應以形成有機金屬複合物。

有用之尼古丁鹽包括但不限於：例如尼古丁單丙酮酸鹽、尼古丁檸檬酸鹽、尼古丁天冬胺酸鹽、尼古丁乳酸鹽、尼古丁酒石酸氫鹽、尼古丁水楊酸鹽、尼古丁反丁烯二酸鹽、尼古丁單丙酮酸鹽、尼古丁麩胺酸鹽或尼古丁鹽酸鹽。較佳的尼古丁鹽包括尼古丁乳酸鹽、尼古丁丙酮酸鹽、尼古丁檸檬酸鹽和尼古丁天冬胺酸鹽或其組合。

顆粒的pH值(溶解於水中)可在從約5到約9的範圍內。pH值較佳為約7.0或更高或在從7.0到9.0的範圍內。一顆粒可在無有機酸的條件下達到pH值9，而在形成尼古丁鹽時使用一強酸或二酸可得到pH值5.0。

所述顆粒可包括一胺基酸或胜肽(較佳由兩個或三個胺基酸形成)。胺基酸或胜肽可減少形成該組成物的顆粒的黏附力並減少或避免形成該組成物的顆粒的黏聚。在本文中所描述的形成該組成物的顆粒因此可以是自由流動的材料且在處理、傳送及儲存期間擁有一穩定的相對顆粒尺寸分布。胺基酸可以是單一胺基酸或包含諸如一胜肽的兩個或三個胺基酸的分子。

有用的胺基酸可包括白胺酸、丙胺酸、纈胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸或其組合。一較佳的胺基酸為括白胺酸或一白胺酸異構物，例如L-白胺酸。有用的胜肽包括例如三個白胺酸。

顆粒可包括一糖。糖是指單糖、單醣、雙醣和多醣。在無限制的情況下，和式的糖的例子為乳糖、蔗糖、棉子糖、海藻糖、果糖、右旋糖、葡萄糖、麥芽糖、甘露醇或其組合。較佳的糖包括海藻糖或甘露醇。

顆粒可包含少於30wt%的尼古丁。顆粒可包含約25wt%或更少的尼古丁，或從約15到約25wt%的尼古丁。顆粒可包含從約1到約20wt%的尼古丁，或從約10到約20wt%的尼古丁，或從約5到約15wt%的尼古丁。顆粒可包含從約1到約10wt%的尼古丁，或從約5到約10wt%的尼古丁。在一些實施例中，包含其約30wt%或更多的尼古丁的顆粒在通過一噴霧乾燥氣處理時黏聚或黏附於處理的表面。

形成組成物的顆粒可包含約30wt%或更少的尼古丁。形成組成物的顆粒可包含約25wt%或更少的尼古丁，或從約15到約25wt%的尼古丁。形成組成物的顆粒可包含從約1到約20wt%的尼古丁，或從約10到約20wt%的尼古丁，或從約5到約15wt%的尼古丁。形成組成物的顆粒可包含從約1到約10wt%的尼古丁，或從約5到約10wt%的尼古丁。在一些實施例中，包含約30wt%或更多的尼古丁的形成組成物的顆粒在通過一噴霧乾燥氣處理時產生一黏聚的或黏性組成物。

顆粒可包含約1到約10wt%的胺基酸。顆粒可包含約3到約7wt%的胺基酸。顆粒可包含約5wt%的胺基酸。添加胺基酸到顆粒中，尤其是例如L-白胺酸，可減少對處理的表面的黏聚或黏附。

形成組成物的顆粒可包含約1到約10wt%的胺基酸。形成組成物的顆粒可包含約3到約7wt%的胺基酸。形成組成物的顆粒可包含約5wt%的胺基酸。添加胺基酸到形成組成物的顆粒中，尤其是例如L-白胺酸，可在通過一噴霧乾燥氣處理時減少組成物的黏聚或黏性。

顆粒可包含約60到約95wt%的糖。顆粒可包含約70到約90wt%的糖。顆粒可包含約80到約85wt%的糖。

形成組成物的顆粒可包含約60到約95wt%的糖。形成組成物的顆粒可包含約70到約90wt%的糖。形成組成物的顆粒可包含約80到約85wt%的糖。

一有用的顆粒配方包括一胺基酸為白胺酸、一糖為海藻糖且一尼古丁鹽為尼古丁乳酸鹽。尼古丁含量可以是從約5到約15wt%或約9.5wt%。白胺酸含量可以是從約1到約10wt%。白胺酸含量可以是從約3到約7wt%或約5wt%。酸：尼古丁的莫耳比率可以是約1：1。

一有用的顆粒配方包括一胺基酸為白胺酸、一糖為海藻糖且一尼古丁鹽為尼古丁檸檬酸鹽。尼古丁含量可以是從約5到約15wt%或約9.6wt%。白胺酸含 量可以是從約1到約10wt%。白胺酸含量可以是從約3到約7wt%或約5wt%。酸：尼古丁的莫耳比率可以是約0.25：1。

一有用的顆粒配方包括一胺基酸為白胺酸、一糖為海藻糖且一尼古丁鹽為尼古丁丙酮酸鹽。尼古丁含量可以是從約5到約15wt%或約9.8wt%。白胺酸含量可以是從約1到約10wt%。白胺酸含量可以是從約3到約7wt%或約5wt%。酸：尼古丁的莫耳比率可以是約0.6：1。

一有用的顆粒配方包括一胺基酸為白胺酸、一糖為海藻糖且一尼古丁鹽為尼古丁天冬胺酸鹽。尼古丁含量可以是從約5到約15wt%或約9.3wt%。白胺酸含量可以是從約1到約10wt%。白胺酸含量可以是從約3到約7wt%或約5wt%。酸：尼古丁的莫耳比率可以是約0.6：1。

所述顆粒可由以下步驟形成：(1)在一液態載體中結合尼古丁、一糖及一胺基酸或胜肽，以形成一液態混合物；以及(2)噴霧乾燥該液態混合物以形成顆粒，該顆粒具有一尺寸，其具有一從約0.5到約10微米或從約0.5到約5微米的範圍。

一繪示的實例包括一製劑，其包括在一液態載體中結合的一20%的尼古丁自由基和一酸(例如，乳酸、丙酮酸或檸檬酸)。莫耳比率對尼古丁：天冬胺酸、丙酮酸或乳酸可以在1.00：1.20的範圍內，對尼古丁：檸檬酸可以在0.33：0.50的範圍內。液態混合物可在約 30℃孵育，例如，約1到約15分鐘，以允許形成一穩定的尼古丁鹽溶液。一藥學上可接受之糖(例如，海藻糖或甘露醇)和白胺酸可加入以形成一液態混合物。該液態混合物可藉由使用一噴嘴霧化該液體以形成液滴而被噴霧乾燥，使該液滴接觸暖空氣來乾燥並形成乾燥顆粒，並收集該顆粒。在此實施例中，在噴霧乾燥之後，10%的顆粒(對體積)在尺寸上可低於約0.82微米，50%的顆粒在尺寸上可低於約2.1微米，90%的顆粒在尺寸上可低於約4.1微米。該顆粒基本上是在0.5到4.2微米的範圍。

液態載體可以是例如水。液態混合物為可流動的。液態混合物係配製為流過一霧化器或霧化噴嘴，以形成精密的或控制的顆粒尺寸分布。顆粒或組成物可以噴霧乾燥處理，以形成一精密的顆粒的尺寸分布。本文所述之顆粒和組成物可傾向於不黏聚或附著於噴霧乾燥儀器的表面。

本文所述之顆粒和組成物可在一降低的溫度(如相較於一般尼古丁顆粒的形成)產生一減少的產品損耗。例如，本文所述之顆粒和組成物可在一溫度範圍從約攝氏50到85度噴霧乾燥。

一咳嗽抑制劑可與該組成物結合。咳嗽抑制劑包括例如薄荷醇、樟腦、松節油(例如α-松油精、β-松油精)和薄荷醇衍生物(例如乳酸薄荷腦酯和柳酸薄荷腦酯)。

本文所述之顆粒和組成物然後可被包裝以供消費。本文所述之顆粒和組成物可被包裝在一吸入傳送 消耗元件中或包含於一吸入傳送消耗元件內。一吸入傳送消耗元件可以是例如一膠囊。膠囊可置於一吸入裝置中，例如一乾粉吸入器。吸入裝置可穿刺該膠囊，而該細微顆粒可被輸入吸入的空氣中，供傳送進一消費者的肺中。

本文所述之顆粒和組成物以及吸入傳送消耗元件可無或基本上無載體顆粒。本文所述之顆粒和組成物以及吸入傳送消耗元件可無或基本上無大於約20微米或大於約50微米或大於約100微米的顆粒。

尼古丁可溶解於液態載體中以形成液態混合物。糖可溶解於液態載體中以形成液態混合物。胺基酸可溶解於液態載體中以形成液態混合物。液態混合物可具有約20%w/v或更少的總固體，或15%w/v或更少的總固體，或5到15%w/v或更少的總固體。

本文所述之尼古丁顆粒可在一降低的溫度(如相較於一般尼古丁顆粒)可能產生一減少的產品損耗。噴霧乾燥入口溫度和出口溫度可被降低。噴霧乾燥霧化器壓力範圍可在從約3到約7巴，或4到約6巴，或約5巴。

噴霧乾燥入口溫度可以是約攝氏140度或更低，或約攝氏135度或更低，或約攝氏130度或更低，或在範圍為從約攝氏100到約1500度，或在範圍為從約攝氏110到約140度，或在範圍為從約攝氏125到約135度。噴霧乾燥出口溫度可以是約攝氏100度或更低，或約攝氏95度或更低，或約攝氏90度或更低，或約攝氏 85度或更低，或約攝氏80度或更低，或在範圍為從約攝氏30到約90度，或在範圍為從約攝氏40到約90度，或在範圍為從約攝氏50到約85度。

特定實例如在以下列表中所述。

除非另有指定，本文所使用的所有科學上及技術上的術語均具有本發明領域中常用的意義。本文所提供的定義係為了促進本文中常使用的某些術語的了解。

如本文中所使用的，除非內容另有明白地指示，否則單數形式的「一」及「此」包含具有複數個所指對象的實施例。

如本文中所使用的，除非內容另外明白地指示，否則術語「或」通常包含「及/或」的意義。術語「及/或」意謂所列元件中之一者或全部或所列元件中之任兩者或更多者的組合。

如本文中所使用的，「有」、「包含」、「包括」或其類似語詞係以其開放的意義被使用，且一般意謂「包含，但不限於」。應理解到，「基本上由...組成」、「由...組成」及其類似語詞，係被歸入「包含」及其類似語詞。

詞語「較佳的」及「較佳地」係指本發明的在某些情況下可給予某些益處之實施例。然而，其它的實施例，在相同的或其它的情況下亦可為較佳的。此外，一個或多個較佳的實施例的陳述並不暗示其它的實施例為無用的，且並非意欲將其它的實施例自包含申請專利範圍的本發明的範疇中排除。

圖1為一示例性的方法100形成顆粒125的示意流程圖。在區塊110中，方法100包括在一液態載體中結合尼古丁102、一糖104和一胺基酸或胜肽106以形成一液態混合物115。然後，在區塊120中，液態混合物115被噴霧乾燥以形成複數個顆粒125。

實例

所有實例(除表3的實例)皆為在水中結合一尼古丁自由基和一酸(以特定比例)來配製，以形成一穩定的尼古丁鹽溶液。然後將糖和胺基酸(白胺酸)與尼古丁鹽溶液結合以形成一液態混合物。然後使該液態混合物霧化及乾燥以形成乾燥顆粒，並收集該科力以形成組成物。

表3的實例是以糖和胺基酸(白胺酸)與一尼古丁自由基結合來配製，以形成一液態混合物。然後使該液態混合物霧化及乾燥以形成乾燥顆粒，並收集該科力以形成組成物。

噴霧乾燥器為一Buchi B-290噴霧乾燥器(發售於Buchi公司，DE，USA)。液態混合物是以2ml/min的流速在5巴的霧化壓力下提供給噴霧乾燥器。出口溫度使用例如海藻糖時為約攝氏80度。下面的表1描述乳酸配方。下面的表2描述丙酮酸配方。下面的表3描述無酸配方。表4和表5報告各種實例的顆粒尺寸分布。

X₁₀是指顆粒尺寸，其中體積的10%的顆粒小於這個尺寸。

X₅₀是指顆粒尺寸，其中體積的50%的顆粒小於這個尺寸。

X₉₀是指顆粒尺寸，其中體積的90%的顆粒小於這個尺寸。

VMD是指體積平均直徑。

100‧‧‧方法

102‧‧‧尼古丁

104‧‧‧糖

106‧‧‧胺基酸/胜肽

110‧‧‧區塊

115‧‧‧液態混合物

120‧‧‧區塊

125‧‧‧顆粒

Claims (15)

1. 一種顆粒，其包括：尼古丁；糖；及胺基酸或短胜肽。
2. 如申請專利範圍第1項所述之顆粒，其中該顆粒的尺寸，在從約0.5到約10微米或從約0.5到約5微米的範圍內。
3. 如申請專利範圍第1或2項所述之顆粒，其中該胺基酸包括白胺酸、丙胺酸、纈胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸或色胺酸。
4. 如前述任一項申請專利範圍所述之顆粒，其中該糖包括海藻糖或甘露醇。
5. 如前述任一項申請專利範圍所述之顆粒，其中該尼古丁包括一尼古丁鹽，其係選自由尼古丁乳酸鹽、尼古丁丙酮酸鹽、尼古丁檸檬酸鹽和尼古丁天冬胺酸鹽組成的群組。
6. 如前述任一項申請專利範圍所述之顆粒，其中該胺基酸包括白胺酸，該糖包括海藻糖，且該尼古丁包括尼古丁乳酸鹽。
7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之顆粒，其中該尼古丁包括尼古丁檸檬酸鹽和尼古丁天冬胺酸鹽。
8. 如前述任一項申請專利範圍所述之顆粒，其中該顆粒係包括約25wt%或更少的尼古丁，或自約5至約15wt%的尼古丁。
9. 如前述任一項申請專利範圍所述之顆粒，其中該顆粒係包含從約60wt%到約95wt%的糖，或從約70到約90wt%的糖。
10. 如前述任一項申請專利範圍所述之顆粒，其中該顆粒係包含從約1wt%到約10wt%的胺基酸，或從約3到約7wt%的胺基酸。
11. 一種組成物，其包括複數個如前述任一項申請專利範圍所述之顆粒，其中該複數個顆粒中的約90%具有約4.5微米或更小的顆粒尺寸，且該複數個顆粒中的約50%具有小於約2.5微米的顆粒尺寸。
12. 一種方法，其包括以下步驟：在一液態載體中結合尼古丁、糖以及胺基酸或短胜肽，以形成一液態混合物；以及噴霧乾燥該液態混合物，以形成複數個顆粒，該複數個顆粒的尺寸，在從約0.5到約10微米或從約0.5到約5微米的範圍內。
13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該結合的步驟包括將一咳嗽抑制劑與尼古丁、一糖及一胺基酸或短胜肽結合，以形成一液態混合物。
14. 如申請專利範圍第11或12項所述之方法，其中該尼古丁為一尼古丁鹽，其係選自由尼古丁乳酸鹽、尼古丁丙酮酸鹽、尼古丁檸檬酸鹽和尼古丁天冬胺酸鹽組成的群組，該糖包括海藻糖、甘露醇、蔗糖或乳糖，且該胺基酸包括白胺酸、丙胺酸、纈胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸或色胺酸。
15. 如申請專利範圍第12至14項中任一項所述之方法，其中該糖包括海藻糖，該胺基酸包括白胺酸，且該乾粉組成物係包含約25wt%或更少的尼古丁或從約5到15wt%的尼古丁。