KR102523677B1 - 니코틴 입자 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

조성물은 복수의 입자로 형성된다. 이들 입자는 니코틴, 당, 및 아미노산 또는 짧은 펩타이드를 포함한다.

Description

니코틴 입자 및 조성물
건조 분말 흡입기(DPI; dry powder inhalers)가 공지되어 있으며, 이는 약제학적 활성 화합물을 포함하는 건조 분말을 에어로졸 형태로 환자의 기도에 흡입시켜 전달함으로써 호흡기 질환을 치료하는데 사용된다. 약제학적 건조 분말에서, 활성 약제학적 성분(API; active pharmaceutical ingredient)은 보통, 예를 들어 락토오스와 같은 큰 담체 입자의 표면 상에서 응집된다. DPI는 API가 폐에 흡입되기 이전에 이러한 응집체를 분산, 분열 또는 분해시키는 복잡한 메커니즘을 작동시킨다.
종래의 흡연 체제의 흡입 속도 또는 공기 유속 이하의 흡입 속도 또는 공기 유속으로 니코틴 입자를 폐에 전달하는 것은 어려울 수 있다. 니코틴 입자는, 특히 니코틴 입자의 크기가 감소할 때, 응집되어 흡입기 표면이나 가공 표면에 점착되는 경향이 있을 수 있다. 약 10 ㎛미만의 MMAD를 갖는 니코틴 입자는 표면적 대 체적 비율이 높기 때문에 열역학적으로 불안정해지는 경향이 있으며, 이는 입자 크기가 감소함에 따라 표면 자유 에너지를 증가시키고 결과적으로 입자가 응집되는 경향 및 응집체의 강도를 증가시킨다. 니코틴 입자를 형성하는 것은 어렵고 비용이 많이 들 수 있다.
쉽게 형성되고 가공될 수 있는 니코틴 입자 및 조성물을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 니코틴 입자 및 조성물이 가공 표면에 점착되지 않거나, 응집되지 않고 안정한 입자 크기 분포를 나타내는 것이 바람직할 것이다. 니코틴 입자 및 조성물이 종래의 흡연 체제의 흡입 속도 또는 공기 유속 이내의 공기 유속으로 폐에 전달 가능한 것이 또한 바람직할 것이다.
본 개시는 니코틴, 당 및 아미노산을 포함하는 입자에 관한 것이다. 입자는 바람직하게는 약 0.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 범위 또는 약 0.5 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 범위의 크기를 가진다. 입자는 바람직하게는 약 25 wt% 이하의 니코틴 또는 약 5 내지 약 15 wt%의 니코틴을 포함한다. 자유 유동 조성물은 이들 입자로 형성될 수 있다.
입자는 액체 담체 내에서 니코틴, 당 및 아미노산을 결합시켜 액체 혼합물을 형성함으로써 형성될 수 있다. 이 액체 혼합물은 도포 건조되어, 약 0.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 범위 또는 약 0.5 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 입자를 형성한다. 복수의 입자는 바람직하게는 균질한 입자이다.
유리하게는, 본원에 기술된 니코틴 입자 및 분말 제제는 종래의 흡연 체제의 흡입 또는 공기 유속 범위 이내의 흡입 또는 공기 유속으로 소비자의 폐에 니코틴을 전달하기에 충분한 균질하고 안정한 입자 크기를 제공한다. 본원에 기술된 니코틴 입자 및 분말 제제는, 이들 입자가 응집되거나 처리 장비 표면과 같은 표면에 점착되는 것을 최소화하면서 특이적이고 제어된 입자 크기 분포를 달성하도록 분무 건조에 의해 형성되게 할 수 있다. 분무 건조를 통해 크기 선택이 가능하고, 정밀하며 저비용인 입자를 형성하는 단위 작업을 수행할 수 있다.
용어 "니코틴"은 니코틴 및, 유리 염기 니코틴, 니코틴염, 또는 당 매트릭스 또는 유기 금속 착물과 같은 매트릭스를 포함하되 이에 한정되지 않는 임의의 형태의 니코틴 파생물을 지칭한다.
용어 "아미노산"은 단일 변형되지 않은 아미노산 잔기 또는 변형된 아미노산 잔기를 지칭하며, 변형되지 않은 것이 바람직하다.
용어 "짧은 펩타이드"는 2개 또는3개의 아미노산을 포함하는 펩타이드를 지칭한다.
본원에 명시된 입자의 크기는 바람직하게는 입자의 에어로다이나믹 직경을 지칭한다. 분말 시스템의 에어로다이나믹 직경은 바람직하게는 캐스케이드 임팩터(cascade impactor)로 측정된다. 용어 "MMAD"는 질량 중앙 에어로다이나믹 직경(mass median aerodynamic diameter)을 지칭한다.
본 개시는 니코틴, 당 및 아미노산을 포함하는 입자에 관한 것이다. 입자는 특정한 입자 크기 분포를 갖고 형성될 수 있다. 도시적인 실시예에서, 입자의 약 90%, 또는 약 95%, 또는 약 98%는 약 5 ㎛ 또는 약 4.5 ㎛ 또는 약 4.2 ㎛ 이하의 크기를 가지며, 입자의 약 50%는 약 2.5 ㎛ 이하, 또는 약 2.1 ㎛ 이하의 크기를 가진다. 이들 예들 중 다수에서, 입자의 약 10%는 약 820 ㎚ 또는 그 이하의 크기를 갖는다. 입자는 약 1㎛ 내지 약 4 ㎛의 질량 중앙 에어로다이나믹 직경을 가진다. 실질적으로 모든 입자는 약 500 ㎚ 내지 약 5 ㎛ 범위의 입자 크기일 수 있다.
이들 입자의 조성물은 특정한 입자 크기 분포를 가진다. 도시적인 실시예에서, 조성물 입자의 약 90%, 또는 약 95%, 또는 약 98%는 약 5 ㎛ 또는 약 4.5 ㎛ 또는 약 4.2 ㎛ 이하의 크기를 가지며, 입자의 약 50 %는 약 2.5 ㎛ 이하, 또는 약 2.1 ㎛ 이하의 크기를 가진다. 이들 예들 중 다수에서, 입자의 약 10%는 약 820 ㎚ 또는 그 이하의 크기를 갖는다. 조성물의 입는 약 1 ㎛ 내지 약 4 ㎛ 범위의 질량 중앙 에어로다이나믹 직경을 가질 수 있다. 실질적으로 조성물을 형성하는 모든 입자는 약 500 ㎚ 내지 약 5 ㎛ 범위의 입자 크기일 수 있다. 본원에 기술된 입자 크기 분포와 관련한 비율은 체적(체적 백분율)에 기초한다.
입자의 니코틴 성분은 유리 염기 니코틴, 니코틴염, 또는 이들의 조합일 수 있다. 니코틴 성분은, 니코틴 또는 니코틴 유리 염기를 산과 결합시킴으로써 형성된 니코틴염일 수 있다. 산은 니코틴 유리 염기에 대한 화학량론적 양의 산일 수 있거나 화학량론적 과량의 산이 니코틴 유리 염기와 결합될 수 있거나 화학량론적 과량의 니코틴 유리 염기가 산과 결합될 수 있다. 유리 염기 니코틴은 산의 첨가 없이 이용될 수 있다.
산은 유기산, 무기산, 또는 루이스산일 수 있다. 무기산의 비 한정적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 헥사플루오로 인산, 등이다. 유기산의 비 한정적인 예는 레불린산, 시트르산, 글루콘산, 벤조산, 프로피온산, 부티르산, 설포살리실산, 말레인산, 라우르산, 말릭산, 푸마르산, 숙신산, 타타르산, 암소닉산, 파모인산, 메실산, 아스파르트산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 캄포설폰산, 푸마르산, 이세티온산, 락트산, 점액산, 파라-톨루엔술폰산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레인산, 퓨로산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 피루브산, 만델산, 엠보닉산(파모인산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 판토텐산, 벤젠설폰산(베실레이트), 스테아르산, 설파닐산, 알긴산, 갈락투론산, 등이다. 루이스산의 비 한정적인 예는 염화 아연 또는 브롬화 아연(ZnCl2 / ZnBr2)이다. 이들은 니코틴과 반응하여 유기 금속 착물을 형성할 수 있다.
유용한 니코틴염은, 예를 들어, 니코틴 피루브산염, 니코틴 시트르산염, 니코틴 아스파르트산염, 니코틴 락트산염, 니코틴 바이타타르산염, 니코틴 살리실산염, 니코틴 푸마르산염, 니코틴 모노-피루브산염, 니코틴 글루탐산염 또는 니코틴염산염을 포함하되 이에 한정되지 않는다. 바람직한 니코틴염은 니코틴 락트산, 니코틴 피루브산, 니코틴 시트르산, 니코틴 아스파르트산 또는 이들의 조합을 포함한다.
(물에 용해된)입자의 pH는 약 5 내지 약 9의 범위일 수 있다. 바람직하게는, pH는 약 7.0 이상 또는 7.0 내지 9.0의 범위이다. 유기산이 없는 입자는 pH 9에 도달할 수 있지만 니코틴염 형성시 강산 또는 이산을 사용하면 5.0의 pH를 얻을 수 있다.
입자는 아미노산 또는 펩타이드(바람직하게는 3개 이하의 아미노산으로 이루어짐)를 포함할 수 있다. 아미노산 또는 펩타이드는 조성물을 형성하는 입자의 점착력을 감소시키고 조성물을 형성하는 입자의 응집을 완화 또는 방지할 수 있다. 본원에 기술된 조성물을 형성하는 입자는 따라서, 자유 유동 물질일 수 있고, 가공, 수송 및 저장 중에 안정한 상대적인 입자 크기 분포를 지닐 수 있다. 아미노산은 단일 아미노산 또는 2개 이상의 아미노산, 예컨대 펩타이드를 함유하는 분자일 수 있다.
유용한 아미노산은 류신, 알라닌, 발린, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 하나의 바람직한 아미노산은 류신 또는 L-류신과 같은 류신 이성질체이다. 유용한 펩타이드는 예를 들어, 트리류신을 포함한다.
입자는 당을 포함할 수 있다. 당은 설탕(simple sugar)류, 단당류, 이당류 및 다당류를 지칭한다. 적합한 당의 예는 한정되지 않지만 락토오스, 수크로오스, 라피노오스, 트레할로오스, 프룩토오스, 덱스트로오스, 글루코오스, 말토오스, 만니톨 또는 이들의 조합이다. 바람직한 당은 트레할로오스 또는 만니톨을 포함한다.
입자는 30 wt% 미만의 니코틴을 함유할 수 있다. 입자는 바람직하게는 약 25 wt% 이하의 니코틴 또는 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 니코틴을 함유할 수 있다. 입자는 약 1 wt% 내지 약 20 wt%의 니코틴, 또는 약 10 wt% 내지 약 20 wt%의 니코틴, 또는 약 5 wt% 내지 15 w %의 니코틴을 함유할 수 있다. 입자는 약 1 wt% 내지 약 10 wt%의 니코틴 또는 약 5 wt% 내지 약 10 wt%의 니코틴을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 약 30 wt% 이상의 니코틴을 함유하는 입자는 분무 건조기를 통해 가공될 때 응집되거나 가공 표면에 점착된다.
조성물을 형성하는 입자는 30 wt% 미만의 니코틴을 포함할 수 있다. 조성물을 형성하는 입자는 약 25 wt% 이하의 니코틴 또는 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 니코틴을 함유할 수 있다. 조성물을 형성하는 입자는 약 1 wt% 내지 20 wt% 이하의 니코틴 또는 약 10 wt% 내지 약 20 wt%의 니코틴, 또는 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 니코틴을 함유할 수 있다. 조성물을 형성하는 입자는 약 1 wt% 내지 10 wt% 이하의 니코틴 또는 약 5 wt% 내지 약 10 wt%의 니코틴을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 약 30 wt% 이상의 니코틴이 함유된 조성물을 형성하는 입자는 분무 건조기를 통해 가공될 때 응집되거나 점착성의 조성물을 생산한다.
입자는 약 1 wt% 내지 약 10 wt%의 아미노산을 함유할 수 있다. 입자는 약 3 wt% 내지 약 7 wt%의 아미노산을 함유할 수 있다. 입자는 약 5 wt%의 아미노산을 함유할 수 있다. 아미노산, 특히 l-류신을 입자에 첨가하면 응집 또는 처리 표면에 대한 점착이 감소될 수 있다.
조성물을 형성하는 입자는 약 1 wt% 내지 약 10 wt%의 아미노산을 함유할 수 있다. 조성물을 형성하는 입자는 약 3 wt% 내지 약 7 wt%의 아미노산을 함유할 수 있다. 조성물을 형성하는 입자는 약 5 wt%의 아미노산을 함유할 수 있다. 조성물을 형성하는 입자에 아미노산, 특히 l-류신을 첨가하면 분무 건조기를 통해 가공될 때 조성물의 응집 또는 점착성이 감소될 수 있다.
입자는 약 60 wt% 내지 약 95 wt%의 당을 함유할 수 있다. 입자는 약 70 wt% 내지 약 90 wt%의 당을 함유할 수 있다. 입자는 약 80 wt% 내지 약 85 wt%의 당을 함유할 수 있다.
조성물을 형성하는 입자는 약 60 wt% 내지 약 95 wt%의 당을 함유할 수 있다. 조성물을 형성하는 입자는 약 70 wt% 내지 약 90 wt%의 당을 함유할 수 있다. 조성물을 형성하는 입자는 약 80 wt% 내지 약 85 wt%의 당을 함유할 수 있다.
유용한 입자 제제는 류신인 아미노산, 트레할로오스인 당, 및 니코틴 락트산인 니코틴염을 포함한다. 니코틴 함량은 약 5 wt% 내지 약 15 wt% 또는 약 9.5 wt%일 수 있다. 류신 함량은 약 1 wt% 내지 약 10 wt%일 수 있다. 류신 함량은 약 3 wt% 내지 약 7 wt% 또는 약 5 wt%일 수 있다. 산:니코틴의 몰비는 약 1:1일 수 있다.
유용한 입자 제제는 류신인 아미노산, 트레할로오스인 당, 및 니코틴 시트르산인 니코틴염을 포함한다. 니코틴 함량은 약 5 wt% 내지 약 15 wt% 또는 약 9.6 wt%일 수 있다. 류신 함량은 약 1 wt% 내지 약 10 wt%일 수 있다. 류신 함량은 약 3 wt% 내지 약 7 wt% 또는 약 5 wt%일 수 있다. 산:니코틴의 몰비는 약 0.25:1일 수 있다.
유용한 입자 제제는 류신인 아미노산, 트레할로오스인 당, 및 니코틴 피루브산인 니코틴염을 포함한다. 니코틴 함량은 약 5 wt% 내지 약 15 wt% 또는 약 9.8 wt%일 수 있다. 류신 함량은 약 1 wt% 내지 약 10 wt%일 수 있다. 류신 함량은 약 3 wt% 내지 약 7 wt% 또는 약 5 wt%일 수 있다. 산:니코틴의 몰비는 약 0.6:1일 수 있다.
유용한 입자 제제는 류신인 아미노산, 트레할로오스인 당, 및 니코틴 아스파르트산인 니코틴염을 포함한다. 니코틴 함량은 약 5 wt% 내지 약 15 wt% 또는 약 9.3 wt%일 수 있다. 류신 함량은 약 1 wt% 내지 약 10 wt%일 수 있다. 류신 함량은 약 3 wt% 내지 약 7 wt% 또는 약 5 wt%일 수 있다. 산:니코틴의 몰비는 약 0.6:1일 수 있다.
입자는: (1) 액체 담체 내에서 니코틴, 당, 및 아미노산 또는 펩타이드를 결합시켜 액체 혼합물을 형성하는 단계; 및 (2) 액체 혼합물을 분무 건조하여 약 0.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 범위 또는 약 0.5 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 범위의 크기를 갖는 입자를 형성하는 단계에 의해 형성될 수 있다.
도시적인 실시예는 20% 니코틴 유리 염기 및 산(예, 락트산, 피루브산 또는 시트르산)을 액체 담체 내에서 결합시킨 제제를 포함한다. 상기 몰비는 니코틴:아스파르트산, 피루브산 또는 락트산의 경우 1.00:1.20, 니코틴:시트르산의 경우 0.33:0.50 범위 내일 수 있다. 액체 혼합물은 약 30℃에서, 예를 들어, 약 1분 내지 15분 동안 인큐베이팅되어 안정한 니코틴염 용액의 형성을 허용한다. 약제학적으로 허용 가능한 당, (예를 들어, 트레할로오스 또는 만니톨) 및 류신이 첨가되어 액체 혼합물을 형성한다. 액체 혼합물은 노즐을 사용하여 액체를 분무화시켜 액적을 형성하고, 액적을 따뜻한 공기와 접촉시켜 건조시켜 건조 입자를 형성하고, 입자를 수집함으로써 분무 건조될 수 있다. 이 구현예에서, 분무 건조 후에, 입자의 10%(체적으로)는 약 0.82 ㎛ 미만의 크기이고, 입자의 50%는 약 2.1 ㎛ 미만의 크기일 수 있고, 입자의 90%는 약 4.1 ㎛ 미만의 크기일 수 있다. 입자는 실질적으로 0.5 ㎛ 내지 4.2 ㎛ 범위 내에 있다.
액체 담체는 예를 들어, 물일 수 있다. 액체 혼합물은 유동 가능하다. 액체 혼합물은 분무화 또는 분무기 노즐을 통해 유동시켜 정확하거나 제어된 입자 크기 분포를 형성하도록 구성된다. 입자 또는 조성물은 분무 건조에 의해 처리되어 입자의 정확한 크기 분포를 형성할 수 있다. 본원에 기술된 조성물은 응집되지 않거나 분무 건조 장비의 표면에 점착되지 경향이 있을 수 있다.
본원에 기술된 입자 및 조성물은(종래의 니코틴 입자 제제와 비교하여) 감온된 온도에서 가공되어 생산 손실을 줄일 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 입자 및 조성물은 약 50℃ 내지 85℃ 범위의 온도에서 분무 건조될 수 있다.
기침 억제제는 조성물과 결합될 수 있다. 기침 억제제는, 예를 들어, 멘톨, 캄포르, 테레핀유(예, 알파-피넨, 베타-피넨) 및 멘톨 유도체(예, 멘틸 락트산 및 멘틸 살리실산)를 포함한다.
그런 다음, 본원에 기술된 입자 및 조성물은 소비를 위해 포장될 수 있다. 본원에 기술된 입자 및 조성물은 흡입 전달 소모품으로 포장되거나 흡입 전달 소모품 내에 포함될 수 있다. 흡입 전달 소모품은 예를 들어 캡슐일 수 있다. 캡슐은 건조 분말 흡입기와 같은 흡입 장치 내에 배치될 수 있다. 흡입 장치는 캡슐을 관통할 수 있으며 미세 입자는 소비자의 폐에 전달되도록 흡입 공기에 비말동반될 수 있다.
본원에 기술된 입자 및 조성물 및 흡인 전달 소모품은 담체 입자가 없거나 실질적으로 없을 수 있다. 본원에 기술된 입자 및 조성물 및 흡인 전달 소모품은 약 20 ㎛ 초과, 또는 약 50 ㎛ 초과, 또는 약 100㎛ 초과하는 입자가 없거나 실질적으로 없을 수 있다.
니코틴은 액체 담체 내에 용해되어 액체 혼합물을 형성할 수 있다. 당은 액체 담체 내에 용해되어 액체 혼합물을 형성할 수 있다. 아미노산은 액체 담체 내에 용해되어 액체 혼합물을 형성할 수 있다. 액체 혼합물은 약 20% w/v 이하의 총 고형물, 또는 약 15% w/v 이하의 총 고형물, 또는 약 5% w/v 내지 약 15 % w/v의 총 고형물을 가질 수 있다.
본원에 기술된 니코틴 입자는 생산 손실을 줄일 수 있는, 감온된(종래의 니코틴 입자와 비교하여) 온도에서 가공될 수 있다. 분무 건조 유입구 온도 및 유출구 온도는 감온될 수 있다. 분무 건조 무화 압력은 약 3 bar 내지 약 7 bar, 또는 4 bar 내지 약 6 bar, 또는 약 5 bar 범위일 수 있다.
분무 건조 유입구 온도는 약 140℃ 이하, 또는 약 135℃ 이하, 또는 약 130℃ 이하, 또는 약 100℃ 내지 약 1500℃ 범위, 또는 약 110℃ 내지 약 140℃ 범위, 또는 약 125℃ 내지 약 135℃ 범위일 수 있다. 분무 건조 유출구 온도는 약 100℃ 이하, 또는 약 95℃ 이하, 또는 약 90℃ 이하, 또는 약 85℃ 이하, 또는 약 80℃ 이하, 또는 약 30℃ 내지 약 90℃ 범위, 또는 약 40℃ 내지 약 90℃ 범위, 또는 약 50℃ 내지 약 85℃ 범위일 수 있다.
특정한 실시예가 아래 표에서 설명된다.
본원에서 사용되는 모든 과학적 및 기술적 용어는 달리 특정되지 않는 한 당업계에서 공통적으로 사용되는 의미를 가진다. 본원에서 제공된 정의는 본원에서 빈번하게 사용되는 특정 용어의 이해를 용이하게 하기 위한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 그 내용을 명확하게 달리 기술하지 않는 한, 복수의 대상물을 갖는 구현예를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "또는"은 그 내용을 명확하게 달리 기술하지 않는 한 일반적으로 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다. 용어 "및/또는"은 열거된 요소들 중 하나 또는 전부, 또는 열거된 요소들 중 임의의 2개 이상의 조합을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "가진다", "갖는", "포함하다", "포함하는", "이루어지다", "이루어지는" 등은 개방형의 의미로 사용되며, 일반적으로 "포함하되, 이에 한정되지 않는" 것을 의미한다. "~로 본질적으로 이루어지는", "~로 이루어지는" 등은 "이루어지는" 등에 포함되는 것임이 이해될 것이다.
단어 "바람직한" 및 "바람직하게"는 특정한 상황 하에서 특정한 이득을 제공할 수 있는 본 발명의 구현예를 지칭한다. 그러나, 다른 구현예 또한 동일하거나 다른 상황 하에서 바람직할 수 있다. 또한, 하나 이상의 바람직한 구현예의 설명은 다른 구현예가 유용하지 않음을 암시하는 것이 아니며, 청구항을 포함하는 본 개시 내용의 범위로부터 다른 구현예를 배제하도록 의도되지 않는다.
도 1은 입자(125)를 형성하는 예시적인 방법(100)의 개략적인 흐름도이다. 방법(100)은 니코틴(102), 당(104), 아미노산 또는 펩타이드(106)를 액체 담체 내에서 결합시켜 액체 혼합물(115)을 형성하는 단계를 블록(110)에 포함한다. 그런 다음, 블록(120)에서, 액체 혼합물(115)은 분무 건조되어 복수의 입자(125)를 형성한다.
실시예
모든 실시예(표 3의 실시예 제외)는 니코틴 유리 염기 및 산을 물(특정 비율로)에서 결합시켜 안정한 니코틴염 용액을 형성함으로써 제조된다. 당 및 아미노산(류신)은 니코틴염 용액과 결합하여 액체 혼합물을 형성한다. 액체 혼합물은 분무화되고 건조되어 조성물에 수집되고 조성물로부터 수집되는 건조 입자를 형성한다.
표 3의 실시예는 당을 갖는 니코틴 유리 염기 및 아미노선(류신)을 결합시켜 액체 혼합물을 형성함으로써 제조된다. 액체 혼합물은 분무화되고 건조되어 조성물에 수집되고 조성물로부터 수집되는 건조 입자를 형성한다.
분무 건조기는 Buchi B-290 분무 건조기(미국, 델라웨어주의 Buchi Corp.,에서 시판 중임)였다. 액체 혼합물을 5 bar 분무 압력에서 2 ㎖/분의 유동 속도로 분무 건조기에 제공하였다. 트레할로오스를 이용한 실시예에서는 유출구 온도가 약 80℃였다. 아래 표 1은 락트산 제제를 기술한다. 아래 표 2는 피루브산 제제를 기술한다. 아래 표 3은 무산 제제를 기술한다. 표 4 및 표 5는 다양한 실시예의 입자 크기 분포를 보고한다.
락트산 니코틴 분말 제제

실시예

제제 		분말 용액의 pH
주해

L1
10% 니코틴, 락트산 (1:1), 85% 트레할로오스
7.3
분무 건조기 표면에 점착되는 소량의 분말

L2
15% 니코틴, 락트산 (1:1), 77% 트레할로오스
7.0
분무 건조기 표면에 점착되는 소량의 분말

L3
10% 니코틴, 락트산 (1:1), 80% 트레할로오스, 5% 류신
7.5
자유 유동성 분말 - 점착 없음

L4
15% 니코틴, 락트산 (1:1), 72% 트레할로오스, 5% 류신
7.1
자유 유동성 분말 - 점착 없음

L5
20% 니코틴, 락트산 (1:1), 64% 트레할로오스, 5% 류신
--
자유 유동성 분말 - 점착 없음
피루브산 니코틴 분말 제제

실시예
제제 		분말 용액의 pH
주해

P1
10% 니코틴, 피루브산 (0.6:1), 87% 트레할로오스
7.5
분무 건조기 표면에 점착된 분말, 응집 분말

P2
15% 니코틴, 피루브산 (0.6:1), 80% 트레할로오스
7.8
응집 분말, 약간의 정전하

P3
10% 니코틴, 피루브산 (0.6:1), 82% 트레할로오스, 5% 류신
7.7
자유 유동성 분말 - 점착 없음, 약간의 정전하

P4
15% 니코틴, 피루브산 (0.6:1), 75% 트레할로오스, 5% 류신
7.8
자유 유동성 분말 - 점착 없음

P5
20% 니코틴, 피루브산 (0.6:1), 68% 트레할로오스, 5% 류신
7.7
자유 유동성 분말 - 점착 없음
무산(유리 염기) 니코틴 분말 제제

실시예
제제 		분말 용액의 pH
주해

N1

10% 니코틴, 90% 트레할로오스
9.3
분무 건조기 표면에 점착되는 약간의 분말

N2

15% 니코틴, 85% 트레할로오스
9.5
분무 건조기 표면에 점착되는 약간의 분말

N3

10% 니코틴, 85% 트레할로오스, 5% 류신
8.6
자유 유동성 분말 - 점착 없음, 약간의 정전하

N4

15% 니코틴, 80% 트레할로오스, 5% 류신
8.7
자유 유동성 분말 - 점착 없음

N5

20% 니코틴, 75% 트레할로오스, 5% 류신
8.8
자유 유동성 분말 - 점착 없음
입자 크기 분포 - 마이크로미터 단위로 보고됨

실시예

X 10
X 50
X 90
VMD

L1

0.65
1.43
3.54
1.81

L2

0.68
1.62
3.75
1.97

L3

0.76
1.89
3.86
2.14

L4

0.92
2.14
3.99
2.35

L5

0.78
1.95
3.90
2.19

P1

0.67
1.54
3.47
1.85

P2

0.67
1.53
3.54
1.86

P3

0.66
1.48
3.54
1.84

P4

0.72
1.78
3.79
2.06

P4

0.65
1.43
3.54
1.81

N1

0.68
1.62
3.75
1.97

N2

0.76
1.89
3.86
2.14

N3

0.92
2.14
3.99
2.35

N4

0.78
1.95
3.90
2.19

N5

0.67
1.54
3.47
1.85
X10는 입자의 10%가 체적 기준으로 이 크기보다 작은 입자의 크기를 나타낸다.
X50는 입자의 50%가 체적 기준으로 이 크기보다 작은 입자의 크기를 나타낸다.
X90는 입자의 90%가 체적 기준으로 이 크기보다 작은 입자의 크기를 나타낸다.
VMD는 체적 평균 직경을 나타낸다.
추가 제제

실시예

제제
X 10
X 50
X 90
VMD
MMAD

1

10% 니코틴, 락트산 (1:1) 80% 트레할로오스, 5% 류신
0.92
2.17
4.15
2.4
3.8

2

10% 니코틴, 피루브산 (1:0.6) 82% 트레할로오스, 5% 류신
1.04
2.56
5.08
2.9
4.0

3

10% 니코틴, 시트르산 (1:0.25) 82% 트레할로오스, 5% 류신
0.81
2.34
5.48
2.8
3.5

4

10% 니코틴, 아스파르트산 (1:0.6) 80% 트레할로오스, 5% 류신
0.82
2.24
4.96
2.6
4.2

5

5% 니코틴, 락트산 (1:1) 82% 트레할로오스, 10% 류신
0.7
1.5
3.0
1.5
2.5

Claims (15)

  1. 5 wt% 내지 15 wt%의 니코틴;
    락토오스, 수크로오스, 라피노오스, 트레할로오스, 프룩토오스, 덱스트로오스, 글루코오스, 말토오스, 만니톨 또는 이들의 조합을 포함하는, 60 wt% 내지 90 wt%의 당; 및
    류신을 포함하는 아미노산;을 포함하는 입자로서,
    상기 입자는 니코틴, 당, 및 아미노산을 포함하는 액체 혼합물을 분무 건조함으로써 제조되고, 상기 입자는 0.5 ㎛ 내지 10 ㎛ 범위의 크기를 갖는, 입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 입자는 0.5 ㎛ 내지 5 ㎛ 범위의 크기를 갖는, 입자.
  3. 제1항에 있어서, 상기 입자는 알라닌, 발린, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 또는 트립토판을 추가로 포함하는, 입자.
  4. 제1항에 있어서, 상기 당은 만니톨을 포함하는, 입자.
  5. 제1항에 있어서, 상기 니코틴은 니코틴 락트산, 니코틴 피루브산, 니코틴 시트르산 및 니코틴 아스파르트산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 니코틴염을 포함하는, 입자.
  6. 제1항에 있어서, 상기 니코틴은 니코틴 락트산를 포함하는, 입자.
  7. 제1항에 있어서, 상기 니코틴은 니코틴 시트르산 또는 니코틴 아스파르트산을 포함하는, 입자.
  8. 제1항에 있어서, 상기 입자는, 5 wt% 내지 10 wt%의 니코틴을 포함하는, 입자.
  9. 제1항에 있어서, 상기 입자는 70 wt% 내지 90 wt%의 당을 포함하는, 입자.
  10. 제1항에 있어서, 상기 입자는 1 wt% 내지 10 wt%의 아미노산 또는 3 wt% 내지 7 wt%의 아미노산을 포함하는, 입자.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 복수의 입자를 포함하는 조성물로서, 상기 복수의 입자의 90%는 4.5 ㎛ 이하의 입자 크기를 갖고, 상기 복수의 입자의 50%는 2.5 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는, 조성물.
  12. 제1항에 따른 복수의 입자를 포함하는 조성물을 제조하는 방법으로, 상기 방법은:
    액체 담체 내에서 니코틴, 당, 및 아미노산을 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계; 및
    상기 액체 혼합물을 분무 건조하여, 0.5 ㎛ 내지 10 ㎛ 범위의 크기를 갖는 입자를 형성하는 단계를 포함하고,
    상기 아미노산은 류신을 포함하고, 상기 당은 락토오스, 수크로오스, 라피노오스, 트레할로오스, 프룩토오스, 덱스트로오스, 글루코오스, 말토오스, 만니톨 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 조합하는 단계는 상기 액체 담체 내에서 기침 억제제를 상기 니코틴, 당, 및 아미노산 또는 펩타이드와 결합시켜 상기 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 니코틴은 니코틴 락트산, 니코틴 피루브산, 니코틴 시트르산, 및 니코틴 아스파르트산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 니코틴염이고, 상기 당은 만니톨, 수크로오스, 또는 락토오스를 추가로 포함하며, 상기 아미노산은 알라닌, 발린, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 또는 트립토판을 추가로 포함하는, 방법.


  15. 삭제
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