TW201741335A - 重組靜脈內免疫球蛋白（ｒＩＶＩＧ）組合物及其生產方法和應用 - Google Patents
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Abstract
重組靜脈內免疫球蛋白(rIVIG)蛋白的組合物以及純化和使用rIVIG蛋白的方法。組合物包含低聚Fc分子，其與Fc受體的結合具有高親合力。rIVIG蛋白可用作治療免疫性疾病的免疫調節分子，所述免疫性疾病包括自身免疫疾病，如難治的免疫性血小板減少症、慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病、多發性硬化症、狼瘡、格氏病、川崎病、皮肌炎、重症肌無力、格林-巴厘綜合症、自身免疫性溶血性貧血以及其他的免疫和炎性疾病。所述rIVIG蛋白也可用作患者的免疫調節劑，以減少器官移植、幹細胞移植和骨髓移植的免疫排斥反應。另外，本發明提供非人源性rIVIG蛋白，用於獸醫免疫性疾病，例如犬rIVIG蛋白，用於治療患有自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫癜、類風濕性關節炎或其他犬免疫性疾病的狗。
Description
本申請是2016年3月30日提交的美國臨時專利申請序號為62/315,483的部分繼續申請，並要求其優先權，其全部內容在此併入本文。
本發明涉及用於生產重組蛋白的組合物和方法，其可作為目前所用的人IVIG製劑(靜脈內免疫球蛋白的首字母縮略詞)的替代物。本發明還涉及使用這種組合物用於治療免疫性和其它障礙和疾病的方法。
免疫球蛋白作為治療劑的臨床應用可以追溯到一百多年前，Emil Behring和同事發現免疫血清可以改善毒素介導的疾病(1)。奧格登．布魯頓(Ogden Bruton)靜脈注射人類免疫球蛋白來替換無丙種球蛋白血症患者中的免疫
球蛋白，已經有六十二年了(2)。在此之前，只有有限劑量的免疫球蛋白可以肌內施用，因為製劑中含有純化的免疫球蛋白的聚集體，這種施用方式引其局部疼痛刺激並通過補體級聯啟動免疫應答，從而引發全身不良反應(3,4)。
在20世紀60年代和70年代，新的提純方法的發展使得聚集體能夠被去除，由此可以製備適合於以更大劑量靜脈內施用的組合物(3-7)。首字母縮略詞“IVIG”仍然是這種製劑的常用術語，即使這樣的製劑也可以通過其他方式施用，例如皮下施用。IVIG製劑的主要適應症仍然是免疫缺陷病人的替代療法(8-10)。
1981年，在治療由於大量免疫抑制治療引起繼發性免疫缺陷症並伴有難治型免疫性血小板減少症(ITP)的兒童時，Paul Imbach發現患者用IVIG治療後，患者的血小板計數出人意料地增加了(11)。IVIG治療對增加血小板計數的影響在沒有免疫缺陷的ITP患者體內重現，為IVIG的免疫調節作用鋪平了道路(12-15)。
目前，IVIG是許多不同疾病的治療選擇，並且推薦作為一線免疫調節劑用於多種自身免疫性疾病。事實上，儘管免疫缺陷綜合徵使用IVIG作為替代免疫球蛋白仍然是一個重要的指徵，但IVIG已被日漸用於治療自身免疫性疾病。
雖然IVIG製劑在臨床治療中已經有效，但是與目前實踐相關的許多問題可能對其可持續性產生重大影響。首
先，IVIG施用後經常會觀察到不良反應，包括過敏性反應、腎病、血栓併發症和糖尿病。為解決這些問題而採取了如下努力，包括預篩IgA缺乏的病人，以及密切監測IgA、XI因數、葡萄糖和鈉的濃度。然而，這些步驟中的每一個都具有限制供應能力、增加產品的成本以及管理成本的後果。此外，儘管如此努力，IVIG的使用仍然受到不良反應的不利影響，這些不利影響尚未得到徹底改善。
此外，與大多數生物製劑相反，IVIG通常以非常高的劑量進行施用，通常範圍為約0.5g-4g/kg體重。從功效所需的劑量來看，IVIG的治療活性成分似乎僅占製劑的很小一部分。隨著不斷上漲的產品成本以及改善IVIG製劑品質的需求所帶來的重大挑戰，非常需要改進替代成分和/或方法，從而解決一個或多個這些問題：
IVIG治療所引發的問題在一定程度上源自IVIG的作用機制尚未明確確定，其作用可能隨著適應症的變化而變化。
如上所述，非常需要對採用IVIG的治療進行改良，包括使用可以去除或減少不良反應的替代物，並且用更穩定的品質進行生產，在保持功效的同時達到更低的劑量、和/或降低產品成本。本發明人假設，免疫球蛋白的重組工程將能夠生產更確切的分子，可用更穩定的品質對其進行生產，在保持功效的同時達到更低的劑量，並降低產品
成本。
雖然IVIG的作用機制尚不完全清楚，但是本發明人假設，可以將至少一些適應症與IVIG在那些適應症中的治療功效所需的抗體結構元件相關聯。例如，在免疫缺陷的治療中，IVIG補充血清Ig水準，並針對感染因數和/或其毒素提供挽救生命的保護。因此，可以想像，包含在大量免疫球蛋白可變區內的抗原特異性的巨大多樣性負責這些適應症的治療功效。相比之下，研究支援的概念在於免疫球蛋白Fc區域負責了IVIG在治療急性和慢性自身免疫性疾病的免疫調節作用。
觀察到，在ITP治療和動物模型中，完整的IVIG及其Fc片段具有相當的抗炎活性(16)。這將支持Fc區在抗炎功能中的作用。此外觀察到，IVIG的免疫調節作用通過Fc受體介導，並且依賴於樹突細胞(DC)-巨噬細胞的交叉效應，並且在小鼠ITP模型中，Fcγ RIIIa對於啟動相至關重要，Fcγ RIIb對於效應相至關重要(17)。最後觀察到，在小鼠ITP模型中，與用正常的單體免疫球蛋白(18)相比，用含有高含量Ig二聚體的IVIG的治療能夠更有效地逆轉血小板減少。因此，本發明人推測，樹突狀DC表面的Fcγ RIIIa和Fcγ RIIb通常以低親和力結合Fc區，通過寡聚Fc所提供的親合力(多重相互作用)結合，可以大量的與存在於IVIG製劑中的少量寡聚抗體相互作用，其可以被進一步利用，從而改善IVIG製劑的免疫調節作用。
本發明提供了完全或部分解決上述問題的方法和材料。因此，在其廣義的方面，本發明包括重組靜脈內免疫球蛋白(rIVIG)多肽，其包括(a)單鏈Fc肽，所述單鏈Fc肽包含兩個或多個Fc肽結構域；和(b)寡聚化肽結構域。在本發明的一個具體方面，所述寡聚化肽結構域是三聚化肽結構域。在具體的實施方式中，本發明的rIVIG多肽(也稱為Pan受體相互作用分子或“PRIM”)包括(a)單鏈Fc肽，所述單鏈Fc肽包含兩個Fc肽結構域和(b)寡聚化肽結構域，具體地，三聚化肽結構域。本發明的rIVIG多肽中的各個Fc肽結構域可通過柔性接頭連接。在本發明的具體實施方式中，所述柔性接頭包括五個氨基酸序列G-G-G-G-S(SEQUENCE ID NO：9)的重複序列；即G-G-G-G-S-G-G-G-S-G-G-G-S-G-G-G-S-G-G-G-G-S(SEQUENCE ID NO：10)。在本發明的其他具體實施方式中，所述寡聚化肽結構域包括SEQUENCE ID NO：4的第712至768位的氨基酸或SEQUENCE ID NO：6的第1至79位的氨基酸。在某些實施方式中，本發明的rIVIG多肽包含選自下組的氨基酸序列：SEQ ID NO：2、SEQUENCE ID NO：3、SEQUENCE ID NO：4、SEQUENCE ID NO：5、SEQUENCE ID NO：6、SEQUENCE ID NO：7和SEQUENCE ID NO：8。
在其它實施方式中，本發明包括編碼重組靜脈內免疫球蛋白(rIVIG)多肽的核苷酸分子，其包含(a)單鏈Fc肽，所述單鏈Fc肽包含兩個或多個Fc肽結構域；和
(b)寡聚化肽結構域。在本發明的一個具體方面，所述核苷酸分子編碼三聚化肽結構域。在具體的實施方式中，本發明的核苷酸分子編碼rIVIG多肽，其包含(a)兩個Fc肽結構域和(b)三聚體結構域。在具體的實施方式中，本發明包含編碼rIVIG多肽的核苷酸分子，所述rIVIG多肽包含選自下組的氨基酸序列：SEQUENCE ID NO：2、SEQUENCE ID NO：3、SEQUENCE ID NO：4、SEQUENCE ID NO：5、SEQUENCE ID NO：6、SEQUENCE ID NO：7和SEQUENCE ID NO：8。
另一方面，本發明提供用於治療免疫疾病的組合物，所述組合物包含重組免疫球蛋白(rIVIG)，其中所述rIVIG蛋白包含寡聚化肽結構域，其提供用於將三個單鏈Fc結構域(scFc)組合在一起的骨架。在具體的實施方式中，寡聚化肽結構域包含選自下組的氨基酸序列：包含SEQUENCE ID NO：6的1至79位氨基酸和SEQUENCE ID NO：4的712至768的氨基酸。在本發明的一個具體方面，所述組合物主要包括含有三個單鏈Fc肽的單一蛋白質種類。所述單鏈Fc肽的各個Fc結構域可以在分子內相互作用以形成功能性的單鏈Fc肽。在具體的實施方式中，本發明提供了主要包含rIVIG蛋白的組合物，所述rIVIG蛋白包含選自下組的氨基酸序列：SEQUENCE ID NO：2、SEQUENCE ID NO：3、SEQUENCE ID NO：4、SEQUENCE ID NO：5、SEQUENCE ID NO：6、SEQUENCE ID NO：7和SEQUENCE ID NO：8。
在另一方面，本發明提供了治療患有自身免疫性疾病的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的主要包含重組免疫球蛋白(rIVIG)的組合物，其中所述rIVIG蛋白包含寡聚化肽結構域，其提供用於形成單鏈Fc肽三聚體的骨架。在一個具體的實施方式中，所述患者患有選自下組的免疫疾病：難治型免疫性血小板減少症、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)、多發性硬化症(MS)、系統性紅斑狼瘡(SLE或狼瘡)、格氏病(Graves Disease)、川崎病、皮肌炎、重症肌無力、格林-巴厘綜合徵、重症肌無力、自身免疫性溶血性貧血(IMHA)、惡性貧血、溶血性貧血、再生障礙性貧血、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)、艾迪生病(Addison disease)、橋本氏病(慢性甲狀腺炎)、橋本腦病、自身免疫性中性粒細胞減少症、血小板減少症、類風濕性關節炎和反應性關節炎、炎症性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎，克羅恩病、Sjögren綜合徵、CREST綜合徵、盆腔炎性疾病(PID)、強直性脊柱炎、白塞病、血管炎、萊姆病(慢性或晚期)和I型糖尿病。
在另一方面，本發明提供了一種減少接受器官移植、骨髓移植、輸血或幹細胞移植患者免疫排斥反應的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的包含重組免疫球蛋白(rIVIG)的組合物，其中所述rIVIG蛋白包含寡聚化肽結構域，其提供主要包含單鏈Fc肽三聚體的組合物。
在另一方面，本發明提供了一種治療患有自身免疫性疾病的非人哺乳動物的方法，所述方法包括向所述非人哺乳動物施用有效量的包含重組靜脈內免疫球蛋白(rIVIG)的組合物，其中所述rIVIG蛋白包含寡聚化肽結構域，其提供主要包含單鏈Fc肽三聚體的組合物，並且其中所述rIVIG蛋白包含衍生自相同物種的非人類哺乳動物的氨基酸序列。在具體的實施方式中，所述非人哺乳動物患有選自下組的自身免疫性疾病：自身免疫性溶血性貧血(AIHA)、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)或類風濕性關節炎。例如，患有AIHA的犬可以用組合物進行治療，所述組合物主要包含三聚體rIVIG蛋白，所述三聚體rIVIG蛋白包含犬源性的氨基酸序列，例如SEQUENCE ID NO：7和SEQUENCE ID NO：8的氨基酸序列。
在以下描述中，出於解釋的目的，闡述了許多具體細節以便透徹理解本發明。然而，對於本領域普通技術人員顯而易見的是，可以在沒有這些具體細節的情況下實踐本發明，並且在不脫離本發明更廣泛範圍的情況下可以對其進行各種修改和改變。
本文引用的所有出版物均特定地通過引用併入本文，作為引用它們的教導。
如本文所用，術語“個體”指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物指哺乳綱類的任何成員，包括但並不限於，人；
非人靈長類動物，比如，黑猩猩和其他猿類和猴類物種；家畜如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養動物如兔、犬和貓；實驗動物包括齧齒動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動物的例子包括但不限於，鳥類、魚類等。
本發明涉及重組靜脈內免疫球蛋白(rIVIG)，包含這種rIVIG的組合物，用於生產、純化的方法，和使用rIVIG組合物用於治療各種免疫疾病和病症的方法。
在本發明中，重組免疫球蛋白(rIVIG)的設計著重於含有多個拷貝的人IgG1 Fc結構域的核酸和蛋白質分子的工程，以及增強寡聚rIVIG分子形成的結構域。雖然不希望受任何理論的約束，但是預期本發明的rIVIG分子不僅能夠結合高親和力FcγRI，而且能夠結合低親和力的Fc受體，即FcγRII和FcγRIII受體。低親和力受體的結合增強最可能是由於寡聚Fc與存在於細胞表面上Fc受體親合力的相互作用。
在生物化學上，本發明提供了設計用於將Fc結構域和寡聚化蛋白骨架結合在一起的方法和材料，以便產生正確折疊的並具有用作治療產品預期特徵的融合蛋白。在治療上，本發明的rIVIG蛋白可用於治療許多免疫學病症，並且可用作許多自身免疫性疾病的免疫調節劑。此外，考慮到各種補體蛋白參與許多自身免疫性疾病，本發明可以任選地包括額外的結構元件，例如，能夠伴隨補體啟動級聯進行組分清除的元件。
本發明人已經採用多種蛋白質骨架來設計和表達了許
多rIVIG分子來寡聚Fc構建體變體。在某些優選實施方案中，本發明的rIVIG分子包含優選將三個單鏈Fc肽或三個Fc二聚體組合在一起以形成三個功能性Fc結構域的寡聚支架結構域。
本發明的方法和材料可用於治療免疫疾病，包括但不限於，自身免疫疾病、或需要免疫調節的任何病症、疾病或綜合徵。可以使用本發明的適應症包括但不限於，免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)、多發性硬化症(MS)、系統性紅斑狼瘡(SLE或狼瘡)、格氏病、川崎病、愛迪生病、乳糜瀉、皮肌炎、重症肌無力、皮炎、橋本氏病(慢性甲狀腺炎)、橋本腦病、格林-巴厘綜合徵、自身免疫性溶血性貧血(IMHA)、惡性貧血、溶血性貧血、再生障礙性貧血、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)、自身免疫性中性粒細胞減少症、血小板減少症、類風濕性關節炎和反應性關節炎、炎症性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎，克羅恩病、Sjögren綜合徵、CREST綜合徵、盆腔炎性疾病(PID)、強直性脊柱炎、白塞病、血管炎、萊姆病(慢性或晚期)和I型糖尿病。
本發明的方法和材料也可用於治療由自身抗體所引起的疾病、以及器官特異性自身免疫性疾病，包括心肌炎、心肌梗死後綜合徵腎炎、古德帕斯丘綜合徵、間質性膀胱炎、自身免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎(PSC)、抗合酶綜合徵；斑禿、自身免疫性血
管性水腫、皮炎、牛皮癬、系統性硬皮病、淋巴組織增生綜合徵、抗磷脂綜合徵、自身免疫性視網膜病變、葡萄膜炎和美尼爾氏綜合症。
本發明的方法和材料還可用於預防、減少和/或治療由包括器官移植、骨髓移植、輸血或幹細胞移植在內的操作引起的免疫或抗體介導性反應。
本發明的方法和材料也可以用於採用任何市售可得的靜脈內免疫球蛋白(IVIG)治療的任意自身免疫性適應症。市售的IVIG包括：Carimune®、Flebogamma®、Gammagard,®、GammakedTM、Gammaplex、Gamunex®-C、Octagam®和Privigen®。已經批准的市售IVIG的具體用途和自身免疫性適應症包括：慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)；慢性免疫性血小板減少性紫癜(ITP)；多灶性運動神經病變(MMN)；控制ITP出血；以及預防兒科患者中的與川崎綜合徵相關的冠狀動脈瘤。
本發明包含重組IVIG(rIVIG)蛋白，其可被表達和純化為含有三個功能性scFc結構域的均質物質。由於親合力(多價)的相互作用，這種三聚體Fc寡聚體可以結合高親和力和低親和力的Fc受體。這些對各種Fc受體的增強的親和力使人聯想到人IVIG製劑中存在的少量低聚抗體，其歸因於人IVIG的免疫調節作用。由於其模擬了與Fc受體的增強相互作用，本發明的rIVIG預期將替代傳統的IVIG，用於其免疫調節應用，而不是被動免疫保
護應用。
本發明利用CH2-CH3結構域，其包含IgG(CH2-CH3)的人重鏈恆定區2(CH2)和恆定區3(CH3)，優選IgG1。當使用兩個或更多個Fc片段，例如使用CH2-CH3結構域時，它們通常以單鏈Fc肽的形式合成或表達，其中使用柔性肽接頭連接CH2-CH3結構域，例如(GGGGS5(=GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQUENCE ID NO：10))，其有利於單鏈Fc肽的分離的CH2-CH3結構域之間進行分子內相互作用，使單鏈Fc肽呈現優化生物學功能的三維構象。來自人IgG，優選IgG1的鉸鏈區(H)也可以存在於每個CH2區的N末端，以促進正確構象以優化生物活性。
在某些實施方式中，本發明的rIVIG蛋白還包括Fc分子的其它區域。例如，rIVIG可以包括IgG的一個或多個恆定區1(CH1)結構域，優選IgG1，以及一個或多個Igκ或輕鏈恆定區(CL)結構域。可以使用短接頭序列(如GGGGS)2將CL結構域的C末端連接到CH1結構域的N末端。在該構建體中，CH1結構域可以通過分子內二硫鍵與CL結構域相互作用，所述分子內二硫鍵在熱力學上比分子間二硫鍵更有利。此外，CL/CH1結構域在清除補體成分中起作用，其可進一步改善存在於許多自身免
疫性疾病中的補體免疫應答。
已知存在幾種不同的抗體同種型，其具有不同的結合模式，導致了身體中不同的功能性作用。每種同種型的結合親和力通常是已知的(Gillis等人(2014)Frontier Immunology 5：1-13)，並且顯示在下表1中。各抗體同種型Fc與Fc受體的結合有差異性。例如，人IgG3與FcγRIIIA(0.1微摩爾(uM)KD)的結合親合力比人IgG1與相同受體(5-10μMKD)的結合親合力高至少50倍。同樣的，人IgG1與FcγRIIA的結合比人IgG4強15倍。因此，儘管本文的實施例使用了衍生自IgG1的Fc片段，但是可以在本發明中使用各同種型的Fc片段。例如，預期攜帶IgG2、IgG3或IgG4同種型恆定區的P8003Z或P8020Z的變體表現出與攜帶IgG1同種型恆定區的親本P8003Z或P8020Z的親和力不同。由於許多自身免疫性疾病與Fc受體的差異性組合表達相關，源自各種同種型變體的本發明的rIVIG可帶來不同的治療益處。
已知某些非人哺乳動物物種具有類似於人抗體同種型的抗體亞類。例如，有四種已知的犬免疫球蛋白亞類：分別為亞類A、亞類B、亞類C和亞類D。亞類與四種人IgG同種型具有相同的功能特性。據報導，犬亞類A和D顯示效應子功能陰性，而亞類B和C結合犬Fcγ受體並且對ADCC呈陽性。據進一步報導，除亞類C(22)外，所有犬亞類均可結合新生兒Fc受體。
免疫球蛋白Fc結構域的糖基化以及Afucoys1抗體與FcγRIII(人)和FcγRIV的增強相互作用。
除了同種型差異之外，單糖基化位點(Asn-297)的差異糖基化也已知在Fc-Fc受體相互作用中起關鍵作用。事實上很明顯，在生理和病理條件下，Asn-297殘基發生了糖型變化(23)。另外，已經報導了差異唾液酸化影響IgG的炎症性質，並且已經被認為是作為誘導抗炎症狀分子開關的機制(24)。此外，聚糖的去除完全削弱了Fc與除新生兒Fc受體(FcRn)之外的所有Fc受體相互作用的能力(25)。最有趣的是，已經發現消除N-聚糖複合物中的核心岩藻糖導致Fc與FcγRIII的相互作用選擇性增強了高達100倍(26)。非岩藻糖基化形式的抗體可以通過在缺失α-1,6岩藻糖基轉移酶基因(FUT8-/-)的宿主細胞系中表達完全相同的抗體來產生。P8003Z1和P8003Z3在核心岩藻糖基糖中的差異在於P8003Z1在FUT8感受態
細胞中產生，P8003Z3在FUT8缺陷型細胞中產生。非岩藻糖基化的P8003Z3如預期的那樣顯示出對人FcγRIII和鼠FcγRIV的結合的增強(參見圖3中的KD表)。
因此，如本領域技術人員顯而易見的，具有修飾的糖基化的rIVIG蛋白、產生具有修飾的糖基化的rIVIG蛋白的細胞系和培養基可用於本發明，並且其用於生產rIVIG和在治療免疫功能紊亂中使用具有修飾的糖基化的rIVIG蛋白構成本發明的一部分。
如本文所用，術語“寡聚化結構域”“寡聚化支架結構域”和“寡聚化蛋白質支架”可互換使用，指特定的序列用於形成寡聚結構。可用於本發明的寡聚化支架結構域包括會誘導其融合配偶體(例如單鏈Fc肽)三聚化的那些，形成三聚體rIVIG分子，其中每個rIVIG分子包含兩個H-CH2-CH3 Fc結構域(鉸鏈區-重鏈恆定區2-重鏈恆定區3)。在某些實施方式中，如以P8020Z(SEQ ID NO：6)為例，寡聚化支架結構域可以在構建體的N末端，在這種情況下，寡聚化支架結構域的C末端可以直接或間接的通過短接頭序列(如GGGGS)連接到第一鉸鏈區(H)或CH2區、或CL結構域的N-末端。在其它實施方式中，如以P8003Z(SEQ ID NO：4)為例，寡聚化支架結構域可以在構建體的C末端，在這種情況下，寡聚化支架結構域的N末端可以直接或間接的通過短接頭序列(如GGGGS
(SEQUENCE ID NO：9))連接到最後CH3結構域的C末端。
可用於本發明的接頭和柔性接頭包括富含甘氨酸和/或絲氨酸的肽接頭，其具有多個甘氨酸或絲氨酸殘基，並且限定足以跨越所述第一結構域的C-末端和所述第二結構域的N末端之間的距離的多肽的長度。術語“柔性接頭”用於定義足夠長度的多肽序列，以允許在水溶液中形成基本上不含二級結構的柔性非結構化的多肽構型，並提供連接兩個蛋白質結構域的方法，使得嵌合或融合蛋白可以作為單個多肽分子從單個核酸構建體中產生。
接頭可以在長度上變化，從而允許以能夠使分離的結構域之間的分子內進行相互作用的方式，而能夠形成優化生物功能的三維構象。如本文所用，術語“柔性接頭”通常適用於具有長度為10個或更多個氨基酸的接頭。合適的柔性接頭通常為至少十個氨基酸殘基的長度，並且包括具有約10至約36個氨基酸殘基的接頭多肽。優選的柔性接頭是那些具有大於至少約50%甘氨酸殘基且長度約10至約30個氨基酸的柔性接頭；更優選，長度為約12至約25個氨基酸，或長度為約15至約25個氨基酸。可用於本發明的柔性接頭包括例如，(GGGGS)n的氨基酸序列；其中，n為2-7。術語“G4S”可互換使用，指序列GGGGS(SEQUENCE ID NO：9)。優選的柔性接頭包括
(GGGGS)n的氨基酸序列；其中n為2至6；以及更優選，n為3至5。這種富含甘氨酸和/或絲氨酸的肽接頭是眾所周知的，並且已經用於連接抗體結構域以形成單鏈Fv(sFv)蛋白，其將完整的抗體結合位點引入到單個多肽鏈。小於12個氨基酸殘基的富含絲氨酸和/或富含甘氨酸的肽接頭也可以用作連接肽結構域的接頭，但通常不提供足夠的柔性以形成構象，其中相鄰融合肽結構域可以進行分子間的相互作用。可用於本發明的具體的柔性接頭包含氨基酸序列(GGGGS)5(SEQ ID NO：9)。較短的接頭在本發明中是可用的，其中柔性接頭並非所需，包括含有氨基酸GGGGS和(GGGGS)2的接頭。通常，接頭可以包含具有非反應性側鏈的其它氨基酸殘基，例如丙氨酸和蘇氨酸。然而，接頭應該通常不含有帶電荷的氨基酸殘基並且不含可能形成二硫鍵的半胱氨酸殘基。申請號為5,258,498美國專利申請；申請號為5,482,858的美國專利申請；和申請號為5,525,491的美國專利申請描述了合適的柔性肽接頭和可用於其生產的DNA構建體。
本發明還涉及主要包含本發明的一種或多種rIVIG蛋白的組合物。如本文所用，當涉及組合物重量的使用時，術語“主要包含”一種或多種rIVIG蛋白意味著以組合物重量的總重計，所述組合物包含至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少
85%、至少90%、或至少95%的具體的rIVIG蛋白。當涉及組合物中蛋白質的量的使用時，術語“主要包含”一種或多種rIVIG蛋白意味著以占組合物中存在的總蛋白的摩爾百分數的摩爾百分比計，所述組合物包含，按摩爾%計，至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%的具體的rIVIG蛋白。
主要包含本發明的一種或多種rIVIG蛋白的組合物可以使用純化IgG的傳統方法，使用蛋白A-瓊脂糖獲得，其結合IgG或蛋白G-瓊脂糖的Fc部分，其優先結合於IgG的Fc部分，但也可以結合IgG的Fab區，使其可用於純化F(ab')2。本領域已知的其它純化方法可用於進一步純化本發明所述的rIVIG蛋白組合物，包括尺寸排阻層析(SEC)和疏水相互作用層析(HIC)。見http：//www.kpl.com/docs/techdocs/purifigg.pdf(2016年3月23日訪問)及其中引用的參考文獻；Surolia等人(1982)Trends Biochem.Sci.7：74-76；Harlow和Lane,eds.(1988)Antibodies，實驗室手冊(冷泉港實驗室，紐約)，p.617-618；Langone(1982)J.Immunological Methods 55：277-296；Lindmark等(1983)J.Immunological Methods 62：1-13；和Thruston和Henley(1988)在Walker,ed.分子生物學方法，Vol.3-新蛋白質技術(Humana Press：Clifton，NJ)p.149-158。(Surolia et al.(1982)Trends Biochem.Sci.7：74-76；
Harlow and Lane,eds.(1988)Antibodies,A Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Laboratory,NY),p.617-618；Langone(1982)J.Immunological Methods 55：277-296；Lindmark et al.(1983)J.Immunological Methods 62：1-13；and Thruston and Henley(1988)in Walker,ed.Methods in Molecular Biology,Vol.3-New Protein Techniques(Humana Press：Clifton,NJ)p.149-158)。
本發明還涉及rIVIG蛋白組合物，其已經與藥學上可接受的佐劑或載體組合。如所使用的，術語“藥學上可接受的”是指可用於製藥領域，即不是不可接受的毒性，或者不適於施用哺乳動物。藥學上可接受的佐劑的例子包括但不限於，稀釋劑、賦形劑等。參考“Remington's：The Science and Practice of Pharmacy”，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,2005，通常對藥物製劑的指導(Remington's：The Science and Practice of Pharmacy",21st Ed.,Lippincott Williams & Wilkins,2005,for guidance on drug formulations generally)。
藥物組合物還可以包含額外的成分，例如防腐劑、緩衝劑、張度劑、抗氧化劑和穩定劑、非離子潤濕劑或澄清劑、增黏劑等。
用於溶液的合適的防腐劑可包括聚季銨鹽-1、苯紮氯銨、硫柳汞、氯丁醇、苯甲酸甲脂防腐劑、對羥基苯甲酸
丙酯、苯乙醇、乙二胺四-EDTA、山梨酸、苄索氯銨等。這種防腐劑的使用量通常(但未必)為0.001重量%至1.0重量%。
緩衝液的使用通常(但未必)用於將製劑保持在或接近生理的pH。合適的緩衝劑包括硼酸、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀、硼酸鈉和硼酸鉀、碳酸鈉和碳酸鉀、乙酸鈉、磷酸二氫鈉等，其量足以保持pH在約pH6和pH8之間，優選在約pH7和pH7.5之間。
合適的張度劑包括葡聚糖40、葡聚糖70、葡萄糖、甘油、氯化鉀、丙二醇、氯化鈉等，使得注射溶液的氯化鈉當量在0.9±0.2%的範圍。
合適的抗氧化劑和穩定劑包括亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲等。合適的潤濕和澄清劑包括聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊咯沙姆282和泰洛沙泊。合適的增黏劑包括葡聚糖40、葡聚糖70、明膠、甘油、羥乙基纖維素、羥甲基丙基纖維素、羊毛脂、甲基纖維素、凡士林、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素等。
佐劑的選擇取決於組合物的預期施用模式，並且還可以考慮預期的適應症和患者。在本發明的一個實施方式中，化合物被配製用於通過輸注或通過皮下或靜脈內注射進行施用，因此可以作為無菌和無熱原形式、和任選的緩衝或製成等滲的水溶液。因此，化合物可以在蒸餾水或更理想的鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水或5%葡萄糖溶液中施用。
除了上述之外，適用於特定的劑量和給藥方式，本發明的製劑還可以包含額外的活性成分和/或非活性成分，包括溶劑、稀釋劑、懸浮助劑、增稠劑或乳化劑、黏合劑、穩定劑、潤滑劑等，用於特定的劑型和施用模式。除了任何常規的載體介質與本發明的成分不相容之外，例如通過產生任何不利影響或以有害方式與製劑的任何其它成分相互作用，其用途均被認為在本發明的範圍內。
藥物組合物可適用於本文所述的各種施用模式，包括例如全身或局部施用。藥物組合物可以是可注射溶液的劑型或適於口服的劑型。本文所述的藥物組合物可以以單一單元劑型或多劑型的形式包裝。在某些實施方式中，藥物組合物適用於通過本文所述的任何施用途徑(包括口服施用或靜脈內注射)施用於個體、脊椎動物、哺乳動物或人。
本文所述的組合物可以經由任何途徑施用於個體，包括但不限於，靜脈內(例如，通過輸注泵)、腹膜內、眼內、動脈內、肺內、口服、吸入、囊內、肌肉內、氣管內、皮下、眼內、鞘內、透皮、經腹膜、動脈內、局部、吸入(例如作為噴霧)、黏膜(例如通過鼻黏膜)、皮下、透皮、胃腸、關節內、腦池內、心室內、直腸(即通過栓劑)、陰道(即通過子宮托)、顱內、尿道內、肝內和瘤內。在一些實施方式中，組合物為全身施用(例如通
過靜脈內注射)。在一些實施方式中，組合物為局部施用(例如通過動脈內或眼內注射)。
在一些實施方式中，組合物為血管內施用，例如靜脈內或動脈內施用。在一些實施方式中(例如用於治療腎臟疾病)，將組合物直接施用於動脈(例如腎動脈)。在優選的實施方式中，組合物為皮下施用。
在一些實施方式中，組合物可以直接施用於眼睛或眼組織。在一些實施方式中，組合物局部施用於眼睛，例如滴眼劑。在一些實施方式中，通過注射到眼睛(眼內注射)或與眼睛相連的組織施用組合物。組合物可以例如通過眼內注射、眼周注射、視網膜下注射、玻璃體內注射、經中隔注射、鞏膜下注射、脈絡膜內注射、前房注射、結膜下注射、Tenon’s囊下注射、眼球後注射、球周注射或後路鞏膜周圍遞送。這些方法是本領域已知的。例如，對於視網膜藥物遞送的示例性眼周路徑的描述，參見視網膜藥物遞送的眼周路徑，Raghava等人(2004)，Expert Opin.Drug Deliv.1(1)：99-114(Raghava et al.(2004),Expert Opin.Drug Deliv.1(1)：99-114)。組合物可以例如施用於玻璃體、房水、鞏膜、結膜、鞏膜和結膜之間的區域、視網膜脈絡膜組織、黃斑或個體眼內或其附近的其它區域。
組合物還可以作為植入物施用於個體。優選的植入物是生物相容的和/或可生物降解的緩釋製劑，其在一段時間內逐漸釋放化合物。用於藥物遞送的眼部植入物是本領
域已知的。參見例如US 5,501,856、5,476,511和6,331,313。也可以使用電離子透入療法，包括但不限於US 4,454,151和US 2003/0181531和2004/0058313中描述的離子電泳方法，從而將組合物施用於個體。
組合物的最佳有效量可以通過經驗性確定，並且將取決於疾病的類型和其嚴重性、施用途徑、疾病進展和個體的健康、體重和體表面積。這種確定在本領域技術人員的範圍之內。有效量也可以基於體外測定來確定。可用於本文所述方法的組合物的劑量的例子包括但不限於，在約0.01μg/kg至約300mg/kg或約0.1μg/kg至約40mg/kg或約1μg/kg至約20mg/kg，或約1μg/kg至約10mg/kg的任何劑量範圍內的有效量。例如，當皮下施用時，組合物可以以低微克的範圍施用，包括例如約0.1μg/kg或更低，約0.05μg/kg或更低，或0.01μg/kg或更低。在一些實施方式中，施用於個體的組合物的量為約10μg至約500mg/劑，包括例如每劑量為約10μg至約50μg、約50μg至約100μg、約100μg至約200μg、約200μg至約300μg、約300μg至約500μg、約500μg至約1mg、約1mg至約10mg、約10mg至約50mg、約50mg至約100mg、約100mg至約200mg、約200mg至約300mg、約300mg至約400mg、或約400mg至約500mg。
所述組合物可以以每天一次的劑量施用，或者每日總
劑量可以以每天兩次、三次或四次的分開劑量施用。組合物也可以每天不太頻繁的施用，例如一週六次、一週五次、一週四次、一週三次、一周兩次、一週一次、每兩週一次、每三週一次、每月一次、每兩個月一次、每三個月一次、或每六個月一次。組合物還可以以持續釋放製劑(例如在植入物中)的形式施用，所述植入物逐漸釋放組合物，供施用一段時間，並且其允許組合物不太頻繁地施用，例如每月一次、每2-6個月一次、每年一次、甚至單次施用。緩釋裝置(例如丸劑、納米顆粒、微粒、納米球、微球等)可以通過注射或手術植入體內各個位置來施用。
本發明提供了用於改善免疫紊亂或疾病的治療的方法，包括將本發明的rIVIG組合物與一種或多種具有預防或治療活性或已被批准用於治療這種免疫紊亂或疾病的額外的活性劑共同施用。在這樣的方法中，rIVIG組合物可以在施用額外的活性劑之前、同時或之後施用。例如，在類風濕性關節炎(RA)的治療中，本發明的rIVIG組合物可以與包含被批准用於RA的治療性抗體Humira®(adilimumab，AbbVie Inc.)的組合物共同施用。預期rIVIG組合物將為患有RA的患者提供額外的緩解，並且rIVIG組合物可能與Humira®具有協同作用。
本發明提供了用於改善接受器官移植或其他手術(如
幹細胞移植或輸血)的患者的治療方法，包括在該移植或其它手術之前、同時或之後施用本發明的rIVIG組合物。本發明所述的這種治療提供了用於預防或減少針對移植器官的抗體介導的免疫應答(即，免疫排斥)的方法。rIVIG組合物可以與一種或多種額外的活性劑共同施用，所述活性劑具有針對抗體介導的免疫應答或移植器官排斥的預防或治療活性。
例如，在腎移植受體的治療中，本發明的rIVIG組合物可以與包含免疫抑制劑藥物(如環孢菌素)的組合物共同施用。可與本發明組合物共同施用的其它免疫抑制劑包括鈣調神經磷酸酶抑制劑，如他克莫司；mTOR抑制劑，如雷帕黴素；抗增殖劑，如，黴酚酸酯和咪唑硫嘌呤；和類固醇，如強的松。預期rIVIG組合物將為患有免疫排斥的患者提供額外的緩解，並且rIVIG組合物可能與免疫抑制劑具有協同作用。此外，本發明所述的這種治療可以減少這種免疫抑制劑的量。
合成編碼本發明的rIVIG蛋白的核苷酸分子的方法是本領域已知的。使用遺傳密碼，本發明的rIVIG蛋白質的氨基酸序列可以使用線上工具(27)容易地進行反向翻譯和密碼子優化；並且可以使用諸如Kim等人描述的基因合成的分級方法的策略來合成編碼核苷酸分子(28)。
對於表達本發明的rIVIG蛋白，已知編碼核苷酸序列
可以使用重組載體在宿主細胞中表達，其中編碼rIVIG蛋白的核酸序列處於合適的啟動子的控制下，這將驅動rIVIG蛋白在宿主細胞中表達。合適的宿主細胞包括，例如，哺乳動物CHO細胞、293T細胞(29)。
也可以通過體內表達融合蛋白來遞送分子，這通常被稱為“基因治療”。例如，可以用離體編碼融合蛋白的多核苷酸(DNA或RNA)對細胞進行工程化，然後將工程改造的細胞提供給待融合蛋白處理的個體。這些方法是本領域已知的。例如，可以通過本領域已知的方法，使用含有編碼本發明的融合蛋白RNA的逆轉錄病毒顆粒將細胞進行工程化。使用基因治療局部遞送本發明的rIVIG蛋白可以將治療劑遞送到局部靶區域。
基因遞送的方法是本領域已知的。這些方法包括但不限於，直接DNA轉移，參見例如Wolff等人(1990)Science 247：1465-1468(Wolff et al.(1990)Science 247：1465-1468)；2)脂質體介導的DNA轉移，參見例如Caplen等(1995)Nature Med.3：39-46；Crystal(1995)Nature Med.1：15-17；Gao和Huang(1991)Biochem.Biophys.Res.Comm.179：280-285；(Caplen et al.(1995)Nature Med.3：39-46；Crystal(1995)Nature Med.1：15-17；Gao and Huang(1991)Biochem.Biophys.Res.Comm.179：280-285)；3)逆轉錄病毒介導的DNA轉移，參見例
如Kay et al.(1993)Science 262：117-119；Anderson(1992)Science 256：808-813；4)DNA病毒介導的DNA轉移。這樣的DNA病毒包括腺病毒(優選基於Ad2或Ad5的載體)、皰疹病毒(優選基於單純皰疹病毒的載體)和細小病毒(優選基於“有缺陷”或非自主的細小病毒的載體，更優選基於腺病毒群的載體，最優選基於AAV-2的載體)。參見例如Ali等人(1994)Gene Therapy 1：367-384(Ali et al.(1994)Gene Therapy 1：367-384)；專利號為4,797,368的美國專利申請，以及專利號為5,139,941的美國專利申請，通過引用併入本文。
可以衍生上述逆轉錄病毒質粒載體的逆轉錄病毒包括但不限於，莫洛尼小鼠白血病病毒、脾壞死病毒、逆轉錄病毒如羅氏肉瘤病毒、哈威肉瘤病毒、禽白血病病毒、長臂猿白血病病毒、人類免疫缺陷病毒、腺病毒、骨髓肉瘤病毒和乳腺腫瘤病毒。在一個實施方式中，逆轉錄病毒質粒載體衍生自莫洛尼小鼠白血病病毒。
腺病毒的優點在於它們具有廣泛的宿主範圍，可以感染靜止或終末分化的細胞，例如神經元或肝細胞，並且基本上不致癌。參見例如Ali等人(1994)，同上，第367頁(Ali et al.(1994),supra,p.367.)。腺病毒似乎並沒有整合到宿主基因組上。因為它們存在於染色體外，所以插入誘變的風險大大降低。Ali等人(1994)，同上，第373頁(Ali et al.(1994),supra,p.373)。
腺相關病毒表現出與基於腺病毒載體相似的優點。然
而，AAV在人染色體19上顯示出位元點特異性整合(Ali等人(1994)，同上，第377頁)(Ali et al.(1994),supra,p.377)。
基因治療載體可以包括一種或多種啟動子。在一些實施方式中，載體具有驅動在多種細胞類型中表達的啟動子。在一些實施方式中，載體具有驅動在特定細胞類型(例如視網膜細胞或腎細胞)中表達的啟動子。可以使用的合適的啟動子包括但不限於，逆轉錄病毒LTR；SV40啟動子；和在Miller等人(1989)Biotechniques 7(9)：980-990中描述的人巨細胞病毒(CVM)啟動子，或任何其它啟動子(例如，細胞啟動子如真核細胞啟動子，包括但不限於，組蛋白、pol III和β-肌動蛋白啟動子)。可以使用的其它病毒啟動子包括但不限於，腺病毒啟動子、胸苷激酶(TK)啟動子和B19細小病毒啟動子。本領域技術人員可從本文包含的教導中顯而易見地選擇合適的啟動子。
編碼rIVIG蛋白的核酸序列優選在合適的啟動子的控制下編碼rIVIG蛋白。可以使用的合適的啟動子包括但不限於，腺病毒啟動子，例如腺病毒主要晚期啟動子；或異源啟動子，例如巨細胞病毒(CMV)啟動子；呼吸道合胞體病毒(RSV)啟動子；誘導型啟動子，如MMT啟動子、金屬硫蛋白啟動子；熱休克啟動子；白蛋白啟動子；ApoA1啟動子；人珠蛋白啟動子；病毒胸苷激酶啟動子，如單純皰疹性胸腺嘧啶激酶啟動子；逆轉錄病毒LTR(包
括上述修飾的逆轉錄病毒LTR)；β-肌動蛋白啟動子；和人生長激素啟動子。
逆轉錄病毒質粒載體可用於轉導包裝細胞系以形成生產細胞系。可以轉染的包裝細胞的例子描述於Miller(1990)Human Gene Therapy 1：5-14中。載體可以通過本領域已知的任何方式轉導包裝細胞。這種方法包括但不限於，電穿孔、使用脂質體和CaPO4沉澱。在一個替代方案中，可將逆轉錄病毒質粒載體封裝到脂質體中，或者與脂質偶聯，然後施用於宿主。生產細胞系產生感染性逆轉錄病毒載體顆粒，其包括編碼多肽的核酸序列。然後可以使用這樣的逆轉錄病毒載體顆粒來在體外或體內轉導真核細胞。經轉導的真核細胞將表達編碼多肽的核酸序列。可以轉導的真核細胞包括但不限於，胚胎幹細胞、胚胎癌細胞以及造血幹細胞、肝細胞、成纖維細胞、成肌細胞、角質形成細胞、內皮細胞和氣道上皮細胞。
在一些實施方式中，rIVIG蛋白的免疫調節作用可以通過將體液與組合物接觸來實現，所述組合物含有分子，在體外條件下該分子具有調節免疫應答的功能。合適的體液包括那些能夠迴圈回到個體的體液，例如血液/血漿或淋巴。Nilsson等人(1988)Blood 58(1)：38-44；Christie等人(1993)Transfusion 33：234-242；Richter等人(1997)ASAIO J.43(1)：53-59；鈴木等(1994)
Autoimmunity 19：105-112；專利號為5,733,254的美國專利申請；Richter等人(1993)Metabol.Clin.Exp.42：888-894；和Wallukat等人(1996)Int'l J.Card.54：1910195(Nilsson et al.(1988)Blood 58(1)：38-44；Christie et al.(1993)Transfusion 33：234-242；Richter et al.(1997)ASAIO J.43(1)：53-59；Suzuki et al.(1994)Autoimmunity 19：105-112；U.S.Pat.No.5,733,254；Richter et al.(1993)Metabol.Clin.Exp.42：888-894；and Wallukat et al.(1996)Int'l J.Card.54：1910195)大致描述了親和吸附層析法。
因此，本發明包括治療個體中一種或多種本文描述的疾病的方法，包括在允許分子發揮作用以調節免疫應答的條件下，將包含分子的組合物在體外(即，在身體以外或體外)處理個體的血液，並將血液返回給個體。
還提供了組合物的單元劑型，每個劑量含有約0.01mg至約50mg，包括例如任何約0.1mg至約50mg、約1mg至約50mg、約5mg至約40mg、約10mg至約20mg或約15mg的分子。在一些實施方式中，分子組合物的單元劑型包含0.01mg-0.1mg、0.1mg-0.2mg、0.2mg-0.25mg、0.25mg-0.3mg、0.3mg-0.35mg、0.35mg-0.4mg、0.4mg-0.5mg、0.5mg-1.0mg、10mg-20mg、20mg-50mg、50mg-80mg、80mg-100mg、100mg-150mg、150mg-200mg、200mg-250mg、250mg-300mg、300mg-400mg或400
mg-500mg的分子。在一些實施方式中，單元劑型包含約0.25mg的分子。術語“單元劑型”是指適合於個體的單一劑量的物理上的離散單元，各單位含有計算產生所需治療效果的預定量的活性物質，與合適的藥物載體、稀釋劑或賦形劑聯合。這些單元劑型可以以單元或多元劑量存儲在合適的包裝中，並且還可以進一步進行滅菌和密封。
還提供了合適包裝的包含本文所述組合物的製品。適用於本文所述組合物(如眼用組合物)的包裝是本領域已知的，並且包括例如小瓶(例如密封小瓶)、容器、安瓿、瓶、罐、軟包裝(例如，密封的聚酯薄膜或塑膠袋)等。這些製品可以進一步進行滅菌和/或密封。
本發明還提供包含本文所述的組合物(或單元劑型和/或製品)的試劑盒，並且還可以包括關於使用組合物的方法的說明，例如本文所述的用途。本文描述的試劑盒可以進一步包括商業和用戶所需的其它材料，包括其它緩衝液、稀釋劑、篩檢程式、針頭、注射器和附有執行本文所述的任何方法的說明的包裝說明書。
本發明的組合物和製劑可用於治療與調節免疫應答有關的病症。
除了上述之外，本發明還提供了可用於獸醫適應症的方法和材料，包括用於免疫紊亂和疾病的非人哺乳動物的治療。在具體實施方式中，可用於獸醫用途的本發明的方
法和材料包括源自與獸醫宿主/患者相同物種的肽結構域。非人類哺乳動物可能患有任何免疫紊亂或疾病，包括自身免疫性溶血性貧血(AIHA)、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、類風濕性關節炎或反應性關節炎。雖然非人哺乳動物可以是任何物種，但是已知某些品種的狗對自身免疫性疾病特別敏感。例如，為了治療狗，可以使用一個或多個Fc肽結構域和寡聚化肽結構域，其中每一個都是犬源。已知狗特別易患免疫紊亂，例如自身免疫性溶血性貧血(AIHA)，其中狗自身的免疫系統與其結合並破壞狗的紅細胞。在對常規療法無反應的患有AIHA或免疫性血小板減少性紫癜(ITP)的狗中，其對常規療法無反應，或在具有嚴重的致死性出血的風險的ITP中，使用大量的人源IVIG進行治療。參見例如，Kellerman等人(1997)J Vet Int Med，11：327-332(Kellerman et al.(1997)J Vet Int Med,11：327-332)。然而，用人IVIG治療的狗一致地產生狗抗人抗體(DAHA)，其可在重複使用人IVIG時引發過敏反應。因此，用目前可用的IVIG組合物對獸醫患者的治療受到嚴格的限制。因此，本發明的方法和材料提供了犬源的rIVIG組合物，以及治療具有犬免疫紊亂(例如AIHA和ITP)的狗的方法。
在獸醫適應症中，本發明包含rIVIG多肽，所述rIVIG多肽含有源自與獸醫宿主/患者相同物種的肽結構域。因此，為了治療狗，本發明包含rIVIG多肽，其含有一個或多個犬Fc多肽結構域和犬寡聚化肽結構域。正如
在人類的治療中，本發明的優選實施方式包含通過柔性接頭連接2個或多個Fc部分，以便和三聚化肽結構域的分子內進行相互作用。包含犬來源的寡聚化肽結構域的rIVIG多肽可用於治療具有犬免疫紊亂的狗。
P7005H是融合蛋白，其含有人Fc部分，所述Fc部分包含人IgG1重鏈CH2和CH3區，以及人CD40L的細胞外結構域(ECD)。所述人Fc部分可以二聚，和CD40L ECD三聚。因此，預期融合蛋白將形成含有三個二聚體Fc和兩個三聚體CD40L的六聚體。成熟的P7005H含有包含人IgG1重鏈CH2和CH3區的三個二聚Fc部分，並且預期表現出優異的IVIG模擬活性。然而，因為每個功能性Fc結構域位於單獨的肽鏈上，所以形成的二聚Fc不是均勻的。此外，所表達的肽鏈之間的二硫鍵可以顯著變化，並且可能發生分子間以及分子內的相互作用，導致比“六聚體”大得多的“拉鍊”低聚物。因此，由P7005H形成的組合物顯著低於預期的均勻度，並且包括折疊不正確並因此不活躍的聚合蛋白質。因此，為了使含有P7005H的蛋白質組合物更可接受，需要進一步的純化步驟以分離預期最活躍的六聚體。對這種純化的需要使得P7005H在商業上不可行，因為製備均勻的組合物將需要進一步的純化步驟。
為了解決本發明的rIVIG組合物的均勻性問題，本發
明人開發了一系列單鏈人Fc融合肽。
P8001Z是包含單鏈人Fc的融合蛋白，其包含兩個串聯的人CH2-CH3Fc結構域，各CH2-CH3 Fc結構域包含衍生自人膠原21的人IgG1重鏈CH2和CH3區，以及GXY三核苷酸重複和NC1結構域。單鏈Fc肽包括柔性接頭(GGGGS)5，其位於2個CH2-CH3Fc結構域之間，允許熱力學上有利的分子內相互作用並促進單鏈中功能性Fc肽的形成。預期這種分子內相互作用可以最小化分子間二硫鍵的形成，並使單一種類的功能性單鏈Fc肽形成達到最大化。GXY三核苷酸重複負責膠原蛋白的三聚化，並且預期將三個Fc區域組合在一起，其中在各Fc區域，通過柔性接頭連接的兩個串聯CH2-CH3 Fc結構域可以相互作用。因此，預計P8001Z的產品將比P7005H構建體更均勻。
P8003Z是包含單鏈人IgGκ或輕鏈恆定區(CL)的融合蛋白，第一Fc結構域包含具有第二Fc結構域(包括CH2和CH3)的整個IgG恆定區(CH1、CH2和CH3)，其通過柔性接頭(優選(G4S)5接頭)串聯連接到第一Fc區的C末端。柔性接頭能夠構建體假設構象，其中第一和第二Fc結構域可以在分子內相互作用。第二Fc結構域的C末端與膠原GXY三核苷酸重複序列和NC1結構域(三聚體結構域)串聯連接。類似於P8001Z，膠原GXY重複序列，以及NC1結構域顯示出內在的三聚活性，以使三個單鏈Fc肽組合在一起，每個包含了通過柔
性接頭與第二CH2-CH3Fc結構域連接的第一CH2-CH3Fc結構域，第一和第二CH2-CH3 Fc結構域可以在構象中相互作用。還應該提及，CL結構域與CH1結構域為異二聚體。CL/CH1結構域在清除補體成分中起作用，這樣可進一步減輕許多自身免疫性疾病中存在的補體免疫應答。
P8020Z是融合蛋白，包含由N-末端部分人甘露糖結合蛋白(MBP)和與P8003Z類似的單鏈Fc肽，其包含順序為N至C末端方向的CL-CH1-CH2-CH3-柔性接頭-CH2-CH3。人MBP的N-末端部分具有固有的三聚化能力，並且負責融合蛋白的寡聚化。與P8003Z的設計相反，P8020Z的寡聚化結構域位於融合蛋白的N末端，Ig Fc區位於C末端，如天然免疫球蛋白分子中所見。預期P8020Z的結構(其具有位於融合蛋白C末端的單鏈Fc肽)將與Fc受體的相互作用緊密地模擬正常抗體的定向。
已經在293T細胞中製備和表達上述重組的rIVIG構建體，並且可以使用本領域已知的純化技術純化產生蛋白質。
為了確定rIVIG蛋白是否已正確折疊，使得它們主要包含六聚體Fc結構，用尺寸排阻層析(SEC)分析純化的蛋白質。圖2顯示了每種蛋白質產品的SEC譜。
分析這些rIVIG蛋白的FcγR結合活性，並與純化的單體人IgG1抗體進行比較(圖3)。
還使用小鼠膠原誘導的關節炎模型測試P8003Z和P8020Z構建體的治療效果。
使用完全弗氏佐劑(CFA)的牛II型膠原初次免疫小鼠，並在第21天用含有不完全弗氏佐劑(IFA)的相同的膠原蛋白加強。在第18天，腹膜內施用P8020Z。發炎的爪子從第26天開始打分。圖4顯示用P8020處理的小鼠表現出比用PBS處理的對照小鼠的炎症更弱。
儘管以下實施例在各種實施方式中說明了本發明的實踐，但是實施例不應被解釋為限制本發明的範圍。考慮到說明書和實施例，其他實施方式對於本領域技術人員是顯而易見的。
圖1示出了本發明某些實施方式構建的組合物。P7005H是使用CD40配體胞外域固有三聚化能力來設計製備寡聚功能性Fc結構域的原型。最小的功能低聚物由六個多肽鏈組成，其在N末端組裝有三個二聚Fc結構域，在C末端組裝有兩個三聚體CD40L ECD。根據P7005H的複雜SEC譜(圖2)，使用scFc格式產生功能性Fc結構域，並用膠原三聚化結構域替代了CD40L ECD，從而構建了P8001Z。雖然SEC譜(圖2)比P7005H更好，但P8001Z仍然含有大量的高階低聚物。作為類似的構建體，具有額外的人IgG1重鏈鉸鏈區(H)的P8004Z所表現出的SEC譜也不太理想，似乎單獨包含鉸鏈區域不能解決折疊問題。有趣的是，當附加恆定區域(CL和CH1)被引入時，P8003Z和P8020Z蛋白折疊
得更加有效，並且主要表現為正確折疊的三聚體。(圖2)(圖2)。P8020Z構建體使用三聚支架，其使得寡聚Fc位於融合蛋白的C末端成為可能。預期C末端Fc格式將密切地模擬與Fc受體相互作用的常規抗體的定向。重要的是，與P7005H、P8001Z、P8002Z或P8004Z不同，表達P8003Z和P8020Z可成功獲得均質的三聚物質(見圖5)。
圖2示出了本發明組合物在尺寸排阻色譜(SEC)分析模型中的作用。通過蛋白A親和層析純化本發明的rIVIG分子，並將緩衝液換成pH7.2的磷酸鹽緩衝鹽水。通過使用Superdex 200 10/30 SEC柱(GE醫療)，以0.5ml/min的速度注入大約100μl的rIVIG樣品來進行每次的SEC分析。箭頭表示正確折疊的三聚體分子被洗脫的位置。圖2顯示，不到約1/3的P7005H、P8001Z、P8002Z和P8004Z被發現是正確折疊的三聚體形式。相比之下，至少2/3多的P8003Z和P8020Z為正確折疊的三聚體。這些結果表明，引入CL和CH1結構域可以大大增強三聚體形式的折疊。
圖3示出了本發明組合物在FcγR結合模型中的作用。將與GST融合的每個人Fc受體包被在ELISA板上。在封閉未結合的區域之後，將人IgG1、P8003Z1、P8003Z3(由α-1,6岩藻糖基轉移酶基因缺失細胞系(FUT8-/-)產生的P8003Z非糖基變體)或P8020Z1以連續稀釋濃度加入到板中。用經螢光標記的山羊抗人抗體F
(ab)'2片段定量結合的人IgG1和rIVIG變體。圖3的上圖顯示了人IgG1和rIVIG對人Fc竚RIIA(H131)的親和力測定的實例。曲線擬合(SoftMax Pro 5.1，分子儀器公司-Molecular Devices，森尼維爾-Sunnyvale，加利福尼亞-CA)允許估算rIVIG與重組可溶性Fc受體的KDs。下表顯示了這些計算的KDs。顯然，與人IgG1相比，本發明的三聚體rIVIG顯示出結合親和力的顯著增加，除了人IgG1已經表現出對FcγRI的亞nM的親和力，並且rIVIGs僅顯示出較高的親和力。這些結果證實本發明的具有親合力優勢的三聚體rIVIG能夠以更高的表觀親和力結合Fc受體。
圖4示出了本發明的組合物在膠原誘導的關節炎(CIA)模型中的治療效果。在第1天，用CFA的牛II型膠原初次免疫小鼠，在第18天用P8020Z(50mg/kg體重)處理，並在第21天用IFA的相同膠原蛋白進行加強。臨床評分為1至4，4為最嚴重，每隔一天測量每只爪子。每組中加入臨床評分，並按照小鼠的數量進行歸一化。作為與常規人IVIG製劑的對照，所述常規人IVIG製劑通常以大概2-3g/kg體重的劑量進行施用，並且在研究過程中多次施用，P8020Z1以50mg/kg的劑量施用一次，代表劑量減少了40-60倍。
圖5示出了本發明組合物在抗膠原抗體的被動轉移誘導的自身免疫性疾病中的治療效果。用抗膠原抗體處理小鼠，3天后用脂多糖處理小鼠，第6天用所示劑量的單次
注射血漿來源的IVIG(pd.IVIG)或重組IVIG(rIVIG或PRIM)分子(PM 02，也稱為非糖基P8003Z3)處理小鼠。pd.IVIG 1K的劑量為1gm/kg體重；對於pd.IVIG 2K，劑量為2gm/kg體重。PM02 15為15mg/kg體重；PM 02 50為50mg/kg體重；PM 02 150是150mg/kg體重。pd.IVIG 1K和pd.IVIG 2K在第9天和第13天之間略微更有效。PM 02 15表現出與兩種濃度pd.IVIG相當的治療功效。PM 02 50和PM02 150都比pd.IVIG給藥顯示出更好的功效。因此，PM 02被證明能夠治療由抗膠原抗體被動轉移誘導的自身免疫性疾病。
圖6示出了P8003Z1和P8020Z1的尺寸排阻色譜圖。代表本發明的三聚體rIVIG蛋白的峰表明，本發明的rIVIG肽可以製成均質的形式。
採用哺乳動物表達質粒pMEhFcN1-7005來表達P7005H蛋白，其在巨細胞病毒(CMV)立即早期基因啟動子控制下編碼395個氨基酸的蛋白質。從N-末端，編碼的產物由人IgG1鉸鏈、連接到人CD40L的細胞外結構域的CH2和CH3區組成。以下是從生產系統(SEQUENCE ID NO：1)產生的成熟蛋白質產物(375個氨基酸)的編碼序列。
P7005H(375個氨基酸)的蛋白序列(SEQUENCE ID NO：1)：
P8001Z蛋白由哺乳動物表達質粒pHCM-rIVIG V1表達，其在巨細胞病毒(CMV)立即早期基因啟動子控制下編碼539個氨基酸的蛋白質。編碼的產物從N末端包含第一CH2-CH3 Fc結構域，其含有人IgG1重鏈CH2和CH3區；隨後是包含5個重複的G4S接頭(GGGGS)5的柔性接頭；隨後是包含人IgG1重鏈CH2和CH3區的第二CH2-CH3 Fc結構域；隨後是來自人膠原蛋白21 A1
((GXY)11-NC1)的十一個拷貝的GXY三聯體和NC1結構域。以下是從生產系統(SEQUENCE ID NO：2)產生的成熟蛋白質產物(519個氨基酸)的編碼序列。
P8001Z(519個氨基酸)的蛋白序列(SEQUENCE ID NO：2)：
P8002Z蛋白由哺乳動物表達質粒pHCM-rIVIG V2表達，其巨細胞病毒(CMV)立即早期基因啟動子控制下編碼529個氨基酸的蛋白質。編碼產物從N末端包含第一CH2-CH3 Fc結構域，其含有人IgG1重鏈CH2和CH3區；隨後是三個重複的G4S接頭(GGGGS)3；隨後是由人IgG1重鏈CH2和CH3區組成的第二CH2-CH3 Fc結構域；隨後是GGGGS接頭；隨後是來自人膠原蛋白21A1((GXY)11-NC1)的十一個拷貝的GXY三聯體和NC1結構域。以下是從生產系統(SEQUENCE ID NO：3)產生的成熟蛋白質產物(509個氨基酸)的編碼序列。
P8002Z(509個氨基酸)的蛋白序列(SEQUENCE ID NO：3)：
P8003Z蛋白由哺乳動物表達質粒pHCM-rIVIG V3表達，其在巨細胞病毒(CMV)立即早期基因啟動子的控制下編碼788個氨基酸的蛋白質。編碼產物從N末端包含人κ輕鏈恆定區(CL)；隨後是兩個重複的G4S接頭(G4S)2；隨後是包含人IgG1重鏈恆定區(CH1鉸鏈-CH2-CH3)的CH1-鉸鏈-CH2-CH3 Fc結構域；隨後是包含5個重複的G4S接頭(GGGGS)5的柔性接頭；隨後是包含人IgG1重鏈鉸鏈、CH2和CH3區的鉸鏈-CH2-CH3 Fc結構域；隨後是來自人膠原蛋白21A1((GXY)11-NC1)的11個拷貝的GXY三聯體和NC1結構域。以下是從生產系統(SEQUENCE ID NO：4)產生的成熟蛋白質產物(768個氨基酸)的序列。
P8003Z(768個氨基酸)的蛋白序列(SEQUENCE ID NO：4)：
P8004Z蛋白由哺乳動物表達質粒pHCM-rIVIG V4表
達，其在巨細胞病毒(CMV)立即早期基因啟動子的控制下編碼569個氨基酸的蛋白質。編碼的產物從N末端包含第一鉸鏈-CH2-CH3 Fc結構域，其含有人IgG1重鏈鉸鏈、CH2和CH3區(鉸鏈-CH2-CH3)；隨後是柔性接頭(GGGGS)5；隨後是包含人IgG1重鏈鉸鏈、CH2和CH3區的第二鉸鏈-CH2-CH3 Fc結構域；隨後是來自人膠原蛋白21 A1(GXY11-NC1)的11個拷貝的GXY三聯體和NC1結構域。以下是從生產系統(SEQUENCE ID NO：5)產生的成熟蛋白質產物(549個氨基酸)的編碼序列。
P8004Z(549個氨基酸)的蛋白序列(SEQUENCE ID NO：5)：
P8020Z蛋白由哺乳動物表達質粒pHCM-rIVIG V20表達，其在巨細胞病毒(CMV)立即早期基因啟動子的控制下編碼816個氨基酸的蛋白質。編碼的產物從N末端包含人類甘露糖結合蛋白(hMBP)N末端肽-hMBP膠原三螺旋結構域；隨後是三個重複的G4S接頭(GGGGS)3；隨後是人κ輕鏈恆定區(CL)；隨後兩個重複的G4S接頭(G4S)2；隨後是包含人IgG1重鏈恆定區(CH1-鉸鏈-CH2-CH3)的第一CH1-鉸鏈-CH2-CH3 Fc結構域；隨後是包含五個重複的GGGGS接頭(GGGGS)5的柔性接頭；隨後是包含人IgG1重鏈鉸鏈、CH2和CH3區的鉸鏈-CH2-CH3 Fc結構域。以下是從生產系統產生的成熟蛋白質產物(796個氨基酸)的系列：
P8020Z(796個氨基酸)的蛋白序列(SEQUENCE ID NO：6)：
K8020Z蛋白由哺乳動物表達質粒pHCM-rIVIG V40
表達，其在巨細胞病毒(CMV)立即早期基因啟動子的控制下編碼822個氨基酸的蛋白質。編碼產物從N末端包含犬甘露糖結合蛋白(MBP)N-末端肽-犬MBP膠原三螺旋結構域；隨後是三個重複的G4S接頭(GGGGS)3；隨後是犬κ輕鏈恆定區(CL)；隨後是兩個重複的G4S接頭(GGGGS)2；隨後是包含IgG亞類B重鏈恆定區(CH1鉸鏈-CH2-CH3)的犬CH1鉸鏈-CH2-CH3 Fc結構域；隨後是包含五個重複的G4S(GGGGS)5的柔性接頭；隨後是犬鉸鏈-CH2-CH3 Fc結構域，其包含犬IgG亞類B重鏈鉸鏈、CH2和CH3區。以下是從生產系統(SEQUENCE ID NO：7)產生的成熟蛋白質產物(802個氨基酸)的編碼序列。
K8020Z(802氨基酸)的蛋白序列(SEQUENCE ID NO：7)：
K8003Z蛋白由哺乳動物表達質粒pHCM-rIVIG V42表達，其在巨細胞病毒(CMV)立即早期基因啟動子的控制下編碼779個氨基酸的蛋白質。編碼產物從N末端包含犬κ輕鏈恆定區(CL)；隨後是兩個重複的G4S接頭(GGGGS)2；隨後是包含IgG亞類B重鏈恆定區(CH1-鉸鏈-CH2-CH3)的犬CH1-鉸鏈-CH2-CH3 Fc結構域；隨後是包含五個重複的G4S(GGGGS)5的柔性接頭；隨後是犬鉸鏈-CH2-CH3 Fc結構域，其包含犬IgG亞類B重鏈鉸鏈、CH2和CH3區；隨後是來自犬膠原蛋白21A1((GXY)11-NC1)的十一個拷貝的GXY三聯體和NC1結構域。以下是從生產系統產生的成熟蛋白質產物(779個氨基酸)的序列(SEQUENCE ID NO：8)。
K8003Z(779個氨基酸)的蛋白序列(SEQUENCE ID NO：8)：
Behring and Kitasato(1890)白喉免疫以及破傷風動物免疫的狀態uber das Zustandekommen der Diphtherie-Immunidat und der Tetanus-Immunitat bei Thieren. Dtsch med Wochenschr 16:1113-1114
Bruton (1952) Agaqmmaglobulinemia. Pediatrics 9:722-728。
Barandun et al. (1962)人γ球蛋白的靜脈施用Intravenous administration of human gamma-globulin. Vox Sang. 7:157-174。
Schultze and Schwick (1962)靜脈γ球蛋白施用的新方法On new possibilities of intravenous gamma globulin administration. Dtsch Med Wochenschr. 87:1643-1644
Kornhuber (1971)靜脈g-球蛋白療法Intravenose g-Globulin-Therapie. Erfahrungen mit einer neuartigen
Praparation. Mschr Kinderheilk 119:528-530。
Morell and Skvaril (1980)免疫球蛋白和γ球蛋白製劑的結構和生物學特性Structure and biological properties of immunoglobulins and gamma-globulin preparations. II. Properties of gamma-globulin preparations. Schweiz Med Wochenschr. 110(3):80-85。
Stephan (1975)用於靜脈的未降解人免疫球蛋白Undegraded human immunoglobulin for intravenous use. Vox Sang. 28:422-437。
Hansi et al. (1980)新型靜脈免疫球蛋白製劑的臨床結果Clinical results with a new intravenous immunoglobulin preparation. Dtsch Med Wochenschr. 105:1675-1680。
Luthardt (1980)用於抗體缺陷的靜脈免疫球蛋白用藥Intravenous immunoglobulin administration for antibody deficiency. Dtsch Med Wochenschr. 105:993-997。
Nolte et al. (1979)用於抗體缺陷的靜脈免疫球蛋白療法Intravenous immunoglobulin therapy for antibody deficiency. Clin Exp Immunol. 36:237-243。
Imbach et al. (1981)用於兒童特發性血小板減少性紫癜的Igh-劑量的靜脈γ球蛋白Igh-dose intravenous gammaglobulin for idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 317:1228-1231。
Noseworthy et al.(2000)靜脈輸注免疫球蛋白無法逆轉多發性硬化的現有症狀IV immunoglobulin does not
reverse established weakness in MS. Neurology. 55:1135-1143。
Fehr et al. (1982)高劑量靜脈γ球蛋白對特發性血小板減少性紫癜血小板減少症的短時緩解Transient reversal of thrombocytopenia in idiopathic thrombocytopenic purpura by high-dose intravenous gamma globulin. N Engl J Med. 306:1254-1258。
Newland et al. (1983)自身免疫性血小板減少症成人的高劑量IgG靜脈輸注High-dose intravenous IgG in adults with autoimmune thrombocytopenia. Lancet. 1:84-87。
Bussel and Hilgartner (1984)免疫性血液病治療中靜脈免疫球蛋白的使用及其作用機制The use and mechanism of action of intravenous immunoglobulin in the treatment of immune haematologic disease. Br J Haematol. 56:1-7。
Debré et al. (1993)兒童急性免疫性血小板減少性紫癜中輸注Fcγ片段的治療Infusion of Fc gamma fragments for treatment of children with acute immune thrombocytopenic purpura. Lancet. 342:945-949。
Samuelsson et al. (2001)經抑制性Fc受體介導的IVIG抗炎活性Anti-inflammatory activity of IVIG mediated through the inhibitory Fc receptor. Science 291:484-486。
Teeling et al. (2001)基於免疫球蛋白G二聚體的靜脈免疫球蛋白製劑療效：對試驗性免疫性血小板減少症的
研究Therapeutic efficacy of intravenous immunoglobulin preparations depends on the immunoglobulin G dimers: studies in experimental immune thrombocytopenia. Blood. 98:1095-1099。
Jain et al. (2012)完全重組IgG2a Fc多聚體(多聚物)能有效治療小鼠膠原蛋白誘導性關節炎並預防特發性血小板減少性紫癜Fully recombinant IgG2a Fc multimers (stradomers) effectively treat collagen-induced arthritis and prevent idiopathic thrombocytopenic purpura in mice. Arthritis Res Ther. 14:R192。
Huang et al. (2010)樹突狀細胞調控了IVIg-介導的小鼠ITPKC緩解中的血小板活性Dendritic cells modulate platelet activity in IVIg-mediated amelioration of ITP in mice. Blood. 116:5002-5009。
Gillis et al. (2014)免疫學前沿Frontier Immunology 5:1-13
Bergeron et al. (2014)犬IgG亞類的比較性功能特徵Comparative functional characterization of canine IgG subclasses. Vet. Immunol. Immunopathol. 157:31-41。
Anthony et al.(2012) IgG Fc多糖的新作用Novel roles for the IgG Fc glycan. Ann N Y Acad Sci. 1253:170-80
Kaneko et al. (2006)由於Fc唾液酸化作用引起的免疫球蛋白G的抗炎活性Anti-inflammatory activity of
immunoglobulin G resulting from Fc sialylation. Science 313:670-673
Arnold et al. (2007)糖基化對人免疫球蛋白生物學功能以及結構的影響The impact of glycosylation on the biological function and structure of human immunoglobulins. Annu Rev Immunol. 25:21-50
Yamane-Ohnuki et al. (2004) FUT8敲除的中華倉鼠卵巢細胞的建立：用於產生完整去岩藻糖基化抗體並提高抗體依賴的細胞毒性的理想宿主細胞Establishment of FUT8 knockout Chinese hamster ovary cells: an ideal host cell line for producing completely defucosylated antibodies with enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity Biotechnol Bioeng. 87:614-622)。
Fugslang (2003)蛋白表達和純化Protein Expression and Purification 31:247-249。
Kim et al. (2011)生物技術雜誌J. Biotechnology 151:319-324。
Lai et al. (2013)藥學Pharmaceuticals 6:579-603
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Claims (36)
- 一種重組靜脈內免疫球蛋白(rIVIG)多肽，其包括(a)單鏈Fc肽，其包含2個CH2-CH3 Fc結構域；和(b)寡聚化肽結構域。
- 如請求項1所述的rIVIG多肽，其中所述寡聚化肽結構域為三聚化結構域。
- 如請求項2所述的rIVIG多肽，其中所述2個CH2-CH3 Fc結構域通過柔性接頭相連。
- 如請求項3所述的rIVIG多肽，其中所述柔性接頭包含2-6個重複的氨基酸序列G-G-G-G-S(SEQUENCE ID NO：8)。
- 如請求項3所述的rIVIG多肽，其中所述柔性接頭包含5個重複的氨基酸序列G-G-G-G-S(SEQUENCE ID NO：8)。
- 如請求項5所述的rIVIG多肽，其中所述三聚化結構域的C末端連接到單鏈Fc肽的N末端。
- 如請求項6所述的rIVIG多肽，其中所述寡聚化肽結構域包含SEQUENCE ID NO：6的1-79位的氨基酸。
- 如請求項5所述的rIVIG多肽，其中所述三聚化結構域的N末端連接到所述單鏈Fc肽的C末端。
- 如請求項8所述的rIVIG多肽，其中所述寡聚化肽結構域包括SEQUENCE ID NO：4的712-768位的氨基酸。
- 一種編碼如請求項3至9中任一項所述的rIVIG 多肽的核苷酸分子。
- 一種重組載體，其中所述重組載體包括如請求項10所述的核苷酸序列。
- 一種重組細胞，其中所述重組細胞包括如請求項11所述的重組載體。
- 如請求項12所述的重組細胞，其中所述細胞系缺乏α-1,6岩藻糖轉移酶基因(FUT8-/-)。
- 一種用於治療免疫紊亂的組合物，其中包括重組免疫球蛋白(rIVIG)，其中所述rIVIG蛋白包含寡聚化肽結構域，所述寡聚化肽結構域用於提供主要包含三聚體單鏈Fc肽的組合物。
- 如請求項14所述的組合物，其中所述寡聚化肽結構域包含SEQUENCE ID：6的1-79位氨基酸。
- 如請求項14所述的組合物，其中所述寡聚化肽結構域包含SEQUENCE ID：4的712-768位的氨基酸。
- 如請求項14所述的組合物，其中所述組合物主要包含同源三聚體的Fc二聚體。
- 如請求項14所述的組合物，其中所述rIVIG蛋白具有SEQUENCE ID NO：6的氨基酸組合物。
- 如請求項14所述的組合物，其中所述rIVIG蛋白具有SEQUENCE ID NO：4的氨基酸組合物。
- 如請求項14或19所述的組合物，其中所述rIVIG蛋白包含選自下組的同種型Fc區：IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4。
- 如請求項14或20所述的組合物，其中所述rIVIG蛋白主要為非岩藻糖化的。
- 一種治療患有自身免疫性疾病的患者的方法，其中包括向所述患者施用有效量的組合物，所述組合物包括重組靜脈內免疫球蛋白(rIVIG)，其中所述rIVIG蛋白包含寡聚化肽結構域，所述寡聚化肽結構域用於提供主要包含三聚體單鏈Fc分子的組合物。
- 一種減少接受器官移植患者的免疫排斥反應的方法，其中包括向所述患者施用有效量的包含重組免疫球蛋白(rIVIG)的組合物，其中所述rIVIG蛋白包含寡聚化肽結構域，所述寡聚化肽結構域用於提供主要包含三聚體單鏈Fc分子的組合物。
- 如請求項22所述的方法，其中所述患者患有難治的免疫性血小板減少症。
- 如請求項22至24中任一項所述的方法，其中所述rIVIG蛋白包含選自下組的氨基酸序列：SEQUENCE ID NO：4或SEQUENCE ID NO：6。
- 如請求項6所述的rIVIG多肽，其中所述寡聚化肽結構域包含SEQUENCE ID NO：7的1-72位的氨基酸或SEQUENCE ID：8的721-779位的氨基酸。
- 一種編碼如請求項26所述的rIVIG多肽的核苷酸分子。
- 一種重組載體，其包括如請求項27所述的核苷酸序列。
- 一種重組細胞，其中所述重組細胞包括如請求項28所述的重組載體。
- 如請求項29所述的重組細胞，其中所述細胞系缺乏α-1,6岩藻糖轉移酶基因(FUT8-/-)。
- 如請求項13所述的組合物，其中所述寡聚化肽結構域包含SEQUENCE ID：7的1-72位的氨基酸或SEQUENCE ID：8的721-779位的氨基酸。
- 如請求項31所述的組合物，其中所述rIVIG蛋白包含選自下組的同種型的Fc區：IgG A、IgG B、IgG C和IgG D。
- 如請求項31或32所述的組合物，其中所述rIVIG蛋白主要為非岩藻糖化的。
- 一種治療患有自身免疫性疾病的非人哺乳動物的方法，其中包括向所述的非人哺乳動物施用有效量的組合物，所述組合物包含重組靜脈內免疫球蛋白(rIVIG)，其中所述的rIVIG蛋白包含寡聚化肽結構域，其用於提供主要含有三聚體單鏈Fc分子的組合物，並且其中所述rIVIG蛋白包含衍生自非人哺乳動物的相同物種的氨基酸序列。
- 如請求項34所述的方法，其中所述非人哺乳動物為狗，並且所述rIVIG蛋白包含選自下組的氨基酸序列：SEQUENCE ID NO：7或SEQUENCE ID NO：8。
- 如請求項34所述的組合物，其中所述非人哺乳動物為狗，並且所述寡聚化肽結構域包含SEQUENCE ID：7 的1-72位的氨基酸或SEQUENCE ID：8的721-779位的氨基酸。
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