＜1.組合物或套組＞ 本發明係關於一種組合物或套組，其包含至少1種胺基酸及/或至少1種胺基酸輸送系統抑制劑，用以選擇性地提高癌細胞中之含硼化合物之蓄積量。 於本發明中，「含硼化合物」中包含可於BNCT中使用之含有至少90%以上之硼10之含硼化合物、及可於PET或MRI中使用之含有至少90%以上之硼10之經標記之含硼化合物。 作為此種含硼化合物，為具有含硼取代基之化合物、尤其是具有含硼取代基之胺基酸，較佳為具有硼取代基之芳香族胺基酸。作為芳香族胺基酸，可列舉苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸、苯甘胺酸等，較佳為苯丙胺酸、酪胺酸，尤佳為苯丙胺酸。作為含硼取代基，可列舉-B(OH)
2
或其鹽、-BR
1
R
2
(R
1
及R
2
相同或不同地表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等具有C1～C4之直鏈或支鏈之烷基、苯基等芳基、苄基、苯乙基等芳烷基)。作為此種含硼化合物，可列舉BPA，於本發明中可較佳地使用。所謂經標記之含硼化合物，係指以正電子核種對上述含硼化合物進行標記而成之化合物。作為正電子核種，可利用於PET中通常使用者，並無特別限定，例如可使用
11
C、
13
N、
15
O、
18
F等。例如，於含氟化合物為BPA之情形時，作為經標記之含硼化合物，可列舉以
18
F進行標記而成之2-氟-4-二羥硼基苯丙胺酸(以下記載為「FBPA」)、2-三氟甲基-4-二羥硼基苯丙胺酸、2-三氟甲氧基-4-二羥硼基苯丙胺酸等。 含硼化合物可利用先前公知者，可使用依照先前公知之方法所合成者，亦可使用市售者。例如，BPA係由Interpharma Praha, A.S.或Stella Chemifa股份有限公司所銷售，於本發明中可利用該等。 於本發明中，所謂「胺基酸」，只要為可抑制含硼化合物向正常細胞之攝入，及/或促進含硼化合物向癌細胞之攝入，結果可產生癌細胞中之含硼化合物之蓄積量與正常細胞中之含硼化合物之蓄積量相比選擇性地提高或增大之狀態者即可，並無特別限定，可列舉丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸，較佳為可列舉苯丙胺酸、酪胺酸。該等胺基酸可為L-胺基酸、D-胺基酸、DL-胺基酸中之任一者，但可較佳地使用L-胺基酸。於上述含硼化合物為具有硼取代基之胺基酸之情形時，含硼化合物較佳為具有硼取代基之L-胺基酸。於上述含硼化合物係於疏水性胺基酸(纈胺酸、白胺酸、異白胺酸)具有硼取代基之化合物之情形時，較佳為所使用之胺基酸亦包含至少1種疏水性胺基酸。同樣地，於含硼化合物分別為於酸性胺基酸(天冬胺酸、麩胺酸)、含硫胺基酸(半胱胺酸、甲硫胺酸、胱胺酸)、芳香族胺基酸(苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸)、亞胺基酸(脯胺酸、羥基脯胺酸)、醯胺型胺基酸(天冬醯胺、麩醯胺)、羥基胺基酸(酪胺酸、絲胺酸)、脂肪族胺基酸具有硼取代基之化合物之情形時，較佳為所使用之胺基酸使用相同類型之至少1種胺基酸。例如，於上述含硼化合物為BPA之情形時，較佳為所使用之胺基酸中包含苯丙胺酸及/或酪胺酸。 所使用之胺基酸可為1種，亦可為2種以上之混合物。混合物中所包含之支鏈胺基酸之比率並無特別限定，相對於全部胺基酸較佳為10%～50%，更佳為15%～40%。又，混合物中所包含之必需胺基酸與非必需胺基酸之比(E/N比)並無特別限定，較佳為5：1～1：2，更佳為4：1～1：1.5。混合物之Fischer(費雪)比並無特別限定，較佳為1～50，更佳為3～40。再者，此處，所謂Fischer比，係指包含纈胺酸、白胺酸及異白胺酸之支鏈胺基酸(BCAA)與包含酪胺酸及苯丙胺酸之芳香族胺基酸(AAA)之比，意指藉由BCAA/AAA×100而算出者。 可用於本發明之胺基酸係先前公知之胺基酸，可使用依照先前公知之方法所合成者，亦可使用市售者。例如，含有複數種胺基酸之輸液係由大塚製藥工場股份有限公司、Ajinomoto股份有限公司、Terumo股份有限公司等所銷售，於本發明中可利用該等。 於本發明中，所謂「胺基酸輸送系統抑制劑」，只要為可阻礙於癌細胞或正常細胞中表現之胺基酸運輸蛋白之功能而抑制或阻礙胺基酸輸送，從而抑制被攝入癌細胞中之含硼化合物之流出，或抑制含硼化合物向正常細胞之攝入，結果可產生癌細胞中之含硼化合物之蓄積量與正常細胞中之含硼化合物之蓄積量相比選擇性地提高或增大之狀態者即可。作為此種胺基酸輸送系統抑制劑，可列舉確認於癌細胞中表現亢進之胺基酸運輸蛋白例如LAT-1、LAT-3、ASCT2、ATB
0,+
、xCT等之抑制劑、以及被確認於正常細胞中表現之胺基酸運輸蛋白例如LAT-2之抑制劑，但不限定於該等。LAT-1被確認於許多癌中表現亢進，非Na
+
依賴性地進行中性胺基酸(白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、甲硫胺酸、組胺酸等)之交換輸送。LAT-3被確認於肝臟、骨骼肌、胰腺、胎盤、腎絲球足細胞等正常細胞中亦表現，但被確認於前列腺癌中表現顯著亢進。LAT-3係非Na
+
依賴性地將中性胺基酸(白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、苯丙胺酸)輸送至細胞內。ASCT2被確認於肺、骨骼肌、結腸、腎臟、睾丸、脂肪組織等正常細胞中亦表現，但確認於癌細胞中表現顯著亢進。ASCT2係Na
+
依賴性地將丙胺酸、絲胺酸、半胱胺酸、蘇胺酸、麩醯胺輸送至細胞內。ATB
0,+
被確認於肺、氣管、唾液腺、乳腺、胃、小腸、結腸、子宮、睾丸等正常細胞中亦表現，但亦被確認於結腸癌、子宮頸癌、乳癌、胰腺癌等中表現顯著亢進。ATB
0,+
係Na
+
依賴性地將中性及鹼性胺基酸(離胺酸、精胺酸、丙胺酸、絲胺酸、半胱胺酸、蘇胺酸、麩醯胺、天冬醯胺、組胺酸、甲硫胺酸、異白胺酸、白胺酸、纈胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸)輸送至細胞內。xCT被確認於腦、巨噬細胞等正常細胞中亦表現，但亦被確認於癌幹細胞中表現，非Na
+
依賴性地進行胱胺酸與麩胺酸之交換輸送。LAT-2被確認於正常細胞中表現，非Na
+
依賴性地將中性胺基酸(甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、半胱胺酸、蘇胺酸、麩醯胺、天冬醯胺、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸)輸送至細胞內。 胺基酸輸送系統抑制劑只要為可阻礙上述胺基酸運輸蛋白之功能而抑制或阻礙其胺基酸輸送者即可，例如可利用可與上述胺基酸運輸蛋白結合之化合物或抗體(單株抗體、或多株抗體)等。例如，作為針對LAT-1之胺基酸輸送系統抑制劑，可列舉JPH203(Yun, D - W.等人，J Phamacol. Sci., 124, 208–217 (2014))、BCH(2-胺基雙環-(2,2,1)-庚烷-2-羧酸)、甲狀腺激素之三碘甲狀腺素(T3)(Uchino, H.等人，Mol. Pharmacol., 61, 729–737 (2002))、KYT-0353(Oda, K等人，Cancer Sci., 101, 173-179. (2010))、識別LAT-1之單株抗體(Ohkawa, M.等人，Biochem. Biophys. Res. Commun., 406, 649–655 (2011))等，可較佳地利用JPH203及/或BCH。 胺基酸輸送系統抑制劑可使用依照先前公知之方法所合成、生成者，亦可使用市售者。 本發明之組合物中，除了上述至少1種胺基酸及/或至少1種胺基酸輸送系統抑制劑以外，可根據組合物之形態、劑型而適當地調配於醫藥品之製造中通常使用之至少1種添加劑(例如賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、pH值調節劑、穩定化劑、防腐劑、抗氧化劑等)。於該情形時，本發明之組合物係關於一種包含上述至少1種胺基酸及/或至少1種胺基酸輸送系統抑制劑、以及至少1種上述添加劑之醫藥組合物。本說明書中言及之「本發明之組合物」無論於哪種情況下均包含上述醫藥組合物之態樣。組合物之劑型並無特別限定，例如可設為錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、注射劑、輸液劑等。 本發明之組合物可為將所選擇之胺基酸及所選擇之胺基酸輸送系統抑制劑、以及視情況之至少1種添加劑一併調配於1個組合物中之形態，或者，亦可為將所選擇之胺基酸及所選擇之胺基酸輸送系統抑制劑、以及視情況之至少1種添加劑分別製成不同之組合物，分開收容各組合物而進行組合而成之套組或組合(例如醫藥組合)之形態。於該情形時，本發明之套組或組合包含收容有上述成分之2個以上之組合物。本說明書中言及之「本發明之套組」無論於哪種情況下均包含上述組合(例如醫藥組合)之態樣。 本發明之組合物或套組可用以選擇性地提高癌細胞中之含硼化合物之蓄積量。所謂「選擇性地提高癌細胞中之含硼化合物之蓄積量」，意指設為被攝入癌細胞中之含硼化合物量與被攝入正常細胞中之含硼化合物量相比較高之狀態，例如，可將癌細胞及正常細胞、或者癌組織及正常組織中之所攝入之含硼化合物之濃度比、或者利用PET所檢測出之放射性比(以下記載為「T/N比」)設為2或其以上、3或其以上、4或其以上、5或其以上、6或其以上、8或其以上、或者10或其以上。關於放射性比，通常，癌組織之感興趣區域可自三維像素之值算出，正常區域之感興趣區域可使用49～256像素之平均值而算出(Fluorine–18-labeled fluoroboronophenylalanine PET in patients with glioma., Imahori Y, Ueda S, Ohmori Y, Kusuki T, Ono K, Fujii R, Ido T., J Nucl Med. 1998 Feb; 39 (2): 325-33.)。 通常，癌細胞為了維持其細胞增殖或代謝，必需較正常細胞多之營養成分(糖或胺基酸等)。確認於癌細胞中，為了供給更多之營養成分，該等輸送系統較多地表現。基於該輸送系統之表現量之不同，癌細胞可較正常細胞更多地攝入所投予之含硼化合物。本發明之組合物中之至少1種胺基酸係關於向癌細胞及正常細胞之攝入，並與含硼化合物競爭者，於存在至少1種胺基酸之條件下，基於輸送系統之表現量之不同及分佈容積(distribution volume)之不同，而正常細胞中可被攝入之含硼化合物之量顯著降低(Y. Imahori et al., 1998，上載)。藉此，可使T/N比增大，可選擇性地提高癌細胞中之含硼化合物之蓄積量。 又，本發明之組合物中之至少1種胺基酸輸送系統抑制劑可阻礙癌細胞及/或正常細胞中之胺基酸輸送系統。於胺基酸輸送系統抑制劑係針對L型胺基酸運輸蛋白-1(LAT-1)等確認於癌細胞中表現之胺基酸輸送系統的抑制劑之情形時，藉由於被投予至癌細胞之含硼化合物被充分地攝入之狀態下使該抑制劑發揮作用，而可阻礙該胺基酸輸送系統之活性、功能，抑制含硼化合物從癌細胞內流出，保持癌細胞內之含硼化合物之量。例如，LAT-1顯示非Na
+
依賴性之交換輸送活性，顯示對向輸送(反向運輸)，即將細胞內與細胞外存在之胺基酸分子相互交換之活性。因此，於LAT-1受到阻礙之情形時，向細胞內之輸送(攝入)受到阻害，同時，向細胞外之輸送(流出)亦受到阻礙。藉此，可抑制所攝入之含硼化合物從癌細胞內流出，可保持癌細胞內之含硼化合物之量。 例如，於本發明之組合物或套組中之至少1種胺基酸輸送系統抑制劑係確認於癌細胞中表現亢進之胺基酸運輸蛋白(例如LAT-1、LAT-3、ASCT2、ATB
0,+
、xCT等)之抑制劑之情形時，較佳為於將含硼化合物投予至癌細胞後，投予至少1種胺基酸輸送系統抑制劑。於該情形時，含硼化合物與至少1種胺基酸輸送系統抑制劑之投予間隔可以於被攝入癌細胞中之含硼化合物之量達到最大或其附近之階段獲得抑制劑之效果之方式，基於成為對象之癌細胞中之含硼化合物之流出特性而適當地設定。例如，於成為對象之癌細胞為具有於投予含硼化合物後癌細胞內之含硼化合物之量立即上升，於投予後特定之時間(例如投予後180分鐘)達到一定值之特性之類型(以下亦記載為「類型I」)之情形時，含硼化合物與至少1種胺基酸輸送系統抑制劑之投予間隔可於癌細胞內之含硼化合物之量達到一定值為止之時間之範圍內適當地設定。或者，於成為對象之癌細胞為具有雖然於剛投予含硼化合物後癌細胞內之含硼化合物之量上升，但經過一定時間後降低之特性之類型(以下，亦記載為「類型II」)之情形時，含硼化合物與至少1種胺基酸輸送系統抑制劑之投予間隔可於從癌細胞內之含硼化合物之量達到最大值之時間開始至達到最小值為止之時間之範圍內適當地設定。於該情形時，投予間隔較佳為20～180分鐘之範圍，更佳為20～90分鐘之範圍。藉由以此種順序使用本發明之組合物或套組，可抑制含硼化合物從癌細胞內流出，保持癌細胞內之含硼化合物之量。 於以上述順序使用本發明之組合物或套組之情形時，由於可將含硼化合物保持於癌細胞內，故而可使BNCT中之熱中子或超熱中子或者混合射束之照射開始時間延遲。一般而言，血清中之含硼化合物之濃度係對癌患者投予後經過一定時間後達到峰值，並於投予結束後急遽地降低(非專利文獻1)。因此，於以上述順序使用本發明之組合物或套組之情形時，藉由使熱中子或超熱中子或者混合射束之照射開始時間延遲，可實質性地減少因BNCT而引起之對血管內皮之損傷之產生，可實質性地提高對癌之治療效果。進而，於對根據腫瘤之大小及/或局部存在等重要因素而必須延長熱中子或超熱中子或者混合射束之照射時間之癌患者應用BNCT之情形時，藉由以上述順序使用本發明之組合物或套組，可不追加投予含硼化合物而藉由單次投予獲得特定之治療效果。 成為對象之癌細胞中之含硼化合物之流出特性並無限定，例如可藉由對癌細胞投予經標記之含硼化合物(例如
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FBPA)，利用PET調查被攝入癌細胞中之經標記之含硼化合物量之經時變化，而決定LAT-1抑制劑之投予時間及中子照射計劃(圖4)。 又，於胺基酸輸送系統抑制劑係針對LAT-2等確認於正常細胞中表現之胺基酸輸送系統之抑制劑之情形時，藉由於該抑制劑存在下進行含硼化合物之投予，可抑制含硼化合物向正常細胞之攝入。 如此，藉由利用胺基酸輸送系統抑制劑而阻礙癌細胞及/或正常細胞中之胺基酸輸送系統，可選擇性地提高癌細胞中之含硼化合物之蓄積量，可使T/N比增大。 根據本發明，可選擇性地提高癌細胞中之含硼化合物之蓄積量，藉此，可於BNCT中選擇性地破壞、去除癌細胞，並且可預防癌細胞以外之細胞(正常細胞、免疫細胞等)受到輻射損傷。即，本發明之組合物或套組可用以預防癌細胞以外之細胞受到輻射損傷。又，根據本發明，可選擇性地提高癌細胞中之經標記之含硼化合物之蓄積量，可使利用PET或MRI之癌細胞之檢測變得明確，可提高其精度，又，能夠以較高之精度評價癌細胞中之含硼化合物之蓄積量，可獲得BNCT之良好之治療計劃。 ＜2.用於BNCT之治療劑或套組＞ 本發明係關於一種用以利用BNCT治療癌之治療劑或治療套組，其包含：含硼化合物、及用以選擇性地提高癌細胞中之該含硼化合物之蓄積量之至少1種胺基酸及/或至少1種胺基酸輸送系統抑制劑。 於本發明中，所謂「含硼化合物」，只要為可於BNCT中進行利用者即可，例如可列舉具有含硼取代基之胺基酸，較佳為可列舉具有硼取代基之芳香族等。作為含硼化合物，可利用上述「1.組合物或套組」中所記載者，較佳為BPA。 於本發明中，作為「至少1種胺基酸」，可利用上述「1.組合物或套組」中所記載者。例如，於上述含硼化合物為BPA之情形時，較佳為所使用之胺基酸中包含苯丙胺酸及/或酪胺酸。 於本發明中，作為「至少1種胺基酸輸送系統抑制劑」，可利用上述「1.組合物或套組」中所記載者。例如可利用針對L型胺基酸運輸蛋白-1(LAT-1)之胺基酸輸送系統抑制劑，較佳為可利用JPH203及/或BCH。 本發明之治療劑中，除了上述含硼化合物、以及至少1種胺基酸及/或至少1種胺基酸輸送系統抑制劑以外，可包含用於癌治療之進一步之化合物。作為此種化合物，可包含可於BNCT中進行利用之BSH或包含硼10之脂質體、釓、或可於光動力療法(PDT)中進行利用之卟啉化合物等。 本發明之治療劑中，除了上述含硼化合物、以及至少1種胺基酸及/或至少1種胺基酸輸送系統抑制劑以外，可調配於醫藥品之製造中通常使用之至少1種添加劑。作為添加劑，可利用上述「1.組合物或套組」中所記載者，且可根據治療劑之形態、劑型而適當地選擇。 本發明之治療劑可為將含硼化合物、所選擇之胺基酸及/或所選擇之胺基酸輸送系統抑制劑、以及視情況之至少1種添加劑一併調配於1個組合物中之形態，或者，亦可為將含硼化合物、所選擇之胺基酸及/或所選擇之胺基酸輸送系統抑制劑、以及視情況之至少1種添加劑分別製成不同之組合物，分開收容各組合物而進行組合而成之治療套組或組合(例如醫藥組合)之形態。 治療劑之劑型並無特別限定，例如可設為錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、注射劑、輸液等。於含硼化合物、以及至少1種胺基酸及/或至少1種胺基酸輸送系統抑制劑分別為不同之組合物之情形時，各組合物可為相同之形態，亦可為各不相同之形態。例如，含硼化合物可製成注射劑或輸液劑，至少1種胺基酸及/或至少1種胺基酸輸送系統抑制劑可製成輸液劑或注射劑。 本發明之治療劑或套組可用於用以利用BNCT治療癌之方法。本方法包括如下步驟：於投予含硼化合物、以及至少1種胺基酸及/或至少1種胺基酸輸送系統抑制劑而選擇性地提高癌細胞中之含硼化合物之蓄積量後，對該癌細胞照射熱中子或超熱中子或者混合射束而殺傷該癌細胞。 作為本方法中可治療之癌，可列舉實體癌、浸潤癌、放射線治療復發癌等，具體而言，可列舉間皮瘤、乳癌、腦腫瘤、黑色素瘤、頭頸腫瘤、神經膠質瘤、胃癌、肺癌、肝臟癌、炎症性乳癌、胰腺癌、膽管癌、結腸癌、前列腺癌、子宮癌、卵巢癌、輸卵管癌、陰道癌、外陰癌、絨毛膜癌、轉移性癌、淋巴結轉移癌、惡性黑色素瘤等，但不限定於該等。 本方法較理想為於實施時預先利用使用經標記之含硼化合物之PET確認T/N比，從而決定含硼化合物之投予量。 於本方法中，含硼化合物之投予量係根據癌之種類、癌細胞中之含硼化合物之蓄積量、T/N比等重要因素而適當地變更，例如，於為BPA之情形時，可從成人每次、每1 kg體重為1 mg～2000 mg、較佳為10 mg～1000 mg、更佳為150 mg～500 mg之範圍中適當地選擇。 含硼化合物之投予方法只要為使其高效率地蓄積於作為標靶部位之癌細胞之方法，則無特別限定，例如可以注射劑或輸液劑之形態進行。於以注射劑之形式使用含硼化合物之情形時，可使其溶解或懸浮於生理鹽水中而使用。此時，亦可添加pH值調整劑、界面活性劑、溶解促進劑等進一步之添加劑。於以輸液劑之形式使用含硼化合物之情形時，可使其混合於包含葡萄糖或胺基酸等各種成分之輸液中而使用。 於本方法中，胺基酸之投予量係根據癌之種類、癌細胞中之含硼化合物之蓄積量、T/N比等重要因素而適當地變更，可從成人每次、每1 kg體重為1 mg～5000 mg、較佳為10 mg～1000 mg之範圍中適當地選擇。含硼化合物與胺基酸之投予量之比率並無特別限定，相對於含硼化合物1重量份，可將胺基酸設為0.1～1000重量份、較佳為1～100重量份左右。 關於胺基酸之投予方法，較佳為以於含硼化合物被攝入細胞內之階段中胺基酸於血液中並存之方式進行投予。胺基酸可於投予含硼化合物之前進行投予，亦可於投予含硼化合物之後進行投予，或者，亦可與含硼化合物一併進行投予。例如，可從投予含硼化合物之0(同時投予)～1小時前開始投予。 於本方法中，胺基酸輸送系統抑制劑之投予量係根據癌之種類、癌細胞中之含硼化合物之蓄積量、所使用之胺基酸輸送系統抑制劑之種類、T/N比等重要因素而適當地變更，可從10 μg/m
2
～1000 mg/m
2
之範圍中適當地選擇。例如，於胺基酸輸送系統抑制劑為JPH203之情形時，可以適當地選自5 mg/m
2
～500 mg/m
2
、較佳為10 mg/m
2
～200 mg/m
2
之範圍中之量進行使用。 胺基酸輸送系統抑制劑之投予方法只要為使含硼化合物高效率地蓄積於作為標靶部位之癌細胞之方法，則無特別限定，可根據所使用之胺基酸輸送系統抑制劑之標靶或種類而適當地決定。若所使用之胺基酸輸送系統抑制劑為以阻礙癌細胞中之胺基酸輸送系統為目的者(例如針對LAT-1之胺基酸輸送系統抑制劑)，則較佳為以於被攝入癌細胞中之含硼化合物之量達到最大或其附近之階段獲得抑制劑之效果之方式進行投予。例如，較佳為於將含硼化合物投予至癌細胞後，投予至少1種胺基酸輸送系統抑制劑。該階段可藉由事先進行使用經標記之含硼化合物之PET，調查癌細胞中之經標記之含硼化合物之蓄積量之經時變化而決定。例如，於成為對象之癌細胞為具有於剛投予含硼化合物後癌細胞內之含硼化合物之量上升，於投予後特定之時間(例如投予後180分鐘)達到一定值之特性之類型(類型I)之情形時，含硼化合物與至少1種胺基酸輸送系統抑制劑之投予間隔可於癌細胞內之含硼化合物之量達到一定值為止之時間之範圍內適當地設定。或者，於成為對象之癌細胞為具有雖然於剛投予含硼化合物後癌細胞內之含硼化合物之量上升，但經過一定時間後降低之特性之類型(類型II)之情形時，含硼化合物與至少1種胺基酸輸送系統抑制劑之投予間隔可於從癌細胞內之含硼化合物之量達到最大值之時間開始至達到最小值為止之時間之範圍內適當地設定。於該情形時，投予間隔較佳為20～180分鐘之範圍，更佳為20～90分鐘之範圍。又，若所使用之胺基酸輸送系統抑制劑為以阻礙正常細胞中之胺基酸輸送系統為目的者(例如針對LAT-2之胺基酸輸送系統抑制劑)，則較佳為以於含硼化合物被攝入細胞內之階段獲得抑制劑之效果之方式進行投予。例如，可以胺基酸輸送系統抑制劑於血液中並存之方式從投予含硼化合物之0(同時投予)～1小時前開始投予。又，無論為哪種類型之胺基酸輸送系統抑制劑，只要需要，則亦可於含硼化合物之投予結束後及/或熱中子或超熱中子或者混合射束照射之期間進而投予胺基酸輸送系統抑制劑。 熱中子或超熱中子或者混合射束之照射可使用於BNCT中通常實施之方法而進行。可使用原子爐作為熱中子束之中子源而進行。作為原子爐，例如可將京都大學附屬原子爐實驗所及日本原子能研究開發機構之原子爐用於中子捕捉療法(BNCT)。又，亦可利用可於醫院內設置、利用之中子源用小型加速器。 熱中子或超熱中子或者混合射束之照射可以不對正常組織造成損傷之方式，於血清中之含硼化合物之濃度較低且具有較高之T/N比之階段進行。 通常，血清中之含硼化合物之濃度係對癌患者投予後經過一定時間後達到峰值，並於投予結束後急遽地降低。被攝入癌組織中之含硼化合物之量於投予後20～40分鐘之間達到最大或其附近，其後緩慢地降低。被攝入正常組織中之含硼化合物之量於投予後緩慢地增加(Y. Imahori et al., 1998，上載)。含硼化合物之舉動可藉由使用以
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F進行標記之FBPA之PET檢查而進行評價，藉由該檢查，例如可於血清中之含硼化合物之濃度(
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F(cps/mL))成為被攝入癌組織中之含硼化合物之量(
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F(cps/mL))之80%以下、70以下、60%以下、50%以下、或40%以下且T/N比成為2或其以上、3或其以上、4或其以上、5或其以上、6或其以上、8或其以上、或者10或其以上之時機進行上述照射。 以下，對本方法中尤佳之實施形態之一例進行說明。 於本方法中，使用BPA作為含硼化合物，從投予BPA之0～30分鐘前開始包含苯丙胺酸及/或酪胺酸之胺基酸輸液之靜脈內投予。於BPA投予後靜養20分鐘～1小時，使癌細胞攝入BPA。與胺基酸輸液之靜脈內投予一併或取代其而於被攝入癌細胞或癌組織中之含硼化合物之量達到最大或其附近之階段(例如，BPA投予結束後0～90分鐘後、較佳為0～60分鐘後、更佳為20～40分鐘後)開始針對LAT-1之胺基酸輸送系統抑制劑之靜脈內投予。其後(例如，投予胺基酸輸送系統抑制劑後10～20分鐘後)，照射熱中子或超熱中子或者混合射束。於照射熱中子束時，可繼續上述胺基酸輸液及/或上述胺基酸輸送系統抑制劑之投予，亦可中止。 先前，通常對同一癌患者僅進行1次BNCT。一般而言，於藉由BNCT之實施而被破壞之癌細胞周邊滲出含硼化合物之攝入能力較高之巨噬細胞等吞噬細胞。於在該狀態下實施第2次BNCT之情形時，可能產生對吞噬細胞之輻射損傷。因此，認為實質上不可能實施複數次BNCT。 另一方面，根據本方法，可選擇性地提高癌細胞之含硼化合物之蓄積量，可抑制癌細胞以外之細胞(正常細胞、巨噬細胞等吞噬細胞等)中之含硼化合物之攝入及蓄積，可預防該等細胞受到輻射損傷。藉此，可對同一癌患者實施複數次BNCT，可實施更有效之治療。 又，根據本方法，由於可將含硼化合物保持於癌細胞內，故而可使BNCT中之熱中子或超熱中子或者混合射束之照射開始時間延遲。如上所述，通常，血清中之含硼化合物之濃度係對癌患者投予後經過一定時間後達到峰值，並於投予結束後急遽地降低。因此，於本方法中，藉由使熱中子或超熱中子或者混合射束之照射開始時間延遲，可實質性地減少因BNCT而引起之對血管內皮之損傷之產生，可實質性地提高對癌之治療效果。進而，於對根據腫瘤之大小及/或局部存在等重要因素而必須延長熱中子或超熱中子或者混合射束之照射時間之癌患者應用BNCT之情形時，藉由本方法，可不追加投予含硼化合物而藉由單次投予獲得特定之治療效果。 ＜3.用於PET或MRI之診斷劑或套組＞ 本發明係關於一種用以利用PET或MRI診斷癌之診斷劑或診斷套組，其包含：經標記之含硼化合物、及用以選擇性地提高癌細胞中之該經標記之含硼化合物之蓄積量之至少1種胺基酸及/或至少1種胺基酸輸送系統抑制劑。 於本發明中，所謂「診斷癌」，意指對癌細胞及癌組織進行檢測、以及/或者對癌細胞及癌組織中之含硼化合物之蓄積量進行評價。 於本發明中，所謂「經標記之含硼化合物」，只要為可於PET或MRI中檢測出者即可，例如可利用以正電子核種進而對上述「1.組合物或套組」中所記載之具有硼取代基之芳香族胺基酸進行標記而成之化合物，較佳為以
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F進行標記而成之BPA(例如FBPA)。或者，於本發明中，作為「經標記之含硼化合物」，亦可同樣地利用可於CT(Computed Tomography，電腦斷層掃描攝影術)中檢測出者。 於本發明中，作為「至少1種胺基酸」，可利用上述「1.組合物或套組」中所記載者。例如，於上述經標記之含硼化合物為經標記之BPA之情形時，較佳為所使用之胺基酸中包含苯丙胺酸及/或酪胺酸。 於本發明中，作為「至少1種胺基酸輸送系統抑制劑」，可利用上述「1.組合物或套組」中所記載者。例如可利用針對L型胺基酸運輸蛋白-1(LAT-1)之胺基酸輸送系統抑制劑，較佳為可利用JPH203及/或BCH。 本發明之診斷劑中，除了上述經標記之含硼化合物、以及至少1種胺基酸及/或至少1種胺基酸輸送系統抑制劑以外，可調配於醫藥品之製造中通常使用之至少1種添加劑。作為添加劑，可利用上述「1.組合物或套組」中所記載者，且可根據診斷劑之形態、劑型而適當地選擇。 本發明之診斷劑可為將經標記之含硼化合物、所選擇之胺基酸及/或所選擇之胺基酸輸送系統抑制劑、以及視情況之至少1種添加劑一併調配於1個組合物中之形態，或者，亦可為將經標記之含硼化合物、所選擇之胺基酸及/或所選擇之胺基酸輸送系統抑制劑、以及視情況之至少1種添加劑分別製成不同之組合物，分開收容各組合物而進行組合而成之診斷套組或組合(例如醫藥組合)之形態。 診斷劑之劑型並無特別限定，例如可設為錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、注射劑、輸液等。於經標記之含硼化合物、至少1種胺基酸及/或至少1種胺基酸輸送系統抑制劑、以及視情況之至少1種添加劑分別為不同之組合物之情形時，各組合物可為相同之形態，亦可為各不相同之形態。例如，經標記之含硼化合物可製成注射劑或輸液劑，至少1種胺基酸及/或至少1種胺基酸輸送系統抑制劑可製成輸液劑或注射劑。 本發明之診斷劑或套組可用於利用PET或MRI診斷癌之方法。或者，本發明之診斷劑或套組亦可同樣地用於用以利用CT診斷癌之方法。本方法包括如下步驟：於投予經標記之含硼化合物、以及至少1種胺基酸及/或至少1種胺基酸輸送系統抑制劑而提高癌細胞中之經標記之含硼化合物之蓄積量後，對該經標記之含硼化合物進行檢測。 作為本方法中可診斷之癌，可列舉實體癌、浸潤癌、放射線治療復發癌等，具體而言，可列舉間皮瘤、乳癌、腦腫瘤、黑色素瘤、頭頸腫瘤、神經膠質瘤、胃癌、肺癌、肝臟癌、炎症性乳癌、胰腺癌、膽管癌、結腸癌、前列腺癌、子宮癌、卵巢癌、輸卵管癌、陰道癌、外陰癌、絨毛膜癌、轉移性癌、淋巴結轉移癌、惡性黑色素瘤等，但不限定於該等。 於本方法中，經標記之含硼化合物之投予量可依據「用以使用院內製造之FDG進行PET檢查之準則」(日本核醫學界，核醫學，38，131-137，2001)適當地選擇。 關於經標記之含硼化合物之投予方法，可與上述「2.治療劑或套組」中所記載之含硼化合物同樣地進行投予。 於本方法中，胺基酸之投予量係根據癌之種類、癌細胞中之經標記之含硼化合物之蓄積量、T/N比等重要因素而適當地變更，可從成人每次、每1 kg體重為1 mg～5000 mg、較佳為10 mg～1000 mg之範圍中適當地選擇。經標記之含硼化合物與胺基酸之投予量之比率並無特別限定，相對於含硼化合物1重量份，可將胺基酸設為0.1～1000重量份、較佳為1～100重量份左右。 關於胺基酸之投予方法，較佳為以於經標記之含硼化合物被攝入細胞內之階段中胺基酸於血液中並存之方式進行投予。胺基酸可於投予經標記之含硼化合物之前進行投予，亦可於投予經標記之含硼化合物之後進行投予，或者，亦可與經標記之含硼化合物一併進行投予。例如，可從投予經標記之含硼化合物之0(同時投予)～30分鐘前開始投予。 於本方法中，胺基酸輸送系統抑制劑之投予量係根據癌之種類、癌細胞中之經標記之含硼化合物之蓄積量、T/N比等重要因素而適當地變更，可從10 μg/m
2
～1000 mg/m
2
之範圍中適當地選擇。例如，於胺基酸輸送系統抑制劑為JPH203之情形時，可以適當地選自5 mg/m
2
～500 mg/m
2
、較佳為10 mg/m
2
～200 mg/m
2
之範圍中之量進行使用。 胺基酸輸送系統抑制劑之投予方法只要為使經標記之含硼化合物高效率地蓄積於作為標靶部位之癌細胞之方法，則無特別限定，可根據所使用之胺基酸輸送系統抑制劑而適當地決定，可與上述「2.治療劑或套組」中所記載之胺基酸輸送系統抑制劑同樣地進行投予。只要需要，則亦可於經標記之含硼化合物之投予結束後進而投予胺基酸輸送系統抑制劑。 經標記之含硼化合物之檢測可根據所使用之標記而利用於PET或MRI中通常實施之方法而進行。作為NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)核種之硼原子可藉由MRI檢測其集聚或蓄積。或者，於可於CT中檢測出之標記之情形時，亦為經標記之含硼化合物之檢測可利用於CT中通常實施之方法而進行。 以下，對本方法中尤佳之實施形態之例進行說明。 於本方法中，使用FBPA作為經標記之含硼化合物，從投予FBPA之0～30分鐘前開始包含苯丙胺酸及/或酪胺酸之胺基酸輸液之靜脈內投予。於FBPA投予後靜養20分鐘～1小時，使癌細胞攝入至FBPA。與胺基酸輸液之靜脈內投予一併或取代其而於被攝入癌細胞或癌組織中之FBPA之量達到最大或其附近之階段(例如，FBPA投予結束後0～90分鐘後、較佳為0～60分鐘後、更佳為20～40分鐘後)開始針對LAT-1之胺基酸輸送系統抑制劑之靜脈內投予。其後，進行FBPA之檢測，以該FBPA有無集聚為指標而進行癌之檢測，或者/以及對該FBPA之蓄積量進行評價。於FBPA之檢測時，可繼續上述胺基酸輸液及/或上述胺基酸輸送系統抑制劑之投予，亦可中止。 根據本方法，可選擇性地提高癌細胞中之經標記之含硼化合物之蓄積量，可抑制正常細胞或巨噬細胞等吞噬細胞中之經標記之含硼化合物之攝入及蓄積。藉此，可使利用PET或MRI之癌之檢測變得容易，可進行精度更高之癌之診斷。又，本方法亦可同樣地應用於利用CT之癌之檢測，可使利用CT之癌之檢測變得容易，可進行精度更高之癌之診斷。 又，本方法中所利用之經標記之含硼化合物係未經標記之含硼化合物之類似物，兩者顯示相同之體內動態。因此，根據本方法，可推定與至少1種胺基酸及/或至少1種胺基酸輸送系統抑制劑併用時之含硼化合物之體內動態(例如T/N比等)。藉此，可對上述「2.用於BNCT之治療劑或套組」中所記載之進行BNCT時必需之含硼化合物之藥物動態進行調查，可獲得適合各病症之BNCT治療計劃。 [實施例] 以下，使用實施例及比較例更加詳細地對本發明進行說明，但本發明當然不限定於該等實施例。 已知作為BNCT之有效成分之BPA係對於癌細胞及正常細胞以同樣之比例被攝入至少500 mg/kg(Advances in the control of human cutaneousprimary and metastatic melanoma by thermal neutron capture therapy, Y. Mishima et al., KURRI Technical Report, Vol. 357, 1-6, 1991)。 (實施例1) 對惡性黑色素瘤之轉移性腦腫瘤(腦下垂體及側腦室壁)發病之24歲男性開始表2所示之組成之綜合胺基酸製劑注射液(200 ml)之點滴投予(約4 ml/min)。於點滴開始5分鐘後靜脈注射5 ml(158 MBq)FBPA，於暗室中靜養30分鐘。其後，實施PET。再者，胺基酸輸液之點滴係進行至PET結束，投予160 ml。 (比較例1) 不進行胺基酸輸液之點滴投予，除此以外，以與實施例1相同之方式投予FBPA(155 MBq)，並實施PET。將於存在(實施例1)及不存在(比較例1)胺基酸之條件下投予以
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F進行標記之FBPA時之腦腫瘤組織及其周邊部之PET圖像示於圖1。 [表1]
由表1及圖1之結果可知，與比較例1相比，實施例1中PET值於腫瘤組織中較高，於正常組織中較低。又，T/N比亦上升約1.5倍。 [表2]
(實施例2) 癌細胞實驗系統中之集聚之
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BPA之利用LAT-1抑制劑之細胞外流出阻礙效果的研究 將人類伯奇氏淋巴瘤細胞(JCRB9119，Ramos(RA1))以細胞數成為1×10
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個之方式接種至細胞培養燒瓶中。向細胞添加包含
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BPA之溶液，保溫1.5小時。繼而，向上述細胞添加包含作為LAT-1抑制劑之BCH之PBS(Phosphate Buffered Saline，磷酸鹽緩衝液)溶液，以整體溶液之最終濃度成為5 mM之方式進行調整，保溫20分鐘。於對照群中，向細胞添加相同量之PBS代替包含BCH之PBS溶液，於相同條件下保溫。利用PBS將細胞洗淨。使用過氧化氫及過氯酸對洗淨後之細胞進行灰化處理。使用ICP-AES(Inductively Coupled Plasma-Atomic Emission Spectrometry，感應耦合電漿原子發射光譜法)對灰化處理後之試樣中所包含之
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B進行定量。將對Ramos(RA1)細胞進行灰化處理後之試樣中所包含之
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B之定量結果示於圖2。 認為對細胞進行灰化處理後之試樣中所包含之
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B之量表示藉由
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BPA之添加而被攝入細胞中之
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B之量。如圖2所示，於Ramos(RA1)細胞之情形時，藉由於
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BPA之添加後添加BCH，而與未添加BCH之對照群相比，被攝入細胞中之
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B之量顯著增大。上述結果顯示，作為LAT-1抑制劑之BCH具有阻礙集聚於癌細胞中之
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BPA向細胞外流出之效果。 將所使用之細胞變更為人類唾液腺細胞(HSG)，除此以外，以與上述相同之順序，對集聚於HSG細胞中之
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BPA之利用LAT-1抑制劑之向細胞外流出之阻礙效果進行調查。將對HSG細胞進行灰化處理後之試樣中所包含之
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B之定量結果示於圖3。 如圖3所示，於HSG細胞之情形時，亦藉由於
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BPA之添加後添加BCH，而與未添加BCH之對照群相比，被攝入細胞中之
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B之量顯著增大。 利用BCH之阻礙
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BPA向細胞外流出之效果根據成為對象之細胞之種類而各不相同。例如，於HSG細胞之情形時，與Ramos(RA1)細胞之情形相比，利用BCH之阻礙
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BPA向細胞外流出之效果更顯著地表現(圖2及3)。已知HSG細胞之LAT-1之表現量較多，另一方面，對BPA之親和性較低。因此認為：於HSG細胞之情形時，於對照群中，藉由高表現之LAT-1之作用而被攝入細胞中之
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B之量降低，相對於此，於BCH添加群中，藉由LAT-1之作用受到阻礙，而與對照群相比，被攝入細胞中之
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B之量提高。 將對各種進展期癌之患者投予
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FBPA而利用PET進行檢查之情形時之腫瘤/血液之放射活性比之經時變化示於圖4。如圖4所示，於通常之癌患者之情形時，於投予
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FBPA後腫瘤/血液之放射活性比上升，於投予後180分鐘達到一定值(類型I)。相對於此，於某一種癌患者之情形時，雖然於投予
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FBPA後腫瘤/血液之放射活性比上升，但經過一定時間後降低(類型II)。觀察到類型II之癌患者占進展期癌之患者群整體之20%～30%。 於對進展期癌之患者應用BNCT之情形時，若為類型II之患者，則存在所投予之
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BPA不蓄積於癌細胞內而向細胞外流出之可能性。認為於對此種患者應用本實施例中所示之
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BPA及LAT-1抑制劑之併用投予之情形時，可藉由利用LAT-1抑制劑之阻礙
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BPA向細胞外流出之效果而將
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BPA保持於癌細胞內。 將本說明書中引用之所有出版物、專利及專利申請案直接作為參考而併入本說明書中。