CN113616818B - 一种用于肿瘤的靶向放射与免疫联合治疗的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其含有如本发明中所定义的标记配合物Nu‑BFC‑A‑(L)n‑RGD多肽和免疫治疗药物，以及任选的纳米抗体分子影像探针。本发明的标记配合物是一种有效的靶向放射治疗药物，显著增加CD4+和CD8+T淋巴细胞(而非T‑reg细胞)的浸润，以及显著上调肿瘤中宿主髓系免疫细胞(而非肿瘤细胞)表面的PD‑L1表达。因此，在靶向放射性给药治疗后进行PD‑L1阻断治疗能够获得最佳的协同疗效。此外，本发明施用PD1或PD‑L1纳米抗体分子影像探针，能够观测到靶向放射治疗后的肿瘤中的PD‑L1表达，对于靶向放射与免疫联合治疗的治疗策略的制定具有指导意义，有助于提升联合治疗的效果。

Description

一种用于肿瘤的靶向放射与免疫联合治疗的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种对肿瘤靶向的RGD多肽修饰的靶向放射性药物联合免疫治疗药物的组合物。
背景技术
癌症的常规治疗方法(如放疗和化疗)通常作用于肿瘤细胞本身，并可引发大部分患者的反应。尽管这些常规治疗在初期能够产生有效的应答，但在癌症的晚期往往会出现耐药及复发，导致治疗的失败。与上述常规疗法的作用方式不同，免疫疗法通过激活免疫系统，促进机体自身产生抗肿瘤反应，并且不易产生耐药。免疫检查点抑制疗法(immunecheckpoint blockade)作为肿瘤治疗的一大突破，对多种恶性实体肿瘤的免疫治疗具有明显的疗效。细胞程序性死亡受体1(PD1)及其配体-1(PD-L1)是目前研究最普遍的一对免疫检查点，其抑制剂药物在临床上应用广泛。尽管PD1/PD-L1阻断疗法能够引发显著和持续的响应，但其客观有效率只有30％左右，如何提高其有效性仍然是目前肿瘤免疫治疗中的关键性问题。
联合疗法是提高PD1/PD-L1阻断疗法有效性的主要手段之一，利用常规治疗所产生的抗肿瘤免疫效应能够增强免疫治疗的有效性。一般观点认为，放疗可促进肿瘤抗原的释放，增强效应T细胞的分化，增值，功能及肿瘤浸润，并在与免疫检查点阻断治疗的联合中具有协同性。目前，放疗联合免疫治疗在肺癌的免疫治疗中逐渐显现优势，但其治疗策略仍然有待研究。与传统放疗相比，靶向放射治疗(Targeted Radiotherapy)是一种基于体内分子结合的内照射疗法，其在转移瘤和晚期肿瘤患者的治疗中具有明显优势。但是，靶向放射治疗的临床应用时间较短，其所能够引起的免疫学效应尚不明确，因此靶向放射与免疫联合治疗的研究仍然不足。使用PD-L1作为生物标志物制备的纳米抗体探针可对肿瘤微环境进行无创，实时和动态的监测，有利于指导制定靶向放射治疗联合免疫治疗的个体化策略，提高肿瘤免疫治疗的有效性。
发明内容
本发明提供了一种药物组合物，其包含RGD多肽修饰的靶向放射性治疗药物和免疫治疗药物。本发明的RGD多肽修饰的靶向放射性治疗药物在免疫正常的肿瘤模型中除了对肿瘤细胞的直接作用外，还能够显著增加肿瘤中效应T细胞的浸润，并上调肿瘤中的PD-L1表达，即其可激活由T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，可与免疫治疗药物联合产生协同效果。同时本发明使用纳米抗体探针的核医学显像，实时、无创和定量监测靶向放射治疗前后肿瘤PD-L1表达的动态变化，通过窗口期显像监测可指导免疫治疗的联合用药，实现最佳治疗效果。
因此本发明提供如下式技术方案：
一种药物组合物，含有如下定义的标记配合物和免疫治疗药物，
Nu-BFC-A-L-RGD多肽，
其中：
Nu选自：177Lu；
BFC为双功能螯合剂(bifunctional chelating agent)，选自DTPA、DOTA；
其中A为如下结构：
Figure BDA0002479380750000021
L代表连接臂分子，具有如下结构：
Figure BDA0002479380750000022
其中m为2-6的整数，优选5；
RGD多肽为选自以下的RGD多肽：c(RGDfV)、c(RGDfK)，c(RGDfE)，c(RGDyk)、E[c(RGDyk)]2、 E[c(RGDfK)]2、3PRGD2。
所述L通过其**羧基与A中的氨基反应键链，所述RGD多肽通过其氨基与L中的*羧基反应键链，所述双功能螯合剂通过其结构中具有的羧基与L中的-NH2反应键链。
根据本发明的药物组合物，所述标记配合物中：
RGD多肽选自：c(RGDfK)、3PRGD2。
作为实例，本发明的标记配合物如下所述：
177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2。
应当理解，本发明的上述结构修饰的多肽的所有异构体，包括对映异构体、非对映异构体、以及消旋物都属于本发明的范围。本发明包括光学纯形式或混合物的立体异构体，也包括外消旋混合物。例如上述多肽中的结构A或L中的氨基以L-或D-形式存在。
作为实例，本发明的药物组合物中，所述配合物具有如下结构：
Figure BDA0002479380750000031
根据本发明的药物组合物，所述免疫治疗药物是PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂。优选的，是PD1或PD-L1单抗药物。本发明的PD1或PD-L1单抗药物不做特别限定，是本领域已知的靶向人或动物PD1/PDL1免疫通路的活性有效的此类药物，例如已上市的多种PD-1单克隆抗体药物，例如Opdivo(MDX-1106),Keytruda(MK-3475),CT-011，或者PD-L1单克隆抗体，例如MDX-1105、 MPDL3280A,或MEDI4736，或其他已知的用于临床试验阶段的PD-1或PD-1L单克隆抗体。示例性的，本发明实施例所用的PD-L1单克隆抗体是(10F.9G2)。
本领域技术人员已知，PD-L1是PD-1的配体，在生物体的健康正常状态下，细胞表面的 PD-L1与淋巴细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导活化的淋巴细胞调亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中发挥重要作用。然而，在肿瘤组织中会过度表达 PD-L1，而肿瘤浸润淋巴细胞高表达PD-1，PD-1与PD-L1相结合，从而抑制了淋巴细胞的功能及肿瘤杀伤作用，诱导淋巴细胞调亡，消弱了机体本身的抗肿瘤免疫应答，最终导致肿瘤免疫逃逸的发生。而PD-1或PD-L1的抗体能够阻断体内PD-1/PD-L1通路，从而促进淋巴细胞增殖、激活免疫系统，促进机体自身产生抗肿瘤反应，进一步使得肿瘤退化。基于上述机理作用可知，任何的PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂，都可阻断PD-1/PD-L1通路，实现自身抗肿瘤反应，从而治疗肿瘤或癌症。因此本发明的PD1或PD-L1单抗药物并不做特别限定，任何已知的此类药物都可以用于本发明。
根据本发明的药物组合物，其还进一步包括纳米抗体分子影像探针，例如PD1或PD-L1纳米抗体分子影像探针。优选的，是PD-L1纳米抗体的锝标记物。示例性的，本发明实施例所用的纳米抗体分子影像探针是99mTc-MY1523。
根据本发明的药物组合物，所述纳米抗体分子影像探针是含有LPETG标签的PD-L1纳米抗体(MY1523)，其可以通过Sortase A酶连接99mTc-HYNIC-GGGK制备得到。
根据本发明的药物组合物，所述标记配合物与免疫治疗药物可同时或分别前后施用。例如所述免疫治疗药物可在标记配合物后施用，优选的，所述免疫治疗药物在标记配合物使用后3～6天使用。
根据本发明的药物组合物，所述纳米抗体分子影像探针在标记配合物施用之后，而免疫治疗药物施用之前施用。
优选地，本发明的标记配合物、免疫治疗药物或纳米抗体分子影像探针是一种可注射制剂，其包含上述标记配合物、免疫治疗药物或者纳米抗体分子影像探针和可注射的载体。
优选地，本发明的药物组合物是一种静脉注射剂，例如一种无色透明液体针剂。适用于静脉注射剂的辅料是本领域公知的，所述药物组合物可以配置在水溶液中，如果需要，使用生理相容的缓冲剂，包括例如，磷酸盐、组氨酸、柠檬酸盐等，用于调节制剂pH，还可使用张度剂，诸如氯化钠、蔗糖、葡萄糖等，还可使用共溶剂，例如聚乙二醇，低毒性表面活性剂，例如聚山梨酯或泊洛沙姆等。
根据本发明，所述药物组合物用于治疗整合素αvβ3阳性肿瘤，所述肿瘤是指实体肿瘤，例如在血液、肝、腺体(例如乳腺、前列腺、胰腺)、肠(例如结肠直肠)、肾、胃、脾、肺、肌肉、骨头等部位的恶性肿瘤。因此本发明还提供一种所述药物组合物在制备治疗上述疾病的药物中的应用。
本发明还提供一种试剂盒，其分别装有含本发明如上所述的标记配合物 Nu-BFC-A-(L)n-RGD多肽的药物、免疫治疗药物，以及任选的纳米抗体分子影像探针。
本发明还提供一种治疗整合素αvβ3高表达的血液系统和实体恶性肿瘤的方法，将有效量的标记配合物Nu-BFC-A-(L)n-RGD多肽和免疫治疗药物施用于有此需求的个体。根据本发明，所述个体可以为哺乳动物，如人类。
根据本发明的方法，所述免疫治疗药物在所述标记配合物施用之后施用，例如在其后3-6 天施用。
根据本发明的方法，所述标记配合物和免疫治疗药物以注射形式施用。
根据本发明的方法，所述方法在纳米抗体分子影像探针的指导下进行。例如，在施用标记配合物后，采用锝标纳米抗体对肿瘤中的PD-L1表达情况进行活体水平的监测。
根据本发明的方法，根据对PD-L1表达情况的监测，选择在PD-L1表达增高或顶峰时施用免疫治疗药物。
有益效果
本发明利用所述靶向放射性药物能够在肿瘤组织中特异性富集，内照射作用在直接作用于肿瘤细胞的同时，可激活机体产生由T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。在本发明的一个实施例中，靶向放射治疗引起肿瘤免疫微环境的重塑，显著增加肿瘤组织中CD4+和CD8+T淋巴细胞 (而非T-reg细胞)的浸润，并上调髓系免疫细胞(而非肿瘤细胞)表面的PD-L1表达水平。
此外，本发明通过使用PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂能够有效增加初始T细胞的活化以及效应T细胞的效应阶段，分别在肿瘤免疫循环的前期和后期发挥重要作用。而利用本发明的RGD 多肽修饰的靶向放射性药物促进了肿瘤的抗原释放和免疫细胞的抗原呈递，在肿瘤免疫循环的前期发挥重要功能。因此本发明充分利用肿瘤免疫循环中的相同及不同阶段，实现了协同性的激活抗肿瘤免疫。此外，本发明还进一步利用PD-L1纳米抗体分子影像探针对治疗过程中肿瘤微环境中的PD-L1表达的变化进行监测，以指导联合治疗的给药方案。
本发明的标记配合物是一种有效的靶向放射治疗药物，其在免疫正常的MC-38同系肿瘤模型中，能够有效治疗肿瘤。在本发明的一个实施例中，施用18MBq的标记配合物能够通过T 细胞介导的特异性免疫反应使肿瘤完全消融。本发明的靶向放射治疗引起肿瘤免疫微环境的重塑主要体现在：通过肿瘤的内照射治疗，显著增加CD4+和CD8+T淋巴细胞(而非T-reg细胞) 的浸润，并上调肿瘤中髓系免疫细胞(而非肿瘤细胞)表面的PD-L1表达。靶向放射性给药第 6天是最严重的免疫抑制期，此时肿瘤中的PD-L1表达量达到最高。在靶向放射治疗后3～6天进行PD-L1阻断治疗能够获得最佳的协同疗效。
另外，本发明通过实验发现，只有在PD-L1动态增高的时间窗口施用PD-L1单克隆抗体才能获得协同疗效，因此跟踪监测PD-L1在靶向放射治疗后的动态表达变化具有重要指导意义，本发明施用PD1或PD-L1纳米抗体分子影像探针，能够观测到靶向放射治疗后的肿瘤中的PD-L1 表达，对于靶向放射与免疫联合治疗的治疗策略的制定具有指导意义，有助于提升联合治疗的效果。
术语定义和说明
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
RGD多肽：均为本领域已知物质。RGD是含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)氨基酸序列的小分子多肽。加入D型苯丙氨酸和缬氨酸，合成了RGD环五肽结构-c(RGDfV)，其中 c代表该多肽为环形、R代表精氨酸、G代表甘氨酸、D代表天冬氨酸、f代表D-苯甘氨酸、V代表缬氨酸。环五肽结构-c(RGDfV)的5位氨基酸被其他氨基酸取代后得c(RGDfK)，c(RGDfE)， c(RGDyk)，其中K为赖氨酸、E为谷氨酸、y为D-酪氨酸。例如c(RGDfK)具有如下结构：
Figure BDA0002479380750000061
这些环肽结构可形成二聚体，例如E[c(RGDyk)]2、E[c(RGDfK)]2，用谷氨酸将两个RGD环肽连接形成二聚体。3PRGD2是指含有三个聚乙二醇修饰的RGD五环肽二聚体，即 PEG4-[PEG4-c(RGDXk)]2，X为D-苯甘氨酸、D-酪氨酸等。示例性的，其结构示意如下：
Figure BDA0002479380750000062
双功能螯合剂：双功能螯合剂(bifunctional chelator BFC)是指既能与生物分子共价连接又能鳌合金属核素，其结构能保证与金属核素的牢固结合，且引入的金属核素远离生物分子以保证其生物活性不受损失，形成一个稳定的核素-螯合剂-生物分子标记物的这一类功能有机材料。本发明用到的双功能螯合剂是本领域现有技术中已知的那些，例如HYNIC(联肼尼克酰胺)、MAG2(巯基乙酰二甘氨酸)、MAG3(巯基乙酰三甘氨酸)、DTPA(二乙基三胺五乙酸)、DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10四乙酸)、NOTA(1,4,7-三氮杂环壬烷 -1,4,7三羧酸)、TETA(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11四乙酸)等。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状。其针对的对象可以是人或动物。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。
附图说明
附图1：177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2在MC-38荷瘤小鼠中的治疗实验。(A)不同给药剂量下的靶向放射治疗(n＝7)，(B)治疗过程中小鼠的体重变化(n＝7),(C)靶向放射治疗中使用CD8抗体进行免疫耗竭的治疗实验(n＝7)。
附图2：靶向放射治疗后第6天的肿瘤免疫微环境。(A)经0～18MBq 177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2治疗后，肿瘤组织中T淋巴细胞占肿瘤消化细胞的百分比例(n＝4),(B)肿瘤细胞及髓系细胞上的PD-L1表达情况(n＝4)。细胞分群：CD8+T细胞(CD45+CD3e+CD8+)，CD4+T细胞(CD45+CD3e+CD4+)，T-reg细胞(CD45+CD3e+CD4+Foxp3+)，肿瘤细胞(CD45-)，髓系细胞 (CD45+CD11b+)。
附图3：99mTc-纳米抗体的SPECT/CT显像。(A)使用9MBq 177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2治疗后 0，3和6天的动态成像(n＝3,*P<0.05)，(B)使用0，9和18MBq的177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2治疗后第6天的成像及18MBq治疗后的背景显像。
附图4：99mTc-纳米抗体的生物分布。(A)经0～18MBq 177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2治疗后第6 天，小鼠注射99mTc-纳米抗体后2小时的生物分布。(B)肿瘤内髓系细胞上的PD-L1表达与肿瘤99mTc-纳米抗体摄取的线性分析。
附图5：靶向放射联合PD-L1阻断的治疗窗口期。(A)经9MBq 177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2治疗3～12天后，肿瘤微环境中肿瘤细胞及髓系细胞上PD-L1的动态变化(n＝4)，(B)靶向放射治疗后3～12天进行的单次抗PD-L1联合治疗(n＝7，**P<0.01)。
附图6：靶向放射联合PD-L1阻断的协同性验证。(A)不同时间点的单一抗PD-L1阻断治疗(n＝7)，(B)靶向放射治疗前，中和后的抗PD-L1阻断联合治疗(n＝7)，(C) 联合治疗的小鼠生存率(n＝7)。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的通式化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
统计学分析
实验结果以平均值±标准偏差(mean±SD)的形式进行表示。组间的差异采用方差分析和t检验对结果进行统计学分析。P<0.05，认为具有统计学差异(*)。
本发明的RGD多肽修饰的靶向放射性药物的制备在申请人的在先申请(201910441556.7) 中已经记载，例如该在先申请的实施例7(177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2)，此处全文引入。
下述实施例用于小鼠体内PD-L1抗体阻断治疗的是单克隆抗体(10F.9G2)购自美国Bio X Cell公司。
实施例1靶向放射治疗对肿瘤免疫微环境的重塑
(1)动物模型
MC-38(小鼠结直肠癌细胞)细胞由中国科学院生物物理研究所感染与免疫院重点研究所组提供。细胞培养在含10％热灭活胎牛血清的DMED高糖培养基中，并于37℃在含有5％CO2的湿度培养箱中进行培养。雌性C57/BL6(4～6周龄)小鼠购自北京大学医学部实验动物部，动物实验符合北京大学动物保护和使用委员会的规定和要求。为了制备荷瘤小鼠模型，在正常小鼠的右腋处皮下注射100μL(数量为1x 106)的MC-38单细胞悬液，约1周后即可成瘤。
(2)靶向放射治疗
取21只MC-38荷瘤小鼠随机分成3组(n＝7)，分别通过静脉注射100μL不同放射剂量(0，9或18MBq)的177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2，给药后每2天监测肿瘤的体积和体重变化，比较各组之间的疗效差异。肿瘤体积(mm3)＝肿瘤长度(mm)x肿瘤宽度(mm)x肿瘤高度 (mm)x0.5。当肿瘤体积大于1200mm3时判定小鼠为死亡。
结果显示：177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2的靶向放射治疗效果明显。如图1.A所示，在使用18MBq 177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2治疗的荷瘤小鼠中，肿瘤在给药12天后完全消融，并在治愈后的1个月没有复发。使用9MBq剂量治疗的小鼠肿瘤生长受到明显的抑制，但使用9MBq低剂量治疗不能长期抑制肿瘤的生长。
结果显示：177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2的靶向放射治疗具有良好的有效性和安全性。如图1.B 所示，虽然治疗组(9和18MBq)小鼠的体重在治疗后的2～4天有较为明显的下降，但在治疗结束后均能够恢复到与对照组的同等水平。
(3)效应T细胞介导的抗肿瘤免疫反应
为了探究177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2靶向放射治疗中，免疫系统所起到的抗肿瘤作用，我们使用抗CD8抗体耗竭靶向放射治疗过程中小鼠体内的效应T细胞，并比较耗竭小鼠及正常小鼠中的肿瘤治疗效果之间的差异。取21只MC-38荷瘤小鼠随机分成3组(n＝7)：第1组小鼠通过尾静脉注射磷酸盐缓冲液作为实验对照；第2组小鼠通过尾静脉注射18MBq177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2进行常规靶向放射治疗；第3组小鼠在经过18MBq的靶向放射治疗外，在给药后0～6天，每2天通过尾静脉注射200μg CD8抗体耗竭小鼠体内的效应T细胞。给药后每2天监测肿瘤的体积变化。
结果显示：效应T细胞在靶向放射治疗中发挥重要抗肿瘤功能。如图1.C所示，在18MBq 剂量下，与在免疫正常小鼠中的治疗效果相比，CD8抗体耗竭小鼠的靶向放射治疗效果明显受损，由此可见，CD8+T细胞在靶向放射治疗中发挥重要作用。177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2除了对肿瘤细胞的直接杀伤作用外，还能够引起机体产生显著的抗肿瘤免疫作用，并对抑制肿瘤的生长起到关键性作用。
(4)肿瘤免疫微环境的变化
取20只MC-38荷瘤鼠随机分为5组(n＝4)，分别通过静脉注射100μL不同放射剂量(0，6，9，12和18MBq)的177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2，用于重塑肿瘤的免疫微环境。在给药后第6天，处死小鼠，取肿瘤组织制备单细胞消化悬液，并通过流式细胞术分析瘤体内的T- 淋巴细胞浸润情况，并探究肿瘤细胞及免疫细胞上的PD-L1表达水平变化。肿瘤组织消化使用含有1mg/mL胶原酶IV(Worthington)和0.1mg/mL DNA酶I(Roche)的细胞消化液。在 4℃下对T细胞表面进行染色，染色30分钟，染色抗体使用CD45(1μg/mL，Cat.56-0451-82，eBioscience)，CD3e(1μg/mL，Cat.25-0031-82，eBioscience)，CD8a(2.5μg/mL， Cat.11-081-82，eBioscience)，CD4(1μg/mL，Cat.45-0042-82，eBioscience)。随后，使用Foxp3染色的转录因子染色缓冲液试剂盒(Cat.00-523-00，eBioscience)和Foxp3(1 μg/mL，Cat.12-4771-82，eBioscience)对T细胞进行核内染色。在4℃下对肿瘤细胞和髓系免疫细胞进行表面染色，染色30分钟，抗体使用CD45(1μg/mL，Cat.56-0451-82， eBioscience)，CD11b(1μg/mL，Cat.11-0112-82，eBioscience)和CD274(1μg/mL，Cat. 12-5982-82，eBioscience)在4℃下染色30分钟。流式样品使用Gallios流式细胞仪(Beckman Counter)进行分析，并使用Flowjo 7.0软件(Tree Star)处理实验数据。
结果显示：靶向放射治疗能够显著增加肿瘤组织中CD4+和CD8+T淋巴细胞(而非T-reg 细胞)的浸润。如图2.A所示，不同给药剂量(0、6、9、12和18MBq)的刺激下，肿瘤中 CD4+T淋巴细胞(CD45+CD3e+CD4+细胞)的浸润比例依次为1.04±0.55，0.76±0.18，1.17 ±0.41，1.82±0.65，2.24±0.78和4.84±0.85％；CD8+T淋巴细胞(CD45+CD3e+CD8+细胞)的浸润比例依次为1.12±0.51，1.12±0.48，1.06±0.31，2.09±0.58，2.71 ±0.53和4.09±0.93％；T-reg细胞(CD45+CD3e+CD4+Foxp-3+细胞)的浸润比例依次为0.37 ±0.27，0.22±0.08，0.21±0.07，0.28±0.13，0.31±0.13和0.34±0.12％。
结果显示：靶向放射治疗能够显著上调肿瘤组织中髓系免疫细胞(而非肿瘤细胞)表面的PD-L1表达水平。如图2.B所示，不同给药剂量(0、3、6、9、12和18MBq)的刺激下，肿瘤细胞(CD45-细胞)上的PD-L1表达量(MFI)依次为441±68，511±168，400±107， 436±64，659±108和556±152；髓系免疫细胞(CD45+CD11b+)的PD-L1表达量(MFI) 依次为1681±144，2938±588，3187±586，4444±1140，5085±926和6749± 533。
综上，靶向放射治疗能过够显著增加肿瘤中效应T细胞的浸润，并上调肿瘤中PD-L1，对抗PD-1/PD-L1阻断治疗具有积极意义。
实施例2影像指导下的靶向放射联合PD-L1阻断治疗
(1)PD-L1纳米抗体探针9mTc-纳米抗体的制备：
以PD-L1为生物标志物制备9mTc-纳米抗体。所选抗小鼠PD-L1的纳米抗体(MY1523)在 C末端使用LPTEG-His6标签进行标记，用于Ni-琼脂糖凝胶的亲和纯化和转肽酶Sortase-A 的位点特异性连接。该纳米抗体与鼠PD-L1的KD值为49.70±7.90nM，IC50值为59.23± 0.04nM，具有高亲和力与特异性。
9mTc-纳米抗体采用两步法进行标记。首先，制备99mTc-HYNIC-G4K(HYNIC＝ 6-hydrazinonicotinyl，G4K＝Gly-Gly-Gly-Gly-Lys)。在200μL琥珀酸缓冲液(250mM， pH＝4.8)中加入3μg HYNIC-G4K(NH2-G4K(HYNIC)-OH)、5mg TPPTS(三苯基膦-3,3′， 3〃-三磺酸钠)、6.5mg tricine(N-三(羟甲基)甲基甘氨酸)和74～96MBq Na99mTcO4淋洗液，混合后于99℃下反应15min。反应后自然冷却，然后用2M NaOH调节混合液的pH至7～8。其次，我们用99mTc-HYNIC-G4K标记MY1523，制备99mTc-MY1523。将74MBq 99mTc-HYNIC-G4K， 100μgMY1523，50μg Sortase-A的混合溶液加入10μL(1M)CaCl2，混匀后将反应液于室温下反应20min。以含有0.1％吐温-20(pH＝7.4)的磷酸盐缓冲液为洗脱剂，使用高效排阻色谱柱(SuperoseTM 12，GE healthcare)对产物进行纯化。以生理盐水为展开剂,使用浸渍硅胶的玻璃微纤维色谱纸(ITLC-SG)进行薄层层析测定产物的放射化学纯度(Na99mTcO4和99mTc-HYNIC-G4K的Rf值为0.7～1，99mTc-MY1523的Rf值为0～0.3)。所制备9mTc-纳米抗体的放射化学纯度>95％，比活度为18.5～37MBq/nmol。
(2)SPECT/CT显像
通过99mTc-纳米抗体的SPECT/CT显像对肿瘤的PD-L1进行实时，无创和动态分析。SPECT/CT显像使用NanoScan SPECT/CT小动物核医学成像系统，所选采集能量峰为140keV，所采集的能峰宽度为20％，单张图像采集时间为30s。显像时，通过尾静脉给小鼠注射18MBq99mTc-纳米抗体，并于注射后2小时进行核医学成像，小鼠在显像过程中使用异氟烷气体进行麻醉。取9只MC-38荷瘤鼠分为3组(n＝3)，分别通过尾静脉注射100μL的磷酸盐缓冲液，9或18MBq的177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2。分别在靶向放射治疗后的第0，3和6天，进行99mTc- 纳米抗体的SPECT/CT显像，定量肿瘤摄取为百分注射剂量率(％ID/g)。
结果显示：靶向放射治疗后肿瘤对抗PD-L1纳米抗体探针的摄取有显著的增加。如图3.A 所示，与对照组(PBS)相比，低剂量治疗组(9MBq)在给药后第0～6天，肿瘤的99mTc-纳米抗体摄取不断增加，治疗后第6天的肿瘤摄取最高。随后，我们比较了不同给药剂量组(0，9和18MBq)在靶向放射治疗后的第6天的肿瘤摄取差异。如图3.B所示，9或18MBq靶向放射治疗后的肿瘤99mTc-纳米抗体摄取明显高于对照组，经测试所采集的99mTc信号不受177Lu 信号的影响。
(3)生物分布
为了验证99mTc-纳米抗体活体监测肿瘤PD-L1表达的准确性，测定肿瘤的99mTc-纳米抗体摄取与肿瘤PD-L1表达的线性关系。肿瘤的纳米抗体探针摄取通过生物分布实验进行组织水平测定，肿瘤的PD-L1表达情况在生物分布实验后通过流式细胞术进行细胞水平测定。取20 只MC-38荷瘤鼠随机分为5组(n＝4)，每组小鼠通过脉注射100μL不同给药剂量(0，6， 9，12和18MBq)的177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2用于肿瘤免疫微环境的重塑。靶向放射治疗第6 天后，进行99mTc-纳米抗体的生物分布实验。小鼠通过尾静脉注射720kBq的99mTc-纳米抗体，并于给药后2小时处死小鼠。取血液，肿瘤组织及其它主要组织或器官称重，并测量其放射性计数，计算各个组织和器官的百分注射剂量率(％ID/g)。所选γ-计数的能峰为135～155keV，经测试所采集的99mTc信号不受177Lu信号的影响，在测量肿瘤的放射性计数后，立刻对肿瘤组织进行消化，制备单细胞悬液，分别对肿瘤细胞(CD45-)及髓系免疫细胞(CD45+CD11b+)的 PD-L1表达进行流式分析。
结果显示：通过测定肿瘤的99mTc-纳米抗体摄取能够准确的反应肿瘤的PD-L1表达水平。如图4.A所示，不同治疗剂量(0、6、9、12和18MBq)治疗后，肿瘤对99mTc-MY1523探针的摄取值依次为2.27±0.26，2.28±0.69，3.63±0.94，4.86±0.58和7.66±1.59 ％I D/g。如图4.B所示，肿瘤组织中的99mTc-纳米抗体摄取与肿瘤中PD-L1表达有良好的线性关系(R2＝0.80)。生物分布结果与显像结果相一致，同时，99mTc-MY1523探针在肿瘤中的摄取与浸润髓系免疫细胞上PD-L1的表达呈现明显的正相关，经测试所采集的99mTc信号不受177Lu 信号的影响。
(4)PD-L1动态变化窗口期
靶向放射治疗后0～6天区间内肿瘤的PD-L1表达水平变化，即PD-L1的表达窗口期，通过99mTc-纳米抗体的SPECT/CT显像进行测定。为了进一步探究完整的PD-L1表达窗口期，通过流式细胞术探究靶向放射治疗后0～12天肿瘤的PD-L1的动态变化。取32只MC-38荷瘤鼠随机分为2组(n＝16)，分别注射100μL的磷酸盐缓冲液或9MBq的177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2，并在给药后3，6，9和12天处死小鼠。取肿瘤组织消化成单细胞悬液，并通过流式细胞术测定肿瘤细胞及髓系细胞的PD-L1表达水平的动态变化。
结果显示：靶向放射治疗后，肿瘤微环境中的PD-L1表达呈现先高后低的动态趋势，并于给药后第6天达到最高。如图5.A所示，给药后3～6天肿瘤微环境中的PD-L1表达持续上调，并在给药后第6天达到最高，随后给药后9～12天肿瘤微环境中的PD-L1表达持续降低。 (5)PD-L1阻断治疗窗口期
靶向放射治疗后0～12天进行单次PD-L1单克隆抗体的免疫治疗，以PD-L1的动态变化为依据，探究PD-L1阻断治疗的窗口期与PD-L1动态变化的窗口期的相关性，为影像指导下的靶向放射与PD-L1阻断的联合治疗提供依据。取49只MC-38荷瘤鼠(60～80mm3)随机分为7 组(n＝7)，将进行靶向放射治疗的当日定义为第0天。第1组小鼠通过尾静脉注射100μ L的磷酸盐缓冲液作为实验对照；第2组小鼠注射通过尾静脉注射9MBq的177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2进行单一的靶向放射治疗；第3～6组小鼠注射除了进行9MBq的靶向放射治疗外，分别在第3，6，9，12天的不同时间点进行100μg PD-L1抗体的联合治疗。每 2天监测小鼠的肿瘤体积和体重变化，肿瘤体积大于1200mm3时结束监测并处死小鼠。
结果显示：给药后3～6天是PD-L1单克隆抗体的有效治疗窗口，在肿瘤PD-L1增高表达的窗口期内进行PD-1/PD-L1抑制剂的联合用药有利于增强免疫治疗的有效性。如图5.B所示，靶向放射治疗后3～6天进行PD-L1抗体阻断联合治疗的效果要显著优于单纯靶向放射治疗组，但是靶向放射治疗后9～12天进行PD-L1抗体阻断的联合治疗效果不明显。
(6)联合治疗的协同性
由于在肿瘤发展的早期进行PD-L1阻断治疗的效果通常优于肿瘤晚期，因此在联合治疗中免疫治疗的效果可受到肿瘤大小的影响，联合治理协同性需要进一步得到证实。为了验证靶向放射治疗与PD-L1免疫检查点阻断治疗的协同性，我们比较了靶向放射治疗前后(即窗口期内外)进行PD-L1阻断治疗的联合疗效。取56只MC-38荷瘤鼠(60～80mm3)随机分为8 组(n＝7)。将进行靶向放射治疗的当日定义为第0天，实验开始的当日为第-3天。第1组小鼠通过尾静脉注射100μL的磷酸盐缓冲液作为实验对照；第2～4组小鼠分别在第-3，0， 3天的不同时间点通过尾静脉注射100μg的PD-L1抗体进行单一的免疫治疗；第5组小鼠注射通过尾静脉注射9MBq的177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2进行单一的靶向放射治疗；第6～8组小鼠注射除了进行9MBq的靶向放射治疗外，分别在第-3，0，3天的不同时间点进行100μgPD-L1抗体的联合给药。每2天监测小鼠的肿瘤体积和体重变化，肿瘤体积大于1200mm3视为死亡。
结果显示：与提前给药和共同给药策略相比，靶向放射治疗后进行抗PD-L1阻断效果更为显著。在PD-L1增高的时间窗口内进行PD-L1免疫检查阻断治疗能够显著抑制肿瘤的生长，延长小鼠的生存期，联合治疗表现出显著的协同性。如图6.A所示，第-3天的单一PD-L1阻断治疗治疗效果显著优于第0或3天的治疗效果，PD-L1阻断治疗的早期给药要显著由于晚期治疗。如图6.B所示，在靶向放射治疗后第3天进行抗PD-L1阻断的治疗效果著优于靶向放射治疗与抗PD-L1阻断治疗的同时给药，且显著优于靶向放射治疗前第3天进行抗PD-L1 治疗。如图6.C所示，在与9MBq 177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2的联合治疗中，第-3，0和3天时间点进行PD-L1阻断治疗组中小鼠的90天生存率依次为4/7，4/7和7/7。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种药物组合物，其包含免疫治疗药物、如下定义的标记配合物和PD-L1纳米抗体分子影像探针，
所述免疫治疗药物是PD-L1单抗药物；
所述标记配合物具有如下结构：
Figure FDF0000023742290000011
所述纳米抗体分子影像探针是99mTc-MY1523；
所述免疫治疗药物在标记配合物施用后施用，且所述纳米抗体分子影像探针在标记配合物施用之后，免疫治疗药物施用之前使用。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述免疫治疗药物在标记配合物使用后3～6天使用。
3.权利要求1或2所述的药物组合物在制备用于治疗整合素αvβ3阳性肿瘤的药物中的应用，所述肿瘤是指实体肿瘤。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述肿瘤是指在肝、腺体、肠、肾、胃、脾、肺、肌肉、骨头部位的恶性肿瘤。
5.一种试剂盒，其特征在于，分别装有权利要求1的药物组合物中的所述的标记配合物药物和免疫治疗药物，以及纳米抗体分子影像探针。
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