TW201726613A - 用於製備甲硫胺酸類似物之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種用以製備一化合物或其鹽之一的方法及此方法之應用，其中該化合物符合式(I)，R1OOC-C(=X)-CHR2R3， 其中X係選自於下列當中：O；N-R’，其中R’代表H或C1-C6烷基；及N-OR”，其中R”代表H、C1-C6烷基或烷基芳基； R1代表H或C1-C6烷基； R2代表H、C1-C6烷基或烷基芳基；及 R3代表CH2SR4或CH2SeR4，其中R4代表H或C1-C6烷基； 其中該式(I)係從式(II)之化合物或其鹽之一製備，R1OOC-C(=X)-CHR2R5， 其中R1、R2及X具有於此上述的定義；及 R5代表H或COOR6，其中R6代表H或C1-C6烷基； 該方法係於式(III)之化合物CH2(Y)(Z)存在下進行， 其中Y代表H；OR7，其中R7代表H、C1-C6烷基或式CO-R4之醯基，其中R4符合先前定義；SR4或SeR4，其中R4符合先前定義；或NR8R9，其中R8及R9係相同或不同且各者或一起代表C1-C6烷基或烷基芳基； Z係與Y相同或不同且代表OR10，其中R10代表H、C1-C6烷基、CO-R4，其中R4符合先前定義；環狀或非環狀N(COR4)(COR4)基團，其中R4符合先前定義；或NR11R12，其中R11及R12係相同或不同且各者或一起代表C1-C6烷基或烷基芳基； 或Y及Z一起代表=O； 該方法之特徵為： 該化合物(II)係與該化合物(III)進行反應，以便產生一符合結構(IV)的中間物，R1OOC-C(=X)-CHR2-CH2Z， 其中R1、R2、X及Z具有於此上述的定義； 讓從而獲得的化合物(IV)與已經存在於該反應媒質中或在該方法期間加入的R4SH或其鹽之一、或R4SeH或其鹽之一進行反應，其中R4符合先前定義； 然後，在該反應結束時，分離出該化合物(I)或其鹽之一。

Description

用於製備甲硫胺酸類似物之方法
發明領域 本發明係關於一種從豐富、可獲得、來自生物質的化合物製備甲硫胺酸類似物和甲硫胺酸類似物的硒衍生物之方法。
發明背景 已在動物營養中廣泛使用甲硫胺酸及其類似物，諸如2-羥基-4-甲基硫基丁酸(HMTBA)及2-側氧-4-甲基硫基丁酸(KMB)；和這些酸的鹽；螯合物，特別是金屬(Zn、Ca、Mn、Mg、Cu、Na…)螯合物；及酯，諸如HMTBA的異丙基及三級丁基酯。甲硫胺酸之硒衍生物及其羥基類似物亦係動物營養之主要有興趣的構成物。
考慮到這些原料遍及全球之消耗性及仍在增長中的量，需要發展出從可再生、節能及無污染性來源生產的方法。
發明概要 因此，作者已闡述出一種從有機酸、其鹽或其衍生物製備這些化合物之方法，其中該有機酸可從生物質，特別是透過諸如發酵方法之生物轉化法獲得。
根據本發明，此方法允許製備一化合物或其鹽之一，其中該化合物符合下列式I， R1 OOC-C(=X)-CHR2 R3 (I) 其中X係選自於下列當中：O；N-R’，其中R’代表H或C1-C6烷基；及N-OR”，其中R”代表H、C1-C6烷基或烷基芳基； R1 代表H或C1-C6烷基； R2 代表H、C1-C6烷基或烷基芳基；及 R3 代表CH2 SR4 或CH2 SeR4 ，其中R4 代表H或C1-C6烷基； 其中該式I係從式(II)之化合物或其鹽之一製備： R1 OOC-C(=X)-CH2 R2 R5 (II) 其中R1 、R2 及X具有於此上述的定義；及 R5 代表H或COOR6 ，其中R6 代表H或C1-C6烷基。
此方法允許以對工業開發有興趣之產率，從諸如草醋酸及丙酮酸之酸製造出諸如KMB的甲硫胺酸類似物，其不會釋放出過量的副產物且包括適當的反應條件及可獲得的反應物。再者，這些化合物構成呈其不同活性形式D,L、D及L的甲硫胺酸與呈其不同鏡像物形式D,L、D及L的HMTBA之特別有興趣的前驅物。更確切來說，它們可藉由下列方式轉換成甲硫胺酸或HMTBA：例如，使用NaBH4 型式的氫化物簡單還原；或藉由催化或生物催化性氫化；或藉由外消旋或鏡像選擇性生物化學轉化；或藉由熟悉技藝人士已知曉的任何其它方法。
更特別的是，本發明之方法係於式(III)的化合物存在下進行： CH2 (Y)(Z)           (III) 其中Y代表H；OR7 ，其中R7 代表H、C1-C6烷基或式CO-R4 之醯基，其中R4 符合先前定義；SR4 或SeR4 ，其中R4 符合先前定義；或NR8 R9 ，其中R8 及R9 係相同或不同且各者或一起代表C1-C6烷基或烷基芳基； Z係與Y相同或不同且代表OR10 ，其中R10 代表H、C1-C6烷基或CO-R4 ，其中R4 符合先前定義；環狀或非環狀N(COR4 )(COR4 )基團，其中R4 符合先前定義；或NR11 R12 基團，其中R11 及R12 係相同或不同且各者或一起代表C1-C6烷基或烷基芳基； 或Y及Z一起代表=O； 及該方法包含下列步驟： 讓該化合物(II)與該化合物(III)進行反應，以便產生一與結構(IV)相符的中間物： R1 OOC-C(=X)-CHR2 -CH2 Z  (IV) 其中R1 、R2 、X及Z具有於此上述的定義； 讓從而獲得的化合物(IV)與已經存在於該反應媒質中或在該方法期間加入的R4 SH或其鹽之一、或R4 SeH或其鹽之一進行反應，其中R4 符合先前定義； 然後，在該反應結束時，分離出該化合物(I)或其鹽之一。
如將於此之後進行說明，根據該方法的各種變化，該化合物(IV)與已經存在於該反應媒質中或在該方法期間加入的R4 SH或其鹽之一、或R4 SeH或其鹽之一進行反應可產生一符合結構(V)的化合物，其中R4 符合先前定義： R1 OOC-C(A)(B)-CHR2 -CH2 Z    (V) 其中R1 、R2 及Z具有於此上述的定義； A代表OH；HN-R’，其中R’代表H或C1-C6烷基；或HN-OR”，其中R”代表H、C1-C6烷基或烷基芳基；及 B代表SR4 或SeR4 ，其中R4 符合先前定義。
在更詳細揭示出本發明前，於此之後具體指出在本文中所使用的某些用語。
在定義所獲得或所包括的化合物及反應物之式中，用語”烷基”指為具有1至20個碳原子，有利為1至6個碳原子的線性或分枝單價烴基團，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、新戊基、正己基；或具有3至20個碳原子，有利為3至6個碳原子的環狀單價烴基團，諸如環丙基、環己基。
該烷基芳基意謂著包含6至20個碳原子的芳基，該芳基係經至少一個符合於此上述定義的烷基取代。
於此之後，將詳述本發明及顯現出其優良的變化。
可根據數種方法來執行於此上述揭示出的方法。
第一途徑較佳為由下列組成：在鹼性媒質中及於MeSH或其鹽之一，諸如甲基硫醇的鈉、鉀或鈣鹽存在下，讓該化合物(II)與呈水合或非水合形式的甲醛或聚甲醛(Paraformaldehyde)進行反應。
第二途徑包括讓該化合物(II)與該化合物(III)進行反應，該化合物(III)係在1-[(甲硫基)甲基]-哌啶、1-[(甲硫基)甲基]-吡咯啶及1-[(甲硫基)甲基]-二乙胺當中進行選擇。此第二途徑產生一可或可不分離出的中間化合物，其係本發明之目標。此化合物符合下列式(V)： R1 OOC-C(A)(B)-CHR2 -CH2 Z    (V) 其中R1 代表H或C1-C6烷基； R2 代表H、C1-C6烷基或烷基芳基； A代表OH；HN-R’，其中R’代表H或C1-C6烷基；或HN-OR”，其中R”代表H或C1-C6烷基或烷基芳基； B代表SR4 或SeR4 ，其中R4 代表H或C1-C6烷基； Z代表OR10 ，其中R10 代表H、C1-C6烷基、CO-R4 基團，其中R4 代表H或C1-C6烷基；環狀或非環狀N(COR4 )(COR4 )基團，其中R4 符合先前定義；或NR11 R12 ，其中R11 及R12 係相同或不同且各者或一起代表C1-C6烷基或烷基芳基。
有利的是，於型式CH2 (Y)(Z)的式(III)之化合物存在下，該第二途徑帶來草醋酸或其酯，也就是說，式(II)之化合物，其中X代表O、R2 代表H及R5 代表CO2 R6 ，其中R6 代表H或C1-C6烷基；其中Y及Z各別代表SCH3 基團及如先前定義的NR11 R12 基團，較佳為該NR11 R12 基團代表哌啶基。因此，本發明亦關於一種式(V)之化合物，其中A代表OH、B代表SCH3 、R2 代表H及Z代表哌啶基。
根據第三途徑，可讓該化合物(II)與選自於亞甲基二哌啶、亞甲基二吡咯啶及亞甲基二(二乙胺)當中的化合物(III)進行反應。此第三途徑的中間化合物可或可不分離出，其亦係本發明之目標。其符合下列式(IV)： R1 OOC-C(=X)-CHR2 -CH2 Z  (IV) 其中X係選自於下列當中：O；N-R’，其中R’代表H或C1-C6烷基；及N-OR”，其中R”代表H、C1-C6烷基或芳基； R1 代表H或C1-C6烷基； R2 代表H、C1-C6烷基或烷基芳基；及 Z代表NR8 R9 ，其中R8 及R9 係相同或不同且各者或一起代表C1-C6烷基或烷基芳基。
如將在實施例中闡明，有利的是，於式(III)之化合物存在下，該第三途徑帶來草醋酸或其酯，也就是說，式(II)之化合物，其中X代表O、R2 代表H及R5 代表CO2 R6 ，其中R6 =H；其中Y及Z各別代表如先前定義之NR8 R9 基團及NR11 R12 基團。較佳的是，在NR8 R9 及NR11 R12 當中的至少一種，但是仍然較好為其二者代表相同哌啶基。因此，本發明係關於一種式(IV)之中間化合物，其中X代表O、R2 代表H及Z代表哌啶基；R1 係如先前定義，換句話說，當該化合物(II)係草醋酸時，其係H；或當該化合物(II)係草醋酸的相應酯時，其係C1-C6烷基。
不管所保留的途徑，有利的是，該化合物(II)係選自於草醋酸及丙酮酸當中。
如之前說過，本發明之方法允許獲得不同的甲硫胺酸類似物。特別是，2-側氧-4-甲基硫基丁酸(KMB)或其鹽之一，諸如其鈣、鎂、錳、銅、鋅、鈉或銨鹽、及其硒同等物或其鹽之一皆係本發明之方法的產物，其具有經濟有興趣的條件及產率。
本發明的另一個目標為一種從2-側氧-4-甲基硫基丁酸(KMB)製備D,L-甲硫胺酸、D-或L-甲硫胺酸、D,L-2-羥基-4-甲基硫基丁酸(HMTBA)或D-或L-HMTBA之方法，該方法包括根據本發明如於此上述所定義的方法製備KMB，然後，藉由熟習該項技術者已知的技術，將從而獲得的KMB化學或生物學地轉化成甲硫胺酸或HMTBA。
較佳實施例之詳細說明 本發明係藉由下列實施例更詳細地描述，其闡明根據不同途徑，從草醋酸或丙酮酸來合成KMB，此等全部落在本發明之範圍內。 實施例1：藉由第一合成途徑，於NaOH、HCHO及MeSNa存在下製備KMB
一般合成方法如下：將100毫克草醋酸放在反應器中及加入1M的NaOH(2當量)溶液。將該反應器放在30℃下及該草醋酸立即溶解。在2分鐘後，加入37% p/p的甲醛溶液(1當量)。維持在30℃下攪拌2分鐘，然後加入一部分的MeSNa(2當量，108毫克)及在30℃下攪拌該反應媒質。
在接觸10分鐘後，然後每20分鐘藉由HPLC-UV(Hydro-RP C18管柱)執行監視該反應。在30℃下接觸30分鐘後測量該最好性能，其具有下列結果： ‧草醋酸轉換=100% ‧分析的KMB產率=75% ‧KMB選擇性=75% 實施例2：藉由第二途徑，使用經活化的甲硫基衍生物及草醋酸製備KMB
一般合成方法如下：第一步驟：經活化的甲硫基衍生物[化合物(III)]之合成在1升反應器中，於氬氣下，在20℃下連續攪拌引進下列物質： ‧90.0克哌啶 ‧180毫升THF ‧34.4克聚甲醛
將該反應媒質冷卻至10℃，然後在10℃下，藉由吹泡法將MeSH加入該反應媒質中至最高需求量(1當量)。在4小時內終止該加入，然後將設定點溫度提高至20℃。在此溫度下攪拌該反應媒質3小時。GC-FID(Equity-1管柱)測試指示出該哌啶轉換完成及”經活化的硫甲基”物種之RR分析 係97%。
將180毫升甲基三級丁基醚(MTBE)，然後180毫升飽和NaCl水溶液加入該反應媒質，攪拌該二相5分鐘，然後分離。使用180毫升飽和NaCl水溶液清洗該有機相兩次，然後在Na2 SO4 上乾燥及在減壓(10毫巴，30℃)下濃縮。獲得呈無色液體形式之”經活化的硫甲基”衍生物，沒有任何額外純化(150.4克)。獲得下列性能： ‧哌啶完全轉換 ‧經分離經活化的甲硫基衍生物產率=95% ‧標題=94%(藉由1 H NMR對著3,5-二甲基大茴香醚分析) 第二步驟：哌啶鎓KMB之合成
於氬氣下，在100毫升安裝恆溫槽的反應器中引進3克(1當量)草醋酸及30毫升乙醇。在20℃下溶解後(約1分鐘)，加入該經活化的甲硫基衍生物(1當量)，然後於30分鐘內將該媒質加熱至最高60℃，然後維持該溫度1小時。
在接觸10分鐘後，然後每20分鐘藉由HPLC-UV(Hydro-RP C18管柱)執行監視該反應。在60℃下接觸1小時後測量該最好性能，其中： ‧草醋酸完全轉換 ‧分析的KMB產率=78% ‧KMB選擇性=78%
萃取該反應媒質，然後在減壓下濃縮(10毫巴，20℃，6小時)。獲得呈黃色油形式的哌啶鎓KMB，沒有任何額外純化。 ‧經分離的哌啶鎓KMB產率=60% ‧標題=60%(藉由HPLC對標準品分析) 實施例3：藉由第二途徑，使用經活化的甲硫基衍生物及丙酮酸製備KMB
一般合成方法如下：第一步驟：經活化的甲硫基衍生物之合成
其係在實施例2的第一步驟中有描述。 第二步驟：與丙酮酸縮合
將300毫克(1當量)丙酮酸及3毫升乙醇引進小玻瓶中。在20℃下溶解後，加入經活化的甲硫基衍生物(TMA)(1當量)，然後將該小玻瓶放在事先已加熱至60℃的板上。在此溫度下攪拌該反應媒質1小時。
在接觸15分鐘後，然後每15分鐘藉由HPLC-UV(Hydro-RP C18管柱)執行監視該反應。在60℃下接觸15分鐘後測量該最好性能，其中： ‧丙酮酸轉換=57% ‧分析的KMB產率=42% ‧KMB選擇性=74% 實施例4：藉由第三途徑，經由亞甲基二哌啶物種以依序方式製備KMB
一般合成方法如下：第一步驟：中間物(IV)之合成
在0℃下，於氬氣中，在10毫升裝備有溫度探針之反應器中連續引進下列物質： ‧500毫克草醋酸 ‧5毫升EtOH ‧209毫克醋酸
在該酸溶解後(攪拌約5分鐘)，於50分鐘內，經由注射器幫浦加入二哌啶甲烷(0.95當量)。在終止該加入後，於1小時內將該媒質加熱至60℃，然後在此溫度下攪拌10分鐘。HPLC-MS(ESI+ )測試證實該中間物IV形成。
將該反應媒質冷卻至20℃，然後在減壓下蒸發溶劑(10毫巴，20℃，1小時)，以便產生呈淡黃色油形式的(IV)(1.2克)。 ‧完成草醋酸轉換 ‧經分離經活化的甲硫基衍生物產率=60% ‧標題=35%(藉由1 H NMR對著3,5-二甲基大茴香醚分析) 第二步驟：哌啶鎓KMB之合成
在氬氣中，於10毫升安裝有溫度探針之反應器中，在0℃下連續攪拌引進下列物質： ‧300毫克中間物(IV) ‧5毫升EtOH
一旦該反應媒質已到達溫度低於5℃，在1小時內引進該MeSH氣體(經由注射器幫浦)。之後，在1小時內將該反應媒質加熱至60℃，然後維持此溫度30分鐘。
HPLC測試指示出該中間物完全轉換及多數形成哌啶鎓KMB。
萃取該反應媒質，然後在減壓下濃縮(10毫巴，20℃，1小時)。獲得呈黃色油形式的哌啶鎓KMB，沒有任何額外純化(260毫克)。 ‧中間物IV完全轉換 ‧經分離的哌啶鎓KMB產率=90% ‧標題=45%(藉由HPLC對著標準物分析)
(無)

Claims (13)

  1. 一種用以製備一化合物或其鹽之一的方法，其中該化合物符合下列式(I)： R1 OOC-C(=X)-CHR2 R3 (I) 其中X係選自於下列當中：O；N-R’，其中R’代表H或C1-C6烷基；及N-OR”，其中R”代表H、C1-C6烷基或烷基芳基； R1 代表H或C1-C6烷基； R2 代表H、C1-C6烷基或烷基芳基；及 R3 代表CH2 SR4 或CH2 SeR4 ，其中R4 代表H或C1-C6烷基； 其中該式(I)係從式(II)之化合物或其鹽之一製備： R1 OOC-C(=X)-CHR2 R5 (II) 其中R1 、R2 及X具有於此上述的定義；及 R5 代表H或COOR6 ，其中R6 代表H或C1-C6烷基； 該方法係於式(III)之化合物存在下進行： CH2 (Y)(Z)           (III) 其中Y代表H；OR7 ，其中R7 代表H、C1-C6烷基或式CO-R4 之醯基，其中R4 符合先前定義；SR4 或SeR4 ，其中R4 符合先前定義；或NR8 R9 ，其中R8 及R9 係相同或不同且各者或一起代表C1-C6烷基或烷基芳基； Z係與Y相同或不同且代表OR10 ，其中R10 代表H、C1-C6烷基、CO-R4 ，其中R4 符合先前定義；環狀或非環狀N(COR4 )(COR4 )基團，其中R4 符合先前定義；或NR11 R12 ，其中R11 及R12 係相同或不同且各者或一起代表C1-C6烷基或烷基芳基； 或Y及Z一起代表=O； 其中該方法為： 該化合物(II)係與該化合物(III)進行反應，以產生一符合結構(IV)的中間物： R1 OOC-C(=X)-CHR2 -CH2 Z (IV) 其中R1 、R2 、X及Z具有於此上述的定義； 讓從而獲得的化合物(IV)與已經存在於反應媒質中或在該方法期間加入的R4 SH或其鹽之一、或R4 SeH或其鹽之一進行反應，其中R4 符合先前定義； 然後，在該反應終止時，分離出該化合物(I)或其鹽之一。
  2. 如請求項1之方法，其中該化合物(IV)與已經存在於該反應媒質中或在該方法期間加入的R4 SH或其鹽之一、或R4 SeH或其鹽之一進行反應產生一符合結構(V)的化合物，其中R4 符合先前定義： R1 OOC-C(A)(B)-CHR2 -CH2 Z   (V) 其中R1 、R2 及Z具有於此上述的定義； A代表OH；HN-R’，其中R’代表H、C1-C6烷基；或HN-OR”，其中R”代表H、C1-C6烷基或烷基芳基；及 B代表SR4 或SeR4 ，其中R4 符合先前定義。
  3. 如請求項1之方法，其中該化合物(II)係在鹼性媒質中及於MeSH或其鹽之一存在下與水合或未水合的甲醛或聚甲醛(Paraformaldehyde)進行反應。
  4. 如請求項1之方法，其中該式(II)之化合物係與選自於1-[(甲硫基)甲基]-哌啶、1-[(甲硫基)甲基]-吡咯啶及1-[(甲硫基)甲基]-二乙胺當中的化合物(III)進行反應。
  5. 如請求項1之方法，其中該式(II)的化合物係與選自於亞甲基二哌啶、亞甲基二吡咯啶及亞甲基二(二乙胺)當中之化合物(III)進行反應。
  6. 如前述請求項之任一項的方法，其中該化合物(II)係選自於草醋酸及丙酮酸當中。
  7. 如前述請求項之任一項的方法，其中在該方法結束時獲得2-側氧-4-甲基硫基丁酸(KMB)或其鹽之一，較佳為選自於其鈣、鈉、銨、錳、銅、鋅及鎂鹽當中。
  8. 一種符合下列式(IV)之化合物： R1 OOC-C(=X)-CHR2 -CH2 Z (IV) 其中X係選自於下列當中：O；N-R’，其中R’代表H或C1-C6烷基；及N-OR”，其中R”代表H、C1-C6烷基或芳基； R1 代表H或C1-C6烷基； R2 代表H、C1-C6烷基或烷基芳基；及 Z代表OR10 ，其中R10 代表H；C1-C6烷基或CO-R4 ，其中R4 符合先前定義；環狀或非環狀N(COR4 )(COR4 )，其中R4 符合先前定義；或NR11 R12 ，其中R11 及R12 係相同或不同且各者或一起代表C1-C6烷基或烷基芳基。
  9. 如請求項8之化合物，其中X代表O、R2 代表H及Z代表哌啶基。
  10. 一種符合下列式(V)的化合物： R1 OOC-C(A)(B)-CHR2 -CH2 Z      (V) 其中R1 代表H或C1-C6烷基； R2 代表H、C1-C6烷基或芳香基團； A代表OH；HN-R’，其中R’代表H或C1-C6烷基；或HN-OR”，其中R”代表H、C1-C6烷基或烷基芳基； B代表SR4 或SeR4 ，其中R4 代表C1-C6烷基；及 Z代表OR10 ，其中R10 代表H或C1-C6烷基或CO-R4 ，其中R4 符合先前定義；或NR11 R12 ，其中R11 及R12 係相同或不同且各者或一起代表C1-C6烷基或烷基芳基。
  11. 如請求項10之化合物，其中A代表OH、B代表SCH3 、R2 代表H及Z代表哌啶基。
  12. 一種如請求項9之式(IV)的化合物或如請求項11之式(V)的化合物，其中R1 代表H。
  13. 一種從2-側氧-4-甲基硫基丁酸(KMB)製造D,L-甲硫胺酸、D-或L-甲硫胺酸、D,L-2-羥基-4-甲基硫基丁酸(HMTBA)、D-或L-HMTBA的方法，其中使用如請求項1至7之任一項的方法製備該KMB，然後讓該KMB進行化學或生物學轉化成甲硫胺酸或HMTBA。
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