TW201639561A - 治療與預防阿茲海默症之組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供一種可治療與預防阿茲海默症之組合物，係至少包含：紅麴黃色素之莫那斯辛(monascin)或安卡分拉命(ankaflavin)，其中，所述莫那斯辛或安卡分拉命係萃取自一紅麴發酵產物；並且，服用量為成人每日攝食18mg以上的莫那斯辛或者服用量為成人每日攝食2.6mg以上的安卡分拉命係能夠顯示出具有治療與預防阿茲海默症之功效。本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物可減輕由腦部β-Amyloid堆積現象所造成的記憶喪失與學習能力降低症狀，並可降低β-Amyloid於大腦皮質與海馬迴組織內所誘導發生的發炎反應與氧化壓力，藉此方式便能夠有效預防與治療阿茲海默症。
Description
本發明係關於組合物的技術領域，尤指一種治療與預防阿茲海默症之組合物；其中，且本發明之組合物不會對血脂質、肝功能與腎功能、血酮體與血糖、以及電解質平衡造成不良影響。
阿茲海默症(Alzheimer's disease，簡稱AD)，又稱老人癡呆症，是一種持續性神經功能障礙。罹患阿茲海默症的人會漸漸的喪失記憶並且出現語言和情緒上的障礙。智力逐漸喪失的情形稱為癡呆(dementia)，當這個疾病越來越嚴重時，則病患在生活各方面便開始需要他人的協助，像是洗澡、吃東西、上廁所...等等。
是什麼原因造成阿茲海默症？由解剖病理學上發現，病人的大腦皮質糾纏大量的神經纖維糾結(Neurofibrillary Tabgles,NFTs)和充滿了老化的斑塊(plaques)，神經纖維糾結與斑塊阻斷了神經溝通與傳遞訊
息之功能，這正是阿茲海默症患者逐漸喪失記憶並出現語言障礙的原因。其中，神經纖維糾結(NFTs)的形成係與一種名為Tau的蛋白質有關。斑塊(plaques)為一種球狀體，主要由β-Amyloid的蛋白質所組成。研究顯示澱粉樣蛋白(Amyloid)的蛋白質在阿茲海默症之中扮演很重要的角色。Amyloid本就存在人類的腦中，然而，當人類逐漸老化時，Amyloid卻過剩了，而過剩的Amyloid分解之後便以β-Amyloid的形式堆積於腦中，形成斑塊。
承上述，這些大腦皮質糾纏大量的神經纖維與老化的斑塊造成廣泛而不規則的腦萎縮，以及腦神經細胞明顯減少與喪失，使得整個腦的重量比正常人輕10%~15%。根據研究顯示，阿茲海默症患者的記憶力喪失與知能減退係與患者腦中用以分泌乙醯膽鹼(Acetylcholine,Ach)的神經細胞之減少有關，因此，藉由增加乙醯膽鹼或許可延緩患者的病情。
目前市面上約有五種治療阿茲海默症的藥物獲得美國食品藥物管制局(US Food and Drug Administration，簡稱FDA)的認可。其中，乙醯膽鹼抑制劑(Cholinesterase inhibitors)為用以改善阿茲海默症患者知能減退的主流藥物，包括：Tacrine(Cognex®)與Donepezil(Aricept®)。這兩種藥物(tacrine and donepezil)都可以增加腦中乙醯膽鹼(acetylcholine)的含量，因此，這兩種藥物皆可延緩記
憶的喪失，並且有助於患者執行日常起居所需的動作。即便這兩種藥物(tacrine and donepezil)可延緩記憶的喪失，然而這些藥物並不能治癒阿茲海默症，它們只能減輕阿茲海默症的症狀。更重要的是，這些藥物均會對患者造成一些副作用，如噁心、頭痛、腹瀉、失眠、疼痛、幻覺或暈眩等等，因此並非實用之阿茲海默症治療藥品。
因此，經由上述，吾人可以得知市面上並不存在真正可預防與治療阿茲海默症之藥物，即便具有可減輕記憶喪失之藥品，然該些藥品卻具有嚴重的副作用；有鑑於此，本案之發明人係極力地研究創作，而終於研發出一種治療與預防阿茲海默症之組合物，且本案之發明人期望以該可治療與預防阿茲海默症之組合物取代目前用以減緩阿茲海默症所造成之失意症狀的藥物，作為最有效的治療或預防阿茲海默症之藥物。
本發明之主要目的，在於提供一種可治療與預防阿茲海默症之組合物，係至少包含：紅麴黃色素之莫那斯辛(monascin)或安卡分拉命(ankaflavin)，其中，所述莫那斯辛或安卡分拉命係萃取自一紅麴發酵產物；並且，服用量為成人每日攝食18mg以上的莫那斯辛或者服用量為成人每日攝食2.6mg以上的安卡分拉命係能夠顯示出具有治
療與預防阿茲海默症之功效。本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物可減輕由腦部β-Amyloid堆積現象所造成的記憶喪失與學習能力降低症狀，並可降低β-Amyloid於大腦皮質與海馬迴組織內所誘導發生的發炎反應與氧化壓力，藉此方式便能夠有效預防與治療阿茲海默症。
因此，為了達成本發明之主要目的，本案之發明人提出一種可治療與預防阿茲海默症之組合物，係至少包含一純物質，且該純物質為萃取自一紅麴發酵產物的莫那斯辛(monascin)；其中，服用量為成人每日攝食18mg以上的莫那斯辛具有治療與預防阿茲海默症之功效。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠將大腦皮質之中的丙二醛(malondialdehyde,MDA)濃度下降1.5~2.9倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠將海馬迴組織內的丙二醛(malondialdehyde,MDA)濃度下降1.3~1.5倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得大腦皮質之中的活性氧原子(ROS)濃度下降1.1~1.18倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得海馬迴組織內的活性氧原子(ROS)濃度下降1.20~1.61倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得大腦皮質之中的β澱粉樣蛋白分泌酶(β-site APP-cleaving enzyme,BACE)表現量下降1.15~1.5倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得大腦皮質之中的載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)表現量下降1.22~2.3倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得大腦皮質之中的tau蛋白(Tau protein)表現量下降1.54~2.35倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得海馬迴組織內的β澱粉樣蛋白分泌酶(β-site APP-cleaving enzyme,BACE)表現量下降1.44~2.46倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得海馬迴組織內的載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)表現量下降1.71~2.46倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得海馬迴組織內的tau蛋白(Tau protein)表現量下降1.46~2.2倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠改善大腦皮質之中的類澱粉樣蛋
白40(β-Amyloid Peptide 40,Aβ40)的沉積現象。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠改善大腦皮質之中的可溶性澱粉樣前體蛋白α(secreted amyloid precursor protein-α,sAPPα)的沉積現象。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該紅麴發酵產物係經由以下培養步驟而製得：(1)備好一基質；(2)將水加入至該基質之中，使得基質與水的體積比介於1：0.5~1：1.5之間；(3)將該基質浸泡於水中，歷時30~60分鐘；(4)以120℃的溫度對該基質執行一滅菌程序；(5)冷卻基質之後，將一紅麴菌接菌至該基質；(6)將完成接菌的基質置於一培養環境之中，以進行8~20天的培養；其中，該培養環境之一培養溫度與一培養濕度分別控制在25~37℃以及50%~80%；以及(7)乾燥該基質，並獲得該紅麴發酵產物。
於上述該紅麴發酵產物的培養步驟中，其中，於該步驟(2)之中，該基質與水的一最佳體積比為1：0.75。
於上述該紅麴發酵產物的培養步驟中，其中，於該步驟(3)之中，該基質浸泡於水中的一最佳浸泡時間為30分鐘。
於上述該紅麴發酵產物的培養步驟中，其中，於該步驟(3)之中，該基質浸泡於水中的一最佳浸泡時間為30分鐘。
於上述該紅麴發酵產物的培養步驟中，其中，於該步驟(6)之中，所述完成接菌的基質的一最佳培養天數為10天。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該紅麴發酵產物係經由以下純物質萃取步驟而被萃取出所述的純物質：(1’)以丙酮對該紅麴發酵產物進行三次萃取；(2’)在40℃~60℃的溫度下對前述步驟(1’)所獲得之產物進行一真空減壓濃縮；(3’)利用矽膠管柱層析法(silica gel column chromatography)對前述步驟(2’)所獲得之產物進行第一次分離純化，以獲得一色素區分液；(4’)利用一葡聚糖凝膠管柱層析法(Sephadex LH-20 column chromatography)對該色素區分液進行第二次分離純化，以獲得一黃色素區分液；(5’)利用所述矽膠管柱層析法對該黃色素區分液進行第三次分離純化，以將含有monascin與ankaflavin之一特定區分液自該黃色素區分液之中分離出來；以及(6’)利用一製備型高效能液相層析法(preparative high
performance liquid chromatography)對該特定區分液進行第四次分離純化，以將monascin與amkaflavin自該特定區分液之中分離出來。
並且，為了達成本發明之主要目的，本案之發明人又提出可治療與預防阿茲海默症之組合物之另一實施例，係至少包含一純物質，且該純物質為萃取自一紅麴發酵產物的安卡分拉命(ankaflavin)；其中，服用量為成人每日攝食2.6mg以上的安卡分拉命具有治療與預防阿茲海默症之功效。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物的另一實施例，其中，該組合物能夠將大腦皮質之中的丙二醛(malondialdehyde,MDA)濃度下降1.5~2.9倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物的另一實施例，其中，該組合物能夠將海馬迴組織內的丙二醛(malondialdehyde,MDA)濃度下降1.3~1.5倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物的另一實施例，其中，該組合物能夠使得大腦皮質之中的活性氧原子(ROS)濃度下降1.1~1.18倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物的另一實施例，其中，該組合物能夠使得海馬迴組織內的活性氧原子(ROS)濃度下降1.20~1.61倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物的另一實施例，其中，該組合物能夠使得大腦皮質之中的β澱粉樣蛋白分泌酶(β-site APP-cleaving enzyme,BACE)表現量下降1.15~1.5倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物的另一實施例，其中，該組合物能夠使得大腦皮質之中的載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)表現量下降1.22~2.3倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物的另一實施例，其中，該組合物能夠使得大腦皮質之中的tau蛋白(Tau protein)表現量下降1.54~2.35倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物的另一實施例，其中，該組合物能夠使得海馬迴組織內的β澱粉樣蛋白分泌酶(β-site APP-cleaving enzyme,BACE)表現量下降1.44~2.46倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物的另一實施例，其中，該組合物能夠使得海馬迴組織內的載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)表現量下降1.71~2.46倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物的另一實施例，其中，該組合物能夠使得海馬迴組織內的tau蛋白(Tau protein)表現量下降1.46~2.2倍。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物的另一實施例，其中，該組合物能夠改善大腦皮質之中的類澱粉樣蛋白40(β-Amyloid Peptide 40,Aβ40)的沉積現象。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物的另一實施例，其中，該組合物能夠改善大腦皮質之中的可溶性澱粉樣前體蛋白α(secreted amyloid precursor protein-α,sAPPα)的沉積現象。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物的另一實施例，其中，該紅麴發酵產物係經由以下培養步驟而製得：(1)備好一基質；(2)將水加入至該基質之中，使得基質與水的體積比介於1：0.5~1：1.5之間；(3)將該基質浸泡於水中，歷時30~60分鐘；(4)以120℃的溫度對該基質執行一滅菌程序；(5)冷卻基質之後，將一紅麴菌接菌至該基質；(6)將完成接菌的基質置於一培養環境之中，以進行8~20天的培養；其中，該培養環境之一培養溫度與一培養濕度分別控制在25~37℃以及50%~80%；以及(7)乾燥該基質，並獲得該紅麴發酵產物。
於上述該紅麴發酵產物的培養步驟中，其中，於該
步驟(2)之中，該基質與水的一最佳體積比為1：0.75。
於上述該紅麴發酵產物的培養步驟中，其中，於該步驟(3)之中，該基質浸泡於水中的一最佳浸泡時間為30分鐘。
於上述該紅麴發酵產物的培養步驟中，其中，於該步驟(3)之中，該基質浸泡於水中的一最佳浸泡時間為30分鐘。
於上述該紅麴發酵產物的培養步驟中，其中，於該步驟(6)之中，所述完成接菌的基質的一最佳培養天數為10天。
對於上述本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該紅麴發酵產物係經由以下純物質萃取步驟而被萃取出所述的純物質：(1’)以丙酮對該紅麴發酵產物進行三次萃取；(2’)在40℃~60℃的溫度下對前述步驟(1’)所獲得之產物進行一真空減壓濃縮；(3’)利用矽膠管柱層析法(silica gel column chromatography)對前述步驟(2’)所獲得之產物進行第一次分離純化，以獲得一色素區分液；(4’)利用一葡聚糖凝膠管柱層析法(Sephadex LH-20 column chromatography)對該色素區分液進行第二次分離純化，以獲得一黃色素區分液；
(5’)利用所述矽膠管柱層析法對該黃色素區分液進行第三次分離純化，以將含有monascin與ankaflavin之一特定區分液自該黃色素區分液之中分離出來；以及(6’)利用一製備型高效能液相層析法(preparative high performance liquid chromatography)對該特定區分液進行第四次分離純化，以將monascin與amkaflavin自該特定區分液之中分離出來。
S01~S07‧‧‧方法步驟
S01’~S06’‧‧‧方法步驟
無。
第一圖係紅麴黃色素之化學結構圖；第二圖係紅麴發酵產物之製程步驟流程圖；第三圖係monascin或ankaflavin的萃取步驟流程圖；第四圖係治療與預防阿茲海默症之組合物之驗證實驗架構圖；第五圖係治療與預防阿茲海默症之組合物的驗證實驗日程圖；第六A圖係參考記憶試驗之水迷宮裝置的示意圖；第六B圖係水迷宮裝置之四象限平面圖；第七圖係各組大鼠休息平台搜尋時間的統計長條圖；第八圖係各組大鼠之空間性探測試驗之路徑統計圖；
第九圖係各組大鼠之空間性探測試驗之目標象限搜尋時間統計圖；第十圖係各組大鼠之休息平台搜尋時間的統計長條圖；第十一圖係各組大鼠腦部組織之MDA濃度的統計長條圖；第十二圖係各組大鼠腦部組織之活性氧(ROS)含量的統計長條圖；第十三A圖第十三B圖與第十三C圖係各組大鼠之大腦皮質的BACE、ApoE與Tau protein(p-Tau)的蛋白表現量圖；第十四A圖第十四B圖與第十四C圖，係各組大鼠之海馬迴組織的BACE、ApoE與Tau protein(p-Tau)的蛋白表現量圖；第十五圖係各組大鼠之大腦皮質內的Aβ蛋白沉積圖；以及第十六圖係各組大鼠之大腦皮質內的sAPP α蛋白沉積圖。
為了能夠更清楚地描述本發明所提出之一種治療與預防阿茲海默症之組合物，以下將配合圖式，詳盡說明本發明之較佳實施例。
本發明所提出之治療與預防阿茲海默症之組合物，其係至少包含一純物質，且該純物質為萃取自一紅麴發酵產物的莫那斯辛(monascin)；其中，服用量為成人每日攝食18mg以上的莫那斯辛具有治療與預防阿茲海默症之功效。此外，於本發明的另一實施例中，所述純物質也可以為萃取自一紅麴發酵產物的安卡分拉命(ankaflavin)；其中，服用量為成人每日攝食2.6mg以上的安卡分拉命具有治療與預防阿茲海默症之功效。
請參閱第一圖，係紅麴黃色素之化學結構圖，其中，如第一圖所示，當R的分子式為C5H11，則該紅麴黃色素為monascin；當R的分子式為C7H15，則該紅麴黃色素為ankaflavin。成人經服用18mg以上的monascin或2.6mg以上的ankaflavin之後，可獲得以下效果：(1)減輕由腦部β-Amyloid堆積現象所造成的記憶喪失與學習能力降低症狀，並可降低β-Amyloid於大腦皮質(cortex)與海馬迴組織(hippocampus)內所誘導發生的發炎反應與氧化壓力；(2)增加大腦皮質之sAPPα蛋白沉積量，提升腦部組織的神經保護能力。
如此，一旦記憶喪失症狀、學習能力降低症狀、大腦皮質(cortex)與海馬迴組織(hippocampus)內的發炎反應症狀、以及大腦皮質(cortex)與海馬迴組織(hippocampus)
內的氧化壓力過大症狀皆獲得有效改善，則阿茲海默症便能夠被有效控制與治療。而對於步入老年之人，若每日攝取適量的monascin或ankaflavin，亦可有效控制腦部β-Amyloid堆積現象、大腦皮質與海馬迴組織內的發炎反應、與大腦皮質與海馬迴組織內的氧化壓力，達到預防阿茲海默症的效果。
繼續地，請參閱第二圖，係紅麴發酵產物之製程步驟流程圖。第二圖所示，用以萃取得到該monascin或該ankaflavin之紅麴發酵產物，其係經由下列製程步驟而製得：步驟(S01)：備好一基質，例如米或者山藥；步驟(S02)：將水加入至該基質之中，使得基質與水的體積比介於1：0.5~1：1.5之間；其中，基質與水的最佳體積比為1：0.75；步驟(S03)：將基質浸泡於水中，歷時30~60分鐘；其中，最佳浸泡時間為30分鐘；步驟(S04)：以120℃的溫度對該基質執行一滅菌程序；步驟(S05)：冷卻基質之後，將一紅麴菌接菌至該基質；步驟(S06)：將完成接菌的基質置於一培養環境之中，以進行8~20天的培養；其中，該培養環境之一培養溫度與一培養濕度分別控制在25~37℃以及50%~80%；並且，最佳培養天數為10天；
步驟(S07)：乾燥該基質，並獲得一紅麴發酵產物。
獲得所述紅麴發酵產物之後，必須再經由該萃取步驟方可得到monascin或者ankaflavin。請參閱第三圖，係monascin或ankaflavin的萃取步驟流程圖。如第三圖所示，該萃取步驟係包括：步驟(S01’)：以丙酮對該紅麴發酵產物進行三次萃取；步驟(S02’)：在40℃~60℃的環境下對前述步驟(S01’)所獲得之產物進行一(真空)減壓濃縮；步驟(S03’)：利用矽膠管柱層析法(silica gel column chromatography)對前述步驟(S02’)所獲得之產物進行第一次分離純化，以獲得一色素區分液；步驟(S04’)：利用一葡聚糖凝膠管柱層析法(Sephadex LH-20 column chromatography)對該色素區分液進行第二次分離純化，以獲得一黃色素區分液；步驟(S05’)：利用矽膠管柱層析法對該黃色素區分液進行第三次分離純化，以將含有monascin與ankaflavin之一特定區分液自該黃色素區分液之中分離出來；步驟(S06’)：利用一製備型高效能液相層析法(preparative high performance liquid chromatography)對該特定區分液進行第四次分離純化，以將monascin與amkaflavin自該特定區分液之中分離出來。
如此，上述係已完整說明本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物的預期功效與取得方式；接著，以下將藉由多組實驗資料的呈現，加以驗證本發明之可治療與預防阿茲海默症之組合物的可實施性及其實際功效。請參閱第四圖，係治療與預防阿茲海默症之組合物之驗證實驗架構圖。如第四圖所示，驗證實驗所選擇的試驗動物為八週齡的SOD大鼠(SOD rat)，該些SOD大鼠經預養至體重300g後即正式進行實驗。驗證實驗架構則分為7個組別，包括：控制組(Col group)：大鼠為正常大鼠，餵食高能量飼料(high energy diet)；澱粉樣蛋白組(Aβ group)：大鼠係經由腦部注射β-Amyloid溶液，並餵食高能量飼料；愛憶欣(Aricept)組(Ari group)：大鼠係經由腦部注射β-Amyloid溶液，並餵食高能量飼料以及含Donepezil 0.144mg的Aricept(愛憶欣)；一倍莫那斯辛組(MS-1X group)：大鼠係經由腦部注射β-Amyloid溶液，並餵食高能量飼料以及1倍劑量(0.409mg)的monascin；三倍莫那斯辛組(MS-3X group)：大鼠係經由腦部注射β-Amyloid溶液，並餵食高能量飼料以及3倍劑量(1.227mg)的monascin；
一安卡分拉命組(AK-1X group)：大鼠係經由腦部注射β-Amyloid溶液，並餵食高能量飼料以及1倍劑量(0.059mg)的ankaflavin；三倍安卡分拉命組(AK-3X group)：大鼠係經由腦部注射β-Amyloid溶液，並餵食高能量飼料以及3倍劑量(0.177mg)的ankaflavin。
於此實驗中，是以食品藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)所提供之人體表面積換算公式(Body Surface Area,BSA)計算大鼠每日攝取之1倍劑量monascin、3倍劑量monascin、1倍劑量ankaflavin、3倍劑量ankaflavin、以及正常劑量Aricept之值；其中，以身高170cm、體重65kg為基準並代入Boyd’s公式：BSA(m2)=0.003207×Height(cm)0.3×Weight(grams)(0.07285-(0.0188×LOG(grams)))，其中，Height H為身高(cm)、Weight H為體重(grams)，所求出的人體表面積(BSA)約為1.762m2。另一方面，SD大鼠之體表面積則以下列公式計算：BSA(m2)=(8.99×Weight(kg)(0.6899))/100，其中，Weight為體重(kg)，且所求出0.4(kg)的SD大鼠體表面積(BSA)約為0.04m2。
經由公式便可算得每人每平方公尺所需monascin劑量為18mg/1.762m2=10.216mg/m2，且每人每平方公尺所需ankaflavin劑量為2.6mg/1.762m2=1.476mg/m2。
進一步地可算得每大鼠每平方公尺所需monascin劑量為10.216mg/m2×0.04m2=0.409mg/rat，且每大鼠每平方公尺所需ankaflavin劑量為0.1476mg/m2×0.04m2=0.059mg/rat。
接著，請參閱第五圖，係治療與預防阿茲海默症之組合物的驗證實驗日程圖。如第五圖所示，此驗證實驗之主要日程如下：第0天：使用腦部輸注針頭(brain infusion kit II)注入Aβ40(β-Amyloid)溶液至SD大鼠之腦部，以誘發阿茲海默症大鼠(AD大鼠)；第1天：依照所計算之1倍劑量monascin(0.409mg/rat)、3倍劑量monascin(1.227mg/rat)、1倍劑量ankaflavin(0.059mg/rat)、3倍劑量ankaflavin(0.177mg/rat)、以及正常劑量Aricept(含有donepezil 0.144mg/rat)，分別每日定量餵食各組之大鼠；第24天：對各組之大鼠進行參考記憶試驗(reference memory test)；第26天：對各組之大鼠空間性探測試驗(probe test)；第27天：對各組之大鼠進行工作記憶試驗(working memory test)；第28天：犧牲各組之大鼠並取出其腦部組織，按Groswisky方法分成大腦皮質(cortex)區域與海馬組織
(hippocampus)區域，以進一步地分析這兩個腦部組織區域的脂質過氧化程度、活性氧(reactive oxygen species,ROS)含量、BACE蛋白質表現量、ApoE蛋白質表現量、p-Tau蛋白質表現量、Aβ40(β-Amyloid)腦部組織沉積量與sAPPα表現量。
請參閱第六A圖，係參考記憶試驗之水迷宮裝置的示意圖，並請同時參閱與第六B圖，係水迷宮裝置之四象限平面圖。如第六A圖所示，水迷宮裝置為圓形泳池之直徑為140cm且高度45cm；並且，泳池中含有一可移動的休息平臺(或稱逃逸平臺，escape platform)，且平臺之直徑為12cm，高度為25cm。實驗進行前泳池須加水至27cm之液面高度。如第六B圖所示，泳池分為四個象限(I、II、III與IV區)，並設置5個起始點(起始點1、起始點2、起始點3、起始點4、以及起始點5)，休息平臺放置於任IV區(即第四象限)之P1點處。
執行參考記憶試驗期間，係於泳池中心點之正上方架設攝影機以記錄實驗大鼠之游泳路徑，並以實驗大鼠自水迷宮起點至尋得休息平台的時間作為評估參考記憶試驗指標。試驗方式如下：將大鼠頭朝外依序隨機分別置於四個進入點，每天訓練4次，每次90秒。若大鼠於90秒內即找到休息平臺，便讓大鼠休息30秒之後，放回籠子休息30秒，之後，再讓大鼠進行下一次之測試。但是，
若大鼠經過90秒仍未找到休息平臺，則將大鼠置於休息平臺，並於大鼠休息30秒之後，將其移出泳池休息30秒，之後再進行下一次之訓練，共進行12次試驗。
請參閱第七圖，係各組大鼠休息平台搜尋時間的統計長條圖。如第七圖所示，由平均每天4次參考記憶訓練之結果顯示，Col組之AD大鼠是具正常記憶能力的，而Aβ組之SD大鼠則花費較長的時間去找到休息平台，但是MS-1X組、MS-3X組、AF-1X-組、以及AF-3X組的AD大鼠之休息平台搜尋時間則少於Aβ組之大鼠。
接著，於術第26天係進行各組大鼠的空間性探測試驗。其中，試驗方式如下：將休息平臺移出泳池，讓大鼠由第一象限(即I區)之進入點1進入泳池，游泳90秒，同時紀錄大鼠於原參考記憶試驗中休息平臺放置之第四象限(即IV區)中所停留之時間與全程游泳之路徑。其中，經由大鼠的游泳路徑可以有助於判斷實驗動物於空間性碳測試驗中記憶學習能力表現的真實性。請參閱第八圖，係各組大鼠之空間性探測試驗之路徑統計圖。如第八圖所示，Aβ組的AD大鼠在空間性探測試驗中係無方向性且無目標性地尋找目標象限；相反的，Col組、Ari組、MS-1X組、MS-3X組、AF-1X組、以及AF-3X組之大鼠則會直接地游入目標象限之中，顯示其具有較佳的記憶學習能力。
請參閱第九圖，係各組大鼠之空間性探測試驗之目標象限搜尋時間統計圖，如第九圖所示，Aβ組之大鼠花費於目標象限之搜尋時間係低於Col組之SD大鼠。相反地，MS-1X組、MS-3X組、AF-1X組、以及AF-3X組之大鼠，其花費於目標象限的搜尋時間則高於Aβ組之大鼠；由此實驗數據可知，攝取monascin或ankaflavin的AD大鼠，其記憶喪失與學習能力降低之症狀係受到明顯改善。
繼續地，實驗係於第27天係開始進行各組大鼠的工作記憶試驗；工作記憶試驗為短期記憶學習能力評估方式的一種，其試驗方式如下：將休息平臺放置於不同象限(第三象限)，將大鼠頭朝外依序隨機分別進入5個進入點，每次90秒。若大鼠於90秒內即找到休息平臺，讓大鼠休息15秒後，抓出泳池休息60秒，然後進行下一次之測試。但是，若大鼠於90秒尚未找到休息平臺，則將大鼠抓到休息平臺，休息15秒後，移出泳池休息60秒，再進行下一次之訓練；以上述之方式訓練5次，並紀錄試驗結果，其中，第1次訓練為認知訓練，故不列入計算。
請參閱第十圖，係各組大鼠之休息平台搜尋時間統計長條圖。如第十圖所示，Aβ組的大鼠花費於尋找休息平台的時間是長於Col組的大鼠；然而，實驗數據顯示
MS-1X組、MS-3X組、AF-1X組、以及AF-3X組之大鼠，其花費於尋找休息平台的時間是短於Aβ組的大鼠。另外，雖然Ari組之大鼠花費於尋找休息平台的時間亦短於Aβ組的大鼠，但Ari組之大鼠花費於尋找休息平台的時間卻依舊長於MS-1X組、MS-3X組、AF-1X組、以及AF-3X組之大鼠。由此實驗數據可知，攝取monascin或aukaflavin的AD大鼠，其記憶喪失與學習能力降低之症狀係受到明顯改善。
接續於第27天的工作記憶試驗之後，於第28天係將各組大鼠犧牲，以取出其腦部組織；接著，按Groswisky方法將取出的腦部組織分成大腦皮質(cortex)區域與海馬迴組織(hippocampus)區域；以進一步地分析這兩個腦部組織區域的脂質過氧化程度、活性氧(ROS)含量、BACE蛋白質表現量、ApoE蛋白質表現量、p-Tau蛋白質表現量、Aβ(β-Amyloid)腦部組織沉積量與sAPPα表現量。
請參閱第十一圖，係各組大鼠腦部組織之MDA濃度統計圖。如十一圖所示，Aβ組大鼠之大腦皮質內的MDA濃度約為Col組大鼠的2.9倍；然而，經餵食monascin或ankaflavin之後，MS-1X組、MS-3X組、AF-1X組、以及AF-3X組大鼠的大腦皮質內的MDA濃度係明顯被降低1.5~2.9倍。另一方面，Aβ組大鼠之海馬迴組織內的MDA濃度約為Col組大鼠的1.8倍；然而，經餵食monascin或
ankaflavin之後，MS-1X組、MS-3X組、AF-1X組、以及AF-3X組大鼠的海馬迴組織內的MDA濃度係明顯被降低1.3~1.5倍。
並且，請參閱第十二圖，係各組大鼠腦部組織之活性氧(ROS)含量統計圖。如十二圖所示，相較於Col組的大鼠，Aβ組大鼠之大腦皮質內的ROS含量約被提升1.75倍；然而，經餵食monascin或ankaflavin之後，MS-1X組、MS-3X組、AF-1X組、以及AF-3X組大鼠的大腦皮質內的ROS含量係明顯被降低1.1~1.18倍。另一方面，實驗數據亦顯示，相較於Col組之，Aβ組大鼠之海馬迴組織內的ROS含量係被提升約1.45倍；然而，經餵食monascin或ankaflavin之後，MS-1X組、MS-3X組、AF-1X組、以及AF-3X組大鼠的海馬迴組織內的ROS含量係明顯被降低1.20~1.61倍。
請繼續參閱第十三A圖、第十三B圖與第十三C圖，係各組大鼠之大腦皮質的BACE、ApoE與Tau protein(p-Tau)的蛋白表現量圖。如十三A圖所示，相較於Col組的大鼠，Aβ組大鼠之大腦皮質內的BACE蛋白表現量約被提升1.65倍；然而，經餵食monascin或ankaflavin之後，MS-1X組、MS-3X組、AF-1X組、以及AF-3X組大鼠的大腦皮質內的BACE蛋白表現量係明顯被降低1.15~1.5倍。如第十三B圖所示，相較於Col組的大鼠，
Aβ組大鼠之大腦皮質內的ApoE蛋白表現量約被提升1.2倍；然而，經餵食monascin或ankaflavin之後，MS-1X組、MS-3X組、AF-1X組、以及AF-3X組大鼠的大腦皮質內的ApoE蛋白表現量係明顯被降低1.22~2.3倍。如第十三C圖所示，相較於Col組的大鼠，Aβ組大鼠之大腦皮質內的Tau protein蛋白表現量約被提升1.53倍；然而，經餵食rnonascin或ankaflavin之後，MS-1X組、MS-3X組、AF-1X組、以及AF-3X組大鼠的大腦皮質內的Tauprotein蛋白表現量係明顯被降低1.54~2.35倍。
請繼續參閱第十四A圖、第十四B圖與第十四C圖，係各組大鼠之海馬迴組織的BACE、ApoE與Tau protein(p-Tau)的蛋白表現量圖。如十四A圖所示，相較於Col組的大鼠，Aβ組大鼠之海馬迴組織內的BACE蛋白表現量約被提升1.23倍；然而，經餵食monascin或ankaflavin之後，MS-1X組、MS-3X組、AF-1X組、以及AF-3X組大鼠的海馬迴組織內的BACE蛋白表現量係明顯被降低1.44~2.46倍。如第十四B圖所示，相較於Col組的大鼠，Aβ組大鼠之海馬迴組織內的ApoE蛋白表現量約被提升1.97倍；然而，經餵食monascin或ankaflavin之後，MS-3X組、AF-1X組、以及AF-3X組大鼠的海馬迴組織內的BACE蛋白表現量係明顯被降低1.71~2.46倍。如第十四C圖所示，相較於Col組的大鼠，Aβ組大鼠之海馬迴組織內的
Tau protein蛋白表現量約被提升1.1倍；然而，經餵食monascin或ankaflavin之後，MS-1X組、MS-3X組、AF-1X組、以及AF-3X組大鼠的海馬迴組織內的Tau protein蛋白表現量係明顯被降低1.46~2.2倍。
繼續地，請參閱第十五圖，係各組大鼠之大腦皮質內的Aβ蛋白沉積圖。如第十五圖所示，相對於Col組之大鼠，Aβ組大鼠的大腦皮質顯示有大量的Aβ40(β-Amyloid)蛋白沉積。相反地，相較於Aβ組之大鼠，MS-1X組、MS-3X組、AF-1X組、與AF-3X組之大鼠的大腦皮質內的Aβ40(β-Amyloid)蛋白沉積現象，係有相當程度的改善。
請再參閱第十六圖，係各組大鼠之大腦皮質內的sAPPα蛋白沉積圖。如第十六圖所示，相對於Aβ組大鼠，Col組大鼠的大腦皮質顯示有大量的sAPPα蛋白沉積。眾所周知，sAPPα為一種神經保護因子，sAPPα蛋白沉積減少將使得神經彼此間的訊號傳遞變的困難。請再參閱第十六圖，其中，相較於Aβ組之大鼠，MS-1X組、MS-3X組、AF-1X組、與AF-3X組之大鼠的大腦皮質內顯示出有相當程度sAPPα蛋白沉積量。
明顯地，第七圖至第十六圖的實驗資料與圖表驗證了本發明所提出之組合物(即，monascin與ankaflavin)地確可以治療與預防阿茲海默症；同時，本發明所提出之組
合物具有以下之優點：
(1)本發明之治療與預防阿茲海默症的組合物係萃取自紅麴發酵產物，屬於天然純物質；因此，食用本發明之組合物並不會對血脂質、肝功能與腎功能、血酮體與血糖、以及電解質平衡造成不良影響。
(2)本發明之治療與預防阿茲海默症的組合物不但可以減輕由腦部β-Amyloid堆積現象所造成的記憶喪失與學習能力降低症狀，更可同時降低β-Amyloid於大腦皮質(cortex)與海馬迴組織(hippocampus)內所誘導發生的發炎反應與氧化壓力。
(3)並且，經由動物實驗結果顯示，本發明之組成物可增加腦部組織之sAPPα蛋白沉積量，提升腦部神經之保護能力。
(4)承上所述，可以歸納出本發明之組合物係顯示出改善記憶喪失與學習能力降低等症狀、降低腦部組織之發炎反應與氧化壓力、以及增加腦部組織之sAPPα蛋白沉積量等功效，進而達成治療與預防阿茲海默症之效果。
必須加以強調的是，上述之詳細說明係針對本發明可行實施例之具體說明，惟該實施例並非用以限制本發明之專利範圍，凡未脫離本發明技藝精神所為之等效實施或變更，均應包含於本案之專利範圍中。
Claims (36)
- 一種治療與預防阿茲海默症之組合物，係至少包含一純物質，且該純物質為萃取自一紅麴發酵產物的莫那斯辛(monascin)；其中，服用量為成人每日攝食18mg以上的莫那斯辛具有治療與預防阿茲海默症之功效。
- 如申請專利範圍第1項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠將大腦皮質之中的丙二醛(malondialdehyde,MDA)濃度下降1.5~2.9倍。
- 如申請專利範圍第1項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠將海馬迴組織內的丙二醛(malondialdehyde,MDA)濃度下降1.3~1.5倍。
- 如申請專利範圍第1項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得大腦皮質之中的活性氧原子(ROS)濃度下降1.1~1.18倍。
- 如申請專利範圍第1項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得海馬迴組織內的活性氧原子(ROS)濃度下降1.20~1.61倍。
- 如申請專利範圍第1項所述之治療與預防阿茲海默症 之組合物，其中，該組合物能夠使得大腦皮質之中的β澱粉樣蛋白分泌酶(β-site APP-cleaving enzyme,BACE)表現量下降1.15~1.5倍。
- 如申請專利範圍第1項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得大腦皮質之中的載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)表現量下降1.22~2.3倍。
- 如申請專利範圍第1項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得大腦皮質之中的tau蛋白(Tau protein)表現量下降1.54~2.35倍。
- 如申請專利範圍第1項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得海馬迴組織內的β澱粉樣蛋白分泌酶(β-site APP-cleaving enzyme,BACE)表現量下降1.44~2.46倍。
- 如申請專利範圍第1項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得海馬迴組織內的載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)表現量下降1.71~2.46倍。
- 如申請專利範圍第1項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得海馬迴組織內的tau蛋白(Tau protein)表現量下降1.46~2.2倍。
- 如申請專利範圍第1項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠改善大腦皮質之中的類澱粉樣蛋白40(β-Amyloid Peptide 40,Aβ40)的沉積現象。
- 如申請專利範圍第1項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠改善大腦皮質之中的可溶性澱粉樣前體蛋白α(secreted amyloid precursor protein-α,sAPPα)的沉積現象。
- 如申請專利範圍第1項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該紅麴發酵產物係經由以下培養步驟而製得：(1)備好一基質；(2)將水加入至該基質之中，使得基質與水的體積比介於1：0.5~1：1.5之間；(3)將該基質浸泡於水中，歷時30~60分鐘；(4)以120℃的溫度對該基質執行一滅菌程序； (5)冷卻基質之後，將一紅麴菌接菌至該基質；(6)將完成接菌的基質置於一培養環境之中，以進行8~20天的培養；其中，該培養環境之一培養溫度與一培養濕度分別控制在25~37℃以及50%~80%；以及(7)乾燥該基質，並獲得該紅麴發酵產物。
- 如申請專利範圍第14項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，於該步驟(2)之中，該基質與水的一最佳體積比為1：0.75。
- 如申請專利範圍第14項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，於該步驟(3)之中，該基質浸泡於水中的一最佳浸泡時間為30分鐘。
- 如申請專利範圍第14項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，於該步驟(6)之中，所述完成接菌的基質的一最佳培養天數為10天。
- 如申請專利範圍第14項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該紅麴發酵產物係經由以下純物質萃取步驟而被萃取出所述的純物質：(1’)以丙酮對該紅麴發酵產物進行三次萃取；(2’)在40℃~60℃的溫度下對前述步驟(1’)所獲得之產 物進行一真空減壓濃縮；(3’)利用矽膠管柱層析法(silica gel column chromatography)對前述步驟(2’)所獲得之產物進行第一次分離純化，以獲得一色素區分液；(4’)利用一葡聚糖凝膠管柱層析法(Sephadex LH-20 column chromatography)對該色素區分液進行第二次分離純化，以獲得一黃色素區分液；(5’)利用所述矽膠管柱層析法對該黃色素區分液進行第三次分離純化，以將含有monascin與ankaflavin之一特定區分液自該黃色素區分液之中分離出來；以及(6’)利用一製備型高效能液相層析法(preparative high performance liquid chromatography)對該特定區分液進行第四次分離純化，以將monascin與amkaflavin自該特定區分液之中分離出來。
- 一種治療與預防阿茲海默症之組合物，係至少包含：一純物質，且該純物質為萃取自一紅麴發酵產物的安卡分拉命(ankaflavin)；其中，服用量為成人每日攝食2.6mg以上的安卡分拉命具有治療與預防阿茲海默症之功效。
- 如申請專利範圍第19項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠將大腦皮質之中的丙二醛(malondialdehyde,MDA)濃度下降1.5~2.9倍。
- 如申請專利範圍第19項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠將海馬迴組織內的丙二醛(malondialdehyde,MDA)濃度下降1.3~1.5倍。
- 如申請專利範圍第19項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得大腦皮質之中的活性氧原子(ROS)濃度下降1.1~1.18倍。
- 如申請專利範圍第19項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得海馬迴組織內的活性氧原子(ROS)濃度下降1.20~1.61倍。
- 如申請專利範圍第19項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得大腦皮質之中的β澱粉樣蛋白分泌酶(β-site APP-cleaving enzyme,BACE)表現量下降1.15~1.5倍。
- 如申請專利範圍第19項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得大腦皮質之中的 載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)表現量下降1.22~2.3倍。
- 如申請專利範圍第19項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得大腦皮質之中的tau蛋白(Tau protein)表現量下降1.54~2.35倍。
- 如申請專利範圍第19項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得海馬迴組織內的β澱粉樣蛋白分泌酶(β-site APP-cleaving enzyme,BACE)表現量下降1.44~2.46倍。
- 如申請專利範圍第19項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得海馬迴組織內的載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)表現量下降1.71~2.46倍。
- 如申請專利範圍第19項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠使得海馬迴組織內的tau蛋白(Tau protein)表現量下降1.46~2.2倍。
- 如申請專利範圍第19項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠改善大腦皮質之中的 類澱粉樣蛋白40(β-Amyloid Peptide 40,Aβ40)的沉積現象。
- 如申請專利範圍第19項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該組合物能夠改善大腦皮質之中的可溶性澱粉樣前體蛋白α(secreted amyloid precursor protein-α,sAPPα)的沉積現象。
- 如申請專利範圍第19項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該紅麴發酵產物係經由以下培養步驟而製得：(1)備好一基質；(2)將水加入至該基質之中，使得基質與水的體積比介於1：0.5~1：1.5之間；(3)將該基質浸泡於水中，歷時30~60分鐘；(4)以120℃的溫度對該基質執行一滅菌程序；(5)冷卻基質之後，將一紅麴菌接菌至該基質；(6)將完成接菌的基質置於一培養環境之中，以進行8~20天的培養；其中，該培養環境之一培養溫度與一培養濕度分別控制在25~37℃以及50%~80%；以及(7)乾燥該基質，並獲得該紅麴發酵產物。
- 如申請專利範圍第32項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，於該步驟(2)之中，該基質與水的一最佳體積比為1：0.75。
- 如申請專利範圍第32項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，於該步驟(3)之中，該基質浸泡於水中的一最佳浸泡時間為30分鐘。
- 如申請專利範圍第32項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，於該步驟(6)之中，所述完成接菌的基質的一最佳培養天數為10天。
- 如申請專利範圍第32項所述之治療與預防阿茲海默症之組合物，其中，該紅麴發酵產物係經由以下純物質萃取步驟而被萃取出所述的純物質：(1’)以丙酮對該紅麴發酵產物進行三次萃取；(2’)在40℃~60℃的溫度下對前述步驟(1’)所獲得之產物進行一真空減壓濃縮；(3’)利用矽膠管柱層析法(silica gel column chromatography)對前述步驟(2’)所獲得之產物進行第一次分離純化，以獲得一色素區分液；(4’)利用一葡聚糖凝膠管柱層析法(Sephadex LH-20 column chromatography)對該色素區分液進行第二次分離純化，以獲得一黃色素區分液；(5’)利用所述矽膠管柱層析法對該黃色素區分液進行第三次分離純化，以將含有monascin與ankaflavin之一特定區分液自該黃色素區分液之中分離出來；以及(6’)利用一製備型高效能液相層析法(preparative high performance liquid chromatography)對該特定區分液進行第四次分離純化，以將monascin與amkaflavin自該特定區分液之中分離出來。
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