KR20160134489A - 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 해당 조합물은 최소한 홍국황색소의 모나신(monascin) 혹은 안카플라빈(ankaflavin) 중 하나를 포함하고 있으며, 그 중 상기 모나신 혹은 안카플라빈은 홍국발효산물에서 추출한 것이며, 또한 복용량은 성인 기준으로 매일 18 mg 이상의 모나신을 복용하거나 혹은 성인 기준으로 매일 2.6 mg 이상의 안카플라빈을 복용하면 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 효과를 얻을 수 있게 되고, 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물은 뇌에 β-Amyloid 침착 현상으로 발생하는 기억상실 혹은 학습능력 저하증을 감소시킬 수 있으며, 또한 β-Amyloid가 대뇌피질과 해마조직에 대해 유도 발생시키는 염증 반응과 산화 스트레스를 감소시킬 수 있어서 이러한 방식을 통해 효과적으로 알하이머증을 치료 및 예방할 수 있다.
Description
본 발명은 조합물의 기술 영역에 관한 것으로서, 특히 일종의 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물을 말하며, 그 중 본 발명의 조합물은 혈지질, 간기능과 신장기능, 혈중 케톤체와 혈당, 전해질 평형에 불량적인 영향을 미치지 않는다.
알츠하이머증(Alzheimer's disease，약칭AD)은 노인 치매증이라고도 불리며 일종의 지속성 신경기능 장애증상이다. 알츠하이머증을 앓는 사람은 점점 기억이 상실되며 언어와 정서 상의 장애가 생기기 시작한다. 지적 능력이 점점 상실되는 상황을 치매(dementia)라고 부르며 이 질병이 점점 심해지면 질수록 샤워, 식사, 화장실 사용 등 생활을 영위해 나가는 데 있어서 점점 더 타인의 도움이 필요하게 된다.
그렇다면 어떤 원인으로 알츠하이머증이 생기는 것일까? 해부병리학적으로 살펴보면 환자의 대뇌피질에 대량의 신경원섬유엉킴(Neurofibrillary Tangles, NFTs)과 플라그(plaques)가 쌓이고, 이러한 신경원섬유엉킴과 플라그로 인해 신경 소통 및 메세지 전달 기능이 점점 끊어지게 되고, 이것이 바로 알츠하이머증 환자에게 있어 기억상실과 언어 장애의 원인이 되고 있는 것으로 밝혀졌다. 그 중 신경원섬유엉킴(NFTs)의 형성은 일종의 Tau라고 불리는 단백질과 관련이 있다. 플라그(plaques)는 일종의 구상체이며 주로 β-Amyloid의 단백질로 구성이 되어져 있다. 연구 결과에 따르면 아밀로이드(Amyloid)의 단백질은 알츠하이머증에서 매우 중요한 역할을 한다고 알려졌다. Amyloid는 원래 인간의 뇌 중에 존재하는 것이지만 인간이 점점 노화되면서 Amyloid가 과도하게 남게 되고, 이렇게 과도하게 남은 Amyloid는 분해가 된 두, β-Amyloid 형식으로 뇌 중에 쌓여 플라그로 형성이 된다.
계속해서 이러한 대뇌피질에 대량의 신경섬유와 노화된 플라그가 엉키면서 광범위하고 불규칙적인 뇌위축이 일어나기 시작하고 뇌 신경세포가 현저하게 감소하고 사라지게 됩니다. 그 결과 전체 뇌의 총 중량은 정상인에 비해 10%～15%가 가벼워 집니다. 연구 결과에 의하면, 알츠하이머증 환자의 기억력 상실과 지적 능력 감퇴는 환자 뇌 내에서 아세틸콜린(Acetylcholine, Ach)을 분비시키는 신경세포가 감소하는 것과 관련이 있는 것으로 나타났으며, 즉 아세틸콜린이 증가하면 환자의 증세가 진행되는 것을 지연시킬 수 있을 것으로 생각되고 있다.
현재 시중에는 대략 5종류의 알츠하이머증 치료 약물이 미국 식품의약국(US Food and Drug Administration ，약칭FDA)의 인증을 받았다. 그 중, 아세틸콜린 억제제(Cholinesterase inhibitors)는 알츠하이머증 환자의 지적 능력 감퇴를 늦추는 데 가장 자주 사용하는 주요 약물이며, Tacrine(Cognex®)와 Donepezil(Aricept®)이 여기에 포함된다. 이 2종류의 약물(tacrine and donepezil)은 모두 뇌 중의 아 세틸콜린(acetylcholine）의 함량을 증가시킴으로써 기억 상실 증상의 진행 속도를 늦출 수 있고 또한 환자가 일상 생활을 영위하는 데 있어 도움을 주고 있다. 그러나 이 두 종류의 약물(tacrine and donepezil)이 기억 상실 증상의 진행 속도를 낮춰주기는 하지만 이러한 약물들은 알츠하이머증을 치료할 수는 없고 단지 알츠하이머증의 증상을 가볍게 해주는 효과만 있다. 더 중요한 것은 이러한 약물들은 환자들에게 구토, 두통, 설사, 불면증, 통증, 환각, 어지러움 등의 각종 부작용을 발생시킬 수 있으며, 그로 인해 실용적인 알츠하이머증의 치료 약품이라고는 할 수가 없다.
따라서 상술된 내용을 보면 우리는 현재 시중에는 실제로 알츠하이머증을 예방하고 치료하는 약물이 존재하지 않음을 알 수 있고, 또한 기억 상실증을 완화해 주는 약품이 있더라도 이러한 약품은 심각한 부작용을 가지고 있는 것을 알 수 있다. 이러한 사실에 입각하여, 본 발명인은 적극적인 연구 개발을 통해 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물을 발명해 내게 되었고, 본 발명의 내용을 통해 본 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물이 현재의 알츠하이머증으로 인한 기억상실증 완화 약물을 대체할 수 있게 되길 바라며 가장 효과가 있는 알츠하이머증 예방 및 치료의 약물로 사용되길 바란다.
본 발명의 주요 목적은 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물을 제공하는 데 있으며, 해당 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물은 최소한 홍국황색소의 모나신(monascin) 혹은 안카플라빈(ankaflavin)을 포함하고 있으며, 그 중 모나신 혹은 안카플라빈은 홍국발효산물에서 추출한 것이며, 또한 복용량은 성인 기준으로 매일 18 mg 이상의 모나신을 복용하거나 혹은 성인 기준으로 매일 2.6 mg 이상의 안카플라빈을 복용하면 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 효과를 얻을 수 있게 된다. 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물은 뇌에 β-Amyloid 침착 현상으로 발생하는 기억상실 혹은 학습능력 저하증을 감소시킬 수 있으며, 또한 β-Amyloid가 대뇌피질과 해마조직에 대해 유도 발생시키는 염증 반응과 산화 스트레스를 감소시킬 수 있어서 이러한 방식을 통해 효과적으로 알하이머증을 치료 및 예방할 수 있다.
그러므로 본 발명의 주요 목적을 달성하기 위해 본 발명인은 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물을 제공하며, 해당 조합물은 최소한 하나의 순물질을 포함하고 있고, 해당 순물질은 홍국발효산물에서 추출한 모나신(monascin)이다. 그 중 복용량은 성인 기준으로 매일 18 mg 이상의 모나신을 복용하면 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 효과를 얻을 수 있다.
상술된 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물 중, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 말론디알데히드(malondialdehyde, MDA) 농도를 1.5~2.9배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 말론디알데히드(malondialdehyde, MDA) 농도를 1.3~1.5배 낮출 수 있다.
상술된 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물 중, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 활성산소 원자(ROS) 농도를 1.1~1.18배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 활성산소 원자(ROS) 농도를 1.20~1.61배 낮출 수 있다.
상술된 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물 중, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 β-site APP-cleaving enzyme(BACE) 표현량을 1.15~1.5배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 β-site APP-cleaving enzyme(BACE) 표현량을 1.44~2.46 배 낮출 수 있다.
상술된 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물 중, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 아포지질단백질E(apolipoprotein E, ApoE) 표현량을 1.22~2.3배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 아포지질단백질E(apolipoprotein E, ApoE) 표현량을 1.71~2.46배 낮출 수 있다.
상술된 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물 중, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 tau단백(Tau protein) 표현량을 1.54~2.35배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 tau단백(Tau protein) 표현량을 1.46~2.2배 낮출 수 있다.
본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물 중, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 β-Amyloid Peptide 40(Aβ40)의 침적 현상을 개선시킬 수 있다.
본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물 중, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 secreted amyloid precursor protein-α(sAPPα)의 침적 현상을 개선시킬 수 있다.
또한 본 발명의 주요 목적을 달성하기 위해, 본 발명인은 또한 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물의 또 다른 하나의 실시예를 제공하며, 해당 실시예는 최소한 하나의 순물질을 포함하고 해당 순물질은 홍국발효산물에서 추출한 안카플라빈(ankaflavin)이다. 그 중 복용량은 성인 기준으로 매일 2.6 mg 이상의 안카플라빈을 복용하면 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 효과를 얻을 수 있게 된다.
상술된 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물의 또 다른 하나의 실시예 중, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 말론디알데히드(malondialdehyde, MDA) 농도를 1.5~2.9배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 말론디알데히드(malondialdehyde, MDA) 농도를 1.3~1.5배 낮출 수 있다.
상술된 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물의 또 다른 하나의 실시예 중, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 활성산소 원자(ROS) 농도를 1.1~1.18배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 활성산소 원자(ROS) 농도를 1.20~1.61배 낮출 수 있다.
상술된 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물의 또 다른 하나의 실시예 중, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 β-site APP-cleaving enzyme(BACE) 표현량을 1.15~1.5배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 β-site APP-cleaving enzyme(BACE) 표현량을 1.44~2.46 배 낮출 수 있다.
상술된 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물의 또 다른 하나의 실시예 중, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 아포지질단백질E(apolipoprotein E, ApoE) 표현량을 1.22~2.3배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 아포지질단백질E(apolipoprotein E, ApoE) 표현량을 1.71~2.46배 낮출 수 있다.
상술된 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물의 또 다른 하나의 실시예 중, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 tau단백(Tau protein) 표현량을 1.54~2.35배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 tau단백(Tau protein) 표현량을 1.46~2.2배 낮출 수 있다.
상술된 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물의 또 다른 하나의 실시예 중, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 β-Amyloid Peptide 40(Aβ40)의 침적 현상을 개선시킬 수 있다.
상술된 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물의 또 다른 하나의 실시예 중, 해당 조합물은 대뇌피질 중의secreted amyloid precursor protein-α(sAPPα)의 침적 현상을 개선시킬 수 있다.
도1은 홍국황색소의 화학구조도이다.
도2는 홍국발효산물의 제조 과정을 나타낸 흐름도이다.
도3은 monascin 혹은 ankaflavin의 추출 과정을 나타낸 흐름도이다.
도4는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물의 인증 실험 구조도이다.
도5는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물의 인증 실험 일정도이다.
도6a는 참고 기억 실험의 물 미로 장치의 사시도이다.
도6b는 물 미로 장치의 4분원호의 평면도이다.
도7은 각 군의 실험쥐가 휴식플랫폼을 찾는 데까지 걸린 시간의 통계 막대그래프이다.
도8은 각 군의 실험쥐의 공간성 탐측 시험을 한 경로 통계도이다.
도9는 각 군의 실험쥐의 공간성 탐측 시험의 목표 4분원호의 검색 시간 통계도이다.
도10은 각 군의 실험쥐가 휴식플랫폼을 찾는 데까지 걸린 시간의 통계 막대그래프이다.
도11은 각 군의 실험쥐 뇌부 조직의 MDA 농도 통계 막대그래프이다.
도12는 각 군의 실험쥐 뇌부 조직의 활성산소(ROS) 함량의 통계 막대그래프이다.
도13a, 도13b, 도13c는 각 군의 실험쥐의 대뇌피질의 BACE, ApoE, Tau protein(p-Tau)단백질 표현량도이다.
도14a, 도14b, 도14c는 각 군의 실험쥐의 해마조직의 BACE, ApoE, Tau protein(p-Tau)단백질 표현량도이다.
도15는 각 군의 실험쥐의 내뇌피질 내의 Aβ 단백침적도이다.
도16은 각 군의 실험쥐의 대뇌피질 내의 sAPPα 단백침적도이다.
도2는 홍국발효산물의 제조 과정을 나타낸 흐름도이다.
도3은 monascin 혹은 ankaflavin의 추출 과정을 나타낸 흐름도이다.
도4는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물의 인증 실험 구조도이다.
도5는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물의 인증 실험 일정도이다.
도6a는 참고 기억 실험의 물 미로 장치의 사시도이다.
도6b는 물 미로 장치의 4분원호의 평면도이다.
도7은 각 군의 실험쥐가 휴식플랫폼을 찾는 데까지 걸린 시간의 통계 막대그래프이다.
도8은 각 군의 실험쥐의 공간성 탐측 시험을 한 경로 통계도이다.
도9는 각 군의 실험쥐의 공간성 탐측 시험의 목표 4분원호의 검색 시간 통계도이다.
도10은 각 군의 실험쥐가 휴식플랫폼을 찾는 데까지 걸린 시간의 통계 막대그래프이다.
도11은 각 군의 실험쥐 뇌부 조직의 MDA 농도 통계 막대그래프이다.
도12는 각 군의 실험쥐 뇌부 조직의 활성산소(ROS) 함량의 통계 막대그래프이다.
도13a, 도13b, 도13c는 각 군의 실험쥐의 대뇌피질의 BACE, ApoE, Tau protein(p-Tau)단백질 표현량도이다.
도14a, 도14b, 도14c는 각 군의 실험쥐의 해마조직의 BACE, ApoE, Tau protein(p-Tau)단백질 표현량도이다.
도15는 각 군의 실험쥐의 내뇌피질 내의 Aβ 단백침적도이다.
도16은 각 군의 실험쥐의 대뇌피질 내의 sAPPα 단백침적도이다.
본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물의 목적, 효과 및 구조적 특징을 더욱 명확하게 설명하기 위해, 비교적 우수한 실시예와 도면을 예로 들어 설명하면 다음과 같다.
도1은 홍국황색소의 화학구조도이다. 도1에 나타난 바와 같이, 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물은 최소한 하나의 홍국황색소를 포함하고 있으며, 해당 홍국황색소는 홍국발효산물에서 추출한 모나신(Monascin) 혹은 안카플라빈(Ankaflavin)일 수 있다. 그 중 성인이 18 mg이상의 Monascin 혹은 2.6 mg 이상의 Ankaflavin을 복용한 후 다음과 같은 효과를 얻을 수 있다.
(1) 뇌에 β-Amyloid 침착 현상으로 인한 기억 상실이나 학습 능력 저하 등의 증상을 감소시킬 수 있으며 또한 β-Amyloid가 대뇌피질과 해마조직에 대해 유도 발생시키는 염증 반응과 산화 스트레스를 감소시킬 수 있다.
(2) 대뇌피질의 sAPPα단백침적량이 증가하여 뇌부 조직의 신경 호보 능력이 향상된다.
또한 노년으로 접어든 사람들이 매일 적합량의 Monascin 혹은 Ankaflavin을 섭취하면 뇌에 β-Amyloid 침착 현상을 효과적으로 제어, 대뇌피질과 해마조직 염증 반응 완화, 대뇌피질과 해마조직 중의 산화스트레스 반응 감소 등의 알츠하이머증 예방 효과를 얻을 수 있게 된다.
계속해서 도2는 홍국발효산물의 제조 과정을 나타낸 흐름도이다. 도2에 나타난 바와 같이, 추출방법으로 monascin 혹은 ankaflavin의 홍국발효산물을 얻을 수 있고, 그 추출 및 제조 과정은 다음과 같다.
순서(S01): 쌀 혹은 산약과 같은 기초 재료를 준비한다.
순서(S02): 물을 상기 기초 재료 중에 넣고, 이때 기초 재료와 물의 부피 비율은 1:0.5~1:1.5 사이이며, 그 중 가장 우수한 기초 재료와 물의 부피 비율은 1:0.75이다.
순서(S03): 기초 재료를 물에 넣어 약 30분-60분 간 불리며, 그 중 가장 우수한 불림 시간은 30분이다.
순서(S04): 120℃의 온도로 해당 기초 재료에 대해 멸균 공정을 진행한다.
순서(S05): 지초 재료를 식힌 후, 홍국균 기초 재료에 넣어 접균을 시작한다.
순서(S06): 접균 공정이 끝난 기초 재료를 배양 환경에 두고 8일~20일 간 배양 작업을 한다. 그 중 해당 배양 환경의 배양 온도와 배양 습도는 각각 25~37℃ 및 50%~80%으로 제어하며, 가장 우수한 배양 기간은 10일이다.
순서(S07): 상기 기초 재료를 건조시킨 후, 홍국발효산물을 얻는다.
상기 과정을 거쳐 홍국발효산물을 획득한 후, 다시 추출 과정을 거쳐야만 Monascin 혹은 Ankaflavin을 얻을 수 있다. 도3은 monascin 혹은 ankaflavin의 추출 과정을 나타낸 흐름도이다. 도3에 나타난 바와 같이, 해당 추출 과정은 다음과 같은 순서를 포함한다.
순서(S01'): 아세톤으로 해당 홍국발효산물에 대해 3회 추출을 진행한다.
순서(S02’): 40℃~60℃의 환경 하에서 상기 순서(S01’)에서 획득한 산물에 대해 (진공) 감압농축 작업을 진행한다.
순서(S03’): 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography）를 이용하여 상기 순서(S02’)에서 획득한 산물에 대해 첫 번째 분리 순화 공정을 진행하여 색소구분액을 획득한다.
순서(S04’): 세파덱스 LH-20 칼럼 크로마토그래피(Sephadex LH-20 column chromatography）를 이용하여 상기 색소구분액에 대해 두 번째 분리 순화 공정을 진행하여 황색소구분액을 획득한다.
순서(S05’): 실리카젤 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 상기 황색소구분액에 대해 세 번째 분리 순화 공정을 진행하여 Monascin와 Ankaflavin을 포함하고 있는 특정구분액을 상기 황색소구분액으로부터 분리해 낸다.
순서(S06’): Prep고성능액체크로마토그래피(preparative high performance liquid chromatography)를 이용하여 새당 특정구분액에 대해 네 번째 분리 순화 공정을 진행하여 Monascin와 Amkaflavin을 특정구분액으로부터 분리해 낸다.
상기와 같이 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물이 기대 효과와 취득 방법을 이미 설명하였으며, 이어서 여러 군의 실험 자료를 통해 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물의 실시가능성 및 실제 효과에 대해 계속 설명하기로 한다. 도4는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물의 인증 실험 구조도이다. 도4에 나타난 바와 같이, 인증실험을 위해 선택된 동물은 8주 연령의 SOD실험쥐(SOD rat)이며, 이러한 SOD 실험쥐는 우선 300g까지 기른 후 정식으로 실험을 진행했습니다. 인증실험대는 총 7그룹으로 나눠 진행을 했다.
제어그룹(Col group)：실험쥐는 정상 실험쥐에 속하며 고에너지 사료(high energy diet)를 먹였다.
Aβ 그룹(Aβ group)：실험쥐를 대상으로 뇌부에 β-Amyloid 용액을 주사하고 고에너지 사료를 먹였다.
아리셉트 그룹(Aricept group)：실험쥐를 대상으로 뇌부에 β-Amyloid 용액을 주사하고 고에너지 사료 및 Donepezil 0.144 mg을 포함한 아리셉트(Aricept)를 먹였다.
1배 모나신 그룹(MS1X group)：실험쥐를 대상으로 뇌부에 β-Amyloid 용액을 주사하고, 고에너지 사료 및 1배 제량(0.409mg)의 monascin을 먹였다.
3배 모나신 그룹(MS3X group)：실험쥐를 대상으로 뇌부에 β-Amyloid 용액을 주사하고, 고에너지 사료 및 3배 제량(1.227mg)의 monascin을 먹였다.
1배 안카플라빈 그룹(AF1X group)：실험쥐를 대상으로 뇌부에 β-Amyloid 용액을 주사하고, 고에너지 사료 및 1배 제량(0.059 mg)의 ankaflavin을 먹였다.
3배 안카플라빈 그룹(AK3X group)：실험쥐를 대상으로 뇌부에 β-Amyloid 용액을 주사하고, 고에너지 사료 및 1배 제량(0.177 mg)의 ankaflavin을 먹였다.
본 실험 중에서 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)에서 제공한 인체 표면적 환산공식(Body Surface Area, BSA)을 기준으로 실험쥐가 매일 섭취한 1배 제량 monascin, 3배 제량monascin, 1배 제량ankaflavin, 3배 제량ankaflavin, 정상 제량 아리렙트(Aricept)의 값을 구했다. 그 중, 키 170 cm, 체중 65 kg 을 기준으로 Boyd’s 공식을 대입해 하면 BSA(m2)=0.003207×Height(cm)0.3×Weight (grams)(0.07285- (0.0188×LOG (grams)))이 되며, 그 중 Height H는 키(cm), Weight H는 체중(grams)이 된다. 이러한 계산식을 통해 계산해 낸 인체 표면적(BSA)은 약 1.762 m2이다. 한 편, SD실험쥐의 체표면적은 다음과 같은 공식으로 계산을 했다. BSA(m2)= (8.99×Weight(kg)(0.6899))/100, 그 중 Weight는 체중(kg)이며, 체중이 0.4(kg)인 SD실험쥐 체표면적(BSA)은 약 0.04 m2이다. 이러한 공식으로 각 사람 당 매 평방미터에 필요한 monascin 제량은 18 mg /1.762 m2 =10.216 mg/m2이 되고, 또한 각 사람 당 매 평방미터에 필요한 ankaflavin 제량은 2.6 mg /1.762 m2 =1.476 mg/m2인 것을 계산해 낼 수 있고, 더 나아가 각 실험쥐 당 매 평방미터에 필요한 monascin 제량은 10.216 mg/m2x0.04 m2=0.409 mg/rat이고, 각 실험쥐 당 매 평방미터에 필요한 ankaflavin 제량은 0.1476 mg/m2x0.04 m2=0.059 mg/rat 인 것을 계산해 낼 수 있다. 본 동물 실험 과정에서 Donepezil은 널리 사용되는 알츠하이머증 억제 약물이므로 Ari그룹에서 정향 제어그룹으로 넣었고, 또한 BSA 계산 공식에 이거하여 Donepezil의 1배 제량이 0.144 mgkg-1day-1임을 구했다.
이어서 도5는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물의 인증 실험 일정도이다. 도5에 나타난 바와 같이, 본 인증실험의 주요 일정은 다음과 같다.
제0일：뇌부 주사침(brain infusion kit II)을 이용해 Aβ40(β-Amyloid) 용액을 SD실험쥐의 뇌부에 주입하고, ，알츠하이머증 실험쥐(AD실험쥐)를 유도한다.
제1일： 1배 제량monascin(0.409 mg/rat), 3배 제량monascin(1.227 mg/rat), 1배 제량ankaflavin(0.059 mg/rat), 3배 제량ankaflavin(0.177 mg/rat), 정상 제량 아리셉트(donepezil 0.144 mg함유/rat) 등, 계산된 양에 의거하여 일일 정량을 각 그룹의 실험쥐에게 먹였다.
제24일：각 그룹의 실험쥐에 대해 참고 기억 실험(reference memory test)을 진행했다.
제26일：각 그룹의 실험쥐에 대해 공간성 탐측 실험(probe test)을 진행했다.
제27일：각 그룹의 실험쥐에 대해 작업 기억 실험(working memory test)을 진행했다.
제28일：각 그룹의 실험쥐를 희생시켜 뇌부 조직을 꺼내 Groswisky 방법에 의거하여 대뇌피질(cortex) 구역과 해마조직(hippocampus) 구역을 분리하고 더 나아가 두 개의 뇌부 조직 구역의 지질 과산화 정도, 활성산소 (reactive oxygen species, ROS) 함량, BACE 단백질 표현량, ApoE 단백질 표현량, p-Tau 단백질 표현량, Aβ40(β-Amyloid) 뇌부조직 침적량, sAPPα 표현량을 각각 분석하였다.
도6a는 참고 기억 실험의 물 미로 장치의 사시도이다. 또한 도6b는 물 미로 장치의 4분원호의 평면도이다. 도6a에 나타난 바와 같이, 물 미로 장치는 원형풀장 형태로 직경 140 cm, 높이 45 cm이다. 또한 풀장 내에는 이동식 휴식플랫폼(혹은 탈출플랫폼이라고도 함，escape platform)이 설치되어 있고, 플랫폼의 직경은 12 cm，높이 25 cm이다. 실험 진행은 풀장에 물을 27 cm까지 채우고 진행하였다. 도6b에 나타난 바와 같이, 풀장은 4개의 원호(I, II, III, IV 구역)으로 나뉘어 있으며 또한 5 개의 시작점(시작점1, 시작점2, 시작점3, 시작점4, 시작점5)을 설치했으며, 휴식플랫폼은 IV 구역(즉 4번째 원호)의 P1 지점에 설치하였다.
참고 기억 시험을 실행하는 기간에 풀장 중심점의 바로 상단에 카메라를 설치하여 실험주의 수영 경로를 기록하였다. 그리고 그 실험 방법은 다음과 같다. 우선 실험쥐의 머리를 밖으로 하여 시작점1(도6b 참조)을 향하게 하고, 만약 실험쥐가 90초 이내에 바로 휴식플랫폼을 찾게 되면, 바로 실험쥐를 30초 동안 쉬게 하고, 다시 케이지로 넣어 30초간 쉬게 하였다. 이어서 다시 실험쥐를 다음 시작점2에 놓고 다음 테스트를 완료하며, 이런 방식으로 모든 시작점에서 테스트를 마쳤다.
도7은 각 군의 실험쥐가 휴식플랫폼을 찾는 데까지 걸린 시간의 통계 막대그래프이다. 도7에 나타난 바와 같이, 참고 기억 훈련의 결과에서 알 수 있듯이 Col그룹의 SD실험쥐는 정상 기억 능력을 갖추고 있었고, Aβ그룹의 SD실험쥐는 비교적 긴 시간을 사용해서 휴식플랫폼을 찾았으나, MS1X그룹, MS3X그룹, AF1X-그룹, AF3X그룹의 AD실험쥐가 휴식플랫폼을 찾는데까지 걸린 시간은 Aβ그룹의 실험쥐보다는 적게 들었다.
이어서 제26일째 각 그룹 실험쥐의 공간성 탐측 실험을 진행하였으며, 그 실험 방법은 다음과 같다. 휴식플랫폼을 풀장에서 제거한 후, 실험쥐을 제1원호(즉I구역)의 진입점 1 에서 풀장으로 진입시키고 실험쥐가 풀장에 머무는 90초 동안에 실험쥐가 풀장을 이동한 전체 경로를 기록하고 또한 제4원호(즉 IV구역)에서 머무른 시간을 기록하였다. 도 8은 각 군의 실험쥐의 공간성 탐측 시험을 한 경로 통계도이다. 도8에 나타난 바와 같이, Aβ그룹의 AD실험쥐는 공간성 탐측 실험 과정에서 방향성과 목표성이 없이 목표 원호를 찾는 것이 확인되었고, 이와 반대로 Col그룹, Ari그룹, MS1X그룹, MS3X그룹, AF1X그룹, AF3X그룹의 실험쥐는 바로 풀장에 들어서자마 목표 원호(즉 제4원호)를 향해 가는 것이 확인되어 비교적 우수한 기억 학습 능력을 나타내었다.
도9는 각 군의 실험쥐의 공간성 탐측 시험의 목표 4분원호의 검색 시간 통계도이다. 도9에 나타난 바와 같이, Aβ그룹의 실험쥐가 목표 원호를 찾는 데 걸린 시간은 Col그룹의 SD실험쥐보다 짧았다. 이와 반대로 MS1X그룹, MS3X그룹, AF1X그룹, AF3X그룹의 실험쥐는 목표 원호를 찾는 데 걸린 시간이 Aβ그룹의 실험쥐보다 길었다. 상기 실험 결과에 의거해 보면, monascin 혹은 ankaflavin을 섭취한 AD실험쥐는 그 기억 상실과 학습 능력 저하의 증상이 뚜렷하게 개선됨을 알 수 있었다.
이어서 제27일에 각 그룹 실험쥐에 대해 작업 기억 실험을 진행하였으며, 그 실험 방법은 다음과 같다. 휴식플랫폼을 다른 원호(제3원호)에 두고, 실험쥐의 머리를 밖으로 하여 시작점1(도6b 참조)을 향하게 하고, 만약 실험쥐가 90초 이내에 제3원호에 놓여진 휴식플랫폼을 찾게 되면, 실험쥐를 15초간 쉬게 한 후, 다시 풀장에서 꺼내 60초간 쉬게 하였다. 이어서 다시 실험쥐를 다음 시작점2에 놓고 다음 테스트를 완료하며, 이런 방식으로 모든 시작점에서 테스트를 마쳤다.
도10은 각 군의 실험쥐가 휴식플랫폼을 찾는 데까지 걸린 시간의 통계 막대그래프이다. 도10에 나타난 바와 같이, Aβ그룹의 실험쥐가 휴식플랫폼을 찾는 데까지 걸린 시간은 Col그룹의 실험쥐보다 길었다. 그러나 실험 수치에 의거해 보면, MS1X그룹, MS3X그룹, AF1X그룹, AF3X그룹의 실험쥐는 휴식플랫폼을 찾는 데까지 걸린 시간은 Aβ그룹의 실험쥐보다 짧았다. MS1X MS3X AF1X AF3X 그룹은 본 실험 수치를 통해 알 수 있듯이, monascin 혹은 ankaflavin을 섭취한 AD실험쥐는 그 기억 상실과 학습 능력 저하의 증상이 뚜렷하게 개선됨을 알 수 있었다.
이어서 제27일 작업 기억 실험을 진행한 후, 제28일 각 그룹 실험쥐를 희생시켜 뇌부 조직을 꺼내 대뇌피질(cortex) 구역과 해마조직(hippocampus) 구역에 대해 지질 과산화 정도, 활성산소 (reactive oxygen species, ROS) 함량, BACE 단백질 표현량, ApoE 단백질 표현량, p-Tau 단백질 표현량, Aβ40(β-Amyloid) 뇌부조직 침적량, sAPPα 표현량을 각각 분석하였다.
도11은 각 군의 실험쥐 뇌부 조직의 MDA 농도 통계 막대그래프이다. 도11에 나타난 바와 같이, Aβ그룹 실험쥐의 대뇌피질 내의 MDA 농도는 약 Col그룹 실험쥐의 2.9배로 나타났다. 그러나 monascin 혹은 ankaflavin을 섭취한 이후, MS1X그룹, MS3X그룹, AF1X그룹, AF3X그룹 실험쥐의 대뇌피질 내의 MDA 농도는 현저하게 1.5~2.9배 낮아졌다. 또한 Aβ그룹 실험쥐의 해마조직 내의 MDA 농도는 약 Col그룹 실험쥐의 1.8배로 나타났다. 그러나 monascin 혹은 ankaflavin을 섭취한 이후, MS1X그룹, MS3X그룹, AF1X그룹, AF3X그룹 실험쥐의 해마조직 내의 MDA 농도는 현저하게 1.3~1.5배 낮아졌다.
또한 도12는 각 군의 실험쥐 뇌부 조직의 활성산소(ROS) 함량의 통계 막대그래프이다. 도12에 나타난 바와 같이, Col그룹의 실험쥐에 비해 Aβ그룹 실험쥐의 대뇌피질 내의 ROS 함량은 약 1.75배 높아졌다. 그러나 monascin 혹은 ankaflavin을 섭취한 이후, MS1X그룹, MS3X그룹, AF1X그룹, AF3X그룹 실험쥐의 대뇌피질 내의 ROS 함량은 현저하게 1.1~1.18배 낮아졌다. 또한 실험 수치에서 알 수 있듯이, Col그룹 실험쥐에 비해，Aβ그룹 실험쥐의 해마조직 내의 ROS함량은 약 1.45배 높아졌다. 그러나 monascin 혹은 ankaflavin을 섭취한 이후, MS1X그룹, MS3X그룹, AF1X그룹, AF3X그룹 실험쥐의 해마조직 내의 ROS 함량은 현저하게 1.20~1.61배 낮아졌다.
계속해서 도13a, 도13b, 도13c는 각 군의 실험쥐의 대뇌피질의 BACE, ApoE, Tau protein(p-Tau)단백질 표현량도이다. 도13a에 나타난 바와 같이, Col그룹의 실험쥐에 비해 Aβ그룹 실험쥐의 대뇌피질 내의 BACE 단백질 표현량은 약 1.65배 높아졌다. 그러나 monascin 혹은 ankaflavin을 섭취한 이후, MS1X그룹, MS3X그룹, AF1X그룹, AF3X그룹 실험쥐의 대뇌피질 내의 BACE 단백질 표현량은 현저하게 1.15~1.5배 낮아졌다. 도13b에 나타난 바와 같이, Col그룹의 실험쥐에 비해 Aβ그룹 실험쥐의 대뇌피질 내의 ApoE 단백질 표현량은 약 1.2배 높아졌다. 그러나 monascin 혹은 ankaflavin을 섭취한 이후, MS1X그룹, MS3X그룹, AF1X그룹, AF3X그룹 실험쥐의 대뇌피질 내의 ApoE 단백질 표현량은 현저하게 1.22~2.3배 낮아졌다. 도13C에 나타난 바와 같이, Col그룹의 실험쥐에 비해 Aβ그룹 실험쥐의 대뇌피질 내의 Tau protein 단백질 표현량은 약 1.53배 높아졌다. 그러나 monascin 혹은 ankaflavin을 섭취한 이후, MS1X그룹, MS3X그룹, AF1X그룹, AF3X그룹 실험쥐의 대뇌피질 내의 Tau protein 단백질 표현량은 현저하게 1.54~2.35배 낮아졌다.
도14a, 도14b, 도14c는 각 군의 실험쥐의 해마조직의 BACE, ApoE, Tau protein(p-Tau)단백질 표현량도이다. 도14a에 나타난 바와 같이, Col그룹의 실험쥐에 비해 Aβ그룹 실험쥐의 해마조직 내의 BACE 단백질 표현량은 약 1.23배 높아졌다. 그러나 monascin 혹은 ankaflavin을 섭취한 이후, MS1X그룹, MS3X그룹, AF1X그룹, AF3X그룹 실험쥐의 해마조직 내의 BACE 단백질 표현량은 현저하게 1.44~2.46배 낮아졌다. 도14b에 나타난 바와 같이, Col그룹의 실험쥐에 비해 Aβ그룹 실험쥐의 해마조직 내의 ApoE 단백질 표현량은 약 1.97배 높아졌다. 그러나 monascin 혹은 ankaflavin을 섭취한 이후, MS1X그룹, MS3X그룹, AF1X그룹, AF3X그룹 실험쥐의 해마조직 내의 ApoE 단백질 표현량은 현저하게 1.71~2.46배 낮아졌다. 도14c에 나타난 바와 같이, Col그룹의 실험쥐에 비해 Aβ그룹 실험쥐의 해마조직 내의 Tau protein 단백질 표현량은 약 1.1배 높아졌다. 그러나 monascin 혹은 ankaflavin을 섭취한 이후, MS1X그룹, MS3X그룹, AF1X그룹, AF3X그룹 실험쥐의 해마조직 내의 Tau protein 단백질 표현량은 현저하게 1.46~2.2배 낮아졌다.
이어서 도15는 각 군의 실험쥐의 내뇌피질 내의 Aβ 단백침적도이다. 도15에 나타난 바와 같이, Col그룹의 실험쥐에 비해, Aβ그룹 실험쥐의대뇌피질은 대량의 Aβ40(β-Amyloid) 단백침적이 나타났다. 이와 반대로 Aβ그룹의 실험쥐에 비해, MS1X그룹, MS3X그룹, AF1X그룹, AF3X그룹 실험쥐의 대뇌피질 내의 Aβ40(β-Amyloid)단백 침적 현상은 상당한 정도의 개선 효과가 나타났다.
이어서 도16은 각 군의 실험쥐의 대뇌피질 내의 sAPPα 단백침적도이다. 도16에 나타난 바와 같이, Aβ그룹 실험쥐에 비해, Col그룹 실험쥐의 대뇌피질 내에는 대량의 sAPPα 단백침적이 나타났다. 익히 알려진 사실에 의하면 sAPPα는 일종의 신경 보호 인자로서, sAPPα 단백침적이 감소하면 신경 간의 상호 신호 전달이 어렵게 변하게 된다. 다시 도16의 내용을 참조해 보면, 그 중 Aβ그룹의 실험쥐에 비해, MS1X그룹, MS3X그룹, AF1X그룹, AF3X그룹 실험쥐의 대뇌피질 내에 상당한 정도의 sAPPα 단백 침적량이 나타났다.
도7에서 도16까지의 실험 자료와 도표 결과에 따르면, 본 발명에서 제출하는 조합물(즉 monascin과 ankaflavin)은 뚜렷하게 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있다는 것을 알 수 있다. 또한 본 발명에서 제시한 조합물은 다음과 같은 장점을 가지고 있다.
(1)본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물은 뇌에 β-Amyloid 침착 현상으로 발생하는 기억상실 혹은 학습능력 저하증을 감소시킬 수 있으며, 또한 β-Amyloid가 대뇌피질과 해마조직에 대해 유도 발생시키는 염증 반응과 산화 스트레스를 감소시킬 수 있다.
(2) 또한 동물 실험 결과에 따르면 본 발명인 조합물은 뇌부 조직의 sAPPα단백 침적량을 증가시켜 뇌부 신경의 보호 능력을 향상시킬 수 있다.
(3) 상술된 내용을 종합해 보면, 본 발명인 조합물은 기억상실 혹은 학습능력 저하증 개선 효과 및 뇌부 조직 염증 반응과 산화스트레스 감소, 뇌부 조직의 sAPPα 단백침적량 증가 등의 효과를 얻을 수 있으며, 더 나아가 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 효과를 달성하게 된다.
상술한 내용은 또한 본 발명의 구체적인 실시예로 결코 이에 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 발명의 신청범위 내에서 가한 어떠한 첨가나 수정도 본 발명의 범위에 속함을 밝혀둔다.
본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물은 다음과 같은 효과를 얻을 수 있다.
(1) 본 발명인 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물은 뇌에 β-Amyloid 침착 현상으로 발생하는 기억상실 혹은 학습능력 저하증을 감소시킬 수 있으며, 또한 β-Amyloid가 대뇌피질과 해마조직에 대해 유도 발생시키는 염증 반응과 산화 스트레스를 감소시킬 수 있다.
(2) 또한 동물 실험 결과에 따르면 본 발명인 조합물은 뇌부 조직의 sAPPα단백 침적량을 증가시켜 뇌부 신경의 보호 능력을 향상시킬 수 있다.
(3) 상술된 내용을 종합해 보면, 본 발명인 조합물은 기억상실 혹은 학습능력 저하증 개선 효과 및 뇌부 조직 염증 반응과 산화스트레스 감소, 뇌부 조직의 sAPPα 단백침적량 증가 등의 효과를 얻을 수 있으며, 더 나아가 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 효과를 달성하게 된다.
S01~S07, S01’~S06’: 방법순서
Claims (16)
- 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물로서, 해당 조합물은 최소한 하나의 순물질을 포함하고, 순물질은 홍국발효산물에서 추출한 모나신(monascin)이며, 그 중 복용량은 성인 기준으로 매일 18 mg 이상의 모나신을 복용하면 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 효과를 얻을 수 있는 것을 특징으로 하는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물.
- 제1항에 있어서, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 말론디알데히드(malondialdehyde, MDA) 농도를 1.5~2.9배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 말론디알데히드(malondialdehyde, MDA) 농도를 1.3~1.5배 낮출 수 있는 것을 특징으로 하는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물.
- 제1항에 있어서, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 활성산소 원자(ROS) 농도를 1.1~1.18배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 활성산소 원자(ROS) 농도를 1.20~1.61배 낮출 수 있는 것을 특징으로 하는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물.
- 제1항에 있어서, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 β-site APP-cleaving enzyme(BACE) 표현량을 1.15~1.5배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 β-site APP-cleaving enzyme(BACE) 표현량을 1.44~2.46 배 낮출 수 있는 것을 특징으로 하는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물.
- 제1항에 있어서, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 아포지질단백질E(apolipoprotein E, ApoE) 표현량을 1.22~2.3배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 아포지질단백질E(apolipoprotein E, ApoE) 표현량을 1.71~2.46배 낮출 수 있는 것을 특징으로 하는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물.
- 제1항에 있어서, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 tau단백(Tau protein) 표현량을 1.54~2.35배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 tau단백(Tau protein) 표현량을 1.46~2.2배 낮출 수 있는 것을 특징으로 하는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물.
- 제1항에 있어서, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 β-Amyloid Peptide 40(Aβ40)의 침적 현상을 개선시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물.
- 제1항에 있어서, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 secreted amyloid precursor protein-α(sAPPα)의 침적 현상을 개선시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물.
- 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물로서, 해당 조합물은 최소한 하나의 순물질을 포함하고 해당 순물질은 홍국발효산물에서 추출한 안카플라빈(ankaflavin)이며, 그 중 복용량은 성인 기준으로 매일 2.6 mg 이상의 안카플라빈을 복용하면 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 효과를 얻을 수 있는 것을 특징으로 하는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물.
- 제9항에 있어서, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 말론디알데히드(malondialdehyde, MDA) 농도를 1.5~2.9배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 말론디알데히드(malondialdehyde, MDA) 농도를 1.3~1.5배 낮출 수 있는 것을 특징으로 하는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물.
- 제9항에 있어서, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 활성산소 원자(ROS) 농도를 1.1~1.18배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 활성산소 원자(ROS) 농도를 1.20~1.61배 낮출 수 있는 것을 특징으로 하는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물.
- 제9항에 있어서, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 β-site APP-cleaving enzyme(BACE) 표현량을 1.15~1.5배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 β-site APP-cleaving enzyme(BACE) 표현량을 1.44~2.46 배 낮출 수 있는 것을 특징으로 하는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물.
- 제9항에 있어서, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 아포지질단백질E(apolipoprotein E, ApoE) 표현량을 1.22~2.3배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 아포지질단백질E(apolipoprotein E, ApoE) 표현량을 1.71~2.46배 낮출 수 있는 것을 특징으로 하는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물.
- 제9항에 있어서, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 tau단백(Tau protein) 표현량을 1.54~2.35배 낮출 수 있고, 해마조직 중의 tau단백(Tau protein) 표현량을 1.46~2.2배 낮출 수 있는 것을 특징으로 하는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물.
- 제9항에 있어서, 해당 조합물은 대뇌피질 중의 β-Amyloid Peptide 40(Aβ40)의 침적 현상을 개선시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물.
- 제9항에 있어서, 해당 조합물은 대뇌피질 중의secreted amyloid precursor protein-α(sAPPα)의 침적 현상을 개선시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 알츠하이머증을 치료 및 예방할 수 있는 조합물.
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