CN104546960A - 毛冬青在制备治疗阿尔兹海默病药物方面的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及毛冬青的新用途,即毛冬青在制备治疗阿尔兹海默病药物方面的新用途,特别是毛冬青提取物及毛冬青总皂苷在制备治疗阿尔兹海默病药物方面的新用途。
Description
技术领域
本发明涉及毛冬青的新用途,特别是毛冬青提取物及毛冬青总皂苷的新用途,即在制备治疗抗阿尔兹海默病药物方面的新用途。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆(VD)是老年期痴呆中最常见的类型。《中国老年学杂志》收载的“阿尔茨海默病发病机制中炎性反应的研究进展”,公开了AD占痴呆病人总数的50%~60%,VD占15%~20%。AD症发病机理复杂,病因目前尚不明确。胆碱能系统受损,导致突触部位乙酰胆碱(ACh)含量下降是公认的病因之一。研究表明:乙酰胆碱酯酶(AChE)在认识障碍的形成中起重要作用。AChE抑制剂能与AChE结合,使酶失去活性;内源性的ACh大量堆积,脑内神经突触间乙酰胆碱含量增加,从而发挥治疗AD的作用。
毛冬青主要化学成分为五环三萜酸及其皂苷、简单酚性化合物及其苷类、环烯醚萜类化合物、木质素苷类,并含有香豆素类、糖类及氨基酸等多种化学成分。三萜皂苷类被认为是毛冬青中的主要活性成分,也是其中研究重点和热点。从毛冬青根中分离并鉴出的三萜及其苷类有毛冬青酸,毛冬青皂苷甲,具栖冬青苷,毛冬青甙甲,毛冬青皂苷B1等。毛冬青已知成分还包括苯衍生物及其苷类:青心酮,氢醌(对苯二酚),高香草酸,秃毛冬青甲素,原儿茶酸,对羟基苯乙醇,原儿茶醛等。
毛冬青(《广西中草药》),功用主治为清热解毒,活血通脉。治风热感冒,肺热喘咳,喉头水肿,扁桃体炎,痢疾,冠心病,脑血管意外所致的偏瘫,血栓闭塞性脉管炎,丹毒,烫伤,中心性视网膜炎,葡萄膜炎,以及皮肤急性化脓性炎症。用于冠状动脉硬化性心脏病、急性心肌梗塞、血柱闭塞性脉管炎;外用治烧、烫伤,冻疮。
临床应用:①治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病;②治疗脑血栓形成;⑧治疗动脉粥样硬化症;④治疗血栓闭塞性脉管炎;⑤治疗烧伤;⑥治疗中心性视网膜炎;⑦治疗葡萄膜炎等。
有报道,毛冬青总皂苷可有效解决制备治疗短暂脑缺血综合症的药物(专利申请号为CN102058635A)。而由毛冬青总黄酮、总皂苷组成的毛冬青皂酮胶囊也有报道可治疗短暂性脑缺血发作(专利号CN102058636A)。
目前没有文献资料提到冬青科毛冬青或毛冬青总皂苷可用于治疗阿尔兹海默病。
发明内容
本发明的目的是提供毛冬青在制备治疗阿尔兹海默病药物方面的新用途;
本发明的另一目的是提供毛冬青提取物在制备治疗阿尔兹海默病药物方面的新用途;
本发明的另一目的是提供毛冬青总皂苷在制备治疗阿尔兹海默病药物方面的新用途;
本发明的另一目的是提供毛冬青提取物的制备方法;
本发明的另一目的是提供毛冬青总皂苷的制备方法。
本发明的目的是通过下列的技术方案实现的:
本发明原料来源:
毛冬青为冬青科植物毛冬青(IlexpubescensHook.etArn.[I.tricheclataHayata])的根。毛冬青别名:乌尾丁、痈树、六月霜、细叶冬青、细叶青、苦田螺、老鼠啃、山冬青、毛披树、茶叶冬青、水火药、喉毒药、米碎丹、高山冬青、猫秋子草、毛雌子、美仔蕉、毛莱、六青、矮梯、耐糊梯、火烙木、山熊胆、毒药、酸味木。夏、秋采,切片晒干。生于山野坡地、丘陵的灌木丛中。分布广东、广西、安徽、福建、浙江、江西、台湾等地。。收载在《广西中药材标准》1990年版第63页。【性味】苦、甘,凉。【功能与主治】散风热,清头目,除烦渴。用于头痛,齿痛,目赤,耳鸣,耳中流脓,热病烦渴,痢疾。
发明人在研究阿尔兹海默病的治疗过程中发现,冬青科植物毛冬青特别是毛冬青所含总皂苷表现出能减少脑内AChE活性,同时还具有神经保护作用,实现了对阿尔兹海默氏病病理进程的干预和病理症状的显著改善,从而有效治疗阿尔兹海默病。
AD等神经元退行性疾病发病机理复杂,其中AChE活性异常导致是AD等老年疾病发病的重要因素。淀粉样肽的沉积在AD病人脑内是由淀粉样肽核心与一些蛋白质组成的,其中包括乙酰胆碱酯酶。通常乙酰胆碱酯酶活性在AD脑中的大部分区域都较低,但在淀粉样斑块内及周围的乙酰胆碱酯酶活性增加..有人发现AChE启动p-淀粉样肽组装成Aheta纤丝,Aheta可与单体,二聚体,四聚体,八聚体的AChE组成复合物。该复合物比单独的Aheta纤丝更具有细胞毒性。因此,通过降低AChE活性能够产生一定的抗AD的作用。
目前已有大量的研究证实了降低AChE活性在治疗AD的重要作用。毛冬青总皂苷作为降低AChE活性作用机制可能是:毛冬青总皂苷能与乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)结合为复合物而显著抑制AChE,此外还表现出广泛的神经保护以及对抗氧化应激、改善脑缺血损伤、修复记忆损害等作用。当然,毛冬青总皂苷对AD大鼠的保护作用可能是一个复杂的机制,其具体机制还需做进一步研究。虽然目前对其具体作用机制还不完全明了,但毛冬青总皂苷对AD等模型动物脑损伤、神经元退变都具有较好的治疗及保护作用,其对AD等神经元退变疾病的防治提供了另一种启示:即抑制AChE活性在AD等神经元退行性疾病中可能扮演着重要角色,而通过抑制AChE活性的使用对神经元退行性疾病可能取得不错的疗效。
本发明专利临床应用的安全性较高,在治疗阿尔兹海默病的药物治疗中不失为一种好药,其拓宽了治疗阿尔兹海默病的新方法,同时为患者解决了现有技术治疗阿尔兹海默病时出现的不良反应。
因此,申请人提供毛冬青、毛冬青提取物、毛冬青总皂苷能够用于治疗阿尔兹海默病药物方面的新用途。
本发明还公开了毛冬青提取物在制备治疗阿尔兹海默病药物的应用,所述毛冬青提取物的制备包括以下步骤:
毛冬青粉碎,加入浓度为50-75%乙醇加热回流提取三次,每次乙醇用量为药材总重量10-20倍,每次提取时间为30-60分钟,提取温度为60-80℃,合并提取液,浓缩,过滤,得毛冬青提取物。
本发明公开的毛冬青总皂苷在制备治疗阿尔兹海默病药物的应用,所述毛冬青总皂苷通过以下步骤制备:
取毛冬青粉碎,加入浓度为50-75%乙醇加热回流提取三次,每次乙醇用量为药材总重量10-20倍量,每次提取时间为30-60分钟,提取温度为60-80℃,合并提取液,调pH值为4-5,上大孔树脂,用浓度为30%乙醇冲洗树脂柱,弃去冲洗液,再用浓度为50-60%乙醇洗脱,收集洗脱液,浓缩、干燥,得毛冬青总皂苷。
本发明公开的毛冬青总皂苷在制备治疗阿尔兹海默病药物的应用,所述毛冬青总皂苷还可以通过以下步骤制备:
取毛冬青粉碎,加入浓度为60%乙醇加热回流提取三次,每次乙醇用量为药材总重量10倍,每次提取时间为60分钟,提取温度为65℃,合并提取液,调pH为4.5,上大孔树脂,用浓度为30%乙醇冲洗树脂柱,弃去冲洗液,再用浓度为60%乙醇洗脱,收集洗脱液,浓缩、干燥,得毛冬青总皂苷。
本发明提供的毛冬青、毛冬青提取物、毛冬青总皂苷用于治疗阿尔兹海默病药物方面的新用途具有以下优点:
1、毛冬青、毛冬青提取物、毛冬青总皂苷从紫金牛科花酸藤子属毛冬青中而得,安全无毒,可长期服用。
2、在“对AD大鼠记忆能力的影响”实验中发现,AD模型大鼠空间学习记忆能力试验结果提示本发明能显著提高大鼠的空间学习记忆能力;毛冬青提取物及毛冬青总皂苷明显减少了大鼠脑组织AChE活性增加,这些数据表明毛冬青、毛冬青提取物、毛冬青总皂苷对AD大鼠脑组织AChE活性具有明显的改善作用,治疗效果最优为毛冬青总皂苷,毛冬青提取物次之,但两者均显示出显著的治疗效果。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是,本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明,本发明中的乙醇量的百分数是体积百分数,v/v表示溶液的体积比。
实施例1:毛冬青提取物的制备
取10kg毛冬青粉碎,加入浓度为50%的乙醇水浴提取3次,每次的乙醇用量分别为药材总重量的12倍、15倍、10倍,水浴温度为80℃,每次提取时间分别为60min、50min、30min,合并提取液,浓缩,过滤,干燥,得毛冬青提取物。
采用紫外分光光度法,以香草醛、冰醋酸、高氯酸为显色剂,以人参皂苷Re为对照品,在600nm波长处对毛冬青总皂苷进行含量测定,测毛冬青总皂苷含量为2.09%。
实施例2:毛冬青总皂苷的制备
取10kg毛冬青粉碎,加入浓度为50%的乙醇加热回流提取三次,每次的乙醇用量分别为药材总重量的20倍、15倍、10倍,水浴温度为80℃,每次提取时间分别为60min、50min、30min,合并提取液,调pH为5,上大孔树脂,用浓度为30%乙醇冲洗树脂柱,弃去冲洗液,再用浓度为50%乙醇洗脱,收集洗脱液,浓缩、干燥,得毛冬青总皂苷。
测毛冬青总皂苷含量为3.67%。
实施例3:毛冬青总皂苷的制备
取10kg毛冬青粉碎,加入浓度为60%乙醇加热回流提取三次,每次乙醇用量为药材总重量10倍,每次提取时间为60分钟,提取温度为65℃,合并提取液,调pH为4.5,上大孔树脂,用浓度为30%乙醇冲洗树脂柱,弃去冲洗液,再用浓度为60%乙醇洗脱,收集洗脱液,浓缩、干燥,得毛冬青总皂苷。
测毛冬青总皂苷含量为4.62%。
实施例4:毛冬青总皂苷的制备
取10kg毛冬青粉碎,加入浓度为75%乙醇加热回流提取二次,每次乙醇用量为药材总重量10倍,每次提取时间为60分钟,提取温度为60℃,合并提取液,调pH为4,上大孔树脂,用浓度为30%乙醇冲洗树脂柱,弃去冲洗液,再用浓度为50%乙醇洗脱,收集洗脱液,浓缩、干燥,得毛冬青总皂苷。
测毛冬青总皂苷含量为4.31%。
实施例5:毛冬青提取物的制备
取10kg毛冬青粉碎,加入浓度为75%的乙醇水浴提取2次,每次的乙醇用量为药材总重量的20倍、10倍,水浴温度为60℃,每次提取时间为40min,合并提取液,浓缩,过滤,干燥,得毛冬青提取物。
测毛冬青总皂苷含量为1.73%。
药效实验:对AD大鼠记忆能力的影响
一、MORRIS水迷宫实验
1实验材料
1.1动物
SD大鼠清洁级,2月龄,♂,质量180~220g,购买自广西医科大学实验动物中心(生产许可证号:SCXK桂2009-0002)。
1.2仪器
Morris水迷宫XR-XM(aze)和BI2000图像分析系统(上海欣软信息科技有限公司)。
1.3试剂
AlCl3·6H2O(国产分析纯),羧甲基纤维素钠(国产分析纯)。
2方法
2.1溶液配制
AlCl3·6H2O和羧甲基纤维素钠临用前用蒸馏水配制;毛冬青提取物及毛冬青总皂苷在临用前用质量浓度为0.2%羧甲基纤维素钠配制成浓度为15mg/ml。
2.2AD动物模型的建立(慢性铝过负荷建立老年痴呆(AD)大鼠模型)
大鼠按质量随机分成5组,每组12只,即:
空白对照:0.2%羧甲基纤维素钠;
模型组:AlCl3溶液200mg/kg;
实施例1组:造模后大鼠给予实施例1毛冬青提取物,给药量按生药量100mg/kg计;
实施例2组:给予实施例2毛冬青总皂苷,给药量按生药量100mg/kg计;
实施例3组:给予实施例3毛冬青总皂苷,给药量按生药量100mg/kg计;
实施例1、2、3组在灌胃铝1h后给药,灌胃容积按照1ml/100g大鼠体重计算,每周5d,连续20周。
2.3空间学习记忆能力测试
使用Morris水迷宫对大鼠空间学习记忆能力进行测试,水温控制在24~25℃。测试分为2个阶段:第1阶段,第一次训练时将大鼠放到平台上适应60s,然后让其自由游泳至平台,3min内未找到平台者,实验者协助将其引至平台,从第2天起,每天训练4次,每次训练时选择1个入水点,将大鼠面向池壁放入水中,让大鼠进行定向航行,持续训练4d;第2阶段,即在第5天时进行测试,撤去平台,并任意将大鼠从最后一次训练时的入水方位放入,电脑记录大鼠第一次跨越原平台的时间即寻台潜伏期,以寻台潜伏期作为大鼠的空间定向能力成绩,超过180s以180s计算。
2.4脑组织SOD和MDA含量测定
空间学习记忆能力测试后,处死全部大鼠,取大鼠脑组织并分离出海马组织,用生理盐水配制成质量浓度为100g/L的匀浆,测定SOD活性及大鼠脑组织MDA含量,具体测定方法及步骤按照相应试剂盒说明书进行。
2.5统计学处理
实验数据用均数±标准差表示,采用SPSS 16.0统计软件包进行方差分析,P<0.05为有显著性差异,P<0.01为有极显著性差异。
3.实验结果
3.1对AD模型大鼠空间学习记忆能力的影响
空间学习记忆能力测定显示,AD模型组大鼠寻找平台的时间在第1、2、3、4天分别比空白组明显延长(P<0.01),这表明AD模型组大鼠的学习能力明显降低。而实施例2、3组大鼠在第1、2、3、4天寻台潜伏期相比AD模型组大鼠明显缩短(P<0.01,P<0.05),实施例1组大鼠在前4d的寻台潜伏期也比AD模型组大鼠有不同程度的缩短,但缩短程度明显不如实施例2、3组,结果见表1。
表1 对AD大鼠空间学习能力的影响
注:与空白对照组比较,*p<0.01;与模型组比较,&p<0.05,#p<0.01。
水迷宫第5天测试结果则显示,AD模型组大鼠相比空白对照组大鼠寻台潜伏期明显增长(P<0.01),说明AD模型大鼠记忆重现能力受到影响。本发明试验组大鼠分别在不同程度上减少了大鼠的寻台潜伏期(P<0.01,P<0.05),且毛冬青总皂苷组对大鼠记忆力的改善要明显好于毛冬青提取物组,见表2。
表2 对AD大鼠空间记忆能力的影响(n=12,x±s)
注:与空白对照组比较,*p<0.01;与AD模型组比较,&p<0.05,#p<0.01。
AD模型大鼠空间学习记忆能力试验结果提示本发明能显著提高大鼠的空间学习记忆能力,且毛冬青总皂苷的效果优于毛冬青提取物。
二、对大鼠脑组织AchE活性的影响
1.实验材料
(1)动物
SD大鼠,雌雄均有,购买自广西医科大学实验动物中心(生产许可证号:SCXK桂2009-0002。
(2)药品与仪器
本发明实施例1-3、AchE试剂盒(Sigma)、CT15RT台式高速冷冻离心机(上海天美科学仪器有限公司)。
2.实验分组
选用健康5月龄SD大鼠10只,雌雄各半,作为正常对照组;健康24月龄SD大鼠50只,雌雄各半,随机分为4组,即模型组,阳性对照组,实施例1-3组,每组10只。
3.实验方法
各组动物每天灌胃给药1次,连续10天,给药方法如下:
空白对照组:灌胃2.5ml/kg蒸馏水;
模型组:灌胃2.5ml/kg蒸馏水;
阳性对照组:灌胃开可敏药液58.3mg/ml,给药体积为2.5ml/kg;
实验组:给予本发明实施例1-3样液,给药体积为2.5ml/kg,给药量按生药量100mg/kg计。
给药结束后,将大鼠于冰台上0℃环境中断头取脑,0℃下用匀浆器制备匀浆,每1g组织加9ml冰生理盐水,测定AchE活性。
4.实验结果见表3:
表3 毛冬青总皂苷对衰老大鼠模型脑内AChE活性的影响
注:与空白对照组比较,**P<0.01;与模型对照组比较,☆P<0.05,☆☆P<0.01;
与对比例组比较,△P<0.05。
表3结果显示,模型组大鼠脑组织中AChE活性较高,与正常对照组有显著性差异(P<0.01);阳性对照组及实施例1-3组AChE活性降低,与模型组相比有显著性差异(P<0.05,P<0.01);实施例1-3与阳性对照组相比AChE活性减少,差异显著(P<0.05)。
4、讨论
本试验采用慢性铝过负荷方法建立大鼠AD动物模型,实验数据表明,AD模型大鼠学习记忆能力明显减退,模型脑内AChE活性明显增加。这些数据表明本试验采用的建模方法是可信的,相比以往通过侧脑室内注射神经毒素建立的AD等神经元退变动物模型,本试验模型更能代表AD实际临床的病理过程,研究结果也更具实际意义。
在研究中发现,毛冬青总皂苷的给予明显减少了大鼠脑组织AChE活性的增加,这些数据表明毛冬青总皂苷对AD大鼠脑组织乙酰胆碱具有明显的改善作用,能有效改善大鼠学习及记忆力。提示本发明对神经元退行性疾病有较佳的治疗效果,对于临床治疗阿尔兹海默病等老年性疾病药物的开发研究及临床治疗都具有参考意义。
总体实验效果显示,本发明可有效治疗阿尔兹海默病,治疗效果最优为毛冬青总皂苷,毛冬青提取物次之,但两者均显示出显著的治疗效果。
虽然,上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验,对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.毛冬青在制备治疗阿尔兹海默病药物方面的新用途。
2.毛冬青提取物在制备治疗阿尔兹海默病药物方面的新用途。
3.根据权利要求2所述的用途,其特征在于所述毛冬青提取物通过以下步骤制备而得:毛冬青粉碎,加入浓度为50-75%乙醇加热回流提取三次,每次乙醇用量为药材总重量10-20倍,每次提取时间为30-60分钟,提取温度为60-80℃,合并提取液,浓缩,过滤,得毛冬青提取物。
4.毛冬青总皂苷在制备治疗阿尔兹海默病药物方面的新用途。
5.根据权利要求4所述的用途,其特征在于所述毛冬青总皂苷通过以下步骤制备而得:取毛冬青粉碎,加入浓度为50-75%乙醇加热回流提取三次,每次乙醇用量为药材总重量10-20倍量,每次提取时间为30-60分钟,提取温度为60-80℃,合并提取液,调pH值为4-5,上大孔树脂,用浓度为30%乙醇冲洗树脂柱,弃去冲洗液,再用浓度为50-60%乙醇洗脱,收集洗脱液,浓缩、干燥,得毛冬青总皂苷。
6.根据权利要求4所述的用途,特征在于所述毛冬青总皂苷通过以下步骤制备而得:取毛冬青粉碎,加入浓度为60%乙醇加热回流提取三次,每次乙醇用量为药材总重量10倍,每次提取时间为60分钟,提取温度为65℃,合并提取液,调pH为4.5,上大孔树脂,用浓度为30%乙醇冲洗树脂柱,弃去冲洗液,再用浓度为60%乙醇洗脱,收集洗脱液,浓缩、干燥,得毛冬青总皂苷。
7.毛冬青提取物与医药学上可接受的载体配合成在制备治疗阿尔兹海默病药物方面的新用途。
8.毛冬青总皂苷与医药学上可接受的载体配合成在制备治疗阿尔兹海默病药物方面的新用途。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150429 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |