TW201609084A - 用於治療發炎及過敏病狀之脂肪酸及軟脂醯乙醇醯胺之混合物 - Google Patents

用於治療發炎及過敏病狀之脂肪酸及軟脂醯乙醇醯胺之混合物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種混合物，其包含至多二種選自棕櫚酸、油酸、硬脂酸、亞麻油酸、α-次亞麻油酸、γ-次亞麻油酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、壬二酸、及肉荳蔻酸之脂肪酸，以及軟脂醯乙醇醯胺。 在本發明之一具體實施例中，該混合物之特徵為該至多二種脂肪酸之至少一者係飽和。 本發明亦關於前述混合物於治療發炎及過敏病狀之用途。

Description

用於治療發炎及過敏病狀之脂肪酸及軟脂醯乙醇醯胺之混合物
本發明係關於一種混合物，其包含至多二種選自棕櫚酸、油酸、硬脂酸、亞麻油酸、α-次亞麻油酸、γ-次亞麻油酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、壬二酸、及肉荳蔻酸之脂肪酸，以及軟脂醯乙醇醯胺。
本發明亦關於前述混合物於治療發炎及過敏病狀之用途。
脂肪酸為脂肪族羧酸且係代表為幾乎所有複合脂質及植物和動物脂肪的組成成分。這些化合物可基於碳鏈長度及/或基於在前述鏈中之雙鍵的存在而分類(飽和、不飽和脂肪酸)。
尤其，部分不飽和脂肪酸被認為是必要的，因為它們不會由生物體合成，而必須由飲食提供。Bergstrom、Samuelsson等人(Nutrition classics.Biochimica et Biophysica Acta 90：207-10,1964.The enzymatic formation of prostaglandin E2 from arachidonic acid.Prostaglandins and related factors 32)在1964年闡述了脂質在發炎過程及其他病狀中的角色及生物功效。
在1979年，第一種磷脂質，磷脂酸肌醇(phosphatidylinositol)，被發現作為一種在活化細胞反應過程中的因子，其可活化並透過訊息元素來控制反應性。
脂質因此在生物體中具有不同的角色，包括例如在針對發炎損傷之反應過程的情況中作為可導致改變個別細胞的角色或決定可修改微環境之作用的化學信使(chemical messengers)。
必需脂肪酸，例如亞麻油酸及次亞麻酸，已知為在膜磷脂(例如，細胞膜)中發現之花生四烯酸以及許多不同類型之類花生酸(eicosanoids)的前驅物，其係涉及生物體之發炎反應的物質，包括羥基二十碳四烯(hydroxyeicosatetraenes)、類前列腺素(前列腺素、凝血脂素及前列環素)、白三烯、脂氧素(lipoxins)及消散素(resolvins)，為在疼痛、發燒、水腫、血液凝固(blot clotting)及更常見的發炎中扮演重要角色的細胞信號傳導。
如所周知，發炎反應是一種多因子的生理反應，其特徵是免疫系統之不同細胞的參與，例如具有不同介入時間(intervention times)之肥大細胞、巨噬細胞、嗜鹼性球及/或淋巴細胞。
第一個介入發炎過程中的細胞為肥大細胞，其能夠在微秒內進行反應以觸發發炎過程。隨著包含在肥大細胞之細胞質內之預形成之介質(mediators)的釋放，肥大細胞之活化會引起一系列的反應；在快速演替期(rapid succession)中，巨噬細胞會被接觸並活化。
生物系統係基於受體控制：在病原刺激後，細胞表現由自體產生的介質(即，由構成該相同細胞之細胞膜的脂肪酸所形成的介質)所飽和的特異性受體。該受體的表現係涉及發炎過程之細胞藉此成功「轉移(transferring)」至微環境之生長因子、細胞介白素、細胞因子等的系統。該等受體之飽和首先使涉及發炎過程之細胞(其主要是肥大細胞)之細胞質內的介質能夠進行去顆粒作用，以減少並接著受到調節，直到病原存在所引起的刺激停止為止。
然而，這種調節系統在持續剝奪脂肪酸之細胞膜導致細胞受損的時刻已耗竭。在此情況下，該受體仍過表現(overexpressed)，對於細胞而言，這是不再必要之觸發防禦現象之介質的一種去顆粒訊號。
因此，很清楚的，如果受體控制沒有發生，則細胞將去顆粒化一切發現於細胞質的物質，並由此造成接觸在微環境中的其他細胞，這將惡化該系統，仍保持的活化可成為一種傷害來源，並引起慢性和自體免疫發炎疾病，例如，類風濕關節炎，多發性硬化症及全身性紅斑狼瘡。
在這些病理狀況中，對於生物體而言，能夠經由形成由自該等細胞之細胞膜所移除的脂肪酸所組成的受體拮抗劑來控制過活化的發炎過程因此是非常重要的。
為了回應這種需要，已設計出飲食策略以透過減少植物油及肥肉的食用量並增加魚及某些特定的油，例如亞麻子油及木麻油的食用量而減少發炎前驅化學介質，例如前列腺素的合成。這樣做是因為更大量的二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸(ω-3)被認為可代替花生四烯酸透過膜磷脂而被吸收。
然而，已知這些飲食策略都不足以消除重大的發炎不適，例如，類風濕關節炎、慢性潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、盆腔炎或動脈粥樣硬化，因此必須依靠藥物治療。
目前用於發炎不適的藥用治療為皮質類固醇(例如可體松或其類似物)或NSAIDS(非類固醇消炎藥)，其係作用在不同層次之花生四烯酸級聯(cascade)的藥物。
此級聯的功能是觸發免疫反應，並保持之直到危險消除，並接著緩和免疫反應，直到其反過來變成有害的(像發生例如慢性發炎或自身免疫性疾病)。皮質類固醇可尤其防止導致發炎前驅及免疫刺激物質之合成的細胞過程，以及活化該等導致抗發炎的免疫抑制物質之合成的細胞過程，以減少疾病的症狀。
合成的皮質類固醇的副作用主要歸因於，除了抗發炎/免疫抑制功效，他們與生物體的恆定系統接合，從而可造成：高血壓、水滯留、高血糖、鉀損失、骨質疏鬆、肌肉發育不全(muscular hypotrophia)、微血管脆性、延遲傷口癒合、高脂血症、面部、頸部及腹部中脂肪組織的積累、胃十二指腸潰瘍、增加的血液凝固、血液學變化、欣快症(euphoria)及失眠。
隨著長期治療，這些藥物往往抑制由腎上腺產生的類似的天然激素，因此造成腎上腺皮質功能不全，此顯示當治療中止時其本身亦為最嚴重的結果。此外，長期使用糖皮質激素係與其免疫抑制作用連結，這會增加對感染的易感性。
NSAIDS相比之下係於不同等級干擾花生四烯酸級聯，抑制涉及發炎過程之環氧合酶COX1及COX2。一些最常見的副作用會影響胃腸器官，尤其是胃：疼痛或燒灼或噁心，胃黏膜可能出血的潰瘍；在易感者中的皮膚反應(皮疹、癢)。
軟脂醯乙醇醯胺是一種屬於脂肪酸澱粉類的內源性化合物，在化學上稱為N-(2-羥乙基)十六醯胺。此化合物是連結至發炎過程之調節路徑的關鍵元素，尤其是肥大細胞去顆粒下調節(downregulation)的過程以及基於癢與疼痛的過程。
因此需要鑑別一或多種用於治療發炎的化合物，其能有效地阻止發炎過程的過度活化，降低與傳統治療相關的副作用。
已令人驚訝地發現，特定的脂肪酸與軟脂醯乙醇醯胺合併的混合物能夠有效地治療發炎過程，其透過涉及發炎過程之細胞的生物控制而具有經改進之調節系統的控制且不存有副作用。
第1圖呈現可護明之混合物對減少IL-8釋放的效果的圖。
第2圖呈現可發明之混合物對減少IL-6釋放的效果的圖。
本發明之一目的因此為一包含至多二種含有介於8及24碳原子之脂肪酸合併軟脂醯乙醇醯胺的混合物；該脂肪酸可為飽和、不飽和或為其混合物。
該脂肪酸較佳係選自棕櫚酸、油酸、硬脂酸、亞麻油酸、α-次亞麻油酸、γ-次亞麻油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、壬二酸、肉荳蔻酸及前述之混合物。
根據本發明之一具體實施例，該混合物的特徵在於，該至多二種脂肪酸之至少一者係飽和。
較佳地，該飽和脂肪酸選自硬脂酸、棕櫚酸、壬二酸及肉荳蔻酸，更佳係選自棕櫚酸。
根據本發明的另一具體實施例，該混合物係包含一選自上述脂肪酸的脂肪酸合併軟脂醯乙醇醯胺。
較佳地，該脂肪酸係以介於15%及55%，更佳介於20%及53%的重量比存在前述混合物中。
在前述混合物中，該軟脂醯乙醇醯胺係以該混合物之總重量的介於45%及85%，較佳介於47%及80%的重量包含其中。
較佳地，前述混合物係包含棕櫚酸合併軟脂醯乙醇醯胺。
在本發明之混合物中，該棕櫚酸係以該混合物之總重量的介於20%及52%，較佳介於30%及48%，更佳約45%的重量包含其中。
較佳地，前述混合物係含有油酸合併軟脂醯乙醇醯胺。
在本發明之混合物，該油酸係以該混合物之總重量的介於35%及48%，較佳介於38%及45%，更佳約40%的重量包含其中。
較佳地，前述混合物係含有硬脂酸合併軟脂醯乙醇醯胺。
在本發明之混合物中，該硬脂酸係以該混合物之總重量的介於30%及55%，較佳介於38%及53%，更佳約50%的重量包含其中。
較佳地，該前述混合物係包含亞麻油酸合併軟脂醯乙醇醯胺。
在本發明之混合物中，該亞麻油酸係以該混合物之總重量的介於35%及55%，較佳介於40%及50%，更佳約40%的重量包含其中。
較佳地，該前述混合物係包含α-次亞麻油酸合併軟脂醯乙醇醯胺。
在本發明之混合物中，該α-次亞麻油酸係以該混合物之總重量的介於35%及48%，較佳介於38%及42%，更佳約40%的重量包含其中。
較佳地，該前述混合物係包含γ-次亞麻油酸合併軟脂醯乙醇醯胺。
在本發明之混合物中，該γ-次亞麻油酸係以該混合物之總重量的介於30%及40%，較佳介於32%及38%，更佳約35%的重量包含其中。
較佳地，該前述混合物係包含二十碳五烯酸合併軟脂醯乙醇醯胺。
在本發明之混合物中，該二十碳五烯酸係以該混合物之總重量的介於30%及55%，較佳介於36%及52%，更佳約50%的重量包含其中。
較佳地，該前述混合物係包含二十二碳六烯酸合併軟脂醯乙醇醯胺。
在本發明之混合物中，該二十二碳六烯酸係以該混合物之總重量的介於30%及55%，較佳介於30%及40%，更佳約35%的重量包含其中。
較佳地，該前述混合物係包含壬二酸合併軟脂醯乙醇醯胺。
在本發明之混合物中，該壬二酸係以該混合物之總重量的介於15%及45%，較佳介於20%及30%，更佳約25%的重量包含其中。
較佳地，該前述混合物係包含肉荳蔻酸合併軟脂醯乙醇醯胺。
在本發明之混合物中，該肉荳蔻酸係以該混合物之總重量的介於15%及35%，較佳介於20%及30%，更佳約25%的重量包含其中。
根據另一特別較佳的具體實施例，該混合物係包含一選自二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸的脂肪酸合併軟脂醯乙醇醯胺。
根據本發明之另一具體實施例，該混合物係包含二種選自上述脂肪酸的脂肪酸合併軟脂醯乙醇醯胺。
較佳地，該二種脂肪酸在前述混合物中相對於彼此之重量比係介於0.25及2.33，較佳介於0.33及1.5，更佳約1。
此外，在該前述混合物中，該二種脂肪酸相對於該軟脂醯乙醇醯胺之重量比係介於0.25及1.5，較佳介於0.43及1，更佳約0.67。
當二種脂肪酸存在本發明之混合物中時，該軟脂醯乙醇醯胺係以該混合物之總重量的介於25%及70%，較佳介於35%及60%的重量存在其中。
該二種脂肪酸係以該混合物之總重量的介於30%及75%，較佳介於40%及65%的重量存在本發明之混合物中。
根據一具體實施例，本發明之混合物係包含棕櫚酸，其較佳係以該混合物之總重量的介於10%及 48%，更佳介於25%及35%，尤佳約30%的重量包含其中。
可供替代地，本發明之混合物可包含油酸，較佳以該混合物之總重量的介於15%及38%，更佳介於18%及25%，尤佳約20%的重量包含其中。
根據本發明之另一具體實施例，該前述混合物可包含硬脂酸，其較佳係以該混合物之總重量的介於20%及45%，更佳介於25%及35%，尤佳約30%的重量包含其中。
或者，亞麻油酸可包含在本發明之混合物中，其較佳係以該混合物之總重量的介於15%及40%，更佳介於20%及38%，尤佳約35%的重量包含其中。
根據本發明之另一具體實施例，該混合物係包含α-次亞麻油酸，其較佳係以該混合物之總重量的介於25%及38%，更佳介於30%及36%，尤佳約35%的重量包含其中。
根據本發明，該混合物可包含γ-次亞麻油酸，其較佳係以該混合物之總重量的介於15%及35%，更佳介於20%及34%，尤佳約30%的重量包含其中。
根據本發明之另一具體實施例，該前述混合物可包含二十碳五烯酸，其較佳係以該混合物之總重量的介於10%及35%，更佳介於20%及30%，尤佳約25%的重量包含其中。
可供替代地，二十二碳六烯酸可包含於該混合物中，其較佳係以該混合物之總重量的介於8%及 35%，更佳介於18%及30%，尤佳約20%的重量包含其中。
根據本發明，該前述混合物可包含壬二酸，其較佳係以該混合物之總重量的介於5%及35%，更佳介於10%及20%，尤佳約15%的重量包含其中。
根據本發明之另一具體實施例，該混合物係包含肉荳蔻酸，其較佳係以該混合物之總重量的介於15%及30%，更佳介於15%及20%，尤佳約18%的重量包含其中。
根據另一特別較佳的具體實施例，本發明之混合物係包含二種選自二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸的脂肪酸合併軟脂醯乙醇醯胺。
在該前述混合物中，該二十碳五烯酸係以介於20%及40%，較佳約30%的重量存在其中。
該二十二碳六烯酸係以介於25%及50%，較佳約30%的重量存在其中。
軟脂醯乙醇醯胺係以介於30%及50%，較佳約40%的量在前述較佳的混合物中。
已令人驚訝地注意到，經由構成上述脂肪酸的集合(pool)，特別是一或二種根據本發明的脂肪酸，有可能決定涉及發炎過程之細胞的控制，例如肥大細胞、巨噬細胞、嗜鹼性球及淋巴細胞。
此用於施用脂肪酸偕同軟脂醯乙醇醯胺的系統具有二個重要的優點： 1)對於由發炎劑所誘導之過度刺激更快且更具活性的反應：該細胞不需被剝奪膜脂質而隨之造成暫存性的「分散(dispersal)」；2)顯著節能：細胞不須使用能量以自膜回收脂質及更換脂質。
實際上已觀察到，相較於現有技術已知者，經由供給根據本發明之脂肪酸的集合，可獲得經改進之發炎過程的控制並可快速恢復生理條件及受影響之微環境的正常狀態。
本發明的另一個目的為一種醫藥組成物，包含前述混合物及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
術語「醫藥上可接受的賦形劑」是指一種物質，其係缺乏其自身的任何藥理作用，且當被施予至哺乳動物(較佳為人類)時，不會產生不良反應。醫藥上可接受的賦形劑係現有技術中公知且已揭露於，舉例言之，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第六版2009年，該文獻全文併於此處以供參考。
賦形劑通常係根據他們在最終的醫藥組成物中的功能而分類。較佳地，根據本發明之適用的賦形劑係例如為稀釋劑、吸附劑、助流劑、黏合劑、潤滑劑、表面活性劑、崩解劑、防腐劑、抗氧化劑或前述之混合物。
根據本發明之一具體實施例，該前述之組成物係包含一混合物，該混合物係包含至多二種脂肪酸，或包含一或二種脂肪酸，該脂肪酸係選自棕櫚酸、油酸、 硬脂酸、亞麻油酸、α-次亞麻油酸、γ-次亞麻油酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、壬二酸、及肉荳蔻酸；軟脂醯乙醇醯胺；及至少一醫藥上可接受的賦形劑。
當棕櫚酸包含於本發明之組成物中時，其係以介於10%及48%，更佳介於20%及30%，尤佳約25%的重量存在其中。
當油酸係包含於本發明之組成物中時，其係以介於15%及38%，更佳介於15%及25%，尤佳約20%的重量存在其中。
當硬脂酸係包含於本發明之組成物中時，其係以介於20%及45%，更佳介於25%及35%，尤佳約30%的重量存在其中。
當亞麻油酸係包含於本發明之組成物中時，其係以介於15%及40%，更佳介於25%及35%，尤佳約30%的重量存在其中。
當α-次亞麻油酸係包含於本發明之組成物中時，其係以介於25%及38%，更佳介於28%及32%，尤佳約30%的重量存在其中。
當γ-次亞麻油酸係包含於本發明之組成物中時，其係以介於15%及30%，更佳介於20%及30%，尤佳約25%的重量存在其中。
當二十碳五烯酸係包含於本發明之組成物中時，其係以介於10%及35%，更佳介於15%及25%，尤佳約20%的重量存在其中。
當二十二碳六烯酸係包含於本發明之組成物中時，其係以介於8%及35%，更佳介於15%及25%，尤佳約20%的重量存在其中。
當壬二酸係包含於本發明之組成物中時，其係以介於5%及35%，更佳介於10%及20%，尤佳約15%的重量存在其中。
當肉荳蔻酸係包含於本發明之組成物中時，其係以介於15%及30%，更佳介於15%及25%，尤佳約20%的重量存在其中。
本發明之組成物更含有一定數量的軟脂醯乙醇醯胺，其含量為介於35%及55%，較佳為介於35%及45%，更佳為約40%。
前述百分比的量是以該組成物之總重量的百分比所表示的重量。
本發明之組成物可配製為一適用於口服、局部用、直腸用、陰道用、眼用或腸胃外用施用的形式。
根據本發明之一較佳具體實施例，所述口服形式係選自一錠劑、膠囊、顆粒、油性珠狀物(oily pearl)中、溶液、懸浮液、氣霧劑，較佳係選自一膠囊及錠劑。
該膠囊可為一軟明膠膠囊、一硬膠囊或一包含顆粒的膠囊。
根據本發明之另一較佳具體實施例，所述局部用形式係選自霜劑、軟膏、凝膠、油膏(salve)、溶液、懸浮液、洗眼劑、滴劑、噴霧劑或粉末，其較佳係選自霜劑、凝膠、噴霧劑、軟膏、滴劑、洗眼劑。
根據本發明之另一較佳具體實施例，所述適用於陰道用施用的形式係一陰道栓劑(pessary)、套管(cannula)、灌洗器或霜劑。
根據本發明之另一較佳具體實施例，所述適用於直腸用施用的形式係一栓劑、一灌腸劑或一霜劑。
根據本發明之另一較佳具體實施例，所述適用於眼用施用的形式係一洗眼劑、一浴液(bath)或一霜劑。
根據本發明之另一較佳具體實施例，所述適用於腸胃外用施用的形式係選自一水緩衝溶液及油性懸浮液。
本發明之脂肪酸的混合物較佳係以該製劑之總重量之由3%至60%，較佳為由5%至35%之變化的重量包含在前述製劑中。
根據本發明之一具體實施例，該包含一脂肪酸與軟脂醯乙醇醯胺之混合物的組成物較佳係配製為局部用形式。
根據本發明之一具體實施例，該包含一或二種脂肪酸與軟脂醯乙醇醯胺之混合物的組成物較佳係配製為局部用或口服形式。
根據本發明之一具體實施例，該包含二種脂肪酸與軟脂醯乙醇醯胺之混合物的組成物較佳係配製為口服形式，更佳為一錠劑、一懸浮液的形式；一直腸用形式或一局部用形式，更佳為一霜劑、凝膠、軟膏、滴劑、洗眼劑、噴霧劑、溶液的形式。
根據本發明，本發明之組成物可施用至動物及人類，其定義為成人及「兒童族群」，其中，該術語「兒童族群」係指從出生至年齡18歲的族群。
本發明之另一目的係在於使用一混合物，該混合物係包含至多二種選自棕櫚酸、油酸、硬脂酸、亞麻油酸、α-次亞麻油酸、γ-次亞麻油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、壬二酸、及肉荳蔻酸之脂肪酸；及軟脂醯乙醇醯胺，及/或使用一包含該混合物之組成物於治療發炎及過敏病狀。
該發炎及過敏病狀係急性或慢性的，且係選自皮膚病狀，例如，異位性皮膚炎、皮肌炎、硬皮病、銀屑病、多發性肌炎、天皰瘡、類天皰瘡水疱性表皮鬆解症(pemphigoid epidermolysis bullosa)；眼科病狀，例如，薛格連氏症候群(Sjorgen's syndrome)、交感性眼炎、眼色素層炎、葡萄膜視網膜炎；黏膜病狀，例如胃腸黏膜發炎(克隆氏病(Crohn's disease))、口腔及生殖器黏膜之發炎；關節及結締組織病狀，例如，類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、源自紅斑性狼瘡、盤狀及全身性狼瘡之關節炎；慢性病理性發炎，例如，源自慢性日光性皮膚炎、氣喘及腸與肺纖維化、慢性關節炎、周邊神經系統(PNS)及中樞神經系統(CNS)之退化性病狀，例如，多發性硬化症、神經退化性病狀，不僅如連結至CNS之自體免疫發炎過程，如帕金森氏疾病、耳鳴、老年失智症、細菌性腦膜炎、HIV感染及創傷傷害，以及PNS病狀，例如，發炎起源的神經根病變；周邊及中樞系統之病狀 中的發炎過程係跟隨缺血性起源之第一損傷，例如，壓縮和創傷性神經病變、腦中風、腦創傷；由缺血性損害所導致之灌注現象所引起之心臟疾病；與纖維化有關之發炎病狀，例如，過敏性結膜炎、巨乳頭性結膜炎、膳食性過敏、結瘢異常(scarring anomalies)，例如，肥厚性瘢痕、瘢痕瘤及瘢痕性類天皰瘡；於腎發炎後腎功能改變的病狀。
根據本發明之較佳病狀係連結涉及在神經性基礎上之發炎過程之細胞之過度活性的發炎病狀，其更佳為中樞及周圍神經系統之神經發炎病狀，例如，耳鳴、多發性神經病變、肌無力、肌病變。
本發明之組成物較佳係每天施用，一天一至四劑，其中該劑係含有0.1至50mg的組成物/kg患者體重，更佳0.5至20mg/kg患者體重，施用至少4週。
[實施例]
製備如下之根據本發明之混合物。
實施例1：局部用霜劑之製劑
實施例2：陰道用陰道栓劑之製劑
實施例3：耳科滴劑之製劑
實施例4：供眼周使用之霜劑製劑
實施例5 活體外(in vitro)評估抗發炎活性
一脂肪酸之混合物，其包含：軟脂醯乙醇醯胺(33%)、亞麻油酸(33%)及棕櫚酸(33%)(在該表格中定義為脂肪酸)係以預先經LPS(1g/ml)(一習知的抗發炎試劑)致敏化之人類細胞株THP1(單核細胞-巨噬細胞)於活體外進行測試，以評估該混合物於減少發炎前驅介質之釋放(IL-6及IL-8)的活性。
結果
已證明經分析的所有劑量之該混合物皆能夠抑制經檢驗之細胞介素IL-6及IL-8的釋放(第1圖及第2圖、表一及表二)。所進行的測試已鑑定二種有效的劑量0.06mg/ml及0.03mg/ml：在這些濃度下，實際上脂肪酸混合物之抗發炎功效致使分別強烈地降低IL-6釋放相當於100%及58%，且在0.06mg/ml，其導致IL-8釋放抑制相當於42.7%。

Claims (21)

  1. 一種混合物，其包含至多二種選自棕櫚酸、油酸、硬脂酸、亞麻油酸、α-次亞麻油酸、γ-次亞麻油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、壬二酸、及肉荳蔻酸之脂肪酸，以及軟脂醯乙醇醯胺。
  2. 如請求項1之混合物，其中該至多二種脂肪酸之至少一者係飽和。
  3. 如請求項1或2之混合物，其係包含一種脂肪酸及軟脂醯乙醇醯胺。
  4. 如請求項1或2之混合物，其係包含二種脂肪酸及軟脂醯乙醇醯胺。
  5. 如請求項3之混合物，其中該脂肪酸係以該混合物之總重量的介於15%及55%，較佳介於20%及53%的重量存在前述混合物中。
  6. 如請求項3之混合物，其中該軟脂醯乙醇醯胺係以該混合物之總重量的介於45%及85%，較佳介於47%及80%的重量存在前述混合物中。
  7. 如請求項4之混合物，其中該二種脂肪酸係以相對於彼此為介於0.25及2.33，較佳介於0.33及1.5，更佳約1之重量比存在前述混合物中。
  8. 如請求項4之混合物，其中該二種脂肪酸係以相對於該軟脂醯乙醇醯胺為介於0.25及1.5，較佳介於0.43及1，更佳約0.67之重量比存在其中。
  9. 如請求項4之混合物，其中該軟脂醯乙醇醯胺係以該混合物之總重量的介於25%及70%，較佳介於35%及60%，更佳約40%的重量存在所述混合物中。
  10. 如請求項4之混合物，其中該二種脂肪酸係以該混合物之總重量的介於30%及75%，較佳介於40%及65%，更佳約60%的重量存在所述混合物中。
  11. 一種組成物，其係包含如前述請求項中任一項之混合物及至少一醫藥上可接受的賦形劑。
  12. 如請求項11之組成物，其係配製為口服、局部用、直腸用、陰道用、眼用或腸胃外用的形式。
  13. 如請求項12之組成物，其中該口服形式係選自錠劑、膠囊、顆粒、油性珠狀物(oily pearl)、溶液、懸浮液、氣霧劑，該口服形式較佳為一錠劑、膠囊或溶液。
  14. 如請求項12之組成物，其中該局部用形式係選自霜劑、軟膏、凝膠、油膏(salve)、溶液、懸浮液、洗眼劑、噴霧劑、滴劑或粉末，該局部用形式較佳為霜劑、凝膠、噴霧劑、耳科滴劑或軟膏。
  15. 如請求項12之組成物，其中該腸胃外用的形式係選自水緩衝溶液或油性懸浮液，該腸胃外用的形式較佳為油狀懸浮液。
  16. 如請求項12之組成物，其中該直腸用的形式係栓劑、霜劑或灌腸劑。
  17. 如請求項12之組成物，其中該陰道用的形式係陰道栓劑(pessary)、霜劑、陰道灌洗器，或係經由套管(cannula)而施用。
  18. 如請求項12之組成物，其中該眼用的形式係洗眼劑、霜劑或浴液(bath)。
  19. 如請求項11至18中任一項之組成物，其中如請求項1至9中任一項之混合物係以該組成物之總重量的介於15%及70%，較佳介於20%及65%的重量存在該組成物中。
  20. 如請求項1至19中任一項之混合物及/或組成物，其係用於治療發炎及過敏病狀，較佳係用於治療周圍神經系統之神經發炎病狀。
  21. 如請求項11之組成物，其係每天施用，一天一至四劑，其中該劑係含有0.1至50mg的組成物/kg患者體重，較佳0.5至20mg/kg患者體重，施用至少4週。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6863973B2 (ja) * 2015-10-07 2021-04-21 コーメディクス・インコーポレーテッド タウロリジンの皮膚浸透製剤
CN109893520A (zh) * 2019-03-21 2019-06-18 中国科学院水生生物研究所 螺旋藻γ-亚麻酸的新用途
WO2020214569A1 (en) * 2019-04-15 2020-10-22 Metagenics, Inc. Novel hemp and pea formulation and its use
IT202100024464A1 (it) * 2021-09-23 2023-03-23 Epitech Group S P A N-palmitoil-etanolamide e acido docosaesaenoico per l’uso nel trattamento del disturbo dello spettro autistico e di altre sindromi depressive
CN114209683A (zh) * 2021-12-22 2022-03-22 中南大学湘雅三医院 壬二酸在制备治疗炎症性肠病药物中的应用
WO2023177427A1 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 Fera Diagnostics And Biologicals Corp. Fatty acid compositions

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1252865B (it) * 1991-12-31 1995-06-28 Lifegroup Spa N-acilderivati di aminoalcooli attivi come autocoidi locali ed utilizzabili nella terapia dei processi autoimmuni
US5679667A (en) * 1992-04-24 1997-10-21 Lifegroup S.P.A. Aminoalcohols-N-Acyl derivatives as therapeutical agents against the neurogenic endoneural edema of the peripheral nerve
IT1257697B (it) * 1992-04-24 1996-02-01 Lifegroup Spa N-acil derivati di aminoalcooli come agenti terapeutici attivi sull'edema neurogenico endoneurale a livello del nervo periferico.
CA2137001C (en) * 1992-06-19 1999-05-04 Peter M. Elias Lipids for epidermal moisturization and repair of barrier function
EP0620000A3 (de) * 1992-12-18 1994-11-02 Rhone-Poulenc Rorer Gmbh Kosmetische und/oder pharmazeutische Verwendung von N-Acylalkanolaminen
US5599548A (en) * 1995-05-08 1997-02-04 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Skin care compositions containing fatty acid amides and retinol or retinyl ester
US5716627A (en) * 1996-04-25 1998-02-10 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Skin care compositions containing fatty acid amides, azoles, and retinol or retinyl ester
JP2000159668A (ja) * 1998-11-26 2000-06-13 Nof Corp サイトカイン抑制剤
JP2000191525A (ja) * 1998-12-25 2000-07-11 Nof Corp 皮膚外用剤組成物
GB9923738D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Nestle Sa Nutritional composition
US20020143059A1 (en) 2000-12-28 2002-10-03 Sreekumar Pillai Skin care product containing retinoids, retinoid booster and phytoestrogens in a dual compartment package
DE10217131A1 (de) 2001-07-31 2003-02-13 Kuhs Kosmetik Gmbh & Co Kg Topisch applizierbare Zusammensetzung sowie Werkstoffgemisch
US7447631B2 (en) 2002-06-17 2008-11-04 Dolby Laboratories Licensing Corporation Audio coding system using spectral hole filling
ES2344920T3 (es) * 2006-03-28 2010-09-09 Epitech Group S.R.L. Composicion farmaceutica para el tratamiento de patologias provocadas por la respuesta general del sistema inmutario.
NZ552238A (en) * 2006-12-20 2009-07-31 Seperex Nutritionals Ltd An extract
AU2009215430B2 (en) * 2008-02-22 2015-02-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Use of 2,4-pyrimidinediamines for the treatment of atherosclerosis
DE202008007621U1 (de) * 2008-06-04 2008-11-06 Zimmer, Bruno Kosmetisches und Nahrungsmittel aus unterschiedlichen Fettsäuren
WO2011109472A1 (en) * 2010-03-02 2011-09-09 Imagenetix, Inc. Compositions comprising myristic acid and uses thereof
CA2792278C (en) * 2010-04-13 2019-05-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
ITMI20111284A1 (it) * 2011-07-11 2013-01-12 Giovanni Nusca Composizione farmaceutica.
WO2013171316A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Sanofi Pyridine derivatives and their use in the treatment of conditions associated with pathological thrombus formation
ITMI20130354A1 (it) * 2013-03-08 2014-09-09 Again Life Italia Srl Miscela di acidi grassi (f.a.g. fatty acids group) per uso nel trattamento di patologie infiammatorie.
CN103242262A (zh) * 2013-05-24 2013-08-14 厦门大学 N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂及其合成方法和用途

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