BR112017002474B1 - Mistura contendo ácido graxo e palmitoiletanolamida e composição compreendendo tal mistura - Google Patents

Abstract

MISTURA DE ÁCIDOS GRAXOS E PALMITOILETANOLAMIDA PARA USO NO TRATAMENTO DE PATOLOGIAS ALÉRGICAS E INFLAMATÓRIAS. A presente invenção refere-se a uma mistura que contém até dois ácidos graxos selecionados a partir de ácido palmítico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido alfalinolênico, ácido gamalinolênico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosa-hexaenoico, ácido azelaico e ácido mirístico e palmitoiletanolamida. Em uma modalidade da presente invenção, a dita mistura é distinguida em que pelo menos um dentre os ditos até dois ácidos graxos é saturado. A presente invenção também se refere ao uso da mistura mencionada anteriormente no tratamento de patologias alérgicas e inflamatórias.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a uma mistura que contém até dois ácidos graxos escolhidos a partir de ácido palmítico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido alfalinolênico, ácido gamalinolênico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosa-hexaenoico, ácido azelaico e ácido mirístico e palmitoiletanolamida.

[0002] A presente invenção também se refere ao uso da mistura mencionada anteriormente no tratamento de patologias alérgicas e inflamatórias.

TÉCNICA ANTERIOR

[0003] Os ácidos graxos são ácidos carboxílicos alifáticos e representam os ingredientes constituintes de quase todos os lipídeos complexos e gorduras animais e vegetais. Esses compostos podem ser classificados com base no comprimento da cadeia de carbono e/ou com base na presença de ligações duplas na cadeia mencionada acima (ácidos graxos saturados, insaturados).

[0004] Em particular, alguns ácidos graxos insaturados são considerados essenciais, devido ao fato de que os mesmos não são sintetizados pelo organismo, mas têm que ser fornecidos pela dieta. Bergstrom, Samuelsson et al. (Nutrition classics. Biochimica et Biophysica Acta 90:207-10, 1964. The enzymatic formation of prostaglandin E2 from arachidonic acid. Prostaglandins and related factors 32) ilustrou, em 1964, o papel e os efeitos biológicos de lipídeos no processo inflamatório e em outras patologias.

[0005] Em 1979, o primeiro fosfolipídio, fosfatidilinositol, foi revelado como um fator na ativação de processos de resposta celular que tem capacidade de ativar e controlar a reatividade através elementos mensageiros.

[0006] Os lipídeos, desse modo, têm papéis diferentes no organismo, que incluem os papéis de atuar como mensageiros químicos que podem causar alterações ao papel da célula individual ou determinar as ações que têm capacidade de modificar o microambiente, como no caso dos processos de resposta aos insultos inflamatórios.

[0007] Os ácidos graxos essenciais, como o ácido linoleico e o ácido linolênico, são conhecidos por serem precursores do ácido araquidônico encontrado nos fosfolipídios de membrana (tal como, por exemplo, membrana celular) e de muitos tipos diferentes de eicosanoides, substâncias que estão envolvidas na resposta inflamatória do organismo, que inclui hidroxieicosatetraenos, prostanoides (prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas), leucotrienos, lipoxinas e resolvinas, sinalização celular que desempenha um papel importante em dor, febres, edemas, coagulação sanguínea e, de maneira mais geral, em inflamação.

[0008] Conforme é conhecida, a resposta inflamatória é reação fisiológica de múltiplos fatores caracterizada pela participação de células diferentes do sistema imune, tais como, por exemplo, mastócitos, macrófagos, basófilos e/ou linfócitos que têm tempos de intervenção diferentes.

[0009] A primeira célula a intervir no processo inflamatório é o mastócito, que tem capacidade de responder à ativação do processo inflamatório dentro de microssegundos. A ativação do mastócito gera uma série de reações após a liberação de mediadores pré-formados contidos no citoplasma do mastócito; em sucessão rápida, os macrófagos são contactados e ativados.

[0010] Os sistemas biológicos são baseados no controle de receptor: após simulação do agente patogênico, as células expressam receptores específicos que são saturados por mediadores autoproduzidos, isto é, mediadores que são formados por ácidos graxos que constituem as membranas das mesmas células. A expressão dos receptores é o sistema através do qual as células que são envolvidas no processo inflamatório se sucedem na “transferência” para os fatores de crescimento em microambiente, interleucinas, citocinas, etc. A saturação desses receptores possibilita, primeiro, a desgranulação dos mediadores na parte interna do citoplasma das células envolvidas no processo inflamatório, que são principalmente mastócitos, a serem reduzidas e, então, moduladas até que o estímulo induzido pela presença do agente patogênico seja interrompido.

[0011] Entretanto, esse sistema regulatório é esgotado no momento em que continuar a tirar as membranas celulares de ácidos graxos faz com que a célula sofra. Nessa condição, os receptores permanecem superexpressos e, para a célula, isso é um sinal de desgranulação dos mediadores que ativam fenômenos de defesa que não são mais necessários.

[0012] Está claro, desse modo, que se o controle de receptor não ocorreu, as células desgranulariam qualquer coisa encontrada no citoplasma com o contato resultante de outras células no microambiente e isso exasperaria o sistema que, permanecendo ativo, poderia se tornar uma fonte de perigo e dar origem a doenças inflamatórias autoimunes e crônicas, tais como, por exemplo, artrite reumatoide, esclerose múltipla e lúpus eritematoso sistêmico.

[0013] Nessas condições patológicas, é, desse modo, muito importante que o organismo tenha capacidade de controlar o processo inflamatório hiperativado, formando-se o antagonista do receptor que consiste em ácidos graxos removidos da membrana das células.

[0014] A fim de responder a essa necessidade, as estratégias de dieta foram planejadas para reduzir a síntese de mediadores químicos pró-inflamatórios, tais como, prostaglandinas, através da diminuição do consumo de óleos vegetais e carnes gordurosas e da promoção do consumo de peixe e certos óleos particulares, tais como, óleo de linhaça e óleo de semente de cânhamo. Isso foi feito devido ao fato de que se pensou que quantidades maiores de ácido eicosapentaenoico e ácido docosa- hexaenoico (ômega-3) seriam absorvidas pelos fosfolipídios da membrana, no lugar de ácido araquidônico.

[0015] Sabe-se, todavia, que essas estratégias de dieta não são suficientes para erradicar queixas inflamatórias importantes, tais como, por exemplo, artrite reumatoide, colite ulcerosa crônica, lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória pélvica ou, também, aterosclerose, e por essa razão, precisa-se recorrer a tratamentos farmacológicos.

[0016] Os tratamentos farmacológicos usados atualmente para queixas inflamatórias são corticosteroides (tais como, por exemplo, cortisona ou similares) ou NSAIDS (fármacos anti-inflamatórios não esteroides), que são fármacos que atuam em níveis diferentes da cascata de ácido araquidônico.

[0017] A função dessa cascata é ativar a resposta imune, manter a mesma até que o perigo seja eliminado e, então, moderar a resposta imune até que a mesma, por sua vez, se torne prejudicial (como ocorre, por exemplo, em inflamações crônicas ou em doenças autoimunes). Em particular, os corticosteroides impedem os processos celulares que levam à síntese de substâncias imunoestimulantes e pré-inflamatórias e ativam aqueles processos celulares que levam à síntese de substâncias imunossupressoras anti-inflamatórias, de modo a reduzir os sintomas da doença.

[0018] Os efeitos colaterais de corticosteroides sintéticos dependem, em sua maioria, do fato de que, além do efeito imunossupressor/ inflamatório, os mesmos realizam interface com os sistemas homeostáticos do organismo e podem, desse modo, causar: hipertensão, retenção de água, hiperglicemia, perda de potássio, osteoporose, hipotrofia muscular, fragilidade capilar, cicatrização retardada de ferimentos, hiperlipidemia, acúmulo de tecido adiposo na face, pescoço e abdômen, úlceras gastroduodenais, coagulação sanguínea aumentada, alterações hematológicas, euforia e insônia.

[0019] Com tratamento prolongado, esses fármacos tendem a inibir a produção de hormônios naturais similares pelas glândulas adrenais, causando, desse modo, insuficiência adrenal, que se manifesta, também, com graves consequências, acima de tudo, quando o tratamento é suspenso. Além disso, o uso prolongado de corticosteroides está ligado à sua ação imunossupressora que aumenta a suscetibilidade à infecção.

[0020] Os NSAIDS, em contraponto, interferem em um nível diferente com a cascata de ácido araquidônico, inibindo a ciclo-oxigenase COX1 e 2 envolvida nos processos inflamatórios. Alguns dentre os efeitos colaterais mais comuns afetam o aparelho gastroentérico e, em particular, o estômago: dor ou queimação ou náusea, ulceração da mucosa gástrica, com possível sangramento; reações de pele (erupções, coceiras) em indivíduos predispostos.

[0021] Palmitoiletanolamida é um composto endógeno que pertence à classe de amidos de ácido graxo e é conhecida quimicamente como N-(2- Hidroxietil)hexadecanamida. Esse composto é um elemento-chave em trajetos regulatórios conectados ao processo de inflamação, em particular, para o processo de desgranulação infrarregulação do mastócito e também de processos baseados em coceira e dor.

[0022] Sente-se, por essa razão, a necessidade de identificar um ou mais compostos para tratar a inflamação que tem capacidade de bloquear eficazmente a hiperativação do processo inflamatório, que reduz os efeitos colaterais associados aos tratamentos tradicionais.

DESCRIÇÃO

[0023] Foi verificado, de modo surpreendente, que uma mistura de ácidos graxos específicos, em associação com a palmitoiletanolamida, tem capacidade de tratar o processo inflamatório eficientemente, com controle melhorado do sistema regulatório e com uma ausência de efeitos colaterais através de controle biológico das células envolvidas no processo inflamatório.

[0024] Um objetivo da presente invenção é, consequentemente, uma mistura que contém até dois ácidos graxos que contêm entre 8 e 24 átomos de carbono; os ditos ácidos graxos podem ser saturados, insaturados ou podem ser misturas dos mesmos, em associação com a palmitoiletanolamida.

[0025] Os ditos ácidos graxos são preferencialmente selecionados a partir de ácido palmítico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido alfalinolênico, ácido gamalinolênico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosa-hexaenoico, ácido azelaico, ácido mirístico ou uma mistura dos mesmos.

[0026] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a mistura é distinguida em que pelo menos um dentre os ditos até dois ácidos graxos é saturado.

[0027] Preferencialmente, o dito ácido graxo saturado é selecionado a partir de ácido esteárico, ácido palmítico, ácido azelaico ou ácido mirístico, mais preferencialmente, é selecionado a partir de ácido palmítico.

[0028] De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, a mistura contém um ácido graxo selecionado a partir dos ácidos graxos mencionados anteriormente, em associação com a palmitoiletanolamida.

[0029] Preferencialmente, o dito ácido graxo está presente na mistura mencionada acima, em uma razão de peso compreendida entre 15% e 55%, mais preferencialmente entre 20% e 53%.

[0030] Na mistura mencionada anteriormente, a palmitoiletanolamida está contida em uma quantidade em peso compreendida entre 45% e 85%, preferencialmente entre 47% e 80%, do peso total da mistura.

[0031] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém ácido palmítico em associação com palmitoiletanolamida.

[0032] Na mistura da presente invenção, o ácido palmítico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 20% e 52%, preferencialmente entre 30% e 48%, mais preferencialmente cerca de 45%, do peso total da mistura.

[0033] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido oleico em associação com palmitoiletanolamida.

[0034] Na mistura da presente invenção, o ácido oleico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 35% e 48%, preferencialmente entre 38% e 45%, mais preferencialmente cerca de 40%, do peso total da mistura.

[0035] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido esteárico em associação com palmitoiletanolamida.

[0036] Na mistura da presente invenção, o ácido esteárico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 30% e 55%, preferencialmente entre 38% e 53%, mais preferencialmente cerca de 50%, do peso total da mistura.

[0037] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido linoleico em associação com palmitoiletanolamida.

[0038] Na mistura da presente invenção, o ácido linoleico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 35% e 55%, preferencialmente entre 40% e 50%, mais preferencialmente cerca de 40%, do peso total da mistura.

[0039] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido alfalinolênico em associação com palmitoiletanolamida.

[0040] Na mistura da presente invenção, o ácido alfalinolênico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 35% e 48%, preferencialmente entre 38% e 42%, mais preferencialmente cerca de 40%, do peso total da mistura.

[0041] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido gamalinolênico em associação com palmitoiletanolamida.

[0042] Na mistura da presente invenção, o ácido gamalinolênico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 30% e 40%, preferencialmente entre 32% e 38%, mais preferencialmente cerca de 35%, do peso total da mistura.

[0043] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido eicosapentaenoico em associação com palmitoiletanolamida.

[0044] Na mistura da presente invenção, o ácido eicosapentaenoico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 30% e 55%, preferencialmente entre 36% e 52%, mais preferencialmente cerca de 50%, do peso total da mistura.

[0045] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido docosa-hexaenoico em associação com palmitoiletanolamida.

[0046] Na mistura da presente invenção, o ácido docosa-hexaenoico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 30% e 55%, preferencialmente entre 30% e 40%, mais preferencialmente cerca de 35%, do peso total da mistura.

[0047] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido azelaico em associação com palmitoiletanolamida.

[0048] Na mistura da presente invenção, o ácido azelaico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 15% e 45%, preferencialmente entre 20% e 30%, mais preferencialmente cerca de 25%, do peso total da mistura.

[0049] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido mirístico em associação com palmitoiletanolamida.

[0050] Na mistura da presente invenção, o ácido mirístico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 15% e 35%, preferencialmente entre 20% e 30%, mais preferencialmente cerca de 25%, do peso total da mistura.

[0051] De acordo com outra modalidade particularmente preferencial, a mistura contém um ácido graxo selecionado a partir de ácido eicosapentaenoico e ácido docosa-hexaenoico em associação com palmitoiletanolamida.

[0052] De acordo com outra modalidade da presente invenção, a mistura contém dois ácidos graxos selecionados a partir dos ácidos graxos acima em associação com palmitoiletanolamida.

[0053] Preferencialmente, os dois ácidos graxos estão presentes na mistura mencionada acima, em uma razão de peso para uma outra compreendida entre 0,25 e 2,33, mais preferencialmente entre 0,33 e 1,5, ainda mais preferencialmente cerca de 1.

[0054] Preferencialmente, o dito ácido graxo está presente na mistura mencionada acima, em uma razão de peso compreendida entre 15% e 55%, mais preferencialmente entre 20% e 53%.

[0055] Na mistura mencionada anteriormente, a palmitoiletanolamida está contida em uma quantidade em peso compreendida entre 45% e 85%, preferencialmente entre 47% e 80%, do peso total da mistura.

[0056] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém ácido palmítico em associação com palmitoiletanolamida.

[0057] Na mistura da presente invenção, o ácido palmítico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 20% e 52%, preferencialmente entre 30% e 48%, mais preferencialmente cerca de 45%, do peso total da mistura.

[0058] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido oleico em associação com palmitoiletanolamida.

[0059] Na mistura da presente invenção, o ácido oleico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 35% e 48%, preferencialmente entre 38% e 45%, mais preferencialmente cerca de 40%, do peso total da mistura.

[0060] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido esteárico em associação com palmitoiletanolamida.

[0061] Na mistura da presente invenção, o ácido esteárico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 30% e 55%, preferencialmente entre 38% e 53%, mais preferencialmente cerca de 50%, do peso total da mistura.

[0062] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido linoleico em associação com palmitoiletanolamida.

[0063] Na mistura da presente invenção, o ácido linoleico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 35% e 55%, preferencialmente entre 40% e 50%, mais preferencialmente cerca de 40%, do peso total da mistura.

[0064] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido alfalinolênico em associação com palmitoiletanolamida.

[0065] Na mistura da presente invenção, o ácido alfalinolênico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 35% e 48%, preferencialmente entre 38% e 42%, mais preferencialmente cerca de 40%, do peso total da mistura.

[0066] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido gamalinolênico em associação com palmitoiletanolamida.

[0067] Na mistura da presente invenção, o ácido gamalinolênico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 30% e 40%, preferencialmente entre 32% e 38%, mais preferencialmente cerca de 35%, do peso total da mistura.

[0068] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido eicosapentaenoico em associação com palmitoiletanolamida.

[0069] Na mistura da presente invenção, o ácido eicosapentaenoico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 30% e 55%, preferencialmente entre 36% e 52%, mais preferencialmente cerca de 50%, do peso total da mistura.

[0070] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido docosa-hexaenoico em associação com palmitoiletanolamida.

[0071] Na mistura da presente invenção, o ácido docosa-hexaenoico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 30% e 55%, preferencialmente entre 30% e 40%, mais preferencialmente cerca de 35%, do peso total da mistura.

[0072] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido azelaico em associação com palmitoiletanolamida.

[0073] Na mistura da presente invenção, o ácido azelaico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 15% e 45%, preferencialmente entre 20% e 30%, mais preferencialmente cerca de 25%, do peso total da mistura.

[0074] Preferencialmente, a mistura mencionada anteriormente contém o ácido mirístico em associação com palmitoiletanolamida.

[0075] Na mistura da presente invenção, o ácido mirístico está contido em uma quantidade em peso compreendida entre 15% e 35%, preferencialmente entre 20% e 30%, mais preferencialmente cerca de 25%, do peso total da mistura.

[0076] De acordo com outra modalidade particularmente preferencial, a mistura contém um ácido graxo selecionado a partir de ácido eicosapentaenoico e ácido docosa-hexaenoico em associação com palmitoiletanolamida.

[0077] De acordo com outra modalidade da presente invenção, a mistura contém dois ácidos graxos selecionados a partir dos ácidos graxos acima em associação com palmitoiletanolamida.

[0078] Preferencialmente, os dois ácidos graxos estão presentes na mistura mencionada acima, em uma razão de peso para uma outra compreendida entre 0,25 e 2,33, mais preferencialmente entre 0,33 e 1,5, ainda mais preferencialmente cerca de 1.

[0079] A palmitoiletanolamida está presente na mistura preferencial mencionada anteriormente, em uma quantidade compreendida entre 30% e 50%, preferencialmente cerca de 40%.

[0080] Foi observado, de modo surpreendente, fazendo-se um agrupamento dos ácidos graxos mencionados anteriormente, em particular, um ou dois ácidos graxos, de acordo com a presente invenção, é possível determinar o controle de células envolvidas nos processos inflamatórios, tais como, mastócitos, macrófagos, basófilos e linfócitos.

[0081] Esse sistema para administrar os ácidos graxos com palmitoiletanolamida tem duas vantagens importantes: 1) uma resposta reativa e mais rápida à hiperestimulação induzida pelo agente inflamatório: a célula não tem que ser desprovida dos lipídeos de membrana com consequente “dispersão” temporal; 2) economia de energia significativa: a célula não tem que usar energia para recuperar os lipídeos das membranas e substituir os lipídeos.

[0082] Na verdade, foi observado que, fornecendo-se o agrupamento de ácidos graxos, de acordo com a presente invenção, o controle melhorado do processo inflamatório é obtido, bem como restauração rápida de condições fisiológicas e de condições normais do microambiente afetado, comparado com o que é conhecido na técnica anterior.

[0083] Um objetivo adicional da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende a mistura mencionada anteriormente e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0084] O termo “excipiente farmaceuticamente aceitável” se refere a uma substância que é destituída de qualquer efeito farmacológico por si, e não produz reações adversas quando administrada a um mamífero, preferencialmente a um ser humano. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica anterior e são revelados, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients, sexta edição 2009, que está incluído aqui a título de referência.

[0085] Os excipientes normalmente são classificados de acordo com a função que os mesmos têm na composição farmacêutica final. Preferencialmente, os excipientes adequados, de acordo com a presente invenção, são, por exemplo, diluentes, adsorventes, deslizantes, ligantes, lubrificantes, tensoativos, desintegrantes, conservantes, antioxidantes ou misturas dos mesmos.

[0086] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição mencionada anteriormente compreende uma mistura que contém até dois ácidos graxos, ou que contém um ou dois ácidos graxos, selecionados a partir de ácido palmítico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido alfalinolênico, ácido gamalinolênico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosa-hexaenoico, ácido azelaico, ácido mirístico, palmitoiletanolamida e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0087] Quando o ácido palmítico está contido na composição da invenção, o mesmo está presente em uma quantidade em peso compreendida entre 10% e 48%, mais preferencialmente compreendida entre 20% e 30%, ainda mais preferencialmente cerca de 25%.

[0088] Quando o ácido oleico está contido na composição da invenção, o mesmo está presente em uma quantidade em peso compreendida entre 15% e 38%, mais preferencialmente compreendida entre 15% e 25%, ainda mais preferencialmente cerca de 20%.

[0089] Quando o ácido esteárico está contido na composição da invenção, o mesmo está presente em uma quantidade em peso compreendida entre 20% e 45%, mais preferencialmente compreendida entre 25% e 35%, ainda mais preferencialmente cerca de 30%.

[0090] Quando o ácido linoleico está contido na composição da invenção, o mesmo está presente em uma quantidade em peso compreendida entre 15% e 40%, mais preferencialmente compreendida entre 25% e 35%, ainda mais preferencialmente cerca de 30%.

[0091] Quando o ácido alfalinolênico está contido na composição da invenção, o mesmo está presente em uma quantidade em peso compreendida entre 25% e 38%, mais preferencialmente compreendida entre 28% e 32%, ainda mais preferencialmente cerca de 30%.

[0092] Quando o ácido gamalinolênico está contido na composição da invenção, o mesmo está presente em uma quantidade em peso compreendida entre 15% e 30%, mais preferencialmente compreendida entre 20% e 30%, ainda mais preferencialmente cerca de 25%.

[0093] Quando o ácido eicosapentaenoico está contido na composição da invenção, o mesmo está presente em uma quantidade em peso compreendida entre 10% e 35%, mais preferencialmente compreendida entre 15% e 25%, ainda mais preferencialmente cerca de 20%.

[0094] Quando o ácido docosa-hexaenoico está contido na composição da invenção, o mesmo está presente em uma quantidade em peso compreendida entre 8% e 35%, mais preferencialmente compreendida entre 15% e 25%, ainda mais preferencialmente cerca de 20%.

[0095] Quando o ácido azelaico está contido na composição da invenção, o mesmo está presente em uma quantidade em peso compreendida entre 5% e 35%, mais preferencialmente compreendida entre 10% e 20%, ainda mais preferencialmente cerca de 15%.

[0096] Quando o ácido mirístico está contido na composição da invenção, o mesmo está presente em uma quantidade em peso compreendida entre 15% e 30%, mais preferencialmente compreendida entre 15% e 25%, ainda mais preferencialmente cerca de 20%.

[0097] A composição da invenção contém adicionalmente uma quantidade de palmitoiletanolamida compreendida entre 35% e 55%, preferencialmente compreendida entre 35% e 45%, mais preferencialmente cerca de 40%.

[0098] As quantidades de porcentagem mencionadas acima são quantidades em peso, expressas como uma porcentagem do peso total da composição.

[0099] A composição da presente invenção pode ser formulada em uma forma que é adequada para administração oral, tópica, retal, vaginal, oftálmica ou parenteral.

[00100] De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, a dita forma oral é selecionada a partir de um comprimido, cápsula, grânulo, pérola oleosa, solução, suspensão, aerossol, mais preferencialmente é selecionada a partir de uma cápsula ou um comprimido.

[00101] A cápsula pode ser uma cápsula de gelatina macia, uma cápsula dura ou uma cápsula que contém grânulos.

[00102] De acordo com outra modalidade preferencial da presente invenção, a dita forma tópica é selecionada a partir de creme, unguento, gel, pomada, solução, suspensão, colírio, gotas, aspersão ou pó, mais preferencialmente a mesma é selecionada a partir de creme, gel, aspersão, unguento, gotas, colírio.

[00103] De acordo com outra modalidade preferencial da presente invenção, a dita forma que é adequada para administração vaginal é um pessário, cânula, ducha ou creme.

[00104] De acordo com outra modalidade preferencial da presente invenção, a dita forma que é adequada para administração retal é um supositório, um enema ou um creme.

[00105] De acordo com outra modalidade preferencial da presente invenção, a dita forma que é adequada para administração oftálmica é um colírio, um banho ou um creme.

[00106] De acordo com outra modalidade preferencial da presente invenção, a dita forma que é adequada para administração parenteral é selecionada a partir de uma solução de tampão de água ou suspensão oleosa.

[00107] A mistura de ácidos graxos da presente invenção é preferencialmente contida nas formulações mencionadas anteriormente em uma quantidade em peso que varia de 3% a 60%, preferencialmente de 5% a 35%, do peso total da formulação.

[00108] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição que contém uma mistura de um ácido graxo e palmitoiletanolamida é preferencialmente formulada na forma tópica.

[00109] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição que contém uma mistura de um ou dois ácidos graxos e palmitoiletanolamida é preferencialmente formulada na forma tópica ou oral.

[00110] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição que contém uma mistura de dois ácidos graxos e palmitoiletanolamida é preferencialmente formulada na forma oral, mais preferencialmente, na forma de um comprimido, de uma suspensão, na forma retal ou na forma tópica, mais preferencialmente, na forma de um creme, gel, unguento, gotas, colírio, aspersão, solução.

[00111] De acordo com a invenção, a composição da presente invenção pode ser administrada a animais e humanos, definidos como adultos e como “população pediátrica”, em que com o termo “população pediátrica“ é indicado para a parte da população a partir de dezoito anos de idade.

[00112] Um objetivo adicional da presente invenção é usar uma mistura que contém até dois ácidos graxos selecionados a partir de ácido palmítico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido alfalinolênico, ácido gamalinolênico, ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosa-hexaenoico (DHA), ácido azelaico, ácido mirístico e palmitoiletanolamida e/ou uma composição que contém a dita mistura no tratamento de patologias alérgicas e inflamatórias.

[00113] As ditas patologias alérgicas e inflamatórias são agudas ou crônicas e são selecionadas a partir de patologias dermatológicas, tais como, por exemplo, dermatite atópica, dermatomiosite, escleroderma, psoríase, polimiosite, pênfigo, epidermólise bolhosa penfigoide; patologias oftálmicas, tais como, por exemplo, síndrome de Sjorgen, oftalmia simpática, uveíte, uveorretinite; patologias mucosais, tais como inflamação das membranas da mucosa gastrointestinal (doença de Crohn), inflamação da membrana da mucosa oral e genital; patologias do tecido conjuntivo e articular, tais como, por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite oriunda de lúpus eritematoso, lúpus sistêmico e discoide; inflamações patológicas crônicas, tais como, por exemplo, oriundas de dermatite solar crônica, asma e fibrose pulmonar e intestinal, artrite crônica, patologias degenerativas do sistema nervoso periférico (PNS) e do sistema nervoso central (CNS), tais como, por exemplo, esclerose múltipla, patologias neurodegenerativas, não apenas processos inflamatórios autoimunes conectados ao CNS, como doença de Parkinson, tinito, demência senil, meningite bacteriana, infecções por HIV e lesões por trauma, e patologias de PNS, tais como, por exemplo, radiculopatia de origem inflamatória; patologias do sistema central e periférico, onde os processos inflamatórios seguem o primeiro insulto de origem isquêmica, tais como, por exemplo, neuropatias traumáticas e por compressão, derrames cerebrais e lesões cerebrais traumáticas; doença cardíaca que surge dos fenômenos de perfusão, como uma consequência de dano isquêmico; patologias inflamatórias associadas a fibrose, tais como, por exemplo, conjuntivite alérgica, conjuntivite papilar gigante, alergias alimentares, anomalias de cicatrização, tais como, por exemplo, cicatrizes hipertróficas, queloides e penfigoide cicatricial; patologias nas quais a função renal é alterada após inflamação renal.

[00114] As patologias preferenciais, de acordo com a presente invenção, são as patologias inflamatórias ligadas à hiperatividade das células envolvidas nos processos inflamatórios com base neurogênica, mais preferencialmente, as mesmas são patologias neuroinflamatórias do sistema nervoso central e periférico, tais como, por exemplo, tinito, polineuropatias, miastenia, miopatias.

[00115] A composição da presente invenção é preferencialmente administrada diariamente, de uma a quatro doses por dia, em que a dita dose contém de 0,1 a 50 mg de composição/ kg de peso corporal do paciente, mais preferencialmente de 0,5 a 20 mg/ kg de peso corporal do paciente, por pelo menos 4 semanas.

EXEMPLOS

[00116] As misturas a seguir, de acordo com a presente invenção, foram preparadas. EXEMPLO 1: FORMULAÇÃO EM CREME TÓPICO Ácido eicosapentaenoico Palmitoiletanolamida 40% 60% EXEMPLO 2: FORMULAÇÃO EM PESSÁRIO VAGINAL Ácido docosa-hexaenoico 45% Palmitoiletanolamida 55% EXEMPLO 3: FORMULAÇÃO EM GOTAS OTOLÓGICAS Ácido eicosapentaenoico Ácido docosa-hexaenoico 30% 30% Palmitoiletanolamida 40% EXEMPLO 4: FORMULAÇÃO EM CREME PARA USO PERIOFTÁLMICO Ácido eicosapentaenoico Ácido docosa-hexaenoico 35% 30% Palmitoiletanolamida

EXEMPLO 5 AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTI-INFLAMATÓRIA IN VITRO

[00117] Uma mistura de ácidos graxos que contém: palmitoiletanolamida (33%), ácido linoleico (33%) e ácido palmítico (33%) (definida nas tabelas como Ácidos Graxos) foi testada in vitro em uma linha de célula humana THP1 (macrófago monocítico) previamente sensibilizada com LPS (1 g/ ml), um agente inflamatório conhecido, para avaliar a atividade da mistura para reduzir a liberação de mediadores pró-inflamatórios (IL-6 e IL-8).

RESULTADOS

[00118] Todas as doses da mistura analisadas provaram ter capacidade de inibir a liberação de ambas as citocinas verificadas IL-6 e IL-8 (Figura 1 e 2, Tabela 1 e 2). Os testes realizados identificaram duas doses eficazes de 0,06 mg/ ml e 0,03 mg/ ml: nessas concentrações, na verdade, a eficácia anti-inflamatória da mistura de ácidos graxos determina uma forte redução de liberação de IL-6 igual a 100% e 58%, respectivamente, e, em 0,06 mg/ ml, a mesma causa uma inibição de liberação de IL- 8 igual a 42,7%. Tabela 1 Tabela 2.

Claims (26)

1. Mistura contendo um ou dois ácidos graxos selecionados a partir de ácido palmítico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido alfalinolênico, ácido gamalinolênico, ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosa-hexaenoico (DHA), ácido azelaico e ácido mirístico e palmitoiletanolamida, caracterizada pelo fato de que compreende dois ácidos graxos e palmitoiletanolamida, em que a palmitoiletanolamida está presente na referida mistura em uma quantidade em peso compreendida entre 25% e 70%, do peso total da mistura, e os dois ácidos graxos estão presentes na referida mistura em uma quantidade em peso compreendida entre 30% e 75%, do peso total da mistura, ou compreende um ácido graxo e palmitoiletanolamida, em que o referido ácido graxo está presente na referida mistura em uma quantidade em peso compreendida entre 15% e 55% do peso total da mistura e a referida palmitoiletanolamida está presente na referida mistura em uma quantidade em peso compreendida entre 45% e 85% do peso total da mistura.

2. Mistura, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um dentre os ditos um ou dois ácidos graxos é saturado.

3. Mistura, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende dois ácidos graxos e palmitoiletanolamida, em que a palmitoiletanolamida está presente na referida mistura em uma quantidade em peso compreendida entre 35% e 60% do peso total da mistura e os dois ácidos graxos estão presentes na referida mistura em uma quantidade em peso compreendida entre 40% e 65% do peso total da mistura.

4. Mistura, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende dois ácidos graxos e palmitoiletanolamida, em que a palmitoiletanolamida está presente na referida mistura em uma quantidade em peso de 40% do peso total da mistura e os dois ácidos graxos estão presentes na referida mistura em uma quantidade em peso de 60% do peso total da mistura.

5. Mistura, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um ácido graxo e palmitoiletanolamida, em que o dito ácido graxo está presente na referida mistura, em uma quantidade em peso compreendida entre 20% e 53%, do peso total da mistura, e dita palmitoiletanolamida está presente na referida mistura em uma quantidade em peso compreendida entre 47% e 80%, do peso total da mistura.

6. Mistura, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os dois ácidos graxos estão presentes na referida mistura em uma razão de peso de um para outro compreendida entre 0,25 e 2,33.

7. Mistura, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que os dois ácidos graxos estão presentes na referida mistura em uma razão de peso de um para outro compreendida entre 0,33 e 1,5.

8. Mistura, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que os dois ácidos graxos estão presentes na referida mistura em uma razão de peso de um para outro de 1.

9. Mistura, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os dois ácidos graxos estão presentes em uma razão de peso, em relação à palmitoiletanolamida, compreendida entre 0,25 e 1,5.

10. Mistura, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que os dois ácidos graxos estão presentes em uma razão de peso, em relação à palmitoiletanolamida, compreendida entre 0,43 e 1.

11. Mistura, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que os dois ácidos graxos estão presentes em uma razão de peso, em relação à palmitoiletanolamida, de 0,67.

12. Composição caracterizada pelo fato de que compreende uma mistura, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de um diluente, adsorvente, deslizante, ligante, lubrificante, tensoativo, desintegrante, conservante, antioxidante ou misturas dos mesmos.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que é formulada em uma forma oral, tópica, retal, vaginal, oftálmica ou parenteral.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a dita forma oral é selecionada a partir de um comprimido, cápsula, grânulo, pérola oleosa, solução, suspensão, aerossol.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a dita forma oral é um comprimido, cápsula ou solução.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a dita forma tópica é selecionada a partir de creme, unguento, gel, pomada, solução, suspensão, colírio, aspersão, gotas ou pó.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a dita forma tópica é um creme, um gel, uma aspersão, gotas otológicas ou unguento.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que dita forma parenteral é selecionada a partir de uma solução de tampão de água ou suspensão oleosa.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que dita forma parenteral é uma suspensão oleosa.

20. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a dita forma retal é um supositório, um creme ou um enema.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a dita forma vaginal é um pessário, um creme, uma ducha vaginal ou a mesma é administrada com uma cânula.

22. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a dita forma oftálmica é um colírio, um creme ou um banho.

23. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 22, caracterizada pelo fato de que a mistura, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, está presente na dita composição em uma quantidade em peso compreendida entre 15% e 70% do peso total da composição.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que a mistura, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, está presente na dita composição em uma quantidade em peso compreendida entre 20% e 65% do peso total da composição.

25. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 ou 17, caracterizada pelo fato de que a mesma é administrada diariamente, de uma a quatro doses por dia, em que a dita dose contém de 0,1 a 50 mg de composição/kg de peso do corpo do paciente, por pelo menos 4 semanas.

26. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a mesma é administrada diariamente, de uma a quatro doses por dia, em que a dita dose contém de 0,5 a 20 mg/kg de peso do corpo do paciente, por pelo menos 4 semanas.