TW201546208A - 形成雙層複合材料的方法與以此方法形成之雙層複合材料 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種形成雙層複合材料的方法，包括：將一阻擋薄膜層形成材料塗覆於一多孔支架材料層之一表面上，以形成一中間雙層產物；以及將該中間雙層產物進行乾燥，以形成一雙層複合材料，其具有該多孔支架材料層與一阻擋薄膜層，其中該多孔支架材料層與該阻擋薄膜層為不可分離。

Description

形成雙層複合材料的方法、以此方法形成之雙層複合材料與包含此雙層複合材料的生物醫學器材
本發明係關於一種生物醫學材料，且特別關於一種雙層複合材料，及其形成方法。
沾黏的纖維組織常接連於兩個組織之間，且常發生跨過一段體腔空間，如腹腔等的狀況。而，一般引起手術沾黏的原因可包括，組織切開、內臟之處理、內臟與內部組織的變乾、內部組織與外來物質，例如紗布、手術手套、針等的接觸，以及在手術期間未沖洗掉的血或血栓。
對於下肢與骨盆的手術而言，包括腸與婦科手術，手術後沾黏的風險是高的。沾黏所造成的「連結」可能不會造成任何影響，但也可能造成兩端組織或器官發生扭結或拉扯，而影響該組織器官的正常生理運作，甚至會引起疼痛及併發疾病。
因此，目前亟需一種新穎之抗沾黏材料，可用於促進手術後之傷口癒合。
本發明提供一種形成雙層複合材料的方法，包括：將一阻擋薄膜層形成材料塗覆於一多孔支架材料層之一表面上，以形成一中間雙層產物；以及將該中間雙層產物進行乾燥，以形成一雙層複合材料，其具有該多孔支架材料層與一阻擋薄膜層，其中該多孔支架材料層與該阻擋薄膜層為不可分離，其中，該多孔支架材料層的形成方法，包括：將至少一第一生物可分解聚合物與一第一溶劑，以約3500-12000rpm之攪拌速度，在約4-10℃下，混合約90-180分鐘，以形成一漿狀物，其中，該至少一第一生物可分解聚合物，係則自由下列所組成之群組：膠原蛋白、明膠、幾丁質，及透明質酸與膠原蛋白、明膠或幾丁質之組合；將該漿狀物置入一模具並進行冷凍；對該漿狀物進行一冷凍乾燥程序以移除水分子並獲得一支架體：以及將該支架體進行一真空加熱程序，以使該支架體脫水交聯，以形成該多孔支架材料層，又，其中，該阻擋薄膜層之形成材料的形成方法，包括：將一第二生物可分解聚合物與一第二溶劑混合且之後靜置以形成一膠體，其中，該第二生物可分解聚合物，係則自由下列所組成之群組：膠原蛋白、明膠、幾丁質與透明質酸；以及將該膠體攪拌至一均質狀態，以形成該阻擋薄膜層形成材料。
本發明也提供一種雙層複合材料，其係由前述之形成雙層複合材料的方法所形成。
本發明還提供一種生物醫學器材，其包括由前述之形成雙層複合材料的方法所形成的雙層複合材料。
本發明也提供一種雙層複合材料，包括：一多孔 支架材料層，具有加速傷口癒合及/或組織再生之功效；以及一阻擋薄膜層形成於該多孔支架材料層之一表面上，具有避免組織沾黏之功效，其中該多孔支架材料層與該阻擋薄膜層為不可分離，又，其中該多孔支架材料層係由至少一第一生物可分解聚合物所形成，而該至少一第一生物可分解聚合物係則自由下列所組成之群組：膠原蛋白、明膠、幾丁質，及透明質酸與膠原蛋白、明膠或幾丁質之組合，且，其中該阻擋薄膜層係由一第二生物可分解聚合物所形成，而該第二生物可分解聚合物係則自由下列所組成之群組：膠原蛋白、明膠、幾丁質與透明質酸。
又，本發明提供一種生物醫學器材，其包括前述之雙層複合材料。
100‧‧‧本發明之雙層複合材料
101‧‧‧多孔支架材料層
103‧‧‧阻擋薄膜層
200‧‧‧薄膜狀之本發明之雙層複合材料
300、400‧‧‧包括具有至少一開口之中空部或通道之橢圓球狀的本發明雙層複合材料
301、401‧‧‧中空部
303、403‧‧‧開口
500、600‧‧‧包括具有至少一開口之中空部或通道之管狀的本發明雙層複合材料
501、601‧‧‧通道
503、505、603、605‧‧‧通道開口
700、800‧‧‧包括具有至少一開口之中空部或通道之漏斗狀的本發明雙層複合材料
701‧‧‧管狀通道
703、705‧‧‧管狀通道之開口
801‧‧‧漏斗狀之中空部
803‧‧‧漏斗狀中空部之頸部開口
805‧‧‧漏斗狀之底部開口
第1圖顯示，本發明雙層複合材料的結構；第2圖顯示，薄膜狀之本發明的雙層複合材料；第3圖顯示，本發明雙層複合材料之包括具有至少一開口之中空部或通道之三維立體形狀的一橢圓球狀實施例；第4圖顯示，本發明雙層複合材料之包括具有至少一開口之中空部或通道的三維立體形狀的另一橢圓球狀實施例；第5A與5B圖顯示，本發明雙層複合材料之包括具有至少一開口之中空部或通道的三維立體形狀的一管狀實施例，其中，第5A圖為前視圖，而第5B圖為橫剖面圖；第6A與6B圖顯示，本發明雙層複合材料之包括具有至少一 開口之中空部或通道的三維立體形狀的另一管狀實施例，其中，第6A圖為前視圖，而第6]B圖為橫剖面圖；第7A至7D圖顯示，本發明雙層複合材料之包括具有至少一開口之中空部或通道的三維立體形狀的一漏斗狀實施例，其中，第7A圖為前視圖、第7B圖為縱剖面圖、第7C圖為上視圖，而第7D圖為下視圖；以及第8A至8D圖顯示，本發明雙層複合材料之包括具有至少一開口之中空部或通道的三維立體形狀的另一漏斗狀實施例，其中，第8A圖為前視圖、第8B圖為縱剖面圖、第8C圖為上視圖，而第8D圖為下視圖。
在本發明一實施態樣中，本發明提供一種形成雙層複合材料的方法，而所形成之雙層複合材料同時具有加速傷口癒合及/或組織再生之功效與避免組織沾黏之功效。
本發明之形成雙層複合材料的方法，可包括下列步驟，但不限於此。
首先，將一阻擋薄膜層形成材料塗覆於一多孔支架材料層之一表面上，以形成一中間雙層產物。
接著，將上述中間雙層產物進行乾燥，以形成一雙層複合材料，其具有多孔支架材料層與一阻擋薄膜層。上述中間雙層產物可於約15-30℃進行乾燥，但不限於此。在一實施例中，上述中間雙層產物可於室溫進行乾燥。又，可將中間雙層產物乾燥約12-24小時，但不限於此。在一實施例中，可將上述中間雙層產物乾燥約24小時。而，在一特定實施例中， 可將上述中間雙層產物於室溫乾燥約24小時，以形成所述雙層複合材料。
於上述本發明之方法所形成之雙層複合材料中，上述多孔支架材料層具有加速傷口癒合及/或組織再生之功效，而上述阻擋薄膜層形具有避免組織沾黏之功效，且多孔支架材料層與阻擋薄膜層為不可分離。
又，於本發明之形成雙層複合材料的方法中所述之多孔支架材料層的形成方法，則可包括，但不限於，下列步驟。
首先，將至少一第一生物可分解聚合物與一第一溶劑，在低溫下，以高速攪拌，進行混合，以形成一漿狀物。而上述至少一第一生物可分解聚合物可佔上述漿狀物的約1.0-2.0wt%，但不限於此。
於此混合步驟中，可將至少一第一生物可分解聚合物與第一溶劑於約4-10℃下，例如5℃進行混合，但不限於此。又，於此混合步驟中，可將至少一第一生物可分解聚合物與第一溶劑以約3500-12000rpm之攪拌速度，例如，以約10500rpm之攪拌速度，進行混合，但不限於此。且，於此混合步驟中，可將至少一第一生物可分解聚合物與第一溶劑混合約90-180分鐘，例如90分鐘，但不限於此。而，在一實施例中，於此混合步驟中，將至少一第一生物可分解聚合物與一第一溶劑，以約3500-12000rpm之攪拌速度，在約4-10℃下，混合約90-180分鐘，以形成漿狀物。又，於一特定實施例中，於此混合步驟中，將至少一第一生物可分解聚合物與第一溶劑，以約 10500rpm之攪拌速度，在約5℃下，混合約90分鐘，以形成漿狀物。
適合於上述多孔支架材料層的形成方法中所使用的至少一第一生物可分解聚合物的例子，可包括，但不限於，膠原蛋白、明膠、幾丁質，及膠原蛋白、明膠或幾丁質與透明質酸之組合等。在一實施例中，上述至少一第一生物可分解聚合物可為膠原蛋白，例如，第I型膠原蛋白。而，在另一實施例中，上述至少一第一生物可分解聚合物可為膠原蛋白、明膠或幾丁質與透明質酸之組合，例如，膠原蛋白與透明質酸之組合。
於上述至少一第一生物可分解聚合物可為膠原蛋白、明膠或幾丁質與透明質酸之組合的實施例中，膠原蛋白、明膠或幾丁質與透明質酸之重量比可為約90-99.9：10-0.1，但不限於此。例如，膠原蛋白與透明質酸之重量比可為約93-94：7-6。
又，於上述至少一第一生物可分解聚合物可為膠原蛋白、明膠或幾丁質與透明質酸之組合的實施例中，在將至少一第一生物可分解聚合物與一第一溶劑，在低溫下，以高速攪拌，進行混合，以形成一漿狀物的步驟之前，可更包括，先將膠原蛋白、明膠或幾丁質以第一溶劑，在低溫下，以高速攪拌，進行混合，以形成一混合物，然後再將透明質酸溶液倒入上述混合物中，但不限此。
在一實施例中，先將膠原蛋白、明膠或幾丁質以第一溶劑，在低溫下，以高速攪拌，進行混合的步驟，可為，例如，先該膠原蛋白、明膠或幾丁質以第一溶劑，以約 3500-12000rpm之攪拌速度，在約4-10℃下，混合約90-180分鐘，以形成混合物。
又，上述透明質酸溶液，則可藉由將透明質酸溶解於一溶劑來形成。適合用於溶解透明質酸之溶劑的例子，可包括水、醋酸、異丙醇等。在一實施例中，上述醋酸為0.05M之醋酸。
再者，於上述多孔支架材料層的形成方法中所使用的第一溶劑，可包括水、異丙醇或醋酸，但不限於此。在一實施例中，於上述多孔支架材料層的形成方法中所使用的第一溶劑為異丙醇，而此異丙醇可為異丙醇為約10-20%之異丙醇，例如10%之異丙醇，但不限於此。在另一實施例中，於上述多孔支架材料層的形成方法中所使用的第一溶劑為醋酸，而此醋酸可為約0.02-0.05M之醋酸，例如0.05M之醋酸，但不限於此。
而在將至少一第一生物可分解聚合物與第一溶劑，進行混合而形成漿狀物之後，將所產生之漿狀物置入一模具中，並進行冷凍。於此步驟中，可將漿狀物冷凍於約-40至-20℃，但不限於此。在一實施例中，可將漿狀物冷凍於約-30℃。
接著，在將漿狀物置入一模具中，並進行冷凍的步驟之後，對漿狀物進行一冷凍乾燥程序，以移除水分子並獲得一支架體。上述冷凍乾燥程序之壓力可為約30-200mTorr，例如約200mTorr，但不限於此。又，上述冷凍乾燥程序可包括，於約-40至-20℃，將漿狀物冷凍約3-6小時，接著於約-10至10℃，將漿狀物冷凍約12-16小時，且然後將漿狀物置於約20至30℃，約3-6小時，但不限於此。在一實施例中，上述冷 凍乾燥程序之壓力可為200mTorr，而於此實施例中，冷凍乾燥程序包括：於-30℃，將漿狀物冷凍約3-6小時，接著於0℃，將漿狀物冷凍約12-16小時，然後，將漿狀物置於30℃，約3-6小時。
又，在對漿狀物進行一冷凍乾燥程序以移除水分子並獲得一支架體的步驟之後，將所獲得之支架體進行一真空加熱程序，以使支架體脫水交聯，以形成前述之多孔支架材料層。上述真空加熱程序之壓力可為約30-200mTorr，例如約200mTorr，但不限於此。又，上述真空加熱程序之溫度可為約80-110℃，但不限於此。再者，上述真空加熱程序之時間可為約12-24小時，例如，約24小時，但不限於此。而在一特定實施例中，真空加熱程序之壓力為約200mTorr，真空加熱程序之溫度為約80-110℃，而真空加熱程序之時間為約24小時。
又，在一實施例中，上述多孔支架材料層的形成方法，除上述步驟，在將至少一第一生物可分解聚合物與第一溶劑，在低溫下，以高速攪拌，進行混合，以形成一漿狀物的步驟與將該漿狀物置入一模具並進行冷凍的步驟之間，可更包括一將漿狀物中之氣體移除的步驟。而，將漿狀物中之氣體移除的方式並無特殊限制。在一實施例中，可藉由真空加熱來將漿狀物中之氣體移除。
此外，又，於本發明之形成雙層複合材料的方法中所述之阻擋薄膜層形成材料的形成方法，則可包括，但不限於，下列步驟。
首先，將一第二生物可分解聚合物與一第二溶劑 混合且之後靜置以形成一膠體。上述第二生物可分解聚合物可佔所形成之膠體的約3-10% w/v，但不限於此。
在上述將第二生物可分解聚合物與第二溶劑混合且之後靜置的步驟中，靜置時間可為約12-24小時，例如24小時，但不限於此。
又，適合於上述阻擋薄膜層形成材料的形成方法中所使用的第二生物可分解聚合物的例子，可包括，膠原蛋白、明膠、幾丁質、透明質酸等，但不限於此。在一實施例中，上述第二生物可分解聚合物可為透明質酸。而，在另一實施例中，上述第二生物可分解聚合物可為膠原蛋白，例如，第I型膠原蛋白。
此外，於上述阻擋薄膜層形成材料的形成方法中所使用的第二溶劑，可包括水或醋酸，但不限於此。在一實施例中，於上述阻擋薄膜層形成材料的形成方法中所使用的第二溶劑為醋酸，而此醋酸可為約0.1-0.5M之醋酸，例如0.5M之醋酸，但不限於此。
接著，在形成膠體之後，將膠體攪拌至一均質狀態，以形成所述阻擋薄膜層形成材料。
又，在一實施例中，上述阻擋薄膜層形成材料的形成方法，除上述步驟，在將膠體攪拌至一均質狀態的步驟之後，可更包括移除膠體中之氣泡的步驟。
在本發明之另一實施態樣中，本發明提供一種雙層複合材料，其係由上述任何之本發明之形成雙層複合材料的方法所形成，於此所述之形成雙層複合材料的方法其中還包含 各種前述之多孔支架材料層的形成方法與各種前述之阻擋薄膜層形成材料的形成方法。
由前述本發明之形成雙層複合材料的方法所形成的本發明雙層複合材料具有如第1圖所示的結構。第1圖顯示，本發明之雙層複合材料100，具有一多孔支架材料層101與一阻擋薄膜層103，其中阻擋薄膜層103形成於多孔支架材料層101之一表面上。
本發明雙層複合材料同時具有加速傷口癒合及/或組織再生之功效與避免組織沾黏之功效。本發明之雙層複合材料可應用於生物醫療用途，例如，可將本發明雙層複合材料使用於手術後之傷口，但，不限於此。而，在一實施例中，本發明雙層複合材料的使用方式為，將雙層複合材料中之多孔支架材料層面向傷口。
本發明之雙層複合材料中之多孔支架材料層具有加速傷口癒合及/或組織再生之功效，且在傷口癒合後可自然降解。上述之多孔支架材料層為一支架結構，且上述之多孔支架材料層之孔洞大小可為約100-500μm，但不限於此。
而，本發明之雙層複合材料中之阻擋薄膜層則具有避免組織沾黏之功效。本發明之雙層複合材料中之阻擋薄膜層在將本發明之雙層複合材料施用於傷口後，於約24至48小時可變成膠狀，且之後可緩慢地被吸收並於小於約28天內可被排出體外。上述之阻擋薄膜層可為一非多孔層，且其具有可與受傷位置分隔之特性，並具有在傷口與其他區域之間提供合適的分界面、減弱發炎訊號等功能，但不限於此。
本發明之雙層複合材料，可為一薄膜狀或一三維立體形狀，但不限於此。
第2圖顯示為薄膜狀之本發明之雙層複合材料200，其具有一多孔支架材料層101與一阻擋薄膜層103。
本發明之三維立體形狀雙層複合材料，可為包括具有至少一開口之中空部或通道的三維立體形狀，例如，圓球狀、橢圓球狀、管狀、漏斗狀、圓錐狀等，但不限於此。在一實施例中，在包括具有至少一開口之中空部或通道的三維立體形狀的本發明雙層複合材料中，多孔支架材料層為位於三維立體形狀的外部，而阻擋薄膜層則位於三維立體形狀的內部，包圍中空部或通道。在另一實施例中，阻擋薄膜層為位於三維立體形狀的外部，而多孔支架材料層則位於三維立體形狀的內部，包圍中空部或通道。
第3圖顯示本發明雙層複合材料之包括具有至少一開口之中空部或通道的三維立體形狀的一橢圓球狀實施例。於第3圖中之包括具有至少一開口之中空部或通道之橢圓球狀的本發明雙層複合材料300中，阻擋薄膜層103為位於橢圓球狀的本發明雙層複合材料300的外部，而多孔支架材料層101則位於橢圓球狀的本發明雙層複合材料300的內部，包圍中空部301與開口303。
第4圖顯示本發明雙層複合材料之包括具有至少一開口之中空部或通道的三維立體形狀的另一橢圓球狀實施例。於第4圖中之包括具有至少一開口之中空部或通道之橢圓球狀的本發明雙層複合材料400中，阻擋薄膜層103為位於橢圓 球狀的本發明雙層複合材料400的外部，而多孔支架材料層101則位於橢圓球狀的本發明雙層複合材料400的內部，包圍中空部401與開口403。
第5A與5B圖顯示本發明雙層複合材料之包括具有至少一開口之中空部或通道的三維立體形狀的一管狀實施例。第5A圖為前視圖，而第5B圖為橫剖面圖。於第5A與5B圖中之包括具有至少一開口之中空部或通道之管狀的本發明雙層複合材料500中，多孔支架材料層101為位於管狀的本發明雙層複合材料500的外部，而阻擋薄膜層103則位於橢圓球狀的本發明雙層複合材料500的內部，包圍通道501與其開口503及開口505。
第6A與6B圖顯示本發明雙層複合材料之包括具有至少一開口之中空部或通道的三維立體形狀的另一管狀實施例。第6A圖為前視圖，而第6B圖為橫剖面圖。於第6A與6B圖中之包括具有至少一開口之中空部或通道之管狀的本發明雙層複合材料600中，阻擋薄膜層103為位於管狀的本發明雙層複合材料600的外部，而多孔支架材料層101則位於管狀的本發明雙層複合材料600的內部，包圍通道601與其開口603及開口605。
第7A至7D圖顯示本發明雙層複合材料之包括具有至少一開口之中空部或通道的三維立體形狀的一漏斗狀實施例。第7A圖為前視圖、第7B圖為縱剖面圖、第7C圖為上視圖，而第7D圖為下視圖。於第7A至7D圖中之包括具有至少一開口之中空部或通道之漏斗狀的本發明雙層複合材料700中，多孔 支架材料層101位於漏斗狀的本發明雙層複合材料700的外部，而阻擋薄膜層103為則位於漏斗狀的本發明雙層複合材料700的內部，包圍管狀通道701與其開口703與開口705。在一實施例中，於第7圖中之包括具有至少一開口之中空部或通道之漏斗狀的本發明雙層複合材料700，可用於子宮頸手術後之傷口處理。
第8A至8D圖顯示本發明雙層複合材料之包括具有至少一開口之中空部或通道的三維立體形狀的另一漏斗狀實施例。第8A圖為前視圖、第8B圖為縱剖面圖、第8C圖為上視圖，而第8D圖為下視圖。於第8A至8D圖中之包括具有至少一開口之中空部或通道之漏斗狀的本發明雙層複合材料800中，多孔支架材料層101為位於漏斗狀的本發明雙層複合材料800的外部，而阻擋薄膜層103則位於漏斗狀的本發明雙層複合材料800的內部，包圍漏斗狀之中空部801與其此漏斗狀中空部之頸部開口803與此漏斗狀之底部開口805。在一實施例中，於第8圖中之包括具有至少一開口之中空部或通道之漏斗狀的本發明雙層複合材料800，可用於子宮頸手術後之傷口處理。
在本發明另一態樣中，本發明還提供一種生物醫學器材，其包括由前述本發明之形成雙層複合材料的方法所形成的雙層複合材料。
又在本發明一態樣中，本發明也提供一種雙層複合材料。
上述之本發明的雙層複合材料，可包括，但不限於一多孔支架材料層與一阻擋薄膜層形成於該多孔支架材料 層之一表面上，其中該多孔支架材料層與該阻擋薄膜層為不可分離。
上述多孔支架材料層之厚度可為約0.5-5.0mm，但不限於此。又，阻擋薄膜層之厚度可為約0.05-0.5mm，但不限於此。
上述之本發明的雙層複合材料之多孔支架材料層具有加速傷口癒合及/或組織再生之功效。此外，本發明之雙層複合材料中之多孔支架材料層在傷口癒合後可自然降解。上述之多孔支架材料層為一支架結構，且上述之多孔支架材料層之孔洞大小可為約100-500μm，但不限於此。
而上述之本發明的雙層複合材料之阻擋薄膜層則具有避免組織沾黏之功效。上述之阻擋薄膜層可為一非多孔層，且其具有可與受傷位置分隔之特性，並具有在傷口與其他區域之間提供合適的分界面、減弱發炎訊號等功能，但不限於此。本發明之雙層複合材料中之阻擋薄膜層在將本發明之雙層複合材料施用於傷口後，於約24至48小時可變成膠狀，且之後可緩慢地被吸收並於小於約28天內可被排出體外。
上述多孔支架材料層可由至少一第一生物可分解聚合物來形成。適合用於形成上述多孔支架材料層的至少一第一生物可分解聚合物的例子，可包括，但不限於，膠原蛋白、明膠、幾丁質，及膠原蛋白、明膠或幾丁質與透明質酸之組合等。在一實施例中，上述至少一第一生物可分解聚合物可為膠原蛋白，例如，第I型膠原蛋白。而，在另一實施例中，上述至少一第一生物可分解聚合物可為膠原蛋白與透明質酸之組 合。
又，上述阻擋薄膜層可由一第二生物可分解聚合物來形成。適合用於形成上述阻擋薄膜層的第二生物可分解聚合物的例子，可包括膠原蛋白、明膠、幾丁質、透明質酸等，但不限於此。
本發明之雙層複合材料，可為一薄膜狀(例如參見第1圖)或一三維立體形狀(例如參見第2-7圖)，但不限於此。
在本發明又另一態樣中，本發明還提供一種生物醫學器材，其包括前述之雙層複合材料。
實施例
A. 不同之本發明之雙層複合材料的製備
實施例1
具有多孔膠原蛋白支架層與透明質酸阻擋薄膜層之雙層複合材料的製備
具有多孔膠原蛋白支架層與透明質酸阻擋薄膜層之雙層複合材料的製備方法如下所述。
1. 將4.5g之第I型膠原蛋白加至含有300ml之10%之異丙醇的混合器中，之後將其於5.0℃，以10500rpm攪拌90分鐘，以獲得一漿狀物。
2. 將漿狀物置於一真空烘箱中抽真空，以移除於漿狀物中的氣體。
3. 將10ml之漿狀物倒入具有6x6cm2容量之一模具中，並將其置於一冷凍乾燥機中以-30℃進行冷凍。
4. 將冷凍乾燥機之幫浦啟動，以使冷凍乾燥機之腔室的壓力為200mTorr。
5. 維持冷凍乾燥機中之漿狀物於-30℃，3小時。
6. 提升冷凍乾燥機之溫度至0℃中，使漿狀物於此溫度維12小時。
7. 提升冷凍乾燥機之溫度至30℃中，使漿狀物於此溫度維6小時。
8. 關閉冷凍乾燥機之真空幫浦，並取出於真空腔室內所形成之支架體。
9. 將支架體置於真空烘箱中，並啟動真空幫浦以使壓力為200mTorr，之後提升真空烘箱之溫度至105℃中，使支架體於此溫度維24小時。
10. 將30ml的水與2.0g之透明質酸加至一50-ml注射器，並隔夜靜置，以形成膠體。
11. 將水添加至上述注射器中至注射器中至注射器之內容物的總體積為50ml。
12. 將所形成之透明質酸膠體溫和攪拌，直至一均質狀態。
13. 將注射器垂直置放以使氣泡離開透明質酸膠體表面。
14. 將20ml之透明質酸膠體加至具有6x6cm2容量之一塑膠模具中，並等待透明質酸之膠體表面變為平坦。
15. 將支架體置於透明質酸膠體表面上，之後於通風櫥中，在室溫下進行空氣(air-dry)乾燥24小時。
實施例2
具有多孔膠原蛋白/透明質酸支架層與膠原蛋白阻 擋薄膜層之雙層複合材料的製備
具有多孔膠原蛋白/透明質酸支架層與膠原蛋白阻擋薄膜層之雙層複合材料的製備方法如下所述。
1. 將4.5g之第I型膠原蛋白加至含有250ml之0.05M醋酸的混合器中，之後將其於5.0℃，以10500rpm攪拌90分鐘，以獲得一膠原蛋白漿狀物。
2. 將0.15g之透明質酸加至50ml之0.05M醋酸中，並攪拌至充分溶解，以獲得一透明質酸溶液。
3. 將透明質酸溶液加入含有上述膠原蛋白漿狀物的混合器，之後將其於5.0℃，以10500rpm再攪拌90分鐘，以獲得一膠原蛋白/透明質酸漿狀物。
4. 將膠原蛋白/透明質酸漿狀物置於一真空烘箱中抽真空，以移除於膠原蛋白/透明質酸漿狀物漿狀物中的氣體。
5. 將10ml之膠原蛋白/透明質酸漿狀物倒入具有6x6cm2容量之一模具中，並將其置於一冷凍乾燥機中以-30℃進行冷凍。
6. 將冷凍乾燥機之幫浦啟動，以使冷凍乾燥機之腔室的壓力為200mTorr。
7. 維持冷凍乾燥機中之漿狀物於-30℃，3小時。
8. 提升冷凍乾燥機之溫度至0℃中，使漿狀物於此溫度維16小時。
9. 提升冷凍乾燥機之溫度至30℃中，使漿狀物於此溫度維4小時。
10. 關閉冷凍乾燥機之真空幫浦，並取出於真空腔室內所 形成之膠原蛋白/透明質酸支架體。
11. 將膠原蛋白/透明質酸置於真空烘箱中，並啟動真空幫浦以使壓力為200mTorr，之後提升真空烘箱之溫度至105℃中，使支架體於此溫度維24小時。
12. 將30ml的0.5M醋酸與4.0g之膠原蛋白加至一50-ml注射器，並隔夜靜置，以形成膠體。
13. 將0.5M醋酸添加至上述注射器中至注射器中至注射器之內容物的總體積為50ml。
14. 將所形成之膠原蛋白膠體溫和攪拌，直至一均質狀態。
15. 將注射器垂直置放以使氣泡離開膠原蛋白膠體表面。
16. 將20ml之膠原蛋白膠體加至具有6x6cm2容量之一塑膠模具中，並等待膠原蛋白之膠體表面變為平坦。
17. 將膠原蛋白/透明質酸支架體置於膠原蛋白膠體表面上，之後於通風櫥中，在室溫下進行空氣(air-dry)乾燥24小時。
B. 動物實驗
(a)材料與設備
1. 電子設備：體重計、電動剃毛刀、電燒器(60瓦特)
2. 麻藥：舒泰50(Zoletil 50)0.025ml/100g體重(body weight,B.W.)+甲苯噻嗪(xylazine)(Rompun)0.025ml/100g體重(SD Rat)
3. 溶液：酒精、生理食鹽水、碘酒、福馬林固定液
4. 一般耗材：擦手紙、50ml離心管、塑膠滴管、紗布、垃圾袋、1ml注射針筒
5. 縫合線(suture)：3-o黑絲線
6. 手術器械：組織剪、單鉤鑷子、持針器、止血鉗、解剖刀
(b)實驗動物：
1. 大鼠
品系：斯普拉-道來氏(Sprague-Dawley,SD)大鼠
性別：雌性大鼠
年齡：12-14週
體重：210-260g
訂購隻數：所需量+1/3數量，以防止其突然死亡現象
(c)實驗方法與結果
斯普拉-道來氏大鼠
1. 實驗步驟
1.1 將大鼠分為三組，其中第一組為控制組，第二組以市售商品，Seprafilm®，進行處理，而第三組則以本發明之雙層複合材料(上方實施例1所形成之本發明之雙層複合材料)進行處理。
或是，將大鼠分為四組，其中第一組為控制組，第二組以市售商品，Seprafilm®，進行處理，而第三組與第四組則同樣以本發明之雙層複合材料(上方實施例1所形成之本發明之雙層複合材料)進行處理。
又或者是，將大鼠分為六組，其中第一組、第二組與第三組皆為控制組，而第四組、第五組與第六組則同樣以本發明之雙層複合材料(上方實施例2所形成之本發明之雙層複合材料)進行處理。
1.2 麻醉：舒泰50(Zoletil 50)0.025ml/100g體重+甲苯噻嗪(Rompun)0.025ml/100g體重，腹腔注射(intra-peritoneal,I.P.)
1.3 剃毛、噴酒精：
利用電動剃毛刀將腹部毛髮清除，噴酒精，做局部消毒以免感染
1.4 開腹：
將大鼠從其靠近肛門上第二對乳頭開始往上剪開約3-4cm傷口
1.5 創造傷口：
1.5.1 右邊腹膜壁鈕扣結狀傷口(buttons)：
位置在第2對乳頭相對位置往上縫，共4個鈕扣結狀傷口，每顆鈕扣結狀傷口間格約0.5cm，打3結
1.5.2 左邊子宮角切縫：
利用解剖刀在靠近子宮上1cm的子宮角位置切出1cm傷口，以黑絲線連續縫合3針
1.5.3 左邊腹膜壁創傷：
利用組織剪在腹膜壁上創造約直徑2cm大小的創傷，深度約0.5-1mm
1.6 覆蓋
在三個傷口處除去多餘液體後，以乾燥鎳子夾取約2cm x 2cm覆蓋大小之覆蓋材料(第一組之覆蓋材料為Seprafilm®，第二組之覆蓋材料為上方實施例1所形成之本發明之雙層複合材料，而控制組則為不進行覆蓋處理)覆蓋於傷口。須完全覆蓋傷口以提供完整的物理性保護。
1.7 傷口縫合：
以3-0黑絲線進行縫合。肌肉層以連續縫合法縫合，而表皮層以非連續縫合法縫合。最後以碘酒塗抹消毒表皮傷口，並等待大鼠甦醒。
1.8 結果評估：
於手術後第14天時，根據林斯基評分系統(Linsky scoring system)(參見J.Reprod.Med.,32,17-20,1987與Human Reproduction Vol.18,No.8 pp.1703-1706,2003)，以人為判斷製作沾黏評估表。另一方面將檢體收集製作切片，以病理角度評估組織修復程度。
林斯基評分系統之沾黏評分標準說明如下
(1)沾黏範圍
0=無沾黏(no adhesions)
1=受損區域(traumatized area)之20%
2=受損區域之50%
3=全部沾黏(total involvemnet)
(2)沾黏範圍嚴重程度
0=無阻力分離
0.5=一些阻力(須適度力量)
1=需銳器切開
1.9 注意事項：
1.9.1 每隻處理的時間必須一致(25-30分鐘/隻)
1.9.2 手術應由同一人執行以確定一致性。
2. 實驗結果
(1)實施例1之材料的動物試驗
分別進行三次獨立的實驗
(i)第一次實驗
第一次實驗之大鼠創傷位置與方式包括右腹壁鈕扣結狀傷口、右子宮角電燒以及左子宮角切縫。於手術後觀察大鼠28天，並於手術後第14天進行各組大鼠之傷口沾黏評估。大鼠編號1-1於手術後死亡。各組大鼠之傷口沾黏評估結果如表1所示。根據表1可明確得知，本發明之雙層複合材料，相較於市售商品，具有較佳之抗沾黏功效。
(ii)第二次實驗
第二次實驗之大鼠創傷位置與方式包括右腹壁鈕扣結狀傷口、左腹壁創傷電燒以及左子宮角切縫。於手術後觀察大鼠14天，並於手術後第14天進行各組大鼠之傷口沾黏評 估。大鼠編號3-1於手術後死亡。各組大鼠之傷口沾黏評估結果如表2所示。根據表2可明確得知，本發明之雙層複合材料，相較於市售商品，具有較佳之抗沾黏功效。
(iii)第三次實驗
第三次實驗之大鼠創傷位置與方式包括右腹壁鈕扣結狀傷口、左腹壁創傷電燒以及左子宮角切縫。於手術後觀察大鼠14天，並於手術後第14天進行各組大鼠之傷口沾黏評估。各組大鼠之傷口沾黏評估結果如表3所示。根據表3可明確得知，本發明之雙層複合材料，相較於市售商品，具有較佳之抗沾黏功效。
(2)實施例2之材料的動物試驗
大鼠創傷位置與方式包括左腹壁創傷電燒以及左子宮角切縫。於手術後觀察大鼠14天，並於手術後第14天進行各組大鼠之傷口沾黏評估。各組大鼠之傷口沾黏評估結果如表4所示。根據表4可明確得知，本發明之雙層複合材料，具有優良之抗沾黏功效。
100‧‧‧本發明之雙層複合材料
101‧‧‧多孔支架材料層
103‧‧‧阻擋薄膜層

Claims (64)

  1. 一種形成雙層複合材料的方法，包括：將一阻擋薄膜層形成材料塗覆於一多孔支架材料層之一表面上，以形成一中間雙層產物；以及將該中間雙層產物進行乾燥，以形成一雙層複合材料，其具有該多孔支架材料層與一阻擋薄膜層，其中該多孔支架材料層與該阻擋薄膜層為不可分離，其中，該多孔支架材料層的形成方法，包括：將至少一第一生物可分解聚合物與一第一溶劑，以約3500-12000rpm之攪拌速度，在約4-10℃下，混合約90-180分鐘，以形成一漿狀物，其中，該至少一第一生物可分解聚合物，係則自由下列所組成之群組：膠原蛋白、明膠、幾丁質，及膠原蛋白、明膠或幾丁質與透明質酸之組合；將該漿狀物置入一模具並進行冷凍；對該漿狀物進行一冷凍乾燥程序以移除水分子並獲得一支架體：以及將該支架體進行一真空加熱程序，以使該支架體脫水交聯，以形成該多孔支架材料層，又，其中，該阻擋薄膜層形成材料的形成方法，包括：將一第二生物可分解聚合物與一第二溶劑混合且之後靜置以形成一膠體，其中，該第二生物可分解聚合物，係則自由下列所組成之群組：膠原蛋白、明膠、幾丁質與透明質酸；以及 將該膠體攪拌至一均質狀態，以形成該阻擋薄膜層形成材料。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該至少一第一生物可分解聚合物佔該漿狀物的約1.0-2.0wt%。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該至少一第一生物可分解聚合物為膠原蛋白。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該膠原蛋白為第I型膠原蛋白。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該至少一第一生物可分解聚合物為膠原蛋白、明膠或幾丁質與透明質酸之組合。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之形成雙層複合材料的方法，其中在該將至少一第一生物可分解聚合物與至少一第一溶劑，以約3500-12000rpm之攪拌速度，在約4-10℃下，混合約90-180分鐘，以形成一漿狀物的步驟之前，更包括：先將該膠原蛋白、明膠或幾丁質以該第一溶劑，以約3500-12000rpm之攪拌速度，在約4-10℃下，混合約90-180分鐘，以形成一混合物；以及將該透明質酸之溶液倒入該混合物中。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該至少一第一生物可分解聚合物為膠原蛋白與透明質酸之組合。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該膠原蛋白為第I型膠原蛋白。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該膠原蛋白與該透明質酸之重量比為約90-99.9：10-0.1。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該第一溶劑包括水、異丙醇或醋酸。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該異丙醇為約10-20%之異丙醇。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該異丙醇為10%之異丙醇。
  13. 如申請專利範圍第10項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該醋酸為約0.02-0.05M之醋酸。
  14. 如申請專利範圍第10項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該醋酸為0.05M之醋酸。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中於該將該漿狀物置入一模具並進行冷凍之步驟中，該漿狀物被冷凍於約-40至-20℃。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中於該將該漿狀物置入一模具並進行冷凍之步驟中，該漿狀物被冷凍於約-30℃。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該冷凍乾燥程序之壓力為約30-200mTorr。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之形成雙層複合材料 的方法，其中該冷凍乾燥程序包括：於約-40至-20℃，將該漿狀物冷凍約3-6小時；於約-10至10℃，將該漿狀物冷凍約12-16小時；以及將該漿狀物置於約20至30℃，約3-6小時。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該冷凍乾燥程序之壓力為約200mTorr。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該冷凍乾燥程序包括：於-30℃，將該漿狀物冷凍約3-6小時；於0℃，將該漿狀物冷凍約12-16小時；以及將該漿狀物置於30℃，約3-6小時。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該真空加熱程序之壓力為約30-200mTorr。
  22. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該真空加熱程序之溫度為約80-110℃。
  23. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該真空加熱程序之時間為約12-24小時。
  24. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該真空加熱程序之壓力為約200mTorr，該真空加熱程序之溫度為約80-110℃，而該真空加熱程序之時間為約24小時。
  25. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中在該將至少一第一生物可分解聚合物與一第一溶劑，以約3500-12000rpm之攪拌速度，在約4-10℃下， 混合約90-180分鐘，以形成一漿狀物的步驟與該將該漿狀物置入一模具並進行冷凍的步驟之間，更包括一將該漿狀物中之氣體移除的步驟。
  26. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該第二生物可分解聚合物佔該膠體的約3-10% w/v。
  27. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該第二生物可分解聚合物為透明質酸。
  28. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該第二生物可分解聚合物為膠原蛋白。
  29. 如申請專利範圍第28項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該膠原蛋白為第I型膠原蛋白。
  30. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該第二溶劑包括水或醋酸。
  31. 如申請專利範圍第30項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該醋酸為0.1-0.5M之醋酸。
  32. 如申請專利範圍第30項所述之形成雙層複合材料的方法，其中該醋酸為0.5M之醋酸。
  33. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中在該將一第二生物可分解聚合物與一第二溶劑混合且之後靜置的步驟中，靜置時間為約12-24小時。
  34. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，在該將該膠體攪拌至一均質狀態的步驟之後，更包括移除該膠體中之氣泡。
  35. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中將中間雙層產物係於約15-30℃進行乾燥。
  36. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中將中間雙層產物係室溫進行乾燥。
  37. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中將中間雙層產物乾燥約12-24小時。
  38. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中將中間雙層產物乾燥約24小時。
  39. 如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法，其中將中間雙層產物係於室溫乾燥約24小時。
  40. 一種雙層複合材料，其係由如申請專利範圍第1項所述之形成雙層複合材料的方法所形成。
  41. 如申請專利範圍第40項所述之雙層複合材料，其中該至少一第一生物可分解聚合物佔該漿狀物的約1.0-2.0wt%。
  42. 如申請專利範圍第40項所述之雙層複合材料，其中該至少一第一生物可分解聚合物為膠原蛋白。
  43. 如申請專利範圍第40項所述之雙層複合材料，其中該至少一第一生物可分解聚合物為膠原蛋白與透明質酸之組合。
  44. 如申請專利範圍第43項所述之雙層複合材料，其中該膠原蛋白與該透明質酸之重量比為約90-99.9：10-0.1。
  45. 如申請專利範圍第40項所述之雙層複合材料，其中該第一溶劑包括水、異丙醇或醋酸。
  46. 如申請專利範圍第40項所述之雙層複合材料，其中於該將該漿狀物置入一模具並進行冷凍之步驟中，該漿狀物被冷凍於約-40至-20℃。
  47. 如申請專利範圍第40項所述之雙層複合材料，其中該冷凍乾燥程序之壓力為約30-200mTorr。
  48. 如申請專利範圍第47項所述之雙層複合材料，其中該冷凍乾燥程序包括：於-40至-20℃，將該漿狀物冷凍約3-6小時；於-10至10℃，將該漿狀物冷凍約12-16小時；以及將該漿狀物置於20至30℃，約3-6小時。
  49. 如申請專利範圍第40項所述之雙層複合材料，其中該真空加熱程序之壓力為約30-200mTorr，該真空加熱程序之溫度為約80-110℃，而該真空加熱程序之時間為約12-24小時。
  50. 如申請專利範圍第40項所述之雙層複合材料，其中在該將至少一第一生物可分解聚合物與一第一溶劑，以約3500-12000rpm之攪拌速度，在約4-10℃下，混合約90-180分鐘，以形成一漿狀物的步驟與該將該漿狀物置入一模具並進行冷凍的步驟之間，更包括一將該漿狀物中之氣體移除的步驟。
  51. 如申請專利範圍第40項所述之雙層複合材料，其中該第二生物可分解聚合物佔該膠體約3-10% w/v。
  52. 如申請專利範圍第40項所述之雙層複合材料，其中該第二生物可分解聚合物為透明質酸。
  53. 如申請專利範圍第40項所述之雙層複合材料，其中該第二生物可分解聚合物為膠原蛋白。
  54. 如申請專利範圍第40項所述之雙層複合材料，其中該第二溶劑包括水或醋酸。
  55. 如申請專利範圍第40項所述之雙層複合材料，其中在該將一第二生物可分解聚合物與一第二溶劑混合且之後靜置的步驟中，靜置時間為約12-24小時。
  56. 如申請專利範圍第40項所述之雙層複合材料，在該將該膠體攪拌至一均質狀態的步驟之後，更包括移除該膠體中之氣泡。
  57. 如申請專利範圍第40項所述之雙層複合材料，其中將中間雙層產物於約15-30℃乾燥約12-24小時。
  58. 如申請專利範圍第40項所述之雙層複合材料，其中該雙層複合材料為一薄膜狀或一包括具有至少一開口之中空部或通道的三維立體形狀。
  59. 如申請專利範圍第58所述之雙層複合材料，其中該三維立體形狀為一圓球狀、一橢圓球狀、一管狀、一漏斗狀或一圓錐狀。
  60. 如申請專利範圍第58項所述之雙層複合材料，其中該雙層複合材料為該包括具有至少一開口之中空部或通道的三維立體形狀，且其中該多孔支架材料層則位於該三維立體形狀的外部，而該阻擋薄膜層則位於該三維立體形狀的內部，包圍中空部或通道，或該阻擋薄膜層為位於該三維立體形狀的外部，而該多孔支架材料層則位於該三維 立體形狀的內部，包圍中空部或通道。
  61. 一種生物醫學器材，包括如申請專利範圍第40項所述之雙層複合材料。
  62. 一種雙層複合材料，包括：一多孔支架材料層，具有加速傷口癒合及/或組織再生之功效；以及一阻擋薄膜層形成於該多孔支架材料層之一表面上，具有避免組織沾黏之功效，其中該多孔支架材料層與該阻擋薄膜層為不可分離，又，其中該多孔支架材料層係由至少一第一生物可分解聚合物所形成，而該至少一第一生物可分解聚合物係則自由下列所組成之群組：膠原蛋白、明膠、幾丁質，及膠原蛋白、明膠或幾丁質與透明質酸之組合，且，其中該阻擋薄膜層係由一第二生物可分解聚合物所形成，而該第二生物可分解聚合物係則自由下列所組成之群組：膠原蛋白、明膠、幾丁質與透明質酸。
  63. 如申請專利範圍第62項所述之雙層複合材料，其中該多孔支架材料層之孔洞大小為約100-500μm。
  64. 如申請專利範圍第62項所述之雙層複合材料，其中該多孔支架材料層之厚度為約0.5-5.0mm，而該阻擋薄膜層之厚度為約0.05-0.5mm。
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