TW201544449A - 用於可調式奈米間隙電極之裝置及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於實現具有一可調式奈米間隙之奈米電極之方法及結構。闡述包括整合式致動器(例如，壓電裝置)及/或具有不同膨脹係數之材料之裝置。亦闡述用於校準奈米電極對之方法。

Description

用於可調式奈米間隙電極之裝置及方法 交叉參考
本申請案主張於2014年5月8日申請之美國臨時專利申請案第61/990,542號以及於2014年5月8日申請之美國臨時專利申請案第61/990,507號之優先權，該等申請案之各者以全文引用方式併入本文中。
奈米孔可用於判定諸如一去氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)分子之一核酸分子之序列。判定一核酸分子之序列可提供各種益處，諸如協助診斷及/或治療一病患。舉例而言，一病患之核酸序列可用以識別、診斷遺傳性疾病及潛在地開發對該等遺傳性疾病之治療。
如本文中所辨識，在某些裝置中，多個穿隧奈米電極可用於一單個奈米通道中，以便數次量測一核酸分子(諸如，一單鏈核酸分子)，此可改良量測之準確度及速度。為有效地操作，奈米電極間隙可具有數奈米至小於一奈米之寬度，且因此需要潛在地以顯著小於一奈米之容限緊密地控制該等奈米電極間隙。在某些情形中，此可超出電流製作技術之能力，因此需要奈米間隙係可調的。可在一單個裝置用於數個不同類型之生物聚合物之情況下進一步期望調整間隙寬度，其中不同類型之生物聚合物可需要不同間隙寬度以使系統最佳地起作 用。
本發明提供用於形成可用於感測及/或測序諸如去氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)之一核酸分子之序列或測序及/或感測其他生物聚合物以及偵測及識別分子之可調式奈米電極系統之方法及設備。本發明之一核酸測序裝置或系統可包含穿隧奈米電極，尤其可調式穿隧奈米電極，其可用於判定一核酸分子之序列。核酸分子可係單鏈或雙鏈的。
本發明之一態樣提供一種用於判定一生物聚合物之一序列之裝置，其包括：一基板，其包括至少一個流體奈米通道；複數個電極結構，其毗鄰於該基板而安置，該複數個電極結構中之每一電極結構包括至少一個奈米電極對，其中每一奈米電極對包括界定該至少一個奈米電極對之奈米電極之間的一間隙之一區域，且其中該至少一個奈米電極對與該至少一個流體奈米通道相交；及一致動器，其與該至少一個奈米電極對整合，該致動器調整該至少一個奈米電極對之該等奈米電極之間的該間隙之一間距。
在本文中提供之態樣之某些實施例中，該基板係矽。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該致動器係併入至該基板中之一壓電元件。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該致動器係在該基板外部之一壓電元件。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該間隙係以實質上不垂直於基板平面之一角度定向。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該致動器包括一懸臂結構。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該致動器包括具有一個以上固定點之一橋狀結構。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該致動器可實質上平行於該基板之一平面而移動。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該至少一個奈米電極對包括複數個奈米電極對，且該複數個奈米電極對之奈米電極之間的間隙可由相同致動器調整的。在本文中提供之態樣之某些實施例中， 該致動器係藉由熱膨脹驅動。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該致動器包括一雙金屬偏轉元件。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該熱膨脹係藉由整合至該基板中之一加熱器元件驅動。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該熱膨脹係藉由在該基板外部之一加熱器元件驅動。
本發明之另一態樣提供一種用於生物聚合物測序之裝置，其包括：一基板，其包括至少一個流體奈米通道；複數個電極結構，其安置於該基板上，每一電極結構包括至少一個奈米電極對，每一奈米電極對具有界定該至少一個奈米電極對之奈米電極之間的一間隙之一區域；一致動器，其與該至少一個奈米電極對整合，該致動器調整該至少一個奈米電極對之該等奈米電極之間的該間隙之一間距；一資料處理器，其與該至少一個奈米電極對之該等奈米電極電通信，其中該資料處理器使用跨越該間隙之電流識別該生物聚合物之一序列。
在本文中提供之態樣之某些實施例中，該基板係矽。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該致動器係併入至該基板中之一壓電元件。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該致動器係在該基板外部之一壓電元件。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該間隙係以實質上不垂直於基板平面之一角度定向。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該致動器包括一懸臂結構。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該致動器包括具有一個以上固定點之一橋狀結構。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該致動器可實質上平行於該基板之該平面而移動。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該至少一個奈米電極對包括複數個奈米電極對，且該複數個奈米電極對之奈米電極之間的間隙可由相同致動器調整的。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該致動器係藉由熱膨脹驅動。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該致動器包括一雙金屬偏轉元件。在本文中提供之態樣之某些實施例 中，該熱膨脹係藉由整合至該基板中之一加熱器元件驅動。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該熱膨脹係藉由在該基板外部之一加熱器元件驅動。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該資料處理器係包含於一外部運算裝置中。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該外部運算裝置係一雲端運算裝置。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該電流係穿隧電流。
本發明之另一態樣提供一種用於判定一生物聚合物之序列之系統，其包括：一基板，其包括至少一個流體通道；複數個電極結構，其安置於該基板上或毗鄰於該基板而安置，其中該複數個電極結構中之每一電極結構包括藉由一間隙分離之至少一個電極對，且其中該至少一個電極對與該至少一個流體通道相交；及一致動器，其與該至少一個奈米電極對整合，其中該致動器可控制地調整該間隙之一間距。
在本文中提供之態樣之某些實施例中，該生物聚合物係線狀穿過該間隙之至少一部分之一核酸分子。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該系統進一步包括與該至少一個電極對電通信之一控制系統，該控制系統在該核酸分子流動穿過該間隙後旋即量測該至少一個電極對之間的電流。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該電流係穿隧電流。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該複數個電極結構之至少一子集包括複數個電極對。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該複數個電極對係可獨立定址的。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該至少一個電極對係可獨立定址的。
本發明之另一態樣提供一種用於校準複數個電極以用於對具有單體之一核酸分子進行測序之方法，其包括：提供具有一奈米通道之一基板，其中該奈米通道包含藉由一間隙分離之一奈米電極對，其中該間隙具有一可調式間距；使複數個參考校準部分在該奈米通道中流動，其中該等參考校準部分對應於該核酸分子之該等單體中之至少某 些單體，且其中該等參考校準部分係非核酸部分；使用該等奈米電極量測穿過該複數個參考校準部分之至少一子集之一電流；及基於對該電流之量測，調整該間隙之該間距。
在本文中提供之態樣之某些實施例中，該間距經調整使得使用該等奈米電極量測之該電流對應於一預定電流量變曲線。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該奈米通道包含具有間隙之複數個奈米電極對。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該方法進一步包括選擇奈米電極對，將該等奈米電極對中之每一者設定至藉由使用該等奈米電極對量測該複數個參考校準部分之電流而判定之所要間隙間距。在本文中提供之態樣之某些實施例中，調整不具有一所要奈米電極對間隙間距之間隙，且在該複數個參考校準部分流動穿過該奈米通道後旋即量測該電流。在本文中提供之態樣之某些實施例中，加旗標於不具有一所要奈米電極對間隙間距之奈米電極對，且停止對來自該等奈米電極對之資料收集。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該方法進一步包括基於在該等參考校準部分流動穿過該奈米通道後旋即使用該等奈米電極對中之每一者對電流之量測而調整該等間隙中之每一者之一間距。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該複數個奈米電極對之數個子集係由不同金屬、塗料或與其相關聯之部分形成，且其中對該電流之該(等)量測得出具有與該複數個奈米電極對之該等子集中之每一者相關聯之不同校準值之一(多個)校準設定。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該複數個參考校準部分係含有一已知序列之合成或天然生物聚合物。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該複數個參考校準部分具有一對稱序列。在本文中提供之態樣之某些實施例中，對該電流之該(等)量測提供儲存於非揮發性記憶體中之一校準設定。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該非揮發性記憶體係在(i)包含或靠近於該奈米通道或(ii)相對於該奈米通道遠離定位之一器具 上。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該非揮發性記憶體係具備備用電池的。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該校準設定包含針對個別電極對留存之一或多個校準值。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該等參考校準部分作為一套組之部分而供應。在本文中提供之態樣之某些實施例中，該等參考校準部分對應於均聚物序列。
自以下詳細說明，熟悉此項技術者將易於明瞭本發明之額外態樣及優點，以下說明中僅展示及闡述本發明之說明性實施例。將瞭解，本發明能夠具有其他及不同實施例且其數個細節能夠在各個顯而易見方面進行修改，而所有此等皆不背離本發明。相應地，應將各圖式及說明視為實質上係說明性而非限定性。
以引用方式併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用方式併入本文中，其併入程度如同明確地及單獨地指出將每一個別公開案、專利或專利申請案以引用方式併入。就以引用方式併入之公開案、專利及專利申請案與本說明書中涵蓋之揭示內容相矛盾而言，本說明書意欲取代及/或優先於任何此類矛盾材料。
1‧‧‧電極
2‧‧‧電極/奈米電極
12‧‧‧層/奈米電極及/或第二材料/上覆第二材料
13‧‧‧基板
20‧‧‧下伏材料
26‧‧‧電極基底
1501‧‧‧電腦系統
1505‧‧‧中央處理單元
1510‧‧‧記憶體或記憶體位置
1515‧‧‧儲存單元/電子儲存單元
1520‧‧‧介面/通信介面
1525‧‧‧周邊裝置
1530‧‧‧電腦網路/網路
M‧‧‧熱膨脹致動器
X1‧‧‧長度
本發明之新穎特徵詳細闡釋於隨附申請專利範圍中。參閱闡述其中利用本發明原理之說明性實施例之下文詳細說明及附圖(在本文中亦被稱為「圖」)將會更好地瞭解本發明之特徵及優點，在附圖中：圖1圖解說明一重疊的可調式奈米間隙，其中在重疊電極上具有一額外金屬之一上覆層。
圖2圖解說明另一重疊的可調式奈米間隙，其中在懸垂電極上具有一額外金屬之一上覆層，其中間隙係實質上平面的。
圖3圖解說明一傾斜的可調式奈米間隙，其中在上部電極上具有 一額外金屬之一上覆層，其中兩個電極皆係懸臂式的。
圖4圖解說明一傾斜的可調式奈米間隙，其中在下部電極上具有一額外金屬之一下伏層，其中僅下部電極係懸臂式的。
圖5圖解說明一傾斜的可調式奈米間隙，其中在下部電極上具有一額外金屬之一下伏層，其中兩個電極皆係至少部分地懸臂式的。
圖6圖解說明另一傾斜的可調式奈米間隙，其中在上部電極上具有一額外金屬之一下伏層，其中兩個電極皆係至少部分地懸臂式的。
圖7圖解說明一傾斜的可調式奈米間隙，其中在下部電極及一整合式加熱器下方具有具一溫度相依材料之一區域。
圖8圖解說明一傾斜的可調式奈米間隙，其中一壓電致動器整合至下部電極中。
圖9圖解說明一水平致動器之一俯視圖，在懸臂式電極中的邊緣間具有兩種金屬。
圖10圖解說明一水平致動器之一側視圖，在懸臂式電極中的邊緣間具有兩種金屬。
圖11圖解說明一水平致動器之一俯視圖，其中一熱膨脹致動器移動懸臂式電極。
圖12圖解說明一水平致動器之一側視圖，其中一熱膨脹致動器移動懸臂式電極。
圖13A圖解說明依據一懸臂式電極之垂直移動之在電極形成之前之一側視圖。
圖13B圖解說明依據一懸臂式電極之垂直移動之在電極形成期間之一變窄電極之一側視圖。
圖13C圖解說明依據一懸臂式電極之垂直移動之在電極形成之後斷裂之一側視圖，其中將間隙調整至所要間距。
圖14A圖解說明藉助於一致動器之數個傾斜可調式奈米間隙之一 側視圖。
圖14B圖解說明藉助於與每一電極對相關聯之一個致動器之數個傾斜的可調式奈米間隙之一俯視圖。
圖14C圖解說明藉助於與多個電極對相關聯之一個致動器之數個傾斜的可調式奈米間隙之一俯視圖。
圖15示意性地圖解說明經程式化或以其他方式經組態以實施本發明之裝置、系統及方法之一電腦系統。
儘管已在本文中展示及闡述了本發明之各種實施例，但熟習此項技術者將明瞭此等實施例僅藉由實例方式提供。熟習此項技術者可在不背離本發明之情況下構想出許多變化、改變和替代。應理解可採用本文中所述之本發明之實施例的各種替代形式。
本文中所使用之術語「間隙」通常係指在一材料中形成或以其他方式提供之一孔、通道或通路。該材料可係一固態材料，諸如一基板。該間隙可毗鄰或靠近於一感測電路而安置或耦合至一感測電路之一電極。在某些實例中，一間隙具有約0.1奈米(nm)至約1000nm之一特性寬度或直徑。具有一奈米級寬度之一間隙可被稱為一「奈米級間隙」(在本文中亦被稱為「奈米間隙」)。在某些情景中，一奈米級間隙具有自約0.1奈米(nm)至50nm、0.5nm至30nm、或0.5nm或10nm、0.5nm至5nm、或0.5nm至2nm、或不大於2nm、1nm、0.9nm、0.8nm、0.7nm、0.6nm或0.5nm之一寬度。在某些情形中，一奈米級間隙具有至少約0.5nm、0.6nm、0.7nm、0.8nm、0.9nm、1nm、2nm、3nm、4nm或5nm之一寬度。在某些情形中，一奈米級間隙之寬度可小於一生物分子或生物分子之一亞單位(例如，單體)之一直徑。
本文中所使用之術語「電極」通常係指可用以量測電流之一材 料或部分。一電極(或電極部分)可用以量測至或自另一電極之電流。 在某些情景中，電極可安置於一通道(例如，奈米間隙)中且用以量測跨越通道之電流。該電流可係一穿隧電流。可在一生物分子(例如，蛋白質)流動穿過奈米級間隙後旋即偵測此一電流。在某些情形中，耦合至電極之一感測電路提供跨越電極之一所施加電壓以產生一電流。作為一替代或另外，該等電極可用以量測及/或識別與一生物分子(例如，一蛋白質之一胺基酸亞單位或單體)相關聯之電導率。在此一情形中，穿隧電流可與電導率有關。
本文中所使用之術語「生物分子」通常係指可用跨越一奈米級間隙電極之一電流及/或電位質詢之任何生物材料。一生物分子可係一核酸分子、蛋白質或碳水化合物。一生物分子可包含一或多個亞單位，諸如核苷酸或胺基酸。
本文中所使用之術語「核酸」通常係指包括一或多個核酸亞單位之一分子。一核酸可包含選自腺苷(A)、胞嘧啶(C)、鳥嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)及尿嘧啶(U)或其變體之一或多個亞單位。一核苷酸可包含A、C、G、T或U或其變體。一核苷酸可包含可併入至一生長核酸鏈中之任何亞單位。此亞單位可係一A、C、G、T或U，或特定於一或多個互補A、C、G、T或U或互補於一嘌呤(亦即，A或G，或其變體)或一嘧啶(亦即，C、T或U，或其變體)之任何其他亞單位。一亞單位可使得個別核酸鹼基(base)或鹼基基團(例如，AA、TA、AT、GC、CG、CT、TC、GT、TG、AC、CA，或其尿嘧啶對應體)能夠溶解。在某些實例中，一核酸係去氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)，或其衍生物。一核酸可係單鏈或雙鏈的。
本文中所使用之術語「蛋白質」通常係指一生物分子，或具有一或多個胺基酸單體、亞單位或殘基之巨分子。含有例如50個或更少胺基酸之一蛋白質可被稱為一「肽」。胺基酸單體可選自任何天然存 在及/或合成之胺基酸單體，諸如20個、21個或22個天然存在之胺基酸。在某些情形中，可用一病患之遺傳密碼編碼20個胺基酸。某些蛋白質可包含選自約500個天然存在及非天然存在之胺基酸之胺基酸。 在某些情景中，一蛋白質可包含選自以下之一或多個胺基酸：異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、酥胺酸、色胺酸及纈胺酸、精胺酸、組胺酸、丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸及酪胺酸。
本文中所使用之術語「層」係指一基板上之一原子或分子之層。在某些情形中，一層包含一磊晶層或複數個磊晶層。一層可包含一膜或薄膜。在某些情景中，一層係提供一預定裝置功能之一裝置(例如，發光二極體)之一結構性組件，諸如經組態以產生(或發射)光之一作用層。一層通常具有自約一個單原子單層(ML)至數十單層、數百單層、數千單層、數百萬單層、數十億單層、數萬億單層或更多之一厚度。在一實例中，一層係具有大於一個單原子單層之一厚度之一多層結構。另外，一層可包含多個材料層(或子層)。在一實例中，一多量子井作用層包含多個井及障壁層。一層可包含複數個子層。舉例而言，一作用層可包含一障壁子層及一井子層。
本文中所使用之術語「毗鄰」或「毗鄰於」包含「接近於」、「鄰接」、「與…接觸」，以及「靠近於」。在某些例項中，毗鄰之組件藉由一或多個介入層而彼此分離。舉例而言，一或多個介入層可具有小於約10微米(「micron」)、1微米、500奈米(「nm」)、100nm、50nm、10nm、1nm或更小之一厚度。在一實例中，在一第一層與一第二層直接接觸之情況下，第一層毗鄰於第二層。在另一實例中，在一第一層與一第二層藉由一第三層分離之情況下，第一層毗鄰於第二層。
本文中所使用之術語「基板」係指在其上之膜或薄膜形成係所 要之任何工件。一基板包含(但不限於)矽、鍺、矽石、藍寶石、氧化鋅、碳(例如，石墨烯)、SiC、AlN、GaN、尖晶石、塗層矽、氧化物上矽、氧化物上碳化矽、玻璃、氮化鎵、氮化銦、二氧化鈦及氮化鋁、一陶瓷材料(例如，釩土、AlN)、一金屬材料(例如，鉬、鎢、銅、鋁)，以及以上之組合(或合金)。一基板可包含一單個層或多個層。
用於偵測或感測生物分子之裝置
奈米間隙穿隧電極已用於DNA鹼基之量測。當選擇了一適當間隙大小時，不僅可偵測DNA鏈之存在，亦可判定鹼基序列。但是製作每一奈米間隙之適當間隙間距係相當困難的，尤其在電極之一陣列將製作在一起之情況下；使用一外部XYZ機構之個別調整由於大小限制而係不可能的。所需之容限係顯著小於一奈米，且0.1奈米(nm)或更小之一容限可係所要的。
用於生物分子偵測或感測(包含核酸(例如，DNA)測序)之一系統可藉由具有一或多個流體奈米通道之一裝置實現，該一或多個流體奈米通道併入有與奈米通道相交之奈米電極對，該奈米通道與可充當用於一或多個奈米電極對之調整器之致動器組合以便將奈米電極對調整至所要或最佳間隙間距。在某些實施例中，奈米間隙穿隧電極可製作於一基板上。
基板可係以下各項之一晶片：一半導體材料，諸如矽、鍺及類似者；一絕緣材料，諸如一塑膠材料、玻璃及類似者；或一金屬或一金屬合金。若基板由一金屬製成，則電極可與奈米電極電絕緣。在某些實施例中，基板可係聚醯胺。
在某些實施例中，該裝置可用一MEMS設備製作。該裝置可包含額外電子電路，其可包含跨導放大器、類比轉數位裝置、運算裝置、通信裝置、記憶體裝置，以及可用於可由該裝置產生之資料之收集、 通信、儲存及分析之任何其他硬體及/或軟體組件。
可由一電腦或資料處理器處理來自該裝置之資料。在某些實施例中，可由一外部運算裝置處理該資料。在某些實施例中，可由一雲端運算裝置處理該資料。在某些實施例中，GPU叢集可用以處理該資料。
可考量針對此一裝置之空間限制，此乃因可期望利用沿著一單個奈米通道之若干奈米間隙穿隧電極對，以便在對一單個DNA鏈進行測序之程序中數次讀取所述DNA鏈。此外，可利用若干奈米通道，以便在不同奈米通道中同時偵測、量測及測序多個鏈。
本發明提供數種調整方法。一種方法係利用與奈米間隙對結合之溫度相依調整器，且可利用局部電極系統之溫度改變或藉由調整一組奈米電極對之溫度來調整間隙間距。在某些實施例中，可利用一壓電調整器，其中跨越一壓電晶體施加之一電壓可用以調整一或多個奈米電極對。另一方法係利用與奈米間隙對結合之雙金屬懸臂，其中一個或兩個電極皆安裝於一懸臂上，且可利用懸臂之溫度改變來調整該等懸臂，其中熱膨脹係數之差異導致懸臂之一彎曲。可利用具有不同熱膨脹係數之某些材料，該等材料包含具有14.3×10-6/K之一係數之金、具有23.1×10-6/K之一係數之鋁、具有3.0×10-6/K之一係數之矽，以及具有4.3×10-6/K之一係數之鎢。在某些實施例中，雙金屬懸臂可係一雙金屬偏轉機構。
舉例而言，利用氮化矽(溫度係數為3.2×10-6/K)之一下部層及鋁(溫度係數為23×10-6/K)之一上覆層以及經歷10K之一溫度增加之一50μm長度之溫度誘發之偏轉將經歷介於(23-3.2)×10-6/K×5×10-5m×10K=9.9×10-9m之間的一差異膨脹。
在某些實施例中，可利用可耦合至一或多個奈米電極對之一外部源(諸如，一紅外線(IR)源，其可係一IR雷射或一近IR雷射)或一外 部電阻器升高結構之溫度。增加一結構之溫度之額外方法包含局部電阻器，其可允許對個別懸臂或懸臂群組之溫度控制。在某些實施例中，可藉由與基板整合之一加熱器升高結構之溫度。在某些實施例中，可用內部或外部加熱器驅動一熱膨脹。
圖1示意性地圖解說明此一懸臂式奈米電極對，其中頂部及底部電極兩者由金製作，不過可使用其他金屬，同時上覆(頂部)電極具有可係沈積於金頂部電極上之一金屬之一額外材料層12。上覆金屬可由具有比金之膨脹係數大之一膨脹係數之一材料製作，使得當加熱該結構時，懸臂式結構將向下朝底部電極彎曲，從而允許調整奈米電極間隙間距。在此實施例中期望奈米電極對之初始間隙間距大於所要間隙間距，使得可將奈米電極間隙間距減小至適當間距。如在圖1中所展示，電極可製作於一選用氧化物(其可係二氧化矽)層上；另一選擇係，電極可直接製作於基板13上，或可製作於其他結構上，該等其他結構可包含可用於電晶體、電容器或一半導體電路之其他作用部分之額外層，可可能地利用一介電材料將該等額外層平坦化以便防止金或其他金屬干擾半導體電路之正常操作。
儘管懸臂可提供可允許較簡單製作之一實施例，但可使用在一個以上點處被支撐(橋狀件)或沿著一線被支撐(諸如，一隔膜)之電極製作間隙調整器。
圖1之奈米間隙可作為形成與頂部奈米電極相關聯之懸臂之程序之部分而形成，或可在移除支撐頂部奈米電極之層之前或之後單獨地製成，以及經移除以形成懸臂。經移除以形成懸臂之層可經結構設計以上覆於底部奈米電極上，且頂部電極可沈積於此層上，使得頂部奈米電極順應高程改變，從而允許與下伏氧化物或基板13類似之介面，且允許頂部奈米電極上覆於底部電極上。頂部奈米電極與底部奈米電極之間的層之厚度因此設定奈米電極對之間的間隙之初始間距。
在其他實施例中，奈米電極之間的間隙初始地可係小於所要距離之一距離，且然後可藉由加熱該結構而增加。在此實施例中，可期望金屬或其他材料之層具有小於頂部奈米電極之膨脹係數之一膨脹係數，使得在加熱時，頂部奈米電極向上彎曲，從而增加奈米電極之間的間隙間距。
在某些實施例中，奈米電極及/或第二材料12可具有經形成、沈積或以其他方式上覆或下伏於奈米電極之一額外介電層，使得除了在奈米電極之尖端處，奈米電極不曝露於一流體試劑，因此防止奈米電極與流體試劑之間的不期望相互作用。該等尖端可經結構設計以便與可係一流體奈米通道之奈米通道以正交或近似正交方式相交。
圖2示意性地圖解說明類似於圖1中之結構之一結構，但其利用三個不同材料，其中奈米電極對之兩個奈米電極之材料可具有不同金屬(金屬1及金屬2)，且一第三金屬(金屬3)可用以達成懸臂之溫度相依偏轉。金屬1被繪示為具有與一下伏氧化物層相同之高度，該下伏氧化物層可已經生長以匹配先前沈積之金屬1之高度。可沈積一犧牲層，隨後接著沈積金屬層2及金屬層3；自此後可移除犧牲層，從而形成奈米間隙及懸臂結構。
圖3示意性地圖解說明類似於在圖1中展示之結構之一結構，但代替在一底部奈米電極上方具有一頂部奈米電極之一上覆層，使用一角度形成間隙。可使用一反應性離子蝕刻或其他適當半導體製作方法形成此一角度。因此，可使用以下步驟初始地製作奈米電極對之兩個奈米電極：一單個金屬化步驟，而非如圖1之結構所需之兩個金屬化步驟，以形成奈米電極；以及一額外金屬化步驟，以形成引起溫度相依偏轉之額外金屬層。圖3進一步圖解說明形成兩個電極以便形成懸臂，因此消除對形成與僅一個奈米電極相關聯之一懸臂所需之任何邊緣和新形成之奈米電極對之間的間隙之間的對準之需要。類似地，對 於其中間隙初始地大於所要間隙之一實施例，第二材料12可係鋁或具有大於奈米電極之係數之一係數之其他材料。可升高奈米電極之溫度，彎曲與額外上覆第二材料12一起繪示之奈米電極，且因此閉合奈米電極之間的間隙。上覆第二材料12被繪示為不延伸至奈米電極之間的間隙；此可經實現以使得不需要與奈米電極之間的間隙對準。在其他實施例中，第二材料可在兩個電極之部分上方延伸，直至在一個電極上比在另一電極上存在足夠多之材料，以便允許有差異彎曲，該不同彎曲允許將奈米電極之間的間隙設定於所要間距處。可藉由對將奈米電極間隙間距閉合或打開至所要間距所需之溫度之校準補充而懸臂之長度及/或上覆第二材料12之長度及/或奈米電極之間的初始間隙間距之任何可變性。在其他實施例中，類似於先前所述，間隙間距可替代地比所要間隙間距窄，且可利用具有小於電極之膨脹係數之一膨脹係數之一上覆第二材料，使得在加熱該結構時，懸臂向上彎曲，從而將奈米電極之間的間隙間距打開至所要間距。
圖4示意性地圖解說明類似於圖3之結構之一結構；在一個電極下方使用一下伏材料20；儘管下伏材料20被繪示為與奈米電極之間的間隙對準，但可施加下伏材料20，使得其不完全延伸至奈米電極之間的間隙，或可延伸超出奈米電極之間的間隙。類似地，僅一個奈米電極被繪示為懸臂式的，從而需要使下伏材料之移除與奈米電極之間的間隙之位置對準。在替代實施例中，可部分地底切第二電極，形成一第二懸臂，該第二懸臂可具有與第一奈米電極之所繪示懸臂相同之長度，或可更短。可以組合方式利用懸臂長度及/或第二材料不足或過多敷設之任何組合，以形成溫度控制之差異彎曲。可另外利用一第三或其他額外材料，其中經組合結構在奈米電極之間具有一溫度相依間隙間距。
圖5示意性地圖解說明類似於在圖4中展示之結構之一結構，其 中可具有可與一上覆電極材料組合形成一溫度相依懸臂結構之一材料之下伏材料沈積於一犧牲層(未展示)上方，隨後移除該犧牲層以形成懸臂。可在沈積電極材料之前平坦化可係不同於電極材料之材料之一金屬之材料。自此後可在使用一反應性離子蝕刻或其他方法切割傾斜奈米間隙之前平坦化電極材料。另一選擇係，可在平坦化電極之前切割間隙。在此情形中推測間隙大於所要間隙。
圖6示意性地圖解說明類似於在圖5中展示之結構之一結構，其中兩個差異係：反轉形成奈米間隙之成角度切割之方向；以及反轉下伏材料相對於電極材料之溫度係數，從而致使懸臂結構隨著溫度增加而向下彎曲以閉合間隙，而非隨著溫度增加而向上彎曲以閉合間隙。 在其中所切割之間隙小於所要間隙之其他實施例中，可反轉間隙之定向或除了電極之外之材料相對於電極材料之溫度係數之溫度係數，使得懸臂式電極可隨著溫度增加而向上或向下彎曲以將奈米電極之間的間隙打開至所要間隙間距。
在其他實施例中，代替利用電極與一另一材料之間的一膨脹係數差異使電極由於該等材料接合在一起且諸如在製作一延伸懸臂時不受限制而呈一弧形式彎曲，可使用在一相較而言不具撓性之基板與一電極結構之間受限制之一材料。圖7示意性地圖解說明此一裝置，其中繪示在具有一溫度相依膨脹係數之一材料下方之一加熱元件。溫度相依材料22被繪示為與一懸臂式電極結合，且展示為相對於電極尖端而較接近於電極之與基板接觸之部分。若溫度相依材料結合至電極，則尖端將提升達溫度相依材料22在其相對於電極及基板之垂直維度中增加之量，如在此繪示中所展示，相對溫度相依性受基板材料而非電極材料支配。在此實施例中，電極將在溫度相依材料22與電極至基板之附接區之間的區域中變形。在其中溫度相依材料不結合至電極之其他實施例中，電極尖端之移動將藉由電極相對於以下兩個接觸點之間 的距離之槓桿作用而放大：溫度相依材料22與電極及電極尖端之間的接觸點、溫度相依材料22與電極結合至基板之點之間的接觸點。因此，奈米電極尖端關於一溫度改變而移動之距離可在製作時藉由改變槓桿組態、移動溫度相依材料之位置或形成奈米電極之間的間隙之傾斜切割之位置而改變。一奈米電極之懸臂式部分之長度可亦增加或減少。
在系統可包含一懸臂或其他溫度相依元件之某些實施例中，可使用整合式電阻式加熱、外部電阻式加熱、諸如雷射光之電磁輻射或其他類型之加熱來加熱懸臂或其他溫度相依元件。在某些實施例中，可藉由熱敏電阻器、電阻式熱裝置及類似者局部地量測溫度。在其他實施例中，可自穿隧電流量測推斷所要位置。系統可經製作，使得一間隙僅在高於室溫之溫度下存在。
在某些實施例中，可藉由拉伸至輕微斷裂而形成一對鋒利尖端(該對尖端可已使用微影技術而成形)，且該等尖端可經結構設計以懸置於一溝槽上方，因此初始地形成奈米電極尖端。此可以一單個步驟或藉由多個應力循環而完成。
在某些實施例中，可利用一壓電材料，而非具有不同於電極材料之一膨脹係數之一材料。圖8示意性地圖解說明一整合式壓電間隙調整器之一側視圖。在某些實施例中，壓電致動器可經整合至電極中。在某些實施例中，奈米間隙奈米電極材料用以設定跨越壓電堆疊之一個元件之電壓，而一單獨電極可用於壓電材料之對置側以便在額外電極與奈米電極之電壓之間設定一差分電壓。在其他實施例中，與奈米電極分離之兩個額外電極可用以設定電壓。壓電致動器可由一或多個壓電材料(「壓電」)組成，且額外電極可形成於堆疊之不同壓電元件之間。在某些實施例中，一頂部電極可具有不同於一壓電元件之一底部電極之一厚度。壓電堆疊可經定向，使得壓電材料之膨脹或收 縮之方向平行於懸臂。在施加電壓時，壓電堆疊可膨脹，從而致使電極支撐件彎曲。此彎曲可提供對電極間隙之調整，且可經結構設計以彎曲，使得可打開或閉合此間隙。
圖9示意性地圖解說明一水平間隙調整器之一俯視圖。在此實施例中，可使用具有不同熱膨脹係數之兩個或兩個以上金屬。舉例而言，電極1及電極2可由具有14.3×10^6/K之一CTE之金製作，且電極2之一第二材料可係鎢(4.3×10^6/K之CTE)；一溫度增加將致使電極2之懸臂彎曲遠離電極1，從而致使電極之間的小連接斷裂，或一間隙間距增加。在其他實施例中，材料可配置有不同膨脹係數，使得一溫度增加可致使奈米電極之間的間隙減小。
圖10示意性地圖解說明一水平雙金屬奈米電極間隙調整器之一側視圖。可藉由蝕刻一犧牲層(未展示)而形成被繪示為在奈米電極下方之間隙，從而促進懸臂之運動。在奈米電極與下伏基板之間展示一選用氧化物層。
圖11示意性地圖解說明一間隙調整系統之一實施例之一俯視圖，其中運動可處於水平面中。奈米電極2展示為具有一懸臂區段。 一熱膨脹致動器M展示為定位於距電極基底26之一長度X1處。此致動器可由具有不同於基板之一熱膨脹係數之一材料組成。在某些實施例中，該材料可係與半導體程序相容之一金屬，諸如鋁或銅。在其他實施例中，該材料可係諸如石蠟之一有機材料，或諸如PMMA之塑膠，或諸如SU8之一樹脂。熱膨脹致動器M之膨脹/收縮可至少部分地由於槓桿臂比X2/X1而放大。
圖12示意性地圖解說明在圖11中繪示之水平間隙調整器之一側視圖。可藉由蝕刻一犧牲層而形成奈米電極下方之間隙，藉此促進懸臂之運動。在某些實施例中，犧牲層可在熱致動器材料以及奈米電極下面延伸。
圖13A至圖13C示意性地圖解說明製作用於使用一奈米電極對間隙偵測穿隧電流之一垂直調整系統中之電極尖端之一方法。在圖13A中，利用標準微影方法形成跨越一犧牲層之一通孔。在圖13B中，已藉由上文所述之間隙調整機構中之一者將電極拉開，從而致使通孔之金屬拉伸，且致使通孔之金屬之厚度成頸狀收縮。在圖13C中，電極已經分離且間隙初始地經調整。
圖14A示意性地圖解說明一奈米電極間隙調整器之一側視圖。致動器可係一壓電裝置、一熱膨脹裝置或其他致動器。圖14B展示其中一個致動器可用於數個奈米電極對中之每一者之一實施例。圖14C展示其中一單個致動器可調整多個奈米電極對間隙且多個致動器可調整多組奈米電極對間隙之一實施例。在其中由一單個調整器調整一組多個奈米電極對間隙之一實施例中，用於調整器之致動器可調整該組多個奈米電極間隙，使得該組多個奈米電極對間隙之平均間隙被設定為一理想間距。在其他實施例中，該組多個奈米電極對間隙可經設定，使得該組多個奈米電極對間隙中之一或多者被設定為一理想間距。在某些實施例中，可能地由於使該組多個奈米電極對間隙之一集合具有一類似奈米電極對間隙間距，因此測試運行或控制可用以判定哪些奈米間隙係較佳的，且可自該組多個奈米電極對間隙之一較佳子集收集資料。
校準奈米間隙電極
本發明提供用於校準諸如可調式奈米電極之奈米電極之方法。可使用校準標準部分校準奈米電極對。校準標準部分可包含一核酸分子(例如，DNA或RNA)或複數個核酸分子，且可利用可天然或合成鹼基，其可包含對核酸聚合物之標記或其他修改。此可在待偵測之目標係DNA及/或RNA或其他類似天然或合成核酸時係尤其期望的。對奈米電極對之所述校準可用於最佳化供在DNA測序或對其他生物聚合物 進行測序中使用之奈米電極對之回應，或用於識別及量化一溶液中之生物聚合物或其他所要目標之數目。穿隧電流可通過一校準標準部分且藉此通過直接實體地相關聯之一奈米電極對，該穿隧電流藉此量測校準標準。校準標準部分可實體地處於一奈米電極對之奈米電極之間，藉此以被視為直接實體地相關聯。
校準標準部分可包括均聚物核酸。舉例而言，當利用包括用於對核酸進行測序之成組奈米電極對之一系統時，可期望利用包括聚A、聚T、聚C以及聚G DNA或聚A、聚U、聚G及聚C RNA之校準標準。可單獨地引入校準標準部分，使得系統可引入例如僅聚A寡核苷酸(oligonucleotide)(「寡核苷酸(oligo)」)，且可將奈米電極間隙設定為針對單個均聚物物種之一所要間距。因此，可引入一或多個額外均聚物寡核苷酸物種，以作為額外校準標準部分。校準標準部分可藉由至奈米電極對與其相關聯之奈米通道中之壓力驅動之流體流而引入，藉以校準標準部分可直接與奈米電極對相互作用，使得可藉由奈米電極對取得校準標準部分之穿隧電流量測，其中奈米電極對可與奈米通道內之溶液流體接觸。另一選擇係，可利用電動力(諸如，動電及/或電內滲(或電滲)力)將校準標準部分引入至奈米通道。若干奈米電極對可經組態以便與每一奈米通道流體接觸。
系統可量測並調整奈米電極間隙間距，以便最佳化間隙間距。 可期望將間隙間距初始地設定為大於一所要間距之一間距，且自此後減小間隙間距直至在一均聚物核酸用作一校準標準之情況下量測到一所要穿隧電流位準。在某些實施例中，在將間隙間距設定為可產生一可靠信號之最大間距時，使用產生一可靠信號之一校準標準部分，而其他電位校準標準(例如，其他均聚物核酸)可在具有相同奈米電極對間隙間距之情況下產生一顯著較小電流。然後可調整間隙，以便提供用於其他校準標準之適當信號信號位準(例如，信號對雜訊比，諸如 至少5：1、10：1、100：1或1000：1)，該等其他校準標準可係在間隙處於一所要位置時給出最小穿隧電流位準以最佳化地量測所有四個核酸之均聚物核酸聚合物。
在其他實施例中，同時使用均聚物寡核苷酸之一組合。在此一情形中，可由於以下而設定間隙：監測由量測可在一單個溶液中同時提供至奈米電極對之兩個或兩個以上均聚物核酸校準標準引起之穿隧電流。系統可在做出調整之前量測若干不同分子，以便以統計形式或以絕對形式確保已量測到適當數目個每一類型之校準標準核酸均聚物。
在某些實施例中，可利用包括一已知序列(其可包括各種均聚物序程(run)(亦即，鹼基之序列))之合成寡核苷酸，例如聚G及聚U RNA之區域，其可提供針對RNA分子之最大及最小信號。可利用均聚物核酸序程之其他組合。
在某些實施例中，合成或天然寡核苷酸包括一已知序列，該已知序列可包括均聚物序程與不包括均聚物序程之序列之組合。在某些實施例中，可利用包括一未知序列之合成或天然寡核苷酸，其中可利用未知序列資料量測之量測值設定奈米電極對間隙間距。在某些實施例中，可利用包括一對稱序列之合成或天然寡核苷酸，使得信號不取決於定向。
所供應校準標準部分可係一校準套組之部分。用作校準標準部分之部分可係一未知樣本，其中可丟棄在達成奈米電極間隙間距之一所要位準之校準之前獲取之資料量測。可將用作校準標準部分之部分添加至一未知樣本，其中可丟棄在達成奈米電極間隙間距之一所要位準之校準之前獲取之資料量測。
可利用其他類型之校準標準部分，其可係不同類型之聚合物，諸如聚肽，尤其在目標樣本可係一聚肽時。其他類型之聚合物可用作 對應於其他不同類型之類似或相同目標分子之校準標準部分，諸如碳水化合物聚合物、脂質聚合物，或其他生物聚合物或合成聚合物。單體或其他更複雜分子可用作對應於不同類型之類似或相同目標分子之校準標準部分。校準標準部分可包含至少某些目標生物聚合物之重複體或均聚物，或可在針對一特定奈米電極間隙間距之大小及/或穿隧電流方面與一目標生物聚合物之所要單體直接相關。
可利用包含與將量測之分子係不同類型之分子之校準標準部分。舉例而言，一目標分子可係一聚肽，而可使用包括DNA均聚物之校準標準部分設定(或校準)奈米電極間隙間距。可將間隙間距設定為直接對應於所要目標分子之一所要間隙間距之一電流位準，而奈米電極間隙間距可提供用於校準標準部分之非最佳電流位準。
在某些實施例中，可利用校準標準部分設定奈米電極對間隙間距，其中自此後可將奈米電極對間隙間距調整為一不同奈米電極對間隙間距。可調整該不同奈米電極對間隙間距達一先前判定之固定量，或可基於兩個或兩個以上不同類型之量測之量測值調整該不同奈米電極對間隙間距，該等量測可具有針對不同類型之校準標準部分之最佳設定，其中最佳奈米電極對間隙間距所需之溫度、電壓或其他所施加調整參數之差異可用以判定溫度、電壓或其他所施加調整參數之一適當改變，以便將奈米電極對間隙間距調整至預期目標分子之所要間隙間距。
在某些實施例中，可利用可具有電流位準及奈米電極間隙間距之一個量測，其中不存在供應至奈米電極對間隙之校準標準部分，但替代地電流量測由直接在奈米電極之間的電流組成。此可用以直接設定奈米電極對間隙間距，或可藉由組合直接在奈米電極之間取得之一量測與使用校準標準部分取得之量測來判定一所要奈米電極間隙間距。
在其中可使用其他部分之量測或奈米電極對之間的直接量測設定奈米電極對間隙間距之某些實施例中，可藉由依據已知實際間隙間距或依據例如自一表取得之已知相對控制參數改變進行直接線性內插來判定對控制參數之設定之改變。可利用其他方法，例如：使用多項式、對數、指數方程式、其等之組合或奈米電極對間隙間距移動作為控制參數之改變之一函數的任何其他適當數學表達式計算所要改變，該函數可係一脈衝寬度調變、一數位轉類比轉換器之一輸出、一電可調式電位計之一設定、一控制電路之一記憶體之一設定；或用於控制一奈米電極對間隙間距之任何其他適當方法。
在某些實施例中，校準可包含引入一(多個)校準標準、量測所述校準標準以及適當調整一(多個)間隙間距以便實現一(多個)所要間隙間距之一程序。在其他實施例中，校準可包含在對間隙間距之所述調整之後對所述校準標準之重複量測，且進行重新調整以實現一所要間隙間距。
在某些實施例中，可在一設備中執行奈米電極對間隙間距之校準，且可藉由諸如以下之步驟將校準值儲存於諸如記憶體(其可係與奈米電極對直接實體地相關聯之快閃記憶體或其他非揮發性記憶體)之一非暫時性電腦可讀媒體中而使該等校準在使用奈米電極對間距時可用：藉由將非揮發性記憶體直接製作於與奈米電極對相同之基板上，或藉由將非揮發性記憶體製作於一多晶片模組或混合電路內可自此後與奈米電極對相關聯之一基板上或作為印刷電路總成之部分而製作。在某些實施例中，非揮發性記憶體可與奈米電極對及一電池直接實體地相關聯。
在某些實施例中，奈米電極間隙間距之校準值可儲存於不與奈米電極對直接實體地相關聯之記憶體中，諸如供應一光碟或DVD，供應一記憶體棒、一硬碟機，或任何其他適當資料儲存裝置。具有一組 奈米電極之一裝置可與利用條碼之外部資料儲存裝置相關聯，該外部資料儲存裝置可係光學的，或可利用藍芽、Wi-Fi或其他無線連接性或利用USB、乙太網路、CAN或其他適當硬體連接性而使該外部資料儲存裝置可用。
在又某些實施例中，校準值可自一中央資料庫、非集中資料庫或雲端資料庫被存取，且可利用一條碼或其他識別而與具有一組奈米電極之一裝置相關聯。校準值可經由一網路被存取。
在某些實施例中，校準可在一終端使用者利用具有奈米電極對之裝置時執行。校準值可如本文中所述而經判定，且可儲存於一相關聯控制系統(參見下文)或與所述相關聯記憶體系統相關聯之儲存記憶體中。
在某些實施例中，可在一終端使用者利用裝置時形成奈米電極對間隙，其中在終端使用者安裝奈米電極結構裝置之後，一奈米電極可經拉伸且斷裂，因此防止在搬運期間由移除間隙間距控制因素(諸如，高溫或壓電電壓)引起之任何潛在損害。在其他實施例中，一電池(其可係亦用以將值維持於一揮發性記憶體中之一電池)可用以在搬運期間維持一壓電電壓或高溫，以便防止由移除所述高溫或壓電電壓引起之對奈米電極對之損害，該高溫或壓電電壓之移除可致使奈米電極尖端彼此相抵地變形，從而消除藉由拉動奈米電極結構並使其斷裂形成之尖端結構。
在某些實施例中，可製作調整器，使得存在用於每一奈米電極對之一個調整器，且因此可個別地調整每一奈米電極對間隙間距。在此等實施例中，尤其對於利用溫度相依調整器之實施例，可在不同奈米電極對之間且尤其在毗鄰奈米電極對之間存在熱串擾。因此在某些實施例中，可期望設計裝置以便最小化裝置之間的熱傳導，且可期望一起調整奈米間隙，使得作為校準過程之部分，可補償熱串擾。在某 些實施例中，可能無法將所有裝置皆調整至一最佳設定或甚至一所要設定，且因此可忽視來自未能經適當設定之一裝置之資料。
在某些實施例中，可由於對在校準標準部分安置於一奈米電極對之奈米電極之間的間隙間距中時取得之穿隧電流之量測而選擇成組之奈米電極。所述選擇可造成丟棄來自未選定奈米電極對之資料，或將與所述未選定奈米電極對相關聯之資料標記為來自具有造成非最佳或小於所要穿隧電流之一間隙間距之一奈米電極對。可取消選擇具有較少所要校準值之成組之奈米電極，且該等組之奈米電極不再用於資料收集。可儲存與奈米電極對相關聯之穿隧電流之量測，以便准許後續分析演算法判定利用哪些組之奈米電極資料及/或如何權重該等組之奈米電極資料。
在某些實施例中，一單個調整器可用於數個奈米電極對，奈米電極間隙間距之製作變化或對由奈米電極對之間的相關聯奈米電極調整器做出之調整之奈米電極間隙間距回應可足以防止共有調整器之一單個設定，從而允許將所有裝置調整至一最佳設定或甚至一所要設定，且因此可期望將調整器設定至允許最大數目個裝置具有一最佳奈米電極對間隙間距之一位置處，或可期望將調整器設定至允許最大數目個裝置具有一所要奈米電極對間隙間距之一位置處。不能設定為一最佳或所要間距之奈米電極對間隙間距可使來自所述奈米電極對之所得資料被丟棄，或以其他方式標記為可能有問題的。
在某些實施例中，可期望將不同奈米電極對以不同奈米電極對間隙間距設定於一單個奈米通道內，使得某些奈米電極對間隙間距可微調至針對不同目標部分係最佳或所要的；例如，某些奈米電極對間隙間距可針對尿苷核鹼基(nucleobase)而經最佳化，而其他奈米電極對間隙間距可針對鳥苷核鹼基而經最佳化。將奈米電極對間隙間距設定為針對一個核鹼基係最佳可允許獲得該鹼基之較佳量測資料，或允 許較佳地區分該核鹼基與另一核鹼基，但可減小在其他對之核鹼基之間做出區分之能力，因此具有數個不同奈米電極對間距可係所要的。 類似地，若同時量測數個不同類型之分子(諸如，核酸及聚肽)，則可期望以大不相同之距離設定不同奈米電極對間隙間距。
在某些實施例中，不同奈米電極對可經修改以便具有不同金屬或其他表面塗層，使得不同奈米電極對可與不同鹼基或其他不同目標部分以不同方式相互作用。可期望將不同奈米電極對設定或校準至不同實體間隙間距，以便最佳化針對預期目標部分之回應。
在某些實施例中，不同奈米電極對可經改質以便具有結合至其之不同相互作用分子，使得具有結合至其之不同相互作用分子之不同奈米電極對可與不同鹼基或其他不同目標部分以不同方式相互作用。 可期望將不同奈米電極對設定或校準至不同實體間隙間距，以便最佳化針對預期目標部分之回應。在某些實施例中，此可起因於不同相互作用分子至奈米電極對上之不同位置之結合；在其他實施例中，此可起因於由不同物種之相互作用分子之不同實體大小引起之不同最佳實體奈米電極對間隙間距。
電腦系統
本發明提供經程式化或以其他方式經組態以實施本文中提供之方法之電腦控制系統，諸如本發明之校準感測器。圖15展示一電腦系統1501，其包含一中央處理單元(CPU，在本文中亦被稱為「處理器」及「電腦處理器」)1505，該中央處理單元可係一單核心或多核心處理器，或用於並行處理之複數個處理器。電腦系統1501亦包含記憶體或記憶體位置1510(例如，隨機存取記憶體、唯讀記憶體、快閃記憶體)、電子儲存單元1515(例如，硬碟機)、用於與一或多個其他系統通信之通信介面1520(例如，網路配接器)，以及周邊裝置1525，諸如快取記憶體、其他記憶體、資料儲存及/或電子顯示配接器。記 憶體1510、儲存單元1515、介面1520及周邊裝置1525經由一通信匯流排(實線)(諸如，一母板)與CPU 1505通信。儲存單元1515可用於儲存資料之一資料儲存單元(或資料儲存庫)。電腦系統1501可在通信介面1520協助下可操作地耦合至一電腦網路(「網路」)1530。網路1530可係網際網路、一網際網路及/或外部網路，或與網際網路通信之一內部網路及/或外部網路。網路1530在某些情形中係一電信及/或資料網路。網路1530可包含一或多個電腦伺服器，其可啟用分散式運算，諸如雲端運算。在某些情形中在電腦系統1501之協助下之網路1530可實施一同級間網路，其可使耦合至電腦系統1501之裝置能夠表現為一用戶端或一伺服器。
CPU 1505可執行可實現於一程式或軟體中之一機器可讀指令序列。該等指令可儲存於諸如記憶體1510之一記憶體位置中。該等指令可被引導至CPU 1505，其可隨後程式化或以其他方式組態CPU 1505以實施本發明之方法。由CPU 1505執行之操作之實例可包含提取、解碼、執行及寫回。
CPU 1505可係諸如一積體電路之一電路之部分。系統1501之一或多個其他組件可包含於該電路中。在某些情形中，該電路係一特殊應用積體電路(ASIC)。
儲存單元1515可儲存檔案，諸如驅動程式、程式庫及所保存程式。儲存單元1515可儲存使用者資料，例如使用者偏好及使用者程式。電腦系統1501在某些情形中可包含在電腦系統1501外部(諸如，位於經由一內部網路或網際網路與電腦系統1501通信之一遠端伺服器上)之一或多個額外資料儲存單元。電腦系統1501可經由網路1530與一或多個遠端電腦系統通信。
如本文中所述之方法可藉由儲存於電腦系統1501之一電子儲存位置上(諸如，記憶體1510或電子儲存單元1515上)之機器(例如，電腦 處理器)可執行程式碼實施。機器可執行或機器可讀程式碼可以軟體形式提供。在使用期間，程式碼可由處理器1505執行。在某些情形中，程式碼可自儲存單元1515擷取且儲存於記憶體1510上以準備由處理器1505存取。在某些情景中，可不包含電子儲存單元1515，且機器可執行指令儲存於記憶體1510上。
程式碼可經預編譯且經組態以與具有經調適以執行程式碼之一處理器之一機器一起使用，或可在運行時間器件經編譯。程式碼可以可經選擇以使程式碼能夠以一預編譯或正在編譯方式執行之一程式化語言供應。
電腦系統1501可經程式化或以其他方式經組態以調節一或多個處理參數，諸如基板溫度、前驅體流動速率、生長速率、載氣流動速率及反應室壓力。電腦系統1501可與儲存容器和一反應室之間的閥通信，其可協助終止(或調節)一前驅體至反應室之流。
本文中提供之系統及方法之態樣(諸如，電腦系統1501)可在程式化中實施。技術之各項態樣可被視為通常呈以攜載於一類型之機器可讀媒體上或實施於該媒體中之機器(或處理器)可執行程式碼及/或相關聯資料形式之「產品」或「製品」。機器可執行程式碼可儲存於一電子儲存單元(諸如，記憶體(例如，唯讀記憶體、隨機存取記憶體、快閃記憶體)或一硬碟機)上。「儲存」類型媒體可包含在軟體程式化之任何時間皆可提供非暫時性儲存之電腦、處理器或諸如此類者之任何或所有有形記憶體，或其相關聯模組，諸如各種半導體記憶體、磁帶機、磁碟機及類似者。所有或部分軟體有時可經由網際網路或各種其他電信網路通信。此通信例如可啟用軟體自電腦或處理器至另一者中(例如，自一管理伺服器或主機電腦至一應用伺服器之電腦平臺中)之載入。因此，可承載軟體元件之另一類型之媒體包含經由有線及光學陸上網路以及經由空中鏈路之諸如跨越本端裝置之間的實體介面所使 用之光學、電及電磁波。攜載此等波之實體元件(諸如，有線或無線鏈路、光學鏈路或諸如此類者)亦可被視為承載軟體之媒體。如本文中所使用，除非侷限於非暫時性有形「儲存」媒體，否則諸如電腦或機器「可讀取媒體」之術語係指參與將指令提供至一處理器以供執行之任何媒體。
因而，一機器可讀媒體(諸如，電腦可執行程式碼)可採用諸多形式，包含但不限於一有形儲存媒體、一載波媒體或實體傳輸媒體。非揮發性儲存媒體包含例如光碟或磁碟，諸如任何電腦或諸如類似者中之儲存裝置中之任一者，諸如可用以實施在圖式中展示之資料庫等。 揮發性儲存媒體包含動態記憶體，諸如此一電腦平臺之主記憶體。有形傳輸媒體包含同軸電纜；銅線及纖維光學件，包含包括一電腦系統內之一匯流排之線。載波傳輸媒體可採用以下形式：電或電磁信號，或聲波或光波，諸如在射頻(RF)及紅外線(IR)資料通信期間產生者。 共用形式之電腦可讀媒體因而包含例如：一軟碟、一撓性碟、硬碟機、磁帶、任何其他磁性媒體；一CD-ROM、DVD或DVD-ROM、任何其他光學媒體；穿孔卡片紙帶、具有孔圖案之任何其他實體儲存媒體；一RAM、一ROM、一PROM及EPROM、一快閃EPROM、任何其他記憶體晶片或卡匣；輸送資料或指令之一載波、輸送此一載波之電纜或鏈路，或一電腦可自其讀取程式化程式碼及/或資料之任何其他媒體。可在將一或多個序列之一或多個指令載送至一處理器以供執行中涉及此等形式之電腦可讀媒體之諸多者。
本發明之方法及系統可藉由一或多個演算法實施。一演算法可藉由軟體在由中央處理單元1505執行時實施。
本發明之裝置、系統及方法可與其他裝置、系統或方法組合及/或被其修改，該等其他裝置、系統或方法諸如在例如JP 2013-36865A、US 2010/0025249、US 2012/0193237、US 2012/0322055、 US 2013/0001082、US 2014/0300339、JP 2011-163934A、JP 2005-257687A、JP 2011-163934A及JP 2008-32529A中闡述者，其等之各者藉以全文引用方式併入本文中。
儘管已在本文中展示並闡述了本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將瞭解，所述實施例僅作為實例來提供。本發明亦不意欲受本說明書內所提供之特定實例限制。儘管已參照上述說明書闡述了本發明，但對本文中之實施例之闡述及圖解說明並非意指視為具有限制意義。熟習此項技術者現將構想出許多變化、改變及替代，此並不背離本發明。此外，應瞭解本發明之所有態樣並不限於本文中所列舉之具體繪示、組態或相對比例，本文中所列舉之具體繪示、組態或相對比例取決於各種條件及變數。應瞭解可在實踐本發明中採用本文中所述之本發明實施例之各種替代實施例。因而，考量本發明亦應涵蓋任何此等替代、修改、變化或等效物。以下申請專利範圍意欲界定本發明之範疇且藉此涵蓋此申請專利範圍之範疇內之方法和結構。
2‧‧‧電極/奈米電極

Claims (52)

  1. 一種用於判定一生物聚合物之一序列之裝置，其包括：一基板，其包括至少一個流體奈米通道；複數個電極結構，其等安置成毗鄰於該基板，該複數個電極結構中之每一電極結構包括至少一個奈米電極對，其中每一奈米電極對包括界定該至少一個奈米電極對之奈米電極之間的一間隙之一區域，且其中該至少一個奈米電極對與該至少一個流體奈米通道相交；及一致動器，其與該至少一個奈米電極對整合，該致動器調整該至少一個奈米電極對之該等奈米電極之間的該間隙之一間距。
  2. 如請求項1之裝置，其中該基板係矽。
  3. 如請求項1之裝置，其中該致動器係併入至該基板中之一壓電元件。
  4. 如請求項1之裝置，其中該致動器係在該基板外部之一壓電元件。
  5. 如請求項1之裝置，其中該間隙係以實質上不垂直於基板平面之一角度定向。
  6. 如請求項1之裝置，其中該致動器包括一懸臂結構。
  7. 如請求項1之裝置，其中該致動器包括具有一個以上固定點之一橋狀結構。
  8. 如請求項1之裝置，其中該致動器可實質上平行於該基板之一平面而移動。
  9. 如請求項1之裝置，其中該至少一個奈米電極對包括複數個奈米電極對，且其中該複數個奈米電極對之奈米電極之間的間隙可 由相同致動器調整。
  10. 如請求項1之裝置，其中該致動器係藉由熱膨脹驅動。
  11. 如請求項10之裝置，其中該致動器包括一雙金屬偏轉元件。
  12. 如請求項10之裝置，其中該熱膨脹係藉由整合至該基板中之一加熱器元件驅動。
  13. 如請求項10之裝置，其中該熱膨脹係藉由在該基板外部之一加熱器元件驅動。
  14. 一種用於生物聚合物測序之裝置，其包括：一基板，其包括至少一個流體奈米通道；複數個電極結構，其安置於該基板上，每一電極結構包括至少一個奈米電極對，每一奈米電極對具有界定該至少一個奈米電極對之奈米電極之間的一間隙之一區域；一致動器，其與該至少一個奈米電極對整合，該致動器調整該至少一個奈米電極對之該等奈米電極之間的該間隙之一間距；一資料處理器，其與該至少一個奈米電極對之該等奈米電極電通信，其中該資料處理器使用跨越該間隙之電流識別該生物聚合物之一序列。
  15. 如請求項14之裝置，其中該基板係矽。
  16. 如請求項14之裝置，其中該致動器係併入至該基板中之一壓電元件。
  17. 如請求項14之裝置，其中該致動器係在該基板外部之一壓電元件。
  18. 如請求項14之裝置，其中該間隙係以實質上不垂直於基板平面之一角度定向。
  19. 如請求項14之裝置，其中該致動器包括一懸臂結構。
  20. 如請求項14之裝置，其中該致動器包括具有一個以上固定點之一橋狀結構。
  21. 如請求項14之裝置，其中該致動器可實質上平行於該基板之該平面而移動。
  22. 如請求項14之裝置，其中該至少一個奈米電極對包括複數個奈米電極對，且其中該複數個奈米電極對之奈米電極之間的間隙可由相同致動器調整。
  23. 如請求項14之裝置，其中該致動器係藉由熱膨脹驅動。
  24. 如請求項23之裝置，其中該致動器包括一雙金屬偏轉元件。
  25. 如請求項23之裝置，其中該熱膨脹係藉由整合至該基板中之一加熱器元件驅動。
  26. 如請求項23之裝置，其中該熱膨脹係藉由在該基板外部之一加熱器元件驅動。
  27. 如請求項14之裝置，其中該資料處理器係包含於一外部運算裝置中。
  28. 如請求項27之裝置，其中該外部運算裝置係一雲端運算裝置。
  29. 如請求項14之裝置，其中該電流係穿隧電流。
  30. 一種用於判定一生物聚合物之序列之系統，其包括：一基板，其包括至少一個流體通道；複數個電極結構，其等安置於該基板上或安置成毗鄰於該基板，其中該複數個電極結構中之每一電極結構包括藉由一間隙分離之至少一個電極對，且其中該至少一個電極對與該至少一個流體通道相交；及一致動器，其與該至少一個奈米電極對整合，其中該致動器可控制地調整該間隙之一間距。
  31. 如請求項30之系統，其中該生物聚合物係線狀穿過該間隙之至 少一部分之一核酸分子。
  32. 如請求項31之系統，其進一步包括與該至少一個電極對電通信之一控制系統，該控制系統在該核酸分子流動穿過該間隙後旋即量測該至少一個電極對之間的電流。
  33. 如請求項32之系統，其中該電流係穿隧電流。
  34. 如請求項30之系統，其中該複數個電極結構之至少一子集包括複數個電極對。
  35. 如請求項34之系統，其中該複數個電極對係可獨立定址的。
  36. 如請求項30之系統，其中該至少一個電極對係可獨立定址的。
  37. 一種用於校準複數個電極以用於對具有單體之一核酸分子進行測序之方法，其包括：提供具有一奈米通道之一基板，其中該奈米通道包含藉由一間隙分離之一奈米電極對，其中該間隙具有一可調式間距；使複數個參考校準部分在該奈米通道中流動，其中該等參考校準部分對應於該核酸分子之該等單體中之至少某些單體，且其中該等參考校準部分係非核酸部分；使用該等奈米電極量測穿過該複數個參考校準部分之至少一子集之一電流；及基於對該電流之量測，調整該間隙之該間距。
  38. 如請求項37之方法，其中該間距經調整使得使用該等奈米電極量測之該電流對應於一預定電流量變曲線。
  39. 如請求項37之方法，其中該奈米通道包含具有間隙之複數個奈米電極對。
  40. 如請求項39之方法，其進一步包括選擇奈米電極對，將該等奈米電極對中之每一者設定至藉由使用該等奈米電極對量測該複數個參考校準部分之電流而判定之所要間隙間距。
  41. 如請求項39之方法，其中調整不具有一所要奈米電極對間隙間距之間隙，且在該複數個參考校準部分流動穿過該奈米通道後旋即量測該電流。
  42. 如請求項39之方法，其中加旗標於不具有一所要奈米電極對間隙間距之奈米電極對，且停止對來自該等奈米電極對之資料收集。
  43. 如請求項39之方法，其進一步包括基於在該等參考校準部分流動穿過該奈米通道後旋即使用該等奈米電極對中之每一者對電流之量測而調整該等間隙中之每一者之一間距。
  44. 如請求項39之方法，其中該複數個奈米電極對之數個子集係由不同金屬、塗料或與其相關聯之部分形成，且其中對該電流之該(等)量測得出具有與該複數個奈米電極對之該等子集中之每一者相關聯之不同校準值之一(多個)校準設定。
  45. 如請求項37之方法，其中該複數個參考校準部分係含有一已知序列之合成或天然生物聚合物。
  46. 如請求項45之方法，其中該複數個參考校準部分具有一對稱序列。
  47. 如請求項37之方法，其中對該電流之該(等)量測提供儲存於非揮發性記憶體中之一校準設定。
  48. 如請求項47之方法，其中該非揮發性記憶體係在(i)包含或靠近於該奈米通道或(ii)相對於該奈米通道遠離定位之一器具上。
  49. 如請求項47之方法，其中該非揮發性記憶體係具備備用電池的。
  50. 如請求項47之方法，其中該校準設定包含針對個別電極對留存之一或多個校準值。
  51. 如請求項37之方法，其中該等參考校準部分係作為一套組之部 分而供應。
  52. 如請求項37之方法，其中該等參考校準部分對應於均聚物序列。
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