TW201536326A - 一種緩釋醫藥組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種由幾丁聚醣、明膠,以及磷酸鹽所製成之製劑,可提供治療藥劑的緩釋/維持,其中該磷酸鹽係選自於由磷酸氫二鈉與磷酸氫銨所組成之群組。
Description
本申請案主張美國臨時專利申請案61/821,825號(申請日:2013年5月10日)的優先權,茲將上述申請案的全部內容作為參考資料併入本文。
本發明涉及一種在個體內透過一種新的組合物緩釋治療藥劑的新方法。
幾丁聚醣(Chitosan,CS),一種由β-(1,4)-連結的葡萄糖胺單元組成的聚醣,已被廣泛研究用以發展具有獨特性質的水凝膠。已知CS係萃取自真菌細胞壁以及節肢動物,例如蟹、蝦與磷蝦的外骨骼。其具有數種生物醫學應用所需的特性,例如:生物相容性、生物降解性、生物黏性、抗菌功效及無毒性。
近年來,可注射原位形成水凝膠因具有多種生物醫學應用性而受到相當多的關注,例如持續藥物釋放、細胞包埋及用於組織工程的支架(Tae et al.,Biomaterials,26,5259-5266,2005)。醫療用水凝膠具有很大的優點,包括一般植入手術、臨床人員易於操作、減少疼痛、較少併發症、縮短癒合時間、最小疤痕、縮短手術時間,以及適應不規則缺陷的能力。
達到理想的醫療水凝膠需要符合數種要求,其包括:(1)注射至受傷位置前後的溶膠-至-凝膠(sol-to-gel)轉變,(2)生物降解或逐漸溶解的性質,(3)水凝膠與該降解產物均應是生物相容的,以及(4)該凝膠應當呈現出預期應用所要的特性,例如,用於藥物釋放系統的緩釋曲線,或用於組織工程之細胞黏附的能力。有關醫療用水凝膠的近期文獻強調各種類型的體內生成水凝膠,其包括溫度敏感的、pH敏感的、光交聯的、立體複合物的,以及以胜肽為基底的水凝膠。因CS該等優良性質,以CS為基底的水凝膠被發現是用於各種醫療與製藥應用的傑出選項(Berger et al.,Eur.J.Pharm.Bio.Pharm.,57:19-34,2004)。最近,溫度敏感的水凝膠已受到許多關注,因為它們可以在室溫下保持液體形式,但在生理條件下於體溫下形成水凝膠(Cheng et al.,Biomaterials,32:6953-6961,2011)。
一種對溫度反應的複合水凝膠已由Bush所發展且合成,其係一種幾丁聚醣與木聚醣與之複合凝膠溶液,以調節幾丁聚醣與木聚醣溶液將凝膠化的條件(Bush,美國專利號US 8,623,403)。
已證明使用凝膠來治療黏膜疾病,例如鼻腔、口腔、咽腔與泌尿生殖區域,具體而言是水凝膠,其可被用於保護黏膜以及保持其濕潤。
然而,已知凝膠對黏膜的黏附性不佳,且無法在待治療的位置上維持足夠長的時間。此外,在治療眼內疾病上具有長期存在的問題,具體而言是應當被塗抹於眼睛的角膜與結膜的治療藥劑。針對用於眼內疾病的醫藥組合物,最好能夠盡可能地長時間持續以保持眼睛濕潤,以及使該治療藥劑局部地作用。此外,針對眼睛內局部投予的醫藥組合物,應當使用高黏度凝膠,但其會自眼睛的黏膜上呈現珍珠狀脫落,造成無法達到
所需之效果。
因此,研發具有較佳性質的新穎劑型以針對各種醫療應用仍是需要的,特別是用於透過個體內黏膜的的遞送。
在本發明中,其意外地發現一包含幾丁聚醣、明膠,以及磷酸鹽的劑型提供了一種在個體內待治療位置治療藥劑的緩釋或維持,具體而言是在黏膜內。據此,本發明提供一種用於緩釋或維持一治療藥劑的新方法,該治療藥劑係包含在一新穎組合物中,該新穎組合物係作為至個體內待治療位置的遞送系統。
在一方面,本發明提供一種醫藥組合物包含一治療藥劑、一幾丁聚醣、一明膠及一磷酸鹽於一溶劑中以具有有效提供在個體待治療位置該治療藥劑之緩釋或維持的比例存在。在本發明的某些實施例中,該磷酸鹽係選自於由磷酸氫二鈉(disodium phosphate)與磷酸氫銨(ammonium hydrogen phosphate)所組成之群組。在本發明之一實施例中,該磷酸鹽係磷酸氫二鈉。
在本發明部分實施例中,該溶劑係選自於由二甲亞碸(dimethyl sulfoxide,DMSO)、乙醇、甘油、甘油磷酸二鈉(glycerol phosphate disodium)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)(分子量40000)、聚乙烯吡咯烷酮(分子量36000)、醋酸、乳酸,及其組合所組成之群組。在一特定實施例中,該溶劑係甘油。
在本發明部分實施例中,該治療藥劑係選自於由一藥物、一抗生素、一抗代謝劑、一激素劑、一衍生自植物的試劑、細胞、幹細胞、
攜帶遺傳物質的載體、胜肽,以及一核酸所組成之群組。在一特定實施例中,該治療藥劑係一藥物。
在本發明部分實施例中,該醫藥組合物可為可注射水凝膠、噴霧劑、滴眼劑、軟膏,或栓劑之形式。
在另一方面,本發明提供一種用於透過黏膜投予一治療藥劑至個體待治療位置的可注射水凝膠劑型,其包含一幾丁聚糖、一明膠及一磷酸鹽於一溶劑中以具有有效提供在個體待治療位置該治療藥劑之緩釋或維持的比例存在。
在本發明的具體實施例中,該投予包括但不限於口服投予、局部投予、靜脈注射、心內注射、肌肉內注射、骨內注射、腹腔注射、皮內注射、皮下注射、眼內注射、海綿體注射以及關節內注射。該眼內注射包括但不限於結膜下注射、玻璃體內注射,或經鞏膜注射。
在又一方面,本發明提供一種用於治療或預防一眼內疾病的醫藥組合物,包含一治療藥物、一幾丁聚糖、一明膠及一磷酸鹽於一溶劑中以具有有效提供該治療藥劑的緩釋或維持的比例存在。在本發明的部分實施例中,該磷酸鹽係選自於由磷酸氫二鈉與磷酸氫銨所組成之群組。
在本發明之一實施例中,該醫藥組合物係為滴眼劑或可注射水凝膠之形式。
在本發明之一實例中,該治療藥劑係一具有適當劑量之青光眼藥物,例如劑量範圍自50μg/ml至500μg/ml。
在又另一方面,本發明提供一種用於製備本發明之醫藥組合物的方法,包含以下步驟:
(a)於一溶劑中溶解幾丁聚醣與明膠以獲得到一混合物;(b)將一磷酸鹽加入該獲自於步驟(a)之混合物中;以及(c)將一治療藥劑加入該獲自於步驟(b)的混合物中。
在一更進一步的方面,本發明提供一種透過在一個體內黏膜遞送一治療藥劑的方法,包含:(1)提供一醫藥組合物,包含該治療藥劑以及一幾丁聚糖、一明膠及一磷酸鹽於一溶劑中以具有有效提供在待治療位置中該治療藥劑之緩釋或維持的比例存在,其中該磷酸鹽係選自於由磷酸氫二鈉與磷酸氫銨所組成之群組;以及(2)將該醫藥組合物以口服投予、局部投予、靜脈注射、心內注射、肌肉內注射、骨內注射、腹腔注射、皮內注射、皮下注射、眼內注射、海綿體注射或關節內注射的方式施用於該個體;藉此,該治療藥劑係於該個體內的黏膜中緩釋或維持。
據信,本發明所屬技術領域具有通常知識者根據本文之描述且不需進一步闡釋,能將本發明利用至其最廣之範圍。因此,以下描述應當被理解為示例之目的,而非以任何方式限制本發明之範圍。
前面的概述,以及以下本發明之詳細描述,當結合附圖閱讀時將會更好被理解。為了說明本發明之目的,顯示於圖式之具體實施例為較佳呈現者。然而,應當被理解的是,本發明並不限於所示之精確的安排與手段。
於圖式中:
圖1A-圖1B顯示在不同條件下藥物在水凝膠中的釋放特性。圖1A所示為在拉坦前列腺素(latanoprost)的正離子化模式下以質譜進行體外釋放研究,以及在37℃下在PBS內自水凝膠中釋放拉坦前列腺素的累積百分比(n=5)。圖1B所示為雙氯芬酸(diclofenac)的釋放,其表現作為累積藥物的釋放(%)(n=5)。
圖2所示為裝載拉坦前列腺素的水凝膠對人類角膜上皮細胞(human corneal epithelial cells,HCECs)的細胞毒性,其中該細胞形態係於第2天記錄(比例尺為100μm)且該結晶紫測定分析係於第1天與第2天進行(n=4,p>0.05)。
圖3A-圖3B所示為裝載拉坦前列腺素的水凝膠的眼壓降低效果,其中於第0天與第7天時以丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetonide,TA)誘導高眼壓,於第21天時進行裝載拉坦前列腺素的水凝膠之單一結膜下注射,並且以正常眼睛(未處理)作為對照組。圖3A所示為進行玻璃體內注射TA之後眼壓增加。圖3B所示為以裝載拉坦前列腺素的水凝膠處理後眼壓下降(n=3,*p<0.05)。
圖4A-圖4C提供裝載拉坦前列腺素的水凝膠投予結果。圖4A所示為以可攜式狹縫燈檢測角膜與眼前房的影像。圖4B提供動物眼刺激評分測試(Draize score)的讀值。圖4C提供了在24、48與72小時進行外部兔眼觀察的影像(n=5)。
圖5A-圖5B所示為體內藥劑釋放的結果。圖5A所示為在投予裝載拉坦前列腺素的水凝膠後第3、5、7、17與27天時,兔子前房液(aqueous humor)中拉坦前列腺素的含量(n=3)。圖5B顯示在皮下投予螢光異硫氰酸鹽共軛連
結的牛血清白蛋白(fluorescein isothiocyanate-conjugated bovine serum albumin,FITC-BSA)水凝膠至大鼠後的螢光結果。
圖6所示為裝載拉坦前列腺素的水凝膠以直接與間接接觸法測試的溶血活性,其中NC代表負對照組(高密度聚乙烯膜);PC代表正對照組(丁腈橡膠,Buna-N rubber);以及TA代表受測物。
圖7A-圖7D顯示以不同劑型處理的動物組別的眼壓。圖7A所示為根據本發明之裝載拉坦前列腺素的水凝膠的眼壓,其中於第0天與第7天時以TA誘導高眼壓,於第21天時進行單一局部投予裝載拉坦前列腺素的水凝膠,並且以正常眼睛(未處理)作為對照組。圖7B所示為於第0天與第7天時以TA誘導高眼壓,其中於第21天時進行單一局部投予水凝膠,並且以正常眼睛(未處理)作為對照組。圖7C所示為於第0天與第7天時以TA誘導高眼壓,其中於第21天時進行單一局部投予裝載拉坦前列腺素的水凝膠或XALATAN®。圖7D所示為裝載拉坦前列腺素的水凝膠的重複劑量投予效果。高眼壓於第0、3與5天時以TA誘導,其中於第7與14天時進行局部投予裝載拉坦前列腺素的水凝膠。眼壓係以玻璃體內注射TA後增加,然後在以裝載拉坦前列腺素的水凝膠處理後,其眼壓下降(n=3)。以正常眼睛(未處理)作為對照組。
圖8所示為在單一局部投予裝載拉坦前列腺素的水凝膠後第1、2、3、4、5、6與7天時,兔子前房液中拉坦前列腺素的含量(n=3)。
除非另有定義,本文所用之所有技術與科學術語具有與本發明所屬技術領域中通常技藝者一般所理解相同之意義。在衝突的情況下,
包括定義,以本文件為準。
如本文所用,除非上下文另有明確規定,單一形式「一」、「一個」,以及「該」包括複數對象。因此,例如,提及「一樣品」包括複數個本領域技藝者已知的該樣品以及該等同物。
如本文所用,「個體」乙詞指的是一人類或非人類哺乳動物,例如一病患、一伴侶動物(如,狗、貓及其類似物)、一農場動物(如,乳牛、綿羊、豬、馬及其類似物)或一實驗室動物(如,大鼠、小鼠、兔及其類似物)。
如本文所使用,「治療藥劑」乙詞指的是一可以誘發在體內及/或體外的生物效應的試劑,包括,但不限於,一藥物、一抗生素劑、一抗代謝劑、一激素劑、一衍生自植物的試劑、細胞、幹細胞、攜帶遺傳物質的載體、一胜肽或一核酸。該生物效應可用於在一個體或病患內治療及/或預防一病症、障礙,或疾病。
如本文所使用,「黏膜」乙詞指的是主要為內胚層來源的膜內襯,被覆蓋於上皮細胞內,其係涉及吸收與分泌,例如在鼻、口、咽或泌尿生殖該等區域內。
如本文所使用,「青光眼藥物」乙詞指的是一治療藥劑,包括一化學或非化學分子或一混合物或一組合物,其提供在青光眼的預防或治療的效果。在本發明的某些實例中,該青光眼藥物係選自由前列腺素(prostaglandin)、拉坦前列腺素(latanoprost)、百瑪前列腺素(bimatoprost)、曲伏前列腺素(travaprost)、異丙基鳥諾前列酮(isopropyl unoprostone)、噻嗎洛爾(timolol)、溴莫尼定(brimonidine)、愛必定(iopidine)、多佐胺
(dorzolamide)、布林佐胺(brinzolamide),及其組合所組成之群組。
如本文所使用,「緩釋」或「持續緩釋」乙詞指的是一種治療藥劑的釋放以在一段特定期間內維持一恆定的濃度。
如本文所使用,「維持」或「持續維持」乙詞指的是一治療藥劑在一待治療位置內於一段特定期間維持一恆定濃度。
本發明提供一種醫藥組合物,包含一治療藥劑、一幾丁聚醣、一明膠及一磷酸鹽於一溶劑中以具有有效提供在個體待治療位置該治療藥劑之緩釋或維持的比例存在。
任何磷酸鹽可用於本發明中,具體而言是無機磷酸鹽。在本發明的部分實施例中,該磷酸鹽係選自由磷酸氫二鈉與磷酸氫銨所組成之群組。一具體實施例為磷酸氫二鈉。
在本發明中,任何共同溶解該治療藥劑、幾丁聚醣、明膠,以及磷酸鹽而得到一溶液的溶劑可用於提供本發明之醫藥組合物。該溶劑可選自於由二甲亞碸(dimethyl sulfoxide,DMSO)、乙醇、甘油、甘油磷酸二鈉、聚乙烯吡咯烷酮(分子量40000)、聚乙烯吡咯烷酮(分子量36000)、醋酸、乳酸,及其組合所組成之群組。在一特定實施例中,該溶劑為甘油。
根據本發明,該醫藥組合物可以包含下列步驟的方法來製備:(a)於一溶劑中溶解幾丁聚糖與明膠以獲得一混合物;(b)將一磷酸鹽加入該獲自於步驟(a)之混合物中;以及(c)將一治療藥劑加入該獲自於步驟(b)的混合物中。
在本發明中,該醫藥組合物可製備為一種可注射水凝膠、噴
霧劑、滴劑、軟膏,以及栓劑之形式。
本發明已證實該醫藥組合物若與包含一幾丁聚醣、一明膠,以及一磷酸鹽的劑型相關,則在該治療藥劑的緩釋或維持上提供了無法預期的功效。如以下所提供之實施例中所示,與該劑型相關的治療藥劑在待治療的位置中維持在一恆定的濃度至少7天,但在對照組中則否,如圖7A-圖7C的結果所示。
根據本發明,該醫藥組合物可以口服投予、局部投予、靜脈注射、心內注射、肌肉內注射、骨內注射、腹腔注射、皮內注射、皮下注射、眼內注射、海綿體注射以及關節內注射的方式施用。在一特定實例中,該眼內注射包含結膜下注射、玻璃體內注射,或經鞏膜注射。
據此,本發明提供一種透過在一個體內黏膜遞送一治療藥劑的方法,包含:(1)提供一醫藥組合物,包含該治療藥劑以及一幾丁聚糖、一明膠及一磷酸鹽於一溶劑中以具有有效提供在待治療位置中該治療藥劑之緩釋或維持的比例存在,其中該磷酸鹽係選自於由磷酸氫二鈉與磷酸氫銨所組成之群組;以及(2)將該醫藥組合物以口服投予、局部投予、靜脈注射、心內注射、肌肉內注射、骨內注射、腹腔注射、皮內注射、皮下注射、眼內注射、海綿體注射或關節內注射的方式施用於該個體;藉此,該治療藥劑係於該個體內的黏膜中緩釋或維持。
在另一方面,本發明提供一種用於投予一治療藥劑至一黏膜之可注射水凝膠劑型,其提供在一個體內待治療位置之治療藥劑的緩釋或
維持。本發明之醫藥組合物可以口服投予、局部投予、靜脈注射、心內注射、肌肉內注射、骨內注射、腹腔注射、皮內注射、皮下注射、眼內注射、海綿體注射以及關節內注射的方式施用。該眼內注射包括但不限於結膜下注射、玻璃體內注射,或經鞏膜注射。
具體而言,本發明提供一種用於治療或預防眼內疾病的醫藥組合物,包含一治療藥物、一幾丁聚糖、一明膠及一磷酸鹽於一溶劑中以具有有效提供該治療藥劑的緩釋或維持的比例存在,其中該磷酸鹽係選自於由磷酸氫二鈉與磷酸氫銨所組成之群組。該醫藥組合物可為滴眼劑或一可注射水凝膠之形式。
在一實施例中,該治療藥劑為一青光眼藥物。該醫藥組合物包含在劑量範圍自50μg/ml至500μg/ml的一青光眼藥物。
以下提供的部分實施例應被解釋為僅僅是說明性的,且不以任何方式來限制本發明之其餘部分。不需進一步闡釋,據信本領域之技藝者可根據本文所描述者,將本發明利用至其最大限度。
實施例
1.與一青光眼藥劑混合之水凝膠的製備
將2%幾丁聚醣(去乙醯程度>95%,南通興成生化廠,中國)與0.2%明膠(G2500,Sigma,美國)的組合溶解於0.1M醋酸(242853,Sigma,美國)並以高壓蒸汽滅菌鍋滅菌。含有10%(重量/體積)磷酸氫二鈉(S7907,Sigma,美國)與甘油(G7893,Sigma,美國)的溶液則以過濾方式滅菌。將該含有磷酸氫二鈉與甘油的溶液滴入攪拌中的幾丁聚醣/明膠溶液,並將pH值調整至7.4。該混合溶液係儲存於4℃下並作為拉坦前列腺素的緩釋/維
持系統。將拉坦前列腺素(L1167,Sigma,美國)加入該攪拌中的混合溶液中並以冰水浴冷卻30分鐘。然後,在層流通風櫃(laminar flow hood)下製備500μg/ml裝載拉坦前列腺素的水凝膠並儲存於4℃下直至進一步使用。
2.與藥劑混合的口服凝膠之製備
幾丁聚醣(去乙醯程度>95%)係購自中國南通興成生化廠。乳酸、醋酸、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮(分子量40000)、0.1%聚乙烯吡咯烷酮(分子量36000)以及拉坦前列腺素係購自Sigma-Aldrich公司。
混合1%乳酸與0.1%醋酸,並添加3N NaOH將pH值調整至4.5。達到最佳藥物釋放曲線的幾丁聚醣濃度被確定為自0.15%至0.5%幾丁聚醣。加入1%明膠、1%聚乙烯吡咯烷酮(分子量40000)以及0.1%聚乙烯吡咯烷酮(分子量36000)以提高混合溶液的黏度。接著,將一藥劑加入該混合物中並測量該藥劑的緩釋特性。
3.水凝膠的物理特性
使用一配有帕耳帖板(Peltier plate)(鋁製,20-mm板)的HR-1流變儀在振盪模式下(TA儀器公司,New Castle,德國)進行黏度測量。水凝膠與裝載拉坦前列腺素的水凝膠之黏度係測量於1mm的間隙中以及1.0Hz的固定頻率。在凝膠化溫度分析中,該樣品於25℃下測量。所有樣品的製備與測試皆為三重複。結果顯示於表1。
4.過濾滅菌及防腐
為了符合安全性以及具備生物醫學與藥物製造原則的合格條件,在高壓(高壓蒸汽滅菌鍋)、濕熱(121℃持續15分鐘或134℃持續3分鐘)下並過濾以進行水凝膠滅菌。
5.體外藥劑釋放
針對水凝膠的藥劑釋放的體外試驗係設計用於模擬其在體內之效果。將500μg/ml裝載拉坦前列腺素的溶液加入裝載於24孔盤的細胞小室(transwell,100μl/室)中,並於每個小室加入1.5ml磷酸緩衝液(phosphate buffered saline,PBS),然後培養於37℃。收集該1.5ml PBS,並且每次(第1、7、14以及28天)再補充1.5ml PBS。以配有電噴霧離子化來源的LC-MS/MS系統分析拉坦前列腺素的含量。該LC-MS/MS由一Sciex API 3000串聯質譜儀(tandem mass spectrometer)以及Agilent 1100系列LC系統所組成。拉坦前列腺素的分離係使用Phenomenex Luna C18管柱(顆粒尺寸為5um,內徑為50mm×4.6mm)予以達成。包含拉坦前列腺素的移動相為(A)0.1%(體積/體積)甲酸與(B)含有0.1%甲酸的乙腈(其中(A):(B)=7:3,體積/體積)且以每分鐘0.3ml的速度遞送。於使用多重反應監測的正離子模式下操作該質譜儀。監測產生m/z 374.2→195.2的離子轉換的前驅物。於另一實驗中,截除1kD分子量的透析袋係用於保留裝載雙氯芬酸的水凝膠,並使釋放的雙氯芬酸滲透至釋放介質(PBS)中。簡言之,將800μl裝載雙氯芬酸的水凝膠(1mg/ml)或只有雙氯芬酸(1mg/ml)加入一透析袋中。將裝載樣品的透析袋浸入於100rpm轉速及37℃的30ml PBS
中。於固定時間間隔收集該釋放介質且以等量的PBS置換。依據雙氯芬酸的吸收曲線,每個樣品的雙氯芬酸含量係以Tecan公司的Infinite® M1000分光光度計在波長300nm下分析。
如圖1A所示,自水凝膠中釋放的拉坦前列腺素係由拉坦前列腺素的線性標準曲線計算,並以累積藥物釋放百分比(%)表示。在第1、7、14及28天時的累積釋放百分比分別為1.34±0.33、26.80±5.40、45.03±2.55以及67.72±4.25%。在水凝膠中的添加劑會影響其組成、結構,且可能也會改變其藥物釋放的特性。如圖1B所示,在第5、18、24、48、75及140小時,自水凝膠釋放的1mg/ml雙氯芬酸累積釋放百分比分別為21.33±8.73、42.50±2.19、57.02±1.56、77.33±2.18、83.36±1.40及92.41±7.62%。而在第5、18、24、48、75以及140小時,僅有1mg/ml雙氯芬酸的組別之累積釋放百分比則分別為106.08±10.48、99.34±6.57、106.62±13.76、102.28±7.40、105.75±5.76以及112.14±7.05%。
6.水凝膠細胞毒性評估
水凝膠在人類角膜表皮細胞(human corneal epithelial cells,HCECs)上的細胞毒性係以結晶紫分析來評估。在37℃、5%二氧化碳以及95%相對濕度下,將水凝膠(0.1g)浸泡於含有5%胎牛血清(fetal bovine serum,FBS)(AXB30114,Hyclone公司,美國)、10ng/ml表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)(AF-100-15,PeproTech公司,美國)以及1%青黴素-鏈黴素(15140-122,Gibco公司,美國)的1ml Dulbecco的改良Eagle氏培養基/營養混合物F-12培養基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium/Nutrient Mixture F-12 Ham,DMEM-F12)(D8900,Sigma公司,美
國)之48孔盤中72小時以製備細胞毒性測試用的萃取培養基。將HCECs以每孔5000顆細胞的密度接種於96孔細胞培養盤並培養於DMEM-F12培養基中。培養18小時之後,該細胞以磷酸鹽緩衝溶液(phosphate-buffered solution,PBS)清洗;接著將200μl水凝膠萃取溶液加入該培養孔中以作為培養基。結晶紫(C3886,Sigma公司,美國)在10%(體積/體積)乙醇(E7148,Sigma公司,美國)中溶解。於第1天及第2天時,該細胞係以PBS清洗,並將50μl 0.2%(重量/體積)結晶溶液加入每個培養孔中反應10分鐘。該結晶紫染劑係以自來水小心清洗,接著將100μl 33%(體積/體積)醋酸加入乾燥的孔內。該吸光值係使用酵素連結免疫吸附分析(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)(Sunrise remote,TECAN公司,美國)讀取儀在570mm波長下測量。如圖2所示,對照組的OD值在第24小時與第48小時(第1天與第2天)分別為1.192±0.042以及1.635±0.018。該裝載拉坦前列素的水凝膠組的OD值在第24小時與第48小時(第1天與第2天)分別為1.149±0.054以及1.524±0.099。對照組與該裝載拉坦前列素的水凝膠組在第24小時與第48小時(第1天與第2天)的OD值之間並無顯著差異(n=4,p>0.05)。該結果顯示裝載拉坦前列素的水凝膠對HCECs無細胞毒性作用。
7.裝載拉坦前列素的水凝膠之結膜下遞送
該動物實驗已獲得臺灣臺北的臺北榮民總醫院動物研究倫理委員會核准。使用10隻體重約2公斤的雄性紐西蘭白兔(New Zealand albino rabbits),並依照實驗室動物照顧及使用指南來照護。所有的程序皆以10mg/kg的替來他明(tiletamine)與唑拉西泮(zolazepam)(Zoletil 50,Virbac公司,法國)進行全身麻醉以及0.5%的鹽酸丙美卡因(proparacaine
hydrochloride)進行局部麻醉。高眼壓係以丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetonide,TA)誘導。每隻兔子的右眼於第0及7天時以玻璃體內注射(intravitreal injection)0.1ml TA(4%的丙酮特安皮質醇注射液,Tai-yu公司,臺灣)予以處理。眼壓(intraocular pressure,IOP)量測係以實驗室研究用的icare® TONOLAB眼壓計(TonoLab,Tiolat公司,赫爾辛基,芬蘭)在第0天(注射前)、第1天、第3天、第7天、第10天、第14天、第17天與第21天時進行。在第7天後,相較於左眼(對照組),右眼的眼壓顯著地升高。在第21天時,使用30號針頭將100μl裝載拉坦前列腺素的水凝膠注射到右眼下眼瞼的結膜下空間內。接著於第25、29、32、39、46、53以及60天時記錄眼壓。如圖3A所示,與對照組眼睛內的眼壓相比,在接受TA的玻璃體內注射的眼睛中眼壓顯著較高。在注射3天後首次注意到眼壓升高,且維持升高狀態直到首次注射TA後60天。在注射裝載拉坦前列腺素的水凝膠後一系列的眼壓量測被繪製成圖以進行效能分析(圖3B)。裝載拉坦前列腺素的水凝膠在第21天時被注射到該右眼的下眼瞼的結膜下空間內。在第25天時,平均眼壓下降為2.4mmHg(9.2%)。在第29天後,裝載拉坦前列腺素的水凝膠組與對照組之間的平均眼壓無顯著差異。
8.裝載拉坦前列腺素的水凝膠的體內生物相容性
眼睛刺激試驗的方案已獲得臺灣臺北的臺北榮民總醫院的動物研究倫理委員會核准。使用3隻體重約2.5公斤的雌性紐西蘭白兔,並依照實驗室動物照顧及使用指南來照護。將100μl裝載拉坦前列腺素的溶液滴入一隻眼睛內,其另一隻眼睛則作為對照組。裝載拉坦前列腺素的水凝膠的耐受性評估係以Draize兔眼刺激試驗進行。根據該動物眼睛刺激評分尺度
(Draize scale),該不透明度(角膜)、腫脹(虹膜)、排出物(結膜)以及結膜水腫係於一分別為0至4、0至2、0至3,以及0至4分的評分表上評分。在投予24、48以及72小時後進行讀值記錄。如圖4A-圖4C所示,在3天的觀察期間,沒有與裝載拉坦前列腺素的水凝膠有關的異常臨床症狀在角膜、虹膜,以及結膜中被觀察到(包括排出物與結膜水腫)。
9.體內釋放研究
眼睛刺激試驗流程已獲得臺灣臺北的臺北榮民總醫院的動物研究倫理委員會核准。在前房液中的拉坦前列腺素的濃度係以LC-MS/MS系統分析。使用3隻體重約2公斤的雄性紐西蘭白兔,並依照實驗室動物照顧及使用指南來照護。兔子以10mg/kg的替來他明與唑拉西泮(Zoletil 50,Virbac公司,法國)進行麻醉以及0.5%的鹽酸丙美卡因進行局部麻醉。使用30號針頭將100μl裝載拉坦前列腺素的水凝膠注射到右眼下眼瞼的結膜下空間內。簡言之,在第3、5、7、17以及27天時使用30號針頭自每隻眼睛抽出100μl的前房液。該樣品係加入300μl的乙腈(acetonitrile)中,然後儲存於4℃下直到分析。在另一實驗中,該大鼠以腹腔注射替來他明與唑拉西泮(Zoletil 50,Virbac公司,法國)進行麻醉,且進行無菌準備以進行背側注射。將標記有螢光異硫氰酸鹽共軛連結的牛血清白蛋白(FITC-BSA)的水凝膠(2mg/ml)注射到皮下空間,每次注射為0.2ml體積。以二氧化碳窒息法犧牲動物,並於第3及7天以UV燈進行螢光的直接觀察。
在投予裝載拉坦前列腺素的水凝膠後,在第3、5、7、17以及27天時前房液中的拉坦前列腺素的濃度分別為2.77±0.50、2.64±1.02、
4.30±1.30、4.04±1.06以及6.32±2.70ng/ml(圖5A)。圖5B所示為在第3及7天時觀察到的FITC-BSA釋放的陽性螢光結果。
10.裝載拉坦前列腺素的水凝膠之溶血性分析
以直接及間接接觸法進行裝載拉坦前列腺素的水凝膠之溶血性活性測試。具有10±1mg/ml總血紅素濃度的稀釋混合(diluted pooled)兔血液(1ml)與7ml的萃取自對照組或試驗組物品的萃取物混合。該陽性對照組係具有0.8mm厚度的丁腈橡膠(Buna-N rubber),且其萃取比率為21cm2:7ml。該陰性對照組係具有小於0.5mm厚度的高密度聚乙烯膜,且其萃取比率為42cm2:7ml。試驗物品(500ug/ml裝載拉坦前列腺素的水凝膠)的萃取比率為1.4g:7ml。輕輕混合試管並於37℃下培養3小時。培養後,該懸浮液於700 xg下離心15分鐘,且在波長540nm下以ELISA讀取儀測量每隻試管中的上清液的吸光值。根據以下公式計算溶血百分比:
結果顯示於圖6。
11.裝載拉坦前列腺素的水凝膠之局部投予
該動物實驗已獲得臺灣臺北的臺北榮民總醫院的動物研究倫理委員會核准。使用紐西蘭白兔(體重約2公斤),並依照實驗室動物照顧及使用指南來照護。所有的程序皆於以10mg/kg的替來他明與唑拉西泮(Zoletil 50,Virbac公司,法國)進行全身麻醉以及0.5%的鹽酸丙美卡因進行局部麻醉。以丙酮特安皮質醇(TA)誘導高眼壓。於第0及7天時,每隻兔子的右眼皆以玻璃體內注射0.1ml TA(4%的丙酮特安皮質醇懸浮注射液,Tai-yu公司,臺灣)處理。以實驗室研究用的icare® TONOLAB眼壓計
(TonoLab,Tiolat公司,赫爾辛基,芬蘭)在第0天(注射前)、第1天、第3天、第7天、第10天、第14天、第17天與第21天時進行眼壓量測。在第7天後,與左眼(對照組)相較,右眼的眼壓顯著地升高。在第21天時,將兔子隨機分為2組。將50μl裝載拉坦前列腺素的水凝膠(單次)(圖7A)、僅水凝膠(單次)(圖7B)或僅XALATAN®(拉坦前列腺素)(每天)(圖7C)滴入該右眼的下眼瞼內。接著記錄眼壓。投予重複劑量裝載拉坦前列腺素的水凝膠之效果亦以TA誘導的高眼壓模型評估。在第0、3以及5天時,每隻兔子的右眼以玻璃體內注射0.1ml TA。以icare® TONOLAB眼壓計在第0天(注射前)、第1、2、3、4、5、6以及7天時進行眼壓量測。在第7天時,與左眼(對照組)相較,右眼的眼壓顯著地升高,然後250μ/ml的裝載拉坦前列腺素的水凝膠(50μl)被滴入到該右眼的下眼瞼中(圖7D)。接著記錄眼壓。
如圖7A所示,在玻璃體內注射TA之後眼壓增加,然後在第21天投予裝載拉坦前列腺素的水凝膠處理後眼壓降低(n=7,*p<0.05)。如圖7B所示,在玻璃體內注射TA之後眼壓增加。在第21天僅投予水凝膠之後,該平均眼壓顯著地高於對照組的平均眼壓(n=3,*p<0.05)。如圖7C所示,在玻璃體內注射TA之後眼壓增加,然後在第21天投予裝載拉坦前列腺素的水凝膠或第21天後每天僅投予XALATAN(拉坦前列腺素)處理之後眼壓下降。以裝載拉坦前列腺素的水凝膠處理組以及僅以XALATAN處理組之間並無顯著差異(n=5,*p<0.05)。如圖7D所示,在玻璃體內注射TA之後眼壓增加,然後在以裝載拉坦前列腺素的水凝膠處理之後眼壓下降(n=3)。
12.局部投予在體內釋放裝載拉坦前列腺素的水凝膠
以LC-MS/MS系統分析在前房液內的拉坦前列腺素的濃度。使用3隻雄性紐西蘭白兔(體重約2公斤),並依照實驗室動物照顧及使用指南來照護。兔子以10mg/kg的替來他明與唑拉西泮(Zoletil 50,Virbac公司,法國)進行麻醉以及0.5%的鹽酸丙美卡因進行局部麻醉。將裝載拉坦前列腺素的水凝膠(50μl)滴入右眼的下眼瞼。簡言之,在第1、2、3、4、5、6以及7天時,使用30號針頭自每隻眼睛抽出100μl的前房液。該樣品被加入300μl的乙腈中,然後儲存於4℃下直到分析。
在投予裝載拉坦前列腺素的水凝膠後,在第1、2、3、4、5、6以及7天時在房水中的拉坦前列腺素的濃度分別為15.01±7.60、9.98±0.51、12.41±7.47、20.20±4.76、14.77±9.05、21.11±2.81以及18.12±5.78ng/ml(圖8)。
雖然本發明已經揭露參照特定具體實施例,但很明顯的,在不脫離本發明真實精神與範圍下,本領域其他技藝者可想到本發明之其他具體實施例與變型。
Claims (34)
- 一種醫藥組合物包含一治療藥劑、一幾丁聚醣、一明膠及一磷酸鹽於一溶劑中以具有有效提供在個體待治療位置該治療藥劑之緩釋或維持的比例存在。
- 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該磷酸鹽係選自由磷酸氫二鈉(disodium phosphate)與磷酸氫銨(ammonium hydrogen phosphate)所組成之群組。
- 如申請專利範圍第2項之醫藥組合物,其中該磷酸鹽係磷酸氫二鈉。
- 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該溶劑係選自於由二甲亞碸(dimethyl sulfoxide,DMSO)、乙醇、甘油、甘油磷酸二鈉(glycerol phosphate disodium)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)(分子量40000)、聚乙烯吡咯烷酮(分子量36000)、醋酸、乳酸,及其組合所組成之群組。
- 如申請專利範圍第3項之醫藥組合物,其中該溶劑係甘油。
- 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其係一種可注射水凝膠、噴霧劑、滴眼劑、軟膏,或栓劑之形式。
- 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該治療藥劑係選自於由一藥物、一抗生素劑、一抗代謝劑、一激素劑、一衍生自植物的試劑、細胞、幹細胞、攜帶遺傳物質的載體、胜肽,以及一核酸所組成之群組。
- 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其係以口服投予、局部投予、靜脈注射、心內注射、肌肉內注射、骨內注射、腹腔注射、皮內注射、 皮下注射、眼內注射、海綿體注射或關節內注射的方式施用。
- 如申請專利範圍第8項之醫藥組合物,其中該眼內注射係選自於由結膜下注射、玻璃體內注射,以及經鞏膜注射所組成之群組。
- 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其係一滴眼劑之形式。
- 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其係一口服噴霧劑之形式。
- 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其係一可注射水凝膠之形式。
- 一種用於透過黏膜投予一治療藥劑至個體待治療位置的可注射水凝膠劑型,其包含一幾丁聚糖、一明膠及一磷酸鹽於一溶劑中以具有有效提供在個體待治療位置該治療藥劑之緩釋或維持的比例存在。
- 如申請專利範圍第13項之可注射之水凝膠劑型,其中該投予係選自於由口服投予、局部投予、靜脈注射、心內注射、肌肉內注射、骨內注射、腹腔注射、皮內注射、皮下注射、眼內注射、海綿體注射以及關節內注射所組成之群組。
- 如申請專利範圍第13項之可注射之水凝膠劑型,其中該磷酸鹽係選自於由磷酸氫二鈉與磷酸氫銨所組成之群組。
- 如申請專利範圍第14項之可注射之水凝膠劑型,其中該磷酸鹽係磷酸氫二鈉。
- 如申請專利範圍第13項之可注射之水凝膠劑型,其中該溶劑係選自於由二甲亞碸(DMSO)、乙醇、甘油、甘油磷酸二鈉、聚乙烯吡咯烷酮(分子量40000)、聚乙烯吡咯烷酮(分子量36000)、醋酸、乳酸,及其組合所組成之群組。
- 如申請專利範圍第17項之可注射之水凝膠劑型,其中該溶劑係甘油。
- 一種用於治療或預防眼內疾病的醫藥組合物,包含一治療藥物、一幾丁聚糖、一明膠及一磷酸鹽於一溶劑中以具有有效提供該治療藥劑的緩釋或維持的比例存在。
- 如申請專利範圍第19項之醫藥組合物,其中該磷酸鹽係選自於由磷酸氫二鈉與磷酸氫銨所組成之群組。
- 如申請專利範圍第20項之醫藥組合物,其中該磷酸鹽係磷酸氫二鈉。
- 如申請專利範圍第20項之醫藥組合物,其中該溶劑係選自於由二甲亞碸(DMSO)、乙醇、甘油、甘油磷酸二鈉、聚乙烯吡咯烷酮(分子量40000)、聚乙烯吡咯烷酮(分子量36000)、醋酸、乳酸,及其組合所組成之群組。
- 如申請專利範圍第22項之醫藥組合物,其中該溶劑係甘油。
- 如申請專利範圍第20項之醫藥組合物,其中該治療藥劑係一青光眼藥物。
- 如申請專利範圍第24項之醫藥組合物,其包含在劑量範圍自50μg/ml至500μg/ml的該青光眼藥物。
- 如申請專利範圍第24項之醫藥組合物,其中該青光眼藥物係選自由前列腺素(prostaglandin)、拉坦前列腺素(latanoprost)、百瑪前列腺素(bimatoprost)、曲伏前列腺素(travaprost)、異丙基鳥諾前列酮(isopropyl unoprostone)、噻嗎洛爾(timolol)、溴莫尼定(brimonidine)、愛必定(iopidine)、多佐胺(dorzolamide)、布林佐胺(brinzolamide),及其組合所組成之群組。
- 如申請專利範圍第24項之醫藥組合物,其中該青光眼藥物係前列腺素。
- 一種用於製備如申請專利範圍第1項之醫藥組合物的方法,包含以下步驟:(a)於一溶劑中溶解幾丁聚醣與明膠以獲得一混合物;(b)將一磷酸鹽加入該獲自於步驟(a)之混合物中;以及(c)將一治療藥劑加入該獲自於步驟(b)的混合物中。
- 如申請專利範圍第28項之方法,其中該磷酸鹽係選自於由磷酸氫二鈉與磷酸氫銨所組成之群組。
- 如申請專利範圍第29項之方法,其中該磷酸鹽係磷酸氫二鈉。
- 如申請專利範圍第28項之方法,其中該溶劑係選自於由二甲亞碸(DMSO)、乙醇、甘油、甘油磷酸二鈉、聚乙烯吡咯烷酮(分子量40000)、聚乙烯吡咯烷酮(分子量36000)、醋酸、乳酸,及其組合所組成之群組。
- 如申請專利範圍第31項之方法,其中該溶劑係甘油。
- 一種透過在一個體內黏膜遞送一治療藥劑的方法,包含:(1)提供一醫藥組合物,包含該治療藥劑以及一幾丁聚糖、一明膠及一磷酸鹽於一溶劑中以具有有效提供在待治療位置中該治療藥劑之緩釋或維持的比例存在,其中該磷酸鹽係選自於由磷酸氫二鈉與磷酸氫銨所組成之群組;以及(2)將該醫藥組合物以口服投予、局部投予、靜脈注射、心內注射、肌肉內注射、骨內注射、腹腔注射、皮內注射、皮下注射、眼內注射、海綿體注射或關節內注射的方式施用於該個體;藉此,該治療藥劑係於該個體內的黏膜中緩釋或維持。
- 如申請專利範圍第33項之方法,其中該眼內注射係選自於由結膜下注射、玻璃體內注射,以及經鞏膜注射所組成之群組。
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