CN111870583B - 一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体提供了一种稳定的注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法。本发明注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂包含艾司奥美拉唑钠、羟乙基淀粉、L‑天门冬氨酸、柠檬酸钠、明胶、聚乳酸‑羟基乙酸和注射用水。本发明的艾司奥美拉唑钠注射用冻干制剂包封率高，载药量合适，药物可长时间维持有效的血药浓度，稳定性高，能够有效控制杂质I‑IV的含量，并且对胃溃疡有良好的治疗效果，并能有效修复溃疡面积。

Description

一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及到一种稳定的注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法。
背景技术
胃食管反流病是由于胃、十二指肠内容物反流入食管引起反酸、反食、烧心等反流症状或组织损害。注射用艾司奥美拉唑钠，其化学名为(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑)钠（商品名：耐信Nexium® I.V）。其是由阿斯利康公司（AstraZeneca AB）开发，剂型为注射用无菌粉末，规格为40mg，国内批准用于当口服疗法不适用时，胃食管反流病的替代疗法。
艾司奥美拉唑钠作为钠盐，在水中溶解性良好，但其在长期存储过程中或在高温条件易出颜色变黄以及有关物质超标、澄清度不合格等质量问题，试验表明艾司奥美拉唑钠在碱性条件下比较稳定，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件时，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象。其中，艾司奥美拉唑钠制剂中比较常见的杂质有I-IV，其结构具体如下：
Figure 304737DEST_PATH_IMAGE001
、
Figure 448273DEST_PATH_IMAGE002
、、
Figure 840651DEST_PATH_IMAGE004
。
CN103006585A公开了一种包含依地酸二钠和氢氧化钠的艾司奥美拉唑钠的冻干制剂，其主要是通过金属离子络合剂依地酸二钠来减小艾司奥美拉唑钠的变质问题。CN102285970A公开了一种包含山梨醇、依地酸二钠、氢氧化钠的艾司奥美拉唑半水合物冻干制剂。CN102688205A公开了一种包含聚乙二醇、甘露醇、依地酸二钠、氢氧化钠的艾司奥美拉唑钠注射制剂。CN105147624A专利中主要是通过控制艾司奥美拉唑钠与依地酸二钠的重量比及氢氧化钠的浓度来实现冻干制剂的稳定性。
依地酸钠是优秀的金属离子络合剂，能够在碱性条件下与大多数金属离子络合，从而保持制剂的稳定。但是，依地酸钠同时能够与钙络合，输入人体后可能导致钙流失，体内血钙下降可能导致一系列的临床问题。因此，使用新的成分代替依地酸钠和氢氧化钠，制备艾司奥美拉唑钠具有重要意义。另外，现有技术通过添加各种冻干支撑剂、金属离子螯合剂和抗氧剂等附加剂，以解决艾司奥美拉唑钠稳定较差的问题；然而，抗氧剂亚硫酸氢钠对皮肤、眼、呼吸道有刺激性，可引起过敏反应、角膜损害、失明、哮喘，给患者用药安全带来隐患。因此，艾司奥美拉唑钠在长时间存放后的稳定性和安全性问题仍然没有得到妥善的解决。
因此，我们需要研究一种新的艾司奥美拉唑钠的冻干制剂，在保持较好的治疗溃疡效果的同时，能够提高其稳定性。
发明内容
为克服现有技术的不足，提高艾司奥美拉唑钠的稳定性，延长药物作用时间，减少给药次数，能够在短时间内复溶，且对胃溃疡具有良好的治疗作用，适合药用的艾司奥美拉唑钠冻干制剂，本发明提供了一种新的注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法。
一方面，本发明的目的在于，提供一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，包含艾司奥美拉唑钠、明胶、聚乳酸-羟基乙酸及赋形剂和pH调节剂，其中赋形剂选自甘油、麦芽糖、葡萄糖、葡甲胺、L-天门冬氨酸、羟乙基淀粉、低聚木糖或精氨酸中的一种或多种；pH调节剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、柠檬酸钠、磷酸钠或磷酸钾中的一种或多种。
在本发明进一步优选地实施方案中，赋形剂选自甘油、葡甲胺、L-天门冬氨酸、羟乙基淀粉或低聚木糖中的一种或多种；优选葡甲胺、L-天门冬氨酸、羟乙基淀粉或低聚木糖中的一种或多种；更优选葡甲胺、L-天门冬氨酸和羟乙基淀粉的组合或是葡甲胺、L-天门冬氨酸和低聚木糖的组合。
在本发明进一步优选地实施方案中，葡甲胺：L-天门冬氨酸：羟乙基淀粉的重量比为1:2~5:5~10，优选1:2~4:6~8，更优选1:3:6。
在本发明进一步优选地实施方案中，葡甲胺：L-天门冬氨酸：低聚木糖的重量比为1:2~5:5~10，优选1:2~4:6~8，更优选1:2:7。
在本发明进一步优选地实施方案中，pH调节剂选自碳酸氢钠、柠檬酸钠或磷酸钾中的一种或多种，优选柠檬酸钠或磷酸钾中的一种或两种，更优选柠檬酸钠。
在本发明进一步优选地实施方案中，艾司奥美拉唑钠冻干制剂中还包括注射用水，其中艾司奥美拉唑钠与注射用水的重量体积比（g/ml）为1:40~100，优选1:50~80，更优选1:80。
在本发明进一步优选地实施方案中，聚乳酸-羟基乙酸中乳酸和羟基乙酸的摩尔比例为80/20、75/25、50/50，优选75/25。
在本发明进一步优选地实施方案中，聚乳酸-羟基乙酸的分子量为5000~10000，优选6000。
在本发明进一步优选地实施方案中，艾司奥美拉唑钠：明胶：聚乳酸-羟基乙酸：赋形剂的重量比为1~3:2~6:5~10:0.2~0.6，优选2~3:3~5:6~8:0.3~0.5，更优选3:4:8:0.5。
在本发明进一步优选地实施方案中，艾司奥美拉唑钠：明胶：聚乳酸-羟基乙酸：葡甲胺：L-天门冬氨酸：羟乙基淀粉的重量比为1~3:2~6:5~10:0.02~0.06:0.06~0.18:0.12~0.36，优选2~3:3~5:6~8:0.03~0.05:0.09~0.15:0.18~0.30，更优选3:4:8:0:05：0.15:0.30。
在本发明进一步优选地实施方案中，艾司奥美拉唑钠：明胶：聚乳酸-羟基乙酸：葡甲胺：L-天门冬氨酸：低聚木糖的重量比为1~3:2~6:5~10:0.02~0.06:0.04~0.12:0.14~0.42，优选2~3:3~5:6~8:0.03~0.05:0.06~0.10:0.21~0.35，更优选3:4:8:0.05:0.10:0.35。
另一方面，本发明的目的在于提供一种艾司奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
1) 将艾司奥美拉唑钠、明胶和赋形剂溶于水中，溶解并搅匀，并加入pH调节剂调节pH值后获得艾司奥美拉唑钠的水溶液；
2) 将聚乳酸-羟基乙酸溶解于二氯甲烷中，混合均匀制备得到油相；
3）将聚乙烯醇溶解于注射用水中，制备得到聚乙烯醇水溶液；
4）将步骤1获得的水溶液缓慢滴加到步骤2的油相中并高速震荡乳化后，再缓慢加入到步骤3获得的聚乙烯醇水溶液中，高速震荡乳化，并除去二氯甲烷获得艾司奥美拉唑钠的微球；
5）将步骤4所得的艾司奥美拉唑钠微球洗涤、干燥及冻干制得艾司奥美拉唑钠冻干制剂。
在本发明进一步优选地实施方案中，艾司奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，其具体步骤如下：
1）采用1~3重量份的艾司奥美拉唑钠，2~6重量份的明胶，0.2~0.6重量份的赋形剂的原料及适量的注射用水，制备艾司奥美拉唑钠水溶液，并加入柠檬酸钠调节pH至11.0-12.0；
2）将5~10重量份的聚乳酸-羟基乙酸溶解于二氯甲烷中，混合均匀，制备油相有机溶液；
3）将10~20重量份的含有0.1~0.2wt%的聚乙烯醇溶解于注射用水中，制备得到聚乙烯醇水溶液；
4）将步骤1获得的水溶液缓慢滴加到步骤2的油相中并在15000~20000r/min高速震荡乳化后，再缓慢加入到步骤3获得的聚乙烯醇水溶液中，在15000~20000r/min高速震荡乳化，并除去二氯甲烷获得艾司奥美拉唑钠的微球；
5）将步骤4所得的艾司奥美拉唑钠微球洗涤、干燥及冻干制得艾司奥美拉唑钠冻干制剂。
在本发明进一步优选地实施方案中，艾司奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，其具体步骤如下：
1）采用1~3重量份的艾司奥美拉唑钠，2~6重量份的明胶，0.2~0.6重量份的赋形剂的原料，其中赋形剂为葡甲胺，L-天门冬氨酸和羟乙基淀粉的组合并且三种成分的重量比为0.02~0.06:0.06~0.18:0.12~0.36，或是葡甲胺，L-天门冬氨酸和低聚木糖的组合并且三者的重量比为0.02~0.06:0.04~0.12:0.14~0.42，及适量的注射用水，制备艾司奥美拉唑钠水溶液，并加入柠檬酸钠调节pH至11.0-12.0；
2）将5~10重量份的聚乳酸-羟基乙酸溶解于二氯甲烷中，混合均匀，制备油相有机溶液；
3）将10~20重量份的含有0.1~0.2wt%的聚乙烯醇溶解于注射用水中，制备得到聚乙烯醇水溶液；
4）将步骤1获得的水溶液缓慢滴加到步骤2的油相中并在15000~20000r/min高速震荡乳化后，再缓慢加入到步骤3获得的聚乙烯醇水溶液中，在15000~20000r/min高速震荡乳化，并除去二氯甲烷获得艾司奥美拉唑钠的微球；
5）将步骤4所得的艾司奥美拉唑钠微球洗涤、干燥及冻干制得艾司奥美拉唑钠冻干制剂。
在本发明进一步优选地实施方案中，艾司奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，其具体步骤如下：
1）采用3重量份的艾司奥美拉唑钠，4重量份的明胶，0.5重量份的赋形剂的原料，其中赋形剂为葡甲胺，L-天门冬氨酸和羟乙基淀粉的组合并且三种成分的重量比为0:05：0.15:0.30，或是葡甲胺，L-天门冬氨酸和低聚木糖的组合并且三者的重量比为0.05:0.10:0.35，及适量的注射用水，制备艾司奥美拉唑钠水溶液，并加入柠檬酸钠调节pH至11.0-12.0；
2）将8重量份的聚乳酸-羟基乙酸溶解于二氯甲烷中，混合均匀，制备油相有机溶液；
3）将10重量份的含有0.1~0.2wt%的聚乙烯醇溶解于注射用水中，制备得到聚乙烯醇水溶液；
4）将步骤1获得的水溶液缓慢滴加到步骤2的油相中并在15000~20000r/min高速震荡乳化后，再缓慢加入到步骤3获得的聚乙烯醇水溶液中，在15000~20000r/min高速震荡乳化，并除去二氯甲烷获得艾司奥美拉唑钠的微球；
5）将步骤4所得的艾司奥美拉唑钠微球洗涤、干燥及冻干制得艾司奥美拉唑钠冻干制剂。
在本发明进一步优选地实施方案中，冷冻干燥包括以下步骤：
1）将所述艾司奥美拉唑钠缓释微球在-50℃至-40℃的温度条件下冷冻2小时左右；
2）将通过步骤1获得的艾司奥美拉唑钠缓释微球在-20℃至0℃和40Pa-60Pa的温度和压力条件下冷冻1.5小时；
3）将通过步骤2获得的所述艾司奥美拉唑钠缓释微球在0℃至5℃和1000Pa-1200Pa的温度和压力条件下冷冻2小时左右；
4）将通过步骤3获得的所述艾司奥美拉唑钠缓释微球以0.5℃/min的升温速率和60Pa/min的升压速率将温度和压力升高至20℃-25℃和10kPa的条件下，保持1小时左右。
本发明制备得到的艾司奥美拉唑钠冻干制剂具有如下的优势：
1、本发明制备的艾司奥美拉唑钠微球，粒径合适、包封率较高，并且载药量合适，可以长时间维持有效浓度，起到长效缓释的作用，增加了患者的顺应性。
2、本发明制备的艾司奥美拉唑钠注射用冻干制剂对胃溃疡有良好的治疗效果，并能有效修复溃疡面积。
3、本发明制备的艾司奥美拉唑钠注射用冻干制剂不仅粒径均匀，而且稳定性好，能够有效控制杂质I-IV的含量，更适合药用。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的技术方案。本发明实施例是为了说明本发明，而不是对本发明的限制，所以在本发明的方法前提下对本发明的技术方案进行修改或等同替换均属于本发明的保护范围。
实施例1
将3重量份的艾司奥美拉唑钠、4重量份的明胶、0.05重量份的葡甲胺、0.15重量份的L-天门冬氨酸及0.30重量份的羟乙基淀粉溶于10体积份的水中，溶解并混匀，制备艾司奥美拉唑钠水溶液；并加入适量的柠檬酸钠调节溶液的pH至11.0-12.0；将8重量份的聚乳酸-羟基乙酸（聚乳酸-羟基乙酸中乳酸和羟基乙酸的摩尔比例为75/25，分子量6000）溶解于40体积份的二氯甲烷中混合均匀，制备油相有机溶液；将10重量份的含有2.0wt%的聚乙烯醇溶解于80℃的70体积份的注射用水中；然后将艾司奥美拉唑钠水溶液缓慢滴加到聚乳酸-羟基乙酸油相有机溶液中，20000r/min高速振荡乳化约4~6min，并缓慢加入到聚乙烯醇水溶液中，20000r/min高速振荡乳化4~6min，600r/min保持2h挥去二氯甲烷，12000r/min高速离心，制备得到艾司奥美拉唑钠缓释微球，并将微球进行洗涤、过滤和冷冻干燥。
冷冻干燥方法为：
将所述艾司奥美拉唑钠缓释微球在-50℃至-40℃的温度条件下冷冻2小时左右；然后在-20℃至0℃和40Pa-60Pa的温度和压力条件下冷冻1.5小时；接着在在0℃至5℃和1000Pa-1200Pa的温度和压力条件下冷冻2小时左右；最后以0.5℃/min的升温速率和60Pa/min的升压速率将温度和压力升高至20℃-25℃和10kPa的条件下，保持1小时左右，恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
实施例2
将3重量份的艾司奥美拉唑钠、3重量份的明胶、0.03重量份的葡甲胺、0.09重量份的L-天门冬氨酸及0.18重量份的羟乙基淀粉溶于10体积份的水中，溶解并混匀，制备艾司奥美拉唑钠水溶液；并加入适量的柠檬酸钠调节溶液的pH至11.0-12.0；将5重量份的聚乳酸-羟基乙酸（聚乳酸-羟基乙酸中乳酸和羟基乙酸的摩尔比例为75/25，分子量6000）溶解于40体积份的二氯甲烷中混合均匀，制备油相有机溶液；将10重量份的含有2.0wt%的聚乙烯醇溶解于80℃的70体积份的注射用水中；然后将艾司奥美拉唑钠水溶液缓慢滴加到聚乳酸-羟基乙酸油相有机溶液中，20000r/min高速振荡乳化约4~6min，并缓慢加入到聚乙烯醇水溶液中，20000r/min高速振荡乳化4~6min，600r/min保持2h挥去二氯甲烷，12000r/min高速离心，制备得到艾司奥美拉唑钠缓释微球，并将微球进行洗涤、过滤和冷冻干燥。冷冻干燥的方法如实施例1。
实施例3
将3重量份的艾司奥美拉唑钠、4重量份的明胶、0.05重量份的葡甲胺、0.10重量份的L-天门冬氨酸及0.35重量份的低聚木糖溶于10体积份的水中，溶解并混匀，制备艾司奥美拉唑钠水溶液；并加入适量的柠檬酸钠调节溶液的pH至11.0-12.0；将8重量份的聚乳酸-羟基乙酸（聚乳酸-羟基乙酸中乳酸和羟基乙酸的摩尔比例为75/25，分子量6000）溶解于40体积份的二氯甲烷中混合均匀，制备油相有机溶液；将10重量份的含有2.0wt%的聚乙烯醇溶解于80℃的70体积份的注射用水中；然后将艾司奥美拉唑钠水溶液缓慢滴加到聚乳酸-羟基乙酸油相有机溶液中，20000r/min高速振荡乳化约4~6min，并缓慢加入到聚乙烯醇水溶液中，20000r/min高速振荡乳化4~6min，600r/min保持2h挥去二氯甲烷，12000r/min高速离心，制备得到艾司奥美拉唑钠缓释微球，并将微球进行洗涤、过滤和冷冻干燥。冷冻干燥的方法如实施例1。
实施例4
将3重量份的艾司奥美拉唑钠、3重量份的明胶、0.03重量份的葡甲胺、0.06重量份的L-天门冬氨酸及0.21重量份的低聚木糖溶于10体积份的水中，溶解并混匀，制备艾司奥美拉唑钠水溶液；并加入适量的柠檬酸钠调节溶液的pH至11.0-12.0；将6重量份的聚乳酸-羟基乙酸（聚乳酸-羟基乙酸中乳酸和羟基乙酸的摩尔比例为75/25，分子量6000）溶解于40体积份的二氯甲烷中混合均匀，制备油相有机溶液；将10重量份的含有2.0wt%的聚乙烯醇溶解于80℃的70体积份的注射用水中；然后将艾司奥美拉唑钠水溶液缓慢滴加到聚乳酸-羟基乙酸油相有机溶液中，20000r/min高速振荡乳化约4~6min，并缓慢加入到聚乙烯醇水溶液中，20000r/min高速振荡乳化4~6min，600r/min保持2h挥去二氯甲烷，12000r/min高速离心，制备得到艾司奥美拉唑钠缓释微球，并将微球进行洗涤、过滤和冷冻干燥。冷冻干燥的方法如实施例1。
实施例5
将3重量份的艾司奥美拉唑钠、4重量份的明胶、0.05重量份的乳糖、0.15重量份的L-天门冬氨酸及0.30重量份的羟乙基淀粉溶于10体积份的水中，溶解并混匀，制备艾司奥美拉唑钠水溶液；并加入适量的柠檬酸钠调节溶液的pH至11.0-12.0；将8重量份的聚乳酸-羟基乙酸（聚乳酸-羟基乙酸中乳酸和羟基乙酸的摩尔比例为75/25，分子量6000）溶解于40体积份的二氯甲烷中混合均匀，制备油相有机溶液；将10重量份的含有2.0wt%的聚乙烯醇溶解于80℃的70体积份的注射用水中；然后将艾司奥美拉唑钠水溶液缓慢滴加到聚乳酸-羟基乙酸油相有机溶液中，20000r/min高速振荡乳化约4~6min，并缓慢加入到聚乙烯醇水溶液中，20000r/min高速振荡乳化4~6min，600r/min保持2h挥去二氯甲烷，12000r/min高速离心，制备得到艾司奥美拉唑钠缓释微球，并将微球进行洗涤、过滤和冷冻干燥。冷冻干燥的方法如实施例1。
实施例6
将3重量份的艾司奥美拉唑钠、4重量份的明胶、0.05重量份的葡甲胺、0.15重量份的谷氨酸钙及0.30重量份的羟乙基淀粉溶于10体积份的水中，溶解并混匀，制备艾司奥美拉唑钠水溶液；并加入适量的柠檬酸钠调节溶液的pH至11.0-12.0；将8重量份的聚乳酸-羟基乙酸（聚乳酸-羟基乙酸中乳酸和羟基乙酸的摩尔比例为75/25，分子量6000）溶解于40体积份的二氯甲烷中混合均匀，制备油相有机溶液；将10重量份的含有2.0wt%的聚乙烯醇溶解于80℃的70体积份的注射用水中；然后将艾司奥美拉唑钠水溶液缓慢滴加到聚乳酸-羟基乙酸油相有机溶液中，20000r/min高速振荡乳化约4~6min，并缓慢加入到聚乙烯醇水溶液中，20000r/min高速振荡乳化4~6min，600r/min保持2h挥去二氯甲烷，12000r/min高速离心，制备得到艾司奥美拉唑钠缓释微球，并将微球进行洗涤、过滤和冷冻干燥。冷冻干燥的方法如实施例1。
实施例7
将3重量份的艾司奥美拉唑钠、4重量份的明胶、0.05重量份的葡甲胺、0.15重量份的L-天门冬氨酸及0.30重量份的山梨醇溶于10体积份的水中，溶解并混匀，制备艾司奥美拉唑钠水溶液；并加入适量的柠檬酸钠调节溶液的pH至11.0-12.0；将8重量份的聚乳酸-羟基乙酸（聚乳酸-羟基乙酸中乳酸和羟基乙酸的摩尔比例为75/25，分子量6000）溶解于40体积份的二氯甲烷中混合均匀，制备油相有机溶液；将10重量份的含有2.0wt%的聚乙烯醇溶解于80℃的70体积份的注射用水中；然后将艾司奥美拉唑钠水溶液缓慢滴加到聚乳酸-羟基乙酸油相有机溶液中，20000r/min高速振荡乳化约4~6min，并缓慢加入到聚乙烯醇水溶液中，20000r/min高速振荡乳化4~6min，600r/min保持2h挥去二氯甲烷，12000r/min高速离心，制备得到艾司奥美拉唑钠缓释微球，并将微球进行洗涤、过滤和冷冻干燥。冷冻干燥的方法如实施例1。
实施例8
将3重量份的艾司奥美拉唑钠、4重量份的明胶、0.05重量份的葡甲胺、0.15重量份的L-天门冬氨酸及0.30重量份的甘露醇溶于10体积份的水中，溶解并混匀，制备艾司奥美拉唑钠水溶液；并加入适量的柠檬酸钠调节溶液的pH至11.0-12.0；将8重量份的聚乳酸-羟基乙酸（聚乳酸-羟基乙酸中乳酸和羟基乙酸的摩尔比例为75/25，分子量6000）溶解于40体积份的二氯甲烷中混合均匀，制备油相有机溶液；将10重量份的含有2.0wt%的聚乙烯醇溶解于80℃的70体积份的注射用水中；然后将艾司奥美拉唑钠水溶液缓慢滴加到聚乳酸-羟基乙酸油相有机溶液中，20000r/min高速振荡乳化约4~6min，并缓慢加入到聚乙烯醇水溶液中，20000r/min高速振荡乳化4~6min，600r/min保持2h挥去二氯甲烷，12000r/min高速离心，制备得到艾司奥美拉唑钠缓释微球，并将微球进行洗涤、过滤和冷冻干燥。冷冻干燥的方法如实施例1。
实施例9
将3重量份的艾司奥美拉唑钠、4重量份的明胶、0.10重量份的葡甲胺、0.10重量份的L-天门冬氨酸及0.30重量份的羟乙基淀粉溶于10体积份的水中，溶解并混匀，制备艾司奥美拉唑钠水溶液；并加入适量的柠檬酸钠调节溶液的pH至11.0-12.0；将8重量份的聚乳酸-羟基乙酸（聚乳酸-羟基乙酸中乳酸和羟基乙酸的摩尔比例为75/25，分子量6000）溶解于40体积份的二氯甲烷中混合均匀，制备油相有机溶液；将10重量份的含有2.0wt%的聚乙烯醇溶解于80℃的70体积份的注射用水中；然后将艾司奥美拉唑钠水溶液缓慢滴加到聚乳酸-羟基乙酸油相有机溶液中，20000r/min高速振荡乳化约4~6min，并缓慢加入到聚乙烯醇水溶液中，20000r/min高速振荡乳 化4~6min，600r/min保持2h挥去二氯甲烷，12000r/min高速离心，制备得到艾司奥美拉唑钠缓释微球，并将微球进行洗涤、过滤和冷冻干燥。冷冻干燥的方法如实施例1。
实施例10
（1）艾司奥美拉唑钠微球的粒径、包封率和载药量的测定。
将所得的微球悬浮液置于超声振荡器中使其分散均匀，然后用激光粒度分析仪（LS230，Coulter，USA）测定粒径。
称取干燥至恒重的艾司奥美拉唑钠粉末，用含20%乙醇的0.1mol/L盐酸溶液溶解，此溶液在一定波长下具有最大吸收，空白溶液在相应波长下无吸收干扰。选定此波长作为测定波长，再精密称取适量艾司奥美拉唑钠粉末，用含20%乙醇的0.1mol/L盐酸溶液溶解，分别吸取0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0ml稀释至10ml，用紫外分光光度计（U-1860，HITACHI）于一定波长下测定吸光度
实施例1-9所制备的微球粒径、包封率和载药量具体检测数据见表1。
表1 各实施例艾司奥美拉唑钠微球粒径、包封率和载药量
Figure 613435DEST_PATH_IMAGE005
结果表明，本发明制备得到的艾司奥美拉唑钠微球的粒径在合适的范围内，适合注射给药途径，并且制备得到微球的包封率较高，载药量合适。
（2）艾司奥美拉唑钠冻干制剂的稳定性研究。
将样品分别放置高温60℃、25℃/RH90%，光照（总照度不低于1.2×106 Lux·hr）条件下，分别于5d、10d取样，并检测，与0d相比较，试验结果如下：
Figure 560662DEST_PATH_IMAGE006
Figure 735292DEST_PATH_IMAGE007
ND表示未检出。
结果表明，本发明制备得到的艾司奥美拉唑钠冻干制剂的稳定性高，具有优异的性质，更适合成药，能够保证产品临床使用更方便、更安全。
（3）艾司奥美拉唑钠冻干制剂对胃溃疡效果的治疗研究
准备100只SD大鼠，试验前禁食24h。在乙醚麻醉下打开腹腔，将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上，向管腔内加入冰醋酸0.2mL，1.5min后用棉签蘸出冰醋酸，缝合手术切口。术后正常饮食，第二天将动物随机分为10组：对照组 (蒸馏水)，和实施例1-9组（静脉注射实施例1-9的艾司奥美拉唑钠冻干制剂，剂量为10mg/kg），连续给药15d。解剖取出胃，并用甲醛固定，沿胃大弯剖开胃，平展在玻璃板上，测量溃疡横竖径d1、d2。用公式S=π×(d1/2)×(d2/2)计算溃疡面积S(mm2)作为溃疡指数。结果见下表：
Figure 742562DEST_PATH_IMAGE008
通以上实验结果表明，实施例1-4的艾司奥美拉唑钠冻干制剂对溃疡有良好的治疗作用，并且能有效修复溃疡面积。

Claims (6)

1.一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，包含艾司奥美拉唑钠、明胶、聚乳酸-羟基乙酸及赋形剂和pH调节剂，其中，赋形剂选自葡甲胺、L-天门冬氨酸和羟乙基淀粉的组合或是葡甲胺、L-天门冬氨酸和低聚木糖的组合，pH调节剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、柠檬酸钠、磷酸钠或磷酸钾中的一种或多种，并且葡甲胺：L-天门冬氨酸：羟乙基淀粉或低聚木糖的重量比为1:2~5:5~10；
艾司奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：
1) 将艾司奥美拉唑钠、明胶和赋形剂溶于水中，溶解并搅匀，并加入pH调节剂调节pH值后获得艾司奥美拉唑钠的水溶液；
2) 将聚乳酸-羟基乙酸溶解于二氯甲烷中，混合均匀制备得到油相；
3）将聚乙烯醇溶解于注射用水中，制备得到聚乙烯醇水溶液；
4）将步骤1获得的水溶液缓慢滴加到步骤2的油相中并高速震荡乳化后，再缓慢加入到步骤3获得的聚乙烯醇水溶液中，高速震荡乳化，并除去二氯甲烷获得艾司奥美拉唑钠的微球；
5）将步骤4所得的艾司奥美拉唑钠微球洗涤、干燥及冻干制得艾司奥美拉唑钠冻干制剂。
2.根据权利要求1所述的艾司奥美拉唑钠冻干制剂，其特征在于，pH调节剂选自碳酸氢钠、柠檬酸钠或磷酸钾中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的艾司奥美拉唑钠冻干制剂，其特征在于，pH调节剂选自柠檬酸钠或磷酸钾中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的艾司奥美拉唑钠冻干制剂，其特征在于，聚乳酸-羟基乙酸中乳酸和羟基乙酸的摩尔比例为80/20、75/25、50/50。
5.根据权利要求1所述的艾司奥美拉唑钠冻干制剂，其特征在于，聚乳酸-羟基乙酸的分子量为5000~10000。
6.根据权利要求1所述的艾司奥美拉唑钠冻干制剂，其特征在于，艾司奥美拉唑钠：明胶：聚乳酸-羟基乙酸：赋形剂的重量比为1~3:2~6:5~10:0.2~0.6。
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