TW201521755A - 生物活性植物組合物及其用途 - Google Patents

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Akzo Nobel Chemicals Int Bv
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Abstract

本發明係關於具有增強抗炎性質之組合物以及用於抑制生物組織(包括(但不限於)皮膚)發炎之方法。皮膚發炎包括在皮膚中或在皮膚表面上產生之任何不期望效應，包括(但不限於)刺激、發紅、腫脹、局部溫度升高、裂隙、脫屑、搔癢、疼痛、敏感、擦傷、變色及出血或諸如此類及其組合。本發明顯示，某些植物部分(例如茶樹(Recentia® CS)、檸檬(Recentia® CL)及紅菽草(Recentia® TP)之漿液部分)可有效用於各種抑制生物組織(包括(但不限於)皮膚)發炎之產品中。在一實施例中，該等植物部分未經歷任何顯著發酵。

Description

生物活性植物組合物及其用途
本發明係關於用於減輕表面活性化合物誘導之發炎及刺激之組合物及方法。
表面活性化合物係在溶於液體中時可降低該液體之表面張力或界面張力之物質。此最常用係指水及其與空氣、固體表面及其他物質之界面。儘管任何溶質皆可改變溶液之性質，但將某些尤其有效於此之化合物稱為表面活性劑。此有效性係兩親性結構之結果，該結構包括疏水部分，該部分一般包括一或兩個烴「尾」；及親水「頭」部分，該部分可在頭結構內帶負電荷(陰離子型表面活性劑)、帶正電荷(陽離子型表面活性劑)、不帶電荷(非離子型表面活性劑)，或同時具有正電荷及負電荷基團(酸鹼兼性型或兩性離子型表面活性劑)。
屬該等群之表面活性劑之一些實例可為：
‧陰離子型
。十二烷基硫酸鈉(SDS)
。烯烴磺酸鈉
‧陽離子型
。西曲硬脂酸銨(Cetrimonium Bromide，或溴化十六烷基三甲銨)
。單烷基四級銨化合物
。C12-C18乙氧基化胺(C12-C18 Ethoxylated Amine)
‧非離子型
。辛基酚聚氧乙烯醚
。乙氧基化醇
‧兩性離子型/酸鹼兼性型
。椰油醯胺丙基甜菜鹼
。可可兩性聚羧基甘胺酸鹽
兩親性結構容許表面活性劑分子在界面邊界處自身聚集且定向，形成複雜配置，提高溶液之潤濕能力，容許疏水物質懸浮，且與其他兩親性物質形成之配置相互作用。
此一配置之生物學上重要之實例係活細胞及細胞器之原生質膜，其係兩層經定向磷脂形成之雙層結構，且該膜之內側係面向彼此之疏水「尾」，且面向細胞內及細胞外介質之外側係親水「頭」。對於細胞功能而言重要之其他組份包埋於原生質膜中或附著至原生質膜上。
活組織之健康及活力主要取決於周圍介質之性質及該組織中細胞之原生質膜之完整性。引入表面活性劑可改變介質之性質(例如表面張力)並藉由提高原生質膜之滲透性或以其他方式損傷原生質膜來影響其穩定性。所引入表面活性劑亦可與其他原生質膜組份相互作用。表面活性劑對活組織之不期望效應可引起複雜生物反應，例如發炎及刺激。
過去，已多次嘗試藉由以下方式來減少表面活性劑誘導之皮膚刺激及發炎：選擇刺激性較低之表面活性劑，藉由封閉薄膜阻斷皮膚接觸，降低清潔劑之臨界微胞濃度以限制皮膚於游離表面活性劑單體中之暴露，或添加酶及習用植物萃取物以促進皮膚剝落及皮膚細胞再生。然而，表面活性劑誘導之皮膚刺激及發炎仍係消費者之主要問題 之一。此乃因表面活性劑具有眾多種工業、科學及家庭用途，其用於容許或改良潤濕、乳化及增溶、清潔、發泡及分散製程。
因此，人類與表面活性劑之接觸頻繁發生，且期望減輕該接觸之有害效應。
發炎係由信號傳導物質介導之生物反應之複雜級聯，該等信號傳導物質尤其包括(但不限於)諸如組胺等血管活性胺、諸如前列腺素等花生油酸代謝產物以及諸如趨化介素及介白素等信號傳導蛋白質。某些信號傳導分子由於包括(但不限於)以下之因素在調節發炎及發炎活性之定量中尤其重要：其在發炎信號傳導級聯中之位置，其促炎效應之範圍之寬度以及在觸發發炎反應方面之相當效能。此一級聯之實例提供於圖1中。
對該發炎進行研究及定量之一種方法係培養最有可能與表面活性劑接觸之組織之細胞，例如來自表皮之活角質細胞。該等培養細胞可經受壓力及處理，且與發炎信號傳導或細胞損傷相關之釋放物質之量可藉助多種生物分析來測定。由於皮膚角質細胞之表皮位置、其在維持角質層(stratum corneum)屏障完整性中之重要性及其產生多種發炎介質之能力，皮膚角質細胞已成為刺激物誘導之皮膚發炎中之關注焦點。角質細胞含有大量生物活性介白素(IL)-1α，其可因應多種刺激物(例如表面活性劑)而釋放。IL-1α係一種一級細胞介素，其可藉由刺激物來誘導，且通常在發炎級聯早期自角質細胞釋放。隨後，IL-1α導致誘導多種下游發炎介質，例如信號傳導分子、細胞介素及稱為嗜中性球趨化因子之趨化介素IL-8。IL-8對於將白血球召集至受損皮膚及對於皮膚發炎之體徵之發展係重要的。因此，藉由減少角質細胞之IL-1α及IL-8(初始發炎反應介質及關鍵趨化因子)之分泌，可減少、預防及/或消除皮膚發炎之體徵。
藉由(例如)美國專利第7,442,391號、第7,473,435號、第7,537,791 號、第8,043,635號、第8,101,212號、第8,277,852號及第8,318,220號中闡述之方法產生之某些生物活性組合物(即部分)具有與習用溶劑萃取之植物萃取物顯著不同之組成。某些部分具有有效的抗炎、抗氧化劑及光穩定活性，其可影響多個負責皮膚老化之生物路徑，同時亦使調配物之穩定性、色彩及氣味之劣化降至最低，此可使其尤其適合於局部施加。適宜生物活性部分可包括(但不限於)細胞壁部分、細胞壁部分萃取物、膜部分、膜部分萃取物、細胞質部分、細胞質部分萃取物、細胞漿液及/或組合。
本發明係關於抑制生物組織(包括(但不限於)皮膚)發炎之方法。皮膚發炎包括在皮膚中或在皮膚表面上產生之任何不期望效應，包括(但不限於)刺激、發紅、腫脹、局部溫度升高、裂隙、脫屑、搔癢、疼痛、敏感、擦傷、變色及出血或諸如此類及其組合。本發明已顯示，某些植物部分(例如茶樹(Camellia sinensis)(Recentia® CS)、檸檬(Citrus limon)(Recentia® CL)及紅菽草(Trifolium pratense)(Recentia® TP)之漿液部分)之抗炎活性可有效用於各種抑制生物組織(包括(但不限於)皮膚)發炎之產物中。
圖1顯示，表面活性劑誘導皮膚刺激及發炎。
圖2顯示十二烷基硫酸鈉(SDS)對HEK培養物中IL-1α(A)及IL-8(B)之釋放之效應。
圖3顯示比較主要種類之表面活性劑之代表對HEK培養物之效應。
圖4顯示乙氧基化醇對HEK中IL-1α釋放之效應。
圖5顯示在經SDS(分別係25μg/ml及6μg/ml)處理之HEK培養物中，茶樹漿液部分及正控制劑(阿斯匹林及SB203580)對IL-1α(A)及 IL-8(B)之釋放之效應。
圖6顯示在經乙氧基化醇(1000μg/ml)處理之HEK培養物中，茶樹漿液部分及阿斯匹林對IL-1α釋放之效應。
圖7顯示在經SDS(分別係25μg/ml及6μg/ml)處理之HEK培養物中，茶樹漿液部分及習用綠茶及紅茶製劑對IL-1α(A)及IL-8(B)之釋放之效應。
圖8顯示在經乙氧基化醇(500μg/ml)處理之HEK培養物中，茶樹漿液部分及習用綠茶及紅茶製劑對IL-1α釋放之效應。
圖9顯示在經SDS(25μg/ml)處理之HEK培養物中，檸檬之漿液部分(Recentia® CL)及紅菽草之漿液部分(Recentia® TP)對IL-1α釋放之效應。
本發明係關於藉由使生物組織(包括(但不限於)皮膚)與有效量之某些植物部分(例如茶樹(Recentia® CS)、檸檬(Recentia® CL)及紅菽草(Recentia® TP)之漿液部分)接觸來抑制該組織發炎之方法。
本發明亦係關於發炎之生物標記。在一實施例中，哺乳動物發炎之生物標記包括(但不限於)與介白素-1α(IL-1α)發炎級聯相關之生物標記。IL-1α係發炎細胞介素，其係由刺激物誘導，且通常在發炎級聯早期自表皮皮膚細胞釋放。隨後，其引起誘導包括趨化介素IL-8在內之下游二級發炎介質，之後引起形態改變且最終引起出現皮膚發炎之體徵。因此，藉由減少IL-1α及IL-8(初始發炎反應介質及關鍵趨化因子)之分泌，可減少、預防及/或消除皮膚發炎及刺激。
已發現某些表面活性化合物可誘導皮膚發炎及刺激。表面活性化合物(有時稱作表面活性劑)在產品中通常用於降低液體之表面張力、兩種液體之間之界面張力或液體與固體之間之界面張力。表面活性劑亦可用作清潔劑、潤濕劑、乳化劑、發泡劑及/或分散劑。表面 活性劑可為陰離子型、陽離子型、非離子型及兩性離子型表面活性劑及/或其組合。
本發明亦係關於生物活性組合物。在一實施例中，生物活性組合物包括藉由闡述於(例如)以下文獻中之方法產生之植物衍生之分離生物活性複合物：美國專利第7,442,391號、第7,473,435號、第7,537,791號、第8,043,635號、第8,101,212號、第8,277,852號及第8,318,220號。該等組合物(即部分)並非藉由習用溶劑萃取來產生且其組成與習用植物萃取物顯著不同。適宜生物活性部分可包括(但不限於)細胞壁部分、細胞壁部分萃取物、膜部分、膜部分萃取物、細胞質部分、細胞質部分萃取物、細胞漿液部分及/或其組合。
本發明亦係關於適於局部施加至哺乳動物之生物活性局部調配物。在一實施例中，生物活性局部調配物包括局部有效量之本發明生物活性組合物。生物活性局部調配物可進一步包括局部可接受之載劑。
本發明亦係關於抑制哺乳動物皮膚組織之發炎活性(包括皮膚組織中因使皮膚接觸一或多種表面活性劑引起之發炎活性)之方法。該方法涉及提供本發明生物活性組合物。該方法進一步涉及將生物活性組合物以有效抑制皮膚組織之發炎活性之量施加至皮膚組織。
本發明亦係關於保護哺乳動物皮膚組織免受表面活性化合物誘導之損傷之方法。該等方法涉及提供本發明生物活性組合物。該等方法進一步涉及將生物活性組合物以有效減少皮膚組織之表面活性化合物誘導之損傷及預防皮膚組織之發炎損傷之量施加至皮膚組織。
本發明亦解決習用植物萃取物(即彼等藉由習用方法產生者)之缺陷。習用植物處理之缺陷在於，其無法完全保存眾多種有效生物活性組合物。不進行發酵及過度熱處理，藉由闡述於(例如)美國專利第7,442,391號、第7,473,435號、第7,537,791號、第8,043,635號、第 8,101,212號、第8,277,852號及第8318220號(其皆係以引用方式併入本文中)中之方法處理新鮮茶樹、檸檬及紅菽草等意外地顯示較習用植物處理產品更有效地減輕表皮皮膚細胞中表面活性化合物誘導之發炎細胞介素及趨化介素分泌。
闡述於(例如)美國專利第7,442,391號、第7,473,435號、第7,537,791號、第8043635,8,101,212號、第8,277,852號及第8,318,220號(皆係以引用方式併入本文中)中之方法獨特地保存天然成份中之生物活性。衍生自該等方法之植物部分亦極有效地減輕表皮皮膚細胞中表面活性劑誘導之IL-1α及/或IL-8之分泌。此係藉由首先在培養人類表皮角質細胞中用不同種類之表面活性劑(例如陰離子型、非離子型、陽離子型及兩性離子型)誘導發炎細胞介素IL-1α及/或IL-8來顯示。然後，基於6種不同種類之代表性表面活性劑誘導IL-1α及細胞毒性之能力，對其溫和性進行評級。在所測試表面活性劑中最溫和之非離子型乙氧基化醇能誘導IL-1α但不誘導IL-8。接下來，評估茶樹(Recentia® CS)、檸檬(Recentia® CL)及紅菽草(Recentia® TP)之漿液部分在經SDS或乙氧基化醇處理之角質細胞中對IL-1α及/或IL-8之抑制，且與兩種熟知抗炎基準劑阿斯匹林(Aspirin)及SB203580作比較。該方法之產物(例如茶樹(即Recentia® CS)之漿液部分)之抗炎活性與阿斯匹林相比顯示相等或更佳之抑制SDS及乙氧基化醇誘導之IL-1α之潛能。另外，檸檬(Recentia® CL)及紅菽草(Recentia® TP)二者亦以較低程度抑制SDS誘導之IL-1α。在測試對趨化介素IL-8之減少時，Recentia® CS在角質細胞中同時抑制SDS誘導之IL-8及基礎含量之IL-8，而SB203580僅減少SDS誘導之IL-8。最後，自與Recentia® CS相同之栽培品種獲得之習用綠茶及紅茶製劑無法抑制SDS及乙氧基化醇誘導之IL-1α及/或IL-8。因此，本發明闡述藉由使用生物活性組合物減輕表面活性劑誘導之皮膚發炎及刺激之新穎方法，該等生物活性組合 物係藉由闡述於(例如)美國專利第7,442,391號、第7,473,435號、第7,537,791號、第8,043,635號、第8,101,212號、第8,277,852號及第8318220號中之方法來產生。
一般方法說明
自新鮮植物生質製備植物部分及自該等部分製造組合物之方法例示如下。該方法包含研磨(或浸軟)及壓製新鮮植物生質以獲得含有膜部分(含有核、或葉綠體、或色質體、或線粒體、或其組合)之細胞內植物材料(或植物細胞液)，及以有效觸發該膜部分自該細胞液分離之頻率及時間用電磁波處理該細胞液，以產生實質上不含膜部分之細胞質/胞質液部分(細胞液中之所有殘留組份)。有利地實施上文所提及之處理以使得該細胞液之溫度在該處理期間不超過40℃。
衍生自新鮮植物之膜部分或細胞質/胞質液部分之植物部分之組成及其活性皆係獨特的。更特定而言，本文所述方法獨特地保存天然成份中之抗炎、抗氧化劑及其他生物活性。衍生自該等方法之植物部分亦極有效地減輕表皮皮膚細胞中表面活性劑誘導之IL-1α分泌。
然後可利用膜部分來提供展現抗蛋白分解活性、細胞生長抑制活性及/或抗蛋白分解活性及細胞生長抑制活性二者之穩定的植物化妝組合物，其中抗蛋白分解活性係由於抑制至少一種蛋白酶所致且細胞生長抑制活性係由於抑制至少一種細胞類型之細胞生長所致。
可利用細胞質/胞質液部分來提供適於用作醫藥、化妝、營養、治療及/或個人護理調配物及諸如此類中之組份之植物組合物。
用於製備本發明植物部分之總體方法
用於製備本發明之生物活性植物化妝組合物之總體方法闡述於下文中。收穫、收集並洗滌新鮮植物以產生新鮮植物生質。此新鮮植物生質經受研磨、浸軟及壓製以產生細胞內植物材料(細胞液)及富含纖維之材料(壓濾餅)。然後經由耐綸(nylon)網篩過濾細胞液以產生經 過濾植物細胞液。使經過濾細胞液暴露於一定頻率之電磁波處理以觸發其去穩定。通常，細胞液經受2.45GHz頻率或習用微波頻率之電磁場。在另一實施例中，電磁場之頻率係大於2.45GHz至約7.0GHz，或係介於2.45GHz與7.0GHz之間、在另一實施例中2.5GHz至7.0GHz且在另一實施例中3.0至6.0GHz之範圍內之任何個別頻率或頻率範圍。
然後去穩定細胞液經受離心以產生沈澱膜部分及上清液(其係細胞質/胞質液部分)。膜部分係可添加至各種化妝品中之生物活性植物化妝組合物。使用植物細胞質/胞質液部分進行進一步處理，如下文所述。
細胞質/胞質液部分可視情況經受如下文所概述之其他處理：i、ii、iii或iv。作為非限制性實例，處理(i)可包括等電沈澱及使得可分離沈澱細胞質部分與含有胞質液部分之上清液之後續離心。或者，胞質液/細胞質部分可藉由以下步驟進一步分離：(ii)再次電磁處理且隨後離心或過濾，或(iii)膜過濾，或(iv)超濾，或其組合(i、ii、iii、iv)。細胞質/胞質液部分組份可以「原樣」利用或可經進一步分離並利用。其亦可經防腐劑及抗氧化劑來穩定，如(例如)美國專利第7,442,391號、第7,473,435號、第7,537,791號、第8,043,635號、第8,101,212號及第8,277,852號中所述。
製備膜衍生之化妝組合物之方法
在一實施例中，製備膜衍生之化妝組合物之方法如下。該方法涉及提供已與新鮮植物生質分離之植物細胞液。如在本申請案中通篇使用之「新鮮植物生質」欲意指，大部分剛收穫之植物生質處於存活狀態及/或其尚未經歷有意義量之不期望降解。然後在有效觸發將其分離為膜部分及細胞液上清液之條件下處理植物細胞液。所得膜部分具有抗蛋白分解活性、細胞生長抑制活性或抗蛋白分解活性及細胞生 長抑制活性二者。然後在有效產生穩定生物活性植物化妝組合物之條件下轉化膜部分，該穩定生物活性植物化妝組合物展現對蛋白分解活性、細胞生長抑制活性或蛋白分解活性及細胞生長抑制活性二者之調節，其中蛋白分解活性係由於調節至少一種蛋白酶所致且細胞生長調節活性係由於調節至少一種細胞類型之細胞生長所致。
植物細胞液可自所有類型之植物分離。可用作本發明之新鮮植物生質來源之適宜植物之實例包括(但不限於)以下科之植物：海帶科(Laminariaceae)、剛毛藻科(Cladophoraceae)、豆科(Fabaceae)、茶科(Theaceae)、菊科(Asteraceae)、唇形科(Lamiaceae)、百合科(Liliaceae)、禾本科(Poaceae)及桑科(Moraceae)。具體而言，已經測試且發現適合作為新鮮植物生質來源之特定植物包括巨藻(Macrocystis pyrifera)、基根硬毛藻(Chaetomorpha basiretorsa)、紫花苜蓿(Medicago sativa)、紅菽草、檸檬、大豆(Glycine max)、茶樹、金盞花(Calendula officinalis)、短舌匹菊(Tanacetum parthenium)、德國洋甘菊(Chanomilla recutita)、狹葉薰衣草(Lavandula angustifolia)、鼠尾草(Salvia officinalis)、荷花(Nelumbo nucifera)、珠芽百合(Lilium bulbiferum)、燕麥(Avena sativa)及大麥(Hordeum vulgare)。可使用植物之各個部分。舉例而言，可使用多種植物類型之莖葉組織。對於其他植物，可使用花作為用於本發明之植物細胞液之來源。舉例而言，本發明之一實施例使用金盞花之花組織來分離植物細胞液。在另一實施例中，使用鼠尾草之葉及莖組織。
本發明之分離技術容許以保存植物之生物活性組份之方式分離植物細胞液。
製備用於萃取植物細胞液之植物生質之實例性方法涉及收穫、收集及洗滌新鮮植物。製備新鮮植物生質所採行之適宜步驟包括(例如)以下步驟：(1)保存植物細胞之固有水分含量；(2)優化在收穫地 上植物組織期間所用之切割高度；(3)在收穫期間(例如，在切割地上植物組織期間)保留植物完整性；(4)使植物生質之生物降解之環境影響及時間因素降至最低；及(5)在處理前(例如，在研磨及浸軟前)清潔植物生質。下文論述該等步驟中之每一者。
固有水分含量之保存：
應實施切割以避免因水分損失而凋萎。最適條件係彼等維持並保存天然水分含量者。
最適及較佳切割高度：
應在地面上方至少數公分處切割植物，以限制土壤及其他碎屑在所收集生質中之量。舉例而言，可在地面上方大於或等於5公分高度處切割任何給定植物來源之所有可使用葉及莖生質。若使用花組織作為植物生質來源，則自全植物分離花，之後再萃取植物細胞液。
在收穫期間保存植物完整性：
可藉由切割植物之地上莖葉組織來收穫植物生質。切割係以避免或最小化對植物之斬切、搗碎、壓碎或其他類型損傷之方式來實施。對於大規模工業收穫，倘若可能因所需設備類型而不可能避免斬切，則應謹慎以最小化損傷，該損傷可能在所收集植物中導致微生物生長、水分損失、加強氧化、聚合、異構化及水解過程(即，不期望之分解代謝過程)。舉例而言，在本發明之一實施例中，以全植物形式人工切割並收集植物。在另一實施例中，使用收穫設備切割植物組織。在該情形中，每一植物之地面上最小斬切高度係大於或等於5公分。此外，特別注意在切割期間及切割後使損傷最小化。在另一實施例中，人工收集開花全植物，然後分離花用於進一步處理。
環境影響及降解之時間因素之最小化：
將切割植物材料遞送至處理設施之時間及生質於陽光、高溫及其他負面環境因素中之暴露應最小化以防止如上所述不期望降解過程 之影響。舉例而言，在本發明之一實施例中，遞送豆科植物用於進一步處理之時間自切割時刻起不超過30分鐘。在另一實施例中，根據切割後程序處理經歷長距離運輸之植物，該程序涉及將植物生質立即置入冷凍凝膠包之含有苯乙烯樹脂泡沫(Styrofoam)冷卻劑之袋中，以幫助在過夜遞送至處理設施期間維持新鮮度及天然水分含量。對來自唇形科及桑科之植物生質實施該等程序。亦可使用達成上述結果之其他切割後程序。作為非限制性實例，對於多個植物物種，不僅使用於處理之遞送時間最小化係有益的，且若需要藉由冷凍使切割植物材料保持低溫亦係有益的，以在處理之前及/或期間防止及/或最小化不期望降解。
在研磨及浸軟之前之清潔步驟：
在收穫植物組織後，在進一步處理之前，實施洗滌步驟以自植物移除土壤顆粒及其他碎屑。洗滌係使用短時間低壓沖洗在防止自生質起始釋放細胞液、造成損傷或移除有價值組份之條件下達成。舉例而言，在本發明之一實施例中，植物生質之洗滌係在短於或等於5分鐘內以低於或等於1kg/cm2止水壓來完成。殘留水洗滌物不含任何綠色或黃色色素，此指示不存在後續損傷。自經洗滌生質移除過量水以保持乾物質含量接近天然值。
在如上所述收穫植物組織生質後，對植物組織生質實施進一步處理以產生植物細胞液。在一實施例中，所收穫植物組織生質經受研磨、浸軟及壓製以分離細胞內內容物(即細胞液)，並將其自主要含有細胞壁之富含纖維之壓濾餅分離。
適宜處理方案之實例涉及下文所述之步驟。可使用鎚碎機來研磨植物以在短時間內產生大小較小之植物組織顆粒且不顯著提高生質溫度。在一實施例中，使用改良鎚碎機在短於或等於10秒之處理期間產生小於或等於0.5公分之最大大小之浸軟植物顆粒，其中生質溫度 之升高小於或等於5℃。
使地面及浸軟植物生質之暴露最小化以防止如上文所述之不期望分解代謝過程之影響。在研磨並浸軟植物生質後儘可能快地自富含纖維之材料(或壓濾餅)分離植物細胞液。在短時間內處理植物生質且不顯著提高溫度。在一實施例中，在研磨並浸軟後立即使用水平連續螺旋壓機(Compact Press "CP-6",Vincent公司，FL)壓製植物生質。對錐體之壓力維持在24kg/cm2之值，螺桿轉速為12rpm，且生質溫度升高小於或等於5℃。
初始細胞液通常含有小纖維顆粒，其可吸收有價值的細胞液組份以及阻斷軟管及幫浦。上文顆粒應藉由過濾或低速離心來移除。舉例而言，經由四層耐綸織物過濾在壓製步驟後產生之初始細胞液，之後在本發明方法中使用植物細胞液。
在分離植物細胞液之後，植物細胞液呈相對穩定之膠質分散液，其中細胞器代表分散相且細胞質代表連續相。然後根據涉及以下之方法處理細胞液：(1)觸發上文膠質分散液之去穩定，實施「膜部分聚集步驟之起始」以產生去穩定細胞液，及(2)對去穩定細胞液混合物實施「膜部分分離步驟」以產生膜部分(含有核、或葉綠體、或色質體、或線粒體、或其組合)及細胞液上清液。在一實施例中，膜部分去穩定之起始係藉由使該細胞液經受2.45GHz頻率之電磁波來完成。在另一實施例中，所採用頻率大於2.45GHZ直至7.0GHz。在達成去穩定後，實施膜部分分離步驟。此步驟包括(例如)使用包括過濾或分離或其組合之分離技術將去穩定細胞液分離為膜部分及細胞液上清液。
在本發明方法中可採用多種儀器來生成使細胞液去穩定所需之電磁波：磁控管、電網管、電子調速管、速調四極管、交叉場放大器、行波管及回旋管。一種該儀器包括(但不限於)高功率磁控管。習 用及工業磁控管以915MHz及2.45GHz頻率作業且可加以採用。然而，在彼等頻率下，可生成可使細胞液組合物變性之不期望熱量。因此，有利地使用以顯著高於習用或工業磁控管之頻率之頻率作業之電磁波，其容許使細胞液去穩定且不因生成熱量而導致不期望變性。此頻率通常高於習用微波磁控管之頻率，即高於2.45GHz，在另一實施例中高於2.45GHz且低於約7GHz；且在另一實施例中係約3GHz至約6GHz。在本發明之去穩定步驟期間，有益地將細胞液之溫度維持在40℃以下，在另一實施例中在約35℃以下，在另一實施例中在約30℃以下，在另一實施例中在約25℃以下，在另一實施例中在約20℃以下。
剛獲得之膜部分在業內一般稱作「蛋白質-維生素濃縮物」，其係具有植物原材料來源所特有的強烈色彩及特殊氣味之糊劑。膜部分主要由存於植物綠色部分中之葉綠體代表，或主要由存於化中之色質體代表。膜部分之組成主要包括磷脂、膜蛋白、葉綠素、核、線粒體及類胡蘿蔔素。
製備實質上不含膜部分之細胞質/胞質液部分衍生之化妝組合物之方法
本發明亦係關於製備實質上不含膜部分之細胞質/胞質液部分衍生之化妝組合物之方法，該化妝組合物展現抗氧化劑活性、細胞生長刺激活性或抗氧化劑活性及細胞生長刺激活性二者。該方法涉及提供已自新鮮植物生質分離之細胞液，如上文已針對膜衍生之化妝組合物所述。然後在將植物細胞液有效分離為膜部分及細胞質/胞質液部分之條件下處理植物細胞液。
然後，可視情況在將細胞質/胞質液部分有效分離為其組成部分(即細胞質部分及胞質液部分)之條件下進一步處理細胞質/胞質液部分。細胞質部分主要包括白色可溶蛋白質；在C3植物中，該等蛋白質主要由酶核酮糖-1,5二磷酸羧化酶/加氧酶組成。胞質液部分含有低 分子量可溶組份。在有效產生具有抗氧化劑活性、細胞生長刺激活性或抗氧化劑活性及細胞生長刺激活性二者之細胞漿液部分之條件下精製胞質液部分。在有效產生穩定生物活性植物化妝組合物之條件下穩定細胞漿液部分，該化妝組合物展現抗氧化劑活性、細胞生長刺激活性或抗氧化劑活性及細胞生長刺激活性二者，如(例如)美國專利第7,442,391號、第7,473,435號、第7,537,791號、第8,043,635號、第8,101,212號及第8,277,852號中所述。
植物細胞液可自所有類型之植物獲得。可用作本發明中新鮮植物生質來源之適宜植物之實例包括(但不限於)以下科之植物：海帶科、剛毛藻科、豆科、茶科、菊科、唇形科、百合科、禾本科及桑科。具體而言，已經測試且發現適合作為新鮮植物生質來源之特定植物之實例包括巨藻、基根硬毛藻、紫花苜蓿、紅菽草、檸檬、大豆、茶樹、金盞花、短舌匹菊、德國洋甘菊、狹葉薰衣草、鼠尾草、荷花、珠芽百合、燕麥及大麥。可使用植物之各個部分。舉例而言，可使用多種植物類型之莖葉組織。對於其他植物，可使用花作為用於本發明之植物細胞液之來源。舉例而言，本發明之一實施例使用金盞花之花組織來分離植物細胞液。在另一實施例中，使用葉及莖組織。
評估細胞質部分之完全分離之定量準則係在胞質液部分中不存在可檢測含量之高分子量蛋白質及/或不存在核酮糖-1,5-二磷酸羧化酶/加氧酶。
胞質液部分係具有淡黃色及輕微特徵性氣味之透明液體。在數小時中，不穩定的胞質液部分不可逆地轉化為含有重質沈澱物及強烈非特徵性氣味之深褐色懸浮液。因此，不可使用胞質液部分作為化妝成份。下文所述程序容許精製胞質液部分以產生穩定之活性漿液部分，其係穩定化妝成份。此係藉由自胞質液部分移除負責不可逆轉化之主要組份來完成，該等主要組份導致生成不期望沈澱且導致色彩及 氣味劣化。此程序包括：pH調節、熱處理、冷卻、真空過濾及穩定，如美國專利第7,442,391號、第8,101,212號及第8,277,852號中所述，其皆係以引用方式併入本文中。
在產生細胞漿液部分後，隨後使其經受穩定步驟以產生漿液衍生之化妝組合物。在一實施例中，穩定步驟涉及在至少一種防腐劑與至少一種抗氧化劑之混合物中培育細胞漿液部分以產生穩定細胞漿液部分。適用於本發明之防腐劑包括(例如)山梨酸鉀、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯鈉及檸檬酸。適用於本發明之抗氧化劑之實例係焦亞硫酸鈉。
在一實施例中，本發明利用衍生自茶科植物之分離生物活性部分。如本文所用術語「分離生物活性部分」意欲包括自尚未經歷任何習用茶處理(例如，熱處理、氧化、發酵、乾燥)之茶科植物(例如，茶科植物之新鮮生質)分離之部分。更具體而言，根據本發明製備之茶科植物部分之獨特之處在於，其尚未經歷任何實質性發酵且因此實質上不含包括多酚在內之發酵副產物。更具體而言，本發明茶科植物部分實質上不含多酚。片語「實質上不含多酚」欲意指，本發明植物部分含有基於植物部分材料之乾重少於約10重量%之多酚，在另一實施例中少於約8重量%之多酚，在另一實施例中少於約6重量%之多酚，在另一實施例中少於約5重量%之多酚，在另一實施例中少於約4重量%之多酚，在另一實施例中少於約3重量%之多酚，在另一實施例中少於約2重量%之多酚，在另一實施例中少於約1重量%之多酚，在另一實施例中少於約0.5重量%之多酚，在另一實施例中少於約0.2重量%之多酚，且在另一實施例中少於約0.1重量%之多酚。在另一實施例中，本發明部分未經歷發酵且不具有可量測多酚。適宜分離生物活性部分可包括(但不限於)細胞壁部分、細胞壁部分萃取物、膜部分、膜部分萃取物、細胞質部分、細胞質部分萃取物、細胞漿液，及/或其 組合。
生物活性組合物及生物活性部分可具有各種兒茶素分佈及總兒茶素含量量，如下文所定義，且如使用業內熟知之習用兒茶素診斷方法來測定。如本文所用術語「兒茶素」一般係指所有兒茶素，包括(但不限於)兒茶素之以下特定類型：(i)(-)-表沒食子兒茶素(參見CAS編號970-74-1，其係全文以引用方式併入本文中)；(ii)(+)-兒茶素(參見CAS編號7295-85-4，其係全文以引用方式併入本文中)；(iii)(-)-表兒茶素(參見CAS編號490-46-0，其係全文以引用方式併入本文中)；(iv)(-)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯(參見CAS編號989-51-5，其係全文以引用方式併入本文中)；(v)(-)-沒食子兒茶素沒食子酸酯(參見CAS編號4233-96-9，其係全文以引用方式併入本文中)；及(vi)(-)-表兒茶素沒食子酸酯(參見CAS編號1257-08-5，其係全文以引用方式併入本文中)。「總兒茶素含量」(如本文所用)係指含於具體生物活性組合物或生物活性部分中之所有兒茶素之組合含量值，且不欲限制於僅上文所列示之兒茶素特定類型之含量值。如本文所用術語「兒茶素含量分佈」用於闡述含於本發明具體生物活性組合物或生物活性部分中之所選兒茶素之量。
在本發明生物活性組合物之一實施例中，生物活性部分可係細胞壁部分。
在本發明生物活性組合物之一實施例中，生物活性部分可係細胞壁部分萃取物。在本發明之一特定實施例中，細胞壁部分萃取物之總兒茶素含量可介於約2.1與約4.5毫克/克乾物質之間，尤其介於約2.6與約4.0毫克/克乾物質之間，且更尤其介於約3.0與約3.6毫克/克乾物質之間。在另一特定實施例中，細胞壁部分萃取物可具有如下兒茶素含量分佈：(i)介於約2.0與約3.0毫克(+)-兒茶素/克細胞壁部分萃取物之乾物質之間；(ii)介於約0.005與約0.02毫克(-)-表兒茶素/克細胞 壁部分萃取物之乾物質之間；(iii)介於約0.005與約0.02毫克(-)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯/克細胞壁部分萃取物之乾物質之間；及(iv)介於約0.003與約0.01毫克(-)-表兒茶素沒食子酸酯/克細胞壁部分萃取物之乾物質之間。更具體而言，細胞壁部分萃取物可具有如下兒茶素含量分佈：(i)介於約2.2與約2.7毫克(+)-兒茶素/克細胞壁部分萃取物之乾物質之間；(ii)介於約0.01與約0.015毫克(-)-表兒茶素/克細胞壁部分萃取物之乾物質之間；(iii)介於約0.01與約0.015毫克(-)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯/克細胞壁部分萃取物之乾物質之間；及(iv)介於約0.005與約0.007毫克(-)-表兒茶素沒食子酸酯/克細胞壁部分萃取物之乾物質之間。
在本發明生物活性組合物之一實施例中，生物活性部分可係膜部分。
在本發明生物活性組合物之一實施例中，生物活性部分可係膜部分萃取物。在本發明之一特定實施例中，膜部分萃取物之總兒茶素含量可介於約15.0與約30.5毫克/克乾物質之間，尤其介於約18.0與約27.5毫克/克乾物質之間，且更尤其介於約21.0與約24.5毫克/克乾物質之間。在另一特定實施例中，膜部分萃取物可具有如下兒茶素含量分佈：(i)介於約1.7與約3.3毫克(-)-表沒食子兒茶素/克膜部分萃取物之乾物質之間；(ii)介於約6.1與約10.2毫克(+)-兒茶素/克膜部分萃取物之乾物質之間；(iii)介於約0.3與約1.1毫克(-)-表兒茶素/克膜部分萃取物之乾物質之間；(iv)介於約6.2與約12.5毫克(-)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯/克膜部分萃取物之乾物質之間；(v)介於約0.007與約0.03毫克(-)-沒食子兒茶素沒食子酸酯/克膜部分萃取物之乾物質之間；及(vi)介於約1.3與約3.3毫克(-)-表兒茶素沒食子酸酯/克膜部分萃取物之乾物質之間。更具體而言，膜部分萃取物可具有如下兒茶素含量分佈：(i)介於約2.0與約3.0毫克(-)-表沒食子兒茶素/克膜部分萃 取物之乾物質之間；(ii)介於約7.0與約9.0毫克(+)-兒茶素/克膜部分萃取物之乾物質之間；(iii)介於約0.5與約0.9毫克(-)-表兒茶素/克膜部分萃取物之乾物質之間；(iv)介於約8.0與約10.0毫克(-)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯/克膜部分萃取物之乾物質之間；(v)介於約0.01與約0.02毫克(-)-沒食子兒茶素沒食子酸酯/克膜部分萃取物之乾物質之間；及(vi)介於約1.8與約2.8毫克(-)-表兒茶素沒食子酸酯/克膜部分萃取物之乾物質之間。
在本發明生物活性組合物之一實施例中，生物活性部分可係細胞質部分。
在本發明生物活性組合物之一實施例中，生物活性部分可係細胞質部分萃取物。
在本發明生物活性組合物之一實施例中，生物活性部分可係細胞漿液。在特定實施例中，細胞漿液之總兒茶素含量可介於約8.0與約20.0毫克/克乾物質之間，尤其介於約10.0與約18.0毫克/克乾物質之間，且更尤其介於約12.0與約16.0毫克/克乾物質之間。在另一特定實施例中，細胞漿液可具有如下之兒茶素含量分佈：(i)介於約2.1與約4.4毫克(-)-表沒食子兒茶素/克細胞漿液之乾物質之間；(ii)介於約4.2與約8.6毫克(+)-兒茶素/克細胞漿液之乾物質之間；(iii)介於約0.2與約2.0毫克(-)-表兒茶素/克細胞漿液之乾物質之間；(iv)介於約1.2與約3.2毫克(-)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯/克細胞漿液之乾物質之間；(v)介於約0.01與約0.1毫克(-)-沒食子兒茶素沒食子酸酯/克細胞漿液之乾物質之間；及(vi)介於約0.2與約1.3毫克(-)-表兒茶素沒食子酸酯/克細胞漿液之乾物質之間。更具體而言，細胞漿液可具有如下之兒茶素含量分佈：(i)介於約3.0與約3.5毫克(-)-表沒食子兒茶素/克細胞漿液之乾物質之間；(ii)介於約5.0與約7.0毫克(+)-兒茶素/克細胞漿液之乾物質之間；(iii)介於約0.7與約1.5毫克(-)-表兒茶素/克細 胞漿液之乾物質之間；(iv)介於約1.7與約2.7毫克(-)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯/克細胞漿液之乾物質之間；(v)介於約0.03與約0.07毫克(-)-沒食子兒茶素沒食子酸酯/克細胞漿液之乾物質之間；及(vi)介於約0.5與約1.0毫克(-)-表兒茶素沒食子酸酯/克細胞漿液之乾物質之間。
在一實施例中，可使用茶科植物之新鮮生質來分離本發明之生物活性組合物。新鮮生質可取自山茶屬(Camellia)及/或柃木屬(Eurya)之茶科植物。適用於本發明之山茶屬物種可包括(但不限於)茶樹、山茶花(Camellia japonica)、滇山茶(Camellia reticulate)及茶梅(Camellia sasanqua)。適用於本發明之柃木屬物種可包括(但不限於)夏威夷柃木(Eurya sandwicensis)。
本發明生物活性組合物可進一步包括穩定劑。適宜穩定劑係彼等業內常用者。尤其適宜之穩定劑可包括(但不限於)乳化劑、防腐劑、抗氧化劑、聚合物基質及/或其混合物。
在本發明之一態樣中，生物活性部分可對至少一種哺乳動物細胞功能具有調節活性。該調節活性可包括(例如)細胞生長抑制活性、細胞生長刺激活性、酶分泌活性、酶抑制活性、抗氧化劑活性、UV保護活性、抗炎活性、傷口癒合活性及/或該等活性之組合。對於細胞生長抑制活性，該活性可涉及癌細胞之生長抑制。可被本發明生物活性部分抑制生長之適宜癌細胞可包括(但不限於)乳癌細胞及/或結腸癌細胞。所述細胞生長抑制活性亦可包括對白血病細胞之生長抑制。可被本發明生物活性部分抑制生長之適宜白血病細胞可包括(但不限於)單核白血病細胞。
在另一實施例中，生物活性組合物可有效抑制皮膚細胞之不期望的過度增殖或增殖低下及/或抑制皮膚細胞中之不協調酶活性或酶分泌過程。
在另一實施例中，本發明生物活性組合物可進一步包括業內常用之用於全身或局部投與之遞送系統。
本發明亦係關於適合局部施加至哺乳動物之生物活性局部調配物。在一實施例中，生物活性局部調配物包括局部有效量之本發明生物活性組合物。生物活性局部調配物可進一步包括局部可接受之載劑。適宜的局部可接受之載劑可包括(但不限於)親水霜劑基質、親水洗劑基質、親水表面活性劑基質、親水凝膠基質、親水溶液基質、疏水霜劑基質、疏水洗劑基質、疏水表面活性劑基質、疏水凝膠基質及/或疏水溶液基質。在一實施例中，生物活性組合物可以介於生物活性局部調配物總重量之約0.001%與約90%之間之量存在。
本發明亦係關於抑制哺乳動物皮膚組織之發炎活性之方法。該方法涉及提供本發明生物活性組合物。該方法進一步涉及以有效抑制皮膚組織之發炎活性之量將生物活性組合物施加至皮膚組織。在此方法之一實施例中，生物活性組合物可進一步包括穩定劑(其適宜實例如本文所述)。在此方法之另一實施例中，生物活性組合物可進一步包括局部可接受之載劑(其適宜實例如本文所述)。
實例 實例概述
闡述於(例如)美國專利第7,442,391號、第7,473,435號、第7,537,791號、第8043635,8,101,212號、第8,277,852號及第8,318,220號(皆係以引用方式併入本文中)中之方法獨特地保存天然成份中之生物活性。本發明闡述使用生物活性組合物與表面活性劑之獨特組合減輕表面活性劑誘導之皮膚刺激及發炎之新穎方法。在本發明中，在活體外表面活性劑誘導之皮膚細胞發炎/刺激模型中評估Zeta FractionTM技術衍生之天然部分(例如Recentia® CS、Recentia® CL及Recentia® TP)，以確定該等成份是否具有溫和影響個人護理及清潔產品之潛 能。用表面活性劑處理培養人類表皮角質細胞(HEK)以誘導釋放關鍵發炎細胞介素介白素(IL-1α)及關鍵趨化介素介白素(IL-8)。用LDH分析評估細胞毒性。基於細胞毒性數據及誘導釋放IL-1α之能力，對4個不同表面活性劑種類之6個代表進行評級。非離子型乙氧基化醇係最溫和的表面活性劑且能誘導釋放IL-1α而非IL-8。已發現，在經SDS或乙氧基化醇處理之HEK中，Recentia® CS係IL-1α及IL-8之有效抑制劑。對於抑制由SDS或乙氧基化醇誘導之IL-1α，Recentia® CS之活性與阿斯匹林(IL-1α之正控制劑)相當。阿斯匹林對抑制由乙氧基化醇誘導之IL-1α無效。重要的是，Recentia® CS在角質細胞中同時抑制SDS誘導之IL-8及基礎含量之IL-8，而SB203580(IL-8之已知正控制劑)僅抑制SDS誘導之IL-8。自與Recentia® CS相同之栽培品種獲得之傳統綠茶及紅茶製劑無法抑制由SDS或乙氧基化醇誘導之IL-1α及IL-8。另外，檸檬(Recentia® CL)及紅菽草(Recentia® TP)二者亦以較低程度抑制SDS誘導之IL-1α。總而言之，表面活性劑與Zeta FractionTM技術衍生之天然部分(包括但不限於茶樹(Recentia® CS)、檸檬(Recentia® CL)及紅菽草(Recentia® TP))之獨特組合提供減輕表面活性劑誘導之皮膚刺激及發炎反應之新穎方法並使下一代含有表面活性劑之產品具有溫和性。
實例1. 作為基準陰離子型表面活性劑之十二烷基硫酸鈉(SDS)在人類表皮角質細胞(HEK)培養物中以劑量依賴性方式誘導發炎細胞介素IL-1α及趨化介素IL-8。
十二烷基硫酸鈉(SDS)係廣泛用於個人護理及清潔產品中之陰離子型表面活性劑。SDS係實驗刺激物接觸性皮炎之熟知誘導物，已顯示其可刺激表皮皮膚細胞中之多種細胞介素釋放，包括IL-1α及趨化介素IL-8(Craig等人，JID 115：292,2000；及Chung等人，JID 117：647,2001)。為驗證用於評估表面活性劑誘導之發炎反應之細胞 培養模型，使用SDS作為基準陰離子型表面活性劑來誘導HEK中之發炎介質(包括IL-1α及IL-8)。
用於人類原代表皮角質細胞(HEK)培養物之生長及處理之方案如下。HEK及所有細胞培養物供應皆係自Life Technologies公司(Carlsbad,CA)獲得。將細胞維持在角質細胞生長培養基(KGM)中，其含有角質細胞基礎培養基154(M154)及人類角質細胞生長補充劑(HKGS)。使其在37℃下在5%(v/v)CO2氣氛中生長，且在2至4次傳代之間使用。對於處理，藉由於磷酸鹽緩衝鹽水中之胰蛋白酶0.025%/EDTA 0.01%使角質細胞胰蛋白酶化，將其接種於96孔板中，且在KGM中生長至約80%匯合。然後使細胞以不同濃度於SDS(Sigma-Aldrich公司，St.Louis,MO)中暴露約16小時。在培育後，收集上清液，且使用Quantikine® ELISA(R&D Systems,Minneapolis,MN)對IL-1α及IL-8進行定量。結果呈現為平均值±標准偏差。IC50係使用S型曲線擬合用SigmaPlot 10.0版(Systat Software)來計算。對所有上清液實施LDH(乳酸去氫酶)分析(G-Biosciences,St.Louis,MO)以評價細胞毒性。
如圖2A及2B中所示，在與HEK一起培育16小時後，SDS誘導發炎細胞介素IL-1α(A)及趨化介素IL-8(B)之劑量依賴性釋放。25μg/ml之SDS顯示顯著(p<0.001)誘導IL-1α。6μg/ml之SDS顯示顯著(p<0.001)誘導IL-8。在其餘實驗中使用該等濃度作為誘導劑量。
實例2. 基於細胞毒性及IL-1α之釋放比較包括SDS在內之所選市售表面活性劑之溫和性
為評估不同種類之表面活性劑誘導皮膚細胞損傷及發炎反應之能力，基於來自LDH分析之細胞毒性數據及在HEK中一級發炎細胞介素IL-1α釋放之誘導對4個不同種類之市售表面活性劑之6個代表進行評級。
用於HEK生長之方案闡述於實例1中。使用一系列濃度之6種不同表面活性劑來代替SDS。
如圖3中所示，按苛性遞增之順序列示所測試表面活性劑：乙氧基化醇、可可兩性聚羧基甘胺酸鹽、烯烴磺酸鈉、C12-C18乙氧基化胺、十二烷基硫酸鈉、單烷基四級銨化合物。所給予濃度係在HEK培養基(KGM)中之百分比，假定「如所供應原樣(as supplied)」之表面活性劑材料係100%。
實例3. 作為非離子型表面活性劑之實例之乙氧基化醇在HEK中誘導IL-1α而非IL-8之劑量依賴性釋放。
基於在實例2中對表面活性劑之溫和性評級，乙氧基化醇被評級為所測試表面活性劑中之最溫和表面活性劑。其廣泛用於一般性目的及高壓清潔調配物中，且用於家庭硬表面清潔中。其功能包括清潔劑、乳化劑、微乳化及潤濕。因此，測試作為代表性溫和非離子型表面活性劑之乙氧基化醇在HEK中誘導發炎細胞介素IL-1α及趨化介素IL-8。
用於HEK生長之方案闡述於實例1中。使角質細胞於一系列濃度之乙氧基化醇中暴露約16小時來代替SDS。
如圖4中所示，500-1000μg/ml之乙氧基化醇顯示顯著(p<0.001)誘導IL-1α。在其餘實驗中使用此濃度範圍作為誘導劑量。
應注意，未觀察到乙氧基化醇顯著誘導趨化介素IL-8，而SDS顯著誘導IL-1α及IL-8二者。此結果與實例2中之發現相關，其中對不同種類之表面活性劑進行評級且顯示，乙氧基化醇係最溫和表面活性劑，而SDS接近最嚴苛表面活性劑。
實例4. 與抗炎基準劑相比，茶樹之漿液部分(即Recentia® CS)以劑量依賴性方式抑制SDS誘導之IL-1α及IL-8。
茶樹之漿液部分(Recentia® CS)係藉由闡述於(例如)美國專利 7473435、8043635及8318220中之方法自新鮮茶樹(Camellia sinensis(tea plant))獲得。其產生關於自由基清除性質、抗炎益處及光穩定活性之多種益處。因此，比較Recentia® CS與抗炎基準劑(正控制劑)對發炎細胞介素IL-1α及趨化介素IL-8在HEK中之釋放之減輕。
用於HEK生長之方案闡述於實例1中。處理係藉由在一系列濃度之Recentia® CS或阿斯匹林或SB203580存在下將HEK與SDS(25μg/ml，用於誘導IL-1α；或6μg/ml，用於誘導IL-8，如在實例1中所確定)一起培育16小時來實施。
圖5A顯示，熟知抗炎基準劑阿斯匹林(由Jue DM等人綜述，1999；14(3)：231-8)顯示對HEK中SDS(25μg/ml)誘導之IL-1α釋放之劑量依賴性抑制。阿斯匹林之估計IC50為約230μg/ml。比較Recentia® CS與阿斯匹林對SDS誘導之發炎細胞介素IL-1α釋放之減輕。發現，Recentia® CS係SDS誘導之IL-1α釋放之有效抑制劑。Recentia CS之估計IC50為約310μg/ml，表明與阿斯匹林相當之潛能。
在圖5A中，「基線」係指IL-1α在未處理HEK之上清液中之濃度。「誘導」係指IL-1α在經25μg/ml(其係在實例1中確定之誘導劑量)之SDS處理之HEK之上清液中之濃度。由於生物測試系統(例如自不同供體或供體之不同機體位置收穫的細胞產生之HEK培養物)中之固有差異，如藉由細胞介素(例如IL-1α)及趨化介素(例如IL-8)之濃度顯示之HEK之反應在實驗之間可變，尤其係「基線」及「誘導」濃度。
重要的是，阿斯匹林不抑制SDS誘導之發炎趨化介素IL-8釋放。因此評估另一種抗炎基準劑SB203580，其係p38 MAPK激酶抑制劑(由Lee JC等人綜述，Immunopharmacology 2000；47,185-201)。如圖5B中所示，SB203580顯示對SDS(6μg/ml)誘導之IL-8釋放之劑量依賴性抑制，且估計IC50為約0.70μg/ml。在與SB203580比較時，Recentia® CS顯示對SDS(6μg/ml)誘導之IL-8之劑量依賴性抑制，且估計IC50為 約34μg/ml。尤其重要的是發現，Recentia CS抑制SDS誘導之IL-8釋放及基礎含量之非誘導IL-8釋放，而SB203580僅抑制SDS誘導之IL-8。
在圖5B中，「基線」係指IL-8在未處理HEK之上清液中之濃度。「誘導」係指IL-8在經6μg/ml(其係在實例1中確定之誘導劑量)之SDS處理之HEK之上清液中之濃度。由於生物測試系統(例如自不同供體或供體之不同機體位置收穫的細胞產生之HEK培養物)中之固有差異，如藉由細胞介素(例如IL-1α)及趨化介素(例如IL-8)之濃度顯示之HEK之反應在實驗之間可變，尤其係「基線」及「誘導」濃度。
實例5. 茶樹之漿液部分(即Recentia® CS)以劑量依賴性方式抑制乙氧基化醇誘導之IL-1α釋放。
進一步評估阿斯匹林對乙氧基化醇誘導之IL-1α釋放之抑制。
用於HEK生長之方案闡述於實例1中。處理係藉由在一系列濃度之Recentia® CS或阿斯匹林存在下將HEK與乙氧基化醇(1000μg/ml，用於誘導IL-1α，如實例3中所確定)一起培育16小時來實施。
如圖6中所示，阿斯匹林無法抑制乙氧基化醇誘導之IL-1α釋放。令人驚訝的是，Recentia® CS以劑量依賴性方式有效抑制HEK中乙氧基化醇誘導之IL-1α釋放，且估計IC50為約560μg/ml。此數據明確指示，Recentia® CS可減輕由不同種類之表面活性劑誘導之IL-1α釋放。
在圖6中，「基線」係指IL-1α在未處理HEK之上清液中之濃度。「誘導」係指IL-1α在經1000μg/ml(其係在實例3中確定之誘導劑量)之乙氧基化醇處理之HEK之上清液中之濃度。由於生物測試系統(例如自不同供體或供體之不同機體位置收穫的細胞產生之HEK培養物)中之固有差異，如藉由細胞介素(例如IL-1α)及趨化介素(例如IL-8)之濃度顯示之HEK之反應在實驗之間可變，尤其係「基線」及「誘導」濃度。
實例6. 來自與茶樹之漿液部分(即Recentia® CS)相同之來源之習用綠茶及紅茶製劑不抑制SDS誘導之IL-1α及IL-8。
為顯示Recentia® CS減輕SDS誘導之發炎細胞介素IL-1α及IL-8之優良活性，對來自與用於獲得本發明所用Recentia® CS之材料相同之來源之市售綠茶及紅茶之習用製劑實施橫向公平比較。習用茶製劑係根據下文所述之製造商建議之方法來製造。
習用綠茶製劑係自與獲得茶樹之漿液部分(Recentia® CS)所用相同之茶樹栽培品種獲得，該等栽培品種係在相同條件下且在相同時間生長並收穫。將2克來自Charleston Tea Plantation(Wadmalaw Island,South Carolina,USA)之「高級島嶼綠茶(Island Green Premium Tea)」在85℃下在磁性攪拌器上於200克去離子水中浸漬2分鐘。過濾所得液體，使其冷卻至室溫，在冷凍小瓶中分為多個等份試樣且儲存於-30℃下用於進一步實驗應用。
習用紅茶製劑係自與獲得茶樹之漿液部分(Recentia® CS)所用相同之茶樹栽培品種獲得，該等栽培品種係在相同條件下且在相同時間生長並收穫。將2克來自Charleston Tea Plantation(Wadmalaw Island,South Carolina,USA)之「限量版高品質100%初摘散茶(Limited Edition Exceptional Quality 100% First Flush Loose Tea)」在99℃下在磁性攪拌器上於200克去離子水中浸漬4分鐘。過濾所得液體，使其冷卻至室溫，在冷凍小瓶中分為多個等份試樣且儲存於-30℃下用於進一步實驗應用。
茶樹之漿液部分(Recentia® CS)係藉由闡述於(例如)美國專利7473435、8043635及8318220中之方法自新鮮茶樹(茶樹)獲得。
用於HEK生長之方案闡述於實例1中。處理係藉由在一系列濃度之Recentia® CS或習用綠茶製劑或習用紅茶製劑存在下將HEK與SDS(25μg/ml，用於誘導IL-1α；或6μg/ml，用於誘導IL-8，如實例1中所 確定)一起培育16小時來實施。
如圖7A-B中所示，Recentia® CS以劑量依賴性方式抑制SDS誘導之IL-1α釋放(A)，且估計IC50為約0.39%(其中在約0.1%之濃度開始顯著抑制)；以及IL-8釋放(B)，且估計IC50為約0.043%(其中在約0.04%之濃度開始顯著抑制)。儘管所測試Recentia® CS之最高濃度係1%，但不應將此濃度視為有效抑制之濃度範圍之上限。圖7A-B中所指示之Recentia® CS或習用綠茶製劑或習用紅茶製劑之濃度係在HEK生長培養基中之體積百分比，假定「原樣(as is)」材料係100%。然而，綠茶及紅茶在相同濃度下皆不顯示顯著抑制。數據指示，藉由專利性Zeta FractionTM技術處理之Recentia® CS具有獨特且多變之天然成份組成，其展現優於綠茶及紅茶製劑之多功能益處。
在圖7A中，「基線」係指IL-1α在未處理HEK之上清液中之濃度。「誘導」係指IL-1α在經25μg/ml(其係在實例1中確定之誘導劑量)之SDS處理之HEK之上清液中之濃度。
在圖7B中，「基線」係指IL-8在未處理HEK之上清液中之濃度。「誘導」係指IL-8在經6μg/ml(其係在實例1中確定之誘導劑量)之SDS處理之HEK之上清液中之濃度。由於生物測試系統(例如自不同供體或供體之不同機體位置收穫的細胞產生之HEK培養物)中之固有差異，如藉由細胞介素(例如IL-1α)及趨化介素(例如IL-8)之濃度顯示之HEK之反應在實驗之間可變，尤其係「基線」及「誘導」濃度。
實例7. 自與茶樹之漿液部分(即Recentia® CS)相同之來源製備之習用綠茶及紅茶不抑制乙氧基化醇誘導之IL-1α。
比較Recentia® CS與自相同來源獲得之習用綠茶及紅茶製劑對乙氧基化醇誘導之發炎細胞介素IL-1α分泌之減輕。
習用綠茶及習用紅茶製劑係如實例6中所述來獲得。具體而言，實例6及實例7中所用製劑係相同材料之等份試樣。
用於HEK生長之方案闡述於實例1中。處理係藉由在一系列濃度之Recentia® CS或習用綠茶製劑或習用紅茶製劑存在下將HEK與乙氧基化醇(500μg/ml，用於誘導IL-1α，如實例3中所確定)一起培育16小時來實施。
如圖8中所示，Recentia® CS以劑量依賴性方式抑制乙氧基化醇誘導之IL-1α釋放，且估計IC50為約0.70%(其中在約0.3%之濃度開始顯著抑制)。然而，綠茶及紅茶在相同濃度下皆不顯示顯著抑制。儘管所測試Recentia® CS之最高濃度係1%，但不應將此濃度視為有效抑制之濃度範圍之上限。數據指示，藉由專利性Zeta FractionTM技術處理之Recentia® CS具有獨特且多變之天然成份組成，其展現優於綠茶及紅茶製劑之多功能益處。
在圖8中，「基線」係指IL-1α在未處理HEK之上清液中之濃度。「誘導」係指IL-1α在經500μg/ml(其係在實例3中確定之誘導劑量)之乙氧基化醇處理之HEK之上清液中之濃度。由於生物測試系統(例如自不同供體或供體之不同機體位置收穫的細胞產生之HEK培養物)中之固有差異，如藉由細胞介素(例如IL-1α)及趨化介素(例如IL-8)之濃度顯示之HEK之反應在實驗之間可變，尤其係「基線」及「誘導」濃度。
實例8. 檸檬之漿液部分(Recentia® CL)及紅菽草之漿液部分(Recentia® TP)以劑量依賴性方式抑制SDS誘導之IL-1α。
檸檬(Recentia® CL)及紅菽草(Recentia® TP)係如(例如)美國專利7473435、8043635及8318220中所述來處理。其產生關於自由基清除性質、抗炎益處及光穩定活性之多種益處。因此，評估檸檬(Recentia® CL)及紅菽草(Recentia® TP)對SDS誘導之發炎細胞介素IL-1α分泌之減輕。
用於HEK生長之方案闡述於實例1中。處理係藉由在一系列濃度 之Recentia® CL或Recentia® TP存在下將HEK與SDS醇(25μg/ml，用於誘導IL-1α，如實例1中所確定)一起培育16小時來實施。
如圖9中所示，檸檬(Recentia® CL)以劑量依賴性方式抑制HEK中SDS誘導之IL-1α釋放，且估計IC50為約0.46%(其中在約0.2%開始顯著抑制)。紅菽草(Recentia® TP)亦以劑量依賴性方式減輕SDS誘導之發炎細胞介素IL-1α釋放，且1%紅菽草(Recentia® TP)抑制約35%(其中在約0.75%開始顯著抑制)之SDS誘導之IL-1α釋放。儘管所測試Recentia® CL及Recentia® TP之最高濃度係1%，但不應將此濃度視為有效抑制之濃度範圍之上限。
在圖9中，「基線」係指IL-1α在未處理HEK之上清液中之濃度。「誘導」係指IL-1α在經25μg/ml(其係在實例1中確定之誘導劑量)之SDS處理之HEK之上清液中之濃度。由於生物測試系統(例如自不同供體或供體之不同機體位置收穫的細胞產生之HEK培養物)中之固有差異，如藉由細胞介素(例如IL-1α)及趨化介素(例如IL-8)之濃度顯示之HEK之反應在實驗之間可變，尤其係「基線」及「誘導」濃度。
總而言之，表面活性劑與Zeta FractionTM技術衍生之天然部分(包括但不限於茶樹(Recentia® CS)、檸檬(Recentia® CL)及紅菽草(Recentia® TP))之獨特組合提供減輕表面活性劑誘導之皮膚刺激及發炎反應之新穎方法並使下一代含有表面活性劑之產品具有溫和性。

Claims (17)

  1. 一種具有針對生物皮膚之降低發炎性質之組合物，該組合物包含至少一種表面活性劑及有效量之至少一種生物活性植物部分，其中該生物活性植物部分係植物衍生之膜部分、細胞質部分、細胞漿液或其混合物或組合，且其中該植物部分實質上不含多酚。
  2. 如請求項1之組合物，其中該生物活性植物部分係衍生自海帶科(Laminariaceae)、剛毛藻科(Cladophoraceae)、豆科(Fabaceae)、茶科(Theaceae)、菊科(Asteraceae)、唇形科(Lamiaceae)、百合科(Liliaceae)、禾本科(Poaceae)、桑科(Moraceae)、巨藻(Macrocystis pyrifera)、基根硬毛藻(Chaetomorpha basiretorsa)、紫花苜蓿(Medicago sativa)、紅菽草(Trifolium pratense)、大豆(Glycine max)、茶樹(Camellia sinensis)、檸檬(Citrus limon)、金盞花(Calendula officinalis)、短舌匹菊(Tanacetum parthenium)、德國洋甘菊(Chamomilla recutita)、狹葉薰衣草(Lavandula angustifolia)、鼠尾草(Salvia officinalis)、荷花(Nelumbo nucifera)、珠芽百合(Lilium bulbiferum)、燕麥(Avena sativa)、大麥(Hordeum vulgare)及其組合或混合物。
  3. 如請求項2之組合物，其中該等生物活性植物部分係衍生自茶樹、檸檬及紅菽草。
  4. 如請求項3之組合物，其中該等生物活性植物部分係細胞漿液部分。
  5. 如請求項1之組合物，其中該組合物係個人護理產品，其中該產品係選自由以下組成之群之留置型產品：霜劑、敷料、凝膠、洗劑、軟膏、液體、噴霧施加器及其組合，或選自由以下組成 之群之洗除型產品：人工洗碗用清潔劑、液體洗手皂、條形皂、沐浴乳、洗髮精、通用清潔劑及其組合。
  6. 如請求項5之組合物，其中該組合物係包含至少一種表面活性劑及有效量之生物活性植物部分之肥皂，其中該生物活性植物部分係植物衍生之膜部分、細胞質部分、細胞漿液或其混合物或組合。
  7. 如請求項6之組合物，其中該生物活性植物部分係衍生自茶樹、檸檬及紅菽草之細胞漿液部分。
  8. 如請求項5之組合物，其中該組合物係包含至少一種表面活性劑及有效量之生物活性植物部分之護膚霜，其中該生物活性植物部分係植物衍生之膜部分、細胞質部分、細胞漿液或其混合物或組合。
  9. 如請求項6之組合物，其中該等生物活性植物部分係衍生自茶樹、檸檬及紅菽草之細胞漿液部分。
  10. 如請求項1之組合物，其中該植物部分含有少於約5重量%之多酚。
  11. 如請求項3之組合物，其中該植物部分含有少於約1重量%之多酚。
  12. 一種生物活性植物部分之用途，其係用於製造用於降低生物組織發炎之組合物，其中該生物活性植物部分係植物衍生之膜部分、細胞質部分、細胞漿液及其組合，且其中該植物部分實質上不含多酚。
  13. 如請求項12之用途，其中該發炎係由表面活性化合物所誘導。
  14. 如請求項13之用途，其中該表面活性試劑係選自陰離子型、陽離子型、非離子型、兩性離子型及其組合之表面活性劑。
  15. 如請求項12之用途，其中該植物部分係衍生自茶樹(Recentia® CS)、檸檬(Recentia® CL)、紅菽草(Recentia® TP)或其組合及/或混合物。
  16. 如請求項15之用途，其中該植物部分含有基於該部分之乾重少於約1%之多酚。
  17. 如請求項16之用途，其中該部分係漿液部分。
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