CN105007988A - 生物活性植物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有增强抗炎性质的组合物以及用于抑制生物组织(包括但不限于皮肤)发炎的方法。皮肤发炎包括在皮肤中或在皮肤表面上产生的任何不期望效应，包括(但不限于)刺激、发红、肿胀、局部温度升高、龟裂、脱屑、搔痒、疼痛、敏感、擦伤、变色及出血或诸如此类及其组合。本发明显示，某些植物部分(例如茶树(CS)、柠檬(CL)及红菽草(TP)的浆液部分)可有效用于各种抑制生物组织(包括但不限于皮肤)发炎的产品中。在一个实施方案中，该植物部分未经历任何显著发酵。

Description

生物活性植物组合物及其用途
【技术领域】
本发明涉及用于减轻表面活性化合物诱导的发炎及刺激的组合物及方法。
【背景技术】
表面活性化合物是在溶于液体中时可降低该液体的表面张力或界面张力的物质。此最常用是指水及其与空气、固体表面及其他物质的界面。尽管任何溶质皆可改变溶液的性质，但将某些尤其有效于此的化合物称为表面活性剂。此有效性是两亲性结构的结果，该结构包括疏水部分，该部分一般包括一或两个烃“尾”；及亲水“头”部分，该部分可在头结构内带负电荷(阴离子型表面活性剂)、带正电荷(阳离子型表面活性剂)、不带电荷(非离子型表面活性剂)，或同时具有正电荷及负电荷基团(酸碱兼性型或两性离子型表面活性剂)。
属该群的表面活性剂的一些实例可为：
·阴离子型
ο十二烷基硫酸钠(SDS)
ο烯烃磺酸钠
·阳离子型
ο西曲溴铵(或溴化十六烷基三甲铵)
ο单烷基四级铵化合物
οC12-C18乙氧基化胺
·非离子型
ο辛基酚聚氧乙烯醚(Octyl Phenol Ethoxylate)
ο乙氧基化醇
·两性离子型/酸碱兼性型
ο椰油酰胺丙基甜菜碱
ο可可两性聚羧基甘胺酸盐
两亲性结构容许表面活性剂分子在界面边界处自身聚集且定向，形成复杂排列，提高溶液的润湿能力，容许疏水物质悬浮，且与其他两亲性物质形成的排列相互作用。
此一排列的生物学上重要的实例是活细胞及细胞器的质膜，其是两层经定向磷脂形成的双层结构，且该膜的内侧是面向彼此的疏水“尾”，且面向细胞内及细胞外介质的外侧是亲水“头”。对于细胞功能而言重要的其他组份包埋于原生质膜中或附着至质膜上。
活组织的健康及活力主要取决于周围介质的性质及该组织中细胞的原生质膜的完整性。引入表面活性剂可改变介质的性质(例如表面张力)并通过提高原生质膜的渗透性来影响其稳定性，或以其他方式损伤原生质膜。所引入表面活性剂亦可与其他原生质膜组份相互作用。表面活性剂对活组织的不期望效应可引起复杂生物反应，例如发炎及刺激。
过去，已多次尝试通过以下方式来减少表面活性剂诱导的皮肤刺激及发炎：选择刺激性较低的表面活性剂，通过封闭薄膜阻断皮肤接触，降低清洁剂的临界微胞浓度以限制皮肤于游离表面活性剂单体中的暴露，或添加酶及常用植物提取物以促进皮肤剥落及皮肤细胞再生。然而，表面活性剂诱导的皮肤刺激及发炎仍是消费者的主要问题的一。此乃因表面活性剂具有众多种工业、科学及家庭用途，其用于容许或改良润湿、乳化及增溶、清洁、发泡及分散制程。
因此，人类与表面活性剂的接触频繁发生，且期望减轻该接触的有害效应。
发炎是由信号传导物质介导的生物反应的复杂级联，该信号传导物质尤其包括(但不限于)诸如组胺等血管活性胺、诸如前列腺素等花生油酸代谢产物以及诸如趋化因子及白介素等信号传导蛋白质。某些信号传导分子由于包括(但不限于)以下的因素在调节发炎及发炎活性的定量中尤其重要：其在发炎信号传导级联中的位置，其促炎效应的范围的宽度以及在触发发炎反应方面的相当效能。此级联的实例提供于图1中。
对该发炎进行研究及定量的一种方法是培养最有可能与表面活性剂接触的组织的细胞，例如来自表皮的活角质细胞。该培养细胞可经受压力及处理，且与发炎信号传导或细胞损伤相关的释放物质的量可通过多种生物分析来测定。由于皮肤角质细胞的表皮位置、其在维持角质层(stratum corneum)屏障完整性中的重要性及其产生多种发炎介质的能力，皮肤角质细胞已成为刺激物诱导的皮肤发炎中的关注焦点。角质细胞含有大量生物活性白介素(IL)-1α，其可因应多种刺激物(例如表面活性剂)而释放。IL-1α是一种一级细胞因子，其可通过刺激物来诱导，且通常在发炎级联早期自角质细胞释放。随后，IL-1α导致诱导多种下游发炎介质，例如信号传导分子、细胞因子及称为嗜中性球趋化因子的趋化因子IL-8。IL-8对于将白血球召集至受损皮肤及对于皮肤发炎的体征的发展是重要的。因此，通过减少角质细胞的IL-1α及IL-8(初始发炎反应介质及关键趋化因子)的分泌，可减少、预防和/或消除皮肤发炎的体征。
通过(例如)美国专利第7,442,391号、第7,473,435号、第7,537,791号、第8,043,635号、第8,101,212号、第8,277,852号及第8,318,220号中阐述的方法产生的某些生物活性组合物(即部分)具有与常用溶剂萃取的植物提取物显著不同的组成。某些部分具有有效的抗炎、抗氧化剂及光稳定活性，其可影响多个负责皮肤老化的生物路径，同时亦使制剂的稳定性、色彩及气味的劣化降至最低，此可使其尤其适合于局部施加。适宜生物活性部分可包括(但不限于)细胞壁部分、细胞壁部分提取物、膜部分、膜部分提取物、细胞质部分、细胞质部分提取物、细胞浆液和/或组合。
【发明内容】
本发明是关于抑制生物组织(包括但不限于皮肤)发炎的方法。皮肤发炎包括在皮肤中或在皮肤表面上产生的任何不期望效应，包括(但不限于)刺激、发红、肿胀、局部温度升高、龟裂、脱屑、搔痒、疼痛、敏感、擦伤、变色及出血或诸如此类及其组合。本发明已显示，某些植物部分的抗炎活性可有效用于各种抑制生物组织(包括但不限于皮肤)发炎的产物中，所述植物部例如是茶树(Camellia sinensis)(CS)、柠檬(Citrus limon)(CL)及红菽草(Trifolium pratense)(TP)的浆液部分。
【发明详述】
本发明是关于通过使生物组织(包括但不限于皮肤)与有效量的某些植物部分接触来抑制该组织发炎的方法，所述植物部分例如是茶树(CS)、柠檬(CL)及红菽草(TP)的浆液部分。
本发明还涉及发炎的生物标记。在一个实施方案中，哺乳动物发炎的生物标记包括(但不限于)与白介素-1α(IL-1α)发炎级联相关的生物标记。IL-1α是发炎细胞因子，其是由刺激物诱导，且通常在发炎级联早期自表皮皮肤细胞释放。随后，其引起包括趋化因子IL-8在内的下游二级发炎介质的诱导，之后引起形态改变且最终引起出现皮肤发炎的体征。因此，通过减少IL-1α及IL-8(初始发炎反应介质及关键趋化因子)的分泌，可减少、预防和/或消除皮肤发炎及刺激。
已发现某些表面活性化合物可诱导皮肤发炎及刺激。表面活性化合物(有时称作表面活性剂)在产品中通常用于降低液体的表面张力、两种液体之间的界面张力或液体与固体之间的界面张力。表面活性剂亦可用作清洁剂、润湿剂、乳化剂、发泡剂和/或分散剂。表面活性剂可为阴离子型、阳离子型、非离子型及两性离子型表面活性剂和/或其组合。
本发明亦是关于生物活性组合物。在一个实施方案中，生物活性组合物包括通过阐述于(例如)以下文献中的方法产生的植物衍生的分离生物活性复合物：美国专利第7,442,391号、第7,473,435号、第7,537,791号、第8,043,635号、第8,101,212号、第8,277,852号及第8,318,220号。该组合物(即部分)并非通过常用溶剂萃取来产生且其组成与常用植物提取物显著不同。适宜生物活性部分可包括(但不限于)细胞壁部分、细胞壁部分提取物、膜部分、膜部分提取物、细胞质部分、细胞质部分提取物、细胞浆液部分和/或其组合。
本发明亦是关于适于局部施加至哺乳动物的生物活性局部制剂。在一个实施方案中，生物活性局部制剂包括局部有效量的本发明生物活性组合物。生物活性局部制剂可进一步包括局部可接受的载剂。
本发明亦是关于抑制哺乳动物皮肤组织中的发炎活性(包括皮肤组织中因使皮肤接触一或多种表面活性剂引起的发炎活性)的方法。该方法涉及提供本发明生物活性组合物。该方法进一步涉及将生物活性组合物以有效抑制皮肤组织的发炎活性的量施加至皮肤组织。
本发明亦是关于保护哺乳动物皮肤组织免受表面活性化合物诱导的损伤的方法。该方法涉及提供本发明生物活性组合物。该方法进一步涉及将生物活性组合物以有效减少皮肤组织的表面活性化合物诱导的损伤及预防皮肤组织的发炎损伤的量施加至皮肤组织。
本发明亦解决常用植物提取物(即通过常用方法产生的植物提取物)的缺陷。常用植物处理的缺陷在于，其无法完全保存众多种有效生物活性组合物。不进行发酵及过度热处理，通过阐述于(例如)美国专利第7,442,391号、第7,473,435号、第7,537,791号、第8,043,635号、第8,101,212号、第8,277,852号及第8318220号(均以引用方式并入本文中)中的方法处理新鲜茶树、柠檬及红菽草等意外地显示比常用植物处理产品更有效地减轻表皮皮肤细胞中表面活性化合物诱导的发炎细胞因子及趋化因子分泌。
阐述于(例如)美国专利第7,442,391号、第7,473,435号、第7,537,791号、第8043635,8,101,212号、第8,277,852号及第8,318,220号(均以引用方式并入本文中)中的方法独特地保存天然成份中的生物活性。衍生自该方法的植物部分亦极有效地减轻表皮皮肤细胞中表面活性剂诱导的IL-1α和/或IL-8的分泌。此是通过首先在培养的人类表皮角质细胞中用不同种类的表面活性剂(例如阴离子型、非离子型、阳离子型及两性离子型)诱导发炎细胞因子IL-1α和/或IL-8来证明的。然后，基于6种不同种类的代表性表面活性剂诱导IL-1α及细胞毒性的能力，对其温和性进行评级。在所测试表面活性剂中最温和的非离子型乙氧基化醇能诱导IL-1α但不诱导IL-8。接下来，评估茶树(CS)、柠檬(CL)及红菽草(TP)的浆液部分在经SDS或乙氧基化醇处理的角质细胞中对IL-1α和/或IL-8的抑制，且与两种熟知抗炎基准剂阿斯匹林(Aspirin)及SB203580作比较。该方法的产物(例如茶树(即CS)的浆液部分)的抗炎活性与阿斯匹林相比显示相等或更佳的抑制SDS及乙氧基化醇诱导的IL-1α的潜能。另外，柠檬(CL)及红菽草(TP)二者亦以较低程度抑制SDS诱导的IL-1α。在测试对趋化因子IL-8的减少时，CS在角质细胞中同时抑制SDS诱导的IL-8及基础水平的IL-8，而SB203580仅减少SDS诱导的IL-8。最后，自与CS相同的栽培品种获得的常用绿茶及红茶制剂无法抑制SDS及乙氧基化醇诱导的IL-1α和/或IL-8。因此，本发明阐述通过使用生物活性组合物减轻表面活性剂诱导的皮肤发炎及刺激的新方法，该生物活性组合物是通过阐述于(例如)美国专利第7,442,391号、第7,473,435号、第7,537,791号、第8,043,635号、第8,101,212号、第8,277,852号及第8318220号中的方法来产生。
一般方法说明
自新鲜植物生物质制备植物部分及自该部分制造组合物的方法例示如下。该方法包含研磨(或浸软)及压制新鲜植物生物质以获得含有膜部分(含有核、或叶绿体、或色质体、或线粒体、或其组合)的细胞内植物材料(或植物细胞液)，及以有效触发该膜部分自该细胞液分离的频率和时间用电磁波处理该细胞液，以产生实质上不含膜部分的细胞质/胞质液部分(细胞液中的所有残留组份)。有利地实施上文所提及的处理以使得该细胞液的温度在该处理期间不超过40℃。
衍生自新鲜植物的膜部分或细胞质/胞质液部分的植物部分的组成及其活性皆是独特的。更特定而言，本文所述方法独特地保存天然成份中的抗炎、抗氧化剂及其他生物活性。衍生自该方法的植物部分亦极有效地减轻表皮皮肤细胞中表面活性剂诱导的IL-1α分泌。
然后可利用膜部分来提供展现抗蛋白分解活性、细胞生长抑制活性和/或抗蛋白分解活性及细胞生长抑制活性二者的稳定的植物化妆组合物，其中抗蛋白分解活性是由于抑制至少一种蛋白酶所致且细胞生长抑制活性是由于抑制至少一种细胞类型的细胞生长所致。
可利用细胞质/胞质液部分来提供适于用作医药、化妆、营养、治疗和/或个人护理制剂及诸如此类中的组份的植物组合物。
用于制备本发明植物部分的总体方法
用于制备本发明的生物活性植物化妆组合物的总体方法阐述于下文中。收获、收集并洗涤新鲜植物以产生新鲜植物生物质。此新鲜植物生物质经受研磨、浸软及压制以产生细胞内植物材料(细胞液)及富含纤维的材料(压滤饼)。然后通过尼龙网筛过滤细胞液以产生经过滤的植物细胞液。使经过滤的细胞液暴露于一定频率的电磁波处理以触发其去稳定。通常，细胞液经受2.45GHz频率或常用微波频率的电磁场。在另一实施方案中，电磁场的频率大于2.45GHz至约7.0GHz，或是介于2.45GHz与7.0GHz之间、在另一实施方案中2.5GHz至7.0GHz且在另一实施方案中3.0至6.0GHz的范围内的任何个别频率或频率范围。
然后去稳定细胞液经受离心以产生沉淀的膜部分及上清液(其是细胞质/胞质液部分)。膜部分是可添加至各种化妆品中的生物活性植物化妆组合物。使用植物细胞质/胞质液部分进行进一步处理，如下文所述。
细胞质/胞质液部分可视情况进行如下文所概述的其他处理：i、ii、iii或iv。作为非限制性实例，处理(i)可包括等电沉淀及使得可分离沉淀细胞质部分与含有胞质液部分的上清液的后续离心。或者，胞质液/细胞质部分可通过以下步骤进一步分离：(ii)再次电磁处理且随后离心或过滤，或(iii)膜过滤，或(iv)超滤，或其组合(i、ii、iii、iv)。细胞质/胞质液部分组份可以“原样”利用或可经进一步分离并利用。其亦可经防腐剂及抗氧化剂来稳定，如(例如)美国专利第7,442,391号、第7,473,435号、第7,537,791号、第8,043,635号、第8,101,212号及第8,277,852号中所述。
制备膜衍生的化妆组合物的方法
在一个实施方案中，制备膜衍生的化妆组合物的方法如下。该方法涉及提供已从新鲜植物生物质分离的植物细胞液。如在本申请中通篇使用的“新鲜植物生物质”欲意指，大部分刚收获的植物生物质处于存活状态和/或其尚未经历有意义量的不期望降解。然后在有效触发将其分离为膜部分及细胞液上清液的条件下处理植物细胞液。所得膜部分具有抗蛋白分解活性、细胞生长抑制活性或抗蛋白分解活性及细胞生长抑制活性二者。然后在有效产生稳定生物活性植物化妆组合物的条件下转化膜部分，该稳定生物活性植物化妆组合物展现对蛋白分解活性、细胞生长抑制活性或蛋白分解活性及细胞生长抑制活性二者的调节，其中蛋白分解活性是由于调节至少一种蛋白酶所致且细胞生长调节活性是由于调节至少一种细胞类型的细胞生长所致。
植物细胞液可自所有类型的植物分离。可用作本发明的新鲜植物生物质来源的适宜植物的实例包括(但不限于)以下科的植物：海带科(Laminariaceae)、刚毛藻科(Cladophoraceae)、豆科(Fabaceae)、茶科(Theaceae)、菊科(Asteraceae)、唇形科(Lamiaceae)、百合科(Liliaceae)、禾本科(Poaceae)及桑科(Moraceae)。具体而言，已经测试且发现适合作为新鲜植物生物质来源的特定植物包括巨藻(Macrocystis pyrifera)、基根硬毛藻(Chaetomorpha basiretorsa)、紫花苜蓿(Medicago sativa)、红菽草、柠檬、大豆(Glycine max)、茶树、金盏花(Calendula officinalis)、短舌匹菊(Tanacetum parthenium)、德国洋甘菊(Chamomilla recutita)、狭叶熏衣草(Lavandula angustifolia)、鼠尾草(Salvia officinalis)、荷花(Nelumbonucifera)、珠芽百合(Lilium bulbiferum)、燕麦(Avena sativa)及大麦(Hordeum vulgare)。可使用植物的各个部分。举例而言，可使用多种植物类型的茎叶组织。对于其他植物，可使用花作为用于本发明的植物细胞液的来源。举例而言，本发明的一个实施方案使用金盏花的花组织来分离植物细胞液。在另一个实施方案中，使用鼠尾草的叶及茎组织。
本发明的分离技术容许以保存植物的生物活性组份的方式分离植物细胞液。
制备用于提取植物细胞液的植物生物质的实例性方法涉及收获、收集及洗涤新鲜植物。制备新鲜植物生物质所采行的适宜步骤包括(例如)以下步骤：(1)保存植物细胞的固有水分含量；(2)优化在收获地上植物组织期间所用的切割高度；(3)在收获期间(例如，在切割地上植物组织期间)保留植物完整性；(4)使植物生物质的生物降解的环境影响及时间因素降至最低；及(5)在处理前(例如，在研磨及浸软前)清洁植物生物质。下文论述该步骤中的每一者。
固有水分含量的保存：
应实施切割以避免因水分损失而凋萎。最适条件是维持并保存天然水分含量的那些。
最适及较佳切割高度：
应在地面上方至少数公分处切割植物，以限制土壤及其他碎屑在所收集生物质中的量。举例而言，可在地面上方大于或等于5公分高度处切割任何给定植物来源的所有可使用叶及茎生物质。若使用花组织作为植物生物质来源，则自全植物分离花，之后再提取植物细胞液。
在收获期间保存植物完整性：
可通过切割植物的地上茎和叶组织来收获植物生物质。切割是以避免或最小化对植物的斩切、捣碎、压碎或其他类型损伤的方式来实施。对于大规模工业收获，倘若可能因所需设备类型而不可能避免斩切，则应谨慎以最小化损伤，该损伤可能在所收集植物中导致微生物生长、水分损失、加强氧化、聚合、异构化及水解过程(即，不期望的分解代谢过程)。举例而言，在本发明的一个实施方案中，以全植物形式人工切割并收集植物。在另一个实施方案中，使用收获设备切割植物组织。在该情形中，每一植物的地面上最小斩切高度是大于或等于5公分。此外，特别注意在切割期间及切割后使损伤最小化。在另一个实施方案中，人工收集开花全植物，然后分离花用于进一步处理。
环境影响及降解的时间因素的最小化：
将切割植物材料递送至处理设施的时间及生物质于阳光、高温及其他负面环境因素中的暴露应最小化以防止如上所述不期望降解过程的影响。举例而言，在本发明的一个实施方案中，递送豆科植物用于进一步处理的时间自切割时刻起不超过30分钟。在另一个实施方案中，根据切割后程序处理经历长距离运输的植物，该程序涉及将植物生物质立即置入冷冻凝胶包的含有苯乙烯树脂泡沫(Styrofoam)冷却剂的袋中，以帮助在过夜递送至处理设施期间维持新鲜度及天然水分含量。对来自唇形科及桑科的植物生物质实施该程序。亦可使用达成上述结果的其他切割后程序。作为非限制性实例，对于多个植物物种，不仅使用于处理的递送时间最小化是有益的，且若需要通过冷冻使切割植物材料保持低温亦是有益的，以在处理之前和/或期间防止和/或最小化不期望降解。
在研磨及浸软之前的清洁步骤：
在收获植物组织后，在进一步处理之前，实施洗涤步骤以自植物移除土壤颗粒及其他碎屑。洗涤是使用短时间低压冲洗在防止自生物质起始释放细胞液、造成损伤或移除有价值组份的条件下达成。举例而言，在本发明的一个实施方案中，植物生物质的洗涤是在短于或等于5分钟内以低于或等于1kg/cm2的水压来完成。残留水洗涤物不含任何绿色或黄色色素，此指示不存在后续损伤。自经洗涤生物质移除过量水以保持干物质含量接近天然值。
在如上所述收获植物组织生物质后，对植物组织生物质实施进一步处理以产生植物细胞液。在一个实施方案中，所收获植物组织生物质经受研磨、浸软及压制以分离细胞内内容物(即细胞液)，并将其自主要含有细胞壁的富含纤维的压滤饼分离。
适宜处理方案的实例涉及下文所述的步骤。可使用锤碎机来研磨植物以在短时间内产生尺寸较小的植物组织颗粒且不显著提高生物质温度。在一个实施方案中，使用改良锤碎机在短于或等于10秒的处理期间产生小于或等于0.5公分的最大尺寸的浸软植物颗粒，其中生物质温度的升高小于或等于5℃。
使地面及浸软植物生物质的暴露最小化以防止如上文所述的不期望分解代谢过程的影响。在研磨并浸软植物生物质后尽可能快地自富含纤维的材料(或压滤饼)分离植物细胞液。在短时间内处理植物生物质且不显著提高温度。在一个实施方案中，在研磨并浸软后立即使用水平连续螺旋压机(Compact Press"CP-6",Vincent公司,FL)压制植物生物质。对锥体的压力维持在24kg/cm2的值，螺杆转速为12rpm，且生物质温度升高小于或等于5℃。
初始细胞液通常含有小纤维颗粒，其可吸收有价值的细胞液组份以及阻断软管及泵。上述颗粒应通过过滤或低速离心来移除。举例而言，经由四层尼龙织物过滤在压制步骤后产生的初始细胞液，之后在本发明方法中使用植物细胞液。
在分离植物细胞液之后，植物细胞液呈相对稳定的胶质分散液，其中细胞器代表分散相且细胞质代表连续相。然后根据涉及以下的方法处理细胞液：(1)触发上文胶质分散液的去稳定，实施“膜部分聚集步骤的起始”以产生去稳定细胞液，及(2)对去稳定细胞液混合物实施“膜部分分离步骤”以产生膜部分(含有核、或叶绿体、或色质体、或线粒体、或其组合)及细胞液上清液。在一个实施方案中，膜部分去稳定的起始是通过使该细胞液经受2.45GHz频率的电磁波来完成。在另一个实施方案中，所采用频率大于2.45GHZ直至7.0GHz。在达成去稳定后，实施膜部分分离步骤。此步骤包括(例如)使用包括过滤或分离或其组合的分离技术将去稳定细胞液分离为膜部分及细胞液上清液。
在本发明方法中可采用多种仪器来生成使细胞液去稳定所需的电磁波：磁控管、电网管(power grid tubes)、电子调速管、速调四极管(klystrodes)、交叉场放大器、行波管及回旋管。一种该仪器包括(但不限于)高功率磁控管。常用及工业磁控管以915MHz及2.45GHz频率作业且可加以采用。然而，在该频率下，可生成可使细胞液组合物变性的不期望热量。因此，有利地使用以显著高于常用或工业磁控管的频率的频率作业的电磁波，其容许使细胞液去稳定且不因生成热量而导致不期望变性。此频率通常高于常用微波磁控管的频率，即高于2.45GHz，在另一个实施方案中高于2.45GHz且低于约7GHz；且在另一实施方案中是约3GHz至约6GHz。在本发明的去稳定步骤期间，有益地将细胞液的温度维持在40℃以下，在另一个实施方案中在约35℃以下，在另一个实施方案中在约30℃以下，在另一个实施方案中在约25℃以下，在另一个实施方案中在约20℃以下。
刚获得的膜部分在业内一般称作“蛋白质-维生素浓缩物”，其是具有植物原材料来源所特有的强烈色彩及特殊气味的糊剂。膜部分主要由存于植物绿色部分中的叶绿体代表，或主要由存于化中的色质体代表。膜部分的组成主要包括磷脂、膜蛋白、叶绿素、核、线粒体及类胡萝卜素。
制备实质上不含膜部分的细胞质/胞质液部分衍生的化妆组合物的方法
本发明亦是关于制备实质上不含膜部分的细胞质/胞质液部分衍生的化妆组合物的方法，该化妆组合物展现抗氧化剂活性、细胞生长刺激活性或抗氧化剂活性及细胞生长刺激活性二者。该方法涉及提供已自新鲜植物生物质分离的细胞液，如上文已针对膜衍生的化妆组合物所述。然后在将植物细胞液有效分离为膜部分及细胞质/胞质液部分的条件下处理植物细胞液。
然后，可视情况在将细胞质/胞质液部分有效分离为其组成部分(即细胞质部分及胞质液部分)的条件下进一步处理细胞质/胞质液部分。细胞质部分主要包括白色可溶蛋白质；在C3植物中，该蛋白质主要由酶核酮糖-1,5二磷酸羧化酶加氧酶组成。胞质液部分含有低分子量可溶组份。在有效产生具有抗氧化剂活性、细胞生长刺激活性或抗氧化剂活性及细胞生长刺激活性二者的细胞浆液部分的条件下精制胞质液部分。在有效产生稳定生物活性植物化妆组合物的条件下稳定细胞浆液部分，该化妆组合物展现抗氧化剂活性、细胞生长刺激活性或抗氧化剂活性及细胞生长刺激活性二者，如(例如)美国专利第7,442,391号、第7,473,435号、第7,537,791号、第8,043,635号、第8,101,212号及第8,277,852号中所述。
植物细胞液可自所有类型的植物获得。可用作本发明中新鲜植物生物质来源的适宜植物的实例包括(但不限于)以下科的植物：海带科、刚毛藻科、豆科、茶科、菊科、唇形科、百合科、禾本科及桑科。具体而言，已经测试且发现适合作为新鲜植物生物质来源的特定植物的实例包括巨藻、基根硬毛藻、紫花苜蓿、红菽草、柠檬、大豆、茶树、金盏花、短舌匹菊、德国洋甘菊、狭叶熏衣草、鼠尾草、荷花、珠芽百合、燕麦及大麦。可使用植物的各个部分。举例而言，可使用多种植物类型的茎叶组织。对于其他植物，可使用花作为用于本发明的植物细胞液的来源。举例而言，本发明的一个实施方案使用金盏花的花组织来分离植物细胞液。在另一个实施方案中，使用叶及茎组织。
评估细胞质部分的完全分离的定量准则是在胞质液部分中不存在可检测水平的高分子量蛋白质和/或不存在核酮糖-1,5-二磷酸羧化酶加氧酶。
胞质液部分是具有淡黄色及轻微特征性气味的透明液体。在数小时中，不稳定的胞质液部分不可逆地转化为含有重质沉淀物及强烈非特征性气味的深褐色悬浮液。因此，不可使用胞质液部分作为化妆成份。下文所述程序容许精制胞质液部分以产生稳定的活性浆液部分，其是稳定化妆成份。此是通过自胞质液部分移除负责不可逆转化的主要组份来完成，该主要组份导致生成不期望沉淀且导致色彩及气味劣化。此程序包括：pH调节、热处理、冷却、真空过滤及稳定，如美国专利第7,442,391号、第8,101,212号及第8,277,852号中所述，其皆是以引用方式并入本文中。
在产生细胞浆液部分后，随后使其经受稳定步骤以产生浆液衍生的化妆组合物。在一个实施方案中，稳定步骤涉及在至少一种防腐剂与至少一种抗氧化剂的混合物中孵育细胞浆液部分以产生稳定细胞浆液部分。适用于本发明的防腐剂包括(例如)山梨酸钾、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯钠及柠檬酸。适用于本发明的抗氧化剂的实例是焦亚硫酸钠。
在一个实施方案中，本发明利用衍生自茶科植物的分离的生物活性部分。如本文所用术语“分离的生物活性部分”意欲包括自尚未经历任何常用茶处理(例如，热处理、氧化、发酵、干燥)的茶科植物(例如，茶科植物的新鲜生物质)分离的部分。更具体而言，根据本发明制备的茶科植物部分的独特的处在于，其尚未经历任何实质性发酵且因此实质上不含包括多酚在内的发酵副产物。更具体而言，本发明茶科植物部分实质上不含多酚。术语“实质上不含多酚”欲意指，本发明植物部分含有基于植物部分材料的干重少于约10重量％的多酚，在另一个实施方案中少于约8重量％的多酚，在另一个实施方案中少于约6重量％的多酚，在另一个实施方案中少于约5重量％的多酚，在另一个实施方案中少于约4重量％的多酚，在另一个实施方案中少于约3重量％的多酚，在另一个实施方案中少于约2重量％的多酚，在另一个实施方案中少于约1重量％的多酚，在另一个实施方案中少于约0.5重量％的多酚，在另一个实施方案中少于约0.2重量％的多酚，且在另一个实施方案中少于约0.1重量％的多酚。在另一个实施方案中，本发明部分未经历发酵且不具有可量测多酚。适宜的分离的生物活性部分可包括(但不限于)细胞壁部分、细胞壁部分提取物、膜部分、膜部分提取物、细胞质部分、细胞质部分提取物、细胞浆液，和/或其组合。
生物活性组合物及生物活性部分可具有各种儿茶素分布及总儿茶素含量，如下文所定义，且如使用业内熟知的常用儿茶素诊断方法来测定。如本文所用术语“儿茶素”一般是指所有儿茶素，包括(但不限于)儿茶素的以下特定类型：(i)(-)-表没食子儿茶素(参见CAS编号970-74-1，其是全文以引用方式并入本文中)；(ii)(+)-儿茶素(参见CAS编号7295-85-4，其是全文以引用方式并入本文中)；(iii)(-)-表儿茶素(参见CAS编号490-46-0，其是全文以引用方式并入本文中)；(iv)(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(参见CAS编号989-51-5，其是全文以引用方式并入本文中)；(v)(-)-没食子儿茶素没食子酸酯(参见CAS编号4233-96-9，其是全文以引用方式并入本文中)；及(vi)(-)-表儿茶素没食子酸酯(参见CAS编号1257-08-5，其是全文以引用方式并入本文中)。“总儿茶素含量”(如本文所用)是指含于具体生物活性组合物或生物活性部分中的所有儿茶素的组合含量水平，且不欲限制于仅上文所列示的儿茶素特定类型的含量值。如本文所用术语“儿茶素含量分布”用于阐述含于本发明具体生物活性组合物或生物活性部分中的所选儿茶素的量。
在本发明生物活性组合物的一个实施方案中，生物活性部分可是细胞壁部分。
在本发明生物活性组合物的一个实施方案中，生物活性部分可是细胞壁部分提取物。在本发明的特定实施方案中，细胞壁部分提取物的总儿茶素含量可介于约2.1与约4.5毫克/克干物质之间，尤其介于约2.6与约4.0毫克/克干物质之间，且更尤其介于约3.0与约3.6毫克/克干物质之间。在另一特定实施方案中，细胞壁部分提取物可具有如下儿茶素含量分布：(i)介于约2.0与约3.0毫克(+)-儿茶素/克细胞壁部分提取物的干物质之间；(ii)介于约0.005与约0.02毫克(-)-表儿茶素/克细胞壁部分提取物的干物质之间；(iii)介于约0.005与约0.02毫克(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯/克细胞壁部分提取物的干物质之间；及(iv)介于约0.003与约0.01毫克(-)-表儿茶素没食子酸酯/克细胞壁部分提取物的干物质之间。更具体而言，细胞壁部分提取物可具有如下儿茶素含量分布：(i)介于约2.2与约2.7毫克(+)-儿茶素/克细胞壁部分提取物的干物质之间；(ii)介于约0.01与约0.015毫克(-)-表儿茶素/克细胞壁部分提取物的干物质之间；(iii)介于约0.01与约0.015毫克(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯/克细胞壁部分提取物的干物质之间；及(iv)介于约0.005与约0.007毫克(-)-表儿茶素没食子酸酯/克细胞壁部分提取物的干物质之间。
在本发明生物活性组合物的一个实施方案中，生物活性部分可是膜部分。
在本发明生物活性组合物的一个实施方案中，生物活性部分可是膜部分提取物。在本发明的一特定实施方案中，膜部分提取物的总儿茶素含量可介于约15.0与约30.5毫克/克干物质之间，尤其介于约18.0与约27.5毫克/克干物质之间，且更尤其介于约21.0与约24.5毫克/克干物质之间。在另一特定实施方案中，膜部分提取物可具有如下儿茶素含量分布：(i)介于约1.7与约3.3毫克(-)-表没食子儿茶素/克膜部分提取物的干物质之间；(ii)介于约6.1与约10.2毫克(+)-儿茶素/克膜部分提取物的干物质之间；(iii)介于约0.3与约1.1毫克(-)-表儿茶素/克膜部分提取物的干物质之间；(iv)介于约6.2与约12.5毫克(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯/克膜部分提取物的干物质之间；(v)介于约0.007与约0.03毫克(-)-没食子儿茶素没食子酸酯/克膜部分提取物的干物质之间；及(vi)介于约1.3与约3.3毫克(-)-表儿茶素没食子酸酯/克膜部分提取物的干物质之间。更具体而言，膜部分提取物可具有如下儿茶素含量分布：(i)介于约2.0与约3.0毫克(-)-表没食子儿茶素/克膜部分提取物的干物质之间；(ii)介于约7.0与约9.0毫克(+)-儿茶素/克膜部分提取物的干物质之间；(iii)介于约0.5与约0.9毫克(-)-表儿茶素/克膜部分提取物的干物质之间；(iv)介于约8.0与约10.0毫克(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯/克膜部分提取物的干物质之间；(v)介于约0.01与约0.02毫克(-)-没食子儿茶素没食子酸酯/克膜部分提取物的干物质之间；及(vi)介于约1.8与约2.8毫克(-)-表儿茶素没食子酸酯/克膜部分提取物的干物质之间。
在本发明生物活性组合物的一个实施方案中，生物活性部分可是细胞质部分。
在本发明生物活性组合物的一个实施方案中，生物活性部分可是细胞质部分提取物。
在本发明生物活性组合物的一个实施方案中，生物活性部分可是细胞浆液。在特定实施方案中，细胞浆液的总儿茶素含量可介于约8.0与约20.0毫克/克干物质之间，尤其介于约10.0与约18.0毫克/克干物质之间，且更尤其介于约12.0与约16.0毫克/克干物质之间。在另一特定实施方案中，细胞浆液可具有如下的儿茶素含量分布：(i)介于约2.1与约4.4毫克(-)-表没食子儿茶素/克细胞浆液的干物质之间；(ii)介于约4.2与约8.6毫克(+)-儿茶素/克细胞浆液的干物质之间；(iii)介于约0.2与约2.0毫克(-)-表儿茶素/克细胞浆液的干物质之间；(iv)介于约1.2与约3.2毫克(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯/克细胞浆液的干物质之间；(v)介于约0.01与约0.1毫克(-)-没食子儿茶素没食子酸酯/克细胞浆液的干物质之间；及(vi)介于约0.2与约1.3毫克(-)-表儿茶素没食子酸酯/克细胞浆液的干物质之间。更具体而言，细胞浆液可具有如下的儿茶素含量分布：(i)介于约3.0与约3.5毫克(-)-表没食子儿茶素/克细胞浆液的干物质之间；(ii)介于约5.0与约7.0毫克(+)-儿茶素/克细胞浆液的干物质之间；(iii)介于约0.7与约1.5毫克(-)-表儿茶素/克细胞浆液的干物质之间；(iv)介于约1.7与约2.7毫克(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯/克细胞浆液的干物质之间；(v)介于约0.03与约0.07毫克(-)-没食子儿茶素没食子酸酯/克细胞浆液的干物质之间；及(vi)介于约0.5与约1.0毫克(-)-表儿茶素没食子酸酯/克细胞浆液的干物质之间。
在一个实施方案中，可使用茶科植物的新鲜生物质来分离本发明的生物活性组合物。新鲜生物质可取自山茶属(Camellia)和/或柃木属(Eurya)的茶科植物。适用于本发明的山茶属物种可包括(但不限于)茶树、山茶花(Camellia japonica)、滇山茶(Camellia reticulate)及茶梅(Camelliasasanqua)。适用于本发明的柃木属物种可包括(但不限于)夏威夷柃木(Eurya sandwicensis)。
本发明生物活性组合物可进一步包括稳定剂。适宜稳定剂是那些业内常用者。尤其适宜的稳定剂可包括(但不限于)乳化剂、防腐剂、抗氧化剂、聚合物基质和/或其混合物。
在本发明的一个方面中，生物活性部分可对至少一种哺乳动物细胞功能具有调节活性。该调节活性可包括(例如)细胞生长抑制活性、细胞生长刺激活性、酶分泌活性、酶抑制活性、抗氧化剂活性、UV保护活性、抗炎活性、伤口愈合活性和/或该活性的组合。对于细胞生长抑制活性，该活性可涉及癌细胞的生长抑制。可被本发明生物活性部分抑制生长的适宜癌细胞可包括(但不限于)乳癌细胞和/或结肠癌细胞。所述细胞生长抑制活性亦可包括对白血病细胞的生长抑制。可被本发明生物活性部分抑制生长的适宜白血病细胞可包括(但不限于)单核白血病细胞。
在另一个实施方案中，生物活性组合物可有效抑制皮肤细胞的不期望的过度增殖或增殖低下和/或抑制皮肤细胞中的不期望的不协调酶活性或酶分泌过程。
在另一个实施方案中，本发明生物活性组合物可进一步包括业内常用的用于全身或局部施用的递送系统。
本发明亦是关于适合局部施加至哺乳动物的生物活性局部制剂。在一个实施方案中，生物活性局部制剂包括局部有效量的本发明生物活性组合物。生物活性局部制剂可进一步包括局部可接受的载剂。适宜的局部可接受的载剂可包括(但不限于)亲水霜剂基质、亲水洗剂基质、亲水表面活性剂基质、亲水凝胶基质、亲水溶液基质、疏水霜剂基质、疏水洗剂基质、疏水表面活性剂基质、疏水凝胶基质和/或疏水溶液基质。在一个实施方案中，生物活性组合物可以介于生物活性局部制剂总重量的约0.001％与约90％之间的量存在。
本发明还涉及抑制哺乳动物皮肤组织的发炎活性的方法。该方法涉及提供本发明生物活性组合物。该方法进一步涉及以有效抑制皮肤组织的发炎活性的量将生物活性组合物施加至皮肤组织。在此方法的一个实施方案中，生物活性组合物可进一步包括稳定剂(其适宜实例如本文所述)。在此方法的另一个实施方案中，生物活性组合物可进一步包括局部可接受的载剂(其适宜实例如本文所述)。
实施例
实施例概述
阐述于(例如)美国专利第7,442,391号、第7,473,435号、第7,537,791号、第8043635,8,101,212号、第8,277,852号及第8,318,220号(皆是以引用方式并入本文中)中的方法独特地保存天然成份中的生物活性。本发明阐述使用生物活性组合物与表面活性剂的独特组合减轻表面活性剂诱导的皮肤刺激及发炎的新方法。在本发明中，在体外表面活性剂诱导的皮肤细胞发炎/刺激模型中评估Zeta FractionTM技术衍生的天然部分(例如CS、CL及TP)，以确定该成份是否具有温和影响个人护理及清洁产品的潜能。用表面活性剂处理培养的人类表皮角质细胞(HEK)以诱导释放关键发炎细胞因子白介素(IL-1α)及关键趋化因子白介素(IL-8)。用LDH分析评估细胞毒性。基于细胞毒性数据及诱导释放IL-1α的能力，对4个不同表面活性剂种类的6个代表进行评级。非离子型乙氧基化醇是最温和的表面活性剂且能诱导释放IL-1α而非IL-8。已发现，在经SDS或乙氧基化醇处理的HEK中，CS是IL-1α及IL-8的有效抑制剂。对于抑制由SDS或乙氧基化醇诱导的IL-1α，CS的活性与阿斯匹林(IL-1α的正控制剂)相当。阿斯匹林对抑制由乙氧基化醇诱导的IL-1α无效。重要的是，CS在角质细胞中同时抑制SDS诱导的IL-8及基础水平的IL-8，而SB203580(IL-8的已知正控制剂)仅抑制SDS诱导的IL-8。自与CS相同的栽培品种获得的传统绿茶及红茶制剂无法抑制由SDS或乙氧基化醇诱导的IL-1α及IL-8。另外，柠檬(CL)及红菽草(TP)二者亦以较低程度抑制SDS诱导的IL-1α。总而言的，表面活性剂与Zeta FractionTM技术衍生的天然部分(包括但不限于茶树(CS)、柠檬(CL)及红菽草(TP))的独特组合提供减轻表面活性剂诱导的皮肤刺激及发炎反应的新颖方法并使下一代含有表面活性剂的产品具有温和性。
实施例1.作为基准阴离子型表面活性剂的十二烷基硫酸钠(SDS)在人类表皮角质细胞(HEK)培养物中以剂量依赖性方式诱导发炎细胞因子IL-1α及趋化因子IL-8。
十二烷基硫酸钠(SDS)是广泛用于个人护理及清洁产品中的阴离子型表面活性剂。SDS是实验刺激物接触性皮炎的熟知诱导物，已显示其可刺激表皮皮肤细胞中的多种细胞因子释放，包括IL-1α及趋化因子IL-8(Craig等人，JID 115:292,2000；及Chung等人，JID 117:647,2001)。为验证用于评估表面活性剂诱导的发炎反应的细胞培养模型，使用SDS作为基准阴离子型表面活性剂来诱导HEK中的发炎介质(包括IL-1α及IL-8)。
用于人类原代表皮角质细胞(HEK)培养物的生长及处理的方案如下。HEK及所有细胞培养物供应皆是自Life Technologies公司(Carlsbad,CA)获得。将细胞维持在角质细胞生长培养基(KGM)中，其含有角质细胞基础培养基154(M154)及人类角质细胞生长补充剂(HKGS)。使其在37℃下在5％(v/v)CO2气氛中生长，且在2至4次传代之间使用。对于处理，通过于磷酸盐缓冲盐水中的胰蛋白酶0.025％/EDTA 0.01％使角质细胞胰蛋白酶化，将其接种于96孔板中，且在KGM中生长至约80％汇合。然后使细胞暴露于不同浓度的SDS(Sigma-Aldrich公司，St.Louis,MO)中约16小时。在孵育后，收集上清液，且使用ELISA(R&D Systems,Minneapolis,MN)对IL-1α及IL-8进行定量。结果呈现为平均值±标准偏差。IC50是使用S型曲线拟合用SigmaPlot 10.0版(Systat Software)来计算。对所有上清液实施LDH(乳酸去氢酶)分析(G-Biosciences,St.Louis,MO)以评价细胞毒性。
如图2A及2B中所示，在与HEK一起培育16小时后，SDS诱导发炎细胞因子IL-1α(A)及趋化因子IL-8(B)的剂量依赖性释放。25μg/ml的SDS显示显著(p<0.001)诱导IL-1α。6μg/ml的SDS显示显著(p<0.001)诱导IL-8。在其余实验中使用该浓度作为诱导剂量。
实施例2.基于细胞毒性及IL-1α的释放比较包括SDS在内的所选市售表面活性剂的温和性
为评估不同种类的表面活性剂诱导皮肤细胞损伤及发炎反应的能力，基于来自LDH分析的细胞毒性数据及在HEK中一级发炎细胞因子IL-1α释放的诱导对4个不同种类的市售表面活性剂的6个代表进行评级。
用于HEK生长的方案阐述于实施例1中。使用一系列浓度的6种不同表面活性剂来代替SDS。
如图3中所示，按苛性递增的顺序列示所测试表面活性剂：乙氧基化醇、可可两性聚羧基甘胺酸盐、烯烃磺酸钠、C12-C18乙氧基化胺、十二烷基硫酸钠、单烷基四级铵化合物。所给予浓度是在HEK培养基(KGM)中的百分比，假定“如所供应原样(as supplied)”的表面活性剂材料是100％。
实施例3.作为非离子型表面活性剂的实例的乙氧基化醇在HEK中诱导IL-1α而非IL-8的剂量依赖性释放。
基于在实施例2中对表面活性剂的温和性评级，乙氧基化醇被评级为所测试表面活性剂中的最温和表面活性剂。其广泛用于一般性目的及高压清洁制剂中，且用于家庭硬表面清洁中。其功能包括清洁剂、乳化剂、微乳化及润湿。因此，测试作为代表性温和非离子型表面活性剂的乙氧基化醇在HEK中诱导发炎细胞因子IL-1α及趋化因子IL-8。
用于HEK生长的方案阐述于实施例1中。使角质细胞于一系列浓度的乙氧基化醇中暴露约16小时来代替SDS。
如图4中所示，500-1000μg/ml的乙氧基化醇显示显著(p<0.001)诱导IL-1α。在其余实验中使用此浓度范围作为诱导剂量。
应注意，未观察到乙氧基化醇显著诱导趋化因子IL-8，而SDS显著诱导IL-1α及IL-8二者。此结果与实施例2中的发现相关，其中对不同种类的表面活性剂进行评级且显示，乙氧基化醇是最温和表面活性剂，而SDS接近最严苛表面活性剂。
实施例4.与抗炎基准剂相比，茶树的浆液部分(即CS)以剂量依赖性方式抑制SDS诱导的IL-1α及IL-8。
茶树的浆液部分(CS)是通过阐述于(例如)美国专利7473435、8043635及8318220中的方法自新鲜茶树(Camellia sinensis(teaplant))获得。其产生关于自由基清除性质、抗炎益处及光稳定活性的多种益处。因此，比较CS与抗炎基准剂(正控制剂)对发炎细胞因子IL-1α及趋化因子IL-8在HEK中的释放的减轻。
用于HEK生长的方案阐述于实施例1中。处理是通过在一系列浓度的CS或阿斯匹林或SB203580存在下将HEK与SDS(25μg/ml用于诱导IL-1α；或6μg/ml用于诱导IL-8，如在实施例1中所确定)一起培育16小时来实施。
图5A显示，熟知抗炎基准剂阿斯匹林(由Jue DM等人综述，1999；14(3):231-8)显示对HEK中SDS(25μg/ml)诱导的IL-1α释放的剂量依赖性抑制。阿斯匹林的估计IC50为约230μg/ml。比较CS与阿斯匹林对SDS诱导的发炎细胞因子IL-1α释放的减轻。发现，CS是SDS诱导的IL-1α释放的有效抑制剂。Recentia CS的估计IC50为约310μg/ml，表明与阿斯匹林相当的潜能。
在图5A中，“基线”是指IL-1α在未处理HEK的上清液中的浓度。“诱导”是指IL-1α在经25μg/ml(其是在实施例1中确定的诱导剂量)的SDS处理的HEK的上清液中的浓度。由于生物测试系统(例如自不同供体或供体的不同机体位置收获的细胞产生的HEK培养物)中的固有差异，如通过细胞因子(例如IL-1α)及趋化因子(例如IL-8)的浓度显示的HEK的反应在实验之间可变，尤其是“基线”及“诱导”浓度。
重要的是，阿斯匹林不抑制SDS诱导的发炎趋化因子IL-8释放。因此评估另一种抗炎基准剂SB203580，其是p38MAPK激酶抑制剂(由LeeJC等人综述，Immunopharmacology 2000；47,185-201)。如图5B中所示，SB203580显示对SDS(6μg/ml)诱导的IL-8释放的剂量依赖性抑制，且估计IC50为约0.70μg/ml。在与SB203580比较时，CS显示对SDS(6μg/ml)诱导的IL-8的剂量依赖性抑制，且估计IC50为约34μg/ml。尤其重要的是发现，Recentia CS抑制SDS诱导的IL-8释放及基础水平的非诱导的IL-8释放，而SB203580仅抑制SDS诱导的IL-8。
在图5B中，“基线”是指IL-8在未处理HEK的上清液中的浓度。“诱导”是指IL-8在经6μg/ml(其是在实施例1中确定的诱导剂量)的SDS处理的HEK的上清液中的浓度。由于生物测试系统(例如自不同供体或供体的不同机体位置收获的细胞产生的HEK培养物)中的固有差异，如通过细胞因子(例如IL-1α)及趋化因子(例如IL-8)的浓度显示的HEK的反应在实验之间可变，尤其是“基线”及“诱导”浓度。
实施例5.茶树的浆液部分(即CS)以剂量依赖性方式抑制乙氧基化醇诱导的IL-1α释放。
进一步评估阿斯匹林对乙氧基化醇诱导的IL-1α释放的抑制。
用于HEK生长的方案阐述于实施例1中。处理是通过在一系列浓度的CS或阿斯匹林存在下将HEK与乙氧基化醇(1000μg/ml，用于诱导IL-1α，如实施例3中所确定)一起培育16小时来实施。
如图6中所示，阿斯匹林无法抑制乙氧基化醇诱导的IL-1α释放。令人惊讶的是，CS以剂量依赖性方式有效抑制HEK中乙氧基化醇诱导的IL-1α释放，且估计IC50为约560μg/ml。此数据明确指示，CS可减轻由不同种类的表面活性剂诱导的IL-1α释放。
在图6中，“基线”是指IL-1α在未处理HEK的上清液中的浓度。“诱导”是指IL-1α在经1000μg/ml(其是在实施例3中确定的诱导剂量)的乙氧基化醇处理的HEK的上清液中的浓度。由于生物测试系统(例如自不同供体或供体的不同机体位置收获的细胞产生的HEK培养物)中的固有差异，如通过细胞因子(例如IL-1α)及趋化因子(例如IL-8)的浓度显示的HEK的反应在实验之间可变，尤其是“基线”及“诱导”浓度。
实施例6.来自与茶树的浆液部分(即CS)相同的来源的常用绿茶及红茶制剂不抑制SDS诱导的IL-1α及IL-8。
为显示CS减轻SDS诱导的发炎细胞因子IL-1α及IL-8的释放的优良活性，对来自与用于获得本发明所用CS的材料相同的来源的市售绿茶及红茶的常用制剂实施横向公平比较。常用茶制剂是根据下文所述的制造商建议的方法来制造。
常用绿茶制剂是自与获得茶树的浆液部分(CS)所用相同的茶树栽培品种获得，该栽培品种是在相同条件下且在相同时间生长并收获。将2克来自Charleston Tea Plantation(Wadmalaw Island,SouthCarolina,USA)的“高级岛屿绿茶(Island Green Premium Tea)”在85℃下在磁性搅拌器上于200克去离子水中浸渍2分钟。过滤(strained)所得液体，使其冷却至室温，在冷冻小瓶中分为多个等份试样且储存于-30℃下用于进一步实验应用。
常用红茶制剂是自与获得茶树的浆液部分(CS)所用相同的茶树栽培品种获得，该栽培品种是在相同条件下且在相同时间生长并收获。将2克来自Charleston Tea Plantation(Wadmalaw Island,SouthCarolina,USA)的“限量版高品质100％初摘散茶(Limited EditionExceptional Quality 100％First Flush Loose Tea)”在99℃下在磁性搅拌器上于200克去离子水中浸渍4分钟。过滤所得液体，使其冷却至室温，在冷冻小瓶中分为多个等份试样且储存于-30℃下用于进一步实验应用。
茶树的浆液部分(CS)是通过阐述于(例如)美国专利7473435、8043635及8318220中的方法自新鲜茶树(茶树)获得。
用于HEK生长的方案阐述于实施例1中。处理是通过在一系列浓度的CS或常用绿茶制剂或常用红茶制剂存在下将HEK与SDS(25μg/ml，用于诱导IL-1α；或6μg/ml，用于诱导IL-8，如实施例1中所确定)一起培育16小时来实施。
如图7A-B中所示，CS以剂量依赖性方式抑制SDS诱导的IL-1α释放(A)，且估计IC50为约0.39％(其中在约0.1％的浓度开始显著抑制)；以及抑制SDS诱导的IL-8释放(B)，且估计IC50为约0.043％(其中在约0.04％的浓度开始显著抑制)。尽管所测试CS的最高浓度是1％，但不应将此浓度视为有效抑制的浓度范围的上限。图7A-B中所指示的CS或常用绿茶制剂或常用红茶制剂的浓度是在HEK生长培养基中的体积百分比，假定“原样(as is)”材料是100％。然而，绿茶及红茶在相同浓度下皆不显示显著抑制。数据指示，通过专利性ZetaFractionTM技术处理的CS具有独特且多变的天然成份组成，其展现优于绿茶及红茶制剂的多功能益处。
在图7A中，“基线”是指IL-1α在未处理HEK的上清液中的浓度。“诱导”是指IL-1α在经25μg/ml(其是在实施例1中确定的诱导剂量)的SDS处理的HEK的上清液中的浓度。
在图7B中，“基线”是指IL-8在未处理HEK的上清液中的浓度。“诱导”是指IL-8在经6μg/ml(其是在实施例1中确定的诱导剂量)的SDS处理的HEK的上清液中的浓度。由于生物测试系统(例如自不同供体或供体的不同机体位置收获的细胞产生的HEK培养物)中的固有差异，如通过细胞因子(例如IL-1α)及趋化因子(例如IL-8)的浓度显示的HEK的反应在实验之间可变，尤其是“基线”及“诱导”浓度。
实施例7.自与茶树的浆液部分(即CS)相同的来源制备的常用绿茶及红茶不抑制乙氧基化醇诱导的IL-1α。
比较CS与自相同来源获得的常用绿茶及红茶制剂对乙氧基化醇诱导的发炎细胞因子IL-1α分泌的减轻。
常用绿茶及常用红茶制剂是如实施例6中所述来获得。具体而言，实施例6及实施例7中所用制剂是相同材料的等份试样。
用于HEK生长的方案阐述于实施例1中。处理是通过在一系列浓度的CS或常用绿茶制剂或常用红茶制剂存在下将HEK与乙氧基化醇(500μg/ml，用于诱导IL-1α，如实施例3中所确定)一起培育16小时来实施。
如图8中所示，CS以剂量依赖性方式抑制乙氧基化醇诱导的IL-1α释放，且估计IC50为约0.70％(其中在约0.3％的浓度开始显著抑制)。然而，绿茶及红茶在相同浓度下皆不显示显著抑制。尽管所测试CS的最高浓度是1％，但不应将此浓度视为有效抑制的浓度范围的上限。数据指示，通过专利性Zeta FractionTM技术处理的CS具有独特且多变的天然成份组成，其展现优于绿茶及红茶制剂的多功能益处。
在图8中，“基线”是指IL-1α在未处理HEK的上清液中的浓度。“诱导”是指IL-1α在经500μg/ml(其是在实施例3中确定的诱导剂量)的乙氧基化醇处理的HEK的上清液中的浓度。由于生物测试系统(例如自不同供体或供体的不同机体位置收获的细胞产生的HEK培养物)中的固有差异，如通过细胞因子(例如IL-1α)及趋化因子(例如IL-8)的浓度显示的HEK的反应在实验之间可变，尤其是“基线”及“诱导”浓度。
实施例8.柠檬的浆液部分(CL)及红菽草的浆液部分(TP)以剂量依赖性方式抑制SDS诱导的IL-1α。
柠檬(CL)及红菽草(TP)是如(例如)美国专利7473435、8043635及8318220中所述来处理。其产生关于自由基清除性质、抗炎益处及光稳定活性的多种益处。因此，评估柠檬(CL)及红菽草(TP)对SDS诱导的发炎细胞因子IL-1α分泌的减轻。
用于HEK生长的方案阐述于实施例1中。处理是通过在一系列浓度的CL或TP存在下将HEK与SDS醇(25μg/ml，用于诱导IL-1α，如实施例1中所确定)一起培育16小时来实施。
如图9中所示，柠檬(CL)以剂量依赖性方式抑制HEK中SDS诱导的IL-1α释放，且估计IC50为约0.46％(其中在约0.2％开始显著抑制)。红菽草(TP)亦以剂量依赖性方式减轻SDS诱导的发炎细胞因子IL-1α释放，且1％红菽草(TP)抑制约35％(其中在约0.75％开始显著抑制)的SDS诱导的IL-1α释放。尽管所测试CL及TP的最高浓度是1％，但不应将此浓度视为有效抑制的浓度范围的上限。
在图9中，“基线”是指IL-1α在未处理HEK的上清液中的浓度。“诱导”是指IL-1α在经25μg/ml(其是在实施例1中确定的诱导剂量)的SDS处理的HEK的上清液中的浓度。由于生物测试系统(例如自不同供体或供体的不同机体位置收获的细胞产生的HEK培养物)中的固有差异，如通过细胞因子(例如IL-1α)及趋化因子(例如IL-8)的浓度显示的HEK的反应在实验之间可变，尤其是“基线”及“诱导”浓度。
总而言的，表面活性剂与Zeta FractionTM技术衍生的天然部分(包括但不限于茶树(CS)、柠檬(CL)及红菽草(TP))的独特组合提供减轻表面活性剂诱导的皮肤刺激及发炎反应的新颖方法并使下一代含有表面活性剂的产品具有温和性。

Claims (17)

1.一种具有针对生物皮肤的降低发炎性质的组合物，该组合物包含至少一种表面活性剂及有效量的至少一种生物活性植物部分，其中该生物活性植物部分是植物衍生的膜部分、细胞质部分、细胞浆液或其混合物或组合，且其中该植物部分实质上不含多酚。
2.如权利要求1的组合物，其中该生物活性植物部分是衍生自海带科(Laminariaceae)、刚毛藻科(Cladophoraceae)、豆科(Fabaceae)、茶科(Theaceae)、菊科(Asteraceae)、唇形科(Lamiaceae)、百合科(Liliaceae)、禾本科(Poaceae)、桑科(Moraceae)、巨藻(Macrocystispyrifera)、基根硬毛藻(Chaetomorpha basiretorsa)、紫花苜蓿(Medicago sativa)、红菽草(Trifolium pratense)、大豆(Glycine max)、茶树(Camellia sinensis)、柠檬(Citrus limon)、金盏花(Calendulaofficinalis)、短舌匹菊(Tanacetum parthenium)、德国洋甘菊(Chamomilla recutita)、狭叶熏衣草(Lavandula angustifolia)、鼠尾草(Salvia officinalis)、荷花(Nelumbo nucifera)、珠芽百合(Liliumbulbiferum)、燕麦(Avena sativa)、大麦(Hordeum vulgare)及其组合或混合物。
3.如权利要求12的组合物，其中该生物活性植物部分是衍生自茶树、柠檬及红菽草。
4.如权利要求3的组合物，其中该生物活性植物部分是细胞浆液部分。
5.如权利要求1的组合物，其中该组合物是个人护理产品，其中该产品是选自以下的留置型产品：霜剂、敷料、凝胶、洗剂、软膏、液体、喷雾施加器及其组合，或选自以下的洗除型产品：人工洗碗用清洁剂、液体洗手皂、条形皂、沐浴乳、洗发精、通用清洁剂及其组合。
6.如权利要求5的组合物，其中该组合物是包含至少一种表面活性剂及有效量的生物活性植物部分的肥皂，其中该生物活性植物部分是植物衍生的膜部分、细胞质部分、细胞浆液或其混合物或组合。
7.如权利要求6的组合物，其中该生物活性植物部分是衍生自茶树、柠檬及红菽草的细胞浆液部分。
8.如权利要求5的组合物，其中该组合物是包含至少一种表面活性剂及有效量的生物活性植物部分的护肤霜，其中该生物活性植物部分是植物衍生的膜部分、细胞质部分、细胞浆液或其混合物或组合。
9.如权利要求6的组合物，其中该生物活性植物部分是衍生自茶树、柠檬及红菽草的细胞浆液部分。
10.如权利要求1的组合物，其中该植物部分含有少于约5重量％的多酚。
11.如权利要求3的组合物，其中该植物部分含有少于约1重量％的多酚。
12.一种用于降低生物组织发炎的方法，该方法包括将所述生物组织与至少一种生物活性植物部分接触，其中该生物活性植物部分是植物衍生的膜部分、细胞质部分、细胞浆液及其组合，且其中该植物部分实质上不含多酚。
13.如权利要求12的方法，其中该发炎是由表面活性化合物所诱导。
14.如权利要求13的方法，其中该表面活性试剂是选自阴离子型、阳离子型、非离子型、两性离子型及其组合的表面活性剂。
15.如权利要求12的方法，其中该植物部分是衍生自茶树 柠檬红菽草或其组合和/或混合物。
16.如权利要求15的方法，其中该植物部分含有基于该部分的干重少于约1％的多酚。
17.如权利要求16的方法，其中该部分是浆液部分。
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