TW201510527A - 用於決定取樣中的分析物濃度的方法和系統 - Google Patents

Abstract

一種生物感應器系統係自一輸出訊號中決定分析物濃度，其中該輸出訊號係產生自一光可辨識種類或是該分析物之一氧化還原反應。該生物感應器系統係調整一用於自多個輸出訊號中決定分析物濃度與自該等輸出訊號中所擷取之一個或更多索引函數的相關性。該等索引函數係決定至少一個斜率偏差數值ΔS、或是來自一個或更多誤差參數的正規化斜率偏差。多個分析物濃度以及輸出訊號之間的經斜率調整相關性係可被用來從包含可歸因於偏誤之成份的輸出訊號中決定具有經改善準確性及/或精確度之分析物濃度。

Description

用於決定取樣中的分析物濃度的方法和系統

本發明係關於一種生物感應器系統，更特別地，係關於一種使用斜率式補償的生物感應器系統。

本申請案係主張名稱為之「斜率式補償」美國臨時申請案第61/012,716號(於2007年12月10日提申)的權力，其之整個內容係以引用方式納入本文中。

生物感應器系統係提供一生物流體之一分析，該生物流體係諸如全身血液、血清、血漿、尿液、唾液、組織間液、或是細胞內液。典型地，該等生物感應系統器係包含一測量裝置，其係分析處在一感應器條帶上之一取樣。該取樣通常係為液體形式並且除了為一生物流體外，該取樣係可為一生物流體之衍生物，諸如：一濃縮物、一稀釋物、一濾液、或是一經重組沉澱物。由該生物感應器系統所實行之分析係決定在該生物流體中一個或更多分析物之存在及/或濃度，該等一個或更多分析物係諸如酒精、血糖、尿酸、乳酸鹽、膽固醇、膽紅素、自由脂肪酸、三酸甘油脂、蛋白質、酮、苯丙胺酸、或是酵素(enzyme)。該分析在生理機能異常之診斷以及治療上可能係有用的。例如：一糖尿病患者係可使用一生物感應器來決定在全身血液中的血糖位準，以用於飲食控制及/或藥物治療的調整。

生物感應器系統係可被設計為分析一種或更多分析物，並且係可使用不同容積的生物流體。一些生物感應器係可分析全身血液之一單一液滴，諸如：在容積上從0.25至15微升(μL)。生物感應器系統係可使用桌上型(bench-top)、可攜式、以及類似的測量裝置進行實施。多個可攜式測量裝置係為手持式，並且係容許在一取樣中一種或更多分析物的辨識及/或量化。該等可攜式測量系統之實例係包含在紐約塔瑞鎮的拜耳健康醫療中心之Ascensia^® Breeze^®以及Elite^®型計量器；而該等桌上型測量系統之實例係包含可取得自德州奧斯汀之CH儀器公司的電氣化學工作站。

生物感應器系統係可使用光學及/或電氣化學方法以分析該 生物流體之取樣。在一些光學系統中，該分析物濃度係藉由測量已經與一光可辨識種類(諸如：該分析物或來自一化學指示劑與該分析物引起反應所形成之一反應物或產物)引起反應或是被該光可辨識種類所吸收的光線而被決定。在其它光學系統中，一化學指示劑係放射螢光或是發出光線以響應該分析物在被一激發射束所照射時的情況。該光線係被轉換成為諸如電流或電位之一電氣輸出訊號，其可能係與來自一電氣化學方法的輸出訊號經過類似地處理。在任一光學系統中，該生物感應器系統係測量以及將該光線關聯於該取樣之分析物濃度。

在多個光線吸收光學系統中，該化學指示劑係產生一吸收光線之反應產物。諸如四唑(tetrazolium)之一化學指示劑與諸如心肌黃梅(diaphorase)之一酵素係可被使用。四唑通常係形成甲(formazan)(一有色產物(chromagen))以響應該分析物之氧化還原反應。來自一光源之一入射輸入光束係直接地朝著該取樣。該光源係可為一雷射光、一發光二 極體、或是類似物。該入射輸入光束係可具有一用於由該反應產物吸收所挑選之波長。當該入射輸入光束通過該取樣時，該反應產物係吸收一部分的入射輸入光束，因而衰減或降低該入射輸入光束之強度。該入射輸入光束係可自該取樣被反射回到一偵測器、或者是被傳送穿過該取樣而至該偵測器。該偵測器係蒐集以及測量所衰減的入射輸入光束(輸出訊號)。由該反應產物所衰減之光線量係該取樣中之分析物濃度的一指示。

在多個光線產生光學系統中，該化學指示劑係發射螢光或發出光線以響應該分析物之氧化還原反應。一偵測器係蒐集以及測量所產生的光線(輸出訊號)。由該化學指示劑所產生之光線量係該取樣中之分析物濃度的一指示。

在多個電氣化學生物感應器系統中，當一輸入訊號被施加至該取樣時，該分析物濃度係被決定自一由該分析物之一氧化/還原或者是響應該分析物之一種類所產生的一電氣訊號。該輸入訊號係可為一電位或是電流，以及係可為恆定、可變、或是兩者之一組合，諸如當一交流訊號以一直流訊號偏移進行施加時。該輸入訊號係可被施加作為一單一脈衝，或是以多重脈衝、序列或循環方式進行施加。該酵素或多個相似種類係可被添加至該取樣，以在該氧化還原反應期間增強自一第一種類至一第二種類的電子轉移。該酵素或該等相似種類係可與一單一分析物進行互動，因而提供專一性予所產生輸出訊號的一部分。一中介物係可被用來維持該酵素之氧化狀態。

該等電氣化學生物感應器系統通常係包含一測量裝置，其係具有多個與該感應器條帶中之電導體相連接的電氣接觸點。該等電導體係 可由導電材料(諸如：固態金屬、金屬膠糊、導電碳、導電碳膠糊、導電聚合物、以及相等者)所製造。該等電氣導體典型地係連接至多個延伸至一取樣儲液囊(reservoir)的工作電極、相對電極、參考電極、及/或其它電極。一個或更多電極係亦可延伸至該取樣儲液囊中以提供並非由該等電極所提供的功能性。

該測量裝置係透過電氣接觸點而將一輸入訊號施加至該感應器條帶之電導體。該等電導體係透過該等電極而將輸入訊號傳遞至存在於該取樣儲液囊中的取樣內。該分析物之氧化還原反應係產生一電氣輸出訊號以響應該輸入訊號。來自該該感應器條帶之電氣輸出訊號係可為一電流(如由電流滴定法(amperometry)或是伏特安培法(voltammetry)所產生)、一電位(如由電位測定法(potentiometry)/檢流量測法(galvanometry)所產生)、或是一累積電荷(如由電量滴定法(coulometry)所產生)。在電氣化學方法中，該測量裝置係可具有處理機能以測量並且將該電氣輸出訊號關聯於該生物流體中一個或更多分析物的存在及/或濃度。

在電量滴定法中，一電位係被施加至該取樣以徹底地氧化或還原該分析物。使用電量滴定法之一生物感應器系統係被敘述在美國專利案第6,120,676號。在電流滴定法中，恆定電位(電壓)之一電氣訊號係被施加至該感應器條帶之電導體，而所測量之輸出訊號係一電流。使用電流滴定法之生物感應器系統係被敘述在美國專利案第5,620,579號、第5,653,863號、第6,153,069號、以及第6,413,411號。在伏特安培法中，一不同電位係被施加至生物流體之一取樣。在經調控電流滴定法(gated amperometry)以及經調控伏特安培法(gated voltammetry)中，脈衝輸入分 別係如WO2007/013915與WO2007/040913中所述般的使用。

在許多生物感應器系統中，該感應器條帶係可被調適為使用在一有機生物體的外部、內部、或是部份內部。當被使用在一有機生物體的外部時，該生物流體之一取樣係被導引至該感應器帶條中的一取樣儲液囊。該感應器條帶係可在導引該取樣之前、之後、或是期間而被放置在該測量裝置中以為進行分析。當完全或部分於一有機生物體內部時，該感應器帶條係可連續地被沉浸在該取樣中、或者是該取樣係可間歇性地被導引至該感應器帶條。該感應器帶條係可包含一儲液囊，其係部分地隔離該取樣之一容積或是開放給該樣本。當開放時，該感應器帶條係可採取經置放為與該生物流體相接觸之一纖維或其它結構的形式。類似地，該取樣係可連續地流過該感應器帶條(諸如以用於連續性監視)或是被中斷(諸如以用於間歇性監視)以為進行分析。

一生物感應器系統之測量效能係就準確性及/或精確度所定義。準確性及/或精確度上之增加係容許該系統之測量效能上的一改善(該偏誤上的一降低)。準確性係可就該生物感應器系統之分析物讀數比較一參考分析物讀數來表示，而具有較大偏誤數值係代表較差準確性。精確度係可就該偏誤在關於一構件的多重分析物讀數之間的分佈與變異來表示。偏誤係一個或更多決定自該生物感應器系統的數值以及一個或更多對於該生物流體中分析物濃度的經接受參考數值之間的差異。因此，所測量分析中之一個或更多誤差係造成一生物感應器系統之所決定分析物濃度的偏誤。偏誤係可就「絕對偏誤」或「偏誤百分比」來表示。絕對偏誤係可就該測量之單位(諸如：每公合多少毫克(mg/dL))所表示，而偏誤百分比係可 被表示為絕對偏誤數值對參考數值的一百分比。經接受參考數值係可與一參考儀器(諸如：可取得自美國俄亥俄州黃泉市YSI公司的YSI 2300 STAT PLUS^TM)進行合併。

多個生物感應器系統係可在包含一個或多重誤差之生物流體的分析期間提供一輸出訊號。該些誤差係可以一異常輸出訊號所反映，諸如當整個輸出訊號之一個或更多部分係沒有響應或不適當地響應該取樣之分析物濃度時。該些誤差係可來自一個或更多促成因素，諸如：該取樣之物理特徵、該取樣之環境態樣、該生物感應器系統之操作狀況、多個干擾物質、以及相等物。該取樣之物理特徵係包含血球容積比(hematocrit)(紅血球細胞)之濃度以及相等物。該取樣之環境態樣係包含溫度以及相等物。該生物感應器系統之操作狀況係包含當該取樣尺寸不夠大時之不足狀況、該取樣之慢速填充、在該感應器條帶中該取樣與一個或更多電極的間歇性電氣接觸、試劑與該分析物互動後之降解、以及相等物。該等妨礙物質係包含抗壞血酸、尿酸、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、以及相等物。誤差之引起可能係有其它促成因素或者是多個促成因素之一組合。

許多生物感應器系統係包含一個或更多方法以修正與一分析物相關連之誤差。自一分析物所獲得具有一誤差之濃度數值可能係不準確的。因此，修正該些不準確之分析物的能力係可增加所獲得濃度數值之準確性。一誤差相關系統係可補償一個或更多誤差，諸如：不同於一參考溫度或參考血球容積含量之一取樣溫度或取樣血球容積比含量。例如：多個傳統之生物感應器系統係可被組態為報告假定一全身血液取樣之一40%(v/v)血球容積比含量的血糖濃度，而不管該取樣之實際血球容積含量。 在該些生物感應器系統中，任何在含有少於或多於40%血球容積比之一血液取樣上所實行的血糖測量係將包含誤差，並且因而具有歸因於該血球容積比效應的偏誤。

一些生物感應器系統係具有補償該取樣中不同的血球容積比濃度之一誤差修正系統。各種方法以及技術係已經被提出以降低該血球容積比效應在血糖測量上的偏誤。一些方法係使用來自一順向電位脈衝以及一逆向電位脈衝的電流比率來補償該血球容積比效應。其它方法係已經被提出以降低該血球容積比效應的偏誤，包含使用二氧化矽顆粒而將紅血球細胞濾除自電極表面、或是使用寬闊電極間隔配合網狀層而將血液散佈在整個感應器條帶上。

一些生物感應器系統係具有補償溫度之一誤差修正系統。此等誤差補償系統典型地係變更用於一特定參考溫度以響應一儀器或是取樣溫度的一所決定分析物濃度。數個生物感應器系統係藉由在從一相關方程式中計算該分析物濃度之前先修正該輸出訊號來進行補償。其它生物感應器系統係藉由修正該相關方程式所計算之分析物濃度來補償溫度。一般來說，溫度補償之傳統方法係查看溫度在一特定參數上的效應，而不是該誤差在該分析之偏誤上所具有的整體效應。多個具有用於該取樣溫度之誤差偵測及/或補償系統的生物感應器系統係被敘述在美國專利案第4,431,004號、第4,750,496號、第5,366,609號、第5,395,504號、第5,508,171號、第6,391,645號、以及第6,576,117號。

一些生物感應器系統係具有補償干擾因素以及促成因素之一誤差修正系統。此等誤差補償系統典型地係使用缺少該等工作電極試劑 中一者或更多之一電極，以容許將一背景干擾訊號自工作電極訊號中去掉。

儘管傳統誤差補償系統對各種優勢與劣勢作出平衡，然而並不實際。例如：傳統誤差補償系統通常係針對偵測以及響應溫度或血球容積比之一特定類型的誤差。此等傳統誤差補償系統典型地係不具備補償多重誤差來源之能力。該些傳統誤差補償系統通常係亦缺乏基於來自一特定取樣之輸出訊號以變更誤差補償的能力。隨後，該些傳統誤差補償系統所提供之分析結果可能係具有一理想性能限制外的所決定分析物濃度。

據此，係存有一種對於經改善生物感應器系統的持續需求，特別是那些在該取樣中可能對該分析物濃度提供逐漸準確及/或精確決定。本發明之系統、裝置、以及方法係克服至少一個與多個傳統生物感應器系統相關聯的不利因素。

本發明係提供一種生物感應器系統，其係調整與一個或更多響應一個或更多誤差(其係能偏誤所決定分析物濃度)之索引函數的一關係式，其中該關係式係用於自多個輸出訊號決定一生物取樣中之分析物濃度。該一個或更多偏誤係可以多個斜率偏差(ΔS數值)以及自一個或更多誤差參數所取得之正規化斜率偏差來代表。該等ΔS數值係代表以來自該一個或更多誤差參數所決定之一個或更多索引函數的斜率偏差。該一個或更多索引函數係自該等輸出訊號所擷取。

在用於決定一取樣中之一分析物濃度的一方法上，一響應該取樣中之分析物濃度的輸出訊號數值係被產生。來自至少一個誤差參數之至少一個ΔS數值係被產生，並且至少一個輸出訊號數值係藉著至少一個參 考相關式以及至少一個ΔS數值進行補償，以決定該取樣中之分析物濃度。該至少一個ΔS數值係可決定自一索引函數f(index)。該f(index)係將至少一個誤差參數關聯於ΔS數值。該反應可能係一電氣化學的氧化還原反應。

在用於自多個誤差參數中決定索引函數的一方法上，至少一個響應一取樣中一所決定分析物濃度上之偏誤百分比的誤差參數係被決定。該至少一個誤差參數係藉著至少一個索引函數而被關聯於至少一個ΔS數值，該至少一個ΔS數值係代表來自一參考相關式的斜率以及對於該輸出訊號數值(將提供該取樣中不具有偏誤的一分析物濃度)的一假想線斜率之間的斜率差異。

一種用於決定一取樣中之一分析物濃度的生物感應器系統係包含一測量裝置以及感應器條帶。該測量裝置係具有一處理器，其係經連接至一感應器介面以及至一儲存媒體。該感應器條帶係具有一相鄰其所形成之一儲液囊的一取樣介面。該處理器係自感應器介面來決定響應該取樣中之分析物濃度的一輸出訊號數值。該處理器係自一誤差參數來決定至少一個ΔS數值，並且係藉著該至少一個ΔS數值以及該儲存媒體中所存在之至少一個參考相關式來補償該輸出訊號數值。

該生物感應器系統係藉著至少一個ΔS數值來調整多個分析物濃度以及輸出訊號之間的一相關式以響應多個誤差參數。該處理器係自經斜率調整相關式來決定一分析物濃度，以響應來自該取樣介面的一輸出訊號。

在用於決定一取樣中之一分析物濃度的一另一方法上，一個或更多輸出訊號係被產生自一取樣。一個或更多索引函數係被決定。該一 個或更多索引函數係響應至少一個誤差參數。該取樣中之分析物濃度係決定自該一個或更多輸出訊號以響應該一個或更多索引函數。

在用於決定一取樣中之一分析物濃度的一又另一方法上，一個或更多電位序列係被施加至該取樣。一個或更多輸出訊號係自該取樣所記錄。一個或更多索引函數係被決定。該取樣中之分析物濃度係決定自該一個或更多輸出訊號以響應該一個或更多索引函數。

熟習本項技術人士在審閱下文圖式以及詳細敘述時對本發明之其它系統、方法、特色、與優勢係將「變為」顯明的。打算係將所有此等額外系統、方法、特色、以及優勢包含於此說明內、於本發明之範疇內、並且受到隨後之申請專利範圍所保護。

1500‧‧‧生物感應器系統

1502‧‧‧測量裝置

1504‧‧‧感應器條帶

1506‧‧‧基底

1508‧‧‧儲液囊

1510‧‧‧通道

1512‧‧‧開口

1514‧‧‧取樣介面

1516‧‧‧電路系統

1518‧‧‧感應器介面

1520‧‧‧顯示器

1522‧‧‧處理器

1524‧‧‧訊號處理器

1526‧‧‧選用溫度感應器

1528‧‧‧儲存媒體

A‧‧‧參考相關式線條

A_cal‧‧‧未經修正所決定分析物濃度數值

A_corr‧‧‧經修正所決定分析物濃度數值

B‧‧‧經誤差補償相關式線條

S_hyp‧‧‧假定斜率

S_cal‧‧‧來自參考相關方程式之斜率

ΔA‧‧‧所測量或所計算分析物濃度之間的差異

ΔS‧‧‧斜率偏差

藉著參考圖式以及發明說明係可較佳的了解本發明。該等圖式中的構件係不必依一定比例來繪製，相反的是以強調來說明本發明的原則。

圖1係描述偏誤百分比以及基於一比率參數的一索引函數之間的相關式。

圖2係描述偏誤百分比以及多個索引函數的一組合之間的相關式。

圖3係代表一種用於決定一取樣中之一分析物濃度的方法。

圖4係一說明對於使用經調控電流滴定法之電氣化學系統中輸出訊號相對輸入訊號的狀態圖。

圖5係描述S_cal、S_hyp、ΔS、A_corr、A_cal、以及ΔA之間的關係。

圖6係描述ΔS相關於誤差參數的一線性索引函數f(Index)。

圖7A係繪製以多重溫度相對ΔS數值作出紀錄來的輸出訊號數值。

圖7B係描述來自斜率式補償之偏誤百分比上的一改善。

圖7C係描述作為溫度相對ΔS之f(Index)Temp的線性以及第二階多項式方程式。

圖7D係代表另一種感應器類型之ΔS相對溫度的溫度靈敏度。

圖8A係描述其中該輸入訊號包含多重激發以及鬆弛的一經調控脈衝序列。

圖8B係描述來自該等輸入訊號之輸出訊號的電流。

圖8C係描述使用使用經調控電流滴定法之其中該輸入訊號包含多重激發以及鬆弛的另一經調控脈衝序列。

圖8D係描述針對圖8C中電流標示的ΔS_total與ΔS-40%相對一共同索引R6/5之間的相關式。

圖8E係繪製補償前後的偏誤/偏誤百分比。

圖9A至9D係分別描述對於一生物感應器系統中ΔS以及R2/R3、R4/3、Index-I、與Index-II誤差參數之間的相關式。

圖10A至10C係分別描述對於一使用不同試劑以與該取樣中分析物進行互動的生物感應器系統中ΔS以及R4/3、R5/4、與R6/5誤差參數之間的相關式。

圖11A係描述ΔS以及誤差參數R4/3之間的相關式。

圖11B係描述係下降至一±10%偏誤限制內之經補償濃度數值以及未經補償濃度數值的分佈蔓延與百分比。

圖11C係描述對於未經補償血糖濃度數值以及經R4/3誤差參數補償血 糖濃度數值之中位數與標準插上的改善。

圖12A係描述ΔS₁以及誤差參數Index-I之間的相關式。

圖12B係描述ΔS₂以及誤差參數R4之間的相關式。

圖13A係描述ΔS與響應比率R5/4之一索引函數的相關式。

圖13B係描述ΔS/S_cal與響應比率R5/4之一索引函數的相關式。

圖14係描述ΔS/S_NML與響應比率R5/4之一索引函數的相關式。

圖15係描述決定一生物流體之一取樣中一分析物濃度之一生物感應器系統的一示意表示圖。

圖16係代表另一種用於決定一生物流體之一取樣中一分析物濃度的方法。

一種生物感應器系統係調整與來自多個輸出訊號之中間訊號所擷取的索引函數的一相關係(其用於自該等輸出訊號決定一生物取樣中的分析物濃度)。分析物係可產生該等輸出訊號以響應一光可辨識種類或是一氧化還原反應。該等中間訊號係為該等輸出訊號或是對等者的一個或更多部分。索引函數係對多個分析中一個或更多誤差進行補償用於自該等輸出訊號決定分析物濃度的相關式，其中該一個或更多誤差係能造成所決定分析物濃度的偏誤。

索引函數係對應於由於分析中一個或更多誤差而在分析物濃度以及輸出訊號之間的相關式上所造成之偏誤百分比(%-bias)。該相關式上之偏誤百分比係可由一個或更多誤差參數所取得的一個或更多ΔS數值來代表。該等ΔS數值係代表自一個或更多誤差參數所決定的分析物濃度以 及輸出訊號之間的相關式之斜率偏差。對應於斜率或該斜率上改變之索引函數係可被正規化，以降低多個電荷在該等輸出訊號中之統計效應、改善該等輸出訊號之變化上的差分、且標準化該等輸出訊號、前述的一組合、或相等者之測量。其它索引函數係可被使用。經調整相關式係可被用來自該等輸出訊號來決定生物取樣中的分析物濃度，並且與傳統生物感應器相比係可具有經改善準確性及/或精確度。儘管補償系統在分析複雜生物取樣時提供實質利益，然而補償系統係亦可被用來改善其它類型之分析的準確性及/或精確度。

圖1與2係描述偏誤百分比以及(多個)索引函數(擷取自一分析物濃度分析之多個輸出訊號)之間的相關式。在此實例中，分析物係產生多個輸出訊號以響應一經調控電流滴定法之電氣化學分係的脈衝序列。其它電氣化學分析以及光學分析係可被使用。

圖1係描述偏誤百分比以及基於一比率參數(R5/4)的一索引函數之間的相關式。該比率參數R5/4係代表由該分析物所產生電流之間的關係，以響應圖8C之一經調控電流滴定法脈衝序列的第4與第5脈衝。因此，在一生物流體(諸如全身血液中的血糖)中所測量分析物濃度的偏誤百分比係可被決定自該分析的輸出訊號或者是被相關於該分析的輸出訊號，諸如多個由該分析物所產生以響應一經調控電流滴定法序列的中間電流。

圖2係描述偏誤百分比以及索引函數的一組合之間的相關式。圖1中偏誤百分比以及索引函數之間的相關式係可藉由如圖2中所示多重參數的線性組合所改善。圖2中迴歸分析所具有0.8377之R2係高於 圖2中所具有0.6987的R2，因而指出在相較於使用一單一參數(圖1)來說使用多重參數(圖2)之一經改善相關式。圖2中，係在偏誤百分比軸上存有±7%以及±10%的兩個邊界，其係被投影至索引軸上。假如自中間電流所計算之索引數值於該些邊界內，則所測量分析物濃度與該等輸出訊號之間的相關式補償可能係不需要。該些邊界係可在實驗上被決定、基於所使用一個或更多參數而被挑選、或是使用其他準則所選擇。因此，該等索引函數係可被用來補償該所測量分析物濃度與該等輸出訊號之間部分或全部的相關式。

偏誤百分比以及一索引函數之間的關係係可被表示如下：偏誤百分比=f(index) (方程式1),其中偏誤百分比係等於(ΔA/A_ref)*100%，而f(index)則係等於A₁*Index+A₀。ΔA係所測量或所計算分析物濃度A_cal以及一參考分析物濃度A_ref(一生物取樣中之一已知分析物濃度)之間的差異。因此，替換方程式1的項次係將造成以下偏誤百分比以及一索引函數之間的關係：(ΔA/A_ref)*100%=A₁*Index+A₀ (方程式2)

重新安排方程式2之項次係造成以下關係：ΔA=A_ref*(A₁*Index+A₀)/100 (方程式3)

一補償係可被表示如下： A_corr=A₀+ΔA (方程式4)

其中A_corr係一經修正或補償分析物濃度，而A₀則係來自分析之一最初分析物數值。儘管ΔA可取得自方程式3，但是方程式3中之A_ref在分析一生物取樣期間可能係無法取用。然而，該最初分析物數值A₀係可從分析開始使用來取代。因此，方程式3係可被近似成為以下關係：

最後，以方程式5替換方程式4係造成以下關係：A_corr=A₀+A₀*(A₁*Index+A₀)/100=A₀*[1+(A₁*Index+A₀)/100] (方程式6)

從方程式6開始，所測量分析物濃度以及一參考分析物濃度之間的差異ΔA係基於一最初分析物數值A₀，其係由於該分析中一個或多個誤差而造成偏誤。因此，係不存有在補償該所測量分析物濃度上所依據的參考點或數值。

分析物濃度以及輸出訊號之相關事上的偏誤百分比係亦可由一個或更多取得自一個或更多誤差參數的斜率偏差ΔS來表示。含有部分輸出訊號之誤差係由該等輸出訊號的假定斜率以及一參考相關式的斜率之間的偏差所反映。藉由決定來自一個或更多誤差參數之斜率偏差所反映的一個或更多ΔS數值，一分析的準確性及/或精確度係可被增加。對於一分析之一個或更多ΔS數值係可被決定自一個或更多誤差參數。該等ΔS數值以及一個或更多誤差參數的數值之間的關係係可由一索引函數來敘述。除了多 個參考相關方程式外，多個索引函數係亦可被決定並且係被儲存在生物感應器系統中。誤差參數數值係可被決定在該分析的前、期間、或後。多個斜率式修正方法所提供給一生物感應器系統之能力係將超過95%之分析維持在一±20%偏誤限制內、而較佳係維持在一±10%偏誤限制內。

圖3係代表一種用於決定一取樣中之一分析物濃度的方法。在302中，該生物感應器系統係產生一輸出訊號以響應一光可辨識種類、或是一生物流體之一取樣中一分析物的一氧化/還原(氧化還原)反應。在304中，該生物感應器系統係測量該輸出訊號。在306中，響應該分析之一個或更多誤差的一個或更多ΔS數值係被決定。在308中，分析物濃度係被決定自包含至少一個ΔS數值以及該輸出訊號之一斜率補償方程式。在310中，該分析物濃度係可被顯示、儲存以用於查備、及/或使用於額外計算。

在圖3之302中，該生物感應器系統係產生一輸出訊號以響應一光可辨識種類、或是一生物流體之一取樣中一分析物的一氧化/還原(氧化還原)反應。該輸出訊號係可使用一光學感應器系統、一電氣化學感應器系統、或是類似者來產生。

圖4係一說明對於使用經調控電流滴定法之電氣化學系統中輸出訊號相對輸入訊號的狀態圖。該生物感應器系統係將具有約1秒400mV之一電位的一第一脈衝施加至工作電極與相對電極。該第一脈衝之後係一0.5秒的鬆弛，其基本上係可為一開路或類似者。於該第一脈衝之輸出訊號或電流係被測量，並且係可被儲存在一記憶體裝置中。該生物感應器系統係將約1秒200mV之一第一脈衝施加至該等工作電極與相對電極。 於該第二脈衝之輸出訊號或電流係被測量，並且係亦可被儲存在一記憶體裝置中。該生物感應器系統係從該輸入訊號施加脈衝至該等工作電極與相對電極，並持續理想時間週期。該生物感應器系統係可測量以及儲存於每個脈衝內的輸出訊號或電流。其它輸入與輸出訊號以及其它電氣化學系統係可被使用。

輸入訊號係可為諸如電流或電位的電氣訊號，其在一組序列中係產生脈衝或開開關關。因此，該輸入訊號係為由鬆弛所分開的激發脈衝序列。在一脈衝期間係存在該電氣訊號。在經調控電流滴定法中，該電位在一脈衝期間係被維持相對恆定；而在經調控伏特安培法中，該電位在一脈衝期間係產生變化。在一鬆弛期間，該輸入訊號係關閉。該關閉係包含存在一電氣訊號時之時間週期，並且較佳係不包含所存在一電氣訊號基本上不具有振幅時之時間週期。該電氣訊號分別係藉由啟動與關掉一電路而在打開與關閉之間進行切換。該電路係可機械性、電氣性、類似性質地進行啟動與關掉。

輸入訊號係可具有一個或更多脈衝間隔。一脈衝間隔係一脈衝與一鬆弛的總和。各個脈衝係具有一振幅與一寬度。該振幅係指出該電氣訊號之電位、電流、或類似者的強度。該振幅在諸如電流滴定法期間的脈衝期間係可變化或大致上恆定。該脈衝寬度係該脈衝的時間期間。一輸入訊號中之脈衝寬度係可變化或大致上相同。各個鬆弛係具有一鬆弛寬度，其係該鬆弛的時間期間。一輸入訊號中之鬆弛寬度係可變化或大致上相同。

輸出訊號係自該取樣產生以響應該輸入訊號電流或電位。在 電流滴定之電氣化學系統中，該取樣係自分析物之氧化還原反應中產生輸出訊號以響應該輸入訊號。輸出訊號係可包含那些一開始就下降、增加然後下降、達到一穩態、以及暫態的訊號。例如：圖4中第一脈衝之輸出訊號係從第一電流數值增加至最後電流數值，而從第二脈衝至第五脈衝中電流數值係從第一電流數值減少或衰減至最後電流數值。其它類型之輸出訊號係可被產生。

在圖3之304中，該生物感應器系統係測量由該分析物所產生之輸出訊號以響應經施加至該取樣的輸入訊號，諸如來自該分析物的一氧化還原反應。該生物感應器系統係可連續性或間歇性地測量該輸出訊號。例如：該生物感應器系統係在圖4中之各個脈衝期間間歇性地測量該輸出訊號，而在各個脈衝期間造成8個電流數值。該生物感應器系統係可將該輸出訊號顯示在一顯示器上，及/或係可將該輸出訊號或部分的輸出訊號儲存在一記憶體裝置中。

在圖3之306中，一個或更多ΔS數值係被決定為響應一個或更多誤差。ΔS數值係可被決定於溫度、血球容積比、以及其它促成因素。

在圖3之308中，該取樣之分析物濃度係被決定自包含至少一個ΔS數值以及該輸出訊號之一斜率補償方程式。該斜率補償方程式係使用輸出訊號數值以提供一分析物濃度。該斜率補償方程式係藉由調整輸出訊號以及分析物濃度之間的一參考相關式來補償誤差，以提供一經補償或經修正分析物濃度。該斜率補償方程式係可被表示如下：

其中A_corr係一經修正分析物濃度，i係來自一生物感應器系統的一輸出訊號數值，Int係來自一參考相關方程式的截距，S_cal係來自該參考相關方程式的斜率，且ΔS則係代表S_cal與一假定線斜率(S_hyp)之間的斜率偏差，其中假定線斜率係對於提供該取樣之一分析物濃度而不具誤差的輸出訊號數值。用於該參考相關方程式之與係可被實施為該生物感應器系統中的一程式編號分配(PNA)表、另一個查找表、或是類似者。其它包含至少一個ΔS數值及輸出訊號之斜率補償方程式係可被使用。

在方程式7中，一索引函數f(index)係可由ΔS所替換。儘管該索引函數f(index)具有b₁*Index+b₀之一通用形式，其它索引函數係可被使用。因此，方程式7係可被重寫為如下：

方程式8與方程式5及6之一比較係顯示在使用斜率偏差來代表偏誤百分比上的改善。方程式5及6中該分析物濃度之補償係基於一所決定分析物濃度A₀。相比之下，方程式8中該分析物濃度之補償係響應於透過分母中之項次來調整相關式斜率。此外，係沒有任何參考數值或參考點被併入來自方程式5及6之分析物濃度的補償。A_ref係由A₀所近似。在方程式8中，該斜率S_cal係被併入該分析物濃度的補償，且係可被儲存在實施補償系統的一裝置中。在該分析物濃度之計算期間係沒有S_cal的近似數值。因此，來自方程式8之分析物濃度的補償可能係比來自方程式5及6之分析物濃度的補償更為準確。

方程式7係為使用該斜率偏誤ΔS所決定之經修正分析物濃度的表示，其中ΔS基本上係相關於分析物分析所關聯之基本上總誤差的總斜率偏差。該總斜率偏差係可由一個或更多誤差源所引起。方程式7係可配合具有對分析物濃度之一大致上線性響應的任何訊號所使用。因此，該輸出訊號較佳係對該取樣中之分析物濃度具有一線性關係，且係可源自於一氧化還原反應、光可辨識種類、或是其它過程。該參考相關方程式係敘述一函數，其係將來自一生物感應器系統之輸出訊號相關於自一參考儀器所決定的分析物濃度數值。例如：來自一生物感應器系統對於一特定取樣的輸出訊號係可被相關於來自一YSI參考儀器對於相同取樣所決定之分析物濃度數值。方程式7係可配合其它諸如相近或部分線性之訊號所使用。

ΔS係響應輸出訊號i中之一個或更多誤差，且係代表含有不響應該取樣之分析物濃度的部分輸出訊號之誤差。因此，S_hyp=S_cal+ΔS。用於Int與S_cal之一個或更多數值係可被儲存在該生物感應器系統，以用於與該輸出訊號i進行比較來決定對於該取樣的A_corr。一個或更多ΔS數值係在分析期間被決定自一個或更多索引或相等函數。

圖5係描述S_cal、S_hyp、ΔS、A_corr、A_cal、以及ΔA之間的關係。線A係代表一參考相關式，其係具有一斜率S_cal且將以電流數值形式來自一生物感應器系統之一輸出訊號相關於來自對於取樣的一YSI或其它參考儀器所取得之分析物濃度數值。當在分析一取樣期間由一生物感應器系統所使用時，線A之參考相關式係可包含一個或更多可能提供一不準確及/或不精確分析物濃度數值的誤差。線A係代表一經誤差補償相關式，其係具有一斜率S_hyp且將以自該生物感應器系統所取得之電流數值相關於如 自參考儀器所取得之取樣分析物濃度數值。該經誤差補償相關式係已經被調整或修改以降低或大致上消除該一個或更多誤差。ΔS係在該等相關線之間的斜率差異。ΔA係未經補償或修正(A_cal)以及經誤差補償或修正(A_corr)所決定分析物濃度數值之間的差異。

沒有補償或修正下，一特定輸出訊號數值係將對S_cal參考相關線提供不同於S_hyp經誤差補償線的取樣分析物濃度。自該S_hyp經誤差補償線所取得之A_corr數值係提供該取樣中分析物濃度的一更準確數值。因此，方程式1係使用ΔS而將一電流數值S_cal與Int轉化為經補償分析物濃度數值A_corr。以此方式，偏誤百分比係可透過ΔS而被連繫至方程式7。偏誤百分比數數值係可透過ΔS至該偏誤百分比之連繫而被下拉至一偏誤分佈的中央。當ΔS響應偏誤時，則改變ΔS係影響存留在該取樣之經補償分析物濃度中的偏誤量。

在圖3之310中，該分析物濃度數值係可被顯示、儲存以用於查備、及/或使用於額外計算。

ΔS對一個或更多誤差之響應係可由一索引函數所表示。為決定一個或更多索引函數，該相關方程式響應該一個或更多誤差(ΔS_cal)之斜率偏差係可自實驗數據(諸如在廠房校正期間)而被決定如下：

其中i係來自一生物感應器系統之輸出訊號的數值，Int係來自一參考相關方程式的截距，A_ref係該取樣之參考分析物濃度(諸如來自一參考儀器)，且S_cal係來自一參考相關方程式的斜率(諸如i=S_cal*A_ref+Int)。 一個或更多ΔS_cal數值係可被決定自各個參考分析物濃度處之不同系統輸出訊號。以此方式，對於堆重已知分析物濃度來說，一輸出訊號數值係可被取得自該生物感應器系統以及所決定之一相對應ΔS_cal數值。一最初索引函數係可藉由從方程式9得到多個ΔS_cal數值並將該些ΔS_cal數值關聯於一誤差參數所決定。

索引函數係對所測量分析物濃度補償一個或更多分析物濃度分析上的誤差。一個或更多索引函數係可被使用。由於在不需精確知道斜率偏差ΔS之起因以及從而所測量分析物濃度之偏誤下，一索引函數能被用來補償分析上的總誤差，所以關聯於總斜率偏差ΔS之索引函數係將提供該分析物濃度之一最終總誤差補償。一索引函數係響應一諸如可由另外機構所測量之溫度的誤差參數。一索引函數係可為一經計算數字，其係箱關於諸如血球容積比之一誤差參數，且係代表此誤差參數在斜率偏差ΔS上之作用。因此，誤差參數係可為響應輸出訊號中一個或更多誤差之任何數值，並且係可透過其它機構進行測量、計算、或決定。索引函數係實驗性地被決定作為ΔS_cal及一誤差參數之間標繪的一迴歸方程式。

其它方法係可被關聯於多個誤差參數，諸如全身血液取樣之血球容積比百分比位準。例如：美國專利第7,338,639號係敘述使用交流相位角測量來決定與全身血液取樣相關聯之血球容積比位準及溫度誤差。歐洲專利第1,742,045A1號係敘述藉由一獨立電極以及血球容積比位準與輸出電流之相關式來決定血球容積比。因此，該些方法之輸出訊號係可被用來構成索引函數。然而，該些方法之實施方式係可比如所討論使用與斜率偏差ΔS之相關式更為複雜。與斜率偏差之相關式係可使用經調控電流滴定 法之中間直流訊號進行實施，其係不需要超過兩個電極以產生用於決定血球容積比補償的輸出訊號。此外，經調控電流滴定法之中間直流訊號係不需要任何複雜交流電路系統來激發並產生輸出訊號以決定該血球容積比補償。經調控電流滴定法之使用係轉化為設備，且因而節省用於實施分析物補償系統之電子裝置的成本。

圖6係描述ΔS相關於誤差參數的一線性索引函數f(index)。誤差參數係分析物濃度分析中誤差的起因。誤差參數係俗所討論包含溫度、血球容積比位準、及相等者。索引函數係如所討論對所測量分析物濃度補償分析中之一個或更多誤差參數或錯誤。索引函數係可使用諸如電流、交流相位角、及類似者之部分或所有輸出訊號進行計算。因而，自方程式9所決定之誤差參數及ΔS_cal數值係可被用來決定一個或更多索引函數f(index)。當ΔS代表S_hyp(對於決定自輸出訊號之一取樣中的分析物濃度)及S_cal(所取得自對於一特定輸出訊號之一參考相關方程式)之間的差異時，f(index)函數係代表ΔS與一個或更多誤差參數之間的一關係。索引函數係可被決定於敘述歸因於誤差之一部分輸出訊號的任何因素。

一線性索引函數係可被決定如下：f(Index)=a*誤差參數+b (方程式10)

其中a及b分別係用於索引函數之斜率及截距的預定數值，而一個或更多誤差參數係自生物感應器系統分析一取樣所決定。對於一線性索引函數來說，a及b及數值係可得自將ΔS_cal數值關聯於誤差參數之任何線。索引函數f(index)係亦可以一近似線性或多項式方程式所敘述。線性及 第二階多項式方程式係可被用來敘述索引函數。索引函數係可被預定於多重誤差參數，且被儲存在該生物感應器系統中。例如：一線性索引函數之a及b數值係可被實施作為該生物感應器系統中的一程式編號分配表、另一個查找表、或是類似者。其它索引函數係可被使用。

因為除了實行一分析所決定之參考相關式外濃度數值上的一誤差亦可出現在一溫度處，所以溫度係可被考量為對於該分析物之一誤差參數。例如：溫度係影響全身血液之一取樣中血糖的氧化與擴散作用，及光學活化分子之擴散作用。對於分析之溫度係可被決定自諸如熱電偶、經計算預估數值、以及相等者的任何來源。

圖7A係繪製從隨著方程式9在溫度9、10、15、20、25及30度C之一溫度函數作出紀錄之輸出訊號所決定的ΔS_cal數值。所生生線係顯示一R²=0.8444的相關式且提供對於溫度補償之一索引函數f(Index)_Temp。在此實例中，f(Index)_Temp係將溫度關聯於一參考溫度處所決定的參考相關式斜率以及假定線斜率之間的斜率偏差，其中假定線斜率係在實行分析之溫度處提供經溫度影響之分析物濃度。對於溫度f(Index)_Temp之索引函數係可與參考相關方程式一起被儲存在該生物感應器系統中。

圖7B係顯示來自圖3使用自圖7A所導出f(Index)_Temp索引函數的方法之偏誤百分比數數值上的一改善以及使用同時變更斜率與截距數值之一傳統方法。圖3方法係降低相對傳統方法之溫度偏誤(如自0.1543減至-0.005之斜率相關式所示)，其中較大數斜率數值係表明溫度及偏誤百分比之間的上升關係。除了線性索引函數外(諸如來自圖7A)，多項式方程式亦可被用來敘述誤差參數及ΔS_cal數值之間的關係。圖7C係顯示作為 ΔS_cal相對溫度之f(Index)_Temp的線性以及第二階多項式方程式。在此實例中，R²相關式係顯示對於多項式方程式之一些許改善；然而，其它誤差參數相關ΔS_cal之索引函數係可顯示線性及多項式方程式之間的較大差異。圖7D係代表對於另一種感應器類型之ΔS相對溫度的溫度靈敏度。來自40%血液容積比之全身血液取樣的數據係符合一第二階多項式。因此，溫度係一引起斜率偏差ΔS的誤差參數。

除了單一f(Index)函數外，ΔS係可由多個f(Index)函數之一組合所代表，其中ΔS觀念上係被表示如下：ΔS=f(Index)₁+f(Index)₂+f(Index)₃+... (方程式11)

其中各個f(Index)_n係敘述由存在於輸出訊號之不同誤差所引起斜率偏差ΔS的不同部分。取決於該分析，以敘述不同誤差參數之多重索引函數來敘述ΔS可能係較佳。較佳的是當由f(Index)_n所代表，不同誤差參數係彼此獨立。如以f(Index)函數所表示不同誤差來源之間的獨立關係係可對各個誤差來源提供獨立補償，因而提供該取樣更為準確的分析物濃度。例如：當由溫度與血液容積比所引起誤差以f(Index)函數表示的時候大致上無關時，f(Index)₁係可敘述溫度誤差而f(Index)₂係可敘述血液容積比誤差。大致上無關於溫度與血液容積比之其它誤差來源係可由f(Index)₃以及相等者所代表。儘管來自大致上無關誤差來源之索引函數為較佳，但是其它索引函數係亦可被使用。

分析物濃度數值之補償及修正係可開始於輸出訊號中導致最大誤差的誤差參數。在補償最大誤差效應之後，ΔS中含有之任何誤差係 可如先前所述以獨立於響應最大誤差之參數的額外誤差參數進行補償或修正。在決定諸如f(Index)_Temp的一最初索引函數之後，後續索引函數係可被決定自額外誤差參數，且ΔS_2cal數值係決定自如下的方程式：

其中ΔS_2cal係在第一f(Index)₁補償後保留的斜率偏差、且係代表對於一第二誤差參數在第一補償後S_cal及S_hyp之間的斜率差異，S_cal係來自參考相關方程式之斜率，A_corr(1)係以修正諸如溫度之f(Index)₁的分析物濃度，而A_ref係如以一參考儀器所決定之取樣的參考分析物濃度。用於該參考相關方程式之與係可被實施為該生物感應器系統中的一程式編號分配(PNA)表、另一個查找表、或是類似者。其它包含至少一個ΔS數值及輸出訊號之斜率補償方程式係可被使用。在考慮第一及第二索引函數來決定一第二A_corr(2)後，額外索引函數可被決定。該些及其他索引函數係可被儲存在諸如一程式編號分配表、另一個查找表、或是類似者的生物感應器系統中。當使用額外索引函數來決定連續A_corr數值時，所決定濃度數值中之偏誤係可一直減少到偏誤位準接近分析的一隨機雜訊位準。自一第一索引函數及第二誤差參數決定ΔS_2cal數值的其它方程式係可被使用。

由血液容積比及其它效應引起之濃度直上的誤差係可由響應多個誤差之多重參數所敘述，諸如除了用於決定分析物濃度、輸出訊號數值之比率、輸出訊號數值之數學組合、與自輸出訊號及/或其它來源所導出之其它數值以外的輸出訊號數值。該些誤差參數係輸出訊號之中間數值 所固有，或是自輸出訊號之中間數值所導出。例如為決定f(Index)_Hct，於一特定輸出訊號數值自方程式12所決定之ΔS_2cal數值係可被繪製在圖6的Y軸上，且對應於該特定輸出訊號數值及響應血液容積比偏誤之誤差參數數值係可被繪製在X軸上。所生成相關式係以血液容積比響應誤差參數數值為基礎之f(Index)_Hct。

當多重索引參數被用來敘述ΔS時，經修正分析物濃度係可使用如下所表示之一方程式進行計算：

其中A_corr(2)係以兩個ΔS數值進行修正之分析物濃度，i係一包含來自不同促成因素之多重誤差來源的輸出訊號數值，Int係來自一參考相關方程式之截距，S_cal係來自該參考相關方程式之斜率，而ΔS₁及ΔS₂係代表歸因於兩個誤差促成因素之斜率偏差。自多從索引函數決定一經修正分析物濃度之其它方程式係可被使用。

儘管許多技術可被用來決定響應一偏誤促成因素之誤差參數，輸出訊號數值係仍較佳地以敘述一些類型的偏誤促成因素(之如血液容積比誤差)。圖8A係描述其中輸入訊號包含多重激發及鬆弛的一經調控脈衝序列，且激發E2至E7係被標示。圖8B係描述來如電流衰減D2至D7所標示來自輸入訊號的輸出訊號電流。i值之下標符號中第一數字係表示激發數字，而下標符號之第二數字係表示將被敘述之衰減的輸出訊號數值。例如：i_2,3係標示為D2所紀錄之第三電流數值。

多重輸出訊號數值係可被合併以決定不同複雜度之誤差參 數。下文表I係顯示多重誤差參數以及來自圖8B之相對應輸出訊號數值。

使用單步以補償關於8C至8D所提供超過一個誤差之實例係。圖8C係描述使用使用經調控電流滴定法之其中輸入訊號包含多重激發以及鬆弛的另一經調控脈衝序列。電位序列係些微不同於圖8A中所示，其在於圖8C中第一脈衝被分離成兩個脈衝。後續脈衝之時序係同於圖8A中。因此，電流之標示以及取樣比率索引係相互不同。例如：對於圖8C之比率R4/3係等效於對於圖8A之比率R3/2，且對於圖8C之比率R5/4係等效於對於圖8A之比率R4/3，諸如此類。來自約50個施體所施行之研究係為於室溫下所測試之毛細血液取樣及於平均15.7度C之一低溫下所測試之靜脈取樣。圖8D中，ΔS_total與ΔS-40%(代表將溫度偏移調整至ΔS)係針對圖8C中電流標示而相對一共同索引R6/5來進行繪製。中空方型係代表ΔS_total。 中空菱形係代表在將溫度偏移調整至ΔS後的一個。兩個標繪僅係在迴歸截距上不同，但均具有本質上相同的斜率。ΔS對R6/5標繪之截距差異係代表整個數據群聚上的平均溫度效應。假如來自ΔS對R6/5之迴歸方程式被代入方程式7，則血糖讀數係受到溫度及血球容積比的補償。圖8E係顯示補償前後之偏誤/偏誤百分比的標繪。中空菱形係代表原始數據之群聚，以及-21的平均偏誤與6.75的一標準差(SD數值)。中空三角形係代表總誤差補償後之群聚，以及-0.08的平均偏誤與4.32的一標準差。平均偏誤百分比之降低係移除數據群聚上的溫度效應。標準差數值之降低係代表降低偏誤散佈，因而增加準確性。

圖9A至9D係分別描述對於一生物感應器系統中ΔS以及R2/R3、R4/3、Index-I、與Index-II誤差參數之間的相關式。係使用。所使用大約100個取樣係來自含有在各種濃度下作為分析物之血糖的50個受驗者(每受驗者2個取樣)。對於Index-II來說，六個整數數值係被選擇為p及q。各個圖式係包含代表索引函數之迴歸方程式，其中索引函數係能被用來從方程式7中所使用的相關誤差參數來決定ΔS數值。對於相關式之R²數值越大，則誤差參數對偏誤的響應就更多。在嘗試誤差參數方面，Index-II由於極大R²數值之關係對偏誤作為響應。因而，假如Index-II被用作一索引函數以決定用於分析之，則f(Index)方程式y=29.746x-10.338係能被使用，其中x係來自分析之Index-II誤差參數的數值，而y係決定於ΔS之數值。

圖10A至10C係分別顯示對於一使用不同於圖9之試劑的生物感應器系統中ΔS及R4/3、R5/4、與R6/5誤差參數之間的相關式。所 使用血糖濃度係決定自約100個全身血液取樣。所使用對於代表總偏誤誤差之ΔS_cal數值係如從方程式9中所能決定者。對於R4/3、R5/4、與R6/5之R²數值分別係、0.1133、0.4533與0.6982，其中顯示R6/5對偏差係最為響應。當R²數值從0.1133增加至0.4533且最後至0.6982，所決定分析物濃度數值於一±10%偏誤限制內的百分比在使用R6/5誤差參數來決定ΔS_cal時係從79.6%增加至89.8%且最後達到95.4%。各個誤差參數在被用來決定對於方程式7之ΔS數值時係藉由將偏誤拉至分佈的中央，而成功地降低所決定分析物濃度之偏差蔓延百分比。因此，自誤差參數所決定之ΔS數值係增加落於一±10%偏誤限制內的分析物濃度數目，且準確性上一20%的改善。

圖11A係顯示對於一使用不同於圖9或10所見之試劑的生物感應器系統中ΔS_cal以及誤差參數R4/3之間的相關式。與圖9或10生物感應器系統不同，對於圖11A生物感應器系統來說，R4/3係提供0.5064之一R²數值。因此，關聯於不同生物感應器系統變數(諸如一試劑合成物、電極結構、感應器條帶建構、光可辨識種類、光學偵測方法、及相等者)之偏誤係可以不同誤差參數進行敘述。如圖11B中所示，在以此生物感應器系統決定分析物濃度方面，補償前91.7%係落於該±10%偏誤限制內，而以R4/3誤差參數進行補償後99.1%之分析物濃度係落於該±10%偏誤限制內。圖11C係顯示對於未經補償血糖濃度數值與經R4/3誤差參數補償血糖濃度數值在中位數及標準差上的改善。如統計圖所示，標準差對於經補償濃度數值係從5.826落於4.057，得到約30%之一改善。

圖9、10、及11係使用單一誤差參數以決定用於補償之單一ΔS數值。圖12A係顯示ΔS_1cal及誤差參數Index-I(R²=0.4693)之間的 相關式，而圖12B係顯示ΔS_2cal及誤差參數R4(R²=0.3429)之間的相關式。ΔS_1cal係以方程式9所決定，而ΔS_2cal係以方程式4所決定。在兩個索引函數方面，ΔS₁係可相關於血球容積比，而ΔS₂係可相關於其它誤差促成因素。當透過方程式5合併使用時，偏誤百分比之標準差在以ΔS₁索引函數進行補償後係從5.45減少至4.89，而在以ΔS₁及ΔS₂索引函數進行補償後係從5.45減少至3.99。ΔS₁索引函數在標準差上係提供一近似10%的減少，而ΔS₁及ΔS₂索引函數的合併係提供一近似27%的減少。因此，斜率式補償係將落於該±10%偏誤限制內之所決定分析物濃度數目增加至99.1%，其如下文表II所示。

該接結果所建立的是：多重取樣上所實行之一未經補償分析係造成近似7%之所決定分析物濃度數值落於一±10%偏誤限制外，其中補償後少於1%的經補償數值係落於該限制外。使用誤差參數以決定ΔS數值且接著被用來補償一分析係能提供準確性上的增加，其中至少85%之所決定分析物濃度數值較佳係落於一±10%偏誤限制內，而更佳地是至少90%之所決定分析物濃度數值係落於一±10%偏誤限制內。目前，特別優先之斜率式偏誤修正方法係能提供分析物濃度數值，其中至少95%或至少97%之所 決定分析物濃度數值係落於一±10%偏誤限制內。

斜率偏差ΔS及/或相關索引函數係可被正規化以代表分析物濃度關聯於輸出訊號之相關式上的偏誤百分比。在正規化上，斜率偏誤、索引函數、或其它參數係由一變數所調整(相乘、相除、或相等者)，以降低多個電荷在參數中之統計效應、改善不同參數上的差分、且標準化參數、前述的一組合、或相等者之測量。

方程式7之斜率偏差ΔS係可由參考相關方程式之斜率S_cal進行正規化，以造成ΔS/S_cal及索引函數之間的一補償相關式。

方程式7中，ΔS與S_cal相除如下：

ΔS/S_cal係一索引函數f(Index)，其係可如下所表示：ΔS/S _cal =f(Index)=c ₁*Index+c ₀ (方程式15)

方程式15之索引函數f(Index)係可如下被代入方程式14：

對於該斜率偏差ΔS之解答係提供以下關係：ΔS=S _cal *f(Index)=S _cal *(c ₁*Index+c ₀) (方程式17)

由S_cal對該斜率偏差ΔS之正規化基本上係消除來自S_cal之不同校正的潛在效應。圖13A係描述ΔS與響應比率R5/4之一索引函數的相 關式。圖13B係描述ΔS/S_cal與響應比率R5/4之一索引函數的相關式。

方程式7之斜率偏差ΔS係亦可藉由相乘一經正規化斜率函數S_NML進行正規化，以造成S_NML及索引函數之間的一補償相關式。

該經正規化斜率函數S_NML係可被表示如下：

將方程式17代入方程式18且以索引函數f(Index)取代S_NML，而造成以下關係：

圖14係描述S_NML與響應比率R5/4之一索引函數的相關式。圖13A、13B、及14中與索引函數之相關式係由於三個索引函數在數學上地相關而相類似。

相似於先前結果，經正規化斜率式補償係將落於該±10%偏誤限制內之所決定分析物濃度數目增加至99.1%，其如下文表III所示。

圖15係描述決定一生物流體之一取樣中一分析物濃度之一生物感應器系統1500的一示意表示圖。生物感應器系統1500係包含一測量裝置1502及一感應器條帶1504，其係被實施在包含一桌上型裝置、一可攜式或手持式裝置、或類似裝置之任何分析型儀器中。該測量裝置1502及感應器條帶1504係可被調適為實施一電氣化學感應器系統、一光學感應器系統、前述兩者之一組合、或類似系統。該生物感應器系統1500係以至少一個ΔS數值而自輸出訊號中調整用於決定分析物濃度的一相關式。經ΔS調整相關式係可改善該生物感應器系統1500在決定該取樣之分析物濃度上的準確性及精確度。該生物感應器系統1500係可被用來決定包含血糖、尿酸、乳酸鹽、膽固醇、膽紅素、及類似者之分析物濃度。儘管顯示一特定組態，該生物感應器系統1500仍然係可具有包含額外構件之其它組態。

該感應器條帶1504係具有形成一儲液囊1508之一基底1506、以及具有一開口1512之一通道1510。該儲液囊1508及通道1510係可由一具有一通口之蓋子所遮蓋。該儲液囊1508係定義一不部分封閉容積。該儲液囊1508係可含有一合成物，其係有助於保留諸如遇水膨脹聚合物或多孔聚合物基質之一流體取樣。試劑係可被沉積在儲液囊1508及/或通道1510中。試劑係可包含一個或更多酵素、黏結劑、中介物、及類似種類。試劑係可包含一用於一光學系統之化學指示劑。該感應器條帶1504係亦可具有一經佈置為鄰近該儲液囊1508之取樣介面1514。該取樣介面1514係可部分或完全地圍繞該儲液囊1508。該感應器條帶1504係可具有其它組態。

在一光學感應器系統中，該取樣介面1514係具有用於觀視 該取樣之一光學口或孔徑。該光學口係可由一基本上透明材料所遮蓋。該取樣介面1514係在該儲液囊1508之相對側上具有多個光學口。

在一電氣化學系統中，該取樣介面1514係具有經連接至一工作電極及一相對電極之導體。該等電極大致上可能係在相同平面中或超過一個平面中。該等電極與該蓋子之間的其它分開距離係可被使用。該等電極係可被佈置在形成該儲液囊1508之基底1506的一表面上。該等電極係可延伸或突出至該儲液囊1508內。一介電層係可部分地遮蓋導體及/或電極。該取樣介面1514係可具有其它電極與導體。

該測量裝置1502係包含經連至接一感應器介面1518與一顯示器1520之電路系統1516。該電路系統1516係包含一經連接至一訊號產生器1524、一選用溫度感應器1526、及一儲存媒體1528之處理器1522。

該訊號產生器1524係提供一電氣輸入訊號至該感應器介面1518以響應該處理器1522。在光學系統中，該電氣輸入訊號係可被用來操作或控制該感應器介面1518中的偵測器與光源。在電氣化學系統中，該電氣輸入訊號係可由該感應器介面1518所傳送至該取樣介面1514，以將該電氣輸入訊號施加至該生物流體之取樣。該電氣輸入訊號係可為一電位或是電流，且係可為恆定、可變、或是兩者之一組合，諸如當一交流訊號以一直流訊號偏移進行施加時。該輸入訊號係可被施加作為一單一脈衝，或是以多重脈衝、序列或循環方式進行施加。該訊號產生器1524係亦可記錄來自感應器介面之一輸出訊號而作為一產生器-記錄器。

該選用溫度感應器1526係決定該感應器條帶1504之儲液囊中的取樣溫度。該取樣溫度係可被測量、計算自輸出訊號、或是假定為相 同或類似於實施生物感應器系統之一裝置的周圍溫度或溫度之一測量。溫度係可使用一測溫電阻器、溫度計、或其它溫度感應裝置進行測量。其它技術係可被用來決定取樣溫度。

該儲存媒體1528係可作為一磁性、光學、或半導體記憶體、另外的儲存裝置、或類似裝置。該儲存媒體1528係可為一固定記憶體元件、一可移除記憶體元件，諸如一記憶卡、遠端存取、或類似物。

該處理器1522係使用該儲存媒體1528中所儲存之電腦可讀取軟體程式碼及數據來實施分析物分析及數據處理。該處理器1522係可開始該分析物分析以響應該感應器條帶1504於該感應器介面1518處之存在(一取樣至該感應器條帶1504的應用)、以響應使用者輸入或類似者。該處理器1522係導引該訊號產生器1524以將該電氣輸入訊號提供至該感應器介面1518。該處理器1522係接收來自該選用溫度感應器1526之取樣溫度。該處理器1522係接收來自該感應器介面1518之輸出訊號。該輸出訊號係被產生以響應該取樣中的分析物反應。該輸出訊號係可使用一光學系統、一電氣化學系統、或類似系統所產生。該處理器1522係如先前所討論使用一經斜率調整相關方程式而自輸出訊號決定經ΔS補償分析物濃度。分析物分析之結果係可被輸出至該顯示器1520，且係可被儲存在該儲存媒體1528中。

分析物濃度及輸出訊號之間的相關方程式係可以圖形、數學式、前述兩者之一組合、或類似形式所表示。相關方程式係可被表示為中一程式編號分配表、另一個查找表、或是該儲存媒體1528中所儲存之類似表。該於實施分析物分析之指令係可由儲存媒體1528中所儲存之電腦可讀 取軟體程式碼來提供。程式碼係可為物件程式碼或者是任何敘述或控制本文中所述機能的其它程式碼。來自分析物分析之數據係可受到一個或更多數據處理，其係包含該處理器1522中衰減率、K常數、比率、與類似性質的決定。

在電氣化學系統中，該感應器介面1518係具有連接於或與感應器條帶1504之取樣介面1514中的導體進行電氣通訊之接觸點。該感應器介面1518係將電氣輸入訊號透過接觸點而自該訊號產生器1524傳送該取樣介面1514中的連接器。該感應器介面1518係將輸出訊號透過接觸點而自該取樣傳送至該處理器1522及/或該訊號產生器1524。

在光線吸收及光線處理光學系統中，該感應器介面1518係包含一偵測器以蒐集與測量光線。該偵測器係透過該取樣介面1514中之光學口而自流體感應器接收光線。在一光線吸收光學系統中，該感應器介面1518係包含諸如一雷射、一發光二極體、或類似發光源的一光源。入射光束係可具有為由反應產物進行吸收所挑選之一波長。該感應器介面1518係將一入射光束自該光源導引穿透該取樣介面1514中之光學口。該偵測器係可以諸如45度之一角度對著該光學口來定位，以接收反射自該取樣的光線。該偵測器係亦可被定位在離該光源之取樣另一側上的一光學口附近，以接收穿透該取樣之光線。該偵測器係可被定位在另一位置以接收經反射及/或經穿透光線。

該顯示器1520係可為類比或數位式。該顯示器係可為一經調適以顯示一數值讀數之液晶顯示器。

使用上，用於分析之一流體取樣係藉由將流體引入開口 1512而被轉移至該儲液囊1508。該流體取樣係流過該通道1510、填充該儲液囊1508、而排出先前所含有之空氣。該流體取樣係與該通道1510及/或該儲液囊1508中所沉積之試劑進行化學反應。

該感應器條帶1504係被佈置在該測量裝置1502附近。附近關係係包含其中該取樣介面1514與該感應器介面1518進行電氣及/或光學通訊的位置。電氣通訊係包含在該感應器介面1518的接觸點與該取樣介面1514的導體之間轉移輸入及/或輸出訊號。光學通訊係包含在該感應器介面1518的一偵射器與該取樣介面1514的一光學口之間轉移光線。光學通訊係亦包含在該感應器介面1518的一光源與該取樣介面1514的一光學口之間轉移光線。

該處理器1522係自溫度感應器1526接收取樣溫度。該處理器1522係指引訊號處理器1524以將一輸入訊號提供至該感應器介面1518。在一光學系統中，該感應器介面1518係操作偵測器及光源以響應該輸入訊號。在一電氣化學系統中，該感應器介面1518係透過該取樣介面1514而提供該輸入訊號至該取樣。該處理器1522係如先前所討論接收輸出訊號以響應該取樣中分析物之氧化還原反應。

該處理器1522係決定該取樣之分析物濃度。該測量裝置係以至少一個ΔS數值來調整分析物濃度與輸出訊號之間的相關式。該分析物濃度係被決定自經斜率調整相關式及輸出訊號。

圖16係代表另一種用於決定一生物流體之一取樣中一分析物濃度的方法。在1602中，一生物感應器系統係將一第一電位序列施加跨於工作電極與相對電極。該第一電位序列係可為一輪詢電位或類似序列。 輪詢電位序列係可具有一經延伸輪詢特色。在1604中，生物感應器係如先前所討論係以諸如全身血液或類似者之一生物取樣進行填充。在1606中，生物感應器係決定存在於感應器單元之生物取樣容積是否足夠進行分析。生物感應器係可決定由生物取樣所產生以響應第一電位序列之電流或其它出訊號是否符合在一個或更多輪詢電位處之一個或更多臨界數值。在1608中，該生物感應器系統係施加一第二電位序列。該生物感應器系統係可在感應器單元一旦充滿後施加該第二電位序列。該第二電位序列係可響應經調控電流滴定法或另外的電氣化學過程。在1610中，該生物感應器係記錄來自電極之輸出訊號。在1612中，該生物感應器系統係決定一索引函數以響應輸出訊號。該索引函數係包含一個或更多指示符索引數值。該索引函數係可如先前所討論響應一基於偏誤百分比、斜率偏差、斜率正規化、前述之一組合、或類似者之相關式。該索引函數係可代表偏誤百分比與輸出訊號的一比率(諸如R5/4)之間的一相關式。在1614中，該生物感應器系統係決定系統誤差是否在一個或更多誤差邊界外以響應該索引函數。在1616中，該生物感應器係決定該分析物濃度以響應該輸出訊號及該索引函數。該生物感應器系統係調整輸出訊號與分析物濃度之間的分析物相關方程式，且接著係使用經調整或經補償分析物相關方程式來決定該分析物濃度。該生物感應器系統係可在索引函數指出系統誤差於一個或更多誤差邊界外時調整分析物相關方程式。該分析物相關方程式係可為輸出訊號與一參考分析物濃度之間的相關式斜率。

儘管已經敘述本發明之各種實施例，然而熟習本項技術人士係將顯而易見的是：其它實施例以及實施方式係可能於本發明的範疇內。 據此，本發明除了按照所附屬申請專利範圍與其等效者之外係不受到侷限。

Claims (47)

1. 一種用於自多個誤差參數中決定索引函數的方法，該方法係包括：決定至少一個誤差參數，其係響應一取樣中一所決定分析物濃度上之偏誤百分比；自一參考相關式、一取樣中一分析物之一參考濃度、與一輸出訊號中決定至少一個ΔS_cal數值；以及藉著至少一個索引函數而將該至少一個誤差參數關聯於至少一個ΔS_cal數值。
2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該至少一個ΔS_cal數值之決定係如下所表示： 其中i係響應該取樣中分析物濃度之至少一個輸出訊號數值，Int係來自至少一個參考相關式的截距，A_ref係該取樣之參考分析物濃度，且S_cal係來自該至少一個參考相關式的斜率。
3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該取樣係挑選自一生物流體、一生物流體之一衍生物、及前述兩者之組合的群組中。
4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該至少一個索引函數係一線性方程式。
5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該至少一個索引函數係一多項式方程式。
6. 如申請專利範圍第1項之方法，其係進一步包括正規化ΔS_cal數值與索 引函數中至少一者。
7. 如申請專利範圍第6項之方法，其係進一步包括正規化ΔS_cal數值與索引函數中至少一者，以響應一參考相關方程式的一斜率。
8. 如申請專利範圍第6項之方法，其係進一步包括正規化ΔS_cal數值與索引函數中至少一者，以響應一經正規化斜率函數。
9. 一種給一生物感應器用於決定一取樣之分析物濃度的感應器條帶，該感應器條帶係經配置及組態以在一所決定分析物濃度上的偏誤百分比與ΔS之間具有一大致上線性關係。
10. 如申請專利範圍第9項之感應器條帶，其中該感應器條帶係經配置及組態以在一所決定分析物濃度上的偏誤百分比與一經正規化ΔS之間具有一大致上線性關係。
11. 一種用於決定一取樣中之一分析物濃度的方法，該方法係包括：自一取樣中產生至少一個輸出訊號；決定至少一個索引函數，其中該至少一個索引函數係響應至少一個誤差參數；以及自響應該至少一個索引函數之至少一個輸出訊號中決定該取樣之分析物濃度。
12. 如申請專利範圍第11項之方法，其係進一步包括施加至少一個輸入訊號至該取樣；以及自該取樣中產生該至少一個輸出訊號以響應該至少一個輸入訊號。
13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該至少一個輸入訊號係響應一經調控電流滴定法。
14. 如申請專利範圍第11項之方法，其係進一步包括施加一輪詢序列；決定是否存在足夠的取樣容積；以及施加一脈衝序列。
15. 如申請專利範圍第11項之方法，其係進一步包括調整一分析物相關方程式以響應該至少一個索引函數；以及自該分析物相關方程式及該至少一個輸出訊號來決定該取樣中之分析物濃度。
16. 如申請專利範圍第15項之方法，其係進一步包括在至少一個索引函數指出系統誤差於至少一個誤差邊界外時調整分析物相關方程式。
17. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該至少一個索引函數係響應基於偏誤百分比、斜率偏差、及斜率正規化中至少一者的一相關式。
18. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該至少一個索引函數係由一參考相關方程式之一斜率進行正規化。
19. 如申請專利範圍第11項之方法，其係進一步包括如下藉著響應一參考相關方程式之一經正規化斜率的一索引函數來決定分析物濃度： 其中A_corr係一所決定分析物濃度，i係該至少一個輸出訊號，Int係與該參考相關式的截距，且S_cal係來自該參考相關式的一斜率。
20. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該至少一個索引函數係響應一經正規化斜率函數。
21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中經正規化斜率函數係如下所表示： 其中S_NML係經正規化斜率函數，S係一相關式斜率，S_cal係來自該參考相關式的一斜率，i係該至少一個輸出訊號，Int係與該參考相關式的截距，且A_ref係一參考分析物濃度。
22. 如申請專利範圍第11項之方法，其係進一步包括如下藉著響應一經正規化斜率函數之一索引函數來決定分析物濃度： 其中A_corr係一所決定分析物濃度，i係該至少一個輸出訊號，Int係與該參考相關式的截距，S_cal係來自該參考相關式的一斜率，且S_NML係經正規化斜率函數。
23. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該至少一個索引函數係響應偏誤百分比與該至少一個輸出訊號的一比率之間的一相關式。
24. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該至少一個誤差參數係被包含溫度及血球容積比位準中至少一者。
25. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該取樣係一生物流體。
26. 如申請專利範圍第11項之方法，其中分析物係包含血糖，且該取樣係包括全身血液。
27. 如申請專利範圍第11項之方法，其中在一所決定分析物濃度中之偏誤百分比至多係±10%。
28. 如申請專利範圍第11項之方法，其中超過95%之分析物分析係落於一±20%偏誤限制內。
29. 一種用於決定一取樣中之一分析物濃度的方法，該方法係包括：施加至少一個電位序列至該取樣；記錄來自該取樣之至少一個輸出訊號；決定至少一個索引函數；以及自響應該至少一個索引函數之至少一個輸出訊號中決定該取樣之分析物濃度。
30. 如申請專利範圍第29項之方法，其係進一步包括：施加一第一電位序列；決定是否存在足夠的取樣容積；以及施加一第二電位序列。
31. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該第一電位序列係一輪詢電位序列。
32. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該輪詢電位序列係具有經延伸輪詢。
33. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該至少一個電位序列係響應經調控電流滴定法。
34. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該至少一個索引函數係響應基於偏誤百分比、斜率偏差、及斜率正規化中至少一者的一相關式。
35. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該至少一個索引函數係由一參考相關方程式之一斜率進行正規化。
36. 如申請專利範圍第29項之方法，其係進一步包括如下藉著響應一參考相關方程式之一經正規化斜率的一索引函數來決定分析物濃度： 其中A_corr係一所決定分析物濃度，i係該至少一個輸出訊號，Int係與該參考相關式的截距，且S_cal係來自該參考相關式的一斜率。
37. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該至少一個索引函數係響應一經正規化斜率函數。
38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該經正規化斜率函數係如下所表示： 其中S_NML係經正規化斜率函數，S係一相關式斜率，S_cal係來自該參考相關式的一斜率，i係該至少一個輸出訊號，Int係與該參考相關式的截距，且A_ref係一參考分析物濃度。
39. 如申請專利範圍第29項之方法，其係進一步包括如下藉著響應一經正規化斜率函數之一索引函數來決定分析物濃度： 其中A_corr係一所決定分析物濃度，i係該至少一個輸出訊號，Int係與該參考相關式的截距，S_cal係來自該參考相關式的一斜率，且S_NML係經正規化斜率函數。
40. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該至少一個索引函數係響應偏誤百分比與該至少一個輸出訊號的一比率之間的一相關式。
41. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該至少一個索引函數係響應至少一個誤差參數。
42. 如申請專利範圍第41項之方法，其中該至少一個誤差參數係被包含溫度及血球容積比位準中至少一者。
43. 如申請專利範圍第29項之方法，其係進一步包括在至少一個索引函數指出系統誤差於至少一個誤差邊界外時調整一分析物相關方程式。
44. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該取樣係一生物流體。
45. 如申請專利範圍第29項之方法，其中分析物係包含血糖，且該取樣係包括全身血液。
46. 如申請專利範圍第29項之方法，其中在一所決定分析物濃度中之偏誤百分比至多係±10%。
47. 如申請專利範圍第29項之方法，其中超過95%之分析物分析係落於一±20%偏誤限制內。