TW201350493A - 神經胺酸衍生物之製造方法 - Google Patents

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Makoto Yamaoka
Masakazu Wakayama
Kazuhiro Umeo
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Abstract

提供一種製造神經胺酸衍生物之方法，亦提供此神經胺酸衍生物之合成中間物及其製法，及具高純度之神經胺酸衍生物。[解決方式]提供一種合成中間物式(7)代表之化合物：□[其中R3代表烷基；R4及R5各代表H、烷基、苯基，或兩者一起代表四亞甲基、五亞甲基、酮基]。

Description

神經胺酸衍生物之製造方法
本發明係關於一種製造神經胺酸(neuraminic acid)衍生物之方法，其具有神經醯胺酶(neuraminidase)抑制活性，及合成此神經胺酸衍生物之中間物，及其製造方法。此外，本發明係關於具有高純度之神經胺酸衍生物。
一種式(I)代表之化合物：
[其中R1代表C1-C19烷基且R2代表C1-C4烷基]或其藥理學上可接受的鹽已知具有優異神經醯胺酶抑制活性，因此有用於作為流行性感冒之治療或預防藥物(專利文獻1或2)。
一種式(III)代表之化合物之三氟乙酸鹽：
已知具有優異神經醯胺酶抑制活性，因此有用於作為流行性感冒之治療或預防藥物(非專利文獻1或2)。
方法W已知為一種製造式(Ia)代表之化合物之方法，其包含於式(I)代表之化合物或其藥理學上可接受的鹽，[下文亦稱為“化合物(Ia)”；其他式亦為相同應用](專利文獻1)。於方法W，n-Hep代表1-庚基。
方法X已知為一種製造化合物(Ib)之方法，其包含於化合物(I)或其藥理學上可接受的鹽(專利文獻2)。化合物(IVk)為方法W中之合成中間物。於方法X，n-Hep代表1-庚基。
方法Y已知為一種製造化合物(IIIa)之方法，其為化合物(III)之三氟乙酸鹽(非專利文獻1)。方法Y中由化合物(IVc)至化合物(IVe)之步驟及由化合物(IVf)至化合物(IVh)之步驟相同於方法W。
方法Z已知為一種製造化合物(IIIa)之方法，其為化合物(III)之三氟乙酸鹽(非專利文獻2)。於方法Z，由化合物(IVf)至化合物(IVh)之步驟相同於方法W，且由化合物(IVh)至化合物(IIIa)之步驟相同於方法Y。
由工業生產的觀點，前述方法W、方法Y、或方法Z可以下列各點改進：[方法W]
(1)由於其包括低產率之步驟故總產率低[化合物(Ia)之總產率：0.2%]；(2)乙醯胺基之N-甲基化發生為羥基之甲基化反應之副反應[化合物(IVb)之生產步驟]；(3)其包括無效率的酵素反應[化合物(IVd)之生產步驟]；(4)其包括於高溫之危險的疊氮化反應[化合物(IVg)之生產步驟]；或(5)於醯化反應，(a)羧基之保護為必要的，(b)2,3-二醯化產物以副產物產生，及(c)經矽膠管柱色層分析之純化為必需以移除衍生自反應物之辛酸[化合物(IVk)之生產步驟]；[方法Y]
(1)由於其包括低產率之步驟故總產率低[化合物(Va)之產率：34%，化合物(Va)至化合物(IIIa)之總產率：10至23%，結果為3至8%]；(2)其包括無效率的酵素反應[化合物(IVd)之生產步驟]；或(3)其包括於高溫之危險的疊氮化反應[化合物(IVg)之生產步驟]；[方法Z]
(1)由於其包括低產率之步驟故總產率低[化合物(VIa)之產率：35%，化合物(VIa)至化合物(IIIa)之總產率：1至33%，結果為0.4至12%]；(2)使用昂貴的矽烷基保護基；(3)乙醯胺基之N-甲基化發生為羥基之甲基化反應之副反應[化合物(IVb)之生產步驟]；或(4)其包括於高溫之危險的疊氮化反應[化合物(IVg)之生產步驟].
[專利文獻1]US專利案No. 6340702(對應日本專利案No. 3209946)
[專利文獻2]US專利案No. 6844363(對應日本專利申請案No. 2002-012590)
[非專利文獻1]T. Honda et al., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2002, pp. 1921-1924
[非專利文獻2]T. Honda et al., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2002, pp. 1925-1928
於製造神經胺酸衍生物之方法上進行廣泛研 究的結果，本發明之發明者已發現經由本發明之新穎合成中間物製造神經胺酸衍生物之新穎方法，由生產的觀點上其優於公開已知的製造方法，且已發現以此製造方法可以高產率獲得高純度之神經胺酸衍生物。基於前述發現已完成本發明。
[發明摘述]
本發明提供一種製造神經胺酸衍生物之方法，其具有神經醯胺酶抑制活性，及神經胺酸衍生物之合成中間物，及其製造方法。此外，本發明提供具高純度之神經胺酸衍生物。
本發明提供如下列方法A所示之製造神經胺酸衍生物之方法：
於前述方法A，R1代表C1-C19烷基，R2代表C1-C4烷基，R3、R6及R7各自獨立代表C1-C6烷基，R4及R5各自獨立代表氫原子、C1-C6烷基或苯基，或R4及R5一起形成四亞甲基、五亞甲基或酮基，除了於化合物(6)中之R4及R5不形成酮基之外。此處，Ac代表乙醯基，Boc代表第三丁氧基羰基，Ph代表苯基。於下文同樣應用此等3個基。
依據本發明之一態樣，其提供：[1]一種製造式(7)代表之化合物之方法：
[其中R3代表C1-C6烷基，R4及R5各自獨立代表氫原子、C1-C6烷基或苯基，或R4及R5一起形成四亞甲基、五亞甲基或酮基]，其包含：使式(4)代表之化合物：
[其中R3代表C1-C6烷基]與式(5)代表之化合物反應：
[其中R4及R5各自獨立代表氫原子、C1-C6烷基或苯基，或R4及R5一起形成四亞甲基、五亞甲基或酮基，且R6代表C1-C6烷基]，或與式(6)代表之化合物反應：
[其中R4及R5各自獨立代表氫原子、C1-C6烷基或苯基，或R4及R5一起形成四亞甲基或五亞甲基]，除了當使用化合物(6)時化合物(7)中之R4及R5不一起形成酮基之外，[2]如[1]所述之製造方法，其中式(7)代表之化合物經由式(4)代表之化合物與式(5)代表之化合物之反應而製造，且R3為甲基，R4及R5一起形成酮基，式(5)代表之化合物為碳酸二甲酯，[3]一種式(7)代表之化合物：
[其中R3代表C1-C6烷基，R4及R5各自獨立代表氫原 子、C1-C6烷基或苯基，或R4及R5一起形成四亞甲基、五亞甲基或酮基]，[4]如[3]中所述之化合物，其中R3為甲基，R4及R5一起形成酮基，[5]一種製造式(9)代表之化合物之方法：
[其中R2代表C1-C4烷基，R3代表C1-C6烷基，R4及R5各自獨立代表氫原子；C1-C6烷基或苯基，或R4及R5一起形成四亞甲基、五亞甲基或酮基]，其包含：使式(8)代表之化合物：
[其中R2代表C1-C4烷基，R3代表C1-C6烷基，R4及R5各自獨立代表氫原子、C1-C6烷基或苯基，或R4及R5一起形成四亞甲基、五亞甲基或酮基]與三甲基矽烷基疊氮化物於路易士酸存在下反應，[6]如[5]所述之製造方法，其中R2為甲基，R3為甲基，R4及R5一起形成酮基，且路易士酸為異丙醇鈦(IV)，[7]一種製造式(13)代表之化合物之方法：
[其中R2代表C1-C4烷基]，其包含：使式(12)代表之化合物：
[其中R2代表C1-C4烷基]與水反應，[8]如[7]所述之製造方法，其中R2為甲基，[9]一種式(13)代表之化合物：
[其中R2代表C1-C4烷基]，[10]如[9]所述化合物，其中R2為甲基，[11]一種製造式(I)代表之化合物之方法：
[其中R1代表C1-C19烷基且R2代表C1-C4烷基]，[此處，式(I)代表之化合物可包括式(II)代表之化合物：
[其中R1及R2具有如式(I)中之相同意義]]，或其藥理學上可接受的鹽，包含： 使式(13)代表之化合物：
[其中R2代表C1-C4烷基]與式R1C(OR7)3[其中R1代表C1-C19烷基及R7代表C1-C6烷基]代表之化合物反應，或其藥理學上可接受的鹽，[12]如[11]所述之製造方法，其中R1為1-庚基，R2為甲基，R7為甲基，[13]一種製造式(I)代表之化合物之方法：
[其中R1代表C1-C19烷基及R2代表C1-C4烷基]，[此處，式(I)代表之化合物可包括式(II)代表之化合物：
[其中R1及R2具有如式(I)中之相同意義]]或其藥理學上可接受的鹽，包含：使式(13)代表之化合物：
[其中R2代表C1-C4烷基]與式(15)代表之化合物反應：
[其中R1代表C1-C19烷基，R7代表C1-C6烷基，X代表Cl、Br、I、HSO4或NO3]，與式R7-OH[其中R7代表C1-C6烷基]代表之化合物反應，[14]如[13]所述之製造方法，其中R1為1-庚基，R2為甲基，R7為甲基，及X為Cl，[15]一種製造式(Ib)代表之化合物之方法：
[其中Me代表甲基(同樣應用於下文)，式(Ib)代表之化合物可包括式(IIb)代表之化合物：
或其藥理學上可接受的鹽，其包括至少一個之[2]、[6]及[8]項中任一項所述之製造方法作為此生產過程之一部分，[16]一種製造式(Ib)代表之化合物之方法：
[其中式(Ib)代表之化合物可包括式(IIb)代表之化合物： 或其藥理學上可接受的鹽，其經由至少一種之[4]及[10]任一者所述之化合物進行，[17]一種式(I)代表之化合物：
[其中R1代表C1-C19烷基及R2代表C1-C4烷基]，[此處，式(I)代表之化合物可包括式(II)代表之化合物：
[其中R1及R2具有如式(I)中之相同意義]]具有化學純度97wt%或以上，[其中於包括式(II)代表之化合物之情形，式(I)代表之化合物及式(II)代表之化合物之混合物之化學純度為97wt%或以上]，或其藥理學上可接受的鹽，[18]如[17]所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，或其藥理學上可接受的鹽，其中化學純度為99wt%或以上，[19]如[17]所述之式(I)代表之化合物，其可包括式 (II)代表之化合物，或其藥理學上可接受的鹽，其中化學純度為99.5wt%或以上，[20]如[17]至[19]項中任一項所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，其中R1為1-庚基且R2為甲基，[21]一種式(I)代表之化合物：
[其中R1代表C1-C19烷基且R2代表C1-C4烷基]，[此處，式(I)代表之化合物可包括式(II)代表之化合物：
[其中R1及R2具如式(I)中之相同意義]]，或其藥理學上可接受的鹽，含式(VII)代表之化合物：
[其中R1及R2代表具如式(I)中之相同意義]，以0.5wt%或以下之含量比，[22]如[21]所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，或其藥理學上可接受的鹽，含有0.3wt%或以下之含量比之式(VII)代表之化合物， [23]如[21]所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，或其藥理學上可接受的鹽，含有0.1%或以下之含量比之式(VII)代表之化合物，[24]如[21]至[23]項中任一項所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，其中R1為1-庚基且R2為甲基，[25]一種式(I)代表之化合物：
[其中R1代表C1-C19烷基且R2代表C1-C4烷基]，[此處，式(I)代表之化合物可包括式(II)代表之化合物：
[其中R1及R2具如式(I)中之相同意義]]，或其藥理學上可接受的鹽，含式(VIII)代表之化合物：
[其中R1具如式(I)中之相同意義]，以0.5wt%或以下之含量比，[26]如[25]所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，或其藥理學上可接受的鹽，含0.3wt% 或以下之含量比之式(VIII)代表之化合物，[27]如[25]所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，或其藥理學上可接受的鹽，含0.1wt%或以下之含量比之式(VIII)代表之化合物，[28]如[25]至[27]項中任一項所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，其中R1為1-庚基且R2為甲基，[29]一種式(I)代表之化合物：
[其中R1代表C1-C19烷基且R2代表C1-C4烷基]，[此處，式(I)代表之化合物可包括式(II)代表之化合物：
[其中R1及R2具如式(I)中之相同意義]]，或其藥理學上可接受的鹽，含式(13)代表之化合物：
[其中R2具有如式(I)中之相同意義]，以0.5wt%或以下之含量比，[30]如[29]所述之式(I)代表之化合物，其可包括式 (II)代表之化合物，或其藥理學上可接受的鹽，含0.3wt%或以下之含量比之式(13)代表之化合物，[31]如[29]所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，或其藥理學上可接受的鹽，含0.1wt%或以下之含量比之式(13)代表之化合物，[32]如[29]至[31]項中任一項所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，其中R1為1-庚基且R2為甲基，[33]如[17]至[32]項中任一項所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，其中式(I)代表之化合物與式(II)代表之化合物之組成重量比為90：10至100：0，[34]如[17]至[32]項中任一項所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，其中式(I)代表之化合物與式(II)代表之化合物之組成重量比為92：8至100：0，[35]如[17]至[32]項中任一項所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，其中式(I)代表之化合物與式(II)代表之化合物之組成重量比為95：5至100：0，[36]一種製造式R1C(OR7)3代表之化合物之方法，[其中R1代表C1-C19烷基且R7代表C1-C6烷基]，包含：使式(15)代表之化合物：
[其中R1代表C1-C19烷基，R7代表C1-C6烷基，X代表Cl、Br、I、HSO4或NO3]與式R7-OH[其中R7代表C1-C6烷基]代表之化合物於形成雙層系統之溶劑中反應，[37]如[36]所述之方法，其中形成雙層系統之溶劑為一種烴，[38]如[36]所述之方法，其中形成雙層系統之溶劑為環己烷或甲基環己烷，[39]如[36]至[38]項中任一項所述之方法，其中R1為1-庚基，R7為甲基，X為Cl，[40]一種治療或預防流行性感冒用之組成物，其含有作為活性成分之如前述[17]至[35]項中任一項之化合物或其藥理學可容許之鹽，[41]一種式(I)代表之化合物：
[其中R1代表C1-C19烷基及R2代表C1-C4烷基]，[此處，式(I)代表之化合物可包括式(II)代表之化合物：
[其中R1及R2具如式(I)中之相同意義]]具有97wt%或以上之化學純度，[其中於包括式(II)代表之化合物之情形，式(I)代表之化合物及式(II)代表之化合物之混合物之 化學純度為97wt%或以上]，或其藥理學上可接受的鹽，以下列方法製造，包含：使式(13)代表之化合物：
[其中R2代表C1-C4烷基]與式R1C(OR7)3[其中R1代表C1-C19烷基及R7代表C1-C6烷基]代表之化合物反應，或其藥理學上可接受的鹽，[42]如[41]所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，或其藥理學上可接受的鹽，其中化學純度為99wt%或以上，[43]如[41]所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，或其藥理學上可接受的鹽，其中化學純度為99.5wt%或以上，[44]如[41]至[43]項中任一項所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，其中R1為1-庚基且R2為甲基，[45]一種式(I)代表之化合物：
[其中R1代表C1-C19烷基且R2代表C1-C4烷基]，[此處，式(I)代表之化合物可包括式(II)代表之化合物：
[其中R1及R2具如式(I)中之相同意義]]，或其藥理學上可接受的鹽，含式(VII)代表之化合物：
[其中R1及R2代表具如式(I)中之相同意義]，以0.5wt%或以下之含量比，以下列方法製造，包含：使式(13)代表之化合物：
[其中R2代表C1-C4烷基]與式R1C(OR7)3[其中R1代表C1-C19烷基及R7代表C1-C6烷基]代表之化合物反應，[46]如[45]所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，或其藥理學上可接受的鹽，含0.3wt%或以下之含量比之式(VII)代表之化合物，[47]如[45]所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，或其藥理學上可接受的鹽，含0.1wt%或以下之含量比之式(VII)代表之化合物，[48]如[45]至[47]項中任一項所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，其中R1為1-庚基且 R2為甲基，[49]一種式(I)代表之化合物：
[其中R1代表C1-C19烷基及R2代表C1-C4烷基]，[此處，式(I)代表之化合物可包括式(II)代表之化合物：
[其中R1及R2具如式(I)中之相同意義]]，或其藥理學上可接受的鹽，含式(VIII)代表之化合物：
[其中R1具有如式(I)中之相同意義]，以0.5wt%或以下之含量比，以下列方法製造，包含：使式(13)代表之化合物：
[其中R2代表C1-C4烷基]與式R1C(OR7)3[其中R1代表C1-C19烷基及R7代表C1-C6烷基]代表之化合物反應， [50]如[49]所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，或其藥理學上可接受的鹽，含0.3wt%或以下之含量比之式(VIII)代表之化合物，[51]如[49]所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，或其藥理學上可接受的鹽，含0.1wt%或以下之含量比之式(VIII)代表之化合物，[52]如[49]至[51]項中任一項所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，其中R1為1-庚基且R2為甲基，[53]一種式(I)代表之化合物：
[其中R1代表C1-C19烷基及R2代表C1-C4烷基]，[此處，式(I)代表之化合物可包括式(II)代表之化合物：
[其中R1及R2具如式(I)中之相同意義]]，或其藥理學上可接受的鹽，含未經轉化之式(13)代表之材料化合物：
[其中R2具有如式(I)中之相同意義]，以0.5wt%或以下之含量比，以下列方法製造，包含：使式(13)代表之化合物：
[其中R2代表C1-C4烷基]與式R1C(OR7)3[其中R1代表C1-C19烷基及R7代表C1-C6烷基]代表之化合物反應，[54]如[53]所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，或其藥理學上可接受的鹽，含0.3wt%或以下之含量比之式(13)代表之化合物，[55]如[53]所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，或其藥理學上可接受的鹽，含0.1wt%或以下之含量比之式(13)代表之化合物，或[56]如[53]至[55]項中任一項所述之式(I)代表之化合物，其可包括式(II)代表之化合物，其中R1為1-庚基且R2為甲基。
於本發明中，R1之“C1-C19烷基”代表具1至19個碳原子之直線或分支烷基，可舉例為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基或十九基，較佳為C5-C19烷基，更佳為C5-C17烷基，再更佳為戊基、庚基、壬基、十一基、十三基、十五基或十七基，又更佳為1-戊基、1-庚基、1-壬基、1- 十一基、1-十三基、1-十五基或1-十七基，最佳為1-庚基。
R2之“C1-C4烷基”代表具1至4個碳原子之直線或分支烷基，可列舉如甲基、乙基、丙基或丁基，較佳為甲基或乙基，最佳為甲基。
於R3、R4、R5、R6及R7之“C1-C6烷基”為具1至6個碳原子之直線或分支烷基，可列舉例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，較佳為C1-C4烷基，更佳為甲基或乙基，最佳為甲基。
R4及R5較佳為氫原子或C1-C4烷基，更佳為甲基或乙基，最佳為甲基。R4及R5較佳為相同。又，R4及R5較佳一起形成酮基。
於本發明中，“藥理學上可接受的鹽”可列舉如氫鹵酸鹽，諸如氫氟酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽及氫碘酸鹽；無機酸鹽，諸如硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽及磷酸鹽；烷磺酸鹽，諸如甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽及三氟甲烷磺酸鹽；芳基磺酸鹽，諸如苯磺酸鹽及p-甲苯磺酸鹽；有機酸鹽，諸如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽及順丁烯二酸鹽；胺基酸鹽，諸如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽及天冬胺酸鹽；鹼金屬鹽，諸如鋰鹽、鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；金屬鹽，諸如鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽及鈷鹽；或有機胺鹽或有機銨鹽，諸如銨鹽、t-辛基胺鹽、二苄基胺鹽、啉鹽、葡糖胺鹽、乙二胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環 己基胺鹽、普魯卡因(procain)鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、哌鹽及四甲銨鹽，較佳為氫鹵酸鹽或有機酸鹽，更佳為三氟乙酸鹽。
當本發明之化合物暴露於大氣或與水或有機溶劑攙混時，其可形成水合物或溶劑合物。此種水合物及溶劑合物亦包含於本發明之化合物中。化合物(Ib)及化合物(IIb)包括無水物及水合物。較佳地，化合物(Ib)之水合物及化合物(IIb)之水合物為單水合物。
本發明之化合物於分子中具有非對稱碳原子，因此其存有立體異構物(包括對映異構物及非對映異構物)。本發明之化合物包括此等立體異構物及其任意比例之混合物(包括外消旋型)。
其已知當投與化合物(I)至溫血動物時，於側鏈之3-位置上的醯氧基經例如水解之代謝反應而被轉變成羥基，所產生的化合物(III)顯示藥理學活性(專利文獻1等)。此外，當投與化合物(II)至溫血動物時，於側鏈之2-位置上的醯氧基經例如水解之代謝反應而被轉變成羥基，以相似方式產生化合物(III)。由於化合物(I)及化合物(II)兩者於溫血動物有機體中被轉變成相同化合物(III)，其為一種活性代謝物；由使用化合物(I)及化合物(II)之混合物作為藥物之觀點認為此兩化合物為活性成分。另一方面，由於藥物被要求顯示一致的藥理學效果及物理和化學安定性，其較佳為此等化合物之組成比例為一致，由化合物(I)及化合物(II)之混合物作為藥物的品質的觀點。
於本發明，化合物之化學純度、雜質化合物之量、或化合物(I)及化合物(II)混合物之組成比可以有機化學領域中已知方法測定(例如，高效液體層析法、重量%等)，較佳以高效液體層析法(下文亦稱為HPLC)之峰面積比測定。HPLC測量條件應適當選擇；然而，其較佳如下文所示。
HPLC測量條件(1)
管柱：L-管柱ODS(4.6mmID×25cm，粒徑5μm，Chemicals Evaluation and Research Institute製造)
管柱溫度：30℃
測量波長：210nm
移動相：
A：0.1% PIC B-7(Low UV，Waters Corporation製造)水溶液/乙腈(9/1,v/v)
B：0.1mol/l磷酸鹽緩衝溶液(pH 3.0)/乙腈(7/3,v/v)
[此處，0.1mol/l磷酸鹽緩衝溶液(pH 3.0)為一種緩衝溶液，經由添加0.1mol/l磷酸至0.1mol/l水性磷酸二氫鉀溶液調整其pH至3.0而製備]
梯度條件：
流速：1ml/min
樣品濃度：約1g/l
注射量：20μl
高峰偵測範圍：0分鐘至化合物(I)之保留時間之約1.2倍時間長
HPLC測量條件(2)
管柱：L-管柱ODS(4.6mmID×25cm，粒徑5μm，Chemicals Evaluation and Research Institute製造)
管柱溫度：30℃
測量波長：210nm
移動相：0.1mol/l磷酸鹽緩衝溶液(pH 3.0)/乙腈(23/17,v/v)
[此處，0.1mol/l磷酸鹽緩衝溶液(pH 3.0)為一種緩衝溶液，經由添加0.1mol/l磷酸至0.1mol/l水性磷酸二氫鉀溶液調整其pH至3.0而製備]
流速：1ml/min
樣品濃度：約1g/l
注射量：20μl
高峰偵測範圍：自化合物(I)之保留時間之約1.2倍至18倍時間長
以HPLC測量條件(1)，測量化合物(I)、化合物(II)及雜質化合物之高峰面積比，其偵測自0分鐘至化合物(I)之保留時間的約1.2倍長。以HPLC測量條件(2)，測量雜質化合物之高峰面積比，其偵測自化合物(I)之保留時間的約1.2倍至18倍長。此處，雜質化合物之高峰代表自所有偵測為0.01%或以上高鋒減去化合物(I)之高峰、化合物(II)之高峰、及當僅單獨注射溶劑之高峰[例如，溶劑之高峰及來自雜訊之高峰]。
依據下列方程式可計算化合物(I)之化學純度(%)。
化合物(I)之化學純度=100-雜質化合物之高峰面積比(%)之總和
化合物(I)可包括化合物(II)，於化合物(I)包括化合物(II)之情形，化學純度計算為化合物(I)及化合物(II)之混合物。
化合物(VII)之含量可被計算為HPLC測量條件(2)下之高峰面積比。化合物(VIII)及化合物(13)之含量可被計算為HPLC測量條件(1)下之高峰面積比。
化合物(I)及化合物(II)之高峰面積比可依據前述HPLC測量條件(1)被測量。化合物(I)及化合物(II)之混合物之組成比(%)可由下列方程式計算。
化合物(I)之組成比=[化合物(I)之高峰面積比/[化合物(I)之高峰面積比+化合物(II)之高峰面積比]]×100
化合物(II)之組成比=[化合物(II)之高峰面積比/[化合物(I)之高峰面積比+化合物(II)之高峰面積比]]×100
化合物(I)或其藥理學上可接受的鹽之化學純度較佳為95%以上，更佳為97%以上，再更佳為98%以上，又更佳99%以上，最佳為99.5%以上，以重量計。化合物(I)可含有化合物(II)，於化合物(I)含有化合物(II)之情形，經由取化合物(I)及化合物(II)作為活性成分計算化學純度。更佳為非為化合物(I)[及化合物(II)]或其藥理學 上可接受的鹽之化合物之含量低於偵測限值。
關於可含有化合物(II)之化合物(I)，化合物(I)及化合物(II)之組成比較佳為85：15至100：0，更佳為90：10至100：0，再更佳為92：8至100：0，最佳為95：5至100：0，以重量計。式(II)代表之化合物之含量可低於偵測限值。
關於化合物(I)或其藥理學上可接受的鹽，化合物(VII)之含量較佳為2%或以下，更佳為1%或以下，再更佳為0.5%或以下，又更佳0.3%或以下，最佳為0.1%或以下，以重量計。其較佳為化合物(VII)之含量低於偵測限值。
關於化合物(I)或其藥理學上可接受的鹽，化合物(VIII)之含量較佳為2%或以下，更佳為1%或以下，再更佳為0.5%或以下，又更佳0.3%或以下，最佳為0.1%或以下，以重量計。其較佳為化合物(VIII)之含量低於偵測限值。
關於化合物(I)或其藥理學上可接受的鹽，化合物(13)之含量較佳為2%或以下，更佳為1%或以下，再更佳為0.5%或以下，又更佳0.3%或以下，最佳為0.1%或以下，以重量計。其較佳為化合物(13)之含量低於偵測限值。
方法A所示發明優於眾所皆知的製造方法或合成中間物，例如以下列所提供之觀點。
(i)關於方法W之化合物(IVb)及方法Z之化合物(VIb)之製造步驟，由於乙醯胺基存於其起始材料化合 物(IVa)及化合物(VIa)，N-甲基化為副反應發生。例如，關於化合物(VIa)，N-甲基化化合物以約12%產生(參考比較實施例1之化合物(VIa)之N-甲基化化合物的數據)。
相反地，化合物(7)不具有除側鏈之1-位置羥基外可被甲基化之官能基，如此於化合物(7)之甲基化反應中不會發生為副反應之N-甲基化。此外，化合物(7)之唑啶環同時作為保護基以防止N-甲基化及作為步驟A-6中於5-位置被轉化為乙醯胺基之一部分結構。又，由於化合物(7)為一種結晶固體，其可容易經再結晶而純化。因此，化合物(7)有助於方法A中總產率之改進，經由達到側鏈1-位置上羥基之有效甲基化，及經由達到方法A中步驟數目之減少。
(ii)關於方法W、方法Y及方法Z中化合物(IVg)之製造步驟，由於反應於80℃或以上高溫進行，使用約6莫耳疊氮化鈉，其極危險，尤其以工業上的觀點，當考量疊氮化物化合物之爆炸性時。此外，4-位置反應之立體選擇性不足，如此化合物(IVg)及不欲的立體異構物(其中疊氮基具有化合物(IVg)之相對構形)之產生比為約7：1(參考比較實施例2)。
相反地，關於化合物(8)之疊氮化反應，使用路易士酸，使用之疊氮化劑之量減少至約1.5至2當量，且此反應於0℃至30℃之極溫和條件下進行。此外，4-位置上之反應之立體選擇性被改善，如此化合物(9)及不欲之立體異構物之產生比被改善至15：1(參考描述於實施例1之步驟A-6之數據)。
因此，由工業上的觀點，由化合物(8)製造化合物(9)之方法改善方法A之實用性，經由達到疊氮化反應之安全性改善及所欲異構物之立體選擇性生產之改善。
(iii)方法Y及方法Z中化合物(IIIa)為一種三氟乙酸之鹽，其有腐蝕性，且為一種非晶形固體，因此無法容易地經由再結晶純化。
相反地，化合物(13)產自化合物(12)，經由於溫和條件下僅與水反應。此外，由於化合物(13)為一種結晶固體，其可容易經由再結晶純化。由工業上的觀點，使用於生產之最終步驟中具有儘可能高的純度之起始材料為極端重要的，以便獲得具高純度之所欲化合物。因此，化合物(13)有助於高純度之化合物(I)之生產，經由於最終步驟中提供具高純度之起始材料。
(iv)關於方法W中化合物(IVk)及化合物(Ia)之生產步驟，(a)羧基之保護為必需，(b)產生2,3-二醯化化合物為副產物，及(c)須經矽膠管柱色層分析之純化以移除衍生自反應物之辛酸。此處，作為使用原酸酯(ortho ester)之羥基醯化反應，已知下列反應(Carbohydrate Research,1987,Vol.167,pp.77-86)。Ra代表C1-C4烷基等。於下列反應，反應官能基為僅一羥基。
相反地，已知無相似之於氮官能基(胍基)存在下進行之醯化反應，其被認為更為活性。於自化合物(13)製 造化合物(I)之步驟，醯化反應於胍基存在下以良好產率進行。於本步驟中，(a’)羧基之保護為不必要的，(b’)選擇性單-醯化進行，造成為副產物之2,3-二醯化化合物為不足量生產，及(c’)不需以矽膠管柱色層分析移除衍生自反應物之副產物。因此，自化合物(13)之化合物(I)之製造方法對高純度化合物(I)之製造有極大貢獻。
(v)迄今尚未知悉使用亞胺基酯之羥基之醯化反應。自化合物(13)之化合物(I)之製造步驟亦可使用亞胺基酯化合物(15)及式R7-OH代表之化合物進行，替代原酸酯化合物(14)。以習用方法之化合物(14)之製造為極低產率[參閱下列提供之(vii)]。經直接使用化合物(15)，亦可省略自化合物(15)得到化合物(14)之無效率的製造步驟。
(vi)關於方法W中化合物(IVk)及化合物(Ia)之製造步驟，化合物(VII)，為一種2,3-二醯化化合物，作為副產物被產生。因此，必須減少所含化合物(VII)之量以獲得高純度之化合物(Ia)(參閱比較實施例3)。
於自化合物(13)得到化合物(I)之製造步驟，使用化合物(14)或化合物(15)可達到選擇性單醯化反應，如此可製造化合物(I)中所含化合物(VII)之量為較少至實用上的範圍(參閱實施例1之步驟A-10)。
因此，自化合物(I3)獲得化合物(I)之製造方法大大地有助於高純度化合物(I)之生產。
(vii)於化合物(14)之生產中，當使用式R7-OH代表之化合物作為反應物及作為溶劑以與化合物(15)反 應時，依據公開已知的方法(Journal of American Chemical Society,1942，vol.64，pp.1825-1827)，化合物(14)之產率約為35%至50%(參閱比較實施例4)。
相反地，當使化合物(15)於形成雙層系統之溶劑中與式R7-OH代表之化合物反應時，顯著改善化合物(14)之產率至約80%至85%(參閱實施例9)。因此，自化合物(15)獲得化合物(14)製造方法有助於改進方法A之總產率，經由提供一種製造化合物(14)之有效率的方法，其被用於化合物(I)之生產。
由工業上的觀點，與眾所皆知的製造方法相比較下，依據本發明經由新穎合成中間物之製造神經胺酸衍生物之方法為優異的。此外，以本發明之製造方法可以高產率獲得具高純度之神經胺酸衍生物。
[較佳具體例之詳細說明]
於本發明，製造神經胺酸衍生物之方法可依據下列方法A至方法G進行。
於方法A至方法G，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及X具有如上述之相同意義。
方法A至方法G中各步驟之反應所使用之溶劑並未限制，只要其不會抑制反應並溶解起始材料至某程度即可，可為例如，選自下列溶劑群。此溶劑群包含脂族烴類諸如己烷、戊烷、石油醚及環己烷；芳族烴類諸如苯、甲苯及二甲苯；鹵化烴類諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯及二氯苯；醚類諸如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷及二乙二醇二甲基醚；酮類諸如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮及環己酮；酯類諸如乙酸乙酯、乙酸丙酯及乙酸丁酯；腈類諸如乙腈、丙腈、丁腈及異丁腈；羧酸諸如乙酸及丙酸；醇類諸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇及2-甲基-2-丙醇；醯胺類諸如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮及六甲基膦醯胺；亞碸類諸如二甲基亞碸；碸類諸如硫烷(sulforane)；水；及其混合物。
於方法A至方法G之各步驟之反應，反應溫度依溶劑、起始材料、反應物等不同而被適當選擇。此外，反應時間依溶劑、起始材料、反應物等而不同，被適當選擇。
於方法A至方法G之各步驟之反應，於此反應完成後，依據常規方法，各步驟之所欲化合物可自反應混合物分離。可獲得所欲化合物，例如經由，(i)視需要 移除諸如催化劑之不溶物質，(ii)經由添加水及與水不溶的溶劑(例如，乙酸乙酯等)至反應混合物提取所欲化合物，(iii)以水洗滌有機層並如需要使用乾燥劑諸如無水硫酸鎂乾燥，及(iv)餾除溶劑。如需要所獲得之所欲化合物可以習用方法(例如，再結晶、再沉澱、或矽膠管柱色層分析)進一步經純化。此外，無須純化亦可於隨後反應使用各步驟之所欲化合物。
(方法A)
方法A顯示製造式(I)代表之化合物[其可包括式(II)代表之化合物]或其藥理學上可接受的鹽之方法。
(步驟A-1)
步驟A-1為一種使眾知化合物(1)與式R3OH代表之醇於酸存在下反應以產生化合物(2)之步驟。式R3OH代表之醇為眾知，或可輕易地由眾知化合物產生，較佳為甲醇。
使用之酸並未限制，只要其用於使用醇酯化羧基即可，例如，可為有機酸諸如乙酸、丙酸、三氟乙酸及五氟丙酸，及有機磺酸諸如p-甲苯磺酸、樟腦磺酸及三氟甲烷磺酸，或無機酸諸如氯化氫、溴化氫、碘化氫、磷酸、硫酸及硝酸，較佳為無機酸，且最佳為硫酸。
於步驟A-1，可使用式HC(OR3)3代表之化合物加速此反應。式HC(OR3)3代表之化合物為眾知，或可輕易由眾知化合物生產。式HC(OR3)3代表之化合物較佳為原甲酸三甲酯[HC(OMe)3]。式HC(OR3)3代表之化合物中R3較佳為相同於式R3OH代表之醇中的R3。
使用之溶劑較佳為芳族烴、鹵化烴、式R3OH代表之醚或醇，更佳為式R3OH代表之醇，最佳為甲醇。
反應溫度較佳為-20℃至100℃，更佳為20℃至60℃。
反應時間較佳為30分鐘至40小時，更佳為1至10小時。
(步驟A-2)
步驟A-2為一種使化合物(2)與乙酸酐於酸存在下反應得到化合物(3)之步驟。
使用之酸並未限制，只要其經由於四氫哌喃環之2-及3-位置之乙酸排除、四氫哌喃環之4-及5-位置之唑啉環之形成、及側鏈之1-、2-及3-位置上羥基之乙醯化促進碳-碳雙鍵之形成即可。例如，其可為有機酸諸如乙酸、丙酸、三氟乙酸及五氟丙酸，有機磺酸諸如p-甲苯磺酸、樟腦磺酸及三氟甲烷磺酸，或無機酸諸如氯化氫、溴化氫、碘化氫、磷酸、硫酸及硝酸，較佳為無機酸，最佳為硫酸。
使用之溶劑較佳為一種烴，最佳為1-庚烷。步驟A-2於無溶劑下進行亦為較佳。
反應溫度較佳為-20℃至100℃，反應溫度更佳為0℃至60℃。
反應時間較佳為30分鐘至60小時，更佳為1至20小時。
(步驟A-3)
步驟A-3為一種使化合物(3)與式NaOR3代表之化合物反應以生產化合物(4)之步驟。
於步驟A-3，式NaOR3代表之化合物較佳為甲醇鈉或乙醇鈉，最佳為甲醇鈉。於步驟A-3，可使用式LiOR3或KOR3代表之化合物而非式NaOR3代表之化合物。式NaOR3、LiOR3或KOR3代表之化合物中R3較佳為相同於化合物(3)之R3。
使用之溶劑較佳為醇，更佳為甲醇或乙醇，最佳為甲醇。且使用之溶劑較佳為式R3OH代表之醇[其中R3相同於式NaOR3代表之化合物之R3]。
反應溫度較佳為-20℃至70℃，更佳為0℃至50℃。
反應時間較佳為1分鐘至5小時，更佳為5分鐘至1小時。
(步驟A-4)
步驟A-4為一種使化合物(4)與化合物(5)或化合物(6)反應產生化合物(7)之步驟。化合物(5)或化合物(6)為眾知，或可輕易由眾知化合物所生產者。
於步驟A-4，化合物(5)及化合物(6)，較佳使用化合物(5)，更佳為碳酸二甲酯[(MeO)2CO]或碳酸二乙酯，最佳為碳酸二甲酯。
於步驟A-4，於化合物[(R6O)2CO]之情形，使用其中化合物(5)之R4及R5一起形成酮基者，較佳可進一步使用一種鹼。此鹼並未限制，只要其係用於轉化1,2-二醇為環碳酸鹽即可，例如可為鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫；鹼金屬碳酸氫鹽諸如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；鹼金屬氫氧化物諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鉀；鹼土金屬氫氧化物諸如氫氧 化鈣及氫氧化鋇；鹼金屬氫化物諸如氫化鋰、氫化鈉及氫化鉀；鹼金屬醯胺諸如鋰醯胺、鈉醯胺及鉀醯胺；鹼金屬烷醇諸如甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉及第三丁醇鉀；鋰烷基醯胺諸如鋰二異丙基醯胺；鋰矽烷基醯胺諸如鋰雙三甲基矽烷基醯胺及鈉雙三甲基矽烷基醯胺；或有機胺諸如三乙基胺、三丁基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基哌啶、N-甲基啉、N-乙基啉、吡啶、甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、4-吡咯啶并吡啶、2,6-二(第三丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環[4,3,0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯(DBU)；較佳為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬烷醇或鹼金屬氫化物，更佳為鹼金屬烷醇，最佳為甲醇鈉。
於步驟A-4，於使用化合物(5)[除了式(R6O)2CO代表之化合物之外]或化合物(6)之情形，較佳可進一步使用酸。此酸並未限定，只要其用於轉化1,2-二醇至環縮醛或環縮酮即可，例如可為有機酸諸如乙酸、丙酸、三氟乙酸及五氟丙酸，有機磺酸諸如p-甲苯磺酸、樟腦磺酸、及三氟甲烷磺酸，或無機酸諸如氯化氫、溴化氫、碘化氫、磷酸、硫酸及硝酸。
於步驟A-4，於使用化合物[(R6O)2CO]之情形，其中化合物(5)之R4及R5一起形成酮基，使用之溶劑較佳為醇，更佳為甲醇或乙醇，最佳為甲醇。於使用化合物(5)之情形，使用之溶劑較佳為式R6OH[其中R6相同於化合物 (5)之R6]代表之醇。此外，使用之溶劑較佳為式R6OH[其中R6為相同於化合物(5)之R6]代表之醇。
於步驟A-4，於使用化合物(5)[除了式(R6O)2CO代表之化合物之外]或化合物(6)之情形，使用之溶劑較佳為鹵化烴、醯胺、或酮，更佳為酮，最佳為丙酮。於使用化合物(5)[除了式(R6O)2CO代表之化合物之外]之情形，使用之溶劑為一種酮，此溶劑較佳為式(6)代表之酮。
反應溫度較佳為-30℃至80℃，更佳為0℃至50℃。
反應時間較佳為30分鐘至60小時，更佳為1至20小時。
(步驟A-5)
步驟A-5為一種使化合物(7)與式(R2O)2SO2代表之化合物於鹼存在下反應，以生產化合物(8)之步驟。式(R2O)2SO2代表之化合物為眾知，或可輕易自眾知化合物生產者。
於步驟A-5，式(R2O)2SO2代表之化合物較佳為二甲基硫酸[(MeO)2SO2]。
使用之鹼並未限制，只要其用於羥基之烷化，例如可為，步驟A-4中所指之鹼，較佳為鹼金屬氫化物，最佳為氫化鈉。
使用之溶劑較佳為醚、醯胺、或其混合物，更佳為四氫呋喃、N,N-二甲基乙醯胺、或其混合物，最佳為四氫呋喃及N,N-二甲基乙醯胺之混合物。
反應溫度較佳為-50℃至80℃，更佳為-20℃至50℃。
反應時間較佳為10分鐘至20小時，更佳為30分鐘至10小時。
(步驟A-6)
步驟A-6為一種使化合物(8)與三甲基矽烷基疊氮化物於路易士酸存在下反應以生產化合物(9)之步驟。
使用之路易士酸並未限制，只要其促進經唑啶環之開環完成疊氮化即可，例如可為，鹵化鋅諸如氯化鋅及溴化鋅；三鹵化硼諸如三氟化硼、三氯化硼及三溴化硼，及其與醚或硫醚之錯合物；鈦(IV)烷醇諸如甲醇鈦(IV)、乙醇鈦(IV)、丙醇鈦(IV)、異丙醇鈦(IV)、丁醇鈦(IV)及2-乙基己醇鈦(IV)；烷醇鋯(IV)諸如乙醇鋯(IV)、丙醇鋯(IV)、異丙醇鋯(IV)異丙醇錯合物、丁醇鋯(IV)及第三丁醇鋯(IV)；烷醇鈧(III)諸如異丙醇鈧(III)；鈧鹽諸如三氟甲烷磺酸鈧；烷醇釔(III)諸如異丙醇釔(III)；釔鹽諸如三氟甲烷磺酸釔；異丙醇鑭系諸如異丙醇釓(III)、異丙醇鏑(III)、異丙醇鐿(III)及異丙醇鉺(III)；烷醇鋁諸如乙醇鋁、丁醇鋁、第二丁醇鋁及第三丁醇鋁；較佳為烷醇鈦(IV)，且最佳為異丙醇鈦(IV)。
使用之溶劑較佳為芳族烴、醇、或其混合物，更佳為2-丙醇、2-甲基-2-丙醇、甲苯或其混合物，最佳為2-甲基-2-丙醇及甲苯之混合物。
反應溫度較佳為-20℃至60℃，更佳為0℃至30℃。
反應時間較佳為1至100小時，更佳為5至30小時。
(步驟A-7)
步驟A-7包含(步驟A-7a)，一種以三苯基膦處理化合 物(9)之步驟；及(步驟A-7b)，一種以鹼及水處理步驟A-7a獲得之化合物之步驟。
(步驟A-7a)
使用之溶劑較佳為醚或酯，更佳為四氫呋喃或乙酸乙酯，最佳為四氫呋喃。
反應溫度較佳為-30℃至100℃，更佳為0℃至70℃。
反應時間較佳為1分鐘至20小時，更佳為5分鐘至5小時。
(步驟A-7b)
使用之鹼並未限制，只要其促進酯基之水解及環碳酸酯基之排除，例如可為，鹼金屬碳酸鹽諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫；鹼金屬碳酸氫鹽諸如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；鹼金屬氫氧化物諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鉀；或鹼土金屬氫氧化物諸如氫氧化鈣及氫氧化鋇，較佳為鹼金屬氫氧化物，更佳為氫氧化鈉或氫氧化鉀，最佳為氫氧化鈉.
使用之溶劑較佳為醚或醇，更佳為四氫呋喃、甲醇或乙醇，最佳為四氫呋喃。
反應溫度較佳為-30℃至100℃，更佳為0℃至70℃。
反應時間較佳為10分鐘至20小時，更佳為30分鐘至10小時。
於化合物(9)之1,2-二醇之保護基為一環形縮醛或環形縮酮時，1,2-二醇保護基之去保護經由以鹼及水處理步驟A-7a獲得之化合物來進行，然後調整反應混合物之pH至酸性。
(步驟A-8)
步驟A-8為一種使化合物(10)與化合物(11)反應以生產化合物(12)之步驟。化合物(11)可依據方法F生產。
使用之溶劑較佳為水、醯胺、酮、腈及醇，或其混合物，更佳為水及醇之混合物，最佳為水及甲醇之混合物。
反應溫度較佳為-30℃至80℃，更佳為0℃至50℃。
反應時間較佳為1至160小時，更佳為5至80小時。
(步驟A-9)
步驟A-9為一種使化合物(12)與水反應產生化合物(13)之步驟。
使用之溶劑較佳為醇、水或其混合物，更佳為甲醇、水，或其混合物，且最佳為水。
反應溫度較佳為0℃至160℃，更佳為50℃至110℃。
反應時間較佳為30分鐘至20小時，更佳為1至10小時。
於步驟A-8及步驟A-9，化合物(13)亦可經由化合物(10)與式(23)代表之化合物或其鹽之反應而產生：
化合物(23)或其鹽為眾知，或可輕易自眾知化合物產生。
於本步驟中，化合物(23)或其鹽較佳為化合物(23)之鹽酸鹽。於此步驟，在控制反應期間pH之目的上可進 一步使用鹼(較佳為有機胺或鹼金屬氫氧化物，更佳為鹼金屬氫氧化物)。
使用之溶劑較佳為醇、水或其混合物，最佳為甲醇與水之混合物。
反應溫度較佳為-20℃至70℃，更佳為0℃至50℃。
反應時間較佳為1至200小時，更佳為10至100小時。
反應期間之pH較佳為7至10，更佳為7至9。
(步驟A-10)
步驟A-10為一種使化合物(13)與化合物(14)於酸存在下反應以產生化合物(I)[其可含有式(II)代表之化合物]之步驟。化合物(14)可依據方法G生產。
於步驟A-10，化合物(14)較佳為三烷基原辛酸酯[C7H15C(OR7)3]，更佳為三甲基原辛酸酯。
使用之酸並未限制，只要其促進其中使用原酸酯之羥基之醯化反應即可，例如可為，有機酸諸如乙酸、丙酸、三氟乙酸丮五氟丙酸，有機磺酸諸如p-甲苯磺酸、樟腦磺酸、及三氟甲烷磺酸，或無機酸諸如氯化氫、溴化氫、碘化氫、磷酸、硫酸及硝酸，較佳為有機磺酸或無機酸，更佳為p-甲苯磺酸、硫酸或氯化氫，且最佳為氯化氫。
使用之溶劑較佳為醇，最佳為甲醇。使用之溶劑較佳為式R7OH代表之醇[其中R7相同於化合物(14)之R7]。
反應溫度較佳為-30℃至80℃，更佳為0℃至50℃。
反應時間較佳為5分鐘至20小時，更佳為10分鐘至5小時。
於步驟A-10，化合物(I)[其可含有式(II)代表之化合物]亦可經由化合物(13)與化合物(15)及式R7-OH代表之化合物於酸存在下反應而產生。化合物(15)可依據方法G生產。
於此步驟，化合物(15)較佳為式(15a)代表之化合物：
使用之酸並未限制，只要其促進此反應即可，較佳為前述有機磺酸或無機酸，更佳為p-甲苯磺酸、硫酸或氯化氫，最佳為氯化氫。
使用之溶劑較佳為醇，最佳為甲醇。使用之溶劑較佳為式R7OH代表之醇[其中R7相同於化合物(15)之R7]。
反應溫度較佳為-30℃至80℃，更佳為0℃至50℃。
反應時間較佳為5分鐘至20小時，更佳為10分鐘至5小時。
(方法B)
方法A中自化合物(9)至化合物(12)之生產亦可依據方法B進行。
(步驟B-1)
步驟B-1為一種經使用三苯基膦及水還原化合物(9)以產生化合物(16)之步驟。
使用之溶劑較佳為醚或酯，更佳為四氫呋喃或乙酸乙酯，最佳為乙酸乙酯。
反應溫度較佳為20℃至120℃，更佳為50℃至90℃。
反應時間較佳為10分鐘至20小時，更佳為30分鐘至5小時。
(步驟B-2)
步驟B-2為一種使化合物(16)與化合物(11)反應以產生化合物(17)之步驟。
使用之溶劑較佳為醚或酯，更佳為四氫呋喃或乙酸乙酯，最佳為乙酸乙酯。
反應溫度較佳為-30℃至80℃，更佳為0℃至50℃。
反應時間較佳為1至80小時，更佳為5至40小時。
(步驟B-3)
步驟B-3為一種以鹼處理化合物(17)以產生化合物(12)之步驟。
使用之鹼並未限制，只要其促進環形碳酸酯基之排除及酯基之水解即可，例如可為，鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫氧化物、或鹼土金屬氫氧化物，如步驟A-7b中所指出者，較佳為鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬氫氧化物，更佳為碳酸鈉或碳酸鉀，最佳為碳酸鉀。
使用之溶劑較佳為醇，更佳為甲醇。於本步驟中，其較佳為存有水。
反應溫度較佳為-30℃至80℃，更佳為0℃至50℃。
反應時間較佳為30分鐘至20小時，更佳為1至10小時。
於1,2-二醇之保護基為環形縮醛或環形縮酮之情形，1,2-二醇之保護基之去保護係經由以鹼處理化合物(17)然後調整反應混合物之pH至酸性進行。
(方法C)
方法A中自化合物(8)至化合物(12)之生產亦可依據方法C進行。
(步驟C-1)
步驟C-1為一種使化合物(8)與式NaOR3代表之化合物反應以生產化合物(18)之步驟。
於步驟C-1，式NaOR3代表之化合物較佳為甲醇鈉。
步驟C-1可以相似於步驟A-3之方式進行。
(步驟C-2)
步驟C-2為一種使化合物(18)與乙酸酐於酸或鹼存在下反應以生產化合物(19)之步驟。
於步驟C-2，使用酸之情形，其可以相同於步驟A-2之方式進行。
於步驟C-2，使用鹼之情形，使用之鹼較佳為步驟A-4中所指有機鹼，更佳為三乙基胺、三丁基胺、N,N-二異丙基乙基胺、4-二甲基胺基吡啶，或其混合物，最佳為三乙基胺及4-二甲基胺基吡啶之混合物。
使用之溶劑較佳為芳族烴、酯，或其混合物，更佳為酯，且最佳為乙酸乙酯。
反應溫度較佳為-30℃至80℃，更佳為0℃至50℃。
反應時間較佳為5分鐘至10小時，更佳為10分鐘至5小時。
(步驟C-3)
步驟C-3為一種使化合物(19)與三甲基矽烷基疊氮化物於路易士酸存在下反應以生產化合物(20)之步驟。
步驟C-3可以相似於步驟A-6之方式進行。
(步驟C-4)
步驟C-4為一種經由使用三苯基膦及水還原化合物(20)以生產化合物(21)之步驟。
步驟C-4可以相似於步驟B-1之方式生產。
(步驟C-5)
步驟C-5為一種使化合物(21)與化合物(11)反應以生產化合物(22)之方式。
步驟C-5可以相似於步驟B-2之方式進行。
(步驟C-6)
步驟C-6為一種以鹼處理化合物(22)以生產化合物(12)之步驟。
步驟C-6可以相似於步驟B-3之方式進行。
(方法D)
於方法A中自化合物(9)至化合物(13)之生產亦可依據方法D進行。
(步驟D-1)
步驟D-1為一種經使用三苯基膦及水還原化合物(9)以產生化合物(16)之步驟。
步驟D-1可以相似於步驟B-1之方式進行。
(步驟D-2)
步驟D-2為一種使化合物(16)與化合物(23a)反應產生化合物(24)之步驟。
於此步驟中，於反應期間控制pH之目的上可進一步使用鹼(較佳為有機胺或鹼金屬氫氧化物，更佳為鹼金屬 氫氧化物)。
使用之溶劑較佳為醇、水，或其混合物，最佳為甲醇及水之混合物。
反應溫度較佳為-20℃至70℃，更佳為0℃至50℃。
反應時間較佳為1至200小時，更佳為10至100小時。
反應期間之pH較佳為7至10，更佳為7至9。
(步驟D-3)
步驟D-3為一種以鹼處理化合物(24)以產生化合物(13)之步驟。
步驟D-3可以相似於步驟B-3之方法進行。
(方法E)
方法A中自化合物(10)至化合物(13)之生產可依據方法E進行。
(步驟E-1)
步驟E-1為一種使化合物(10)與化合物(23a)反應而產生化合物(13)之步驟。
步驟E-1可以相似於步驟D-2之方式進行。
(方法F)
方法F顯示製造化合物(11)之方法。
(步驟F-1)
步驟F-1為一種使化合物(23a)與二-t-丁基二碳酸酯(Boc2O)於鹼存在下反應以產生化合物(25)之步驟。化合物(23a)為眾知，或亦可輕易自眾知化合物生產。
使用之鹼並未限制，只要其使用於以第三丁氧基羰基為胺基之保護即可，例如可為，如步驟A-4所指鹼金屬 碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬氫化物、或有機胺，較佳為有機胺，最佳為N,N-二異丙基乙基胺。
使用之溶劑較佳為醯胺，最佳為N,N-二甲基甲醯胺。
反應溫度較佳為-30℃至80℃，更佳為0℃至50℃。
反應時間較佳為30分鐘至20小時，更佳為1至5小時。
(步驟F-2)
步驟F-2為一種使化合物(25)與鹼反應產生化合物(25)之陰離子，然後使其與二-t-丁基碳酸酯反應以生產化合物(11)之步驟。
使用之鹼並未限制，只要其用於以第三丁氧基羰基為亞胺基之保護即可，例如可為，如步驟A-4所指之鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬氫化物、鹼金屬醯胺、鹼金屬烷醇、鋰烷基醯胺、鋰矽烷基醯胺、或有機胺，較佳為鹼金屬氫化物，最佳為氫化鈉。
使用之溶劑較佳為醚，且最佳為四氫呋喃。
化合物(25)與鹼之反應之反應溫度較佳為-40℃至10℃，更佳為-20℃至5℃。
化合物(25)與鹼之反應之反應時間較佳為10分鐘至5小時，更佳為30分鐘至2小時。
此陰離子與二-第三丁基二碳酸酯之反應之反應溫度較佳為20℃至120℃，更佳為50℃至90℃。
此陰離子與二-第三丁基二碳酸酯之反應之反應時間較佳為30分鐘至10小時，更佳為1至5小時。
(方法G)
方法G顯示一種製造化合物(14)及化合物(15)之方法。
(步驟G-1)
步驟G-1為一種使化合物(26)與式R7OH代表之化合物於式HX代表之酸存在下反應，以產生化合物(15)之步驟。化合物(26)為眾知，或亦可由眾知化合物生產。
於步驟G-1，式HX代表之酸較佳為氯化氫。於步驟G-1，式R7OH代表之化合物較佳為甲醇。
使用之溶劑較佳為醚、脂族烴、或芳族烴，更佳為酯，且最佳為乙酸甲酯。
反應溫度較佳為-50℃至50℃，更佳為-20℃至20℃。
反應時間較佳為1至100小時，更佳為5至50小時。
(步驟G-2)
步驟G-2為一種使化合物(15)與式R7OH代表之化合物反應產生化合物(14)之步驟。
於步驟G-2，式R7OH代表之化合物較佳為甲醇。式R7OH代表之化合物中R7較佳為相同於化合物(15)之R7。式R7OH代表之化合物相對於化合物(15)之體積比較佳為0.5至5，更佳為1至3。
使用之溶劑較佳為形成雙層系統之溶劑。此處，雙層系統之形成意指反應溶液中式R7OH代表之化合物及 溶劑形成不為均一且彼此分離之雙層，且經適當攪拌反應溶液，存於反應溶液之化合物，端視其脂質溶解性或水溶解性，可移至其中此化合物可更輕易溶解之另一層。使用之溶劑較佳為一種烴，更佳為脂族烴或芳族烴，再更佳為脂族烴，又更為佳環己烷、甲基環己烷或乙基環己烷，特佳為環己烷或甲基環己烷，最佳為甲基環己烷。過量之式R7OH代表之化合物亦可使用作為溶劑。
甲基環己烷及甲醇之混合比(體積比)較佳為10：1至1：2，更佳為5：1至1：1。
反應溫度較佳為-20℃至90℃，更佳為10℃至60℃。
反應時間較佳為30分鐘至30小時，更佳為2至15小時。
依據本發明之神經胺酸衍生物(I)已知具有優異神經醯胺酶抑制活性，因此有用於作為治療或預防流行性感冒之藥物(參閱前述專利文獻1或2)。
於使用依據本發明之神經胺酸衍生物(I)作為醫藥之情形，尤其作為治療或預防流行性感冒之藥物，其本身可被投與，或其可與適當賦形劑、稀釋劑等藥理學上可接受者混合，呈錠劑、膠囊、顆粒、粉末、糖漿、注射液、油膏、液體調配物、懸浮液、氣溶膠、菱形錠等投與。依據本發明之醫藥可經口或腸胃外投與，且較佳為作為活性成分之化合物(I)以可直接被遞送致肺臟或呼吸道(其包括口內及鼻內部份)的方式被投與。
經使用添加劑諸如賦形劑、黏結劑、崩解劑、潤滑劑、安定劑、嚐味或聞味用矯味劑、懸浮劑、稀 釋劑及調配用溶劑，透過已知方法生產此等醫藥藥物。
僅管劑量端視欲投與病患(溫血動物，較佳為人類)之症狀、體重、年齡等而變化，其較佳為以每日下限0.1mg(較佳為1mg)及上限1000mg(較佳為500mg)投與，每日1次或數次，端視症狀而定。
[實施例]
參考下列實施例更詳細描述本發明；然而本發明之範疇並未限於此等實施例。
(實施例1)
(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-胍-6-[(1R,2R)-2-羥基-1-甲氧基-2-(辛醯基氧基)丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸[化合物(Ib)]之合成
步驟A-1：甲基N-乙醯基神經胺酸酯
添加三甲基原甲酸酯(116.67g)及甲醇(2720ml)至N-乙醯基神經胺酸(340.00g)並使懸浮。於室溫攪拌下添加濃硫酸(8.63g)至此懸浮液，於40℃攪拌混合物3小時。於減壓下餾除溶劑直到溶液之量成為約1530ml，於30℃添加二丁基醚(4420ml)至反應溶液，並於相同溫度攪拌反應溶液1小時。於0℃進一步攪拌1小時，過濾結晶。以甲醇(170ml)及二丁基醚(510ml)之混合物洗滌結晶並於減壓下乾燥得到呈白色固體之標題化合物(342.11g，96.3%產率)。
MS(FAB)：m/z 324[M+H]+
HRMS(ESI)：精確計算質量C12H22NO9[M+H]+ 324.12946，實測值324.12966
IR(KBr)：3340,2938,1741,1638,1553,1438,1375,1279,1127,1033cm-1
1H NMR(D2O,500MHz)：1.80(1H,dd,J=12.1,12.9Hz),1.94(3H,s),2.20(1H,dd,J=5.0,12.9Hz),3.44(1H,dd,J=1.0,9.2Hz),3.51(1H,dd,J=6.2,11.8Hz),3.62(1H,ddd,J=2.8,6.2,9.2Hz),3.73(1H,dd,J=2.8,11.8Hz),3.73(3H,s),3.81(1H,dd,J=10.2,10.2Hz),3.95(1H,ddd,J=5.0,10.2,12.1Hz),3.96(1H,dd,J=1.0,10.2Hz)。
13C NMR(D2O,125MHz)：22.2,38.7,52.1,53.6,63.2,66.7,68.3,70.2,70.4,95.4,171.5,174.9。
步驟A-2：甲基(3aS,4R,7aR)-4-[(1S,2R)-1,2,3-三乙醯氧基丙基]-2-甲基-3a,7a-二氫-4H-哌喃并[3,4-d][1,3]唑-6-羧酸酯
添加庚烷(600ml)及無水乙酸(814.70g)至步驟A-1獲得之化合物(300.00g)並使懸浮。冷卻此懸浮液至0℃，並於40℃或以下之攪拌下逐滴添加濃硫酸(209.32g)。於40℃攪拌混合物4小時後，使其冷卻至0℃，於40℃或以下逐滴添加三乙基胺(431.93g)。於40℃或以下，攪拌下逐滴添加反應溶液至水(1800ml)、26%氨水(916.79g)及甲苯(4500ml)之混合物(其被冷卻至0℃)。於25℃攪拌反應溶液1小時。使反應溶液靜置後，分離有機層並於減壓下餾除溶劑直到溶液量成為約900ml而得到標題化合物之甲苯溶液。
步驟A-3：甲基(3aS,4R,7aR)-4-[(1R,2R)- 1,2,3-三羥基丙基]-2-甲基-3a,7a-二氫-4H-哌喃并[3,4-d][1,3]唑-6-羧酸酯
於室溫將甲醇(1800ml)及甲醇鈉(15.79g)之25.4%甲醇溶液加至步驟A-2獲得之化合物之甲苯溶液，並於25℃攪拌此反應溶液15分鐘。餾除反應溶液之溶劑直到溶液量成為約900ml而得到標題化合物之甲醇溶液。
步驟A-4：甲基(3aS,4R,7aR)-4-{(S)-羥基[(4R)-2-酮基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基}-2-甲基-3a,7a-二氫-4H-哌喃并[3,4-d][1,3]唑-6-羧酸酯
添加碳酸二甲酯(961.26g)至步驟A-3獲得之化合物之甲醇溶液，於25℃攪拌混合物1小時，然後進一步於55℃ 5小時。冷卻反應溶液至0℃，於相同溫度攪拌5分鐘，過濾結晶。結晶以甲醇(600ml)洗滌並於減壓下乾燥得到呈白色固體之標題化合物(234.32g，80.6%產率)。
MS(FAB)：m/z 314[M+H]+
分析計算值C13H15NO8：C,49.84；H,4.83；N,4.47。實測值C,49.82；H,4.58；N,4.46。
IR(KBr)：3194,1801,1787,1734,1662,1398,1277,1225,1177,1089,988cm-1 1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：1.89(3H,s),3.24(1H,dd,J=2.0,10.2Hz),3.72(3H,s),4.07(1H,dd,J=2.0,2.9Hz),4.15(1H,dd,J=8.4,10.2Hz),4.52(1H,dd,J=7.2,12.8Hz),4.54(1H,dd,J=8.2,12.8Hz),4.90(1H,dd,J=4.2,8.4Hz),4.98(1H,ddd,J=2.9,7.2,8.2Hz),6.15(1H,s),6.27(1H,d,J=4.2Hz)。
13C NMR(DMSO-d6,125MHz)：14.3,53.0,61.0, 65.9,67.5,72.3,78.3,78.8,108.1,146.8,155.3,162.2,166.3。
步驟A-5：甲基(3aS,4R,7aR)-4-{(S)-甲氧基[(4R)-2-酮基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基}-2-甲基-3a,7a-二氫-4H-哌喃并[3,4-d][1,3]唑-6-羧酸酯
將四氫呋喃(80ml)及N,N-二甲基乙醯胺(20ml)添加至步驟A-4獲得之化合物(20.00g)並使懸浮。於0℃攪拌此懸浮液15分鐘。添加60%氫化鈉(3.32g)至此懸浮液並於0℃攪拌混合物10分鐘後，添加硫酸二甲酯(11.27g)，隨後於15℃攪拌2.25小時。添加乙酸(3.83g)及甲苯(200ml)至反應溶液，以5%水性碳酸氫鈉(100ml)洗滌混合物，分離有機層1及水溶液層1。有機層1以水(10ml)洗滌，分離有機層2及水溶液層2。合併水溶液層1及水溶液層2，以甲苯(200ml)提取，分離有機層3。合併有機層2及有機層3並於減壓下餾除溶劑直到溶液量成為約60ml以得到標題化合物之甲苯溶液。
步驟A-6：甲基(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-疊氮基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2-酮基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基}-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸酯
於室溫添加2-甲基-2-丙醇(20ml)及三甲基矽烷基疊氮化物(14.71g)至步驟A-5獲得之化合物。隨後，於10℃添加異丙醇鈦(IV)(5.44g)，並於20℃攪拌混合物20小時(立體異構物比率15：1)。冷卻反應溶液至0℃後，於相同溫度攪拌1小時，然後過濾結晶。以甲苯(40ml)洗滌結晶並於減壓下乾燥得到呈微暗淡黃白色固體之標題化合物 (20.73g，87.7%產率，立體異構物比率66：1)。
MS(FAB)：m/z 371[M+H]+
HRMS(ESI)：精確計算質量C14H19N4O8[M+H]+ 371.12029，實測值371.12018
IR(KBr)：3314,2106,1795,1731,1668,1550,1379,1285,1180,1075cm-1
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：1.89(3H,s),3.36(3H,s),3.71(3H,s),3.88(1H,dd,J=1.3,2.0Hz),3.99(1H,ddd,J=8.9,9.2,10.6Hz),4.20(1H,dd,J=1.3,10.6Hz),4.29(1H,dd,J=2.5,9.2Hz),4.54(1H,dd,J=7.9,12.2Hz),4.56(1H,dd,J=7.9,12.2Hz),5.06(1H,ddd,J=2.0,7.9,7.9Hz),5.81(1H,d,J=2.5Hz),8.16(1H,d,J=8.9Hz)。
13C NMR(DMSO-d6,125MHz)：23.4,47.0,53.0,59.0,61.7,66.1,76.7,77.7,79.1,108.6,144.7,155.0,161.7,170.1。
以下列HPLC測量條件測量標題化合物及其立體異構物之高峰面積比。
HPLC測量條件(3)
管柱：L-管柱ODS(4.6mmID×250mm，粒徑5μm，Chemicals Evaluation and Research Institute製造)
管柱溫度：40℃
測量波長：254nm
移動相：乙腈：0.02mol/l乙酸銨水溶液=65：35
流速：1ml/min
標題化合物之保留時間：約6.3分鐘
立體異構物之保留時間：約6.6分鐘
步驟A-7：(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-胺基-6-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸
於室溫添加三苯基膦(3.90g)及四氫呋喃(20ml)至步驟A-6獲得之化合物(5.00g)，於50℃攪拌混合物10分鐘。於50℃此反應溶液中添加水(12.5ml)及25%水性氫氧化鈉(6.48g)，隨後於相同溫度攪拌2小時。冷卻此反應溶液至0℃，添加濃氫氯酸(2.74g)，並使混合物靜置。隨後，分離水溶液層得到標題化合物之水溶液。
步驟A-8：(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-[2,3-雙(第三丁氧基羰基)胍]-6-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸
於室溫添加第三丁基(第三丁氧基羰基亞胺基吡唑-1-基-甲基)胺基甲酸酯(4.19g)及甲醇(40ml)至步驟A-7獲得之化合物之水溶液，並於相同溫度攪拌混合物43小時。於此反應溶液添加水(12.5ml)並以濃氫氯酸調整pH至8.35。隨後，於減壓下餾除溶劑直到溶液量成為約25ml。獲得之溶液以乙酸乙酯(25ml)洗滌3次，分離水溶液層。以濃氫氯酸調整水溶液層之pH至2.75後，其以乙酸乙酯(45ml)提取2次。合併有機層，於減壓下餾除溶劑直到溶液量變成約20ml。添加水(20ml)至此濃縮溶液，餾除溶劑直到溶液量成為約20ml得到標題化合物之水溶液。
步驟A-9：(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-胍 -6-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸
於80℃攪拌步驟A-8獲得之化合物之水溶液3.7小時。冷卻反應溶液至0℃，添加甲醇(50ml)於其中，於相同溫度攪拌混合物1.25小時，並過濾結晶。此結晶以甲醇(10ml)洗滌並於減壓下乾燥得到呈白色固體之標題化合物(3.34g，71.4%產率)。
MS(FAB)：m/z 347[M+H]+
分析計算值C13H22N4O7：C,45.08；H,6.40；N,16.18。實測值C,44.85；H,6.16；N,16.09。
IR(KBr)：3440,3375,3256,1699,1653,1587,1401,1329,1284,1171,1087,1029cm-1
1H NMR(D2O,500MHz)：1.94(3H,s),3.31(3H,s),3.45(1H,dd,J=1.5,8.6Hz),3.57(1H,dd,J=5.6,12.0Hz),3.78(1H,dd,J=3.0,12.0Hz),3.88(1H,ddd,J=3.0,5.6,8.6Hz),4.10(1H,dd,J=9.7,9.7Hz),4.30(1H,dd,J=1.5,9.7Hz),4.30(1H,dd,J=2.2,9.7Hz),5.52(1H,d,J=2.2Hz).
13C NMR(D2O,125MHz)：22.1,47.7,51.8,60.5,62.5,69.6,75.7,77.8,104.0,149.4,157.0,169.0,174.2.
步驟A-10：(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-胍-6-[(1R,2R)-2-羥基-1-甲氧基-2-(辛醯基氧基)丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸[化合物(Ib)]
添加甲醇(15ml)及三甲基原辛酸酯(5.31g)至步驟A-9獲得之化合物(3.00g)並使懸浮。於室溫此懸浮液中添 加1mol/l氯化氫甲醇溶液(9.3ml)，隨後於相同溫度攪拌1小時。於減壓下餾除溶劑直到溶液量成為約10.5ml，添加水(30ml)至反應溶液並以乙酸乙酯(15ml)洗滌混合物2次。分離水溶液層，並以16.5%碳酸鈉水溶液調整pH至7。於室溫攪拌反應溶液10分鐘後，以16.5%碳酸鈉水溶液調整pH至8.8，然後於維持相同pH時攪拌反應溶液2小時。隨後，於室溫以濃氫氯酸調整pH至5.7，於0℃攪拌反應溶液1小時同時維持相同pH。過濾結晶，以水(12ml)洗滌，並於減壓下乾燥。於大氣室溫下使此結晶吸收水份5小時而得到呈白色結晶之粗製標題化合物(3.89g，95.1%產率)。於37℃添加甲醇(12ml)至此粗製標題化合物(2.00g)使其溶解。於相同溫度添加甲醇(2ml)及水(28ml)至此溶液後，於25℃攪拌溶液1小時，然後過濾結晶。以甲醇(2ml)及水(4ml)之混合物洗滌此結晶，隨後減壓下乾燥。於大氣室溫下使此結晶吸收水份5小時得到呈白色結晶之標題化合物(1.84g，92.0%產率，化學純度：99.72%，化合物(Ib)：化合物(IIb)=97：3，化合物(13)[R2=甲基]之含量：0.02%，化合物(VII)[R1=1-庚基，R2=甲基]之含量：0.08%，化合物(VIII)[R1=1-庚基]之含量：0.04%)。
MS(FAB)：m/z 473[M+H]+
KF水份值：3.9%
分析計算值C21H36 N4O8.1.065H2O：C,51.29；H,7.82；N,11.39。實測值C,51.21；H,7.82；N,11.32。
IR(KBr)：3334,3289,2929,1736,1665,1640,1401,1325,1283,1173,1114cm-1 1H NMR(CD3OD,500MHz)：0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.25-1.34(8H,m),1.62(2H,tt,J=7.2,7.5Hz),1.99(3H,s),2.35(2H,t,J=7.5Hz),3.38(3H,s),3.45(1H,dd,J=2.5,8.2Hz),4.09-4.14(2H,m),4.23(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),4.29-4.36(3H,m),5.55(1H,d,J=2.5Hz).
13C NMR(CD3OD,125MHz)：13.1,21.5,22.3,24.7,28.8,28.9,31.5,33.7,47.8,51.4,60.0,65.5,67.4,76.1,78.9,102.3,150.3,157.6,168.1,172.2,174.1。
(實施例2)
甲基(3aS,4R,7aR)-4-{(S)-羥基[(4R)-2-酮基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基}-2-甲基-3a,7a-二氫-4H-哌喃并[3,4-d][1,3]唑-6-羧酸酯(化合物(7)[R4、R5=酮基])之合成
步驟A-1：甲基N-乙醯基神經胺酸酯
添加三甲基原甲酸酯(5.14g)及甲醇(120ml)至N-乙醯基神經胺酸(1)(15.00g)並使懸浮。於室溫攪拌下添加濃硫酸(0.38g)，並於40℃攪拌此反應溶液3小時。反應完成後，添加N,N-二甲基乙醯胺(15ml)至此反應溶液，然後於減壓下餾除溶劑直到直到溶液量成為約40ml。於20℃添加水(7.5ml)及乙酸乙酯(150ml)至此濃縮溶液，於30℃攪拌混合物0.5小時，然後添加乙酸乙酯(150ml)並於相同溫度另攪拌0.5小時。於0℃攪拌2小時後，過濾結晶，並以冷卻至0℃之乙酸乙酯(30ml)洗滌此結晶得到標題 化合物之濕性結晶(15.65g)。
步驟A-2：甲基(3aS,4R,7aR)-4-[(1S,2R)-1,2,3-三乙醯氧基丙基}-2-甲基-3a,7a-二氫-4H-哌喃并[3,4-d][1,3]唑-6-羧酸酯
添加無水乙酸(25.72g)至步驟A-1獲得之濕性結晶(10.08g)並使懸浮，然後攪拌下逐滴緩慢添加濃硫酸(6.61g)同時維持溫度於40℃或以下。於40℃攪拌反應溶液5小時後，冷卻反應溶液至0℃，於40℃或以下逐滴添加三乙基胺(13.64g)。反應溶液被逐滴添加至水(50ml)、28%氨水(27.27g)及甲苯(140ml)之冷卻溶液混合物同時維持溫度於40℃或以下。於25℃進一步攪拌反應溶液1小時。使反應溶液靜置後，以水洗滌經分離有機層2次(20ml)。於減壓下餾除溶劑直到溶液量成為約30ml得到標題化合物之甲苯溶液。
步驟A-3：甲基(3aS,4R,7aR)-4-[(1R,2R)-1,2,3-三羥基丙基]-2-甲基-3a,7a-二氫-4H-哌喃并[3,4-d][1,3]唑-6-羧酸酯
於室溫添加甲醇(60ml)及28%甲醇鈉甲醇溶液(0.45g)至步驟A-2獲得之化合物之甲苯溶液，並於25℃攪拌混合物15分鐘。隨後，減壓下濃縮反應溶液直到溶液量成為約30ml得到甲基(3aS,4R,7aR)-4-[(1R,2R)-1,2,3-三羥基丙基]-2-甲基-3a,7a-二氫-4H-哌喃并[3,4-d][1,3]唑-6-羧酸酯(4)之甲醇溶液。
步驟A-4：甲基(3aS,4R,7aR)-4-{(S)-羥基[(4R)-2-酮基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基}-2-甲基-3a,7a-二 氫-4H-哌喃并[3,4-d][1,3]唑-6-羧酸酯
添加碳酸二甲酯(30.35g)至步驟A-3獲得之化合物之甲醇溶液。於25℃攪拌混合物1小時，並於55℃另攪拌5小時。冷卻反應溶液至0℃，於相同溫度攪拌5分鐘，然後過濾結晶。以甲醇(20ml)洗滌結晶並於減壓下乾燥得到呈白色固體之標題化合物(7.06g,76.9%產率)。
(實施例3)
(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-胍-6-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸(化合物(13)[R2=甲基])之合成
步驟B-1：甲基(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-胺基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2-酮基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基}-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸酯
於室溫添加乙酸乙酯(40ml)、三苯基膦(7.79g)、及水(1.94g)至實施例1之步驟A-6獲得之化合物(10.00g)，隨後於72℃攪拌2.5小時。冷卻反應溶液至室溫得到標題化合物之乙酸乙酯溶液。
步驟B-2：甲基(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-[2,3-雙(第三丁氧基羰基)胍]-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2-酮基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基}-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸酯
於室溫添加第三丁基(第三丁氧基羰基亞胺基吡唑-1-基-甲基)胺基甲酸酯(8.80g)至步驟B-1獲得之化合物之乙酸乙酯溶液，於相同溫度攪拌混合物17.5小時。於減壓下餾除溶劑直到溶液量成為約30ml，添加甲苯(100ml)，然後過濾不溶物。濾液以水(30ml)洗滌2次，減 壓下餾除經分離有機層之溶劑直到溶液量成為約40ml得到標題化合物之甲苯溶液。
步驟B-3：(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-[2,3-雙(第三丁氧基羰基)胍]-6-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸
於室溫添加甲醇(50ml)、水(23ml)、及碳酸鉀(11.20g)至步驟B-2獲得之化合物之甲苯溶液，於相同溫度攪拌混合物4小時。冷卻反應溶液至5℃，添加水(50ml)，然後以7%氫氯酸調整pH至8.3。減壓下餾除反應溶液之溶劑直到溶液量成為約110ml，隨後以乙酸乙酯(50ml)洗滌3次，並分離水溶液層。水溶液層之pH以7%氫氯酸調整至2.7，隨後以乙酸乙酯(90ml)提取2次。合併有機層，並餾除溶劑直到溶液量成為約40ml。添加水(40ml)至此濃縮溶液，並於減壓下餾除溶劑直到溶液量成為約40ml得到標題化合物之水溶液。
步驟A-9：(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸(化合物(13)[R2=甲基])
使步驟B-3獲得之化合物之水溶液歷經相似於實施例1之步驟A-9之操作而得到呈白色固體之標題化合物(6.71g，71.8%產率)。
(實施例4)
(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸(化合物(13)[R2=甲基])之合成
步驟C-1：甲基(3aS,4R,7aR)-4-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲氧基丙基]-2-甲基-3a,7a-二氫-4H-哌喃并[3,4-d][1,3]唑-6-羧酸酯
於室溫下添加甲醇(460ml)及25.4%甲醇鈉之甲醇溶液(14.36g)至化合物之甲苯溶液(約675ml)，此化合物係經由使甲基(3aS,4R,7aR)-4-{(S)-羥基[(4R)-2-酮基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基}-2-甲基-3a,7a-二氫-4H-哌喃并[3,4-d][1,3]唑-6-羧酸酯(46.00g)歷經實施例1之步驟A-5而獲得，於相同溫度攪拌混合物30分鐘。減壓下餾除反應溶液之溶劑直到溶液量成為約138ml，添加甲醇(460ml)，於室溫攪拌反應溶液30分鐘。添加乙酸(4.41g)至反應溶液後，於減壓下餾除溶劑直到溶液量成為約138ml，添加甲苯(230ml)至此反應溶液，然後減壓下再次餾除溶劑直到溶液量成為138ml而得到標題化合物之甲苯懸浮液。
步驟C-2：甲基(3aS,4R,7aR)-4-[(1S,2R)-2,3-二乙醯氧基-1-甲氧基丙基]-2-甲基-3a,7a-二氫-4H-哌喃并[3,4-d][1,3]唑-6-羧酸酯
於室溫添加乙酸乙酯(184ml)至步驟C-1獲得之化合物之甲苯懸浮液並攪拌混合物30分鐘。隨後，於20℃或以下添加三乙基胺(66.69g)、N,N-二甲基胺基吡啶(0.90g)及無水乙酸(34.47g)，於室溫攪拌混合物1小時。將甲苯(460ml)及5%水性碳酸氫鈉(230ml)添加至此反應溶液，於室溫隨後攪拌1小時。使此反應溶液靜置後，分離有機層並以5%水性碳酸氫鈉(230ml)洗滌。分離有機層，於減 壓下餾除溶劑直到溶液量成為約230ml，然後過濾不溶物。殘餘物以138ml甲苯洗滌，合併濾液及用於洗滌之溶液，減壓下餾除溶劑直到溶液量成為約138ml而得到標題化合物之甲苯溶液。
步驟C-3：甲基(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-疊氮基-6-[(1S,2R)-2,3-二乙醯氧基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸酯
添加2-甲基-2-丙醇(47ml)至步驟C-2獲得之化合物之甲苯溶液。冷卻混合物後，添加異丙醇鈦(IV)(8.68g)及三甲基矽烷基疊氮化物(23.92g)，隨後於20℃攪拌4小時。於10℃或以下添加水性亞硝酸鈉溶液(亞硝酸鈉14.32g，水329ml)及氫氯酸(濃氫氯酸23.77g，水74ml)至此反應溶液，於室溫攪拌反應溶液30分鐘。隨後，於減壓下餾除溶劑直到溶液量成為約494ml。此濃縮溶液以乙酸乙酯(471ml)提取，分離有機層1及水溶液層1。水溶液層1以乙酸乙酯(471ml)提取，分離有機層2。有機層1以5%水性碳酸氫鈉(235ml)提取2次，分離有機層3。合併水溶液層2及水溶液層3，以有機層2提取，分離有機層4。合併有機層3及有機層4，添加乙酸乙酯(80ml)，於減壓下餾除溶劑直到溶液量成為約245ml而得到標題化合物之乙酸乙酯溶液。
步驟C-4：甲基(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-胺基-6-[(1S,2R)-2,3-二乙醯氧基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸酯
於0℃添加三苯基膦(35.23g)及水(8.80g)至步驟C-3 獲得之化合物之乙酸乙酯溶液，並於72℃攪拌混合物2小時。冷卻此反應溶液至室溫獲得標題化合物之乙酸乙酯溶液。
步驟C-5：甲基(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-[2,3-雙(第三丁氧基羰基)胍]-6-[(1S,2R)-2,3-二乙醯氧基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸酯
於室溫添加第三丁基(第三丁氧基羰基亞胺基吡唑-1-基-甲基)胺基甲酸酯(39.79g)至步驟C-4獲得之化合物之乙酸乙酯溶液，於相同溫度攪拌混合物1小時，然後使靜置17小時。於減壓下餾除溶劑直到溶液量成為約141ml後，添加甲苯(471ml)至反應溶液，隨後以水(141ml)及10%氯化鈉水溶液(141ml)洗滌。減壓下餾除經分離有機層之溶劑直到溶液量成為約188ml而得到標題化合物之甲苯溶液。
步驟C-6：(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-[2,3-雙(第三丁氧基羰基)胍]-6-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸
添加甲醇(235ml)、水(108ml)、及碳酸鉀(50.63g)至步驟C-5獲得之化合物之甲苯溶液，並於室溫攪拌混合物溶液4.5小時。於30℃或以下添加水(235ml)，然後以7%氫氯酸調整混合物之pH至8.3。於減壓下餾除溶劑直到溶液量成為約518ml，以乙酸乙酯(235ml)洗滌反應溶液3次，分離水溶液層。以7%氫氯酸調整水溶液層之pH至2.7，隨後以乙酸乙酯(423ml)提取2次。合併有機層，減壓下餾除溶劑直到溶液量成為約282ml，過濾不溶物。殘 餘物以乙酸乙酯(376ml)洗滌，合併濾液及用於洗滌之溶液，然後於減壓下餾除溶劑直到溶液量成為約188ml。添加水(188ml)至此濃縮溶液，餾除溶劑直到溶液量成為約188ml得到標題化合物之水溶液。
步驟A-9：(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸(化合物(13)[R2=甲基])
使步驟C-6獲得之化合物之水溶液歷經相似於實施例1之步驟A-9之操作而得到呈白色固體之標題化合物(30.97g，62.3%產率)。
(實施例5)
(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸(化合物(13)[R2=甲基])之合成
步驟D-1：甲基(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-胺基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2-酮基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基}-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸酯
添加乙酸乙酯(4ml)、水(0.194g)及三苯基膦(0.78g)至實施例1之步驟A-6獲得之化合物(1.00g)，並於70℃攪拌混合物2小時。冷卻反應溶液至室溫，然後於減壓下餾除溶劑得到粗製標題化合物。
步驟D-2：甲基(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-胍-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2-酮基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基}-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸酯
添加水(4ml)、甲醇(1ml)、及1H-吡唑-1-甲脒氯化氫 (0.52g)至步驟D-1獲得之粗製化合物，並於室溫攪拌混合物65小時得到標題化合物之溶液。
步驟D-3：(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸(化合物(13)[R2=甲基])
添加甲醇(1ml)及碳酸鉀(0.75g)至步驟D-2獲得之化合物，於室溫攪拌混合物約23小時後，產生之標題化合物之量以HPLC測量(產生量0.59g，產率63.3%)。
HPLC測量條件(4)
管柱：L-管柱ODS(4.6mmID×250mm，粒徑5μm，Chemicals Evaluation and Research Institute製造)
管柱溫度：40℃
測量波長：210nm
移動相：0.01M磷酸二氫鉀緩衝液(pH 3)/甲醇/PIC B-7(Low UV，Waters Corporation製造)(950/50/1)
流速：1ml/min
標題化合物之保留時間：約4.1分鐘.
(實施例6)
(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸(化合物(13)[R2=甲基])之合成
步驟E-1：於化合物(使甲基(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-疊氮基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2-酮基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基}-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸酯(1.00g)歷經相似於步驟A-7之操作所獲得者)之水溶液，分2份添加 1H-吡唑-1-甲脒氫氯酸(1.01g)。於室溫攪拌混合物約100小時同時維持pH於7至9之範圍。所產生之標題化合物之量以HPLC測量條件(4)測量(產生量0.53g，產率56.5%)。
(實施例7)
(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2-羥基-1-甲氧基-2-(辛醯基氧基)丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸[化合物(Ib)]之合成
添加甲醇(20ml)至甲基辛烷亞胺酸酯氫氯酸(8.39g)，並於35℃攪拌混合物3小時。隨後，於室溫添加實施例1之步驟A-9獲得之化合物(5.00g)及甲醇(5ml)，並使其懸浮。於室溫添加1.6mol/l氯化氫甲醇溶液(10.4ml)至此懸浮液，隨後於相同溫度攪拌2小時。餾除溶劑直到溶液量成為約20ml，添加水(60ml)，隨後以乙酸乙酯(25ml)洗滌2次。分離水溶液層，並以20%碳酸鈉水溶液調整pH至7，隨後於室溫攪拌5分鐘。隨後，以20%碳酸鈉水溶液調整pH至8.7，攪拌反應溶液1.5小時，然後過濾結晶。結晶以水(10ml)洗滌，然後於減壓下乾燥得到呈白色結晶之粗製標題化合物(6.21g，91.3%產率，化學純度：99.51%化合物(Ib)：化合物(IIb)=95：5，化合物(13)[R2=甲基]之量：<0.01%，化合物(VII)[R1=1-庚基，R2=甲基]之量：0.06%，化合物(VIII)[R1=1-庚基]之量：0.09%)。
(實施例8)
第三丁基(第三丁氧基羰基亞胺基吡唑-1-基-甲基)胺基甲酸酯[化合物(11)]之合成
步驟F-1：添加N,N-二甲基甲醯胺(350ml)及 N,N-二異丙基乙基胺(125ml)至第三丁基(亞胺基吡唑-1-基-甲基)胺基甲酸酯1H-吡唑-1-甲脒氯化氫(100g)，然後於室溫以超過40分鐘添加二第三丁基二碳酸酯(152g)之N,N-二甲基甲醯胺(50ml)溶液。於相同溫度攪拌混合物2小時後，添加水(500ml)，混合物以甲苯(500ml)提取，分離有機層1及水溶液層1。有機層1進一步以水(300ml)洗滌2次，分離有機層2。水溶液層1以甲苯(500ml)提取，分離有機層3。合併有機層2及有機層3，於減壓下餾除溶劑直到溶液量成為約300ml。於室溫添加己烷(500ml)至生成溶液，攪拌混合物30分鐘，隨後於冰冷下攪拌30分鐘，然後過濾結晶。此結晶以己烷(100ml)洗滌，然後減壓下乾燥得到標題化合物(120.3g，83.9%產率)。
步驟F-2：第三丁基(第三丁氧基羰基亞胺基吡唑-1-基-甲基)胺基甲酸酯[化合物(11)]
步驟B-1獲得之化合物(50g)之四氫呋喃(100ml)溶液中以超過1小時添加60%氫化鈉(9.99g)之四氫呋喃(100ml)懸浮液同時維持溫度於-5℃至0℃之範圍。於相同溫度攪拌混合物30分鐘後，添加二第三丁基二碳酸酯(57.1g)之四氫呋喃(100ml)溶液同時維持溫度由-5℃至0℃，然後添加四氫呋喃(250ml)。於反流下攪拌反應溶液2小時後，於室溫添加乙酸(20.4ml)，並於減壓下餾除溶劑直到溶液量成為約150ml。添加5%碳酸氫鈉水溶液(500ml)至此生成的溶液並以乙酸乙酯(500ml)提取此混合物。有機層以水(150ml)洗滌，餾除溶劑直到溶液量成為約75ml。於室溫添加己烷(200ml)至此殘餘物，並接種 晶種。冰冷下攪拌溶液40分鐘後，過濾結晶，以己烷(50ml)洗滌，於減壓下乾燥得到標題化合物(54.47g，73.8%產率)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)：1.49(9H,s),1.55(9H,s),6.41(1H,dd,J=1.5,2.7Hz),7.62(1H,dd,J=0.7,1.5Hz),8.30(1H,dd,J=0.7,2.7Hz),8.93(1H,brs).
13C NMR(CDCl3,125MHz)：28.1,28.2,81.4,83.4,109.8,129.0,139.2,142.8,149.4,157.4.
(實施例9)
三甲基原辛酸酯(化合物(14)[R1=1-庚基，R7=甲基])之合成
步驟G-1：甲基辛亞胺酯氫氯酸
添加甲醇(2.81g)及乙酸甲酯(30ml)至辛烷腈(10.00g)，冷卻此混合物至0℃。於相同溫度添加氯化氫(7.50g)並攪拌混合物25小時。添加甲基環己烷(60ml)至反應溶液，然後於減壓下餾除溶劑。添加甲基環己烷(20ml)至殘餘物，於室溫攪拌混合物1.5小時，然後過濾結晶。以甲基環己烷洗滌結晶並於減壓下乾燥得到呈白色固體之標題化合物(14.45g，93.4%產率)。
MS(FAB)：m/z 158[M+H]+
HRMS(ESI)：精確計算質量C9H20NO[M+H]+ 158.15449，實測值158.15433
IR(KBr)：3139,3109,2925,2857,1712,1627,1474,1411,1213,1100cm-1
1H NMR(CDCl3,500MHz)：0.82(3H,t,J=7.0Hz), 1.19-1.33(8H,m),1.67(2H,tt,J=7.5,7.8Hz),2.70(2H,t,J=7.8Hz),4.24(3H,s),11.52(1H,brs),12.46(1H,brs).
13C NMR(CDCl3,125MHz)：14.1,22.6,25.7,28.7,28.8,31.5,32.9,60.7,180.5.
步驟G-2：三甲基原辛酸酯(化合物(14)[R1=1-庚基，R7=甲基])
添加甲基環己烷(240ml)及甲醇(80ml)至步驟G-1獲得之化合物(40.00g)，並於35℃攪拌混合物6小時。冷卻反應溶液至10℃，添加甲基環己烷(20ml)，隨後以5%水性碳酸氫鈉(280ml)洗滌。反應溶液進一步以5%水性碳酸氫鈉(120ml)洗滌，分離有機層。過濾不溶物質，殘餘物以甲基環己烷(20ml)洗滌。然後，合併濾液及用於洗滌之溶液，於減壓下餾除溶劑。殘餘物經由減壓下蒸餾純化(1.5-1.8托，b.p.85-90℃)得到呈無色透明油之標題化合物(35.37g，83.8%產率)。
MS(ESI)：m/z 227[M+Na]+
HRMS(ESI)：精確計算質量C11H24O3Na[M+Na]+ 227.16231，實測值227.16138
IR(淨)：2955,2928,2854,1466,1241,1153,1078,1047,977cm-1
1H NMR(CDCl3,500MHz)：0.86(3H,t,J=6.8Hz),1.23-1.33(8H,m),1.67-1.71(2H,m),3.21(9H,s).
13C NMR(CDCl3,125MHz)：14.1,22.7,22.8,29.3,29.5,30.5,31.9,49.4,116.0.
(比較實施例1)
甲基(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-第三丁基二甲基甲矽氧基-2-甲氧基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基}-四氫-4H-哌喃-2-羧酸酯[化合物(VIb)]之合成
於0℃添加60%氫化鈉(0.16g)至方法Z所述化合物(VIa)(1.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液。於相同溫度攪拌混合物5分鐘並於0℃添加二甲基硫酸酯(0.31g)，隨後進一步於室溫攪拌2小時(標題化合物之高峰面積比：41.6%，N-甲基化化合物之高峰面積比：12.2%)。添加飽和氯化銨水溶液(10ml)及水(2ml)至此反應溶液，以乙酸乙酯(20ml)提取混合物3次。有機層以5%水性碳酸氫鈉(10ml)洗滌1次並以水(10ml)洗滌2次。隨後，於減壓下餾除溶劑。添加二異丙基醚(2ml)至殘餘物，於室溫攪拌混合物10分鐘，進一步於0℃攪拌混合物30分鐘。之後過濾結晶。以二異丙基醚(2ml)洗滌結晶，於減壓下乾燥得到呈白色固體之標題化合物(0.28g，27.3%產率，標題化合物之高峰面積比：97.2%，N-甲基化化合物之高峰面積比：0.3%)。
標題化合物及N-甲基化化合物之高峰面積比依據下列HPLC測量條件測量。
HPLC測量條件(4)
管柱：L-管柱ODS(4.6mmID×250mm，粒徑5μm,Chemicals Evaluation and Research Institute製造)
管柱溫度：40℃
測量波長：195nm
移動相：乙腈：0.02M磷酸二氫鉀水溶液=60：40
流速：1ml/min
標題化合物之保留時間：約8.6分鐘
N-甲基化化合物之保留時間：約15.4分鐘
(比較實施例2)
甲基(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-疊氮基-6-[(1S,2R)-2,3-二乙醯氧基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸酯[化合物(IVg)]之合成
添加N,N-二甲基甲醯胺(250ml)、DOWEXO 50W-X8(10.0g)、及疊氮化鈉(10.0g)至方法W、方法Y及方法Z所述之化合物(IVf)(10.0g)，於80℃攪拌混合物7小時(立體異構物比例7：1)。冷卻反應溶液至室溫，經由離子交換樹脂過濾。樹脂以甲醇(50ml)洗滌，合併洗滌使用之溶劑與濾液，並於減壓下餾除溶劑。添加二氯甲烷(100ml)、飽和水性碳酸氫鈉(50ml)、及水(50ml)至濃縮殘餘物，攪拌後分離有機層。有機層以10%水性氯化鈉洗滌(100ml)並於減壓下餾除溶劑得到未純化標題化合物(10.34g，立體異構物比例6：1)。
標題化合物及立體異構物之高峰面積比依據下列HPLC測量條件測量。
HPLC測量條件(5)
管柱：L-管柱ODS(4.6mmID×250mm，粒徑5μm,Chemicals Evaluation and Research Institute製造)
管柱溫度：40℃
測量波長：254nm
移動相：乙腈：水=60：40
流速：1ml/min
標題化合物之保留時間：約6.2分鐘
立體異構物之保留時間：約6.6分鐘
(比較實施例3)
二苯基甲基(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-[2,3-雙(第三丁氧基羰基)胍]-6-[(1R,2R)-2-羥基-1-甲氧基-3-(辛醯基氧基)丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸酯[化合物(IVk)]之合成
於0℃添加二氯甲烷(20ml)及三乙基胺(0.10g)至方法W之化合物(IVj)(0.50g)，於相同溫度逐滴添加氯化辛基(0.14g)，攪拌混合物3.5小時。添加乙酸乙酯(50ml)至反應溶液，混合物以飽和水性碳酸氫鈉(30ml)及飽和水性氯化鈉(10ml)洗滌。分離有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑得到未純化標題化合物(0.57g，97.0%產率，標題化合物之高峰面積比：63.2%，二醯化化合物之高峰面積比：5.6%)。
標題化合物及二醯化化合物之高峰面積比依據下列HPLC測量條件測定。
HPLC測量條件(6)
管柱：L-管柱ODS(4.6mmID×250mm，粒徑5μm,Chemicals Evaluation and Research Institute製造)
管柱溫度：40℃
測量波長：254nm
移動相：乙腈：0.02mol/l水性乙酸銨=90：10
流速：1ml/min
標題化合物之保留時間：約6.8分鐘
二醯化化合物之保留時間：約24.6分鐘
(比較實施例4)
三甲基原辛酸酯(化合物(14)[R1=1-庚基，R7=甲基])之合成
添加甲醇(330ml)及石油醚(1L)至依據實施例9之步驟G-1獲得的化合物(160.44g)中，反流下攪拌混合物18小時。冷卻反應溶液至0℃，並於相同溫度靜置2小時。過濾不溶物，於減壓下餾除溶劑。減壓下經蒸餾純化殘餘物(2.2托，b.p.93-96℃)得到呈無色透明油之標題化合物(78.60g，44.7%產率)。
(比較實施例5)
(4S,5R,6R)-5-乙醯胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2-羥基-1-甲氧基-2-(辛醯基氧基)丙基]-5,6-二氫-4H-哌喃-2-羧酸[化合物(Ib)]
以方法W之二苯基甲基酯化反應將方法Z之化合物(Vd)轉化成化合物(IVj)[化合物(IVi)轉化成化合物(IVj)之第三反應]，然後以方法W轉化成化合物(Ia)，然後依據專利文獻2之實施例中所述方法自化合物(Ia)合成標題化合物。合成標題化合物之品質如下：化學純度：91.88%，化合物(Ib)：化合物(IIb)=85：15，化合物(13)[R2=甲基]之量：3.54%，化合物(VII)[R1=1-庚基，R2=甲基]之量：0.51%，化合物(VIII)[R1=1-庚基]之量：0.97%
(製備實施例1)液體調配物1
製備液體調配物，含實施例1之化合物10%(w/w)、氯化苄烷銨0.04%(w/w)、苯乙基醇0.40%(w/w)、及純水89.56%(w/w)。
(製備實施例2)液體調配物2
製備液體調配物，含實施例1之化合物10%(w/w)、氯化苄烷銨0.04%(w/w)、乙二醇40010%(w/w)、丙二醇30%(w/w)、及純水49.96%(w/w)。
(製備實施例3)粉末
製備粉末調配物，含實施例1之化合物40%(w/w)及乳糖60%(w/w)。
(製備實施例4)氣溶膠
製備氣溶膠，含實施例1之化合物10%(w/w)、卵磷脂0.5%(w/w)、Freon 11 34.5%(w/w)及Freon 12 55%(w/w)。
[產業可應用性]
由工業生產的觀點，依據本發明經由新穎合成中間物製備神經胺酸衍生物之新穎方法為優異的，與已知製造方法相較下。此外，以本製造方法可以高產率獲得具高純度之神經胺酸衍生物。
由於以本製造方法獲得之具高純度之神經胺酸衍生物，具有優異神經醯胺酶抑制活性，其有用於作為預防或治療流行性感冒之藥物。

Claims (2)

  1. 一種式(9)代表之化合物之製造方法， [其中R2代表C1-C4烷基，R3代表C1-C6烷基，R4及R5各自獨立代表氫原子、C1-C6烷基或苯基，或R4及R5一起形成四亞甲基、五亞甲基或酮基，及Ac代表乙醯基]，包含：使式(8)代表之化合物： [其中R2代表C1-C4烷基，R3代表C1-C6烷基，R4及R5各自獨立代表氫原子、C1-C6烷基或苯基，或R4及R5一起形成四亞甲基、五亞甲基或酮基]與三甲基矽烷基疊氮化物於路易士酸存在下反應。
  2. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中R2為甲基，R3為甲基，R4及R5一起形成酮基，且路易士酸為異丙醇鈦(IV)。
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