KR101506122B1

KR101506122B1 - 뉴라민산 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR101506122B1
Application number: KR1020147001750A
Authority: KR
Inventors: 요시타카 나카무라; 마사유키 무라카미; 마코토 야마오카; 마사카즈 와카야마; 가즈히로 우메오
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2007-04-11
Filing date: 2008-04-11
Publication date: 2015-03-25
Also published as: KR20100015460A; ES2445715T3; TW200846351A; TW201350494A; IL224943A; US9303008B2; KR101414956B1; WO2008126943A2; US20160052906A1; CN102603722A; US20150376155A1; CN101679339B; CA2783688A1; EP2360151A1; CA2783587C; JP5686420B2; EP2360135A1; KR101551585B1; JP5807983B2; CN101679339A

Abstract

뉴라민산 유도체의 제조 방법, 또한 뉴라민산 유도체의 합성 중간체 및 이의 제조 방법, 및 고순도 뉴라민산 유도체가 제공된다.
[해결 수단]
화학식 (7) 로 나타내어지는 합성 중간체 화합물이 제공된다:

[식 중, R³ 은 알킬을 나타내고, R⁴ 및 R⁵ 는 각각 H, 알킬, 페닐을 나타내거나, 또는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 옥소를 나타냄].

Description

뉴라민산 유도체의 제조 방법 {METHOD FOR MANUFACTURING NEURAMINIC ACID DERIVATIVES}

본 발명은 뉴라미니다제 억제 활성을 갖는 뉴라민산 유도체의 제조 방법, 및 뉴라민산 유도체의 합성 중간체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 고순도 뉴라민산 유도체에 관한 것이다.

화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 뉴라미니다제 억제 활성을 가지며, 그러므로 인플루엔자의 치료 또는 예방용 약물로서 유용함이 알려져 있다 (특허 문헌 1 또는 2):

[식 중, R¹ 은 C₁-C₁₉ 알킬기를 나타내고, R² 는 C₁-C₄ 알킬기를 나타냄].

화학식 (III) 으로 나타내어지는 화합물의 트리플루오로아세트산 염은 우수한 뉴라미니다제 억제 활성을 가지며, 그러므로 인플루엔자의 치료 또는 예방용 약물로서 유용함이 알려져 있다 (비-특허 문헌 1 또는 2):

.

공정 W 는, 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 포함되는 화학식 (Ia) 로 나타내어지는 화합물 [이하, 또한 "화합물 (Ia)" 라고도 칭함; 다른 화학식에 대하여도 동일하게 적용됨] 의 제조 방법으로서 알려졌다 (특허 문헌 1). 공정 W 에서, n-Hep 는 1-헵틸기를 나타낸다.

공정 W

공정 W (계속)

공정 X 는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 포함되는 화합물 (Ib) 의 제조 방법으로서 공지되어 있다 (특허 문헌 2). 화합물 (IVk) 는 공정 W 에서 합성 중간체이다. 공정 X 에서, n-Hep 는 1-헵틸기를 나타낸다.

공정 X

공정 Y 는 화합물 (III) 의 트리플루오로아세트산 염인 화합물 (IIIa) 의 제조 방법으로서 알려져 있다 (비-특허 문헌 1). 공정 Y 에서 화합물 (IVc) 로부터 화합물 (IVe) 로의 과정 및 화합물 (IVf) 로부터 화합물 (IVh) 로의 과정은 공정 W 에서와 동일하다.

공정 Y

공정 Y (계속)

공정 Z 는 화합물 (III) 의 트리플루오로아세트산 염인 화합물 (IIIa) 의 제조 방법으로서 공지되어 있다 (비-특허 문헌 2). 공정 Z 에서 화합물 (IVf) 로부터 화합물 (IVh) 까지의 과정은 공정 W 에서와 동일하고, 화합물 (IVh) 로부터 화합물 (IIIa) 까지의 과정은 공정 Y 에서와 동일하다.

공정 Z

공업적 제조의 관점에서 볼 때 상기 공정 W, 공정 Y 또는 공정 Z 는 하기와 같은 점에서 개선될 수 있다:

[공정 W]

(1) 저수율 과정이 포함되기 때문에 총괄 수율이 낮음 [화합물 (Ia) 의 총괄 수율: 0.2%];

(2) 아세트아미드기의 N-메틸화가 하이드록시기의 메틸화 반응의 부반응으로서 일어남 [화합물 (IVb) 의 제조 과정];

(3) 비효율적 효소 반응이 포함됨 [화합물 (IVd) 의 제조 과정];

(4) 위험한 고온 아지드화 반응이 포함됨 [화합물 (IVg) 의 제조 과정]; 또는

(5) 아실화 반응에서, (a) 카르복실기의 보호가 필요하고, (b) 2,3-디아실화 생성물이 부산물로서 생성되고, 및 (c) 시약에서 유래되는 옥탄산의 제거를 위해 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제가 필요함 [화합물 (IVk) 의 제조 과정];

[공정 Y]

(1) 저수율 과정이 포함되기 때문에 총괄 수율이 낮음 [화합물 (Va) 의 수율: 34%, 화합물 (Va) 로부터 화합물 (IIIa) 로의 총괄 수율: 10 내지 23%, 결과적으로 3 내지 8%];

(2) 비효율적 효소 반응이 포함됨 [화합물 (IVd) 의 제조 과정]; 또는

(3) 위험한 고온 아지드화 반응이 포함됨 [화합물 (IVg) 의 제조 과정];

[공정 Z]

(1) 저수율 과정이 포함되기 때문에 총괄 수율이 낮음 [화합물 (VIa) 의 수율: 35%, 화합물 (VIa) 로부터 화합물 (IIIa) 로의 총괄 수율: 1 내지 33%, 결과적으로 0.4 내지 12%];

(2) 고비용의 실릴 보호기가 사용됨;

(3) 아세트아미드기의 N-메틸화가 하이드록시기의 메틸화 반응의 부반응으로서 일어남 [화합물 (IVb) 의 제조 과정]; 또는

(4) 위험한 고온 아지드화 반응이 포함됨 [화합물 (IVg) 의 제조 과정].

[특허 문헌 1] US 특허 제 6340702 호 (대응 일본 특허 제 3209946 호)

[특허 문헌 2] US 특허 제 6844363 호 (대응 일본 특허 출원 제 2002-012590 호)

[비-특허 문헌 1] T. Honda 등. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2002, pp. 1921-1924

[비-특허 문헌 2] T. Honda 등, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2002, pp. 1925-1928

뉴라민산 유도체의 제조 방법에 대하여 유의한 연구를 수행한 결과, 본 발명의 발명자는 본 발명의 신규 합성 중간체를 통해 뉴라민산 유도체를 제조하는 신규 방법으로서 공업적 관점에서 볼때 공개적으로 알려진 제조 방법보다 우수한 방법을 찾아냈으며, 고순도 뉴라민산 유도체가 상기 제조 방법에 의해 고수율로 수득될 수 있음을 알아냈다. 본 발명은 상기 발견을 근거로 완성되었다.

[발명의 개요]

본 발명은 뉴라미니다제 억제 활성을 갖는 뉴라민산 유도체의 제조 방법, 및 뉴라민산 유도체의 합성 중간체 및 이의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 고순도 뉴라민산 유도체을 제공한다.

본 발명에 따른 신규 합성 중간체를 통해 뉴라민산 유도체를 제조하는 신규 제조 방법은 공지된 제조 방법에 비하여 공업적 관점에서 우수하다. 또한, 본 발명의 제조 방법에 의해 고순도 뉴라민산 유도체를 고수율로 수득할 수 있다.

본 발명의 제조 방법에 의해 수득되는 고순도의 뉴라민산 유도체는 우수한 뉴라미니다제 억제 활성을 가지므로, 인플루엔자의 예방 또는 치료용 약물로서 유용하다.

본 발명은 하기 공정 A 에 의해 나타내어지는 뉴라민산 유도체의 제조 방법을 제공한다:

공정 A

공정 A (계속)

상기 공정 A 에서, R¹ 은 C₁-C₁₉ 알킬기를 나타내고, R² 는 C₁-C₄ 알킬기를 나타내고, R³, R⁶ 및 R⁷ 은, 서로 독립적으로, C₁-C₆ 알킬기를 나타내고, R⁴ 및 R⁵ 는, 서로 독립적으로, 수소 원자, C₁-C₆ 알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 또는 R⁴ 및 R⁵ 가 함께 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기 또는 옥소기를 형성하고, 단, 화합물 (6) 에서의 R⁴ 및 R⁵ 는 옥소기를 형성하지 않는다. 여기서, Ac 는 아세틸기를 나타내고, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, Ph 는 페닐기를 나타낸다. 이 세 가지 기는 이하 동일하게 적용된다.

본 발명의 한 양태에 따라, 하기 [1] ~ [56] 이 제공된다:

[1] 화학식 (7) 로 나타내어지는 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 (4) 로 나타내어지는 화합물을 화학식 (5) 로 나타내어지는 화합물과 반응시키거나, 또는 화학식 (6) 으로 나타내어지는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

[식 중, R³ 은 C₁-C₆ 알킬기를 나타내고, R⁴ 및 R⁵ 는, 서로 독립적으로, 수소 원자, C₁-C₆ 알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 또는 R⁴ 및 R⁵ 가 함께 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기 또는 옥소기를 형성함],

[식 중, R³ 은 C₁-C₆ 알킬기를 나타냄],

[식 중, R⁴ 및 R⁵ 는, 서로 독립적으로, 수소 원자, C₁-C₆ 알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 또는 R⁴ 및 R⁵ 가 함께 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기 또는 옥소기를 형성하고, R⁶ 은 C₁-C₆ 알킬기를 나타냄],

[식 중, R⁴ 및 R⁵ 는, 서로 독립적으로, 수소 원자, C₁-C₆ 알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 또는 R⁴ 및 R⁵ 가 함께 테트라메틸렌기 또는 펜타메틸렌기를 형성함]

(단, 화합물 (6) 이 사용되는 경우, 화합물 (7) 에서 R⁴ 및 R⁵ 는 함께 옥소기를 형성하지 않음),

[2] 상기 [1] 에 있어서, 화학식 (7) 로 나타내어지는 화합물이 화학식 (4) 로 나타내어지는 화합물과 화학식 (5) 로 나타내어지는 화합물의 반응에 의해 제조되고, R³ 은 메틸기이고, R⁴ 및 R⁵ 는 함께 옥소기를 형성하고, 화학식 (5) 로 나타내어지는 화합물은 디메틸 카르보네이트인 제조 방법,

[3] 화학식 (7) 로 나타내어지는 화합물:

[4] 상기 [3] 에 있어서, R³ 이 메틸기이고, R⁴ 및 R⁵ 는 함께 옥소기를 형성하는 화합물,

[5] 화학식 (9) 로 나타내어지는 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 (8) 로 나타내어지는 화합물을 루이스산의 존재 하에서 트리메틸실릴 아자이드와 반응시키는 것을 포함하는 방법:

[식 중, R² 는 C₁-C₄ 알킬기를 나타내고, R³ 은 C₁-C₆ 알킬기를 나타내고, R⁴ 및 R⁵ 는, 서로 독립적으로, 수소 원자, C₁-C₆ 알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 또는 R⁴ 및 R⁵ 가 함께 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기 또는 옥소기를 형성함],

[6] 상기 [5] 에 있어서, R² 가 메틸기이고, R³ 이 메틸기이고, R⁴ 및 R⁵ 가 함께 옥소기를 형성하고, 루이스산이 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드인 제조 방법,

[7] 화학식 (13) 으로 나타내어지는 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 (12) 로 나타내어지는 화합물을 물과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

*

[식 중, R² 는 C₁-C₄ 알킬기를 나타냄],

[식 중, R² 는 C₁-C₄ 알킬기를 나타냄],

[8] 상기 [7] 에 있어서, R² 가 메틸기인 제조 방법,

[9] 화학식 (13) 으로 나타내어지는 화합물:

[식 중, R² 는 C₁-C₄ 알킬기를 나타냄],

[10] 상기 [9] 에 있어서, R² 가 메틸기인 화합물,

[11] 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 화학식 (13) 으로 나타내어지는 화합물을 화학식 R¹C(OR⁷)₃ 로 나타내어지는 화합물 [식 중, R¹ 은 C₁-C₁₉ 알킬기를 나타내고, R⁷ 은 C₁-C₆ 알킬기를 나타냄], 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

[식 중, R¹ 은 C₁-C₁₉ 알킬기를 나타내고, R² 는 C₁-C₄ 알킬기를 나타냄], [여기서, 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물은 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있음:

{식 중, R¹ 및 R² 는 화학식 (I) 에서와 동일한 의미를 가짐}],

[식 중, R² 는 C₁-C₄ 알킬기를 나타냄],

[12] 상기 [11] 에 있어서, R¹ 이 1-헵틸기이고, R² 가 메틸기이고, R⁷ 이 메틸기인 제조 방법,

[13] 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 화학식 (13) 으로 나타내어지는 화합물을 화학식 (15) 로 나타내어지는 화합물 및 화학식 R⁷-OH 로 나타내어지는 화합물 [식 중, R⁷ 은 C₁-C₆ 알킬기를 나타냄] 과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

{식 중, R¹ 및 R² 는 화학식 (I) 에서와 동일한 의미를 가짐}],

[식 중, R² 는 C₁-C4 알킬기를 나타냄],

[식 중, R¹ 은 C₁-C₁₉ 알킬기를 나타내고, R⁷ 은 C₁-C₆ 알킬기를 나타내고, X 는 Cl, Br, I, HSO₄ 또는 NO₃ 을 나타냄],

[14] 상기 [13] 에 있어서, R¹ 이 1-헵틸기이고, R² 가 메틸기이고, R⁷ 이 메틸기이고, X 가 Cl 인 제조 방법,

[15] 화학식 (Ib) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 상기 [2], [6] 및 [8] 중 어느 하나에 따른 제조 방법 중 하나 이상을 제조 과정의 일부로서 포함하는 방법:

[식 중, Me 는 메틸기를 나타내고 (이하, 동일하게 적용됨), 화학식 (Ib) 로 나타내어지는 화합물은 화학식 (IIb) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있음:

],

[16] 화학식 (Ib) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 상기 [4] 또는 [10] 에 따른 하나 이상의 화합물을 통해 진행되는 방법:

[여기서, 화학식 (Ib) 로 나타내어지는 화합물은 화학식 (IIb) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있음:

],

[17] 화학적 순도가 97 중량% 이상인 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

[식 중, R¹ 은 C₁-C₁₉ 알킬기를 나타내고, R² 는 C₁-C₄알킬기를 나타냄], [여기서, 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물은 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있음:

{식 중, R¹ 및 R² 는 화학식 (I) 에서와 동일한 의미를 가짐}],

[여기서, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물이 포함되는 경우, 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물 및 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물의 혼합물의 화학적 순도가 97 중량% 이상임],

[18] 상기 [17] 에 있어서, 화학적 순도가 99 중량% 이상인, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

[19] 상기 [17] 에 있어서, 화학적 순도가 99.5 중량% 이상인, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

[20] 상기 [17] 내지 [19] 중 어느 하나에 있어서, R¹ 이 1-헵틸기이고, R² 는 메틸기인, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물,

[21] 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 화학식 (VII) 로 나타내어지는 화합물을 0.5 중량% 이하의 양으로 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

{식 중, R¹ 및 R² 는 화학식 (I) 에서와 동일한 의미를 가짐}],

[식 중, R¹ 및 R² 는 화학식 (I) 에서와 동일한 의미를 가짐],

[22] 상기 [21] 에 있어서, 화학식 (VII) 로 나타내어지는 화합물을 0.3 중량% 이하의 양으로 포함하는, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

[23] 상기 [21] 에 있어서, 화학식 (VII) 로 나타내어지는 화합물을 0.1 중량% 이하의 양으로 포함하는, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

[24] 상기 [21] 내지 [23] 중 어느 하나에 있어서, R¹ 이 1-헵틸기이고, R² 가 메틸기인, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물,

[25] 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 화학식 (VIII) 로 나타내어지는 화합물을 0.5 중량% 이하의 양으로 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

{식 중, R¹ 및 R² 는 화학식 (I) 에서와 동일한 의미를 가짐}],

[식 중, R¹ 은 화학식 (I) 에서와 동일한 의미를 가짐],

[26] 상기 [25] 에 있어서, 화학식 (VIII) 로 나타내어지는 화합물을 0.3 중량% 이하의 양으로 포함하는, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

[27] 상기 [25] 에 있어서, 화학식 (VIII) 로 나타내어지는 화합물을 0.1 중량% 이하의 양으로 포함하는, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

[28] 상기 [25] 내지 [27] 중 어느 하나에 있어서, R¹ 이 1-헵틸기이고, R² 가 메틸기인, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물,

[29] 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 화학식 (13) 으로 나타내어지는 화합물을 0.5 중량% 이하의 양으로 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

{식 중, R¹ 및 R² 는 화학식 (I) 에서와 동일한 의미를 가짐}],

[식 중, R² 는 화학식 (I) 에서와 동일한 의미를 가짐],

[30] 상기 [29] 에 있어서, 화학식 (13) 으로 나타내어지는 화합물을 0.3 중량% 이하의 양으로 포함하는, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

[31] 상기 [29] 에 있어서, 화학식 (13) 으로 나타내어지는 화합물을 0.1 중량% 이하의 양으로 포함하는, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

[32] 상기 [29] 내지 [31] 중 어느 하나에 있어서, R¹ 이 1-헵틸기이고, R² 가 메틸기인, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물,

[33] 상기 [17] 내지 [32] 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물 및 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물의 중량 조성비가 90:10 내지 100:0 인, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물,

[34] 상기 [17] 내지 [32] 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물 및 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물의 중량 조성비가 92:8 내지 100:0 인, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물,

[35] 상기 [17] 내지 [32] 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물 및 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물의 중량 조성비가 95:5 내지 100:0 인, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물,

[36] 화학식 R¹C(OR⁷)₃ 으로 나타내어지는 화합물 [식 중, R¹ 은 C₁-C₁₉ 알킬기를 나타내고, R⁷ 은 C₁-C₆ 알킬기를 나타냄] 의 제조 방법으로서, 화학식 (15) 로 나타내어지는 화합물을 이중층 시스템을 형성하는 용매 중에서 화학식 R⁷-OH 로 나타내어지는 화합물 [식 중, R⁷ 은 C₁-C₆ 알킬기를 나타냄] 과 반응시키는 것을 포함하는 방법:

[37] 상기 [36] 에 있어서, 이중층 시스템을 형성하는 용매가 탄화수소인 제조 방법,

[38] 상기 [36] 에 있어서, 이중층 시스템을 형성하는 용매가 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산인 제조 방법,

[39] 상기 [36] 내지 [38] 중 어느 하나에 있어서, R¹ 이 1-헵틸기이고, R⁷ 이 메틸기이고, X 가 Cl 인 제조 방법,

[40] 상기 [17] 내지 [35] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 인플루엔자의 치료 또는 예방용 조성물,

[41] 화학적 순도가 97 중량% 이상인 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 화학식 (13) 으로 나타내어지는 화합물을 화학식 R¹C(OR⁷)₃ 으로 나타내어지는 화합물 [식 중, R¹ 은 C₁-C₁₉ 알킬기를 나타내고, R⁷ 은 C₁-C₆ 알킬기를 나타냄], 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

{식 중, R¹ 및 R² 는 화학식 (I) 에서와 동일한 의미를 가짐}]

[식 중, R² 는 C₁-C₄ 알킬기를 나타냄],

[42] 상기 [41] 에 있어서, 화학적 순도가 99 중량% 이상인, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

[43] 상기 [41] 에 있어서, 화학적 순도가 99.5 중량% 이상인, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

[44] 상기 [41] 내지 [43] 중 어느 하나에 있어서, R¹ 이 1-헵틸기이고, R² 가 메틸기인, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물,

[45] 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 화학식 (VII) 로 나타내어지는 화합물을 0.5 중량% 이하의 양으로 포함하며, 화학식 (13) 으로 나타내어지는 화합물을 화학식 R¹C(OR⁷)₃ 으로 나타내어지는 화합물 [식 중, R¹ 은 C₁-C₁₉ 알킬기를 나타내고, R⁷ 은 C₁-C₆ 알킬기를 나타냄] 과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

{식 중, R¹ 및 R² 는 화학식 (I) 에서와 동일한 의미를 가짐}],

[식 중, R¹ 및 R² 는 화학식 (I) 에서와 동일한 의미를 가짐],

[식 중, R² 는 C₁-C₄ 알킬기를 나타냄],

[46] 상기 [45] 에 있어서, 화학식 (VII) 로 나타내어지는 화합물을 0.3 중량% 이하의 양으로 포함하는, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

[47] 상기 [45] 에 있어서, 화학식 (VII) 로 나타내어지는 화합물을 0.1 중량% 이하의 양으로 포함하는, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

[48] 상기 [45] 내지 [47] 중 어느 하나에 있어서, R¹ 이 1-헵틸기이고, R² 가 메틸기인, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물,

[49] 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 화학식 (VIII) 로 나타내어지는 화합물을 0.5 중량% 이하의 양으로 포함하며, 화학식 (13) 으로 나타내어지는 화합물을 화학식 R¹C(OR⁷)₃ 으로 나타내어지는 화합물 [식 중, R¹ 은 C₁-C₁₉ 알킬기를 나타내고, R⁷ 은 C₁-C₆ 알킬기를 나타냄] 과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

{식 중, R¹ 및 R² 는 화학식 (I) 에서와 동일한 의미를 가짐}],

[식 중, R¹ 은 화학식 (I) 에서와 같은 의미를 가짐],

[식 중, R² 는 C₁-C₄ 알킬기를 나타냄],

[50] 상기 [49] 에 있어서, 화학식 (VIII) 로 나타내어지는 화합물을 0.3 중량% 이하의 양으로 포함하는, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

[51] 상기 [49] 에 있어서, 화학식 (VIII) 로 나타내어지는 화합물을 0.1 중량% 이하의 양으로 포함하는, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

[52] 상기 [49] 내지 [51] 중 어느 하나에 있어서, R¹ 이 1-헵틸기이고, R² 가 메틸기인, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물,

[53] 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 화학식 (13) 으로 나타내어지는 미전환 물질 화합물을 0.5 중량% 이하의 양으로 포함하며, 화학식 (13) 으로 나타내어지는 화합물을 화학식 R¹C(OR⁷)₃ 으로 나타내어지는 화합물 [식 중, R¹ 은 C₁-C₁₉ 알킬기를 나타내고, R⁷ 은 C₁-C₆ 알킬기를 나타냄] 과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

{식 중, R¹ 및 R² 는 화학식 (I) 에서와 동일한 의미를 가짐}],

[식 중, R² 는 화학식 (I) 에서와 동일한 의미를 가짐],

[식 중, R² 는 C₁-C₄ 알킬기를 나타냄],

[54] 상기 [53] 에 있어서, 화학식 (13) 으로 나타내어지는 화합물을 0.3 중량% 이하의 양으로 포함하는, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

[55] 상기 [53] 에 있어서, 화학식 (13) 으로 나타내어지는 화합물을 0.1 중량% 이하의 양으로 포함하는, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,

[56] 상기 [53] 내지 [55] 중 어느 하나에 있어서, R¹ 이 1-헵틸기이고, R² 가 메틸기인, 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물.

본 발명에서, R¹ 의 "C₁-C₁₉ 알킬기" 는 탄소수 1 내지 19 의 선형 또는 분지형 알킬기를 나타내고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데카닐기, 운데카닐기, 도데카닐기, 트리데카닐기, 테트라데카닐기, 펜타데카닐기, 헥사데카닐기, 헵타데카닐기, 옥타데카닐기 또는 노나데카닐기, 바람직하게는 C₅-C₁₉ 알킬기, 더욱 바람직하게는 C₅-C₁₇ 알킬기, 더더욱 바람직하게는 펜틸기, 헵틸기, 노닐기, 운데카닐기, 트리데카닐기, 펜타데카닐기 또는 헵타데카닐기, 더욱 바람직하게는 1-펜틸기, 1-헵틸기, 1-노닐기, 1-운데카닐기, 1-트리데카닐기, 1-펜타데카닐기 또는 1-헵타데카닐기, 가장 바람직하게는 1-헵틸기일 수 있다.

R² 의 "C₁-C₄ 알킬기" 는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 알킬기를 나타내고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기, 가장 바람직하게는 메틸기일 수 있다.

R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 에서의 "C₁-C₆ 알킬기" 는 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기를 나타내고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기 또는 헥실기, 바람직하게는 C₁-C₄ 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기, 가장 바람직하게는 메틸기일 수 있다.

R⁴ 및 R⁵ 는 바람직하게는 수소 원자 또는 C₁-C₄ 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기, 가장 바람직하게는 메틸기이다. R⁴ 및 R⁵ 는 바람직하게는 동일하다. 또한, R⁴ 및 R⁵ 는 바람직하게는 함께 옥소기를 형성한다.

본 발명에서, "약학적으로 허용가능한 염" 은, 예를 들어, 할로겐화수소산 염, 예컨대 플루오르화수소산 염, 염산 염, 브롬화수소산 염 및 요오드화수소산 염; 무기산 염, 예컨대 질산 염, 과염소산 염, 황산 염 및 인산 염; 알칸설폰산 염, 예컨대 메탄설폰산 염, 에탄설폰산 염 및 트리플루오로메탄설폰산 염; 아릴설폰산 염, 예컨대 벤젠설폰산 염 및 p-톨루엔설폰산 염; 유기산 염, 예컨대 아세트산 염, 트리플루오로아세트산 염, 시트르산 염, 타르타르산 염, 옥살산 염 및 말레산 염; 아미노산 염, 예컨대 글리신 염, 리신 염, 아르기닌 염, 오르니틴 염, 글루탐산 염 및 아스파르트산 염; 알칼리금속 염, 예컨대 리튬 염, 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염; 금속 염, 예컨대 알루미늄 염, 철 염, 아연 염, 구리 염, 니켈 염 및 코발트 염; 또는 유기 아민 염 또는 유기암모늄 염, 예컨대 암모늄 염, t-옥틸아민 염, 디벤질아민 염, 모르폴린 염, 글루코스아민 염, 에틸렌디아민 염, 구아니딘 염, 디에틸아민 염, 트리에틸아민 염, 디시클로헥실아민 염, 프로카인 염, 에탄올아민 염, 디에탄올아민 염, 피페라진 염 및 테트라메틸암모늄 염, 바람직하게는 할로겐화수소산 염 또는 유기산 염, 더욱 바람직하게는 트리플루오로아세트산 염일 수 있다.

본 발명의 화합물이 대기에 노출되거나 또는 물 또는 유기용매와 블렌딩되는 경우, 이들은 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물이 또한 본 발명의 화합물에 포함된다. 화합물 (Ib) 및 화합물 (IIb) 은 무수물 및 수화물을 포함한다. 바람직하게는, 화합물 (Ib) 의 수화물 및 화합물 (IIb) 의 수화물이 단일수화물이다.

본 발명의 화합물은 이의 분자 내에 비대칭 탄소 원자를 가지며, 따라서 입체이성질체가 존재한다 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 포함됨). 상기 입체이성질체 및 임의 비율의 이의 혼합물 (라세미 형태 포함) 이 본 발명의 화합물에 포함된다.

화합물 (I) 가 온혈 동물에게 투여되는 경우, 곁사슬의 3-위치에서의 아실옥시기는 대사 반응, 예컨대 가수분해에 의해 하이드록실기로 전환되고, 생성된 화합물 (III) 은 약리학적 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다 (특허 문헌 1 등). 또한, 화합물 (II) 가 온혈 동물에게 투여되는 경우, 곁사슬의 2-위치에서의 아실옥시기가 대사 반응, 예컨대 가수분해에 의해 하이드록실기로 전환되고, 화합물 (III) 이 유사한 방식으로 생성된다. 화합물 (I) 및 화합물 (II) 의 둘 다는 온혈 동물의 생체 내에서 동일한 활성 대사물인 화합물 (III) 으로 전환되기 때문에, 화합물 (I) 및 화합물 (II) 의 혼합물을 약제로서 사용하는 관점에서 볼 때, 두 화합물 모두 활성 성분인 것으로 간주될 수 있다. 한편으로는, 약제는 일정한 약리학적 효과 및 물리적 및 화학적 안정성을 나타낼 것이 요구되기 때문에, 화합물 (I) 및 화합물 (II) 의 혼합물의 약제로서의 품질 관점에서 볼 때, 이들 화합물의 조성 비율이 일정한 것이 바람직하다.

본 발명에서, 화합물의 화학적 순도, 불순물 화합물의 함량, 또는 화합물 (I) 및 화합물 (II) 의 혼합물의 조성비는 유기 화학 분야에서 공지된 방법 (예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피, 중량%, 등) 에 의해 측정될 수 있고, 바람직하게는 고성능 액체 크로마토그래피 (이하 또한 HPLC 라고 칭함) 하에서의 피크 면적 비율에 의해 측정된다. HPLC 에 대한 측정 조건은 적절하게 선택될 수 있다; 그러나, 이는 바람직하게는 이하 나타내어지는 바와 같다.

HPLC 측정 조건 (1)

컬럼: L-컬럼 ODS (4.6 mmID x 25 cm, 입자 지름 5 μm, Chemicals Evaluation and Research Institute 사제)

컬럼 온도: 30 ℃

측정 파장: 210 nm

이동상:

A: 0.1% PIC B-7 (Low UV, Waters Corporation 사제) 수용액/아세토니트릴 (9/1, v/v)

B: 0.1 mol/l 포스페이트 완충 용액 (pH 3.0)/아세토니트릴 (7/3, v/v)

[여기서, 0.1 mol/l 포스페이트 완충 용액 (pH 3.0) 은, 0.1 mol/l 인산을 0.1 mol/l 인산 이수소 칼륨 수용액에 첨가하여 이의 pH 가 3.0 이 되도록 제조한 완충 용액임]

구배 조건 :

시간 (분)	이동상 A (%)	이동상 B (%)
0 ~ 3	100	0
3 ~ 23	100 → 0	0 →100
23 ~ 90	0	100

유속: 1 ml/분

샘플 농도: 대략 1 g/l

주입양: 20 μl

피크로 검출된 범위: 0 분에서 화합물 (I) 의 체류 시간의 길이의 대략 1.2 배까지

HPLC 측정 조건 (2)

컬럼 온도: 30 ℃

측정 파장: 210 nm

이동상:

0.1 mol/l 포스페이트 완충 용액 (pH 3.0)/아세토니트릴 (23/17, v/v)

유속: 1 ml/분

샘플 농도: 대략 1 g/l

주입양: 20 μl

피크로 검출된 범위: 화합물 (I) 의 체류 시간의 길이의 대략 1.2 배에서 18 배까지

HPLC 측정 조건 (1) 에 의해, 0 분에서 화합물 (I) 의 체류 시간의 길이의 대략 1.2 배까지 검출되는 화합물 (I), 화합물 (II), 및 불순물로서의 화합물의 피크 면적 비율이 측정된다. HPLC 측정 조건 (2) 에 의해, 화합물 (I) 의 체류 시간의 길이의 대략 1.2 배에서 18 배까지 검출되는 불순물로서의 화합물의 피크 면적 비율이 측정된다. 여기서, 불순물로서의 화합물의 피크는, 0.01% 이상으로 검출되는 모든 피크에서 화합물 (I) 의 피크, 화합물 (II) 의 피크, 및 용매 단독 주입시 검출되는 피크 [예를 들어, 용매의 피크 및 노이즈(noise) 유래의 피크] 를 차감했을 때의 피크를 나타낸다.

화합물 (I) 의 화학적 순도 (%) 가 하기 식에 따라 계산될 수 있다.

화합물 (I) 의 화학적 순도

= 100 - 불순물로서의 화합물의 피크 면적 비율의 합 (%)

화합물 (I) 는 화합물 (II) 를 포함할 수 있고, 화합물 (I) 가 화합물 (II) 를 포함하는 경우, 화학적 순도는 화합물 (I) 및 화합물 (II) 의 혼합물로서 계산된다.

화합물 (VII) 의 함량은 HPLC 측정 조건 (2) 하에서 피크 면적 비율로서 계산될 수 있다. 화합물 (VIII) 및 화합물 (13) 의 함량은 HPLC 측정 조건 (1) 하에서 피크 면적 비율로서 계산될 수 있다.

화합물 (I) 및 화합물 (II) 의 피크 면적 비율은 상기 HPLC 측정 조건 (1) 에 따라 측정될 수 있다. 화합물 (I) 및 화합물 (II) 의 혼합물의 조성 비율 (%) 은 하기 식에 따라 계산될 수 있다.

화합물 (I) 의 조성 비율

= [화합물 (I) 의 피크 면적 비율/ [화합물 (I) 의 피크 면적 비율 + 화합물 (II) 의 피크 면적 비율]] x 100

화합물 (II) 의 조성 비율

= [화합물 (II) 의 피크 면적 비율 / [화합물 (I) 의 피크 면적 비율 + 화합물 (II) 의 피크 면적 비율]] x 100

화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 화학적 순도는 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 97% 이상, 더더욱 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상, 가장 바람직하게는 99.5% 이상이다 (중량 기준). 화합물 (I) 는 화합물 (II) 를 포함할 수 있고, 화합물 (I) 가 화합물 (II) 를 포함하는 경우, 화학적 순도는 화합물 (I) 및 화합물 (II) 의 둘 다를 활성 성분으로서 취하여 계산된다. 화합물 (I) [및 화합물 (II)] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 화합물의 함량은 검출 한계 미만인 것이 더욱 바람직하다.

화합물 (II) 를 포함할 수 있는 화합물 (I) 에 있어서, 화합물 (I) 및 화합물 (II) 의 조성 비율이 바람직하게는 85:15 내지 100:0, 더욱 바람직하게는 90:10 내지 100:0, 더더욱 바람직하게는 92:8 내지 100:0, 가장 바람직하게는 95:5 내지 100:0 이다 (중량 기준). 화학식 (II) 에 의해 나타내어지는 화합물의 함량은 검출 한계 미만일 수 있다.

화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 화합물 (VII) 의 함량은 바람직하게는 2% 이하, 더욱 바람직하게는 1% 이하, 더더욱 바람직하게는 0.5% 이하, 더욱 바람직하게는 0.3% 이하, 가장 바람직하게는 0.1% 이하이다 (중량 기준). 화합물 (VII) 의 함량이 검출 한계 미만인 것이 더욱 바람직하다.

화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 화합물 (VIII) 의 함량은 바람직하게는 2% 이하, 더욱 바람직하게는 1% 이하, 더더욱 바람직하게는 0.5% 이하, 더욱 바람직하게는 0.3% 이하, 가장 바람직하게는 0.1% 이하이다 (중량 기준). 화합물 (VIII) 의 함량이 검출 한계 미만인 것이 더욱 바람직하다.

화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 화합물 (13) 의 함량은 바람직하게는 2% 이하, 더욱 바람직하게는 1% 이하, 더더욱 바람직하게는 0.5% 이하, 더욱 바람직하게는 0.3% 이하, 가장 바람직하게는 0.1% 이하이다 (중량 기준). 화합물 (13) 의 함량이 검출 한계 미만인 것이 더욱 바람직하다.

공정 A 로 나타내어지는 본 발명은, 예를 들어, 이하 주어진 관점에서, 공지된 제조 방법 또는 합성 중간체보다 우수하다.

(i) 공정 W 의 화합물 (IVb) 및 공정 Z 의 화합물 (VIb) 의 제조 과정에 있어서, 아세트아미드기가 이들의 출발 재료인 화합물 (IVa) 및 화합물 (VIa) 내에 존재하기 때문에, N-메틸화가 부반응으로서 일어난다. 예를 들어, 화합물 (VIa) 에 있어서, N-메틸화 화합물은 대략 12% 에서 생성된다 (비교예 1 에서 기술된 화합물 (VIa) 의 N-메틸화 화합물의 데이터 참조).

대조적으로, 화합물 (7) 은 곁사슬의 1-위치에서의 하이드록실기 이외에 메틸화될 수 있는 관능기를 갖지 않으므로, 화합물 (7) 의 메틸화 반응에서 부반응으로서의 N-메틸화가 일어나지 않는다. 또한, 화합물 (7) 의 옥사졸리딘 고리가 N-메틸화를 방지하기 위한 보호기로서 및 단계 A-6 에서 5-위치에서 아세트아미드기로 전환되는 부분적 구조로서 동시에 기능한다. 또한, 화합물 (7) 은 결정성 고체이기 때문에, 재결정에 의해 쉽게 정제될 수 있다. 그러므로, 화합물 (7) 은 곁사슬의 1-위치에서의 하이드록실기의 효율적 메틸화의 달성에 의해, 그리고 공정 A 에서의 과정 수 감소의 달성에 의해, 공정 A 에서 총괄 수율의 개선에 기여한다.

(ii) 공정 W, 공정 Y 및 공정 Z 에서 화합물 (IVg) 의 제조 과정에 있어서, 반응이 80 ℃ 이상의 고온 하에서 대략 6 몰의 나트륨 아자이드를 이용하여 수행되기 때문에, 아자이드 화합물의 폭발적 성질을 고려할 때, 특히 공업적 관점에서 극히 위험하다. 또한, 4-위치에서의 반응의 입체선택성이 충분하지 않아서, 화합물 (IVg) 및 원치않는 입체이성질체 (여기서, 아자이드기가 화합물 (IVg) 의 반대 배열을 가짐) 의 생성 비율이 대략 7:1 이다 (비교예 2 참고).

대조적으로, 루이스산을 이용하는 화합물 (8) 의 아지드화 반응에 있어서, 사용되는 아지드화제의 양은 대략 1.5 내지 2 당량으로 감소되고, 반응은 0 ℃ 내지 30 ℃ 의 극히 온화한 조건 하에서 진행된다. 또한, 4-위치에서의 반응의 입체선택성이 개선되어, 화합물 (9) 및 원치않는 입체이성질체의 생성 비율이 15:1 로 개선된다 (실시예 1 의 단계 A-6 에 기술된 데이터 참조).

따라서, 화합물 (8) 로부터의 화합물 (9) 의 제조 방법은, 아지드화 반응의 안전성 및 원하는 이성질체의 입체선택적 제조의 개선을 달성함으로써 공업적 관점에서의 공정 A 의 실용성을 개선한다.

(iii) 공정 Y 및 공정 Z 에서의 화합물 (IIIa) 은 부식성 트리플루오로아세트산의 염이며, 무정형 고체이므로, 재결정에 의해 쉽게 정제될 수 없다.

대조적으로, 화합물 (13) 은 온화한 조건 하에서 오직 물을 이용한 반응에 의해 화합물 (12) 로부터 제조된다. 또한, 화합물 (13) 은 결정성 고체이기 때문에, 재결정에 의해 쉽게 정제될 수 있다. 공업적 관점에서, 원하는 화합물을 고순도로 수득하기 위해서는, 제조의 최종 과정에서 가능한 고순도의 출발 재료를 사용하는 것이 매우 중요하다. 그러므로, 화합물 (13) 은, 최종 과정에서 고순도 출발 재료를 제공함으로써, 고순도의 화합물 (I) 의 제조에 기여한다.

(iv) 공정 W 에서 화합물 (IVk) 및 화합물 (Ia) 의 제조 과정에 있어서, (a) 카르복실기의 보호가 필요하고, (b) 2,3-디아실화 화합물이 부산물로서 생성되고, (c) 시약으로부터 유래된 옥탄산의 제거를 위해 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제가 필요하다. 여기서, 오르토 에스테르를 이용하는 하이드록실기의 아실화 반응으로서, 하기 반응이 알려져 있다 (Carbohydrate Research, 1987, Vol. 167, pp. 77-86). R^a 는 C₁-C₄ 알킬기 등을 나타낸다. 하기 반응에서, 반응성 관능기는 오직 하이드록실기이다.

대조적으로, 더욱 반응성인 것으로 간주되는 질소 관능기 (구아니딜기) 의 존재 하에서 진행되는 유사한 아실화 반응이 알려지지 않았다. 화합물 (13) 으로부터의 화합물 (I) 의 제조 과정에서, 아실화 반응은 구아니딜기의 존재 하에서 양호한 수율로 진행된다. 본 과정에서, (a') 카르복실기의 보호는 불필요하고, (b') 선택적 모노-아실화가 진행되어, 부산물로서의 2,3-디아실화 화합물이 드물게 생성되고, (c') 시약 유래 부산물의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 제거가 불필요하다. 그러므로, 화합물 (13) 으로부터의 화합물 (I) 의 제조 방법은 고순도 화합물 (I) 의 제조에 크게 기여한다.

(v) 이미노 에스테르를 이용하는 하이드록실기의 아실화 반응은 현재까지는 알려져 있지 않다. 화합물 (13) 으로부터의 화합물 (I) 의 제조 과정은 오르토 에스테르 화합물 (14) 대신에 이미노 에스테르 화합물 (15) 및 화학식 R⁷-OH 로 나타내어지는 화합물을 이용하여 수행할 수도 있다. 통상적 방법에 의한 화합물 (14) 의 제조는 수율이 매우 낮다 [하기 (vii) 참조]. 화합물 (15) 를 바로 이용함으로써, 화합물 (15) 로부터의 화합물 (14) 의 비효율적 제조 과정을 생략할 수 있다.

(vi) 공정 W 에서 화합물 (IVk) 및 화합물 (Ia) 의 제조 과정에 있어서, 2,3-디아실화 화합물인 화합물 (VII) 이 부산물로서 생성된다. 따라서, 고순도의 화합물 (Ia) 를 수득하기 위해서는, 화합물 (VII) 의 함유량 감소가 요구된다 (비교예 3 참조).

화합물 (13) 으로부터의 화합물 (I) 의 제조 과정에서, 선택적 모노아실화 반응은 화합물 (14) 또는 화합물 (15) 를 이용하여 성취할 수 있고, 이에 따라, 화합물 (I) (이에 포함된 화합물 (VII) 의 양은 실제적 양이라고 보기에 부족함) 를 생성할 수 있다 (실시예 1 의 단계 A-10 참조).

그러므로, 화합물 (13) 으로부터의 화합물 (I) 의 제조 방법은 고순도 화합물 (I) 의 제조에 크게 기여한다.

(vii) 화합물 (14) 의 제조에서, 공지된 방법 (Journal of American Chemical Society, 1942, vol.64, pp.1825-1827) 에 따라, 화학식 R⁷-OH 로 나타내어지는 화합물을 시약으로서 및 용매로서 사용하여 화합물 (15) 와 반응시킬 때, 화합물 (14) 의 수율은 대략 35% 내지 50% 이다 (비교예 4 참조).

대조적으로, 이중층 시스템을 형성하는 용매 중에서 화합물 (15) 를 화학식 R⁷-OH 로 나타내어지는 화합물과 반응시킬 때, 화합물 (14) 의 수율이 대략 80% 내지 85% 로 현저히 개선된다 (실시예 9 참조). 그러므로, 화합물 (15) 로부터의 화합물 (14) 의 제조 방법은, 화합물 (I) 의 제조 방법에 사용되는, 화합물 (14) 의 효율적 제조 방법을 제공함으로써, 공정 A 의 총괄 수율 개선에 기여한다.

[발명의 효과]

본 발명에 따른 신규 합성 중간체를 통한 뉴라민산 유도체의 신규 제조 방법은 공지된 제조 방법에 비하여 공업적 관점에서 우수하다. 또한, 고순도 뉴라민산 유도체가 본 발명의 제조 방법에 의해 고수율로 수득될 수 있다.

[바람직한 구현예의 상세한 설명]

본 발명에서, 뉴라민산 유도체의 제조 방법은 하기 공정 A 내지 공정 G 에 따라 수행될 수 있다.

[공정 A]

[공정 A (계속)]

[공정 B]

[공정 C]

[공정 D]

[공정 E]

[공정 F]

[공정 G]

공정 A 내지 공정 G 에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 X 는 앞서 기술된 바와 동일한 의미를 갖는다.

공정 A 내지 공정 G 의 각 단계에서의 반응에 사용되는 용매는 반응을 억제하지 않고, 출발 재료를 어느 정도 용해시키는 한 제한되지 않으며, 예를 들어, 하기 용매군으로부터 선택될 수 있다. 용매군은 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 펜탄, 석유 에테르 및 시클로헥산; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 시클로헥사논; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 및 이소부티로니트릴; 카르복실산, 예컨대 아세트산 및 프로피온산; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올; 아미드, 예컨대 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 헥사메틸포스포로아미드; 술폭사이드, 예컨대 디메틸 술폭사이드; 설폰, 예컨대 설포란; 물; 및 이의 혼합물을 포함한다.

공정 A 내지 공정 G 의 각 단계의 반응에서, 반응 온도는 용매, 출발 재료, 시약 등에 따라 상이하며, 적절하게 선택된다. 또한, 반응 시간이 용매, 출발 재료, 시약 등에 따라 상이하며, 적절하게 선택된다.

공정 A 내지 공정 G 의 각 단계의 반응에서, 각 단계의 바람직한 화합물은 반응의 완료 후 통상적 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다. 바람직한 화합물은, 예를 들어, (i) 필요에 따라 촉매와 같은 불용성 물질을 제거하고, (ii) 물, 및 물과 비혼화성인 용매 (예를 들어, 에틸 아세테이트 등) 를 반응 혼합물에 첨가하여 바람직한 화합물을 추출하고, (iii) 물로 유기층을 세정하고, 필요에 따라, 무수 마그네슘 설페이트와 같은 건조제를 이용하여 이를 건조시키고, (iv) 용매를 증류 제거함으로써 수득할 수 있다. 수득된 바람직한 화합물은 필요에 따라 통상적 방법 (예를 들어, 재결정, 재침전 또는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피) 에 의해 추가 정제할 수 있다. 또한, 각 과정의 바람직한 화합물은 또한 정제 없이 후속 반응에 이용할 수 있다.

(공정 A)

공정 A 는 화학식 (I) 로 나타내어지는 화합물 [이는 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있음] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 나타낸다.

(단계 A-1)

단계 A-1 는 공지된 화합물 (1) 을 산의 존재 하에서 화학식 R³OH 로 나타내어지는 알코올과 반응시켜, 화합물 (2) 를 생성하는 과정이다. 화학식 R³OH 로 나타내어지는 알코올은 공지된 것이거나, 또는 공지된 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있고, 바람직하게는 메탄올이다.

사용되는 산은 알코올을 이용하는 카르복실기의 에스테르화에 이용되는 한 제한되지 않으며, 예를 들어, 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 및 펜타플루오로프로피온산, 유기설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 캄포어설폰산 및 트리플루오로메탄설폰산, 또는 무기산, 예컨대 염화 수소, 브롬화 수소, 요오드화 수소, 인산, 황산 및 질산, 바람직하게는 무기산, 가장 바람직하게는 황산일 수 있다.

단계 A-1 에서, 화학식 HC(OR³)₃ 로 나타내어지는 화합물을 이용하여 반응을 가속화시킬 수 있다. 화학식 HC(OR³)₃ 로 나타내어지는 화합물은 공지된 것이거나, 또는 공지된 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다. 화학식 HC(OR³)₃ 로 나타내어지는 화합물은 바람직하게는 트리메틸 오르토포르메이트 [HC(OMe)₃] 이다. 화학식 HC(OR³)₃ 로 나타내어지는 화합물에서 R³ 은 바람직하게는 화학식 R³OH 로 나타내어지는 알코올에서의 R³ 과 동일한 것이다.

사용되는 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르 또는 화학식 R³OH 로 나타내어지는 알코올, 더욱 바람직하게는 화학식 R³OH 로 나타내어지는 알코올, 가장 바람직하게는 메탄올이다.

반응 온도는 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게는 20 ℃ 내지 60 ℃ 이다.

반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 40 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 시간이다.

(단계 A-2)

단계 A-2 는 화합물 (2) 를 산의 존재 하에서 아세트산 무수물과 반응시켜, 화합물 (3) 을 생성하는 과정이다.

사용되는 산은 테트라하이드로피란 고리의 2- 및 3-위치에서의 아세트산 소거에 의한 탄소-탄소 이중 결합의 형성, 테트라하이드로피란 고리의 4- 및 5-위치에서의 옥사졸린 고리의 형성, 및 곁사슬의 1-, 2- 및 3-위치에서의 하이드록실기의 아세틸화를 촉진시키는 한 제한되지 않는다. 예를 들어, 이는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 및 펜타플루오로프로피온산, 유기설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 캄포어설폰산 및 트리플루오로메탄설폰산, 또는 무기산, 예컨대 염화 수소, 브롬화 수소, 요오드화 수소, 인산, 황산 및 질산, 바람직하게는 무기산, 가장 바람직하게는 황산일 수 있다.

사용되는 용매는 바람직하게는 탄화수소, 가장 바람직하게는 1-헵탄이다. 단계 A-2 는 용매의 부재 하에서 수행하는 것이 또한 바람직하다.

반응 온도는 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃ 이다.

반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 60 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 20 시간이다.

(단계 A-3)

단계 A-3 은 화합물 (3) 을 화학식 NaOR³ 으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜, 화합물 (4) 를 생성하는 과정이다.

단계 A-3 에서, 화학식 NaOR³ 으로 나타내어지는 화합물은 바람직하게는 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드, 가장 바람직하게는 나트륨 메톡사이드이다. 단계 A-3 에서, 화학식 LiOR³ 또는 KOR³ 으로 나타내어지는 화합물을 화학식 NaOR³ 으로 나타내어지는 화합물 대신 사용할 수 있다. 화학식 NaOR³, LiOR³ 또는 KOR³ 으로 나타내어지는 화합물에서의 R³ 은 바람직하게는 화합물 (3) 의 R³ 과 동일한 것이다.

사용되는 용매는 바람직하게는 알코올, 더욱 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올, 가장 바람직하게는 메탄올이다. 사용되는 용매는 바람직하게는 화학식 R³OH 로 나타내어지는 알코올 [식 중, R³ 은 화학식 NaOR³ 으로 나타내어지는 화합물의 R³ 과 동일한 것임] 이다.

반응 온도는 바람직하게는 -20 ℃ 내지 70 ℃, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.

반응 시간은 바람직하게는 1 분 내지 5 시간, 더욱 바람직하게는 5 분 내지 1 시간이다.

(단계 A-4)

단계 A-4 는 화합물 (4) 를 화합물 (5) 또는 화합물 (6) 과 반응시켜, 화합물 (7) 을 생성하는 과정이다. 화합물 (5) 또는 화합물 (6) 은 공지된 것이거나, 또는 공지된 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있다.

단계 A-4 에서, 화합물 (5) 및 화합물 (6) 중, 바람직하게는 화합물 (5) 가 사용되며, 더욱 바람직하게는 디메틸 카르보네이트 [(MeO)₂CO] 또는 디에틸 카르보네이트, 가장 바람직하게는 디메틸 카르보네이트가 사용된다.

단계 A-4 에서, 화합물 [(R⁶O)₂CO](여기서, 화합물 (5) 의 R⁴ 및 R⁵ 는 함께 옥소기를 형성함) 이 사용되는 경우, 바람직하게는, 염기가 추가로 사용될 수 있다. 이러한 염기는 1,2-디올의 환형 카르보네이트로의 전환에 사용되는 한 제한되지 않으며, 예를 들어, 알칼리금속 카르보네이트, 예컨대 리튬 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트 및 세슘 카르보네이트; 알칼리금속 수소카르보네이트, 예컨대 리튬 수소카르보네이트, 나트륨 수소카르보네이트 및 칼륨 수소카르보네이트; 알칼리금속 하이드록사이드, 예컨대 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 및 칼륨 하이드록사이드; 알칼리토금속 하이드록사이드, 예컨대 칼슘 하이드록사이드 및 바륨 하이드록사이드; 알칼리금속 하이드라이드, 예컨대 리튬 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드 및 칼륨 하이드라이드; 알칼리금속 아미드, 예컨대 리튬 아미드, 나트륨 아미드 및 칼륨 아미드; 알칼리금속 알콕사이드, 예컨대 리튬 메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드; 리튬 알킬 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드; 리튬 실릴 아미드, 예컨대 리튬 비스트리메틸실릴 아미드 및 나트륨 비스트리메틸실릴 아미드; 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 피리딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로 [5,4,0]운데크-7-엔 (DBU); 바람직하게는 알칼리금속 카르보네이트, 알칼리금속 알콕사이드 또는 알칼리금속 하이드라이드, 더욱 바람직하게는 알칼리금속 알콕사이드, 가장 바람직하게는 나트륨 메톡사이드일 수 있다.

단계 A-4 에서, 화합물 (5) [화학식 (R⁶O)₂CO 로 나타내어지는 화합물 제외] 또는 화합물 (6) 이 사용되는 경우, 바람직하게는, 산이 추가로 사용될 수 있다. 이러한 산은 1,2-디올의 환형 아세탈 또는 환형 케탈로의 전환에 사용되는 한 제한되지 않으며, 예를 들어, 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 및 펜타플루오로프로피온산, 유기설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 캄포어설폰산 및 트리플루오로메탄설폰산, 또는 무기산, 예컨대 염화 수소, 브롬화 수소, 요오드화 수소, 인산, 황산 및 질산일 수 있다.

단계 A-4 에서, 화합물 [(R⁶O)₂CO] (여기서, 화합물 (5) 의 R⁴ 및 R⁵ 는 함께 옥소기를 형성함) 이 사용되는 경우, 사용되는 용매는 바람직하게는 알코올, 더욱 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올, 가장 바람직하게는 메탄올이다. 화합물 (5) 가 사용되는 경우, 사용되는 용매는 바람직하게는 화학식 R⁶OH 로 나타내어지는 알코올 [식 중, R⁶ 은 화합물 (5) 의 R⁶ 과 동일한 것임] 이다. 또한, 사용되는 용매는 바람직하게는 화학식 R⁶OH 로 나타내어지는 알코올 [식 중, R⁶ 은 화합물 (5) 의 R⁶ 과 동일한 것임] 이다.

단계 A-4 에서, 화합물 (5) [화학식 (R⁶O)₂CO 로 나타내어지는 화합물 제외] 또는 화합물 (6) 이 사용되는 경우, 사용되는 용매는 바람직하게는 할로겐화 탄화수소, 아미드, 또는 케톤, 더욱 바람직하게는 케톤, 가장 바람직하게는 아세톤이다. 화합물 (5) [화학식 (R⁶O)₂CO 로 나타내어지는 화합물 제외] 이 사용되는 경우, 사용되는 용매는 케톤이고, 용매는 바람직하게는 화학식 (6) 으로 나타내어지는 케톤이다.

반응 온도는 바람직하게는 -30 ℃ 내지 80 ℃, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.

(단계 A-5)

단계 A-5 는 화합물 (7) 을 염기의 존재 하에서 화학식 (R²O)₂SO₂ 로 나타내어지는 화합물과 반응시켜, 화합물 (8) 을 생성하는 과정이다. 화학식 (R²O)₂SO₂ 로 나타내어지는 화합물은 공지된 것이거나, 또는 공지된 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다.

단계 A-5 에서, 화학식 (R²O)₂SO₂ 로 나타내어지는 화합물은 바람직하게는 디메틸 황산 [(MeO)₂SO₂] 이다.

사용되는 염기는 하이드록실기의 알킬화에 사용되는 한 제한되지 않으며, 예를 들어, 단계 A-4 에서 지시된 염기, 바람직하게는 알칼리금속 하이드라이드, 가장 바람직하게는 나트륨 하이드라이드일 수 있다.

사용되는 용매는 바람직하게는 에테르, 아미드 또는 이의 혼합물, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드 또는 이의 혼합물, 가장 바람직하게는 테트라하이드로푸란 및 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물이다.

반응 온도는 바람직하게는 -50 ℃ 내지 80 ℃, 더욱 바람직하게는 -20 ℃ 내지 50 ℃ 이다.

반응 시간은 바람직하게는 10 분 내지 20 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 10 시간이다.

(단계 A-6)

단계 A-6 은 화합물 (8) 을 루이스산의 존재 하에서 트리메틸실릴 아자이드와 반응시켜, 화합물 (9) 를 생성하는 과정이다.

사용되는 루이스산은 옥사졸리딘 고리의 개환에 수반되는 아지드화를 촉진하는 한 제한되지 않으며, 예를 들어, 아연 할라이드, 예컨대 아연 클로라이드 및 아연 브로마이드; 붕소 트리할라이드, 예컨대 붕소 트리플루오라이드, 붕소 트리클로라이드 및 붕소 트리브로마이드, 및 이들의 에테르 또는 티오에테르와의 착물; 티타늄 (IV) 알콕사이드, 예컨대 티타늄 (IV) 메톡사이드, 티타늄 (IV) 에톡사이드, 티타늄 (IV) 프로폭사이드, 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드, 티타늄 (IV) 부톡사이드 및 티타늄 (IV) 2-에틸헥속사이드; 지르코늄 (IV) 알콕사이드, 예컨대 지르코늄 (IV) 에톡사이드, 지르코늄 (IV) 프로폭사이드, 지르코늄 (IV) 이소프로폭사이드 이소프로판올 착물, 지르코늄 (IV) 부톡사이드 및 지르코늄 (IV) tert-부톡사이드; 스칸듐 (III) 알콕사이드, 예컨대 스칸듐 (III) 이소프로폭사이드; 스칸듐 염, 예컨대 스칸듐 트리플루오로메탄설포네이트; 이트륨 (III) 알콕사이드, 예컨대 이트륨 (III) 이소프로폭사이드; 이트륨 염, 예컨대 이트륨 트리플루오로메탄설포네이트; 란타노이드 이소프로폭사이드, 예컨대 가돌리늄 (III) 이소프로폭사이드, 디스프로슘 (III) 이소프로폭사이드, 이테르븀 (III) 이소프로폭사이드 및 에르븀 (III) 이소프로폭사이드; 알루미늄 알콕사이드, 예컨대 알루미늄 에톡사이드, 알루미늄 부톡사이드, 알루미늄 sec-부톡사이드 및 알루미늄 tert-부톡사이드; 바람직하게는 티타늄 (IV) 알콕사이드, 가장 바람직하게는 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드일 수 있다.

사용되는 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소, 알코올, 또는 이의 혼합물, 더욱 바람직하게는 2-프로판올, 2-메틸-2-프로판올, 톨루엔 또는 이의 혼합물, 가장 바람직하게는 2-메틸-2-프로판올 및 톨루엔의 혼합물이다.

반응 온도는 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃ 이다.

반응 시간은 바람직하게는 1 내지 100 시간, 더욱 바람직하게는 5 내지 30 시간이다.

(단계 A-7)

단계 A-7 은 (단계 A-7a), 화합물 (9) 를 트리페닐포스핀으로 처리하는 과정; 및 (단계 A-7b), 단계 A-7a 에서 수득된 화합물을 염기 및 물로 처리하는 과정을 포함한다.

(단계 A-7a)

사용되는 용매는 바람직하게는 에테르 또는 에스테르, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트, 가장 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.

반응 온도는 바람직하게는 -30 ℃ 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 70 ℃ 이다.

반응 시간은 바람직하게는 1 분 내지 20 시간, 더욱 바람직하게는 5 분 내지 5 시간이다.

(단계 A-7b)

사용되는 염기는 에스테르기의 가수분해 및 환형 카르보네이트기의 소거를 촉진하는 한 제한되지 않으며, 예를 들어, 알칼리금속 카르보네이트, 예컨대 리튬 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트 및 세슘 카르보네이트; 알칼리금속 수소카르보네이트, 예컨대 리튬 수소카르보네이트, 나트륨 수소카르보네이트 및 칼륨 수소카르보네이트; 알칼리금속 하이드록사이드, 예컨대 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 및 칼륨 하이드록사이드; 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 예컨대 칼슘 하이드록사이드 및 바륨 하이드록사이드, 바람직하게는 알칼리금속 하이드록사이드, 더욱 바람직하게는 나트륨 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드, 가장 바람직하게는 나트륨 하이드록사이드일 수 있다.

사용되는 용매는 바람직하게는 에테르 또는 알코올, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 에탄올, 가장 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.

화합물 (9) 의 1,2-디올의 보호기가 환형 아세탈 또는 환형 케탈인 경우, 1,2-디올 보호기의 탈보호는, 단계 A-7a 에서 수득된 화합물을 염기 및 물로 처리한 후, 반응 혼합물의 pH 를 산성으로 조정함으로써 수행한다.

(단계 A-8)

단계 A-8 은 화합물 (10) 을 화합물 (11) 과 반응시켜, 화합물 (12) 를 생성하는 과정이다. 화합물 (11) 은 공정 F 에 따라 제조할 수 있다.

사용되는 용매는 바람직하게는 물, 아미드, 케톤, 니트릴, 알코올 또는 이의 혼합물, 더욱 바람직하게는 물 및 알코올의 혼합물, 가장 바람직하게는 물 및 메탄올의 혼합물이다.

반응 시간은 바람직하게는 1 내지 160 시간, 더욱 바람직하게는 5 내지 80 시간이다.

(단계 A-9)

단계 A-9 는 화합물 (12) 를 물과 반응시켜, 화합물 (13) 을 생성하는 과정이다.

사용되는 용매는 바람직하게는 알코올, 물 또는 이의 혼합물, 더욱 바람직하게는 메탄올, 물 또는 이의 혼합물, 가장 바람직하게는 물이다.

반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 160 ℃, 더욱 바람직하게는 50 ℃ 내지 110 ℃ 이다.

반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 20 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 시간이다.

단계 A-8 및 단계 A-9 에서, 화합물 (13) 은 또한 화합물 (10) 을 화학식 (23) 으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다:

.

화합물 (23) 또는 이의 염은 공지된 것이거나, 또는 공지된 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다.

본 단계에서, 화합물 (23) 또는 이의 염은 바람직하게는 화합물 (23) 의 하이드로클로라이드이다. 이 단계에서, 염기 (바람직하게는 유기 아민 또는 알칼리금속 하이드록사이드, 더욱 바람직하게는 알칼리금속 하이드록사이드) 가 반응 동안의 pH 조절을 위해 추가로 사용될 수 있다.

사용되는 용매는 바람직하게는 알코올, 물 또는 이의 혼합물, 가장 바람직하게는 메탄올 및 물의 혼합물이다.

반응 시간은 바람직하게는 1 내지 200 시간, 더욱 바람직하게는 10 내지 100 시간이다.

반응 동안 pH 는 바람직하게는 7 내지 10, 더욱 바람직하게는 7 내지 9 이다.

(단계 A-10)

단계 A-10 은 화합물 (13) 을 산의 존재 하에서 화합물 (14) 와 반응시켜, 화합물 (I) [이는 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있음] 를 생성하는 과정이다. 화합물 (14) 는 공정 G 에 따라 제조될 수 있다.

단계 A-10 에서, 화합물 (14) 는 바람직하게는 트리알킬 오르토옥타노에이트 [C₇H₁₅C(OR⁷)₃], 더욱 바람직하게는 트리메틸 오르토옥타노에이트이다.

사용되는 산은 하이드록실기의 아실화 반응 (여기서, 오르토 에스테르가 사용됨) 을 촉진하는 한 제한되지 않으며, 예를 들어, 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 및 펜타플루오로프로피온산, 유기설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 캄포어설폰산 및 트리플루오로메탄설폰산, 또는 무기산, 예컨대 염화 수소, 브롬화 수소, 요오드화 수소, 인산, 황산 및 질산, 바람직하게는 유기설폰산 또는 무기산, 더욱 바람직하게는 p-톨루엔설폰산, 황산 또는 염화 수소, 가장 바람직하게는 염화 수소일 수 있다.

사용되는 용매는 바람직하게는 알코올, 가장 바람직하게는 메탄올이다. 사용되는 용매는 바람직하게는 화학식 R⁷OH 로 나타내어지는 알코올 [식 중, R⁷ 은 화합물 (14) 의 R⁷ 과 동일한 것이다] 이다.

반응 시간은 바람직하게는 5 분 내지 20 시간, 더욱 바람직하게는 10 분 내지 5 시간이다.

단계 A-10 에서, 화합물 (I) [이는 화학식 (II) 로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있음] 는 또한 화합물 (13) 을 산의 존재 하에서 화합물 (15) 및 화학식 R⁷-OH 로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 (15) 는 공정 G 에 따라 제조할 수 있다.

이 단계에서, 화합물 (15) 는 바람직하게는 화학식 (15a) 로 나타내어지는 화합물이다:

사용되는 산은 본 반응을 촉진하는 한 제한되지 않으며, 바람직하게는 상기 유기설폰산 또는 무기산, 더욱 바람직하게는 p-톨루엔설폰산, 황산, 또는 염화 수소, 가장 바람직하게는 염화 수소이다.

사용되는 용매는 바람직하게는 알코올, 가장 바람직하게는 메탄올이다. 사용되는 용매는 바람직하게는 화학식 R⁷OH 로 나타내어지는 알코올 [식 중, R⁷ 은 화합물 (15) 의 R⁷ 과 동일한 것임] 이다.

(공정 B)

공정 A 에서 화합물 (9) 로부터의 화합물 (12) 의 제조가 또한 공정 B 에 따라 수행될 수 있다.

(단계 B-1)

단계 B-1 은 트리페닐포스핀 및 물을 이용하여 화합물 (9) 를 환원시켜, 화합물 (16) 을 생성하는 과정이다.

사용되는 용매는 바람직하게는 에테르 또는 에스테르, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트, 가장 바람직하게는 에틸 아세테이트이다.

반응 온도는 바람직하게는 20 ℃ 내지 120 ℃, 더욱 바람직하게는 50 ℃ 내지 90 ℃ 이다.

반응 시간은 바람직하게는 10 분 내지 20 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다.

(단계 B-2)

단계 B-2 는 화합물 (16) 을 화합물 (11) 과 반응시켜, 화합물 (17) 을 생성하는 과정이다.

반응 시간은 바람직하게는 1 내지 80 시간, 더욱 바람직하게는 5 내지 40 시간이다.

(단계 B-3)

단계 B-3 은 화합물 (17) 을 염기로 처리하여, 화합물 (12) 를 생성하는 과정이다.

사용되는 염기는 환형 카르보네이트기의 소거 및 에스테르기의 가수분해를 촉진하는 한 제한되지 않으며, 예를 들어, 단계 A-7b 에 제시된 알칼리금속 카르보네이트, 알칼리금속 수소카르보네이트, 알칼리금속 하이드록사이드, 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 바람직하게는 알칼리금속 카르보네이트 또는 알칼리금속 하이드록사이드, 더욱 바람직하게는 나트륨 카르보네이트 또는 칼륨 카르보네이트, 가장 바람직하게는 칼륨 카르보네이트일 수 있다.

사용되는 용매는 바람직하게는 알코올, 더욱 바람직하게는 메탄올이다. 본 단계에서, 물이 존재하는 것이 바람직하다.

1,2-디올의 보호기가 환형 아세탈 또는 환형 케탈인 경우, 1,2-디올의 보호기의 탈보호는 화합물 (17) 을 염기로 처리한 후, 반응 혼합물의 pH 를 산성으로 조정하여 수행한다.

(공정 C)

공정 A 에서 화합물 (8) 로부터의 화합물 (12) 의 제조는 또한 공정 C 에 따라 수행할 수 있다.

(단계 C-1)

단계 C-1 은 화합물 (8) 을 화학식 NaOR³ 으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜, 화합물 (18) 을 생성하는 과정이다.

단계 C-1 에서, 화학식 NaOR³ 으로 나타내어지는 화합물은 바람직하게는 나트륨 메톡사이드이다.

단계 C-1 은 단계 A-3 과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

(단계 C-2)

단계 C-2 는 화합물 (18) 을 산 또는 염기의 존재 하에서 아세트산 무수물과 반응시켜, 화합물 (19) 을 생성하는 과정이다.

단계 C-2 에서, 산이 사용되는 경우, 이는 단계 A-2 와 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

단계 C-2 에서, 염기가 사용되는 경우, 사용되는 염기는 바람직하게는 단계 A-4 에서 제시된 유기염기, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 이의 혼합물, 가장 바람직하게는 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘의 혼합물이다.

사용되는 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소, 에스테르 또는 이의 혼합물, 더욱 바람직하게는 에스테르, 가장 바람직하게는 에틸 아세테이트이다.

반응 시간은 바람직하게는 5 분 내지 10 시간, 더욱 바람직하게는 10 분 내지 5 시간이다.

(단계 C-3)

단계 C-3 은 화합물 (19) 를 루이스산의 존재 하에서 트리메틸실릴 아자이드와 반응시켜, 화합물 (20) 을 생성하는 과정이다.

단계 C-3 은 단계 A-6 과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

(단계 C-4)

단계 C-4 는 트리페닐포스핀 및 물을 사용하여 화합물 (20) 을 환원시켜, 화합물 (21) 을 생성하는 과정이다.

단계 C-4 는 단계 B-1 과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

(단계 C-5)

단계 C-5 는 화합물 (21) 을 화합물 (11) 과 반응시켜, 화합물 (22) 를 생성하는 과정이다.

단계 C-5 는 단계 B-2 와 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

(단계 C-6)

단계 C-6 은 화합물 (22) 를 염기로 처리하여, 화합물 (12) 를 생성하는 과정이다.

단계 C-6 은 단계 B-3 과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

(공정 D)

공정 A 에서의 화합물 (9) 로부터의 화합물 (13) 의 제조는 또한 공정 D 에 따라 수행될 수 있다.

(단계 D-1)

단계 D-1 은 트리페닐포스핀 및 물을 이용하여, 화합물 (9) 를 환원시켜, 화합물 (16) 을 생성하는 과정이다.

단계 D-1 은 단계 B-1 과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

(단계 D-2)

단계 D-2 는 화합물 (16) 을 화합물 (23a) 와 반응시켜, 화합물 (24) 를 생성하는 과정이다.

이 과정에서, 염기 (바람직하게는 유기 아민 또는 알칼리금속 하이드록사이드, 더욱 바람직하게는 알칼리금속 하이드록사이드) 가 반응 동안의 pH 조절을 위해 추가로 사용될 수 있다.

반응 동안의 pH 는 바람직하게는 7 내지 10, 더욱 바람직하게는 7 내지 9 이다.

(단계 D-3)

단계 D-3 은 화합물 (24) 를 염기로 처리하여, 화합물 (13) 을 생성하는 과정이다.

단계 D-3 은 단계 B-3 과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

(공정 E)

공정 A 에서의 화합물 (10) 으로부터의 화합물 (13) 의 제조는 또한 공정 E 에 따라 수행될 수 있다.

(단계 E-1)

단계 E-1 은 화합물 (10) 을 화합물 (23a) 와 반응시켜, 화합물 (13) 을 생성하는 과정이다.

단계 E-1 은 단계 D-2 와 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

(공정 F)

공정 F 는 화합물 (11) 의 제조 방법을 나타낸다.

(단계 F-1)

단계 F-1 은 화합물 (23a) 를 염기의 존재 하에서 디-t-부틸 디카르보네이트 (BoC₂O) 와 반응시켜, 화합물 (25) 를 생성하는 과정이다. 화합물 (23a) 는 공지된 것이거나, 또는 공지된 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다.

사용되는 염기는 tert-부톡시카르보닐기에 의한 아미노기의 보호에 사용되는 한 제한되지 않으며, 예를 들어, 단계 A-4 에서 제시된 알칼리금속 카르보네이트. 알칼리금속 수소카르보네이트, 알칼리금속 하이드록사이드, 알칼리토금속 하이드록사이드, 알칼리금속 하이드라이드, 또는 유기 아민, 바람직하게는 유기 아민, 가장 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민일 수 있다.

사용되는 용매는 바람직하게는 아미드, 가장 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.

반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 20 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 시간이다.

(단계 F-2)

단계 F-2 는 화합물 (25) 를 염기와 반응시켜, 화합물 (25) 의 음이온을 생성시키고, 이후, 이를 디-t-부틸 디카르보네이트와 반응시켜, 화합물 (11) 을 생성하는 과정이다.

사용되는 염기는 tert-부톡시카르보닐기에 의한 아미노기의 보호에 사용되는 한 제한되지 않으며, 예를 들어, 단계 A-4 에서 제시된 알칼리금속 카르보네이트, 알칼리금속 수소카르보네이트, 알칼리금속 하이드록사이드, 알칼리토금속 하이드록사이드, 알칼리금속 하이드라이드, 알칼리금속 아미드, 알칼리금속 알콕사이드, 리튬 알킬 아미드, 리튬 실릴 아미드, 또는 유기 아민, 바람직하게는 알칼리금속 하이드라이드, 가장 바람직하게는 나트륨 하이드라이드일 수 있다.

사용되는 용매는 바람직하게는 에테르, 가장 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.

염기와 화합물 (25) 의 반응 온도는 바람직하게는 -40 ℃ 내지 10 ℃, 더욱 바람직하게는 -20 ℃ 내지 5 ℃ 이다.

염기와 화합물 (25) 의 반응의 반응 시간은 바람직하게는 10 분 내지 5 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 2 시간이다.

디-tert-부틸 디카르보네이트와 음이온의 반응의 반응 온도는 바람직하게는 20 ℃ 내지 120 ℃, 더욱 바람직하게는 50 ℃ 내지 90 ℃ 이다.

디-tert-부틸 디카르보네이트와 음이온의 반응의 반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 10 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 시간이다.

(공정 G)

공정 G 는 화합물 (14) 및 화합물 (15) 의 제조 방법을 나타낸다.

(단계 G-1)

단계 G-1 은 화합물 (26) 을 화학식 HX 로 나타내어지는 산의 존재 하에서 화학식 R⁷OH 로 나타내어지는 화합물과 반응시켜, 화합물 (15) 를 생성하는 과정이다. 화합물 (26) 은 공지된 것이거나, 또는 공지된 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다.

단계 G-1 에서, 화학식 HX 로 나타내어지는 산은 바람직하게는 염화 수소이다. 단계 G-1 에서, 화학식 R⁷OH 로 나타내어지는 화합물은 바람직하게는 메탄올이다.

사용되는 용매는 바람직하게는 에스테르, 지방족 탄화수소 또는 방향족 탄화수소, 더욱 바람직하게는 에스테르, 가장 바람직하게는 메틸 아세테이트이다.

반응 온도는 바람직하게는 -50 ℃ 내지 50 ℃, 더욱 바람직하게는 -20 ℃ 내지 20 ℃ 이다.

반응 시간은 바람직하게는 1 내지 100 시간, 더욱 바람직하게는 5 내지 50 시간이다.

(단계 G-2)

단계 G-2 는 화합물 (15) 를 화학식 R⁷OH 로 나타내어지는 화합물과 반응시켜, 화합물 (14) 를 생성하는 과정이다.

단계 G-2 에서, 화학식 R⁷OH 로 나타내어지는 화합물은 바람직하게는 메탄올이다. 화학식 R⁷OH 로 나타내어지는 화합물에서 R⁷ 은 바람직하게는 화합물 (15) 의 R⁷ 과 동일한 것이다. 화합물 (15) 에 대한 화학식 R⁷OH 로 나타내어지는 화합물의 부피비는 바람직하게는 0.5 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.

사용되는 용매는 바람직하게는 이중층 시스템을 형성하는 용매이다. 여기서, 이중층 시스템의 형성이란 반응 용액 내 화학식 R⁷OH 로 나타내어지는 화합물 및 용매가 균일하지 않고 서로 분리되어 있는 두 개의 층을 형성하는 것을 의미하는데, 반응 용액을 적절히 교반함으로써, 반응 용액 내 존재하는 화합물이, 이의 지용성 또는 수용성에 따라, 화합물이 더 쉽게 용해될 수 있는 다른 층으로 이동할 수 있다. 사용되는 용매는 바람직하게는 탄화수소, 더욱 바람직하게는 지방족 탄화수소 또는 방향족 탄화수소, 더더욱 바람직하게는 지방족 탄화수소, 더욱 바람직하게는 시클로헥산, 메틸시클로헥산 또는 에틸시클로헥산, 특히 바람직하게는 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산, 가장 바람직하게는 메틸시클로헥산이다. 과량의 화학식 R⁷OH 로 나타내어지는 화합물이 또한 용매로서 사용될 수 있다.

메틸시클로헥산 및 메탄올의 혼합비 (부피비) 는 바람직하게는 10:1 내지 1:2, 더욱 바람직하게는 5:1 내지 1:1 이다.

반응 온도는 바람직하게는 -20 ℃ 내지 90 ℃, 더욱 바람직하게는 10 ℃ 내지 60 ℃ 이다.

반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 30 시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 15 시간이다.

본 발명에 따른 뉴라민산 유도체 (I) 는 우수한 뉴라미니다제 억제 활성을 갖는 것으로 알려져 있으며, 그러므로 인플루엔자의 치료 또는 예방용 약물로서 유용하다 (상기 특허 문헌 1 또는 2 참조) .

본 발명에 따른 뉴라민산 유도체 (I) 가 약제, 특히 인플루엔자의 치료 또는 예방용 약물로서 사용되는 경우, 이는 그 자체로서 투여될 수 있고, 또는 약리학적으로 허용가능한 적절한 부형제, 희석제 등과 혼합될 수 있고, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽, 주사액, 연고, 액체 제형물, 현탁액, 에어로졸, 로젠지 등으로서 투여된다. 본 발명에 따른 약제는 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있는데, 활성 성분인 화합물 (I) 가 폐 또는 기도 (이는 구강내 및 비내 부분 포함) 에 직접 전달수 있는 방식으로 투여되는 것이 바람직하다.

이들 약학적 약물은 첨가제, 예컨대 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제, 맛 또는 냄새를 위한 교정약, 현탁제, 희석제 및 제형용 용매를 이용하여 공지된 방법을 통해 제조한다.

투약량은 투여받을 대상 (온혈 동물, 바람직하게는 인간) 의 증상, 체중, 연령 등에 따라 가변적이지만, 증상에 따라, 1 일당 0.1 mg (바람직하게는 1 mg) 의 하한 및 1000 mg (바람직하게는 500 mg) 의 상한으로, 1 일 1 회 또는 수회 투여되는 것이 바람직하다.

[실시예]

하기 실시예를 참고로 하여 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이다; 그러나, 본 발명의 범주가 이에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

(4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-구아니디노-6-[(1R,2R)-2-하이드록시-1-메톡시-2-(옥타노일옥시)프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실산 [화합물 (Ib)] 의 합성

단계 A-1: 메틸 N-아세틸뉴라메이트

트리메틸 오르토포르메이트 (116.67 g) 및 메탄올 (2720 ml) 를 N-아세틸 뉴라민산 (340.00 g) 에 첨가하고, 현탁시켰다. 진한 황산 (8.63 g) 을 현탁액에 교반 하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 40 ℃ 에서 교반했다. 용액의 양이 대략 1530 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 디부틸 에테르 (4420 ml) 를 반응 용액에 30 ℃ 에서 첨가하고, 반응 용액을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 이를 1 시간 동안 0 ℃ 에서 추가 교반한 후, 결정을 여과했다. 결정을 메탄올 (170 ml) 및 디부틸 에테르 (510 ml) 의 혼합물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (342.11 g, 96.3% 수율).

MS (FAB): m/z 324 [M+H]⁺

HRMS (ESI): C₁₂H₂₂NO₉ [M+H]⁺ 에 대해 계산된 정밀 질량 324.12946,

측정치 324.12966.

단계 A-2: 메틸 (3aS,4R,7aR)-4-[(1S,2R)-1,2,3-트리아세톡시프로필]-2-메틸-3a,7a-디하이드로-4H-피라노[3,4-d][1,3]옥사졸-6-카르복실레이트

헵탄 (600 ml) 및 무수 아세트산 (814.70 g) 을 단계 A-1 에서 수득한 화합물 (300.00 g) 에 첨가하고, 현탁시켰다. 현탁액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 진한 황산 (209.32 g) 을 교반 하에 40 ℃ 이하에서 적가했다. 혼합물을 4 시간 동안 40 ℃ 에서 교반한 후, 이를 0 ℃ 로 냉각시키고, 트리에틸아민 (431.93 g) 을 40 ℃ 이하에서 적가했다. 반응 용액을 물 (1800 ml), 26% 수성 암모니아 (916.79 g) 및 톨루엔 (4500 ml) 의 혼합물에 적가하고, 이를 40 ℃ 이하에서 교반 하에 0 ℃ 로 냉각시켰다. 반응 용액을 1 시간 동안 25 ℃ 에서 교반했다. 반응 용액을 정치시킨 후, 유기층을 분리시키고, 용액의 양이 대략 900 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켜, 표제 화합물의 톨루엔 용액을 수득했다.

단계 A-3: 메틸 (3aS,4R,7aR)-4-[(1R,2R)-1,2,3-트리하이드록시프로필]-2-메틸-3a,7a-디하이드로-4H-피라노[3,4-d][1,3]옥사졸-6-카르복실레이트

메탄올 (1800 ml) 및 나트륨 메톡사이드 (15.79 g) 의 25.4% 메탄올 용액을 단계 A-2 에서 수득된 화합물의 톨루엔 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 용액을 15 분 동안 25 ℃ 에서 교반했다. 용액의 양이 대략 900 ml 가 될 때까지 반응 용액의 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물의 메탄올 용액을 수득했다.

단계 A-4: 메틸 (3aS,4R,7aR)-4-{(S)-하이드록시[(4R)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-2-메틸-3a,7a-디하이드로-4H-피라노[3,4-d][1,3]옥사졸-6-카르복실레이트

디메틸 카르보네이트 (961.26 g) 을 단계 A-3 에서 수득된 화합물의 메탄올 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 25 ℃ 에서 그리고 추가로 5 시간 동안 55 ℃ 에서 교반했다. 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 5 분 동안 동일한 온도에서 교반하고, 결정을 여과했다. 결정을 메탄올 (600 ml) 로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (234.32 g, 80.6% 수율).

MS (FAB): m/z 314 [M+H]⁺

C₁₃H₁₅NO₈ 에 대해 계산된 분석치: C, 49.84; H, 4.83; N, 4.47,

측정치 C, 49.82; H, 4.58; N, 4.46.

단계 A-5: 메틸 (3aS,4R,7aR)-4-{(S)-메톡시[(4R)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-2-메틸-3a,7a-디하이드로-4H-피라노[3,4-d][1,3]옥사졸-6-카르복실레이트

테트라하이드로푸란 (80 ml) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (20 ml) 를 단계 A-4 에서 수득된 화합물 (20.00 g) 에 첨가하고, 현탁시켰다. 현탁액을 15 분 동안 0 ℃ 에서 교반했다. 60% 나트륨 하이드라이드 (3.32 g) 를 현탁액에 첨가한 후, 혼합물을 10 분 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 디메틸 설페이트 (11.27 g) 를 첨가한 후, 2.25 시간 동안 15 ℃ 에서 교반했다. 아세트산 (3.83 g) 및 톨루엔 (200 ml) 를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 5% 수성 나트륨 수소카르보네이트 (100 ml) 로 세정하고, 유기층 1 및 수성층 1 을 분리시켰다. 유기층 1 을 물 (10 ml) 로 세정하고, 유기층 2 및 수성층 2 를 분리시켰다. 수성층 1 및 수성층 2 를 배합하고, 톨루엔 (200 ml) 으로 추출하고, 유기층 3 을 분리시켰다. 유기층 2 및 유기층 3 을 배합하고, 용액의 양이 대략 60 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켜, 표제 화합물의 톨루엔 용액을 수득했다.

단계 A-6: 메틸 (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-아자이드-6-{(S)-메톡시[(4R)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실레이트

2-메틸-2-프로판올 (20 ml) 및 트리메틸실릴 아자이드 (14.71 g) 를 단계 A-5 에서 수득된 화합물에 실온에서 첨가했다. 이어서, 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드 (5.44 g) 을 10 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 20 ℃ 에서 교반했다 (입체이성질체 비율 15:1). 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 이를 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 결정을 여과했다. 결정을 톨루엔 (40 ml) 으로 세정한 후, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 담황색을 띠는 백색 고체로서 수득했다 (20.73 g, 87.7% 수율, 입체이성질체 비율 66:1).

MS (FAB): m/z 371 [M+H]⁺

HRMS (ESI): C₁₄H₁₉N₄O₈ [M+H]⁺ 에 대해 계산된 정밀 질량 371.12029,

측정치 371.12018.

표제 화합물 및 이의 입체이성질체의 피크 면적비를 하기 HPLC 측정 조건 하에 측정했다.

HPLC 측정 조건 (3)

컬럼: L-컬럼 ODS (4.6 mmID x 250 mm, 입자 지름 5 μm, Chemicals Evaluation and Research Institute 사제)

컬럼 온도: 40 ℃

측정 파장: 254 nm

이동상: 아세토니트릴: 0.02 mol/l 암모늄 아세테이트 수용액 = 65:35

유속: 1 ml/분

표제 화합물의 체류 시간: 대략 6.3 분

입체이성질체의 체류 시간: 대략 6.6 분.

단계 A-7: (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-아미노-6-[(1R,2R)-2,3-디하이드록시-1-메톡시프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실산

트리페닐포스핀 (3.90 g) 및 테트라하이드로푸란 (20 ml) 를 단계 A-6 에서 수득된 화합물 (5.00 g) 에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 반응 용액에 물 (12.5 ml) 및 25% 수성 나트륨 하이드록사이드 (6.48 g) 을 50 ℃ 에서 첨가한 후, 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 진한 염산 (2.74 g) 을 첨가하고, 혼합물을 정치시켰다. 이어서, 수성층을 분리시켜, 표제 화합물의 수용액을 수득했다.

단계 A-8: (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-[2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노]-6-[(1R,2R)-2,3-디하이드록시-1-메톡시프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실산

tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트 (4.19 g) 및 메탄올 (40 ml) 을 단계 A-7 에서 수득된 화합물의 수용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 43 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응 용액에 물 (12.5 ml) 을 첨가하고, 진한 염산으로 pH 를 8.35 로 조정했다. 이어서, 용액의 양이 대략 25 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켰다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트 (25 ml) 로 3 회 세정하고, 수성층을 분리시켰다. 진한 염산으로 수성층의 pH 를 2.75 로 조정한 후, 이를 에틸 아세테이트 (45 ml) 로 2 회 추출했다. 유기층을 배합하고, 용액의 양이 대략 20 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켰다. 물 (20 ml) 을 농축 용액에 첨가하고, 용액의 양이 대략 20 ml 가 될 때까지 용매를 증류 제거시켜, 표제 화합물의 수용액을 수득했다.

단계 A-9: (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-구아디노-6-[(1R,2R)-2,3-디하이드록시-1-메톡시프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실산

단계 A-8 에서 수득된 화합물의 수용액을 3.7 시간 동안 80 ℃ 에서 교반했다. 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 메탄올 (50 ml) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 1.25 시간 동안 동일한 온도에서 교반하고, 결정을 여과했다. 결정을 메탄올 (10 ml) 로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (3.34 g, 71.4% 수율).

MS (FAB): m/z 347[M+H]⁺

C₁₃H₂₂N₄O₇ 에 대해 계산된 분석치: C, 45.08; H, 6.40; N, 16.18,

측정치 C, 44.85; H, 6.16; N, 16.09.

단계 A-10: (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-구아디노-6-[(1R,2R)-2-하이드록시-1-메톡시-2-(옥타노일옥시)프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실산 [화합물 (Ib)]

메탄올 (15 ml) 및 트리메틸 오르토옥타노에이트 (5.31 g) 을 단계 A-9 에서 수득된 화합물 (3.00 g) 에 첨가하고, 현탁시켰다. 현탁액에 1 mol/l 염화 수소 메탄올 용액 (9.3 ml) 를 실온에서 첨가한 후, 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 용액의 양이 대략 10.5 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시키고, 물 (30 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 ml) 로 2 회 세정했다. 수성층을 분리시키고, 16.5% 나트륨 카르보네이트 수용액으로 pH 를 7 로 조정했다. 반응 용액을 10 분 동안 실온에서 교반한 후, 16.5% 나트륨 카르보네이트 수용액으로 pH 를 8.8 로 조정한 후, 동일한 pH 를 유지시키면서, 반응 용액을 2 시간 동안 교반했다. 이어서, 실온에서 진한 염산으로 pH 를 5.7 로 조정하고, 동일한 pH 를 유지시키면서, 반응 용액을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반했다. 결정을 여과하고, 물 (12 ml) 로 세정하고, 감압 하에 건조시켰다. 결정이 실온에서 대기 중에서 5 시간 동안 수분을 흡수하여, 미정제 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득했다 (3.89 g, 95.1% 수율). 메탄올 (12 ml) 을 미정제 표제 화합물 (2.00 g) 에 첨가하여, 이를 37 ℃ 에서 용해시켰다. 메탄올 (2 ml) 및 물 (28 ml) 을 용액에 동일한 온도에서 첨가한 후, 용액을 1 시간 동안 25 ℃ 에서 교반한 후, 결정을 여과했다. 결정을 메탄올 (2 ml) 및 물 (4 ml) 의 혼합물로 세정한 후, 감압 하에 건조시켰다. 결정이 실온에서 대기 중에서 5 시간 동안 수분을 흡수하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득했다 (1.84 g, 92.0% 수율, 화학적 순도: 99.72%, 화합물 (Ib) : 화합물 (IIb) = 97 : 3, 화합물 (13) [R² = 메틸기] 의 함량: 0.02%, 화합물 (VII) [R¹ = 1-헵틸기, R² = 메틸기] 의 함량: 0.08%, 화합물 (VIII) [R¹ = 1-헵틸기] 의 함량: 0.04%).

MS (FAB): m/z 473[M+H]⁺

KF 수분 값: 3.9%

C₂₁H₃₆N₄O₈.1.065H₂O 에 대해 계산된 분석치: C, 51.29; H. 7.82; N, 11.39,

측정치 C, 51.21; H, 7.82; N, 11.32.

(실시예 2)

메틸 (3aS,4R,7aR)-4-{(S)-하이드록시[(4R)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-2-메틸-3a,7a-디하이드로-4H-피라노[3,4-d][1,3]옥사졸-6-카르복실레이트 (화합물 (7) [R⁴,R⁵ = 옥소기]) 의 합성

단계 A-1: 메틸 N-아세틸뉴라메이트

트리메틸 오르토포르메이트 (5.14 g) 및 메탄올 (120 ml) 를 N-아세틸 뉴라민산 (1) (15.00 g) 에 첨가하고, 현탁시켰다. 진한 황산 (0.38 g) 을 실온에서 교반 하에 첨가하고, 반응 용액을 3 시간 동안 40 ℃ 에서 교반했다. 반응의 완료 후, N,N-디메틸아세트아미드 (15 ml) 를 반응 용액에 첨가한 후, 용액의 양이 대략 40 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켰다. 물 (7.5 ml) 및 에틸 아세테이트 (150 ml) 를 농축 용액에 20 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 30 ℃ 에서 교반한 후, 에틸 아세테이트 (150 ml) 를 첨가하고, 또다른 0.5 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 2 시간 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 결정을 여과하고, 결정을 에틸 아세테이트 (30 ml) 로 세정하고, 이를 0 ℃ 로 냉각시켜, 표제 화합물의 습한 결정을 수득했다 (15.65 g).

단계 A-2: 메틸 (3aS,4R,7aR)-4-[(1S,2R)-1,2,3-트리아세톡시프로필]-2-메틸-3a,7a-디하이드로-4H-피라노 [3.4-d][1,3]옥사졸-6-카르복실레이트

*무수 아세트산 (25.72 g) 을 단계 A-1 에서 수득한 습한 결정 (10.08 g) 에 첨가하고, 현탁시킨 후, 온도를 40 ℃ 이하로 유지시키면서, 진한 황산 (6.61 g) 을 교반 하에 서서히 적가했다. 반응 용액을 5 시간 동안 40 ℃ 에서 교반한 후, 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 트리에틸아민 (13.64 g) 을 40 ℃ 이하에서 적가했다. 이 반응 용액을, 온도를 40 ℃ 이하로 유지시키면서, 물 (50 ml), 28% 수성 암모니아 (27.27 g) 및 톨루엔 (140 ml) 의 냉각된 용액 혼합물에 적가했다. 반응 용액을 1 시간 동안 25 ℃ 에서 추가 교반했다. 반응 용액을 정치시킨 후, 분리된 유기층을 물 (20 ml) 로 2 회 세정했다. 용액의 양이 대략 30 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켜, 표제 화합물의 톨루엔 용액을 수득했다.

메탄올 (60 ml) 및 28% 나트륨 메톡사이드 메탄올 용액 (0.45 g) 을 단계 A-2 에서 수득된 화합물의 톨루엔 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 25 ℃ 에서 교반했다. 이어서, 용액의 양이 대략 30 ml 가 될 때까지 반응 용액을 감압 하에 농축시켜, 메틸 (3aS,4R,7aR)-4-[(1R,2R)-1,2,3-트리하이드록시프로필]-2-메틸-3a,7a-디하이드로-4H-피라노[3,4-d][1,3]옥사졸-6-카르복실레이트(4) 의 메탄올 용액을 수득했다.

디메틸 카르보네이트 (30.35 g) 을 단계 A-3 에서 수득된 화합물의 메탄올 용액에 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 25 ℃ 에서 교반하고, 5 시간 동안 55 ℃ 에서 추가 교반했따. 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 5 분 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 결정을 여과했다. 결정을 메탄올 (20 ml) 로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (7.06 g, 76.9% 수율).

(실시예 3)

(4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-구아디노-6-[(1R,2R)-2,3-디하이드록시-1-메톡시프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실산 (화합물 (13) [R² = 메틸기]) 의 합성

단계 B-1: 메틸 (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-아미노-6-{(S)-메톡시[(4R)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실레이트

에틸 아세테이트 (40 ml), 트리페닐포스핀 (7.79 g) 및 물 (1.94 g) 을 실시예 1 의 단계 A-6 에서 수득된 화합물 (10.00 g) 에 실온에서 첨가한 후, 2.5 시간 동안 72 ℃ 에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켜, 표제 화합물의 에틸 아세테이트 용액을 수득했다.

단계 B-2: 메틸 (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-[2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노]-6-{(S)-메톡시[(4R)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실레이트

tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트 (8.80 g) 를 단계 B-1 에서 수득된 화합물의 에틸 아세테이트 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 17.5 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 용액의 양이 대략 30 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시키고, 톨루엔 (100 ml) 를 첨가한 후, 불용성 물질을 여과했다. 여액을 2 회 물 (30 ml) 로 세정하고, 용액의 양이 대략 40 ml 가 될 때까지, 분리된 유기층의 용매를 감압 하에 증류 제거시켜, 표제 화합물의 톨루엔 용액을 수득했다.

단계 B-3: (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-[2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노]-6-[(1R,2R)-2,3-디하이드록시-1-메톡시프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실산

메탄올 (50 ml), 물 (23 ml) 및 칼륨 카르보네이트 (11.20 g) 을 단계 B-2 에서 수득된 화합물의 톨루엔 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응 용액을 5 ℃ 로 냉각시키고, 물 (50 ml) 을 첨가한 후, 7% 염산으로 pH 를 8.3 으로 조정했다. 용액의 양이 대략 110 ml 가 될 때까지 반응 용액의 용매를 감압 하에 증류 제거시킨 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 3 회 세정하고, 수성층을 분리시켰다. 7% 염산으로 수성층의 pH 를 2.7 로 조정한 후, 에틸 아세테이트 (90 ml) 로 2 회 추출했다. 유기층을 배합하고, 용액의 양이 대략 40 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켰다. 물 (40 ml) 을 농축 용액에 첨가하고, 용액의 양이 대략 40 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켜, 표제 화합물의 수용액을 수득했다.

단계 A-9: (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-구아디노-6-[(1R,2R)-2,3-디하이드록시-1-메톡시프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실산 (화합물 (13) [R² = 메틸기])

단계 B-3 에서 수득된 화합물의 수용액에 실시예 1 의 단계 A-9 에서와 유사한 작업을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (6.71 g, 71.8% 수율).

(실시예 4)

단계 C-1: 메틸 (3aS,4R,7aR)-4-[(1R,2R)-2,3-디하이드록시-1-메톡시프로필]-2-메틸-3a,7a-디하이드로-4H-피라노[3,4-d][1,3]옥사졸-6-카르복실레이트

메탄올 (460 ml) 및 25.4% 나트륨 메톡사이드 메탄올 용액 (14.36 g) 을, 메틸 (3aS,4R,7aR)-4-{(S)-하이드록시[(4R)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-2-메틸-3a,7a-디하이드로-4H-피라노[3,4-d][1,3]옥사졸-6-카르복실레이트 (46.00 g) 에 실시예 1 의 단계 A-5 를 수행하여 수득한 화합물의 톨루엔 용액 (대략 675 ml) 에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 동일한 온도에서 교반했다. 용액의 양이 대략 138 ml 가 될 때까지 반응 용액의 용매를 감압 하에 증류 제거시키고, 메탄올 (460 ml) 를 첨가하고, 반응 용액을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 아세트산 (4.41 g) 을 반응 용액에 첨가하고, 용액의 양이 대략 138 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시킨 후, 톨루엔 (230 ml) 를 반응 용액에 첨가한 다음, 용액의 양이 138 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켜, 표제 화합물의 톨루엔 현탁액을 수득했다.

단계 C-2: 메틸 (3aS,4R,7aR)-4-[(1S,2R)-2,3-디아세톡시-1-메톡시프로필]-2-메틸-3a,7a-디하이드로-4H-피라노 [3,4-d][1,3]옥사졸-6-카르복실레이트

에틸 아세테이트 (184 ml) 를 단계 C-1 에서 수득된 화합물의 톨루엔 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 트리에틸아민 (66.69 g), N,N-디메틸아미노피리딘 (0.90 g) 및 무수 아세트산 (34.47 g) 을 20 ℃ 이하에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 톨루엔 (460 ml) 및 5% 수성 나트륨 수소카르보네이트 (230 ml) 를 반응 용액에 첨가한 후, 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 용액을 정치시킨 후, 유기층을 분리시키고, 5% 수성 나트륨 수소카르보네이트 (230 ml) 로 세정했다. 유기층을 분리시키고, 용액의 양이 대략 230 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시킨 후, 불용성 물질을 여과했다. 잔류물을 138 ml 의 톨루엔으로 세정하고, 여액 및 세정에 사용된 용액을 배합하고, 용액의 양이 대략 138 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켜, 표제 화합물의 톨루엔 용액을 수득했다.

단계 C-3: 메틸 (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-아자이드-6-[(1S,2R)-2,3-디아세톡시-1-메톡시프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실레이트

2-메틸-2-프로판올 (47 ml) 을 단계 C-2 에서 수득된 화합물의 톨루엔 용액에 첨가했다. 혼합물을 냉각시킨 후, 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드 (8.68 g) 및 트리메틸실릴 아자이드 (23.92 g) 를 첨가한 후, 4 시간 동안 20 ℃ 에서 교반했다. 나트륨 니트라이트 수용액 (나트륨 니트라이트 14.32 g, 물 329 ml) 및 염산 (진한 염산 23.77 g, 물 74 ml) 를 반응 용액에 10 ℃ 이하에서 첨가하고, 반응 용액을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 용액의 양이 대략 494 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켰다. 농축 용액을 에틸 아세테이트 (471 ml) 로 추출하고, 유기층 1 및 수성층 1 을 분리시켰다. 수성층 1 을 에틸 아세테이트 (471 ml) 로 추출하고, 유기층 2 를 분리시켰다. 유기층 1 을 5% 수성 나트륨 수소카르보네이트 (235 ml) 로 2 회 세정하고, 유기층 3 을 분리시켰다. 수성층 2 및 수성층 3 을 배합하고, 유기층 2 로 추출하고, 유기층 4 를 분리시켰다. 유기층 3 및 유기층 4 를 배합하고, 에틸 아세테이트 (80 ml) 를 첨가하고, 용액의 양이 대략 245 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켜, 표제 화합물의 에틸 아세테이트 용액을 수득했다.

단계 C-4: 메틸 (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-아미노-6-[(1S,2R)-2,3-디아세톡시-1-메톡시프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실레이트

트리페닐포스핀 (35.23 g) 및 물 (8.80 g) 을 단계 C-3 에서 수득된 화합물의 에틸 아세테이트 용액에 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 72 ℃ 에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켜, 표제 화합물의 에틸 아세테이트 용액을 수득했다.

단계 C-5: 메틸 (4S,5R, 6R)-5-아세트아미드-4-[2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노]-6-[(lS,2R)-2,3-디아세톡시-1-메톡시프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실레이트

tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트 (39.79 g) 을 단계 C-4 에서 수득된 화합물의 에틸 아세테이트 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 17 시간 동안 정치시켰다. 용액의 양이 대략 141 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시킨 후, 톨루엔 (471 ml) 를 반응 용액에 첨가하고, 이후, 물 (141 ml) 및 10% 염화 나트륨 수용액 (141 ml) 으로 세정했다. 용액의 양이 대략 188 ml 가 될 때까지, 분리된 유기층의 용매를 감압 하에 증류 제거시켜, 표제 화합물의 톨루엔 용액을 수득했다.

*단계 C-6: (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-[2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노]-6-[(1R,2R)-2,3-디하이드록시-1-메톡시프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실산

메탄올 (235 ml), 물 (108 ml) 및 칼륨 카르보네이트 (50.63 g) 을 단계 C-5 에서 수득된 화합물의 톨루엔 용액에 첨가하고, 혼합물 용액을 4.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 물 (235 ml) 를 30 ℃ 이하에서 첨가한 후, 7% 염산으로 혼합물의 pH 를 8.3 으로 조정했다. 용액의 양이 대략 518 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시키고, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (235 ml) 로 3 회 세정하고, 수성층을 분리시켰다. 7% 염산을 이용해 수성층의 pH 를 2.7 로 조정한 후, 에틸 아세테이트 (423 ml) 로 2 회 추출했다. 유기층을 배합하고, 용액의 양이 대략 282 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켜, 불용성 물질을 여과했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (376 ml) 로 세정하고, 여액 및 세정에 사용된 용액을 배합한 후, 용액의 양이 대략 188 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켰다. 물 (188 ml) 를 농축 용액에 첨가하고, 용액의 양이 대략 188 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켜, 표제 화합물의 수용액을 수득했다.

단계 C-6 에서 수득된 화합물의 수용액에 실시예 1 의 단계 A-9 에서와 유사한 작업을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (30.97 g, 62.3% 수율).

(실시예 5)

단계 D-1: 메틸 (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-아미노-6-{(S)-메톡시[(4R)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실레이트

에틸 아세테이트 (4 ml), 물 (0.194 g) 및 트리페닐포스핀 (0.78 g) 을 실시예 1 의 단계 A-6 에서 수득한 화합물 (1.00 g) 에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃ 에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거시켜, 미정제 표제 화합물을 수득했다.

단계 D-2: 메틸 (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-구아니디노-6-{(S)-메톡시[(4R)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실레이트

물 (4 ml), 메탄올 (1 ml) 및 1H-피라졸-1-카르복사미딘 하이드로클로라이드 (0.52 g) 을 단계 D-1 에서 수득한 미정제 화합물에 첨가하고, 혼합물을 65 시간 동안 실온에서 교반하여, 표제 화합물의 용액을 수득했다.

단계 D-3: (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-구아디노-6-[(1R,2R)-2,3-디하이드록시-1-메톡시프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실산 (화합물 (13) [R² = 메틸기])

메탄올 (1 ml) 및 칼륨 카르보네이트 (0.75 g) 을 단계 D-2 에서 수득된 화합물에 첨가하고, 혼합물을 대략 23 시간 동안 실온에서 교반한 후, 표제 화합물의 생성량을 HPLC 로 분석했다 (생성량 0.59 g, 수율 63.3%).

HPLC 측정 조건 (4)

컬럼 온도: 40 ℃

측정 파장: 210 nm

이동상: 0.01M 인산 이수소 칼륨 완충액 (pH 3)/메탄올/PIC B-7 (Low UV, Waters Corporation 사제) (950/50/1)

유속: 1 ml/분

표제 화합물의 체류 시간: 대략 4.1 분.

(실시예 6)

단계 E-1: 메틸 (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-아자이드-6-{(S)-메톡시[(4R)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실레이트 (1.00 g) 에 단계 A-7 에서와 유사한 작업을 수행하여 수득한 화합물의 수용액에 1H-피라졸-1-카르복사미딘 하이드로클로라이드 (1.01 g) 을 둘로 나누어 첨가했다. pH 를 7 내지 9 의 범위로 유지시키면서, 혼합물을 대략 100 시간 동안 실온에서 교반했다. 표제 화합물의 생성량을 HPLC 측정 조건 (4) 하에 측정했다 (생성량 0.53 g, 수율 56.5%).

(실시예 7)

(4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-구아디노-6-[(1R,2R)-2-하이드록시-1-메톡시-2-(옥타노일옥시)프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실산 [화합물 (Ib)] 의 합성

메탄올 (20 ml) 를 메틸 옥탄이미도에이트 하이드로클로라이드 (8.39 g) 에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 35 ℃ 에서 교반했다. 이어서, 실시예 1 의 단계 A-9 에서 수득한 화합물 (5.00 g) 및 메탄올 (5 ml) 를 실온에서 첨가하고, 현탁시켰다. 이 현탁액에 1.6 mol/l 염화 수소 메탄올 용액 (10.4 ml) 을 실온에서 첨가한 후, 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 용액의 양이 대략 20 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시키고, 물 (60 ml) 를 첨가하고, 이후, 에틸 아세테이트 (25 ml) 로 2 회 세정했다. 수성층을 분리시키고, 20% 나트륨 카르보네이트 수용액을 이용해 pH 를 7 로 조정한 후, 5 분 실온에서 교반했다. 이어서, 20% 나트륨 카르보네이트 수용액을 이용해 pH 를 8.7 로 조정하고, 반응 용액을 1.5 시간 동안 교반한 후, 결정을 여과했다. 결정을 물 (10 ml) 로 세정한 후, 감압 하에 건조시켜, 미정제 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득했다 (6.21 g, 91.3% 수율, 화학적 순도 : 99.51% 화합물 (Ib) : 화합물 (IIb) = 95 : 5, 화합물 (13) [R² = 메틸기] 의 함량: <0.01%, 화합물 (VII) [R¹ = 1-헵틸기, R² = 메틸기] 의 함량: 0.06%, 화합물 (VIII) [R¹ = 1-헵틸기] 의 함량: 0.09%).

(실시예 8)

tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트 [화합물 (11)] 의 합성

단계 F-1: N,N-디메틸포름아미드 (350 ml) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (125 ml) 를 tert-부틸(이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트 1H-피라졸-1-카르복사미딘 하이드로클로라이드 (100 g) 에 첨가한 후, 디tert-부틸 디카르보네이트 (152 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 용액을 40 분에 걸쳐 실온에서 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 물 (500 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 톨루엔 (500 ml) 로 추출하고, 유기층 1 및 수성층 1 을 분리시켰다. 유기층 1 을 2 회 물 (300 ml) 로 추가 세정하고, 유기층 2 를 분리시켰다. 수성층 1 을 톨루엔 (500 ml) 로 추출하고, 유기층 3 을 분리시켰다. 유기층 2 및 유기층 3 을 배합하고, 용액의 양이 대략 300 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켰다. 헥산 (500 ml) 를 생성 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 30 분 동안 빙랭 하에 교반한 후, 결정을 여과했다. 결정을 헥산 (100 ml) 로 세정한 후, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득했다 (120.3 g, 83.9% 수율).

단계 F-2: tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일-메틸)카르바메이트 [화합물 (11)]

온도를 -5 ℃ 내지 0 ℃ 의 범위로 유지시키면서, 단계 B-1 에서 수득한 화합물 (50 g) 의 테트라하이드로푸란 (100 ml) 용액을 60% 나트륨 하이드라이드 (9.99 g) 의 테트라하이드로푸란 (100 ml) 현탁액에 1 시간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 온도를 -5 ℃ 내지 0 ℃ 의 범위로 유지시키면서, 디tert-부틸 디카르보네이트 (57.1 g) 의 테트라하이드로푸란 (100 ml) 용액을 첨가했고, 이후, 테트라하이드로푸란 (250 ml) 를 첨가했다. 반응 용액을 2 시간 동안 환류 하에 교반한 후, 아세트산 (20.4 ml) 를 실온에서 첨가하고, 용액의 양이 대략 150 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켰다. 생성된 용액에 5% 나트륨 수소카르보네이트 수용액 (500 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ml) 로 추출했다. 유기층을 물 (150 ml) 로 세정하고, 용액의 양이 대략 75 ml 가 될 때까지 용매를 감압 하에 증류 제거시켰다. 헥산 (200 ml) 를 잔류물에 실온에서 첨가하고, 종자 결정을 주입했다. 용액을 40 분 동안 빙랭 하에 교반한 후, 결정을 여과하고, 헥산 (50 ml) 로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득했다 (54.47 g, 73.8% 수율).

(실시예 9)

트리메틸 오르토옥타노에이트 (화합물 (14) [R¹ = 1-헵틸기, R⁷ = 메틸기]) 의 합성

단계 G-1: 메틸 옥탄이미데이트 하이드로클로라이드

메탄올 (2.81 g) 및 메틸 아세테이트 (30 ml) 를 옥탄니트릴 (10.00 g) 에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 염화 수소 (7.50 g) 를 첨가하고, 혼합물을 25 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 메틸시클로헥산 (60 ml) 를 반응 용액에 첨가한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거시켰다. 메틸시클로헥산 (20 ml) 를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 결정을 여과했다. 결정을 메틸시클로헥산으로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (14.45 g, 93.4% 수율).

MS (FAB): m/z 158 [M+H]⁺

HRMS (ESI): C₉H₂₀NO [M+H]⁺ 에 대해 계산된 정밀 질량 158.15449,

측정치 158.15433.

단계 G-2: 트리메틸 오르토옥타노에이트 (화합물 (14) [R¹ = 1-헵틸기, R⁷ = 메틸기])

메틸시클로헥산 (240 ml) 및 메탄올 (80 ml) 를 단계 G-1 에서 수득한 화합물 (40.00 g) 에 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 35 ℃ 에서 교반했다. 반응 용액을 10 ℃ 로 냉각시키고, 메틸시클로헥산 (20 ml) 를 첨가한 후, 5% 수성 나트륨 수소카르보네이트 (280 ml) 로 세정했다. 반응 용액을 5% 수성 나트륨 수소카르보네이트 (120 ml) 로 추가 세정하고, 유기층을 분리시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 잔류물을 메틸시클로헥산 (20 ml) 로 세정했다. 이후, 여액 및 세정에 사용된 용액을 배합하고, 용매를 감압 하에 증류 제거시켰다. 잔류물을 감압 하에 증류 정제하여 (1.5 ~ 1.8 torr, b.p. 85 ~ 90 ℃), 표제 화합물을 무색 투명 오일로서 수득했다 (35.37 g, 83.8% 수율).

MS (ESI): m/z 227 [M+Na]⁺

HRMS (ESI): C₁₁H₂₄O₃Na [M+Na]⁺에 대해 계산된 정밀 질량 227.16231,

측정치 227.16138.

(비교예 1)

메틸 (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-메톡시-6-{(S)-메톡시[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-테트라하이드로-4H-피란-2-카르복실레이트 [화합물 (VIb)] 의 합성

60% 나트륨 하이드라이드 (0.16 g) 을 공정 Z 에 기술된 화합물 (VIa) (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 용액에 0 ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 5 분 동안 동일한 온도에서 교반하고, 디메틸 설페이트 (0.31 g) 을 0 ℃ 에서 첨가한 후, 2 시간 동안 실온에서 추가 교반했다 (표제 화합물의 피크 면적 비율: 41.6%, N-메틸화 화합물의 피크 면적 비율: 12.2%). 암모늄 클로라이드 포화 수용액 (10 ml) 및 물 (2 ml) 를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml) 로 3 회 추출했다. 유기층을 5% 수성 나트륨 수소카르보네이트 (10 ml) 로 1 회 및 물 (10 ml) 로 2 회 세정했다. 이어서, 용매를 감압 하에 증류 제거시켰다. 디이소프로필 에테르 (2 ml) 를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하고, 혼합물을 30 분 동안 0 ℃ 에서 추가 교반했다. 이후, 결정을 여과했다. 결정을 디이소프로필 에테르 (2 ml) 로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (0.28 g, 27.3% 수율, 표제 화합물의 피크 면적 비율: 97.2%, N-메틸화 화합물의 피크 면적 비율: 0.3%).

표제 화합물 및 N-메틸화 화합물의 피크 면적비를 하기 HPLC 측정 조건에 따라 측정했다.

HPLC 측정 조건 (4)

컬럼 온도: 40 ℃

측정 파장: 195 nm

이동상: 아세토니트릴 : 0.02 M 인산 이수소 칼륨 수용액 = 60 : 40

유속: 1 ml/분

표제 화합물의 체류 시간: 대략 8.6 분

N-메틸화 화합물의 체류 시간: 대략 15.4 분

(비교예 2)

메틸 (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-아자이드-6-[(lS,2R)-2,3-디아세톡시-1-메톡시프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실레이트 [화합물 (IVg)] 의 합성

N,N-디메틸포름아미드 (250 ml), DOWEX⁰ 50W-X8 (10.0 g) 및 나트륨 아자이드 (10.0 g) 을 공정 W, 공정 Y 및 공정 Z 에 기술된 화합물 (IVf) (10.0 g) 에 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 80 ℃ 에서 교반했다 (입체이성질체 비율 7:1). 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이온 교환 수지를 통해 여과했다. 수지를 메탄올 (50 ml) 로 세정하고, 세정에 사용된 용매를 여액과 배합하고, 용매를 감압 하에 증류 제거시켰다. 디클로로메탄 (100 ml), 포화 수성 나트륨 수소카르보네이트 (50 ml) 및 물 (50 ml) 을 농축 잔류물에 첨가하고, 교반 후 유기층을 분리시켰다. 유기층을 10% 수성 염화 나트륨 (100 ml) 로 세정하고, 용매를 감압 하에 증류 제거시켜, 미정제 표제 화합물을 수득했다 (10.34 g, 입체이성질체 비율 6:1).

표제 화합물 및 입체이성질체의 피크 면적비를 하기 HPLC 측정 조건에 따라 측정했다.

HPLC 측정 조건 (5)

컬럼 온도: 40 ℃

측정 파장: 254 nm

이동상: 아세토니트릴 : 물 = 60 : 40

유속: 1 ml/분

표제 화합물의 체류 시간: 대략 6.2 분

입체이성질체의 체류 시간: 대략 6.6 분

(비교예 3)

디페닐메틸 (4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-[2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노]-6-[(1R,2R)-2-하이드록시-1-메톡시-3-(옥타노일옥시)프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실레이트 [화합물 (IVk)] 의 합성

디클로로메탄 (20 ml) 및 트리에틸아민 (0.10 g) 을 공정 W 의 화합물 (IVj) (0.50 g) 에 0 ℃ 에서 첨가하고, 옥틸 클로라이드 (0.14 g) 을 동일한 온도에서 적가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (50 ml) 를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 나트륨 수소카르보네이트 (30 ml) 및 포화 수성 염화 나트륨 (10 ml) 로 세정했다. 유기층을 분리시키고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거시켜 미정제 표제 화합물을 수득했다 (0.57 g, 97.0% 수율, 표제 화합물의 피크 면적 비율: 63.2%, 디아실화 화합물의 피크 면적 비율: 5.6%).

표제 화합물 및 디아실화 화합물의 피크 면적비를 하기 HPLC 측정 조건에 따라 측정했다.

HPLC 측정 조건 (6)

컬럼 온도: 40 ℃

측정 파장: 254 nm

이동상: 아세토니트릴 : 0.02 mol/l 수성 암모늄 아세테이트 = 90 : 10

유속: 1 ml/분

표제 화합물의 체류 시간: 대략 6.8 분

디아실화 화합물의 체류 시간: 대략 24.6 분

(비교예 4)

트리메틸 오르토옥타노에이트 (화합물 (14)[R¹ = 1-헵틸기, R⁷ = 메틸기]) 의 합성

메탄올 (330 ml) 및 석유 에테르 (1 L) 를 실시예 9 의 단계 G-1 에 따라 수득한 화합물 (160.44 g) 에 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에 교반했다. 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 2 시간 동안 동일한 온도에 정치시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거시켰다. 잔류물을 감압 하에 증류 정제하여 (2.2 torr, b.p. 93 ~ 96 ℃), 표제 화합물을 무색 투명 오일로서 수득했다 (78.60 g, 44.7% 수율).

(비교예 5)

(4S,5R,6R)-5-아세트아미드-4-구아디노-6-[(1R,2R)-2-하이드록시-1-메톡시-2-(옥타노일옥시)프로필]-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실산 [화합물 (Ib)]

공정 W 의 디페닐메틸 에스테르화 반응에 의해 공정 Z 의 화합물 (Vd) 를 화합물 (IVj) 로 전환시키고 [화합물 (IVi) 의 화합물 (IVj) 로의 전환 과정에서의 세번째 반응], 이후, 공정 W 에 의해 화합물 (Ia) 로 전환시킨 후, 특허 문헌 2 의 실시예에 기술된 공정에 따라 화합물 (Ia) 로부터 표제 화합물을 합성했다. 합성된 표제 화합물의 품질은 하기와 같았다: 화학적 순도: 91.88%, 화합물 (Ib) : 화합물 (IIb) = 85 : 15, 화합물 (13) [R² = 메틸기] 의 함량: 3.54%, 화합물 (VII) [R¹ = 1-헵틸기, R² = 메틸기] 의 함량: 0.51%, 화합물 (VIII) [R¹= 1-헵틸기] 의 함량: 0.97%

(제조예 1) 액체 제형물 1

실시예 1 의 화합물 10% (w/w), 벤즈알코늄 클로라이드 0.04% (w/w), 펜에틸 알코올 0.40% (w/w) 및 정제수 89.56% (w/w) 를 포함하는 액체 제형물을 제조했다.

(제조예 2) 액체 제형물 2

실시예 1 의 화합물 10% (w/w), 벤즈알코늄 클로라이드 0.04% (w/w), 폴리에틸렌 글리콜 400 10% (w/w), 프로필렌 글리콜 30% (w/w) 및 정제수 49.96% (w/w) 를 포함하는 액체 제형물을 제조했다.

(제조예 3) 분말

실시예 1 의 화합물 40% (w/w) 및 락토오스 60% (w/w) 를 포함하는 분말 제형물을 제조했다.

(제조예 4) 에어로졸

실시예 1 의 화합물 10% (w/w), 레시틴 0.5% (w/w), Freon 11 34.5% (w/w) 및 Freon 12 55% (w/w) 를 포함하는 에어로졸을 제조했다.

Claims

화학식 R¹C(OR⁷)₃ 으로 나타내어지는 화합물로서, R¹ 은 C₁-C₁₉ 알킬기를 나타내고, R⁷ 은 메틸기를 나타내는 화합물의 제조 방법으로서,
반응 용매 중 메탄올과 탄화수소가 균일하지 않고 서로 분리된 이중층을 형성하도록 하는 탄화수소 용매 중에서, 화학식 (15) 로 나타내어지는 화합물을 메탄올과 반응시키는 것을 포함하고,
상기 탄화수소 용매가 메틸시클로헥산이고, 메틸시클로헥산:메탄올의 혼합 부피비는 5:1 내지 1:1 이고, 반응 온도는 10 ℃ 내지 60 ℃ 인 제조 방법:

식 중, R¹ 은 C₁-C₁₉ 알킬기를 나타내고, R⁷ 은 메틸기를 나타내고, X 는 Cl, Br, I, HSO₄ 또는 NO₃ 을 나타냄.
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제 1 항에 있어서, R¹ 이 1-헵틸기이고, X 가 Cl 인 제조 방법.