CN102850311A - 制备神经氨酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供制备神经氨酸衍生物的方法，以及提供神经氨酸衍生物的合成中间体及其制备方法，和具有高纯度的神经氨酸衍生物。[解决方案的方式]提供式(7)表示的化合物的合成中间体：[其中R3表示烷基；R4和R5各自表示H、烷基、苯基，或一起表示四亚甲基、亚戊基或氧代甲基]。

Description

制备神经氨酸衍生物的方法
本申请是专利申请号为200880019205.7（国际PCT申请号为PCT/JP2008/057557）、申请日为2008年4月11、发明名称为“制备神经氨酸衍生物的方法”的发明专利申请的分案申请。
[技术领域]
本发明涉及制备具有神经氨酸酶抑制活性的神经氨酸衍生物的方法，并且涉及神经氨酸衍生物的合成中间体和它们的制备方法。此外，本发明涉及具有高纯度的神经氨酸衍生物。
[背景技术]
已知式(I)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100011
[其中R1表示C1-C19烷基和R2表示C1-C4烷基]或其药学上可接受的盐具有优越的神经氨酸酶抑制活性，因而被用作治疗或预防流感的药物(专利文件1或2)。
已知式(III)表示的化合物的三氟乙酸盐:
Figure BDA00002125031100012
具有优越的神经氨酸酶抑制活性，因而被用作治疗或预防流感的药物(非专利文件1或2)。
已知方法W为制备式(Ia)表示的化合物的方法，该化合物包括在式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐中，[下文也被称为“化合物(Ia)”；涉及其它结构式也应适用类似的情况](专利文件1)。在方法W中，n-Hep表示1-庚基。
方法W
Figure BDA00002125031100021
方法W(续)
Figure BDA00002125031100031
已知方法X为制备化合物(Ib)的方法，该化合物包括在化合物(I)或其药学上可接受的盐中(专利文件2)。化合物(IVk)为方法W中的合成中间体。在方法X中，n-Hep表示1-庚基。
方法X
Figure BDA00002125031100032
已知方法Y为制备化合物(IIIa)的方法，该化合物为化合物(III)的三氟乙酸盐(非专利文件1)。在方法Y中从化合物(IVc)到化合物(IVe)和从化合物(IVf)到化合物(IVh)的步骤与方法W相同。
方法Y
Figure BDA00002125031100041
方法Y(续)
Figure BDA00002125031100051
已知方法Z为制备化合物(IIIa)的方法，该化合物为化合物(III)的三氟乙酸盐(非专利文件2)。在方法Z中，从化合物(IVf)到化合物(IVh)的程序与方法W相同，而从化合物(IVh)到化合物(IIIa)的程序与方法Y相同。
方法Z
Figure BDA00002125031100061
从工业生产的观点来看，上述方法W、方法Y或方法Z可在如下的几个方面进行改进:
[方法W]
(1)由于包括低收率的程序，总收率是低的[化合物(Ia)的总收率:0.2%]；
(2)乙酰胺基团的N-甲基化作为羟基的甲基化反应的副反应发生[化合物(IVb)的生产程序]；
(3)包括效率低的酶反应[化合物(IVd)的生产程序]；
(4)包括高温下的有害的叠氮化反应[化合物(IVg)的生产程序]；或
(5)在酰化反应中，(a)羧基的保护是必要的，(b)2,3-二酰化产物(diacylated product)作为副产物生成，和(c)经硅胶柱层析的纯化对除去由试剂衍生的辛酸是必要的[化合物(IVk)的生产程序]；
[方法Y]
(1)由于包括低收率的程序，总收率是低的[化合物(Va)的收率:34%，从化合物(Va)到化合物(IIIa)的总收率:10-23%，最后得到3-8%]；
(2)包括效率低的酶反应[化合物(IVd)的生产程序]；或
(3)包括高温下的有害的叠氮化反应[化合物(IVg)的生产步骤]；
[方法Z]
(1)由于包括低收率的程序，总收率是低的[化合物(VIa)的收率:35％，从化合物(VIa)到化合物(IIIa)的总收率:1-33％，最后得到0.4-12%]；
(2)使用昂贵的甲硅烷基保护基团；
(3)乙酰胺基团的N-甲基化作为羟基的甲基化反应的副反应发生[化合物(IVb)的生产程序]；或
(4)包括高温下的有害的叠氮化反应[化合物(IVg)的生产程序]。
[专利文件1]US专利号6340702(相应于日本专利号3209946)
[专利文件2]US专利号6844363(相应于日本日本专利申请号2002-012590)
[非专利文件1]T.Honda等,Bioorganic Medicinal ChemistryLetters,2002,pp.1921-1924
[非专利文件2]T.Honda等,Bioorganic Medicinal ChemistryLetters,2002,pp.1925-1928
由于对制备神经氨酸衍生物的方法进行了广泛的研究，本发明的发明人发现通过本发明的新的合成中间体制备神经氨酸衍生物的新方法，该方法从工业前景来看优于公知的制备方法，并且发现高纯度的神经氨酸衍生物可通过该制备方法以高收率获得。本发明基于上述发现而得以完成。
[发明内容]
[发明概述]
本发明提供制备具有神经氨酸酶抑制活性的神经氨酸衍生物的方法，和神经氨酸衍生物的合成中间体及其制备方法。此外，本发明提供具有高纯度的神经氨酸衍生物。
本发明提供通过以下方法A所示的制备神经氨酸衍生物的方法:
方法A
Figure BDA00002125031100081
方法A(续)
在上述方法A中，R1表示C1-C19烷基，R2表示C1-C4烷基，R3、R6和R7相互独立地表示C1-C6烷基，R4和R5相互独立地表示氢原子、C1-C6烷基或苯基，或R4和R5一起形成四亚甲基、亚戊基或氧代基，但不同的是化合物(6)中的R4和R5不形成氧代基。在这里，Ac表示乙酰基，Boc表示叔丁氧基羰基，和Ph表示苯基。
相同的情况适用于下文的这三组。
根据本发明的一个方面，提供
[1]制备式(7)表示的化合物的方法：
Figure BDA00002125031100101
[其中R3表示C1-C6烷基，及R4和R5相互独立地表示氢原子、C1-C6烷基或苯基，或R4和R5一起形成四亚甲基、亚戊基或氧代基]，该方法包括
使式(4)表示的化合物：
Figure BDA00002125031100102
[其中R3表示C1-C6烷基]与式(5)表示的化合物反应：
Figure BDA00002125031100103
[其中R4和R5相互独立地表示氢原子、C1-C6烷基或苯基，或R4和R5一起形成四亚甲基、亚戊基或氧代基，和R6表示C1-C6烷基]，或与式(6)表示的化合物反应：
[其中R4和R5相互独立地表示氢原子、C1-C6烷基或苯基，或R4和R5一起形成四亚甲基或亚戊基]，但不同的是，当使用化合物(6)时，化合物(7)中的R4和R5不一起形成氧代基，
[2]如在[1]中所述的制备方法，其中式(7)表示的化合物通过式(4)表示的化合物与式(5)表示的化合物的反应制备，和
R3为甲基，R4和R5一起形成氧代基，和式(5)表示的化合物为碳酸二甲酯，
[3]式(7)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100111
[其中R3表示C1-C6烷基，R4和R5相互独立地表示氢原子、C1-C6烷基或苯基，或R4和R5一起形成四亚甲基、亚戊基或氧代基]，
[4]如在[3]中所述的化合物，其中R3为甲基，及R4和R5一起形成氧代基，
[5]制备式(9)表示的化合物的方法：
Figure BDA00002125031100112
[其中R2表示C1-C4烷基，R3表示C1-C6烷基，及R4和R5相互独立地表示氢原子、C1-C6烷基或苯基，或R4和R5一起形成四亚甲基、亚戊基或氧代基]，该方法包括
使式(8)表示的化合物：
Figure BDA00002125031100113
[其中R2表示C1-C4烷基，R3表示C1-C6烷基，R4和R5相互独立地表示氢原子、C1-C6烷基或苯基，或R4和R5一起形成四亚甲基、亚戊基或氧代基]在路易斯酸的存在下与三甲基甲硅烷基叠氮化物反应，
[6]如在[5]中所述的制备方法，其中R2为甲基，R3为甲基，R4和R5一起形成氧代基，和路易斯酸为异丙醇钛(IV)，
[7]制备式(13)表示的化合物的方法：
Figure BDA00002125031100121
[其中R2表示C1-C4烷基]，该方法包括
使式(12)表示的化合物：
Figure BDA00002125031100122
[其中R2表示C1-C4烷基]与水反应，
[8]如在[7]中所述的制备方法，其中R2为甲基，
[9]式(13)表示的化合物:
[其中R2表示C1-C4烷基]，
[10]如在[9]中所述的化合物，其中R2为甲基，
[11]制备式(I)表示的化合物的方法：
Figure BDA00002125031100124
[其中R1表示C1-C19烷基和R2表示C1-C4烷基]，[在这里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物:
[其中R1和R2具有如在式(I)中的相同含义]]，或其药学上可接受的盐，该方法包括：
使式(13)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100132
[其中R2表示C1-C4烷基]与式R1C(OR7)3表示的化合物[其中R1表示C1-C19烷基和R7表示C1-C6烷基]反应，或其药学上可接受的盐，
[12]如在[11]中所述的制备方法，其中R1为1-庚基，R2为甲基，和R7为甲基，
[13]制备式(I)表示的化合物的方法：
Figure BDA00002125031100133
[其中R1表示C1-C19烷基和R2表示C1-C4烷基]，[在这里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100134
[其中R1和R2具有如在式(I)中的相同含义]]或其药学上可接受的盐，该方法包括
使式(13)表示的化合物:
[其中R2表示C1-C4烷基]与式(15)表示的化合物：
Figure BDA00002125031100142
[其中R1表示C1-C19烷基，R7表示C1-C6烷基，和X表示Cl、Br、I、HSO4或NO3]，和与式R7-OH表示的化合物[其中R7表示C1-C6烷基]反应，
[14]如在[13]中所述的制备方法，其中R1为1-庚基，R2为甲基，R7为甲基，和X为Cl，
[15]制备式(Ib)表示的化合物的方法：
Figure BDA00002125031100143
[其中Me表示甲基(相同的情况适用于下文)，并且式(Ib)表示的化合物可包含式(IIb)表示的化合物:
]
或其药学上可接受的盐，该方法包括在[2]、[6]和[8]中任何一项中所述的至少一种制备方法作为制备程序的一部分，
[16]制备式(Ib)表示的化合物的方法：
[其中式(Ib)表示的化合物可包含式(IIb)表示的化合物:
]，
或其药学上可接受的盐，该方法通过[4]和[10]之一中描述的至少一种化合物进行，
[17]一种具有97wt%或更高化学纯度的式(I)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100153
[其中R1表示C1-C19烷基和R2表示C1-C4烷基]，[在这里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100154
[其中R1和R2具有如在式(I)中的相同含义]]，[其中在包括由式(II)表示的化合物的情况下，式(I)表示的化合物和式(II)表示的化合物的混合物的化学纯度为97wt%或更高]，或其药学上可接受的盐，
[18]如在[17]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中化学纯度为99wt%或更高，
[19]如在[17]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中化学纯度为99.5wt%或更高，
[20]如在[17]-[19]中任一项中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，其中R1为1-庚基和R2为甲基，
[21]一种式(I)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100161
[其中R1表示C1-C19烷基和R2表示C1-C4烷基]，[在这里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物:
[其中R1和R2具有如在式(I)中的相同含义]]，或其药学上可接受的盐，
所述化合物包含0.5wt%或更少量的式(VII)表示的化合物：
Figure BDA00002125031100163
[其中R1和R2具有如在式(I)中的相同含义]，
[22]如在[21]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.3wt%或更少量的式(VII)表示的化合物，
[23]如在[21]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.1%或更少量的式(VII)表示的化合物，
[24]如在[21]-[23]中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，其中R1为1-庚基和R2为甲基，
[25]一种式(I)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100171
[其中R1表示C1-C19烷基和R2表示C1-C4烷基]，[在这里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100172
[其中R1和R2具有如在式(I)中的相同含义]]，或其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.5wt%或更少量的式(VIII)表示的化合物：
Figure BDA00002125031100173
[其中R1具有在式(I)中的相同含义]，
[26]如在[25]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.3wt%或更少量的式(VIII)表示的化合物，
[27]如在[25]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.1%或更少量的式(VIII)表示的化合物，
[28]如在[25]-[27]中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，其中R1为1-庚基和R2为甲基，
[29]一种式(I)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100181
[其中R1表示C1-C19烷基和R2表示C1-C4烷基]，[在这里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100182
[其中R1和R2具有如在式(I)中的相同含义]]，或其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.5wt%或更少量的式(13)表示的化合物：
[其中R2具有如在式(I)中的相同含义]，
[30]如在[29]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.3wt%或更少量的式(13)表示的化合物，
[31]如在[29]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.1wt%或更少量的式(13)表示的化合物，
[32]如在[29]-[31]中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，其中R1为1-庚基和R2为甲基，
[33]如在[17]-[32]中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，其中式(I)表示的化合物和式(II)表示的化合物的组成比为90:10-100:0重量比，
[34]如在[17]-[32]中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，其中式(I)表示的化合物和式(II)表示的化合物的组成比为92:8-100:0重量比，
[35]如在[17]-[32]中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，其中式(I)表示的化合物和式(II)表示的化合物的组成比为95:5-100:0重量比，
[36]一种制备式R1C(OR7)3表示的化合物的方法[其中R1表示C1-C19烷基和R7表示C1-C6烷基]，该方法包括
使式(15)表示的化合物
Figure BDA00002125031100191
[其中R1表示C1-C19烷基，R7表示C1-C6烷基，和X表示Cl、Br、I、HSO4或NO3]与式R7-OH表示的化合物[其中R7表示C1-C6烷基]在形成双层系统的溶剂中反应，
[37][36]中描述的制备方法，其中形成双层系统的溶剂为烃，
[38][36]中描述的制备方法，其中形成双层系统的溶剂为环己烷或甲基环己烷，
[39][36]-[38]中任一项描述的制备方法，其中R1为1-庚基，R7为甲基，和X为Cl，
[40]一种治疗或预防流感的组合物，其包含作为活性成分的如在[17]-[35]中任一项要求的化合物或其药学上可接受的盐，
[41]通过以下方法制备的具有97wt%或更高化学纯度的式(I)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100192
[其中R1表示C1-C19烷基和R2表示C1-C4烷基]，[在这里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100201
[其中R1和R2具有如在式(I)中的相同含义]]，[其中在包括由式(II)表示的化合物的情况下，式(I)表示的化合物和式(II)表示的化合物的混合物的化学纯度为97wt%或更高]，或其药学上可接受的盐，该方法包括：
使式(13)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100202
[其中R2表示C1-C4烷基]，与式R1C(OR7)3表示的化合物[其中R1表示C1-C19烷基和R7表示C1-C6烷基]，或其药学上可接受的盐反应，
[42]如在[41]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中化学纯度为99wt%或更高，
[43]如在[41]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中化学纯度为99.5wt%或更高，
[44]如在[41]-[43]中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，其中R1为1-庚基和R2为甲基，
[45]一种通过以下方法制备式(I)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100203
[其中R1表示C1-C19烷基和R2表示C1-C4烷基]，[在这里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100211
[其中R1和R2具有如在式(I)中的相同含义]]，或其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.5wt%或更少量的式(VII)表示的化合物：
Figure BDA00002125031100212
[其中R1和R2具有如在式(I)中的相同含义]，该方法包括：
使式(13)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100213
[其中R2表示C1-C4烷基]，与式R1C(OR7)3表示的化合物[其中R1表示C1-C19烷基和R7表示C1-C6烷基]反应，
[46]如在[45]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.3wt%或更少量的式(VII)表示的化合物，
[47]如在[45]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.1wt%或更少量的式(VII)表示的化合物，
[48]如在[45]-[47]中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，其中R1为1-庚基和R2为甲基，
[49]一种由以下方法制备的式(I)表示的化合物:
[其中R1表示C1-C19烷基和R2表示C1-C4烷基]，[在这里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100222
[其中R1和R2具有如在式(I)中的相同含义]]，或其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.5wt%或更少量的式(VIII)表示的化合物：
Figure BDA00002125031100223
[其中R1具有如在式(I)中的相同含义]，
该方法包括：
使式(13)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100224
[其中R2表示C1-C4烷基]与式R1C(OR7)3示的化合物[其中R1表示C1-C19烷基和R7表示C1-C6烷基]反应，
[50]如在[49]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.3wt%或更少量的式(VIII)表示的化合物，
[51]如在[49]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.1wt%或更少量的式(VIII)表示的化合物，
[52]如在[49]-[51]中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，其中R1为1-庚基和R2为甲基，
[53]一种由以下方法制备的式(I)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100231
[其中R1表示C1-C19烷基和R2表示C1-C4烷基]，[在这里，式(I)表示的化合物可包含式(II)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100232
[其中R1和R2具有如在式(I)中的相同含义]]，或其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.5wt%或更少量的式(13)表示的未转化的原料化合物：
Figure BDA00002125031100233
[其中R2具有如在式(I)中的相同含义]，
该方法包括：
使式(13)表示的化合物:
Figure BDA00002125031100241
[其中R2表示C1-C4烷基]，与式R1C(OR7)3表示的化合物[其中R1表示C1-C19烷基和R7表示C1-C6烷基]反应，
[54]如在[53]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.3wt%或更少量的式(13)表示的化合物，
[55]如在[53]中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.1wt%或更少量的式(13)表示的化合物，或
[56]如在[53]-[55]中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，其中R1为1-庚基和R2为甲基。
在本发明中，R1的“C1-C19烷基”表示具有1-19个碳原子的直链或支链烷基，并且可以例如为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基或十九烷基，优选C5-C19烷基，更优选C5-C17烷基，甚至更优选戊基、庚基、壬基、十一烷基、十三烷基、十五烷基或十七烷基，进一步优选1-戊基、1-庚基、1-壬基、1-十一烷基、1-十三烷基、1-十五烷基或1-十七烷基，且最优选1-庚基。
R2的“C1-C4烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，并且可例如为甲基、乙基、丙基或丁基，优选甲基或乙基，且最优选甲基。
R3、R4、R5、R6和R7中的“C1-C6烷基”为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，并且可以例如为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，优选C1-C4烷基，更优选甲基或乙基，且最优选甲基。
R4和R5优选为氢原子或C1-C4烷基，更优选甲基或乙基，且最优选甲基。R4和R5优选为相同的。此外，R4和R5优选一起形成氧代基。
在本发明中，“药学上可接受的盐”可以是例如氢卤酸盐如氢氟酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；链烷磺酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐和三氟甲磺酸盐；芳基磺酸盐如苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐；有机酸盐如乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；氨基酸盐如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸(ornitine)盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐；碱金属盐如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；金属盐如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐和钴盐；或有机胺盐或有机铵盐如铵盐、叔-辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、乙二胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、普鲁卡因盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、哌嗪盐和四甲基铵盐，优选氢卤酸盐或有机酸盐，且更优选三氟乙酸盐。
当本发明化合物暴露于大气或与水或有机溶剂混合时，它们可形成水合物或溶剂合物。这样的水合物和溶剂合物也包括在本发明化合物中。化合物(Ib)和化合物(IIb)包括酐和水合物。优选地，化合物(Ib)的水合物和化合物(IIb)的水合物为一水合物。
本发明化合物在其分子中具有不对称碳原子，因此存在立体异构体(包括对映体和非对映体)。这些立体异构体及其混合物以任意的比例(包括外消旋形式)包括在本发明化合物中。
已知当给予温血动物化合物(I)时，侧链3-位的酰氧基经代谢反应如水解，被转化为羟基，且生成的化合物(III)显示出药理活性(专利文件1等)。此外，当给予温血动物化合物(II)时，侧链2-位的酰氧基经代谢反应如水解，被转化为羟基，且化合物(III)以类似的方式生成。由于化合物(I)和化合物(II)均在温血动物的机体内被转化为相同的化合物(III)，其为活性代谢物，从使用化合物(I)和化合物(II)的混合物作为药物的观点出发，可以认为这两种化合物是活性成分。在另一方面，因为需要药物显示恒定的药理学作用及物理和化学稳定性，从化合物(I)和化合物(II)的混合物作为药物的质量的观点出发，优选这些化合物的组成比例是恒定的。
在本发明中，化合物的化学纯度，作为杂质的化合物的含量，或化合物(I)和化合物(II)的混合物的组成比可通过有机化学领域已知的方法(例如，高效液相层析，重量%等)测定，并优选通过在高效液相层析(下文也被称为HPLC)下的峰面积比来测定。HPLC的测定条件应当适当地加以选择；然而，它们优选如下文所示。
HPLC测定条件(1)
柱:L-柱ODS (4.6mmID×25cm，粒径5μm，由ChemicalsEvaluation and Research Institute)生产
柱温度:30℃
测量波长:210nm
流动相:
A:0.1%PIC B-7(低UV，由Waters Corporation生产)水溶液/乙腈(9/1，v/v)
B:0.1mol/l磷酸缓冲溶液(pH 3.0)/乙腈(7/3，v/v)
[在这里，0.1mol/l磷酸缓冲溶液(pH 3.0)为通过加入0.1mol/l磷酸至0.1mol/l磷酸二氢钾水溶液中，将其pH调节为3.0而制备的缓冲溶液]
梯度调节:
Figure BDA00002125031100261
流速:1ml/min
样品浓度:约1g/l
注入量:20μl
峰的检测范围:从0分钟至化合物(I)的保留时间长度的约1.2倍。
HPLC测定条件(2)
柱:L-柱ODS (4.6mmID×25cm，粒径5μm，由ChemicalsEvaluation and Research Institute)生产
柱温度:30℃
测量波长:210nm
流动相:
0.1mol/l磷酸盐缓冲溶液(pH 3.0)/乙腈(23/17，v/v)
[在这里，0.1mol/l磷酸缓冲溶液(pH 3.0)为通过加入0.1mol/l磷酸至0.1mol/l磷酸二氢钾水溶液中，将其pH调节为3.0而制备的缓冲溶液]
流速:1ml/min
样品浓度:约1g/l
注入量:20μl
峰的检测范围:化合物(I)的保留时间长度的约1.2倍至18倍。
按照HPLC测定条件(1)，测定化合物(I)、化合物(II)，和作为不纯物的化合物(对其从0分钟至化合物(I)的保留时间长度的约1.2倍期间进行检测)的峰面积比。按照HPLC测定条件(2)，测定作为不纯物的化合物(对其从化合物(I)的保留时间长度的约1.2倍至18倍期间进行检测)的峰面积比。在这里，作为不纯物的化合物的峰表示，从所有被检测为0.01%或更多的峰中减去化合物(I)的峰、化合物(II)的峰，和单独注入溶剂时所检测的峰[例如，溶剂的峰和由干扰产生的峰]时所得的峰。
化合物(I)的化学纯度(%)可根据以下方程式计算.
化合物(I)的化学纯度=100-作为不纯物的化合物的峰面积比(%)的总和
化合物(I)可包括化合物(II)，和在当化合物(I)包括化合物(II)的例子中，化学纯度作为化合物(I)和化合物(II)的混合物计算。
化合物(VII)的含量可在HPLC测定条件(2)下计算为峰面积比。化合物(VIII)和化合物(13)的含量可在HPLC测定条件(1)下计算为峰面积比。
化合物(I)和化合物(II)的峰面积比可根据上述HPLC测定条件(1)测定。化合物(I)和化合物(II)的混合物的组成比(％)可由以下方程式计算。
化合物(I)的组成比
=[化合物(I)的峰面积比/[化合物(I)的峰面积比+化合物(II)的峰面积比]]×100
化合物(II)的组成比
=[化合物(II)的峰面积比/化合物(I)的的峰面积比+化合物(II)的的峰面积比]]×100
化合物(I)或其药学上可接受的盐的化学纯度以重量计，优选为95%或更高，更优选地为97%或更高，甚至更优选地为98%或更高，进一步优选为99%或更高，且最优选为99.5%或更高。化合物(I)可含有化合物(II)，而在化合物(I)包含化合物(II)的情况下，化学纯度可通过将化合物(I)和化合物(II)二者作为活性成分来计算。不是化合物(I)[和化合物(II)]或其药学上可接受的盐的化合物的含量优选低于检测极限。
涉及可含有化合物(II)的化合物(I)时，化合物(I)和化合物(II)的组成比以重量计优选为85:15-100:0，更优选为90:10-100:0，甚至更优选为92:8-100:0，且最优选为95:5-100:0。式(II)表示的化合物的含量可低于检测极限。
涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐时，化合物(VII)的含量以重量计优选为2%或更少，更优选为1%或更少，甚至更优选为0.5%或更少，进一步优选为0.3%或更少，且最优选为0.1%或更少。更优选化合物(VII)的含量低于检测极限。
涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐时，化合物(VIII)的含量以重量计优选为2%或更少，更优选为1%或更少，甚至更优选为0.5%或更少，进一步优选为0.3%或更少，且最优选为0.1%或更少。更优选化合物(VIII)的含量低于检测极限。
涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐时，化合物(13)的含量以重量计优选为2%或更少，更优选为1%或更少，甚至更优选为0.5%或更少，进一步优选为0.3%或更少，且最优选为0.1%或更少。更优选化合物(13)的含量低于检测极限。
由方法A表示的本发明例如在以下给出的几个方面优于公知的制备方法或合成的中间体。
(i)关于方法W的化合物(IVb)和方法Z的化合物(VIb)的制备程序，由于乙酰胺基存在于其起始原料化合物(IVa)和化合物(VIa)中，N-甲基化作为副反应发生。例如，对于化合物(VIa)，N-甲基化的化合物以约12%的收率(参照比较实施例1中所述的化合物(VIa)的N-甲基化化合物的数据)生成。
作为对照，化合物(7)在侧链的1-位上没有除羟基外的可甲基化的官能团，因此作为副反应的N-甲基化不发生于化合物(7)的甲基化反应中。此外，化合物(7)的唑烷环同时作为保护基团(以防止N-甲基化)和在步骤A-6中的5-位上作为转化为乙酰胺基的部分结构起作用。此外，由于化合物(7)为结晶固体，其可容易地通过重结晶纯化。因此，化合物(7)的贡献在于通过侧链1-位上的羟基的有效甲基化，和通过实现方法A中步骤的数量的减少，改进方法A的总收率。
(ii)关于方法W、方法Y和方法Z中化合物(IVg)的生产程序，由于该反应在80℃或更高的高温下，使用约6摩尔的叠氮化钠进行，这是极其有害的，尤其是从工业生产的角度来看，必须考虑叠氮化合物的爆炸性。此外，该反应在4-位的立体选择性是不充分的，因此，化合物(IVg)和不需要的立体异构体(其中叠氮基具有化合物(IVg)的相反构型)的生成比例为约7:1(参照比较实施例2).
作为对照，关于使用路易斯酸的化合物(8)的叠氮化反应，叠氮化剂的用量减少至约1.5-2当量，而该反应在0℃-30℃的极其温和的条件下进行。此外，该反应在4-位的立体选择性得到改进，因此化合物(9)和不需要的立体异构体的生成比例被提高至15:1(参照实施例1步骤A-6中所述的数据).
因此，从化合物(8)制备化合物(9)的方法通过实现叠氮化反应的安全性和所需异构体的立体选择性生产的改进，从工业生产的角度改进了方法A的实用性。
(iii)方法Y和方法Z中的化合物(IIIa)为三氟乙酸的盐，其为腐蚀性的，并为无定形固体，因此不能通过重结晶而轻易地纯化。
相反，通过在温和条件下只与水的反应，从化合物(12)制备化合物(13)。此外，由于化合物(13)为结晶固体，其可容易地通过重结晶纯化。从工业生产的角度来看，在生产的最终步骤使用尽可能高纯度的起始原料，以获得高纯度的所需化合物是极其重要的。因此，化合物(13)通过在最终步骤提供高纯度的起始原料，有助于生产高纯度的化合物(I)。
(iv)关于在方法W中生产化合物(IVk)和化合物(Ia)的步骤，(a)羧基的保护是必要的，(b)生成作为副产物的2,3-二酰化化合物，和(c)需要经硅胶柱层析的纯化以改进由试剂衍生的辛酸。在这里，作为使用原酸酯的羟基的酰化反应，下面的反应是已知的(CarbohydrateResearch，1987，Vol.167，pp.77-86)。Ra表示C1-C4烷基等。在下面的反应中，反应性官能团仅为羟基。
Figure BDA00002125031100301
相反，已知没有类似的酰化反应在氮官能团(胍基)的存在下进行，氮官能团被认为是更具反应性的。在从化合物(13)生产化合物(I)的程序中，酰化反应在胍基的存在下，以良好的收率进行。在本程序中，(a’)羧基的保护是不必要的，(b’)进行选择性的一-酰化，导致作为副产物的2,3-二酰化化合物的极少生成和(c’)不需要经硅胶柱层析除去从试剂衍生的副产物。因此，从化合物(13)制备化合物(I)的方法极大地有利于高纯度化合物(I)的生产。
(v)使用亚氨基酯的羟基的酰化反应到目前为止尚不知道。从化合物(13)制备化合物(I)的步骤也可通过使用亚氨基酯化合物(15)和式R7-OH表示的化合物，替代原酸酯化合物(14)来进行。通过常规方法制备化合物(14)的产率是极低的[参照下文给出的(vii)]。通过直接使用化合物(15)，可省略从化合物(15)制备化合物(14)的无效率的步骤。
(vi)关于方法W中的化合物(IVk)和化合物(Ia)的生产步骤，化合物(VII)(其为2,3-二酰化化合物)，作为副产物生成。因此，需要减少化合物(VII)的含量，以获得高纯度的化合物(Ia)(参照比较实施例3).
在从化合物(13)生产化合物(I)的步骤中，选择性的一酰化反应可通过用化合物(14)或化合物(15)实现，因此可制备化合物(I)，其中化合物(VII)的含量少到实践中难以检测的程度(参照实施例1步骤A-10)。
因此，从化合物(13)制备化合物(I)的方法对制备高纯度的化合物(I)作出了很大的贡献。
(vii)在化合物(14)的生产中，当式R7-OH表示的化合物用作试剂和溶剂，按照公知的方法与化合物(15)反应时(Journal of AmericanChemical Society，1942，vol.64，pp.1825-1827)，化合物(14)的收率为约35%-50%(参照比较实施例4).
相反，当使化合物(15)与式R7-OH表示的化合物在形成双层系统的溶剂中反应时，化合物(14)的得率显著地改进为约80%-85%(参照实施例9)。因此，从化合物(15)制备化合物(14)的方法通过提供制备化合物(14)(其被用于制备化合物(I))的有效方法，对提高方法A的总收率作出了贡献。
[本发明的效果]
从工业生产的角度来看，与公知的制备方法相比，通过本发明的新的合成的中间体制备神经氨酸衍生物的新方法是优越的。此外，高纯度的神经氨酸衍生物可通过本发明的制备方法以高收率获得。
[具体实施方式]
[优选的实施方案的详细描述]
在本发明中，制备神经氨酸衍生物的方法可按照方法A至方法G进行。
方法A
Figure BDA00002125031100331
方法A(续)
Figure BDA00002125031100341
方法B
Figure BDA00002125031100351
方法C
Figure BDA00002125031100361
方法D
Figure BDA00002125031100371
方法E
Figure BDA00002125031100372
方法F
Figure BDA00002125031100381
在方法A至方法G中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7，和X具有如上所述的相同含义。
用于方法A至方法G每一步骤的反应中的溶剂不受限制，只要它不抑制反应并将起始原料溶解至某种程度即可，且溶剂可例如，选自下列溶剂组。所述溶剂组包括脂族烃如己烷、戊烷、石油醚和环己烷；芳族烃如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯；醚如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；酮如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮和环己酮；酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯；腈如乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈；羧酸如乙酸和丙酸；醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇和2-甲基-2-丙醇；酰胺如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰胺；亚砜如二甲亚砜；砜如sulforane；水；及其混合物。
在方法A至方法G的每一步骤的反应中，反应温度根据溶剂、起始原料、试剂等可以不同，并可适当地进行选择。此外，反应时间根据溶剂、起始原料、试剂等可以不同，并可适当地进行选择。
在方法A至方法G的每一步骤的反应中，每一步骤的所需化合物可在反应完成后，依据常规方法从反应混合物中分离。所需化合物可通过以下步骤获得，例如，(i)必要时除去不溶性物质如催化剂，(ii)通过将水和与水不混溶的溶剂(例如，乙酸乙酯等)加入到反应混合物中提取所需化合物，(iii)用水洗涤有机层并在必要时通过使用干燥剂如无水硫酸镁干燥，和(iv)蒸馏掉溶剂。必要时，可通过常规方法(例如，重结晶、再沉淀或硅胶柱层析)进一步纯化获得的所需化合物。此外，每一步骤的所需化合物也可无须纯化而用于随后的反应中。
(方法A)
方法A显示制备式(I)表示的化合物[其可包含式(II)表示的化合物]或其药学上可接受的盐的方法。
(步骤A-1)
步骤A-1为使公知化合物(1)与式R3OH表示的醇在酸的存在下反应，得到化合物(2)的程序。式R3OH表示的醇或者是公知的，或者可从公知的化合物容易地制备，并优选为甲醇。
所用的酸不受限制，只要它适用于使用醇对羧基进行酯化即可，并且可以例如为，有机酸如乙酸、丙酸、三氟乙酸和五氟丙酸，有机磺酸如对-甲苯磺酸、樟脑磺酸和三氟甲磺酸，或无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸，优选无机酸，且最优选硫酸。
在步骤A-1中，式HC(OR3)3表示的化合物可被用于加速反应。式HC(OR3)3表示的化合物或者是公知的，或者可从公知的化合物容易地制备。式HC(OR3)3表示的化合物优选为原甲酸三甲酯[HC(OMe)3]。式HC(OR3)3表示的化合物中的R3优选与式R3OH表示的醇中的R3相同。
所用的溶剂优选为芳烃、卤代烃、醚或式R3OH表示的醇，更优选为式R3OH表示的醇，且最优选为甲醇。
反应温度优选为-20℃至100℃，且更优选为20℃至60℃。
反应时间优选为30分钟至40小时，且更优选为1至10小时。
(步骤A-2)
步骤A-2为使化合物(2)与乙酸酐在酸的存在下反应，得到化合物(3)的程序。
所用的酸不受限制，只要它促进通过四氢吡喃环的2-和3-位的乙酸消去反应而形成碳-碳双键，在四氢吡喃环的4-和5-位形成
Figure BDA00002125031100401
唑啉环，和在侧链1-、2-和3-位的羟基的乙酰化即可。例如，所述酸可以是有机酸如乙酸、丙酸、三氟乙酸和五氟丙酸、有机磺酸如对-甲苯磺酸、樟脑磺酸和三氟甲磺酸，或无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸，优选无机酸，且最优选硫酸。
所用的溶剂优选为烃，且最优选1-庚烷。还优选步骤A-2在没有溶剂的情况下进行。
反应温度优选为-20℃至100℃，且更优选为0℃至60℃.
反应时间优选为30分钟至60小时，且更优选为1至20小时。
(步骤A-3)
步骤A-3为使化合物(3)与式NaOR3表示的化合物反应，得到化合物(4)的程序。
在步骤A-3中，式NaOR3表示的化合物优选为甲醇钠或乙醇钠，且最优选甲醇钠。在步骤A-3中，式LiOR3或KOR3表示的化合物可被用于代替式NaOR3表示的化合物。式NaOR3、LiOR3或KOR3表示的化合物中的R3优选与化合物(3)中的R3相同。
所用的溶剂优选为醇，更优选为甲醇或乙醇，且最优选甲醇。所用的溶剂优选为式R3OH表示的醇[其中R3与式NaOR3表示的化合物中的R3相同]。
反应温度优选为-20℃至70℃，且更优选为0℃至50℃。
反应时间优选为1分钟至5小时，且更优选为5分钟至1小时。
(步骤A-4)
步骤A-4为使化合物(4)与化合物(5)或化合物(6)反应，得到化合物(7)的程序。化合物(5)或化合物(6)或者是公知的，或者可从公知的化合物容易地制备。
在步骤A-4的化合物(5)和化合物(6)中，优选使用化合物(5)，更优选碳酸二甲酯[(MeO)2CO]或碳酸二乙酯，且最优选碳酸二甲酯。
在步骤A-4中，在使用化合物[(R6O)2CO]的情况下，其中化合物(5)中的R4和R5一起形成氧代基，优选还可以使用碱。这样的碱没有限制，只要它适用于将1,2-二醇转化为环状碳酸盐即可，并且可以例如为，碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属氢氧化物如氢氧化锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱土金属氢氧化物如氢氧化钙和氢氧化钡。碱金属氢化物如氢化锂、氢化钠和氰化钾；碱金属氨化物如氨化锂、氨化钠和氨化钾；碱金属醇盐如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾；烷基氨化锂如二异丙基氨化锂；甲硅烷基氨化锂如双三甲基甲硅烷基氨化锂和双三甲基甲硅烷氨化钠；或有机胺如三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶，4-吡咯烷子基吡啶，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)；优选碱金属碳酸盐，碱金属烷醇盐或碱金属氢化物，更优选碱金属烷醇盐，且最优选甲醇钠。
在步骤A-4中，在其中使用化合物(5)[除了式(R6O)2CO表示的化合物]或化合物(6)的情况下，可优选进一步使用酸。这样的酸没有限制，只要它适用于将1,2-二醇转化为环状缩醛或环状缩酮，并且可以例如为，有机酸如乙酸、丙酸、三氟乙酸和五氟丙酸，有机磺酸如对-甲苯磺酸、樟脑磺酸和三氟甲磺酸，或无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸。
在步骤A-4中，在其中使用化合物[(R6O)2CO]，其中化合物(5)中的R4和R5一起形成氧代基的情况下，所用的溶剂优选为醇，更优选为甲醇或乙醇，且最优选甲醇。在使用化合物(5)的情况下，所用的溶剂优选为式R6OH表示的醇[其中R6与化合物(5)中的R6相同]。此外，所用的溶剂优选为式R6OH表示的醇[其中R6与化合物(5)中的R6相同]。
在步骤A-4中，在其中使用化合物(5)[除了式(R6O)2CO表示的化合物]或化合物(6)的情况下，所用的溶剂优选为卤代烃、酰胺或酮，更优选酮，且最优选丙酮。在其中使用化合物(5)[除了式(R6O)2CO表示的化合物]和所用的溶剂为酮的情况下，所述溶剂优选为式(6)表示的酮。
反应温度优选为-30℃至80℃，和更优选为0℃至50℃。
反应时间优选为30分钟至60小时，且更优选为1至20小时。
(步骤A-5)
步骤A-5为使化合物(7)与式(R2O)2SO2表示的化合物在碱的存在下反应，得到化合物(8)的程序。式(R2O)2SO2表示的化合物或者是公知的，或者可从公知的化合物容易地制备。
在步骤A-5中，式(R2O)2SO2表示的化合物优选为硫酸二甲酯[(MeO)2SO2]。
所用的碱没有限制，只要它适用于羟基的烷基化即可，并可以为例如，在步骤A-4中指定的碱，优选为碱金属氢化物，且最优选氢化钠。
所用的溶剂优选为醚、酰胺，或其混合物，更优选为四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺，或其混合物，且最优选为四氢呋喃和N,N-二甲基乙酰胺的混合物。
反应温度优选为-50℃至80℃，且更优选为-20℃至50℃.
反应时间优选为10分钟至20小时，且更优选为30分钟至10小时。
(步骤A-6)
步骤A-6为在路易斯酸的存在下，使化合物(8)与三甲基甲硅烷基叠氮化物反应，得到化合物(9)的程序。
所用的路易斯酸没有限制，只要它促进伴有
Figure BDA00002125031100431
唑烷环的开环的叠氮化即可，并且可以例如为，卤化锌如氯化锌和溴化锌；三卤化硼如三氟化硼、三氯化硼和三溴化硼，及其与醚或硫醚的复合物；烷氧化钛(IV)如甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、丙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)、丁醇钛(IV)和2-乙基己醇钛(IV)；烷氧化锆(IV)如乙醇锆(IV)、丙醇锆(IV)、异丙醇锆(IV)异丙醇复合物、丁醇锆(IV)和叔丁醇锆(IV)；烷氧化钪(III)如异丙醇钪(III)；钪盐如三氟三氟甲磺酸钪；烷氧化钇(III)如异丙醇钇(III)；钇盐如三氟三氟甲磺酸钇；镧系元素的异丙醇盐如异丙醇钆(III)、异丙醇镝(III)、异丙醇镱(III)和异丙醇铒(III)；烷氧化铝如乙醇铝、丁醇铝、仲丁醇铝和叔丁醇铝；优选烷氧化钛(IV)，且最优选异丙醇钛(IV)。
所用的溶剂优选为芳族烃、醇，或其混合物，更优选为2-丙醇、2-甲基-2-丙醇、甲苯或其混合物，且最优选2-甲基-2-丙醇和甲苯的混合物。
反应温度优选为-20℃至60℃，且更优选为0℃至30℃。
反应时间优选为1至100小时，且更优选为5至30小时。
(步骤A-7)
步骤A-7包括(步骤A-7a)，一种用三苯膦处理化合物(9)的程序；和(步骤A-7b)，一种用碱和水处理步骤A-7a中获得的化合物的程序。
(步骤A-7a)
所用的溶剂优选为醚或酯，更优选为四氢呋喃或乙酸乙酯，且最优选四氢呋喃。
反应温度优选为-30℃至100℃，且更优选为0℃至70℃。
反应时间优选为1分钟至20小时，且更优选为5分钟至5小时。
(步骤A-7b)
所用的碱没有限制，只要它促进酯基的水解和环状碳酸酯基的消去即可，并且可以例如为，碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；或碱土金属氢氧化物如氢氧化钙和氢氧化钡，优选碱金属氢氧化物，更优选氢氧化钠或氢氧化钾，且最优选氢氧化钠。
所用的溶剂优选为醚或醇，更优选四氢呋喃、甲醇或乙醇，且最优选四氢呋喃。
反应温度优选为-30℃至100℃，且更优选为0℃至70℃.
反应时间优选为10分钟至20小时，且更优选为30分钟至10小时。
在化合物(9)的1,2-二醇的保护基团为环状缩醛或环状缩酮的情况下，1,2-二醇保护基团的去保护通过用碱和水处理步骤A-7a中获得的化合物来进行，然后将该反应混合物的pH调节为酸性。
(步骤A-8)
步骤A-8为使化合物(10)与化合物(11)反应，得到化合物(12)的程序。化合物(11)可依据方法F制备。
所用的溶剂优选为水、酰胺、酮、腈、醇或其混合物，更优选水和醇的混合物，且最优选水和甲醇的混合物。
反应温度优选为-30℃至80℃，且更优选为0℃至50℃。
反应时间优选为1至160小时，且更优选为5至80小时。
(步骤A-9)
步骤A-9为使化合物(12)与水反应得到化合物(13)的程序。
所用的溶剂优选为醇、水，或其混合物，更优选为甲醇、水，或其混合物，且最优选水。
反应温度优选为0℃至160℃，且更优选为50℃至110℃。
反应时间优选为30分钟至20小时，且更优选为1至10小时。
在步骤A-8和步骤A-9中，化合物(13)也可通过化合物(10)与式(23)表示的化合物：
Figure BDA00002125031100451
或其盐反应而制备。化合物(23)或其盐或者是公知的，或者可从公知的化合物容易地制备。
在本步骤中，化合物(23)或其盐优选为化合物(23)的盐酸盐。在该步骤中，碱(优选为有机胺或碱金属氢氧化物，且更优选为碱金属氢氧化物)还可用于控制反应过程中的pH的目的。
所用的溶剂优选为醇、水，或其混合物，且最优选甲醇和水的混合物。
反应温度优选为-20℃至70℃，且更优选为0℃至50℃。
反应时间优选为1至200小时，且更优选为10至100小时。
反应过程中的pH优选为7至10，且更优选为7至9。
(步骤A-10)
步骤A-10为使化合物(13)与化合物(14)在酸的存在下反应得到化合物(I)[其可包含式(II)表示的化合物]的程序。化合物(14)可依据方法G制备。
在步骤A-10中，化合物(14)优选为原辛酸三烷基酯[C7H15C(OR7)3]，且更优选为原辛酸三甲基酯。
所用的酸不受限制，只要它促进羟基的酰化反应即可，其中原酸酯被使用，并且可以例如为，有机酸如乙酸、丙酸、三氟乙酸和五氟丙酸，有机磺酸如对-甲苯磺酸、樟脑磺酸和三氟甲磺酸，或无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸，优选有机磺酸或无机酸，更优选对-甲苯磺酸、硫酸或盐酸，且最优选盐酸。
所用的溶剂优选为醇，且最优选甲醇。所用的溶剂优选为式R7OH表示的醇[其中R7与化合物(14)中的R7相同].
反应温度优选为-30℃至80℃，且更优选为0℃至50℃。
反应时间优选为5分钟至20小时，且更优选为10分钟至5小时。
在步骤A-10中，化合物(I)[其可包含式(II)表示的化合物]也可通过化合物(13)与化合物(15)和式R7-OH表示的化合物在酸的存在下反应来制备。化合物(15)可依据方法G制备。
在该步骤中，化合物(15)优选为式(15a)表示的化合物：
Figure BDA00002125031100461
所用的酸不受限制，只要它促进本反应，且优选为上述有机磺酸或无机酸，更优选对-甲苯磺酸、硫酸或盐酸，且最优选盐酸。
所用的溶剂优选为醇，且最优选甲醇。所用的溶剂优选为式R7OH表示的醇[其中R7与化合物(15)中的R7相同].
反应温度优选为-30℃至80℃，且更优选为0℃至50℃。
反应时间优选为5分钟至20小时，且更优选为10分钟至5小时。
(方法B)
方法A中从化合物(9)制备化合物(12)也可依据方法B进行。
(步骤B-1)
步骤B-1为使用三苯膦和水还原化合物(9)，得到化合物(16)的程序。
所用的溶剂优选为醚或酯，更优选四氢呋喃或乙酸乙酯，且最优选乙酸乙酯。
反应温度优选为20℃至120℃，且更优选为50℃至90℃。
反应时间优选为10分钟至20小时，且更优选为30分钟至5小时。
(步骤B-2)
步骤B-2为使化合物(16)与化合物(11)反应而得到化合物(17)的程序。
所用的溶剂优选为醚或酯，更优选四氢呋喃或乙酸乙酯，且最优选乙酸乙酯。
反应温度优选为-30℃至80℃，且更优选为0℃至50℃。
反应时间优选为1至80小时，且更优选为5至40小时。
(步骤B-3)
步骤B-3为使化合物(17)与碱反应得到化合物(12)的程序。
所用的碱没有限制，只要它促进环状碳酸酯基的消去和酯基的水解即可，并且可以例如为步骤A-7b中指定的碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱金属氢氧化物，或碱土金属氢氧化物，优选碱金属碳酸盐或碱金属氢氧化物，更优选碳酸钠或碳酸钾，且最优选碳酸钾。
所用的溶剂优选为醇，且更优选为甲醇。在本步骤中，优选存在水。
反应温度优选为-30℃至80℃，且更优选为0℃至50℃。
反应时间优选为30分钟至20小时，且更优选为1至10小时。
在其中1,2-二醇的保护基团为环状缩醛或环状缩酮的情况下，1,2-二醇的保护基团的去保护通过用碱处理化合物(17)，然后将反应混合物的pH调节为酸性来进行。
(方法C)
方法A中从化合物(8)制备化合物(12)也可依据方法C进行。
(步骤C-1)
步骤C-1为使化合物(8)与式NaOR3表示的化合物反应，得到化合物(18)的程序。
在步骤C-1中，式NaOR3表示的化合物优选为甲醇钠。
步骤C-1可以类似于步骤A-3的方式进行。
(步骤C-2)
步骤C-2为使化合物(18)与乙酸酐在酸或碱的存在下反应，得到化合物(19)的程序。
在步骤C-2中，在其中使用酸的情况下，其可以类似于步骤A-2的方式进行。
在步骤C-2中，在其中使用碱的情况下，所用的碱优选为步骤A-4中指明的有机碱，更优选三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶，或其混合物，且最优选三乙胺和4-二甲基氨基吡啶的混合物。
所用的溶剂优选为芳族烃、酯，或其混合物，更优选为酯，且最优选乙酸乙酯。
反应温度优选为-30℃至80℃，且更优选为0℃至50℃。
反应时间优选为5分钟至10小时，且更优选为10分钟至5小时。
(步骤C-3)
步骤C-3为在路易斯酸的存在下，使化合物(19)与三甲基甲硅烷基叠氮化物反应，得到化合物(20)的程序。
步骤C-3可以与步骤A-6类似的方式进行。
(步骤C-4)
步骤C-4为使用三苯膦和水还原化合物(20)，得到化合物(21)的程序。
步骤C-4可以与步骤B-1类似的方式进行。
(步骤C-5)
步骤C-5为使化合物(21)与化合物(11)反应，得到化合物(22)的程序。
步骤C-5可以与步骤B-2类似的方式进行。
(步骤C-6)
步骤C-6为用碱处理化合物(22)得到化合物(12)的程序。
步骤C-6可以与步骤B-3类似的方式进行。
(方法D)
方法A从化合物(9)制备化合物(13)也可依据方法D进行。
(步骤D-1)
步骤D-1为使用三苯膦和水还原化合物(9)得到化合物(16)的程序。
步骤D-1可以与步骤B-1类似的方式进行。
(步骤D-2)
步骤D-2为使化合物(16)与化合物(23a)反应而得到化合物(24)的程序。
在该程序中，为控制该反应过程中的pH，还可使用碱(优选有机胺或碱金属氢氧化物，更优选碱金属氢氧化物)。
所用的溶剂优选为醇、水，或其混合物，且最优选甲醇和水的混合物。
反应温度优选为-20℃至70℃，且更优选为0℃至50℃.
反应时间优选为1至200小时，且更优选为10至100小时。
反应过程中的pH优选为7至10，且更优选为7至9。
(步骤D-3)
步骤D-3为用碱处理化合物(24)得到化合物(13)的程序。
步骤D-3可以与步骤B-3类似的方式进行。
(方法E)
方法A中从化合物(10)制备化合物(13)也可依据方法E进行。
(步骤E-1)
步骤E-1为使化合物(10)与化合物(23a)反应而得到化合物(13)的程序。
步骤E-1可以与步骤D-2类似的方式进行。
(方法F)
方法F显示制备化合物(11)的方法。
(步骤F-1)
步骤F-1为使化合物(23a)与二碳酸二叔丁基酯(Boc2O)在碱的存在下反应得到化合物(25)的程序。化合物(23a)或者是公知的，或者可从公知的化合物容易地制备。
所用的碱没有限制，只要它适用于用叔丁氧基羰基保护氨基即可，并且可以例如为如在步骤A-4中指明的碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属氢化物，或有机胺，优选有机胺，且最优选N,N-二异丙基乙胺。
所用的溶剂优选为酰胺，且最优选N,N-二甲基甲酰胺.
反应温度优选为-30℃至80℃，且更优选为0℃至50℃。
反应时间优选为30分钟至20小时，且更优选为1至5小时。
(步骤F-2)
步骤F-2为使化合物(25)与碱反应，生成化合物(25)的阴离子，然后使其与二碳酸二叔丁基酯反应，得到化合物(11)的程序。
所用的碱没有限制，只要它适用于用叔丁氧基羰基保护亚氨基即可，并且可以例如为如在步骤A-4中指明的碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属氨化物、碱金属烷醇盐、烷基氨化锂、甲硅烷基氨化锂，或有机胺，优选碱金属氢化物，且最优选氢化钠。
所用的溶剂优选为醚，且最优选四氢呋喃。
化合物(25)与碱反应的反应温度优选为-40℃至10℃，且更优选为-20℃至5℃。
化合物(25)与碱反应的反应时间优选为10分钟至5小时，且更优选为30分钟至2小时。
所述阴离子与二碳酸二叔丁基酯的反应的反应温度优选为20℃至120℃，且更优选为50℃至90℃。
所述阴离子与二碳酸二叔丁基酯反应的反应时间优选为30分钟至10小时，且更优选为1至5小时。
(方法G)
方法G显示制备化合物(14)和化合物(15)的方法。
(步骤G-1)
步骤G-1为使化合物(26)与式R7OH表示的化合物在式HX表示的酸存在下反应，得到化合物(15)的程序。化合物(26)或者是公知的，或者可从公知的化合物容易地制备。
在步骤G-1中，式HX表示的酸优选为盐酸。在步骤G-1中，式R7OH表示的化合物优选为甲醇。
所用的溶剂优选为酯、脂族烃或芳族烃，更优选酯，且最优选乙酸甲酯。
反应温度优选为-50℃至50℃，且更优选为-20℃至20℃。
反应时间优选为1至100小时，且更优选为5至50小时。
(步骤G-2)
步骤G-2为使化合物(15)与式R7OH表示的化合物反应，得到化合物(14)的程序。
在步骤G-2中，式R7OH表示的化合物优选为甲醇。式R7OH表示的化合物中的R7优选与化合物(15)中的R7相同。式R7OH表示的化合物相对于化合物(15)的体积比优选为0.5至5，且更优选为1至3。
所用的溶剂优选为为形成双层系统的溶剂。在这里，形成双层系统意指在反应溶液和溶剂中的式R7OH表示的化合物形成不均匀且彼此分开的两层，和通过充分搅拌反应溶液，反应溶液中存在的化合物(取决于其脂可溶性或水可溶性)，可移动至其中所述化合物可更容易溶解的另一层中。所用的溶剂优选为碳水化合物，更优选脂族碳水化合物或芳族碳水化合物，甚至更优选脂族碳水化合物，进一步优选环己烷、甲基环己烷或乙基环己烷，尤其优选环己烷或甲基环己烷，且最优选甲基环己烷。过量的式R7OH表示的化合物也可用作溶剂。
甲基环己烷和甲醇的混合比(体积比)优选为10:1至1:2，且更优选为5:1至1:1。
反应温度优选为-20℃至90℃，且更优选为10℃至60℃。
反应时间优选为30分钟至30小时，且更优选为2至15小时。
已知依据本发明的神经氨酸衍生物(I)具有优越的神经氨酸酶抑制活性，因此用作治疗或预防流感的药物(参照上述专利文件1或2)。
在依据本发明的神经氨酸衍生物(I)用作药物，尤其是作为治疗或预防流感的药物的情况下，其可以原样给予，或可以与合适的药学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合，并作为片剂，胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、注射剂、软膏剂、液体制剂、混悬液、气雾剂、糖锭剂等给予。根据本发明的药物可经口服或胃肠外给药，和优选以可直接传递至肺或呼吸道(其包括分次经口内和鼻内给予)的这样的方式给予为活性成分的化合物(I)。
这些药物通过已知的方法，使用用于配制的添加剂如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、用于味道或气味的矫正剂(corrigents)、助悬剂、稀释剂和溶剂制备。
虽然剂量根据待给药的患者(温血动物，优选人)的症状、体重、年龄等而变化，优选以下限0.1mg(优选1mg)和上限1000mg(优选500mg)每日给予，每日一次或每日多次，这取决于症状。
[实施例]
参照以下实施例将详细描述本发明；然而，本发明的范围不受这些实施例的限制。
(实施例1)
(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2-羟基-1-甲氧基-2-(辛酰氧基)丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸[化合物(Ib)]的合成
步骤A-1：N-乙酰神经氨酸(acetylneuramate)甲酯
将原甲酸三甲基酯(116.67g)和甲醇(2720ml)加入到N-乙酰神经氨酸(340.00g)中并悬浮。于室温、搅拌下，将浓硫酸(8.63g)加入到该悬浮液中，并于40℃将该混合物搅拌3小时。减压蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约1530ml，于30℃将二丁基醚(4420ml)加入到反应溶液中，并于相同的温度下将反应溶液搅拌1小时。于0℃将其再搅拌1小时后，过滤晶体。用甲醇(170ml)和二丁基醚(510ml)的混合物洗涤该晶体并减压干燥，得到标题化合物，为白色固体(342.11g，96.3%收率)。
MS(FAB):m/z 324[M+H]+
HRMS(ESI)：C12H22NO9[M+H]+的精确质量计算值324.12946，实测值324.12966
IR(KBr):3340，2938，1741，1638，1553，1438，1375，1279，1127，1033cm-1
1H NMR(D2O，500MHz):1.80(1H，dd，J=12.1，12.9Hz)，1.94(3H，s)，2.20(1H，dd，J=5.0，12.9Hz)，3.44(1H，dd，J=1.0，9.2Hz)，3.51(1H，dd，J=6.2，11.8Hz)，3.62(1H，ddd，J=2.8，6.2，9.2Hz)，3.73(1H，dd，J=2.8，11.8Hz)，3.73(3H，s)，3.81(1H，dd，J=10.2，10.2Hz)，3.95(1H，ddd，J=5.0，10.2，12.1Hz)，3.96(1H，dd，J=1.0，10.2Hz)。
13C NMR(D2O，125MHz):22.2，38.7，52.1，53.6，63.2，66.7，68.3，70.2，70.4，95.4，171.5，174.9。
步骤A-2：(3aS,4R,7aR)-4-[(1S,2R)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-2-甲基-3a,7a-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]
Figure BDA00002125031100531
唑-6-羧酸甲基酯
庚烷(600ml)和无水乙酸(814.70g)加入到步骤A-1中获得的化合物(300.00g)中并悬浮。将该悬浮液冷却至0℃，于40℃或更低温度下，搅拌中滴加入浓硫酸(209.32g)。于40℃搅拌该混合物4小时后，使其冷却至0℃，于40℃或更低温度下滴加入三乙胺(431.93g)。于40℃或更低温度下，将反应溶液边搅拌边滴加入水(1800ml)、26%氨水溶液(916.79g)和甲苯(4500ml)的已冷却至0℃的混合物中。于25℃，将反应溶液搅拌1小时。使反应溶液静置后，分离有机层并减压蒸馏掉溶剂，直至溶液的量变为约900ml，得到标题化合物的甲苯溶液。
步骤A-3：(3aS,4R,7aR)-4-[(1R,2R)-1,2,3-三羟基丙基]-2-甲基-3a,7a-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]
Figure BDA00002125031100532
唑-6-羧酸甲基酯
于室温下，将甲醇(1800ml)和25.4%的甲醇钠(15.79g)的甲醇溶液加入到步骤A-2中获得的化合物的甲苯溶液中，于25℃将反应溶液搅拌15分钟。蒸馏掉反应溶液的溶剂，直至溶液的量变为约900ml，得到标题化合物的甲醇溶液。
步骤A-4：(3aS,4R,7aR)-4-{(S)-羟基[(4R)-2-氧代-1,3二氧戊环-4-基]甲基}-2-甲基-3a,7a-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]
Figure BDA00002125031100533
唑-6-羧酸甲基酯
将碳酸二甲酯(961.26g)加入到步骤A-3中获得的化合物的甲醇溶液中，并将该混合物于25℃搅拌1小时，然后于55℃进一步搅拌5小时。将反应溶液冷却至0℃，于相同的温度下搅拌5分钟并过滤晶体。用甲醇(600ml)洗涤晶体并减压干燥，得到标题化合物，为白色固体(234.32g，80.6%收率)。
MS(FAB):m/z 314[M+H]+
C13H15NO8的分析计算值:C，49.84；H，4.83；N，4.47。实测值C，49.82；H，4.58；N，4.46。
IR(KBr):3194，1801，1787，1734，1662，1398，1277，1225，1177，1089，988cm-1 1H NMR(DMSO-d6，500MHz):1.89(3H，s)，3.24(1H，dd，J=2.0，10.2Hz)，3.72(3H，s)，4.07(1H，dd，J=2.0，2.9Hz)，4.15(1H，dd，J=8.4，10.2Hz)，4.52(1H，dd，J=7.2，12.8Hz)，4.54(1H，dd，J=8.2，12.8Hz)，4.90(1H，dd，J=4.2，8.4Hz)，4.98(1H，ddd，J=2.9，7.2，8.2Hz)，6.15(1H，s)，6.27(1H，d，J=4.2Hz)。
13C NMR(DMSO-d6，125MHz):14.3，53.0，61.0，65.9，67.5，72.3，78.3，78.8，108.1，146.8，155.3，162.2，166.3。
步骤A-5：(3aS,4R,7aR)-4-{(S)-甲氧基[(4R)-2-氧代-1,3二氧戊环-4-基]甲基}-2-甲基-3a,7a-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]
Figure BDA00002125031100541
唑-6-羧酸甲基酯
将四氢呋喃(80ml)和N,N-二甲基乙酰胺(20ml)加入到步骤A-4中获得的化合物(20.00g)中并悬浮。于0℃搅拌该悬浮液15分钟。将60%氢化钠(3.32g)加入到该悬浮液中后，将混合物于0℃搅拌10分钟，加入硫酸二甲酯(11.27g)，随后于15℃搅拌2.25小时。将乙酸(3.83g)和甲苯(200ml)加入到反应溶液中，用5%碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤该混合物，分离有机层1和水层1。有机层1用水(10ml)洗涤，并分离有机层2和水层2。合并水层1和水层2，用甲苯(200ml)提取，分离有机层3。合并有机层2和有机层3并减压蒸馏掉溶剂，直至溶液的量变为约60ml，得到标题化合物的甲苯溶液。
步骤A-6：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-叠氮基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2-氧代-1,3二氧戊环-4-基]甲基}-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲基酯
于室温下，将2-甲基-2-丙醇(20ml)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(14.71g)加入到步骤A-5中获得的化合物中。此后，于10℃加入异丙醇钛(IV)(5.44g)，并于20℃将该混合物搅拌20小时(立体异构体比例15:1)。使反应溶液冷却至0℃后，于相同的温度下将其搅拌1小时，然后过滤晶体。用甲苯(40ml)洗涤晶体后，减压干燥，得到标题化合物，为带淡黄色的白色固体(20.73g，87.7%收率，立体异构体比例66:1).MS(FAB):m/z 371[M+H]+
HRMS(ESI)：C14H19N4O8[M+H]+的精确质量计算值371.12029，实测值371.12018
IR(KBr):3314，2106，1795，1731，1668，1550，1379，1285，1180，1075cm-1
1H NMR(DMSO-d6，500MHz):1.89(3H，s)，3.36(3H，s)，3.71(3H，s)，3.88(1H，dd，J=1.3，2.0Hz)，3.99(1H，ddd，J=8.9，9.2，10.6Hz)，4.20(1H，dd，J=1.3，10.6Hz)，4.29(1H，dd，J=2.5，9.2Hz)，4.54(1H，dd，J=7.9，12.2Hz)，4.56(1H，dd，J=7.9，12.2Hz)，5.06(1H，ddd，J=2.0，7.9，7.9Hz)，5.81(1H，d，J=2.5Hz)，8.16(1H，d，J=8.9Hz)。
13C NMR(DMSO-d6，125MHz):23.4，47.0，53.0，59.0，61.7，66.1，76.7，77.7，79.1，108.6，144.7，155.0，161.7，170.1。
标题化合物与其立体异构体的峰面积比按照以下HPLC测定条件测定。
HPLC测定条件(3)
柱：L-柱ODS (4.6mmID×250mm，粒径5μm，由Chemicals Evaluationand Research Institute生产)
柱温度：40℃
测量波长：254nm
流动相：乙腈:0.02mol/l乙酸铵水溶液=65:35
流速：1ml/min
标题化合物的保留时间：约6.3分钟
立体异构体的保留时间：约6.6分钟。
步骤A-7：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-氨基-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸
于室温下，将三苯膦(3.90g)和四氢呋喃(20ml)加入到步骤A-6中获得的化合物(5.00g)中，并将该混合物于50℃搅拌10分钟。向该反应溶液中加入水(12.5ml)和25%氢氧化钠水溶液(6.48g)，随后于相同的温度下搅拌2小时。将反应溶液冷却至0℃，加入浓盐酸(2.74g)并使该混合物静置。此后，分离水层得到标题化合物的水溶液。
步骤A-8：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-[2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基]-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸
于室温下，将(叔丁氧基羰基亚氨基吡唑-1-基-甲基)氨基甲酸叔丁基酯(4.19g)和甲醇(40ml)加入到步骤A-7中获得的化合物的水溶液中，并于相同的温度下将该混合物搅拌43小时。向该反应溶液中加入水(12.5ml)并通过浓盐酸将pH调节至8.35。此后，减压蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约25ml。获得的溶液用乙酸乙酯(25ml)洗涤3次，并分离水层。将水层的pH用浓盐酸调节至2.75后，将其用乙酸乙酯(45ml)提取两次。合并有机层，减压蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约20ml。将水(20ml)加入到浓缩的溶液中，蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约20ml，得到标题化合物的水溶液。
步骤A-9：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基(guadino)-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸
将在步骤A-8中获得的化合物的水溶液于80℃搅拌3.7小时。反应溶液冷却至0℃后，向其中加入甲醇(50ml)，于相同的温度下将该混合物搅拌1.25小时，并过滤晶体。用甲醇(10ml)洗涤晶体并减压干燥，得到标题化合物，为白色固体(3.34g，71.4%收率)。
MS(FAB):m/z 347[M+H]+
C13H22N4O7的分析计算值:C，45.08；H，6.40；N，16.18。实测值C，44.85；H，6.16；N，16.09。
IR(KBr):3440，3375，3256，1699，1653，1587，1401，1329，1284，1171，1087，1029cm-1
1H NMR(D2O，500MHz):1.94(3H，s)，3.31(3H，s)，3.45(1H，dd，J=1.5，8.6Hz)，3.57(1H，dd，J=5.6，12.0Hz)，3.78(1H，dd，J=3.0，12.0Hz)，3.88(1H，ddd，J=3.0，5.6，8.6Hz)，4.10(1H，dd，J=9.7，9.7Hz)，4.30(1H，dd，J=1.5，9.7Hz)，4.30(1H，dd，J=2.2，9.7Hz)，5.52(1H，d，J=2.2Hz)。
13C NMR(D2O，125MHz):22.1，47.7，51.8，60.5，62.5，69.6，75.7，77.8，104.0，149.4，157.0，169.0，174.2。
步骤A-10：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2-羟基-1-甲氧基-2-(辛酰氧基)丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸[化合物(Ib)]
于室温下，将甲醇(15ml)和原辛酸三甲基酯(5.31g)加入到步骤A-9中获得的化合物(3.00g)中并悬浮。向该悬浮液中加入1mol/l盐酸的甲醇溶液(9.3ml)，随后于相同的温度下搅拌1小时。减压蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约10.5ml，将水(30ml)加入到反应溶液中并用乙酸乙酯(15ml)洗涤该混合物两次。分离水层，并用16.5%碳酸钠水溶液将pH调节至7。于室温下搅拌反应溶液10分钟后，用16.5%碳酸钠水溶液将pH调节至8.8，然后将反应溶液搅拌2小时，同时维持相同的pH。此后，于室温下用浓盐酸将pH调节至5.7，并于0℃将反应溶液搅拌1小时，同时维持相同的pH.过滤晶体，用水(12ml)洗涤，并减压干燥。于室温下、大气中，使晶体吸湿5小时，得到粗制标题化合物，为白色晶体(3.89g，95.1%收率)。于37℃，将甲醇(12ml)加入到粗制标题化合物(2.00g)使其溶解。于相同的温度下将甲醇(2ml)和水(28ml)加入到该溶液后，将溶液于25℃搅拌1小时，然后过滤晶体。用甲醇(2ml)和水(4ml)的混合物洗涤晶体，接着减压干燥。于室温下、大气中，使晶体吸湿5小时，得到标题化合物，为白色晶体(1.84g，92.0%收率，化学纯度：99.72％，化合物(Ib):化合物(IIb)=97:3，化合物(13)[R2=甲基]的含量：0.02％，化合物(VII)[R1=1-庚基，R2=甲基]的含量：0.08%，化合物(VIII)[R1=1-庚基]的含量：0.04%)。
MS(FAB):m/z 473[M+H]+
KF水分值：3.9%
C21H36N4O8.1.065H2O的分析计算值：C，51.29；H，7.82；N，11.39.实测值C，51.21；H，7.82；N，11.32。
IR(KBr):3334，3289，2929，1736，1665，1640，1401，1325，1283，1173，1114cm-11H NMR(CD3OD，500MHz):0.88(3H，t，J=7.0Hz)，1.25-1.34(8H，m)，1.62(2H，tt，J=7.2，7.5Hz)，1.99(3H，s)，2.35(2H，t，J=7.5Hz)，3.38(3H，s)，3.45(1H，dd，J=2.5，8.2Hz)，4.09-4.14(2H，m)，4.23(1H，dd，J=9.0，9.0Hz)，4.29-4.36(3H，m)，5.55(1H，d，J=2.5Hz)。
13C NMR(CD3OD，125MHz):13.1，21.5，22.3，24.7，28.8，28.9，31.5，33.7，47.8，51.4，60.0，65.5，67.4，76.1，78.9，102.3，150.3，157.6，168.1，172.2，174.1。
(实施例2)
(3aS,4R,7aR)-4-{(S)-羟基[(4R)-2-氧代-1,3二氧戊环-4-基]甲基}-2-甲基-3a,7a-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]
Figure BDA00002125031100581
唑-6-羧酸甲基酯(化合物(7)[R4、R5=氧代基])的合成
步骤A-1：N-乙酰神经氨酸甲酯
将原甲酸三甲基酯(5.14g)和甲醇(120ml)加入到N-乙酰神经氨酸(1)(15.00g)中并悬浮。于室温下，边搅拌边加入浓硫酸(0.38g)，并于40℃将反应溶液搅拌3小时。反应完成后，将N,N-二甲基乙酰胺(15ml)加入到反应溶液中，然后减压蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约40ml。于20℃，将水(7.5ml)和乙酸乙酯(150ml)加入到浓缩的溶液中，于30℃将混合物搅拌0.5小时，然后加入乙酸乙酯(150ml)并于相同的温度下搅拌另外0.5小时。于0℃搅拌2小时后，过滤晶体，并用已冷却至0℃的乙酸乙酯(30ml)洗涤晶体，得到标题化合物的潮湿晶体(15.65g)。
步骤A-2：(3aS,4R,7aR)-4-[(1S,2R)-1,2,3-三乙酰氧基丙基]-2-甲基-3a,7a-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]
Figure BDA00002125031100591
唑-6-羧酸甲基酯
将无水乙酸(25.72g)加入到在步骤A-1中获得的潮湿晶体(10.08g)中并悬浮，然后在搅拌下缓慢滴加入浓硫酸(6.61g)，同时维持温度于40℃或更低。于40℃搅拌反应溶液5小时后，将反应溶液冷却至0℃，于40℃或更低的温度下加入三乙胺(13.64g)。将该反应溶液滴加入水(50ml)、28%氨水溶液(27.27g)和甲苯(140ml)的冷却的溶液混合物中，同时维持温度于40℃或更低。于25℃将反应溶液进一步搅拌1小时。使反应溶液静置后，分离的有机层用水(20ml)洗涤两次。减压蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约30ml，得到标题化合物的甲苯溶液。
步骤A-3：(3aS,4R,7aR)-4-[(1R,2R)-1,2,3-三羟基丙基]-2-甲基-3a,7a-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]
Figure BDA00002125031100592
唑-6-羧酸甲基酯
于室温下，将甲醇(60ml)和28%甲醇钠的甲醇溶液(0.45g)加入到在步骤A-2中获得的化合物的甲苯溶液中，并将该混合物于25℃搅拌15分钟。此后，减压浓缩反应溶液直至溶液的量变为约30ml，得到(3aS,4R,7aR)-4-[(1R,2R)-1,2,3-三羟基丙基]-2-甲基-3a,7a-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]
Figure BDA00002125031100593
唑-6-羧酸甲基酯(4)的甲醇溶液。
步骤A-4：(3aS,4R,7aR)-4-{(S)-羟基[(4R)-2-氧代-1,3二氧戊环-4-基]甲基}-2-甲基-3a,7a-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]
Figure BDA00002125031100594
唑-6-羧酸甲基酯
将碳酸二甲酯(30.35g)加入到步骤A-3中获得的化合物的甲醇溶液中。于25℃将混合物搅拌1小时，并于55℃再搅拌5小时。使反应溶液冷却至0℃，于相同的温度下搅拌5分钟，然后过滤晶体。用甲醇(20ml)洗涤晶体并减压干燥，得到标题化合物，为白色固体(7.06g，76.9%收率)。
(实施例3)
(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸(化合物(13)[R2=甲基])的合成
步骤B-1：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-氨基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2-氧代-1,3二氧戊环-4-基]甲基}-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲基酯
于室温下，将乙酸乙酯(40ml)、三苯膦(7.79g)和水(1.94g)加入到实施例1步骤A-6中获得的化合物(10.00g)中，随后于72℃搅拌2.5小时。使反应溶液冷却至室温得到标题化合物的乙酸乙酯溶液。
步骤B-2：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-[2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基]-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2-氧代-1,3二氧戊环-4-基]甲基}-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲基酯
于室温下，将(叔丁氧基羰基亚氨基吡唑-1-基-甲基)氨基甲酸叔丁基酯(8.80g)加入到步骤B-1中获得的化合物的乙酸乙酯溶液中，并将该混合物于相同的温度下搅拌17.5小时。减压蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约30ml，加入甲苯(100ml)，然后过滤不溶性物质。用水(30ml)洗涤滤液两次，减压蒸馏掉分离的有机层的溶剂，直至溶液的量变为约40ml，得到标题化合物的甲苯溶液。
步骤B-3：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-[2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基]-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸
于室温下，将甲醇(50ml)、水(23ml)和碳酸钾(11.20g)加入到在步骤B-2中获得的化合物的甲苯溶液中，并于相同的温度下将该混合物搅拌4小时。使反应溶液冷却至5℃，加入水(50ml)，然后用7%盐酸将pH调节至8.3。减压蒸馏掉反应溶液的溶剂，直至溶液的量变为约110ml，接着用乙酸乙酯(50ml)洗涤3次，并分离水层。用7%盐酸将水层的pH调节至2.7，接着用乙酸乙酯(90ml)提取两次。合并有机层，蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约40ml。将水(40ml)加入到浓缩的溶液中，减压蒸馏掉溶剂，直至溶液的量变为约40ml，得到标题化合物的水溶液。
步骤A-9：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸(化合物(13)[R2=甲基])
将步骤B-3中获得的化合物的水溶液经历与实施例1步骤A-9类似的操作，得到标题化合物，为白色固体(6.71g，71.8%收率)。
(实施例4)
(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸(化合物(13)[R2=甲基])的合成
步骤C-1：(3aS,4R,7aR)-4-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-2-甲基-3a,7a-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]
Figure BDA00002125031100611
唑-6-羧酸甲基酯
于室温下，将甲醇(460ml)和25.4%甲醇钠的甲醇溶液(14.36g)加入到化合物(其通过使(3aS,4R,7aR)-4-{(S)-羟基[(4R)-2-氧代-1,3二氧戊环-4-基]甲基}-2-甲基-3a,7a-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]
Figure BDA00002125031100612
唑-6-羧酸甲基酯(46.00g)经历实施例1步骤A-5所获得)的甲苯溶液(约675ml中，并将该混合物于相同的温度下搅拌30分钟。减压蒸馏掉反应溶液的溶剂，直至溶液的量变为约138ml，加入甲醇(460ml)，并将反应溶液于室温下搅拌30分钟。将乙酸(4.41g)加入到反应溶液中后，减压蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约138ml，将甲苯(230ml)加入到反应溶液，然后再次减压蒸馏掉溶剂，直至溶液的量变为138ml，得到标题化合物的甲苯悬浮液。
步骤C-2：(3aS,4R,7aR)-4-[(1S,2R)-2,3-二乙酰氧基-1-甲氧基丙基]-2-甲基-3a,7a-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]
Figure BDA00002125031100613
唑-6-羧酸甲基酯
将乙酸乙酯(184ml)加入到在步骤C-1中获得的化合物的甲苯悬浮液中并于室温下将混合物搅拌30分钟。此后，20℃或更低的温度下加入三乙胺(66.69g)、N,N-二甲基氨基吡啶(0.90g)和无水乙酸(34.47g)，并将该混合物于室温下搅拌1小时。将甲苯(460ml)和5%碳酸氢钠水溶液(230ml)加入到反应溶液中，随后于室温下搅拌1小时。使反应溶液静置后，分离有机层，用5%碳酸氢钠水溶液(230ml)洗涤。分离有机层，减压蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约230ml，然后过滤不溶性物质。用138ml甲苯洗涤残留物，合并滤液和用于洗涤的溶液，减压蒸馏掉溶剂，直至溶液的量变为约138ml，得到标题化合物的甲苯溶液。
步骤C-3：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-叠氮基-6-[(1S,2R)-2,3-二乙酰氧基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲基酯
将2-甲基-2-丙醇(47ml)加入到在步骤C-2中获得的化合物的甲苯溶液中。冷却该混合物后，加入异丙醇钛(IV)(8.68g)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(23.92g)，随后于20℃搅拌4小时。于10℃或更低温度下，将亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠14.32g，水329ml)和盐酸(浓盐酸23.77g，水74ml)加入到反应溶液中，于室温下将反应溶液搅拌30分钟。此后，减压蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约494ml。用乙酸乙酯(471ml)提取浓缩的溶液，分离有机层1和水层1。水层1用乙酸乙酯(471ml)提取，分离有机层2。有机层1用5%碳酸氢钠水溶液(235ml)洗涤两次，分离有机层3。合并水层2和水层3，用有机层2提取，分离有机层4。合并有机层3和有机层4，加入乙酸乙酯(80ml)，减压蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约245ml，得到标题化合物的乙酸乙酯溶液。
步骤C-4：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-氨基-6-[(1S,2R)-2,3-二乙酰氧基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲基酯
于0℃，将三苯膦(35.23g)和水(8.80g)加入到在步骤C-3中获得的化合物的乙酸乙酯溶液中，并将该混合物于72℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，得到标题化合物的乙酸乙酯溶液。
步骤C-5：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-[2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基]-6-[(1S,2R)-2,3-二乙酰氧基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲基酯
于室温下，将(叔丁氧基羰基亚氨基吡唑-1-基-甲基)氨基甲酸叔丁基酯(39.79g)加入到在步骤C-4中获得的化合物的乙酸乙酯溶液中，将混合物于相同的温度下搅拌1小时，然后使静置17小时。减压蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约141ml后，将甲苯(471ml)加入到反应溶液中，接着用水(141ml)和10%氯化钠水溶液(141ml)洗涤。减压蒸馏掉分离的有机层的溶剂，直至溶液的量变为约188ml，得到标题化合物的甲苯溶液。
步骤C-6：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-[2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基]-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸
将甲醇(235ml)、水(108ml)和碳酸钾(50.63g)加入到在步骤C-5获得的化合物的甲苯溶液中，于室温下将混合物溶液搅拌4.5小时。于30℃或更低温度下加入水(235ml)，然后用7%盐酸将混合物的pH调节至8.3。减压蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约518ml，反应溶液用乙酸乙酯(235ml)洗涤3次，并分离水层。用7%盐酸将水层的pH调节至2.7，接着用乙酸乙酯(423ml)提取两次。合并有机层，减压蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约282ml，过滤不溶性物质。用乙酸乙酯(376ml)洗涤残留物，合并滤液和用于洗涤的溶液，然后减压蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约188ml。将水(188ml)加入到浓缩的溶液中，蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约188ml，得到标题化合物的水溶液。
步骤A-9：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸(化合物(13)[R2=甲基])
使在步骤C-6获得的化合物的水溶液经历与实施例1步骤A-9类似的操作，得到标题化合物，为白色固体(30.97g，62.3%收率)。
(实施例5)
(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸(化合物(13)[R2=甲基])的合成
步骤D-1：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-氨基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2-氧代-1,3二氧戊环-4-基]甲基}-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲基酯
将乙酸乙酯(4ml)、水(0.194g)和三苯膦(0.78g)加入到在实施例1步骤A-6获得的化合物(1.00g)中，并将该混合物于70℃搅拌2小时。使反应溶液冷却至室温，然后减压蒸馏掉溶剂，得到粗制标题化合物。
步骤D-2：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2-氧代-1,3二氧戊环-4-基]甲基}-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲基酯
将水(4ml)、甲醇(1ml)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.52g)加入到在步骤D-1获得的粗制化合物中，并将该混合物于室温下搅拌65小时，得到标题化合物的溶液。
步骤D-3：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸(化合物(13)[R2=甲基])
将甲醇(1ml)和碳酸钾(0.75g)加入到步骤D-2获得的化合物，于室温下将混合物搅拌约23小时后，生成的标题化合物的量经HPLC测量(生成的量0.59g，收率63.3%)。
HPLC测定条件(4)
柱：L-柱ODS (4.6mmID×250mm，粒径5μm，由Chemicals Evaluationand Research Institute生产)
柱温度：40℃
测量波长：210nm
流动相：0.01M磷酸二氢钾缓冲液(pH 3)/甲醇/PIC B-7(低UV，由Waters Corporation生产)(950/50/1)
流速：1ml/min
标题化合物的保留时间：约4.1分钟。
(实施例6)
(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸(化合物(13)[R2=甲基])的合成
步骤E-1：向使(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-叠氮基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2-氧代-1,3二氧戊环-4-基]甲基}-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲基酯(1.00g)经历步骤A-7的类似的操作而获得的化合物的水溶液中，分两次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(1.01g)。于室温下将混合物搅拌约100小时，同时维持pH的范围为7至9。生成的标题化合物的量经HPLC测量条件(4)测定(生成的量0.53g，收率56.5%)。
(实施例7)
(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2-羟基-1-甲氧基-2-(辛酰氧基)丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸[化合物(Ib)]的合成
将甲醇(20ml)加入到辛烷亚氨酸甲酯(methyl octaneimidoate)盐酸盐(8.39g)中，并将该混合物于35℃搅拌3小时。此后，于室温下加入实施例1步骤A-9中获得的化合物(5.00g)和甲醇(5ml)，并悬浮。于室温下，将1.6mol/l盐酸甲醇溶液(10.4ml)加入到该悬浮液中，随后于相同的温度下搅拌2小时。蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约20ml，加入水(60ml)，接着用乙酸乙酯(25ml)洗涤两次。分离水层，用20%碳酸钠水溶液将pH调节至7，随后于室温下搅拌5分钟。此后，用20%碳酸钠水溶液将pH调节至8.7，将反应溶液搅拌1.5小时，然后过滤晶体。用水(10ml)洗涤晶体，然后减压干燥，得到粗制标题化合物，为白色晶体(6.21g，91.3%收率，化学纯度：99.51%化合物(Ib):化合物(IIb)=95:5，化合物(13)[R2=甲基]的含量：<0.01％，化合物(VII)[R1=1-庚基，R2=甲基]的含量：0.06%，化合物(VIII)[R1=1-庚基]的含量：0.09%)。
(实施例8)
(叔丁氧基羰基亚氨基吡唑-1-基-甲基)氨基甲酸叔丁基酯[化合物(11)]的合成
步骤F-1：将N,N-二甲基甲酰胺(350ml)和N,N-二异丙基乙基胺(125ml)加入到(亚氨基吡唑-1-基-甲基)氨基甲酸叔丁基酯1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(100g)中，然后于室温下经40分钟加入二碳酸二叔丁基酯(152g)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液。将混合物于相同的温度下搅拌2小时后，加入水(500ml)，用甲苯(500ml)提取该混合物，分离有机层1和水层1。有机层1用水(300ml)进一步洗涤两次，分离有机层2。水层1用甲苯(500ml)提取，和分离有机层3。合并有机层2和有机层3，减压蒸馏掉溶剂，直至溶液的量变为约300ml。于室温下，将己烷(500ml)加入到生成的溶液中，将该混合物搅拌30分钟，随后在冰冷却下搅拌30分钟，然后过滤晶体。用己烷(100ml)洗涤晶体，然后减压干燥，得到标题化合物(120.3g，83.9%收率)。
步骤F-2：(叔丁氧基羰基亚氨基吡唑-1-基-甲基)氨基甲酸叔丁基酯[化合物(11)]
用1小时，将步骤B-1中获得的化合物(50g)的四氢呋喃(100ml)溶液加入到60%氢化钠(9.99g)的四氢呋喃(100ml)悬浮液中，同时维持温度在-5℃至0℃范围内。于相同的温度下将混合物搅拌30分钟后，加入二碳酸二叔丁基酯(57.1g)的四氢呋喃(100ml)溶液，同时维持温度从-5℃至0℃，然后加入四氢呋喃(250ml)。将反应溶液回流下搅拌2小时后，于室温下加入乙酸(20.4ml)，减压蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约150ml。将5%碳酸氢钠水溶液溶液(500ml)加入到生成的溶液中并用乙酸乙酯(500ml)提取该混合物。有机层用水(150ml)洗涤，蒸馏掉溶剂直至溶液的量变为约75ml。于室温下将己烷(200ml)加入到残留物中，接种晶种。于冰冷却下搅拌溶液40分钟后，过滤晶体，用己烷(50ml)洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(54.47g，73.8%收率)。
1H NMR(CDCl3，500MHz):1.49(9H，s)，1.55(9H，s)，6.41(1H，dd，J=1.5，2.7Hz)，7.62(1H，dd，J=0.7，1.5Hz)，8.30(1H，dd，J=0.7，2.7Hz)，8.93(1H，brs).
13C NMR (CDCl3，125MHz):28.1，28.2，81.4，83.4，109.8，129.0，139.2，142.8，149.4，157.4.
(实施例9)
原辛酸三甲基酯(化合物(14)[R1=1-庚基，R7=甲基])的合成
步骤G-1：辛亚氨酸甲酯盐酸盐
将甲醇(2.81g)和乙酸甲酯(30ml)加入到辛腈(octanenitrile)(10.00g)中，使该混合物冷却至0℃。加入盐酸(7.50g)并于相同的温度下将混合物搅拌25小时。将甲基环己烷(60ml)加入到反应溶液中，然后减压蒸馏掉溶剂。将甲基环己烷(20ml)加入到残留物中，于室温下将混合物搅拌1.5小时，然后过滤晶体。用甲基环己烷洗涤晶体并减压干燥，得到标题化合物，为白色固体(14.45g，93.4%收率)。
MS(FAB):m/z 158[M+H]+
HRMS(ESI)：C9H20NO[M+H]+的精确质量计算值158.15449，实测值158.15433
IR(KBr):3139，3109，2925，2857，1712，1627，1474，1411，1213，1100cm-1
1H NMR(CDCl3，500MHz):0.82(3H，t，J=7.0Hz)，1.19-1.33(8H，m)，1.67(2H，tt，J=7.5，7.8Hz)，2.70(2H，t，J=7.8Hz)，4.24(3H，s)，11.52(1H，brs)，12.46(1H，brs).
13C NMR(CDCl3，125MHz):14.1，22.6，25.7，28.7，28.8，31.5，32.9，60.7，180.5.
步骤G-2：原辛酸三甲基酯(化合物(14)[R1=1-庚基，R7=甲基])
将甲基环己烷(240ml)和甲醇(80ml)加入到在步骤G-1中获得的化合物(40.00g)中，并将该混合物于35℃搅拌6小时。使反应溶液冷却至10℃，加入甲基环己烷(20ml)，接着用5%碳酸氢钠水溶液(280ml)洗涤。反应溶液用5%碳酸氢钠水溶液(120ml)进一步洗涤，分离有机层。过滤不溶性物质，用甲基环己烷(20ml)洗涤残留物。然后，合并滤液和用于洗涤的溶液，减压蒸馏掉溶剂。残留物经减压蒸馏纯化(1.5-1.8托，b.p.85-90℃)，得到标题化合物，为无色透明油状物(35.37g，83.8%收率)。
MS(ESI):m/z 227[M+Na]+
HRMS(ESI)：C11H24O3Na[M+Na]+的精确质量计算值227.16231，实测值227.16138
IR(neat):2955，2928，2854，1466，1241，1153，1078，1047，977cm-1 1H NMR(CDCl3，500MHz):0.86(3H，t，J=6.8Hz)，1.23-1.33(8H，m)，1.67-1.71(2H，m)，3.21(9H，s)。
13C NMR(CDCl3，125MHz):14.1，22.7，22.8，29.3，29.5，30.5，31.9，49.4，116.0。
(比较实施例1)
(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-甲氧基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2,2-二甲基-1,3二氧戊环-4-基]甲基}-四氢-4H-吡喃-2-羧酸甲基酯[化合物(VIb)]的合成
于0℃，将60%氢化钠(0.16g)加入到在方法Z中描述的化合物(VIa)(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。于相同的温度下，将混合物搅拌5分钟，于0℃加入硫酸二甲酯(0.31g)，接着于室温下再搅拌2小时(标题化合物的峰面积比：41.6％，N-甲基化化合物的峰面积比：12.2%)。将饱和氯化铵水溶液(10ml)和水(2ml)加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯(20ml)提取该混合物3次。有机层用5%碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤1次和用水(10ml)洗涤两次。此后，减压蒸馏掉溶剂。将二异丙基醚(2ml)加入到残留物中，于室温下将混合物搅拌10分钟，于0℃将混合物再搅拌30分钟。过滤晶体后，用二异丙基醚(2ml)洗涤晶体，并减压干燥，得到标题化合物，为白色固体(0.28g，27.3%收率，标题化合物的峰面积比：97.2%，N-甲基化化合物的峰面积比：0.3%).
依据以下HPLC测定条件测定标题化合物和N-甲基化化合物的峰面积比：
HPLC测定条件(4)
柱：L-柱ODS (4.6mmID×250mm，粒径5μm，由Chemicals Evaluationand Research Institute生产)
柱温度：40℃
测量波长：195nm
流动相：乙腈:0.02M磷酸二氢钾水溶液=60:40
流速：1ml/min
标题化合物的保留时间：约8.6分钟
N-甲基化化合物的保留时间：约15.4分钟
(比较实施例2)
(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-叠氮基-6-[(1S,2R)-2,3-二乙酰氧基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲基酯[化合物(IVg)]的合成
将N,N-二甲基甲酰胺(250ml)、DOWEXO 50W-X8(10.0g)和叠氮化钠(10.0g)加入到在方法W、方法Y和方法Z中描述的化合物(IVf)(10.0g)中，并将该混合物于80℃搅拌7小时(立体异构体比例7:1)。使反应溶液冷却至室温，并通过离子交换树脂过滤。用甲醇(50ml)洗涤树脂，将用于洗涤的溶剂与滤液合并，减压蒸馏掉溶剂。将二氯甲烷(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和水(50ml)加入到浓缩的残留物中，搅拌后分离有机层。有机层用10%氯化钠水溶液(100ml)洗涤并减压蒸馏掉溶剂，得到未纯化的标题化合物(10.34g，立体异构体比例6:1)。
标题化合物和立体异构体的峰面积比依据以下HPLC测定条件测定。
HPLC测定条件(5)
柱：L-柱ODS (4.6mmID×250mm，粒径5μm，由Chemicals Evaluationand Research Institute生产)
柱温度：40℃
测量波长：254nm
流动相：乙腈:水=60:40
流速：1ml/min
标题化合物的保留时间：约6.2分钟
立体异构体的保留时间：约6.6分钟
(比较实施例3)
(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-[2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基]-6-[(1R,2R)-2-羟基-1-甲氧基-3-(辛酰氧基)丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸二苯基甲基酯[化合物(IVk)]的合成
于0℃，将二氯甲烷(20ml)和三乙胺(0.10g)加入到方法W的化合物(IVj)(0.50g)中，于相同的温度下滴加入辛基氯(0.14g)，并将该混合物搅拌3.5小时。将乙酸乙酯(50ml)加入到反应溶液中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤该混合物。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉溶剂，得到未纯化的标题化合物(0.57g，97.0%收率，标题化合物的峰面积比：63.2%，二酰化化合物的峰面积比：5.6%)。
标题化合物和二酰化化合物的的峰面积比依据以下HPLC测定条件测定。
HPLC测定条件(6)
柱：L-柱ODS (4.6mmID×250mm，粒径5μm，由Chemicals Evaluationand Research Institute生产)
柱温度：40℃
测量波长：254nm
流动相：乙腈:0.02mol/l乙酸铵水溶液=90:10
流速：1ml/min
标题化合物的保留时间：约6.8分钟
二酰化化合物的保留时间：约24.6分钟
(比较实施例4)
原辛酸三甲基酯(化合物(14)[R1=1-庚基，R7=甲基])的合成
将甲醇(330ml)和石油醚(1L)加入到依据实施例9步骤G-1获得的化合物(160.44g)中，并将该混合物在回流下搅拌18小时。反应溶液冷却至0℃，并于相同的温度下静置2小时。过滤不溶性物质，减压蒸馏掉溶剂。残留物经减压蒸馏纯化(2.2托，b.p.93-96℃)，得到标题化合物，为无色透明油状物(78.60g，44.7%收率)。
(比较实施例5)
(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2-羟基-1-甲氧基-2-(辛酰氧基)丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸[化合物(Ib)]
通过方法W的二苯基甲基酯化反应，将方法Z的化合物(Vd)转化为化合物(IVj)[化合物(IVi)转化为化合物(IVj)的程序中的第三反应]，然后通过方法W转化为化合物(Ia)，然后依据专利文件2的实施例中描述的方法，从化合物(Ia)合成标题化合物。合成的标题化合物的质量如下：化学纯度：91.88％，化合物(Ib):化合物(IIb)=85:15，化合物(13)[R2=甲基]的含量：3.54％，化合物(VII)[R1=1-庚基，R2=甲基]的含量：0.51％，化合物(VIII)[R1=1-庚基]的含量：0.97%
(制备实施例1)液体制剂1
制备包含实施例1的化合物10%(w/w)、苯扎氯铵0.04%(w/w)、苯乙醇0.40%(w/w)和纯净水89.56%(w/w)的液体制剂。
(制备实施例2)液体制剂2
制备包含实施例1的化合物10%(w/w)、苯扎氯铵0.04%(w/w)、聚乙二醇40010%(w/w)、丙二醇30%(w/w)和纯净水49.96%(w/w)的液体制剂。
(制备实施例3)粉末剂
制备包含实施例1的化合物40%(w/w)和乳糖60%(w/w)的粉末制剂。
(制备实施例4)气雾剂
制备包含实施例1的化合物10%(w/w)、卵磷脂0.5%(w/w)、氟利昂1134.5%(w/w)和氟利昂1255%(w/w)的气雾剂。
[工业实用性]
通过根据本发明的新的合成中间体制备神经氨酸衍生物的新方法从工业生产的角度来看，优于已知的制备方法。此外，通过本发明的制备方法可以高收率获得高纯度的神经氨酸衍生物。
由于通过本发明的制备方法获得的具有高纯度的神经氨酸衍生物具有优良的神经氨酸酶抑制活性，其用作预防或治疗流感的药物。

Claims (2)

1.制备式(Ib)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure FDA00002125031000011
其中Ac表示乙酰基，和Me表示甲基，
和式(Ib)表示的化合物可包括式(IIb)表示的化合物：
Figure FDA00002125031000012
其中在式(IIb)中，Ac和Me具有与式(Ib)相同的含义，
其中至少一种下述制备方法作为制备程序的一部分被包括在内：
制备式(7)表示的化合物：
Figure FDA00002125031000013
其中R3表示甲基，及R4和R5一起形成氧代基，该方法包括：
使式(4)表示的化合物：
其中R3表示甲基，与碳酸二甲酯反应。
2.制备式(Ib)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure FDA00002125031000021
其中Ac表示乙酰基，Me表示甲基，
和式(Ib)表示的化合物可包括式(IIb)表示的化合物：
Figure FDA00002125031000022
其中在式(IIb)中，Ac和Me具有与式(Ib)相同的含义，该方法通过式(7)化合物进行：
Figure FDA00002125031000023
其中R3表示甲基，及R4和R5一起形成氧代基。
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