TW201321411A - 拮抗ｃｄ４０ｌ之抗體多肽 - Google Patents

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Abstract

本發明提供特異性結合人類CD40L之抗體多肽。該等抗體多肽不活化血小板。該等抗體多肽適用於治療涉及CD40L活化之疾病，諸如移植相關疾病及自體免疫疾病。該等抗體多肽可為包含單一VH或VK域之域抗體(dAbs)。可由將該等抗體多肽修飾成亦可結合人類血清白蛋白(HSA)或另一抗原之雙特異性試劑來延長該等抗體多肽之半衰期。

Description

拮抗CD40L之抗體多肽
本發明提供靶向CD40L之抗體及其片段、包含該等抗體及其片段之組合物及使用該等抗體及其片段治療涉及CD40L活性之疾病的方法。
序列表
本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式經由EFS網提交且藉此以全文引用的方式併入本文中。該ASCII複本創建於2012年10月8日，命名為20089600.txt且大小為1,254,371位元組。
CD40配位體(CD40L)亦稱為CD154、gp39、TNF相關活化蛋白(TRAP)、5c8抗原或T-BAM，為腫瘤壞死因子(TNF)超家族分子之三聚跨膜蛋白。CD40L主要在活化的T細胞上，以及在活化的白血球、嗜伊紅血球、嗜鹼性血球、自然殺手細胞、肥大細胞及非免疫細胞(諸如血小板)及活化的內皮細胞上表現。CD40L亦以可溶性形式(sCD40L)存在，其由膜結合之CD40L之微粒體刺激依賴性分裂產生。 循環中之大部分sCD40L(>90%)源自血小板。
CD40L結合CD40，一種屬於TNF受體(TNFR)家族之I型跨膜醣蛋白。儘管sCD40L之所有單體、二聚及三聚形式皆可結合至CD40，但sCD40L之三聚形式經由細胞表面CD40之寡聚(TNFR家族之共同特徵)具有最有效的生物活性。已在諸如B細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞之抗原呈現 細胞(APC)上觀測到CD40之最高表現，而在各種其他細胞類型(包括基質細胞及胸腺上皮細胞)上注意到此受體之較低表現。CD40-CD40L相互作用對正常的T-B細胞相互作用，包括提高的共刺激、T細胞激活、細胞因子產生、抗體類別轉換及親和力成熟以及抗體及自體抗體產生至關重要。
CD40-CD40L相互作用在免疫及發炎反應中之關鍵作用使其成為治療病理性免疫-發炎過程之有前景的目標。藉助於特異性CD40L單株抗體(mAb)阻斷CD40-CD40L相互作用成功地預防靈長類動物中之同種異體移植排斥反應且治療動物模式中之自體免疫疾病及動脈粥樣硬化。Montgomery等人，Transplantation 74：1365-1369(2002)。
在人類中，已在臨床試驗中使用兩種不同的抗CD40L mAb純系用於治療不同自體免疫疾病。Maribel等人，Mol.Immunol.45：937-44(2008)。然而，單株抗體可顯示諸如動脈粥樣硬化栓塞性中樞神經系統事件、心肌梗塞、肺栓塞及深靜脈血栓之血栓栓塞(TE)併發症之異常高的發生率。舉例而言，抗CD40L mAb純系hu5c8(抗CD40L mAb，Biogen)之有用性受TE併發症之異常高的發生率的限制。咸信此等抗體引起之TE起因於mAb與血小板上之膜結合之CD40L或自血小板脫落之sCD40L形成高級免疫複合體(IC)，其可經由其FcgRIIa受體接合且由此凝集鄰近的血小板，導致血栓形成。血栓栓塞之風險已導致所有進行中的臨床試驗停止。Boumpas等人，Arthritis & Rheumatism 48： 719-727(2003)。
在臨床配置中仍需要不太可能引起血小板凝集且因此不太可能引起血栓栓塞之抗CD40L抗體拮抗劑。提供特異性結合人類CD40L之新穎的抗體多肽。該等抗體多肽有利地不引起血小板凝集。該等抗體多肽適用於治療涉及CD40L活化之疾病，包括自體免疫疾病、移植排斥反應及過敏反應。該等抗體多肽包含可變域。例示性抗體多肽呈含有單個可變域之域抗體(dAb)形式。或者，該等dAb可為包含可結合另一抗原(諸如人類血清白蛋白(HSA))之第二可變域的雙特異性試劑。
提供一種包含特異性結合人類CD40L之第一可變域的抗體多肽，其中該第一可變域包含選自BMS2h譜系之一種可變域的胺基酸序列。進一步提供一種包含特異性結合人類CD40L之第一可變域的經分離抗體多肽，其中CD40L包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列，其中該第一可變域之胺基酸序列包含：(a)CDR1區，其與BMS2h-572-633之CDR1區有至多三個胺基酸不同；(b)CDR2區，其與BMS2h-572-633之CDR2區有至多三個胺基酸不同；(c)CDR3區，其與BMS2h-572-633之CDR3區有至多三個胺基酸不同；(d)FR1區，其與BMS2h-572-633之FR1區有至多三個胺基酸不同；(e)FR2區，其與BMS2h-572-633之FR2區有至多三個胺基酸不同；(f)FR3區，其與BMS2h-572-633之FR3區有至多三個胺基酸不同；及(g)FR4區，其與BMS2h-572-633 之FR4區有至多三個胺基酸不同；且其中該抗體多肽以100 pM至100 nM之EC50抑制CD40L與CD40的結合。亦提供一種抗體多肽，其中第一可變域之胺基酸序列包含：(a)CDR1區，其與BMS2h-572-633之CDR1區有至多三個胺基酸不同；(b)CDR2區，其與BMS2h-572-633之CDR2區有至多三個胺基酸不同；及(c)CDR3區，其與BMS2h-572-633之CDR3區有至多三個胺基酸不同。或者，第一可變域之胺基酸序列可與BMS2h-572-633之胺基酸序列有至多且包括10個胺基酸不同。此外，第一可變域之胺基酸序列可與BMS2h-572-633之胺基酸序列有至多且包括5個胺基酸不同。第一可變域之胺基酸序列亦可與BMS2h-572-633之胺基酸序列有至多且包括2個胺基酸不同。或者，第一可變域與BMS2h-572-633之胺基酸序列有1個胺基酸不同。
亦提供一種選自BMS2h-572之譜系群的抗體多肽，其中第一可變域之胺基酸序列進一步包含：(a)具有序列Trp-X1-Leu-Met-Gly(SEQ ID NO：2)之CDR1區，其中X1為Glu或Gln；(b)具有序列Gly-Ile-Glu-Gly-Pro-Gly-Asp-Val-Thr-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly(SEQ ID NO：3)之CDR2區；及(c)具有序列Lys-X2-Y2-Z2-Ser-Asp-Tyr(SEQ ID NO：4)之CDR3區，其中X2為Asp或Glu，Y2為Ala或Ser，且Z2為Lys、Asn或Arg。亦提供一種抗體多肽，其中第一可變域之胺基酸序列進一步包含：(a)具有序列Glu-Val-Gln-Leu-Leu-Glu-Ser-Gly-Gly-Gly-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-Gly-Ser-Leu-Arg-Leu-Ser-Cys-Ala-Ala-Ser-Gly-Phe-Thr-Phe-Asn (SEQ ID NO：5)之FR1區；(b)具有序列Trp-X1-Arg-Gln-Ala-Pro-Gly-Lys-Gly-Leu-Glu-Trp-Val-Ser(SEQ ID NO：6)之FR2區，其中X1為Ala或Val；(c)具有序列Arg-Thr-Phe-Ile-Ser-Arg-Asp-Asn-Ser-Lys-Asn-Thr-Leu-Tyr-Leu-Gln-Met-Asn-Ser-Leu-Arg-Ala-Glu-Asp-Thr-Ala-Val-Tyr-Tyr-Cys-Val-Lys-Val-Gly(SEQ ID NO：7)之FR3區；及(d)具有序列Arg-Gly-Gln-Gly-Thr-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Ser(SEQ ID NO：8)之FR4區。
或者，該抗體多肽之第一可變域可包含BMS2h-572-633之胺基酸序列。
亦提供一種選自BMS2h-719之譜系群的抗體多肽，其包含具有以下共同序列之第一可變域：Glu-Val-Gln-Leu-Leu-Glu-Ser-Gly-Gly-Gly-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-Gly-Ser-Leu-Arg-Leu-Ser-Cys-Ala-Ala-Ser-Gly-Phe-Thr-Phe-X1-Y1-Tyr-Glu-Met-Z1-Trp-Val-Arg-Gln-Ala-Pro-Gly-Lys-Gly-Leu-Glu-Trp-Val-Ser-Ser-Ile-Ser-Ser-Asp-Gly-Ser-Phe-Thr-Tyr-Tyr-Ala-A1-Ser-Val-Lys-Gly-Arg-Phe-Thr-Ile-Ser-Arg-Asp-Asn-Ser-Lys-Asn-Thr-Leu-Tyr-Leu-Gln-Met-Asn-Ser-Leu-Arg-Ala-Glu-Asp-Thr-Ala-Val-Tyr-Tyr-Cys-Ala-B1-Pro-Phe-Thr-Glu-C1-Asp-Tyr-Trp-Gly-His-Gly-Thr-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Ser(SEQ ID NO：9)，其中X1為Lys或Asn；Y1為Arg、Lys、Ser或Thr；Z1為Met或Gln；A1為Asp或Glu；B1為Asp或Glu；且C1為Phe、Met或Leu。
亦提供一種選自BMS2h-503之譜系群的抗體多肽，其包 含具有以下共同序列之第一可變域：Asp-Ile-Gln-Met-Thr-Gln-Ser-Pro-Ser-Ser-Leu-Ser-Ala-Ser-Val-Gly-Asp-Arg-Val-Thr-Ile-Thr-Cys-Arg-Ala-Ser-His-X1-Ile-Gln-Arg-Tyr-Leu-Ser-Trp-Tyr-Gln-Gln-Lys-Pro-Gly-Lys-Ala-Pro-Lys-Leu-Leu-Ile-Leu-Trp-Gly-Ser-Gln-Leu-Gln-Ser-Gly-Val-Pro-Ser-Arg-Phe-Ser-Gly-Ser-Gly-Ser-Gly-Thr-Asp-Phe-Thr-Leu-Thr-Ile-Ser-Ser-Leu-Gln-Pro-Glu-Asp-Phe-Ala-Thr-Tyr-Tyr-Cys-Gly-Gln-Trp-Trp-Ala-Pro-Pro-Gln-Thr-Phe-Gly-Gln-Gly-Thr-Lys-Val-Glu-Ile-Lys-Arg(SEQ ID NO：10)，其中X1為His或Asp。
亦提供一種選自BMS2h-116之譜系群的抗體多肽，其包含具有以下共同序列之第一可變域：Asp-Ile-Gln-Met-Thr-Gln-Ser-Pro-Ser-Ser-Leu-Ser-Ala-X1-Val-Gly-Asp-Arg-Val-Thr-Ile-Thr-Cys-Arg-Ala-Ser-Gln-Pro-Ile-Gly-Pro-Asp-Leu-Leu-Trp-Tyr-Gln-Gln-Lys-Pro-Gly-Lys-Ala-Pro-Lys-Leu-Leu-Ile-Tyr-Gln-Thr-Ser-Ile-Leu-Arg-Ser-Gly-Val-Pro-Ser-Arg-Phe-Ser-Gly-Ser-Gly-Ser-Glu-Thr-Asp-Phe-Thr-Leu-Thr-Ile-Ser-Asn-Leu-Gln-Pro-Glu-Asp-Y1-Ala-Z1-Tyr-Tyr-Cys-Gln-Gln-Tyr-Trp-Ala-Phe-Pro-Val-Thr-Phe-Gly-A1-Gly-Thr-Lys-Val-Val-Ile-Lys-Arg(SEQ ID NO：11)，其中X1為Ser或Tyr；Y1為Leu或Phe；Z1為Thr或Lys；且A1為Lys、Arg或Gln。
亦提供一種包含特異性結合人類CD40L之第一可變域的抗體多肽，其中該抗體多肽為域抗體(dAb)。該抗體多肽 可為包含第一可變域及Fc域之融合多肽。或者，該融合多肽可包含IgG4 Fc域。該融合多肽亦可包含IgG1 Fc域。該融合多肽亦可包含IgG1 Fc域。或者，該融合多肽可包含CT-長域。該融合多肽亦可包含CT-短域。或者，該融合多肽可包含N297Q長Fc域。該融合多肽或者可包含N297Q短Fc域。
亦提供一種包含特異性結合人類CD40L之第一可變域的抗體多肽，其中該抗體多肽進一步包含特異性結合第二抗原的第二可變域，其中該第二抗原為除人類CD40L之外的抗原。第二抗原可為分化簇(cluster of differentiation，CD)分子或主要組織相容性複合體(Major Histocompatibility Complex，MHC)II類分子。或者，第二抗原可為血清白蛋白(SA)。
亦提供一種編碼本文中所提供之任一抗體多肽的核酸。進一步涵蓋一種包含該核酸之載體。經分離宿主細胞可包含該載體。
提供一種包含治療有效量之本發明提供之抗體多肽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。該醫藥組合物可進一步包含免疫抑制/免疫調節劑及/或抗發炎劑。
提供一種治療需要該治療之患者之免疫疾病的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所述之醫藥組合物。一種例示性方法與免疫抑制/免疫調節劑及/或抗發炎劑組合投與該醫藥組合物。該免疫疾病可為自體免疫疾病或移植相關疾病。或者，該免疫疾病為移植相關疾病。此 外，該移植相關疾病可包含實體器官、組織及/或細胞移植排斥反應。或者，該移植相關疾病為移植物抗宿主疾病(graft versus host disease，GVHD)。該移植相關疾病可進一步為急性移植排斥反應。或者，該移植相關疾病可為慢性移植排斥反應。
亦提供治療移植相關疾病之方法，其中該醫藥組合物係與CTLA4突變分子共同投與。CTLA4突變分子可為L104EA29Y-Ig(貝拉西普(belatacept))。
亦提供一種治療需要該治療之患者之免疫疾病的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文中所提供之醫藥組合物，其中該免疫疾病係選自由以下組成之群：艾迪森氏症(Addison's disease)、過敏症、僵直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、自體免疫耳病、自體免疫眼病、自體免疫肝炎、自體免疫腮腺炎、結腸炎、冠心病、克羅恩氏症(Crohn's disease)、糖尿病(包括1型及/或2型糖尿病)、附睾炎、絲球體腎炎、葛瑞夫茲氏症(Graves' disease)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏症(Hashimoto's disease)、溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病、對重組藥品之免疫反應、全身性紅斑性狼瘡症、男性不育症、多發性硬化症、重症肌無力、天疱瘡、牛皮癬、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、硬皮病、修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、脊椎關節病、甲狀腺炎、移植排斥反應、血管炎、AIDS、異位性過敏症、支氣管哮喘、濕疹、麻風、精神分裂症、遺傳性 抑鬱症、組織及器官移植、慢性疲勞症候群、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、心肌梗塞、中風、自閉症、癲癇症、阿瑟斯氏現象(Arthus's phenomenon)、全身性過敏反應、酒精成癮性及藥物成癮性。或者，該免疫疾病可為重症肌無力、特發性血小板減少性紫癜或全身性硬化症。
亦提供本文所揭示之經分離抗體多肽用於製備治療患者之藥劑的用途，其中該患者罹患有免疫疾病或處於罹患免疫疾病之風險中。進一步提供本文所揭示之經分離抗體多肽用於製備藥劑的用途，該藥劑用於減輕有需要之患者之免疫疾病的至少一種症狀。
本文進一步提供一種包含第一可變域之經分離抗體多肽，其中該抗體多肽特異性結合人類CD40L，其中CD40L包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列，其中該抗體多肽與BMS2h-572-633之結合競爭，且其中該抗體多肽以100 pM至100 nM之EC50抑制CD40L與CD40的結合。在一個態樣中，第一可變域包含選自由BMS2h-572、BMS2h-719、BMS2h-503及BMS2h-116組成之譜系群的一種抗體多肽的胺基酸序列。在另一態樣中，第一可變域包含與以下各者至少95%一致的胺基酸序列：BMS2h-572-6、BMS2h-572-608、BMS2h-572-614、BMS2h-572-619、BMS2h-572-633、BMS2h-572-634、BMS2h-572-635、BMS2h-719-2、BMS2h-719-202、BMS2h-719-203、BMS2h-719-213、BMS2h-719-214、BMS2h-719-215、BMS2h-719-218、 BMS2h-719-225、BMS2h-503-1、BMS2h-503-2、BMS2h-116-1312、BMS2h-116-1313或BMS2h-116-1320。在另一態樣中，第一可變域包含以下各者之胺基酸序列：BMS2h-572-6、BMS2h-572-608、BMS2h-572-614、BMS2h-572-619、BMS2h-572-633、BMS2h-572-634、BMS2h-572-635、BMS2h-719-2、BMS2h-719-202、BMS2h-719-203、BMS2h-719-213、BMS2h-719-214、BMS2h-719-215、BMS2h-719-218、BMS2h-719-225、BMS2h-503-1、BMS2h-503-2、BMS2h-116-1312、BMS2h-116-1313或BMS2h-116-1320。
該專利或申請案檔案含有至少一個彩製圖式。在申請且支付必要的費用後，專利局將提供具有彩色圖式之本專利或專利申請公開案之複本。
提供特異性結合至人類CD40L之抗體多肽。該等抗體多肽不活化血小板，且該等抗體多肽適用於治療涉及CD40L活化之疾病，諸如移植相關疾病及自體免疫疾病。該等抗體多肽可使用利用細胞結合分析之初步篩檢，隨後進行一或多輪易錯或簡併寡核苷酸定向親和力成熟來選擇。因此，提供一類特異性結合CD40L之抗體多肽。
「譜系」為相關抗體多肽之集合，如以下實例中所揭示，其係藉由易錯或簡併寡核苷酸定向親和力成熟自常見前驅體製備，且預期結合CD40L。使用抗體多肽之名稱來命名各種譜系。舉例而言，名稱「BMS2h-572」係指譜系 572之抗體多肽，其係針對人類CD40L而產生。「譜系BMS2h-572」抗體多肽包括BMS2h-572-1至BMS2h-572-19、BMS2h-572-21至BMS2h-572-24、BMS2h-572-601至BMS2h-572-627及BMS2h-572-630至BMS2h-572-635。
因此，在一個態樣中，抗體多肽包含特異性結合人類CD40L之可變域，其中該抗體多肽與表1或表3中所列之任一域抗體(dAb)之結合相競爭。舉例而言，該抗體多肽可與選自2h譜系之dAb競爭。dAb亦可選自選自由BMS2h-116、BMS2h-503、BMS2h-572及BMS2h-719組成之群的譜系，諸如dAb BMS2h-572-633、dAb BMS2h-572-608或dAb BMS2h-572-614。在另一態樣中，抗體多肽特異性結合人類CD40L，如表1及表3中所列之任一dAb。舉例而言，抗體多肽可包含特異性結合人類CD40L的可變域，如例如dAb BMS2h-572-633、dAb BMS2h-572-608或dAb BMS2h-572-614。
抗體多肽可為含有單一可變域之域抗體。抗體多肽亦可包含其他結構域，諸如Fc域。舉例而言，抗體多肽可包含特異性結合人類血清白蛋白(HSA)之第二可變域。該等雙特異性抗體多肽可例如具有延長之半衰期。
如本文所用，「特異性結合」係指例如藉由表面電漿子共振(surface plasmon resonance，SPR)所量測抗體多肽以約1 μM或小於1 μM之解離常數(Kd)結合抗原。適當分析系統包括BIAcoreTM表面電漿子共振系統及BIAcoreTM動力學評估軟體(例如2.1版)。特異性結合相互作用之親和力或Kd 可為約1 μM或小於1 μM，約500 nM或小於500 nM，或約300 nM或小於300 nM。
術語「約」將為一般熟習此項技術者所瞭解且在使用該術語之情形下將有一定程度之變化。一般而言，約涵蓋所提及值加上/減去10%的數值範圍。
根據此實施方式，以下縮寫及定義適用。須注意，除非上下文另外明確規定，否則如本文所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個提及物。因此，舉例而言，提及「一抗體」包括複數個該等抗體，且提及「該劑量」包括提及一或多個劑量及熟習此項技術者所熟知之其等效物，等等。
1. CD40L及CD40L活性
提供結合人類CD40L之抗體多肽。CD40L亦稱為CD154、gp39、TNF相關活化蛋白(TRAP)、5c8抗原或T-BAM。可例如在UniProt寄存編號P29965下發現人類CD40L之相關結構資訊。「人類CD40L」係指包含以下胺基酸序列之CD40L：
CD40L亦已在野豬(Sus scrofa)、小家鼠(Mus musculus)、家犬(Canis familiaris)、Bos ffini、恆河猴(Macaca mulatta)、夜猴(Aotus tivirgatus)、普通狨(Callithrix jacchus)、白領灰鬚白眉猴(Cercocebus torquatus atys)、豚尾猴(Macaca nemestrina)、挪威鼠(Rattus norvegicus)、原雞(Gallus gallus)、家貓(Felis catus)及野豬(Sus scrofa)中定序。
本發明抗體多肽與CD40L之結合拮抗CD40L活性。
「CD40L活性」包括(但不限於)與APC上之MHC分子對T細胞受體的刺激聯合共刺激及活化APC、在細胞因子存在下分泌所有免疫球蛋白同型、刺激B細胞增殖、細胞因子產生、抗體類別轉換及親和力成熟。舉例而言，具有X連鎖高IgM症候群(X-linked hyper-IgM syndrome)之患者在其B細胞上表現功能性CD40，但其活化的T細胞具有不足的CD40L蛋白，導致其不能活化B細胞且誘導免疫球蛋白同型轉換。Aruffo等人，Cell 72：291-300(1993)。
CD40L活性可藉由與其他分子相互作用而介導。「CD40活性」包括CD40L與以下分子之間的功能性相互作用：CD40(CD40L受體)、α5β1整合素及αIIbβ3。舉例而言，CD40L結合其受體CD40，CD40在各種APC(諸如B細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞)上以及在基質細胞、血管內皮細胞及血小板上表現。
如本文所用，術語「活化」係指既定可量測CD40L活性相對於參照物增加至少10%，例如至少10%、25%、50%、75%或甚至100%或100%以上。若活性相對於不存在拮抗 劑之情況降低至少10%，且在一個例示性實施例中降低至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%或甚至100%(亦即無可偵測活性)，則CD40L活性經「拮抗」。舉例而言，抗體多肽可拮抗一些或全部CD40L活性。在一個實施例中，抗體多肽不活化B細胞增殖。在另一個實施例中，抗體多肽不活化T細胞或樹突狀細胞(DC)的細胞因子分泌，其中該細胞因子為選自由以下組成之群的至少一種細胞因子：IL-2、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、IL-23、TNF-α及IFN-γ。
2.抗體多肽
該等抗體多肽包含可變域。在一個實施例中，抗體多肽係呈含有單一可變域之dAb形式。抗體多肽可為包含由雙硫鍵互連之兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈之全長抗CD40L免疫球蛋白分子。在此實施例中，各鏈之胺基末端部分包括約100-120個胺基酸之可變域(VL或VH)。其中所含之互補決定區(complementarity determining region，CDR)主要負責抗原辨識，但構架殘基可在抗原決定基結合中起作用。各重鏈之羧基末端「半部(half)」界定主要負責效應功能之恆定區(Fc)。
抗體多肽亦可為包含全長抗CD40L免疫球蛋白分子中包含特異性結合CD40L之可變域之一部分的「片段」。因此，術語「抗體多肽」包括例如抗原結合重鏈、輕鏈、重鏈-輕鏈二聚體、Fab片段、F(ab')2片段、Fv片段、單鏈Fv(scFv)及dAb。因此，術語「抗體多肽」包括藉由重組工 程化及表現所製造之多肽，以及藉由天然重組及融合瘤細胞純系分泌所產生之單株抗體。
如此項技術中已知，輕鏈分類為κ或λ，且由特定恆定區CL表徵。重鏈分類為γ、μ、α、δ或ε，且定義抗體之同型分別為IgG、IgM、IgA、IgD或IgE。對於IgG、IgD及IgA，重鏈恆定區包含三個結構域(CH1、CH2及CH3)；且對於IgM及IgE，包含四個結構域(CH1、CH2、CH3及CH4)。抗CD40L抗體可具有選自任一免疫球蛋白類別(IgA、IgD、IgG、IgM及IgE)之重鏈恆定區。
各輕鏈可變域(VL)及重鏈可變域(VH)由三個CDR及四個構架區(FR)構成，自胺基末端至羧基末端按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。輕鏈之三個CDR稱為「LCDR1、LCDR2及LCDR3」，且重鏈之三個CDR稱為「HCDR1、HCDR2及HCDR3」。
如本文所用，術語「Fc域」係指包含CH2及CH3恆定域之恆定區抗體序列，如根據Kabat等人，Sequences of Immunological Interest，第5版，美國健康與人類服務部(U.S.Dept.Health & Human Services),Washington,D.C.(1991)所界定。Fc域可例如衍生自IgG1或IgG4 Fc區。
可變域可融合至Fc域。各種Fc經形式設計之域抗體及其效能之實例提供在表6中。圖3提供本文所提供之各種Fc域之序列。連接區顯示在方框中。如表6中所用，「Fc」指示dAb融合至人類IgG1短Fc。「CT長Fc」亦稱為CT-L2，係指來自CTLA4之Fc。加下劃線的 S 為除去Fc鉸鏈中之二硫化 物所進行之半胱胺酸-至-絲胺酸的點突變。「CT短」亦稱為CT-S1，比CT長短7個胺基酸。「N297Q長Fc」亦稱為N297Q-L4，為具有為除去Fc中之N-連接碳水化合物所進行之N297Q突變之人類IgG1的Fc域。「N297Q短Fc」亦稱為N297Q-S3，比N297Q長Fc短7個胺基酸，且為具有為除去Fc域中之N-連接碳水化合物所進行之N297Q點突變的人類IgG1。「CT-Fc SP5」為CT長Fc，其中SP5係指用於自哺乳動物表現宿主分泌之骨結合素(octeonectin)信號肽。分裂位點由「^」表示。圖4進一步提供各種Fc域形式之實例。
當可變域融合至Fc域時，可變域之羧基末端(VL或VH域，包括dAb)可連接或融合至Fc CH2域之胺基末端。或者，可變域之羧基末端可連接或融合至CH1域之胺基末端，CH1域之胺基末端本身融合至Fc CH2域。蛋白質可包含CH1與CH2域之間的完整或部分鉸鏈區。
CDR含有與抗原形成特異性相互作用之大部分殘基。在一個實施例中，抗體多肽之可變域包含與表1或表3中所列之一種dAb的CDR1、CDR2及CDR3區具有相同胺基酸序列之CDR1、CDR2及CDR3區，或各自與彼等CDR1、CDR2及CDR3區有一個、兩個或三個胺基酸不同。舉例而言，抗體多肽可包含與例如BMS2h-572-633、BMS2h-572-608或BMS2h-572-614之CDR1、CDR2及CDR3區具有相同胺基酸序列之CDR1、CDR2及CDR3區。
「域抗體」(dAb)包含能夠特異性並單價結合抗原(諸如CD40L)之單一可變(VL或VH)域。舉例而言，dAb可具有駱 駝科動物dAb所特有之VHH結構。如本文所用之「VH域」意謂包括VHH結構。在另一個實施例中，VH域(包括如本文實施例所呈現之全部特徵及特徵組合)不同於VHH域。dAb可在溶液中形成均二聚體或雜二聚體。儘管不受任何特定理論限制，但咸信本文所揭示之dAb不引起血小板凝集，因為含有突變型Fc構築體之抗體不結合血小板表面上之FcγRIIa(亦稱為CD32a)且不活化血小板。
如本文所用，術語「可變域」係指由Kabat等人，Sequences of Immunological Interest，第5版，美國健康與人類服務部，Washington,D.C.(1991)所定義之免疫球蛋白可變域。可變域內CDR胺基酸殘基之編號及定位係依照熟知的Kabat編號慣例。
術語「人類」當應用於抗體多肽時意謂抗體多肽具有源自人類免疫球蛋白之序列，例如構架區及/或CH域。當序列：(a)自人類個體或自人類個體之細胞或細胞株分離而得；(b)自經選殖之人類抗體基因序列文庫或人類抗體可變域序列文庫分離而得；或(c)藉由自一或多種以上多肽突變及選擇而多樣化時，該序列係「源自」人類免疫球蛋白編碼序列。如本文所用之「經分離」化合物意謂該化合物係自在自然界中與該化合物天然締合之至少一種組分中移出。
可將抗體多肽投與人類患者，同時在很大程度上避免了通常藉由投與來自其他物種(例如小鼠)之抗體所引起的抗抗體免疫反應。舉例而言，根據此項技術中熟知之程序，可藉由將鼠類CDR移植至人類可變域FR上來使鼠類抗體 「人類化」。然而，可在不需要基因操作鼠類抗體序列的情況下產生如本文所揭示之人類抗體。
可變域可包含具有與由人類生殖系抗體基因區段編碼之相應構架區相同的胺基酸序列之一或多個FR。舉例而言，域抗體可包含VH生殖系基因區段DP47、DP45或DP38，Vκ生殖系基因區段DPK9，JH區段JH4b或Jκ區段Jκ1。
可改變抗體多肽序列，同時保留特異性結合CD40L之能力。特定言之，抗體多肽(例如dAb)可包含保留特異性結合CD40L功能之變異可變域，如dAb BMS2h-572-633。在一個實施例中，該變異可變域可與BMS2h-572-633競爭特異性結合至CD40L。如以下實例中所揭示之易錯親和力成熟提供製造且鑑別具有特異性結合CD40L之變異序列之抗體多肽的一種例示性方法。
舉例而言，變異可變域可與表1及表3中所列之一種可變域有至多10個胺基酸或介於其間的任何整數值不同，其中變異可變域特異性結合CD40L。或者，相對於本發明序列表所列之序列，變異可變域可具有至少90%序列一致性(例如，至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性)。兩個序列之間不同的非一致胺基酸殘基或胺基酸可表示胺基酸取代、添加或缺失。當兩個序列藉由諸如BLAST之任何適當胺基酸序列比對演算法比對時，兩個序列之間不同之殘基作為非一致位置出現。
在一個實施例中，可對個別FR區進行胺基酸取代，以使得FR相對於由人類生殖系抗體基因區段編碼之相應FR之 胺基酸序列包含1、2、3、4或5個胺基酸差異。在另一個實施例中，變異可變域可在CDR中含有一個或兩個胺基酸取代。在其他實施例中，可將FR及CDR區之胺基酸取代組合。特異性結合CD40L之代表性可變域列於表1及表3中。
關於重鏈及輕鏈基因之VL或VH域之邊界的資訊可用於設計PCR引子來擴增來自編碼已知結合CD40L之抗體多肽的經選殖之重鏈或輕鏈編碼序列之可變域。使用此項技術中熟知之技術，經擴增之可變域可單獨或以與另一多肽序列融合之形式插入至合適的表現載體(例如pHEN-1)中(Hoogenboom等人(1991)Nucleic Acids Res.19：4133-4137)且表現。基於所揭示之胺基酸及聚核苷酸序列，可僅使用一般技能在任何合適的哺乳動物宿主細胞株(諸如CHO、293、COS、NSO及其類似物)中來製造且純化融合蛋白質，接著使用一種方法或方法之組合來純化，包括蛋白質A親和性層析法、離子交換、逆相技術或類似方法。
在一個態樣中，抗體多肽為包含特異性結合人類CD40L之第一可變域之「雙特異性」抗體多肽。雙特異性抗體多肽包含特異性結合除人類CD40L以外之第二抗原之第二可變域。
在另一個實施例中，第二抗原可為例如免疫效應細胞之細胞表面分子或可溶性分子(諸如細胞因子)。雙特異性抗體多肽之結合可用於拮抗CD40L且拮抗第二抗原之生物活性。免疫效應細胞之細胞表面分子包括分化簇(CD)分子。代表性CD標記列於超文字傳送協定(hypertext transfer protocol)下之網際網路http：//en.wikipedia.org/wiki/List_of_human_clusters_of_differentiation(2012年8月8日最後修改)。免疫效應細胞之細胞表面分子亦包括主要組織相容性複合體(MHC)II類分子。針對此等細胞表面分子之抗體在此項技術中為已知的且可作為可變域來源用於構築雙特異性抗體多肽。
在一個實施例中，雙特異性配位體之抗體多肽可由「胺基酸連接子」或「連接子」連接。舉例而言，dAb可融合至胺基酸連接子之N端，且另一dAb可融合至連接子之C端。儘管胺基酸連接子可為任何長度且由胺基酸之任何組合組成，但連接子長度可能相對較短(例如5個或5個以下胺基酸)以降低所連接結構域之間的相互作用。亦可調節連接子之胺基酸組成以減少具有龐大側鏈之胺基酸或可能引入二級結構之胺基酸的數目。適當胺基酸連接子包括(但不限於)長度為至多3、4、5、6、7、10、15、20或25個胺基酸之胺基酸連接子。代表性胺基酸連接子序列包括(GGGGS)n(SEQ ID NO：12)，其中n可為1與5之間的任何整數。其他合適的連接子序列可選自由AS、AST、TVAAPS(SEQ ID NO：13)、TVA及ASTSGPS(SEQ ID NO：14)組成之群。
第二抗原之結合可延長抗體多肽之活體內半衰期。舉例而言，雙特異性抗體多肽之第二可變域可特異性結合血清白蛋白(SA)，例如人類血清白蛋白(HSA)。經形式設計以結合I之抗體多肽相對於相同的未經形式設計之抗體多肽可具有延長之活體內t-α(「α半衰期」)或t-β(「β半衰 期」)半衰期。t-α及t-β半衰期度量物質在體內分佈且消除之快速程度。可例如藉由抗體多肽與能夠特異性結合I之第二可變域融合來實現與I之鍵聯。抗人類血清白蛋白抗體在此項技術中熟知。參見例如在超文字傳送協定下之網際網路www.abcam.com/index.html上可得之Abcam®，人類血清白蛋白抗體ab10241、ab2406及ab8940，或在超文字傳送協定下之網際網路www.genwaybio.com上可得之GenWay，ALB抗體。特異性結合I之可變域可獲自任一此等抗體，接著使用此項技術中熟知之重組技術融合至本發明之抗體多肽。
或者，可藉由使用熟練的業內人士所熟知之技術直接將抗體多肽序列融合至I編碼序列來實現抗體多肽與I之連接。可藉由使用衍生自例如在GenBank寄存編號NM000477下得到之cDNA序列之引物進行PCR來得到I編碼序列。
在一個實施例中，連接I之域抗體組合物之tα半衰期延長10%或10%以上。在另一實施例中，連接I之域抗體組合物之tα半衰期在0.25小時至6小時之範圍內。在另一實施例中，連接I之域抗體組合物之tβ半衰期延長10%或10%以上。在另一實施例中，連接I之域抗體組合物之tβ半衰期在12至48小時之範圍內。
在另一實施例中，抗體多肽可藉由聚乙二醇化形式設計以延長其活體內半衰期。在一個實施例中，PEG係經共價連接。在另一實施例中，PEG係連接至抗體多肽之半胱胺酸或離胺酸殘基。在另一實施例中，連接PEG之抗體多肽 之流體動力大小為至少24 kD。在另一實施例中，總PEG大小為20 kD至60 kD(包括20 kD及60 kD)。在另一實施例中，連接PEG之域抗體之流體動力大小為至少200 kD。
聚乙二醇化可使用幾個PEG連接部分達成，該等PEG連接部分包括(但不限於)N-羥基丁二醯亞胺活性酯、丙酸丁二醯亞胺酯、順丁烯二醯亞胺、乙烯碸或硫醇。PEG聚合物可連接至抗體多肽之預定位置，或可任意地連接至域抗體分子。聚乙二醇化亦可經由連接至域抗體之肽連接子來介導。亦即，PEG部分可連接至融合至抗體多肽之肽連接子，其中該連接子提供用於PEG連接之位點(例如游離半胱胺酸或離胺酸)。使抗體聚乙二醇化之方法在此技術中眾所周知，例如揭示於Chapman等人，「PEGylated antibodies and antibody fragments for improved therapy：a review」,Adv.Drug Deliv.Rev.54(4)：531-45(2002)中。
抗體多肽亦可經設計以形成二聚體、三聚體、四聚體或其他多聚體。抗體多肽(例如dAbs)可藉由此項技術中已知之若干方法連接以形成多聚體，包括(但不限於)單體表現為融合蛋白、兩個或兩個以上單體經由單體之間的肽連接子連接，或藉由在轉譯之後單體彼此直接或經連接子由二硫鍵化學接合，或藉由連接至二價、三價或多價連接部分(例如多臂PEG)。在一個實施例中，多聚體可結合單一CD40分子。
3.醫藥組合物及治療方法
醫藥組合物包含治療有效量之一或多種抗體多肽及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑 包括例如水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及其類似物以及其組合。醫藥學上可接受之載劑可進一步包含少量可延長融合蛋白之存放期或效用之助劑物質，諸如濕潤劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑。組合物可經調配以使活性成分在投藥之後快速、持續或延遲釋放。合適的醫藥組合物及其製備方法在此項技術中為吾人所熟知。參見例如Remington,THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,A.Gennaro等人編，第21版，Mack Publishing公司(2005)。
醫藥組合物進一步可包含免疫抑制/免疫調節劑及/或抗發炎劑。治療需要該治療之患者的免疫疾病之方法可包含向該患者投與治療有效量之醫藥組合物。拮抗CD40L介導之T細胞活化可抑制例如自體免疫、移植排斥反應或過敏反應期間發生之不當T細胞反應。抑制CD40L介導之T細胞活化可減緩此等疾病之進展及/或嚴重程度。
如本文所用，「患者」意謂動物，例如哺乳動物，包括人類。患者可經診斷患有免疫疾病。「治療」係指涉及減輕症狀、病症、病狀或疾病之進展或嚴重程度之方法。
「免疫疾病」係指與個體顯現免疫反應，包括細胞及/或體液免疫反應相關之任何疾病。免疫疾病之實例包括(但不限於)移植相關疾病、炎症、過敏症及自體免疫疾病。自體免疫疾病可選自由全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、類風濕性關節炎、糖尿病、牛皮癬、硬皮病、動脈粥樣硬化、發炎性腸病及潰瘍性結腸炎組成之群。
可藉由投與醫藥組合物治療之疾病可選自由以下組成之 群：艾迪森氏症、過敏症、僵直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、自體免疫耳病、自體免疫眼病、自體免疫肝炎、自體免疫腮腺炎、結腸炎、冠心病、克羅恩氏症、糖尿病(包括1型及/或2型糖尿病)、附睾炎、絲球體腎炎、葛瑞夫茲氏症、格林-巴利症候群、橋本氏症、溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病、對重組藥品(例如血友病患者中之因子VII)之免疫反應、全身性紅斑性狼瘡症、男性不育症、多發性硬化症、重症肌無力、天疱瘡、牛皮癬、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、硬皮病、修格蘭氏症候群、脊椎關節病、甲狀腺炎、移植排斥反應及血管炎。自體免疫介導之病狀包括(但不限於)受影響之組織為主要目標，且在一些情況下為次要目標之病狀。該等病狀包括(但不限於)AIDS、異位性過敏症、支氣管哮喘、濕疹、麻風、精神分裂症、遺傳性抑鬱症、組織及器官移植、慢性疲勞症候群、阿茲海默氏症、帕金森氏症、心肌梗塞、中風、自閉症、癲癇症、阿瑟斯氏現象、全身性過敏反應、酒精成癮性及藥物成癮性。
本發明醫藥組合物之投藥的較佳適應症為例如免疫性血小板減少性紫癜、全身性硬化症、重症肌無力、同種異體移植排斥反應及移植物抗宿主疾病。
醫藥組合物可單獨投與或以與免疫抑制/免疫調節劑及/或抗發炎劑之組合療法投與(亦即同時或依序)。不同免疫疾病可能需要使用適用於治療免疫疾病之特定助劑化合物，此可基於不同患者來確定。舉例而言，醫藥組合物可 與一或多種例如細胞因子(例如IL-10及IL-13)之適當佐劑或其他免疫刺激劑(例如趨化因子、腫瘤相關抗原及肽)組合投與。適當佐劑在此項技術中為已知的。
舉例而言，所揭示之醫藥組合物可與細胞毒性T-淋巴細胞抗原4(CTLA4)突變分子(諸如L104EA29Y-Ig(貝拉西普))同時或依次共同投與。CTLA4以比CD28高的親合力結合至CD80(B7-1)及CD86(B7-2)，且其在活化之後的T細胞上短暫表現，其中CTLA4中斷CD28與CD80/86之間的相互作用。Oosterwegel等人，Curr.Opin.Immunol.11：294-300(1999)。此為T細胞活化產生負反饋信號。
相比於野生型CTLA4，CTLA4突變分子(包括L104EA29Y-Ig)與CD80/86之結合親合力增強。已成功實行單獨L104EA29Y-Ig或與其他免疫抑制劑組合對CD28-CD80/86路徑之干預例如以治療非人類靈長類動物移植模型中之移植相關疾病。Larsen等人，Amer.J.Transplant.5：443(2005)。美國專利申請案第2010/0166774號描述L104EA29Y-Ig之結構、其製造方法及包含CTLA4分子之調配物；且該申請案以引用的方式併入本文中。美國專利第7,094,874號及美國專利第7,482,327號進一步揭示L104EA29Y-Ig之投藥(包括與一或多種其他藥物共同投藥)及劑量時程，且此等專利之揭示內容以引用的方式併入本文中。
可使用任何適當方法或途徑來投與抗體多肽或醫藥組合物。投藥途徑包括例如經口、靜脈內、腹膜內、皮下或肌肉內投藥。投與之抗體多肽之治療有效劑量視許多因素而 定，包括例如所治療之免疫疾病之類型及嚴重程度、組合療法之使用、抗體多肽或醫藥組合物之投藥途徑及患者之體重。域抗體之治療有效量之非限制性範圍相對於患者之體重為0.1 mg/kg至20 mg/kg，且在一個態樣中，為1 mg/kg至10 mg/kg。抗體多肽之劑量可進一步以疾病病況之活體外及/或活體內模型中CD40拮抗作用所需之抗體多肽之量作指導。代表性模型描述於下文及實例中。
4.活體外及活體內模型
可在若干可用之活體外或活體內模型系統中之一者中測試本發明之抗體多肽拮抗CD40L之能力。適當的人類、動物及細胞模型系統描述於下文中。其他細胞分析系統描述於實例中。
4.1.免疫性血小板減少性紫癜(ITP)活體內模型：
CD40-CD40L在ITP之發病機制中之潛在作用由Patel等人，British J.Haematology 141：545-548(2008)報導。具有ITP之患者中之抗血小板自體抗體結合至循環中之血小板且加速其破壞。抗CD40L抗體據認為可增加ITP中之血小板計數的主要機制為藉由阻斷產生抗血小板抗體之自體反應性B細胞之基於T細胞之活化。抗-CD40L抗體亦可阻斷CD40L在血小板上之表現，從而防止血小板醣蛋白抗原自體呈現(autopresentation)為巨噬細胞。此外，抗-CD40L mAb抑制血小板CD40L與其他細胞(諸如漿細胞樣樹突狀細胞(DC))之間的直接相互作用，該等其他細胞近來已牽涉於驅動人類狼瘡患者中之1型干擾素(IFN)反應中。Duffau 等人，Sci.Transl.Med.2：47(2010)。
Patel等人證明兩種人類化抗-CD40L單株抗體(hu5c8及IDEC-131)在具有習知療法難治之慢性ITP之46位人類患者中之功效。患者具有24%總反應率，其特徵為增加的血小板計數。此證明CD40-CD40L在ITP之發病機制中之潛在作用。
4.2.狼瘡活體內及活體外模型：
腎小球及管狀CD40表現在增生性腎炎中顯著上調。若干研究已報導人類狼瘡中T細胞之CD40L過度表現及較高的可溶性sCD40L濃度。Kimura等人，Therapeutic Apheriss and Dialysis 9：64-68(2005)；Vakkalanka等人，Arthritis & Rheumatism 42：871-881(1999)。
全身性紅斑性狼瘡症(SLE)為慢性自體免疫疾病，其特徵為產生多種自體抗體及B細胞機能亢進。Grammer等人，J.Clin.Invest.112：1506-1520(2003)報導用人類化抗CD40L mAb 5c8(BG9588)治療具有SLE之患者的結果。亦參見Huang等人，Arthritis & Reumatism 46：1554-1562(2002)。Grammer等人報導在用抗CD40L mAb治療之前及之後檢查CD19+周邊B細胞。在治療之前，SLE患者顯示表現CD40L、CD69、CD38、CD5及CD27之活化的B細胞。在治療期間及之後，活化的B細胞自周邊消失。在治療之前，活動性SLE患者具有正常個體中未發現之循環CD38強陽性Ig分泌細胞。此等漿細胞在治療期間之消失與抗雙股DNA(抗dsDNA)Ab含量、蛋白尿及SLE疾病活動性指數降低有關。與此發現一致，活體外培養之周邊B細胞以受抗 CD40L mAb抑制之方式自發地增殖且分泌Ig。存在於SLE患者之周邊血液中之CD38+/++IgD+、CD38+++及CD38+IgD-B細胞亞群亦在用抗CD40L mAb治療之後消失。此等結果一起表明活動性SLE患者中之自發的CD40L-CD40相互作用驅動B細胞活化、增殖且分化成介導蛋白尿及疾病活動性之自體抗體分泌漿細胞。
增生性狼瘡絲球體腎炎為具有時好時壞過程(waxing and waning course)之拖延性自體免疫疾病，其特徵為提高的抗dsDNA抗體含量、降低的血清C3濃度及血尿。Boumpas等人，Arthritis & Rheumatism 48：719-727(2003)報導評估BG9688(人類化抗CD40L單株抗體)在具有增生性狼瘡絲球體腎炎之患者中之毒性及功效的II期、多中心、開放標籤研究之結果。雖然該研究已由於在若干BG9588方案中患者發生之血栓栓塞事件而過早地終止，但具有增生性狼瘡腎炎之患者的短期抗CD40L抗體治療減少抗dsDNA抗體、提高C3濃度且降低血尿，表明該藥物具有免疫調節功能。
4.3.發炎性腸病(IBD)活體內模型：
克羅恩氏症(CD)及潰瘍性結腸炎(UC)為IBD，其特徵為發炎的腸黏膜中之白血球浸潤，其主要由活化的CD25+細胞、B細胞及巨噬細胞組成。Ludwiczek等人，Int.J.Colorectal Dis.18：142-147(2003)報導在CD患者中，sCD40L之血漿含量顯著高於健康個體。此外，具有瘺及/或膿腫之CD患者比具有無併發症之CD之患者具有顯著更高的sCD40L含量。亦已報導CD40-CD40L路徑有助於IBD 中之腸上皮細胞之促炎功能。Borcherding等人，Am.J.Pathol.176：1816-1827(2010)。具有CD之患者亦具有提高的全身血栓栓塞風險，且來自該等患者之高活性狀態之血小板可能由歸因於其較高之內源性CD40L含量的增強之sCD40L釋放所致。Menchen等人，Gut 58：920-928(2009)；亦參見Danese等人，Gut 52：1435-1441(2003)。
Kasran等人，Aliment.Pharmacol.Ther.22：111-122(2005)研究使用嵌合抗人類CD40 mAb ch5D12治療克羅恩氏症。在單一劑量、開放標籤劑量遞增I/Iia期研究中，向具有中度至重度CD之18位患者投與mAb。在18位患者中，13位(或72%)對抗體輸注產生良好反應，且4位患者(或22%)有好轉。用抗CD40 mAb治療降低固有層細胞浸潤之微觀疾病活動性及強度，且該mAb良好耐受。
4.4.類風濕性關節炎(RA)、幼年型特發性關節炎(JIA)及牛皮癬性關節炎(PsA)活體內模型：
類風濕性關節炎為關節內炎症作為影響多達1%人口之主要特徵之全身性自體免疫疾病。該疾病在臨床上可藉由存在或不存在自體抗體(針對環狀瓜胺酸化肽(CCP)或類風濕因子(RF)之抗體，兩種抗體彼此高度相關)再分。Raychaudhuri等人，Nature Genetics 40：1216-1223(2008)報導為鑑別歐洲人口中之RA風險基因座，其進行了兩項已公開之全基因組關聯(genome-wide association，GWA)研究之綜合分析，總計3,393個病例及12,462個對照。其在來自八個單獨的集合之3,929個自體抗體陽性RA病例及 5,807個相匹配之對照的獨立重複實驗中分析了先前與RA無關之31個排名靠前的短核苷酸多形現象(short nucleotide polymorphism，SNP)之基因型。其在CD40基因座處鑑別出常見變異，其表明CD40信號傳導路徑在RA發病機制中之重要作用。在另一研究中在3,962位具有RA之患者的大型UK人群中，穩固地複製CD40基因與對RA之易感性的強關聯。Orozso等人，Ann.Rheum.Dis.69：813-816(2010)。
亦已發現CD40L在幼年型特發性關節炎(JIA)之發病機制中之主要作用。Prahalad等人，Pediatric Rheumatology 6：1-8(2008)。JIA為未知病源學之關節病的異質群。已發現在具有JIA之兒童血清中，sCD40L以及一些細胞因子顯著提高。羅吉斯回歸分析(Logistic regression analysis)表明sCD40L以及IL-6及TNFα與JIA正相關。在所有JIA亞型中sCD40L皆提高，在較嚴重之亞型中的最高含量。此等結果表明sCD40L作為潛在的生物標記用於治療及監測具有JIA之患者。
亦已證明來自具有牛皮癬性關節炎(PsA)，且尤其彼等具有活動性疾病之患者的活化的T細胞之CD40L表現顯著提高。Daoussis等人，Rheumatology 46：227-231(2007)。此等結果表明CD40-CD40L路徑在PsA發病機制中之作用，且選擇性靶向CD40L之療法可使PsA患者受益。
4.5.全身性硬化症活體內模型：
全身性硬化症(SSc)為一種自體免疫結締組織病症，其特徵為皮膚及內部內臟器官中之纖維及血管變化。在涉及 52位具有SSc之日本患者之研究中，當與健康的對照相比較時，血清sCD40L含量提高。Komura等人，J.Reumatol.31：514-519(2004)。此外，具有SSc之患者中之sCD40L含量高於具有全身性紅斑性狼瘡症(SLE)之患者(其具有相比於對照提高之sCD40L含量)，且sCD40L含量與SSc患者中之C反應性肽含量正相關。亦已報導用來自SSc患者之培養的T及B細胞中之抗CD40L抗體阻斷CD40L抑制抗拓撲異構酶I抗體產生。Kuwana等人，J.Immunol.155：2703-2714(1995)。此等結果表明抑制CD40-CD40L相互作用可為SSc以及SLE療法中之潛在治療性目標。
4.6.動脈粥樣硬化活體內模型：
若干研究已表明CD40-CD40L信號傳導路徑在動脈粥樣化形成期間之作用。Mach等人證明在小鼠中，用單株抗CD40L抗體處理限制缺乏低密度脂蛋白受體之小鼠(已餵食高膽固醇飲食持續12週)中之動脈粥樣硬化。Nature 394：200-203(1998)。該抗體使主動脈動脈粥樣硬化病變之大小減少59%且其脂質含量減少79%。另外，用抗CD40L抗體處理之小鼠動脈粥樣化瘤含有顯著較少之巨噬細胞及T淋巴細胞，且展現減少的血管細胞黏附分子-1之表現。
低密度脂蛋白受體缺乏小鼠之抗CD40L抗體處理在高膽固醇飲食之26週療程之後半療程期間並未引發消退，但相比於對照處理，的確顯著降低主動脈弧且尤其胸及腹主動脈內之已建立之動脈粥樣硬化病變之進一步進展。Schonbeck等人，Proc.Natl.Acad.Sci.97：7458-7463 (2000)。此外，抗CD40L治療以據認為有利於斑塊穩定性之方式改變動脈粥樣化瘤之組成，例如巨噬細胞及脂質之相對含量降低，以及平滑肌細胞及膠原蛋白之相對含量升高。此等研究為CD40-CD40L信號傳導路徑在動脈粥樣硬化及其併發症(諸如冠狀動脈疾病)中之重要性提供支持。
4.7.同種異體移植排斥反應活體內模型：
長期以來靶向CD40-CD40L路徑以預防實體器官移植(SOT)之排斥反應受到極大關注，尤其鑒於來自非人類靈長類動物中之許多公開移植研究之有前景的資料。已證明離體活化的CD4+T淋巴細胞上之減少的CD40L表現與極佳的腎同種異體移植功能相關。Lederer等人，Int.Arch.Allergy Immunol.133：276-284(2004)。此外，若干研究已證明抗CD40L mAb可預防且逆轉靈長類動物中之急性同種異體移植排斥反應。舉例而言，Kirk等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：8789-8794(1997)報導在移植有腎同種異體移植物之恆河猴中，抗CD40L mAb 5C8單獨或與CTLA4-Ig組合顯著延長無排斥反應存活。單獨CD40L特異性mAb hu5c8亦允許移植足夠數目之活胰島之恆河猴中之同種異體胰島移植及長期胰島素非依賴性。Kenyon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：8132-8137(1999)。Preston等人，Amer.J.Transplantation 5：1032-1041(2005)在MHC錯配恆河猴中執行腎移植且用CD40L特異性mAb IDEC-131及/或西羅莫司(sirolimus)及/或移植前供體特異性輸液之組合處理接受者。IDEC-131在預防靈長類動物中之腎同種異 體移植排斥反應中高度有效。在接受腎同種異體移植之食蟹獼猴中，用抗CD40L mAb ABI793處理有效預防移植排斥反應。Schuler等人，Transplantation 77：717-726(2004)。除預防同種異體移植排斥反應之外，在靈長類動物移植模型中，CD40L特異性mAb亦誘導供體特異性耐受性。Preston等人，Amer.J.Transplantation 5：1032-1041(2005)；Kenyon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：8132-8137(1999)。
在肝臟或小腸移植之後發生急性移植排斥之兒科人類患者中，觀測到CD40L在CD8+T細胞上之表現與移植排斥風險間之相關性。Ashokkumar等人，Amer.J.Transplanta-tion 9：179-191(2009)及Ashokkumar等人，Surgery 146：166-173(2009)。類似地，在肝臟或腎移植之後發生同種異體移植排斥之成人患者中，組織學分析證明CD40L表現與急性或慢性排斥之間的關聯。Bartlett等人，Amer.J.Transplantation 3：1363-1368(2003)及Biancone等人，Nephrol.Diall.Translpant.13：716-722(1998)。
若干研究支持靶向CD40L較CD40在移植中達成較佳功效。舉例而言，當與CD40比較，CD40L經選擇性阻斷時，移植物存活更長且更持久。Gilson等人，J.Immunol.183：1625-35(2009)。此外，近來資料表明CD40L阻斷可增強誘發Tregs及/或抑制細胞以促進移植物存活。Garcia等人，J.Clin.Inv.120：2486-96(2010)。又，阻斷CD40L(而非CD40)已證明誘發長久的免疫耐受性，造成無限期的 移植物存活，尤其當與阻斷B7路徑組合時。Kenyon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：8132-8137(1999)；Kawai等人，Amer.J.Transplantation 4：1391-1398(2004)；Preston等人，Amer.J.Transplantation 5：1032-1041(2005)；Adams等人，J.Immunol.174：542-50(2005)。阻斷CD40-40L及B7-CD28途徑之協同作用在增強移植物存活中尤其重要，因為其呈現目前所揭示之域抗體為與貝拉西普(CTLA4-Ig)組合用於SOT的自然之選。
4.8.移植物抗宿主疾病之活體內模型：
慢性及急性移植物抗宿主疾病(cGVHD及aGVHD)為可能在幹細胞或骨髓移植後發生之併發症，其中移植之供體細胞攻擊移植接收者之身體。人類之急性GVHD在移植後約60天內發生且由細胞溶解性淋巴細胞之作用造成對皮膚、肝臟及腸道之損害。慢性GVHD隨後發生且為主要影響皮膚之全身性自體免疫疾病，導致B細胞之多株活化以及Ig及自體抗體之過度產生。
CD40L-CD40相互作用在cGVHD及aGVHD兩者之形成中似乎為關鍵的。Durie等人，J.Clin.Invest.94：1333-1338(1994)。在小鼠活體內模型中，抗CD40L抗體阻斷以下cGVHD相關現象：脾腫大、活體外多株Ig產生、血清IgE及血清抗DNA自體抗體之高含量以及抗宿主細胞毒性T細胞的產生。在抗CD40L抗體投與結束之後的長時間內抗體產生保持受到抑制。在具有aGVHD(與誘導深遠的抗同種異體(antiallogenic)細胞毒性T細胞(CTL)反應有關)之小鼠 中，用抗CD40L處理防止H-2b-衍生CTL的產生。研究結果表明CD40L-CD40相互作用在GVHD中為關鍵的，且CD40L可為靶向免疫治療劑以控制GVHD之有用配位體。
4.9.重症肌無力活體內模型：
重症肌無力(MG)及其動物模型實驗性自體免疫MG(EAMG)為由針對骨胳肌肉之神經肌肉接合處之菸鹼乙醯膽鹼受體(AChR)之自體抗體引起的T細胞依賴性自體免疫病症。CD40-CD40L在EAMG中之作用在CD40L(CD40L-/-)基因剔除小鼠中顯示。Shi等人，Eur.J.Immunol.28：3587-3593(1998)。CD40L基因剔除小鼠完全抵抗EAMG誘導且具有減少的Th1及Th2反應以及嚴重削弱的T細胞依賴性AChR反應性B細胞反應。
亦已證明抗CD40L抗體阻斷CD40L-CD40信號傳導能夠抑制EAMG。Im等人，J.Immunol.166：6893-6898(2001)。給予處於EAMG之慢性階段之大鼠的抗體抑制自體免疫反應之臨床進展且引起AChR特異性體液反應及遲發型過敏減少。在EAMG之慢性期期間抗CD40L處理之作用與人類MG(一種慢性疾病)具有特別相關性。由此表明拮抗CD40L可用於MG及其他抗體介導自體免疫疾病之免疫療法。
5.血栓栓塞
T細胞及抗原呈現細胞上之CD40-CD40L相互作用對於諸如以下應變性免疫反應為重要的：B細胞增殖、免疫球蛋白(Ig)產生、共刺激活性(CD80、CD86)之上調、細胞因子產生及Ig類別轉換。受體及配位體亦在血小板(脫靶細胞群 體)上表現，其中CD40組成性發現於血小板上，而CD40L表現於活化的血小板上且分裂為sCD40L(>90%之循環sCD40L衍生自血小板)。Feroni等人，Curr.Med.Chem.14：2170-2180(2007)。在非人類靈長類動物(NHP)中進行之臨床及/或非臨床研究中，至少三種抗CD40L單株抗體(mAb)引起TE。在多個臨床試驗(狼瘡及腎移植)中，hu5c8(BG9588)引起TE。Boumpas等人，Arthritis & Rheumatism 48：719-727(2003)。在克羅恩氏症試驗中，IDEC131在一位患者中引起TE，導致進行中的試驗在彼時終止。Sidiropoulus & Boumpas,Lupus 13：391-397(2004)。在獼猴或恆河猴中之腎移植研究中，hu5c8及ABI1793(其在不同於5c8之抗原決定基處結合CD40)均引起TE/血栓。Schuler等人，Transplantation 77：717-726(2004)；Kanmaz等人，Transplantation 77：914-920(2004)；Koyama等人，Transplantation 77：460-461(2004)。在一非公開揭示案中，Biogen報導在持續6個月每週給予5 mg/kg與20 mg/kg之恆河猴中，血栓發生率分別為1/4與6/12；但在以相同頻率及持續時間給予50 mg/kg之食蟹獼猴中，未發生血栓。物種差異之基礎尚不清楚。
一種假設為與此等抗體之投與有關之TE係由抗CD40Lmab-CD40L免疫複合體(IC)介導之血小板交聯所介導，藉由IC結合至FcgRIIa(IgG Fc受體)促進，引起活化及凝集(圖10)。因此，預期阻斷IgG之Fc部分與FcgRIIa之相互作用可減輕血小板交聯及血栓。為評估TE/血栓之風險 而開發之途徑及方法描述於以下實例中。
實例
表1列出適用於所揭示之抗體多肽的代表性抗人類CD40L VH域胺基酸序列。表2揭示編碼表1中所列之VH域的代表性核酸。表3列出適用於本發明之抗體多肽的代表性抗人類CD40L VK域胺基酸序列。而表4揭示編碼表3中所列之VK域序列的代表性核酸。如此項技術中已知，多個密碼子可編碼同一個胺基酸。因此，編碼蛋白質序列之核酸包括具有密碼簡併之核酸。表1及表3中所揭示之抗體多肽特異性結合CD40L。其係使用以下實例中所描述之反覆的初始/初級篩檢及親和力方法進行。
實例1 產生人類抗CD40L可變域BMS2h-2至BMS2h-785
以下實例描述表示為BMS2h-2至BMS2h-785的2h譜系之抗人類CD40L可變域的產生。在單一免疫球蛋白可變域集在噬菌體表面上重組表現之後，藉由使噬菌體集與固定的目標抗原接觸，洗滌以移除未結合的噬菌體，且使結合的噬菌體繁殖來執行選擇。此過程常稱為「淘選」。其適用於篩檢單一免疫球蛋白可變域以及可在顯示文庫上表現之其他抗體片段，例如scFv、Fab及Fab'。或者，可藉由針對 僅由摺疊成員結合之固定通用配位體(例如蛋白質A或蛋白質L)淘選來預先選擇表現適當摺疊之成員變異體之噬菌體。此有如下優勢：降低非功能性成員之比例，由此增加可能結合目標抗原之成員的比例。用通用配位體進行之預先選擇例如教示於WO 99/20749中。舉例而言，Harrison等人，Meth.Enzymol.267：83-109(1996)大體描述了噬菌體抗體文庫之篩檢。
篩檢通常使用固定於固體支撐物(例如塑膠管或孔)或層析基質(例如SepharoseTM(Pharmacia))上之經純化抗原來執行。篩檢或選擇亦可在複合抗原上，諸如細胞表面上執行(Marks等人，BioTechnology 11：1145(1993)；de Kruif等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92：3938(1995))。另一替代方法涉及藉由結合溶液中之生物素標記抗原，隨後捕捉於塗佈抗生蛋白鏈菌素之珠粒上來選擇。
純系BMS2h-719及BMS2h-7xx系列之dAb選擇：
針對由Bristol-Myers Squibb提供之生物素標記(1.2莫耳生物素/莫耳CD40L)人類CD40L單體三倍突變體(T211E、S222Y、H224K、[108-261]構築體#7)，使用遞減之抗原濃度(視所用文庫輸出而定，第1輪500 nM；第2輪50 nM；第3輪50 nM或5 nM)平行執行三輪選擇。在起始選擇之前將來自原始4G及6G Domantis dAb文庫之噬菌體組合為以下所示之集合a)至g)：
a)4G VH CDR3，長度在7至10個胺基酸之間。
b)4G VH CDR3，長度在11至15個胺基酸之間。
c)4G VH CDR3，長度在7至15個胺基酸之間。
d)4G VK
e)6G VH CDR3，長度在7至9之間
f)6G VH CDR3，長度在10至15之間
g)6G VK
每輪選擇涉及添加所需濃度之生物素標記CD40L至200 μl噬菌體(來自上文所示之原始文庫集合中之一者，或後續選擇輸出噬菌體)與1000 μl 2% MPBS(含有2%(w/v)Marvel[Premier Foods，UK]之磷酸鹽緩衝鹽水)之混合物中，且在室溫下藉由翻滾(end-over-end)混合來培育1小時。隨後藉由添加100 μl再懸浮之Dynabeads M-280抗生蛋白鏈菌素[Invitrogen，UK]來捕捉經生物素標記之抗原噬菌體複合體，且在室溫下藉由翻滾混合來培育5分鐘。隨後使用KingFisher磁力分離器[Thermo Fisher Scientific，UK]回收Dynabeads，且用7×1 ml PBST(含有0.1%(v/v)聚氧化乙烯脫水山梨糖醇20單月桂酸酯之PBS[Sigma-Aldrich，UK])，接著用1×1 ml PBS洗滌。藉由與500 μl胰蛋白酶-PBS(50 μl溶解於50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、1 mM CaCl2中之10 mg/ml胰蛋白酶[Sigma-Aldrich，UK]添加至450 μl PBS中)一起培育來溶離保留在經洗滌之Dynabeads上之結合的噬菌體。回收含有噬菌體之溶液，且在37℃下使用250 μl感染1.75 ml對數生長期大腸桿菌(E.coli)TG1(OD600為0.4)持續30分鐘。大腸桿菌TG1噬菌體感染之培養物在11,600 g下在微型離心機中離心1分鐘，且所得細胞集 結粒再懸浮於1 ml 2×TY(16 g胰蛋白腖、10 g酵母萃取物及5 g NaCl於1公升中，在121℃下高壓處理15分鐘)中且塗在含有以15 μg/ml四環素補充之TYE培養基之9 cm皮氏培養皿(Petri dish)上。該等培養盤在37℃下培育隔夜，隨後添加2 ml補充有15%甘油之2×TY至各培養盤中且用玻璃展佈器使細胞鬆散並澈底混合。使用50微升刮下之細菌接種50 ml補充有15 μg/ml四環素之2×TY，且在37℃下在250 rpm震盪下生長隔夜。在3,300 g下離心隔夜培養物15分鐘以使細菌集結。為了使噬菌體沈澱，將10 ml PEG/NaCl(20%聚乙二醇8000，2.5 M NaCl)添加至40 ml上清液中。混合噬菌體/PEG溶液且留置於冰上1小時，隨後在4℃下在3,300 g下旋轉30分鐘，且棄去上清液。使集結粒再懸浮於2 ml PBS中且在微型離心機中在11,600 g下旋轉10分鐘以移除剩餘的細菌碎片。所得含有噬菌體之上清液隨後用於針對適當濃度之經生物素標記之CD40L單體三倍突變體抗原之下一輪選擇。
噬菌體ELISA：
在第2輪及第3輪選擇之後進行單株噬菌體ELISA。使用250 μl PBST 3次洗滌接著250 μl PBS 3次洗滌來執行所有洗滌。在4℃下，用50微升/孔於0.2 M碳酸鹽-碳酸氫鹽緩衝液(pH 9.4)中之1 μg/ml中性鏈親和素(NeutrAvidin)[Thermo Scientific，UK]塗佈該等培養盤隔夜。洗滌培養盤，隨後在室溫下用2% MPBS阻斷1小時。隨後洗滌培養盤且與50微升/孔於2% MPBS中之約1.0 μg/ml經生物素標 記之人類CD40L單體三倍突變體一起培育。洗滌培養盤且將25微升/孔噬菌體上清液添加至等體積之2% MPBS中且在室溫下培育1小時。洗滌培養盤且用在2% MPBS中1：5000稀釋之50微升/孔抗M13-HRP結合物[GE Healthcare，UK]偵測結合的噬菌體，且在室溫下培育1小時。洗滌培養盤且使用50微升/孔SureBlue 1-組分TMB微孔過氧化酶溶液[KPL公司，USA]進行ELISA顯色。藉由添加等體積之1 M HCl來停止比色反應，且在450 nm下讀取ELISA培養盤。藉由與用中性鏈親和素但未用經生物素標記之CD40L單體三倍突變體塗佈之孔比較來鑑別特異性噬菌體。
自中量製備(MidiPrep)pDOM4質體回收dAb基因：
藉由噬菌體載體pDOM4之DNA限制酶消化自以下第3輪輸出回收dAb V基因：
a)4G VH CDR3，長度在7至10個胺基酸之間(50 nM抗原濃度)。
b)4G VH CDR3，長度在11至15個胺基酸之間(50 nM抗原濃度)。
c)4G VH CDR3，長度在11至15個胺基酸之間(5 nM抗原濃度)。
d)4G VH CDR3，長度在7至15個胺基酸之間(50 nM抗原濃度)。
e)4G VK(50 nM抗原濃度)。
f)4G VK(5 nM抗原濃度)。
g)6G VH CDR3，長度在7至9之間(50 nM抗原濃度)。
h)6G VH CDR3，長度在10至15之間(5 nM抗原濃度)。
用SalI及NotI如下消化約20 μg中量製備[Qiagen，UK]DNA：20 μl DNA(約1 μg/μl)與1.5 μl SalI(20 U/μl)[NEB，UK]及3 μl NotI(10 U/μl)[NEB，UK]、4 μl緩衝液3[NEB，UK]、0.4 μl BSA(10 mg/ml)[NEB，UK]混合，且添加組織培養級水[Sigma，UK]至40 μl。在37℃下在空氣培育箱中培育樣品5小時，其後藉由使消化混合物在2%瓊脂糖凝膠[E凝膠，Invitrogen，UK]上跑膠來分離經消化之dAb基因，切取適當的DNA帶且使用PCR純化套組[Qiagen，UK]清潔。將經純化之V基因接合至SalI及NotI雙消化之pDOM5表現載體中。
可溶性dAb ELISA：
如下鑑別結合dAb。自各輸出中挑選出含有選殖至可溶性dAb表現載體pDOM5中之dAb V基因之96個個別群落至200 μl含有OnEx自體誘導培養基[Novagen，UK]之極品培養液(Terrific Broth)中，且在37℃下在250 rpm震盪下在用透氣性黏合塑膠帶密封之Costar 96孔細胞培養簇[Corning有限公司，USA]中培育隔夜。離心培養物以使細胞集結且藉由抗原結合ELISA針對結合至CD40L單體三倍突變體及IZ-CD40L突變體(含有異白胺酸拉鏈三聚域的CD40L，由Bristol-Myers Squibb供應)之dAb來分析上清液。在4℃下用50微升/孔於0.2 M碳酸鹽-碳酸氫鹽緩衝液(pH 9.4)中之1 μg/ml中性鏈親和素塗佈MaxiSorp 96孔免疫培養盤 [Nunc，USA]隔夜。所有洗滌均如針對噬菌體ELISA所述。在室溫下用200 μl含有1%吐溫20之PBS阻斷培養盤1小時。隨後洗滌培養盤且在室溫下與50微升/孔之於PBST中之1 μg/ml經生物素標記之人類CD40L單體三倍突變體或於PBST中之1 μg/ml經生物素標記之人類IZ-CD40L突變體(兩種抗原均由Bristol-Myers Squibb供應)一起培育1小時。洗滌ELISA培養盤且藉由在1,800 g下在4℃下離心10分鐘來使含有dAb之培養物上清液澄清，隨後添加至已添加有等體積PBST之ELISA培養盤(30微升/孔)。在室溫下培育培養盤1小時，隨後洗滌。藉由添加50微升/孔在PBST中1：2000稀釋之9E10[抗myc IgG，Sigma-Aldrich，UK]來偵測結合的dAb且在室溫下培育1小時；隨後洗滌ELISA培養盤且添加50微升/孔在PBST中1：2000稀釋之抗小鼠Fc-HRP[Sigma-Aldrich，UK]且在室溫下培育1小時。洗滌培養盤且藉由添加50微升/孔SureBlue 1-組分TMB微孔過氧化酶溶液[KPL公司，USA]進行ELISA顯色且允許顏色顯現。藉由添加等體積之1 M HCl來停止比色反應，且在450 nm下讀取ELISA培養盤。藉由將人類CD40L單體三倍突變體及人類IZ-CD40L突變體孔之信號強度與不含抗原之對照孔比較來鑑別抗原結合dAb。
以50 ml規模表現與純化dAb：
藉由對ELISA陽性純系進行DNA定序來鑑別獨特的dAb。在添加有以下物質之250 ml擋板三角瓶(baffled flask)中如下表現所鑑別之獨特的dAb：
a)50 ml極品培養液[Sigma-Aldrich，UK]。
b)100 μg/ml卡本西林(carbenicillin)[Sigma-Aldrich，UK]。
c)1滴消泡劑A204[Sigma-Aldrich，UK]。
d)Novagen隔夜表現自體誘導套組[Novagen，UK]。
使用自新鮮匯合9 cm直徑瓊脂培養盤或所需dAb純系之甘油儲備液刮下之細菌接種極品培養液，隨後用Milliwrap PTFE膜[Millipore，UK]密封燒瓶，且在30℃下在250 rpm震盪下培育48小時。藉由離心使細菌隔夜培養物澄清且分別使用流線蛋白質A[GE Healthcare，UK]或蛋白質L瓊脂糖[內部產生]純化VH或VK dAb。藉由RBA分析所得經純化之蛋白質以確定何種純系可抑制CD40L對CD40之結合。
CD40L珠粒受體結合分析：
首先在CD40L珠粒受體結合分析(RBA)中，藉由篩檢經純化之dAb來鑑別抑制性dAb。根據製造商之說明製備且洗滌Sphero抗生蛋白鏈菌素聚苯乙烯珠粒(0.5% w/v，6.7 μm直徑)[Saxon，歐洲]。隨後在11,600 g下使珠粒集結1分鐘，棄去上清液且藉由渦旋將珠粒再懸浮於1 ml PBS中。洗滌步驟重複兩次以上，棄去上清液且將珠粒再懸浮於1 ml含(0.5 mg/ml)經生物素標記之人類IZ-CD40L之PBS中，且在室溫下，在翻滾旋轉下培育隔夜。培育之後，使珠粒集結且如前用1 ml PBS洗滌三次，隨後再懸浮於0.5 ml含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)之PBS中。隨後在使用之前，將抗原塗佈之珠粒在含有0.1% BSA之PBS中1：10稀釋。如 下添加用於RBA分析之試劑至384孔黑側透明底的FMAT培養盤[Applied Biosystems，UK]之重複實驗孔(duplicate well)中：
a)12.5 μl dAb蛋白或緩衝液對照。dAb滴定起始濃度典型地為10 μM(最終濃度)，將其1：3.3稀釋(亦即30 μl樣品添加至70 μl含有0.1% BSA之PBS中)以產生8點滴定效應曲線。
b)12.5 μl 0.2 μg/ml之CD40-Fc[由Bristol-Myers Squibb，USA供應；批次CY24Feb06-1]於含有0.1% BSA之PBS中稀釋(最終濃度為0.05 μg/ml)。
c)2 μg/ml之小鼠抗人類Fc[Sigma-Aldrich，UK](最終濃度為0.5 μg/ml)及1 μg/ml之山羊抗小鼠Alexa Fluor 647[Invitrogen，UK](最終濃度為0.25 μg/ml)之12.5 μl混合物於含有0.1% BSA之PBS中稀釋。
d)將上述12.5 μl IZ-CD40L塗佈之珠粒添加至孔之中心使其不分散至孔邊緣。
將試劑添加至384孔培養盤之後，在室溫下於暗處培育6小時，隨後在AB8200 FMAT系統[Applied Biosystems，UK]中讀取。
實例2 純系BMS2h-572之dAb選擇
針對由Bristol-Myers Squibb提供之經生物素標記(1.42莫耳生物素/莫耳三聚體)之人類異白胺酸拉鏈-CD40L(IZ-hCD40L)，使用遞減濃度之抗原(第1輪300 nM；第2輪30 nM；第3輪3 nM)平行執行三輪選擇。在起始選擇之前將來自原始4G及6G Domantis dAb文庫之噬菌體組合為以下所示之集合a)至h)：
a)4G VH CDR3，長度在7至9個胺基酸之間。
b)4G VH CDR3，長度在10至12個胺基酸之間。
c)4G VH CDR3，長度在13至15個胺基酸之間。
d)4G VK
e)6G VH CDR3，長度在7至9之間
f)6G VH CDR3，長度在10至12之間
g)6G VH CDR3，長度在13至15之間
h)6G VK
每輪選擇涉及添加所需濃度之經生物素標記之CD40L至噬菌體(來自上文所示之原始文庫集合中之一者或後續選擇輸出噬菌體)於1000 μl之2% MPBS(含有2%(w/v)Marvel[Premier Foods，UK]之磷酸鹽緩衝鹽水)之混合物中，且在室溫下藉由翻滾混合來培育1小時。隨後藉由添加100 μl再懸浮之Dynabeads M-280抗生蛋白鏈菌素[Invitrogen，UK](第1輪及第3輪)或50 μl已與中性鏈親和素[Thermo Fisher Scientific，UK]偶合之M-280甲苯磺醯基活化(tosylactivated)Dynabeads(Invitrogen)(第2輪)捕捉經生物素標記之抗原噬菌體複合體，且在室溫下在翻滾混合下培育5分鐘。隨後使用KingFisher磁力分離器[Thermo Fisher Scientific，UK]回收Dynabeads，且用7×1 ml PBST(含有0.1%(v/v)聚氧化乙烯脫水山梨糖醇20單月桂酸 酯之PBS[Sigma-Aldrich，UK])，接著用1×1 ml PBS洗滌。藉由與500 μl胰蛋白酶-PBS(50 μl溶解於50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、1 mM CaCl2中之10 mg/ml胰蛋白酶[Sigma-Aldrich，UK]添加至450 μl PBS中)一起培育來溶離保留在經洗滌之Dynabeads上之結合的噬菌體。回收含有噬菌體之溶液，且在37℃下使用250 μl感染1.75 ml對數生長期大腸桿菌TG1(OD600為0.4)30分鐘。將大腸桿菌TG1噬菌體感染之培養物在11,600 g下在微型離心機中離心1分鐘，且將所得細胞集結粒再懸浮於1 ml 2×TY(16 g胰蛋白腖、10 g酵母萃取物及5 g NaCl於1公升中，在121℃下高壓處理15分鐘)中且塗在含有以15 μg/ml四環素補充之TYE培養基之9 cm皮氏培養皿上。該等培養盤在37℃下培育隔夜，隨後添加2 ml補充有15%甘油之2×TY至各培養盤中且用玻璃展佈器使細胞鬆散並澈底混合。使用50微升刮下之細菌接種50 ml補充有15 μg/ml四環素之2×TY，且在37℃下在250 rpm震盪下生長隔夜。在3,300 g下離心隔夜培養物15分鐘以使細菌集結。為了使噬菌體沈澱，將10 ml PEG/NaCl(20%聚乙二醇8000，2.5 M NaCl)添加至40 ml上清液中。混合噬菌體/PEG溶液且留置於冰上1小時，接著在4℃下在3,300 g下離心30分鐘，且棄去上清液。使集結粒再懸浮於2 ml PBS中且在微型離心機中在11,600 g下旋轉10分鐘以移除剩餘的細菌碎片。所得含有噬菌體之上清液隨後用於針對適當濃度之經生物素標記之IZ-hCD40L之下一輪選擇。
噬菌體ELISA：
在第2輪及第3輪選擇之後進行單株噬菌體ELISA。使用250 μl PBST 3次洗滌接著250 μl PBS 3次洗滌來執行所有洗滌。在4℃下用50微升/孔之於PBS中之1 μg/ml IZ-hCD40L塗佈培養盤隔夜。洗滌培養盤，隨後在室溫下用2% MPBS阻斷1小時。洗滌培養盤且將25微升/孔噬菌體上清液添加至等體積之2% MPBS中且在室溫下培育1小時。洗滌培養盤且用在2% MPBS中1：5000稀釋之50微升/孔抗M13-HRP結合物[GE Healthcare，UK]偵測結合的噬菌體，且在室溫下培育1小時。洗滌培養盤且使用50微升/孔SureBlue 1-組分TMB微孔過氧化酶溶液[KPL公司，USA]進行ELISA顯色。藉由添加等體積之1 M HCl來停止比色反應，且在450 nm下讀取ELISA培養盤。藉由與未用抗原塗佈但其他方面相同處理之孔比較來鑑別特異性噬菌體。
自pDOM4質體回收dAb基因：
藉由噬菌體載體pDOM4之SalI及NotI限制酶消化自第2輪及第3輪輸出回收dAb V基因且接合至SalI及NotI雙消化pDOM5表現載體。
可溶性dAb ELISA：
如下鑑別結合dAb。自各輸出中挑選出含有選殖至可溶性dAb表現載體pDOM5中之dAb V基因之96個個別群落至200 μl含有OnEx自體誘導培養基[Novagen，UK]之極品培養液中，且在37℃下在250 rpm震盪下在用透氣性黏合塑膠帶密封之Costar 96孔細胞培養簇[Corning有限公司， USA]中培育隔夜。離心培養物以使細胞集結且藉由抗原結合ELISA針對結合至IZ-hCD40L之dAb來分析上清液。在4℃下用50微升/孔之於PBS中之1 μg/ml IZ-hCD40L塗佈MaxiSorp 96孔免疫培養盤[Nunc，USA]隔夜。所有洗滌均如針對噬菌體ELISA所述。在室溫下用200 μl含有1%吐溫20之PBS阻斷該等培養盤1小時。洗滌ELISA培養盤且藉由在1,800 g下在4℃下離心10分鐘來使含有dAb之培養物上清液澄清，隨後添加至已添加有等體積PBST之ELISA培養盤(30微升/孔)中。在室溫下培育培養盤1小時，隨後洗滌。藉由添加50微升/孔在PBST中1：2000稀釋之9E10[抗myc IgG，Sigma-Aldrich，UK]來偵測結合的dAb且在室溫下培育1小時；隨後洗滌ELISA培養盤且添加50微升/孔在PBST中1：2000稀釋之抗小鼠Fc-HRP[Sigma-Aldrich，UK]且在室溫下培育1小時。洗滌培養盤且藉由添加50微升/孔SureBlue 1-組分TMB微孔過氧化酶溶液[KPL公司，USA]來進行ELISA顯色且允許顏色顯現。藉由添加等體積之1 M HCl來停止比色反應，且在450 nm下讀取ELISA培養盤。藉由將IZ-hCD40L孔之信號強度與不含抗原之對照孔比較來鑑別抗原結合dAb。
實例3 鑑別純系BMS2h-503-1、BMS2h-719-2及BMS2h-572-6
對BMS2h-503、BMS2h-719及BMS2h-572 dAb分別進行易錯親和力成熟以產生BMS2h-503、BMS2h-719及BMS2h-572譜系。此係使用隨機突變誘發來執行，其中每dAb引入 平均3.6個胺基酸變化。使用經生物素標記之單體及三聚人類CD40L選擇噬菌體文庫(平均大小6×108)，交替進行抗生蛋白鏈菌素/中性鏈親和素珠粒捕捉抗原(如所述)。使用遞減濃度之抗原(第1輪100 nM；第2輪10 nM；第3輪1 nM)執行三輪選擇。各輪選擇之後使用定序監測多樣性。將選擇輸出(在CD40L三聚體上選擇BMS2h-572之第2輪；在CD40L三聚體上選擇BMS2h-503之第3輪及在CD40L單體上選擇BMS2h-719之第3輪)次選殖至可溶性表現載體pDOM13(無C端標籤)(如所述)，且藉由BIAcore針對相比於單體及三聚兩種CD40L上之親本純系改良的解離率(off-rate)篩檢作為單株細菌微培養物上清液。對經鑑別之改良的變異體進行DNA定序且使獨特dAb表現、純化，隨後使用BMS2h珠粒RBA以及細胞CD40L驅動之分析(如所述)分析。因此，鑑別出BMS2h-503-1(序列列於表3中)、BMS2h-719-2及BMS2h-572-6 dAb(序列列於表1中)。此等dAb之活性列於下表5中。
形式設計BMS2h-503-1、BMS2h-719-2及BMS2h-572-6為Fc融合體
將BMS2h-572-6、BMS2h-503-1及BMS2h-719-2 dAb選殖至含有源自人類IgG1之Fc尾部之pDOM38載體中以分別產生DMS0502、DMS0500及DMS0501。亦將BMS2h-572-6、BMS2h-503-1及BMS2h-719-2 dAb選殖至含有源自人類IgG4之Fc尾部之pDOM38載體中以分別產生DMS0505、DMS0506及DMS0504。使該等構築體於HEK293細胞中短 暫表現且使用蛋白質A純化蛋白質。藉由Biacore針對與單體及三聚CD40L之結合以及在各種細胞分析(如所述)中對經純化之Fc融合體進行分析。
鑑別純系BMS2h-572-608、BMS2h-572-614及BMS2h-572-619
使用摻雜寡聚方法(doped oligo approach)對BMS2h-572-6 dAb進行親和力成熟。針對此dAb建構四個經摻雜之文庫：
文庫1-CDR1中之5個殘基經多樣化
文庫2-CDR2中之6個殘基經多樣化
文庫3-CDR2中之13個殘基經多樣化
文庫4-CDR3中之7個殘基經多樣化
在各文庫中，使用nnS密碼子執行多樣化，其中n保留大部分親本鹼基(85%)且將其餘部分分成等莫耳量之剩餘的三個鹼基(各5%)且S代表G或C。使用經生物素標記之單體及三聚人類CD40L選擇噬菌體文庫(平均大小8×108)，交替進行抗生蛋白鏈菌素/中性鏈親和素珠粒捕捉抗原(如所述)。在選擇過程中，將文庫2及3拉在一起。使用遞減濃度之抗原(第1輪50 nM；第2輪5 nM；第3輪1 nM，竟爭者-未經生物素標記之CD40L三聚體200倍過量)平行執行三輪選擇。在各輪選擇之後使用定序監測多樣性。將選擇輸出(第2輪及第3輪)次選殖至可溶性表現載體pDOM13(無C端標籤)(如所述)，且藉由BIAcore針對相比於單體及三聚兩種CD40L上之親本純系改良的解離率篩檢作為單株細菌微培養物上清液。對經鑑別之改良的變異體進行DNA定序且 使獨特dAb表現、純化，隨後使用BMS2h珠粒RBA以及細胞CD40L驅動之分析(如所述)分析。因此，鑑別出BMS2h-572-608、BMS2h-572-614及BMS2h-572-619 dAb。
建構純系BMS2h-572-633
序列分析揭示BMS2h-572-608與親本dAb BMS2h-572-6之間的所有胺基酸差異位於CDR1中，且BMS2h-572-614與親本dAb BMS2h-572-6之間的差異位於CDR3中。兩種成熟的dAb與親本dAb BMS2h-572-6共有CDR2。由此創造了建構具有BMS2h-572-608之CDR1及BMS2h-572-614之CDR3的組合突變體的機會。首先，將BMS2h-572-608之CDR1區PCR擴增。其次，將BMS2h-572-614之CDR2+CDR3片段PCR擴增。此後繼之以兩個片段之SOE PCR組裝以形成組合突變體BMS2h-572-633。將經組裝之dAb PCR產物選殖至可溶性表現載體pDOM13(無C端標籤)中，驗證序列、表現、純化，隨後使用BMS2h珠粒RBA以及細胞CD40L驅動之分析(如所述)分析。
形式設計BMS2h-572-633為Fc融合體
將BMS2h-572-633 dAb選殖至含有源自人類IgG1之Fc尾部的pDOM38載體中以形成DMS0507。使該構築體於HEK293細胞中短暫表現且使用蛋白質A純化蛋白質。藉由Biacore針對與單體及三聚CD40L之結合以及在各種細胞分析(如所述)中對經純化之Fc融合體進行分析。
實例4 CD40L活性細胞分析
功能性分析抗人類CD40L dAb拮抗CD40L活性之能力。所測試之CD40L活性為hCD40L驅動之初級單核細胞衍生之樹突狀細胞(DCs)活化所引起之B細胞增殖及細胞因子產生。除非另外說明，否則所有分析皆在補充有10%胎牛血清(fetal calf serum，FCS)之RPMI培養基中執行。以下詳細描述之各種分析的結果顯示於表5及表6中。
可溶性IZ-hCD40L驅動之初級人類B細胞增殖：
將1×105個扁桃體人類B細胞與0.6 μg/ml IZ-hCD40L，以及變化滴定之dAb或mAb在96孔圓底培養盤中在200微升/孔之最終體積中一起培育。在37℃下培育培養盤72小時，隨後添加胸苷(3H；0.5微居里/孔)持續6小時。基於胸苷併入量來定量B細胞增殖。除非另外說明，否則所有分析均在補充有10%胎牛血清(FCS)之RPMI培養基中執行。
CHO-hCD40L驅動之初級人類B細胞增殖：
用人類CD40L轉染CHO細胞以產生在細胞表面上表現較高含量之CD40L之穩定細胞株。以10,000拉德(Rad)照射CHO-CD40L細胞，隨後與人類B細胞一起培育。將1×105個扁桃體人類B細胞與1×103個CHO-CD40L細胞(CHO-CD40L：人類B細胞之比率為1：100)，以及變化滴定之dAb或mAb在96孔圓底培養盤中在200微升/孔最終體積中一起培育。在37℃下培育培養盤72小時，隨後添加胸苷(3H；0.5微居里/孔)持續6小時。基於胸苷併入量來定量B細胞增殖。除非另外說明，否則所有分析均在補充有10%胎牛血清(FCS)之RPMI培養基中執行。
初級T細胞驅動之人類B細胞增殖：
自人類周邊血液單核細胞(PBMC)分離T細胞且使用經由綿羊紅血球(SRBC)親和力富集。將經富集之人類T細胞與PM-LCL(EBV轉型之B細胞株；以10,000拉德照射)以5：1比率(T：LCL)在37℃下培養6天以產生同種異體T細胞群體。在第6天，分離擴增之T細胞且以3000拉德照射，隨後與初級人類扁桃體B細胞(1×105個B細胞/孔)以1：2比率在塗有抗CD3 mAb(OKT3)之96孔平底培養盤中培養(5×104個T細胞/孔)。將變化滴定之dAb/mAb添加至各孔中；各孔中之最終體積為200 μl。在37℃下培育測試培養盤3天。經由添加胸苷(3H；0.5微居里/孔)至培養物中持續最後18小時來測定人類B細胞增殖。除非另外說明，否則所有分析均在補充有10%胎牛血清(FCS)之RPMI培養基中執行。在一些情況下，收集上清液且量測IL-6之存在。
CHO-hCD40L驅動之初級人類單核細胞衍生之樹突狀細胞(DCs)活化：
經由SRBC重設藉由消耗T細胞使人類PBMC富集單核細胞。將富集單核細胞之PBMC與10 ng/ml GM-CSF及5 ng/ml IL-4一起在6孔培養盤中在37℃下培養6天。在第2天及第5天，用新鮮培養基(具有GM-CSF及IL-4)補充培養之培養盤。在第6天，使用不成熟的DCs進行細胞分析。將8×104個不成熟的DCs與4×103個CHO-hCD40L細胞(以10,000拉德照射)，以及變化滴定之dAb/mAb在96孔平底培養盤中培養。24小時後，收集上清液且測試各種細胞因子 (IL-12、TNF、IL-23)之存在。由細胞因子產量測定DC活化。除非另外說明，否則所有分析均在補充有10%胎牛血清(FCS)之RPMI培養基中執行。
實例5 各種抗體之結合動力學及CD40L親和力
BMS-986004為由IgG1之經修飾之Fc片段連接至dAb BMS2h-572-633之C端構成的二聚融合蛋白。使用表面電漿子共振(SPR)來表徵BMS-986004或單價組分域抗體BMS2h-572-633結合至CD40L的動力學及親和力。將BMS-986004之值與基準抗體5c8-IgG1及5c8-CT以及單價組分5c8 FAB片段之值相比。SPR實驗採用含有促進CD40L分子特異性組裝成天然三聚形式之N端異白胺酸拉鏈基元(IZ-hCD40L)的hCD40L構築體。一些SPR實驗亦採用具有等效結合活性之IZ-hCD40L之經生物素標記之型式(biot-IZ-hCD40L)。
單價BMS2h-572-633域抗體結合biot-IZ-hCD40L之Kd為7.8 nM，相比於單價5c8 FAB片段之5.4 nM的親和力，表7。因為BMS-986004為二價的，且IZ-hCD40L目標為三價的，所以不論CD40L目標在晶片表面上抑或在溶液中，SPR結合數據皆受親合力影響。為評估親合力影響之結合親和力，使BMS-986004結合至biot-IZ-hCD40L表面之SPR數據擬合成1：1朗繆爾模型(Langmuir model)，表明解離常數小於1 nM，表7。5c8-IgG1及5c8-CT得到類似結果。
圖5顯示在25℃下12.5 nM至0.39 nM BMS-986004(2：1連續稀釋)與捕捉於抗生蛋白鏈菌素SPR感測器晶片上之biot-IZ-hCD40L之結合的SPR感測器圖譜數據。彩線顯示雙參照之感測器圖譜數據，且黑線顯示數據之1：1朗繆爾擬合，親合力影響之表觀Kd值為0.11 nM。
亦在15℃至37℃範圍內之溫度下使用等溫滴定熱量測定(isothermal titration calorimetry，ITC)，在溶液中表徵BMS-986004結合至CD40L之親和力及熱力學。此等數據表明與SPR數據一致，存在多種熱力學不同的結合模式(圖6)，不同模式之Kd值超出高親和力偵測極限(Kd<2 nM)(表8)。如藉由ITC測定之單價5c8 FAB片段對IZ-hCD40L的親和力(3.5 nM)亦與藉由SPR測定之值一致。
實例5 各種抗體之Fc受體親和力
自野生型IgG1 Fc域工程化BMS-986004之Fc域(稱為「CT」)以保留結合FcRn之能力，但破壞與Fcγ受體之結合。為確認經工程化之分子具有所需的Fc受體結合特徵，使用SPR量測BMS-986004對人類FcRn及人類Fcγ受體CD64(FcγRI)、CD32a(FcγRIIa)、CD32b/c(FcγRIIb/c)、CD16a (FcγRIIIa)、CD16b(FcγRIIIb)的結合親和力，與5c8-IgG1及5c8-CT比較。對於此等實驗，BMS-986004經由域抗體域捕捉於biot-IZ-hCD40L感測器表面上，且測試可溶性Fc受體蛋白與曝露的Fc域的結合。類似地，5c8-IgG1及5c8-CT經由FAB域在可溶性FcR結合下捕捉於biot-IZ-hCD40L表面上。
BMS-986004在pH 6.0(核內體內結合之相關pH值)下以670 nM之Kd結合FcRn，表9。然而，在中性pH值下結合顯著減少(Kd>5000 nM)表明在此等條件下自FcRn有效釋放。BMS-986004以0.6 nM之Kd結合CD64，且對CD32a、CD32b/c、CD16a及CD16b具有統計學上較弱的親和力(Kd>3000 nM)。5c8-IgG1及5c8-CT均具有與BMS-986004類似的FcRn親和力。具有與BMS-986004一致的「CT」Fc區之5c8-CT亦具有與BMS-986004類似的FcγR結合特性，而具有野生型IgG1 Fc域之5c8-IgG1與FcγR之結合較強，表9。
實例6 活體外基於細胞之分析
在各種初級免疫細胞分析中評估BMS-986004之效能以確保在不同細胞類型間穩固的效能。如上文實例4中詳細所述，以兩種方式進行初級人類B細胞增殖分析：(1)使用重組CD40L三聚體驅動B細胞增殖；及(2)採用在膜上表現CD40L之CHO細胞(CHO-CD40L)誘導B細胞增殖。CHO-CD40L細胞之效用對確保當相比於可溶性CD40L三聚體時同等良好地抑制來自膜結合CD40L之信號尤其重要。CHO-CD40L細胞亦用於驅動在GM-CSF及IL-4存在下培養PBMC衍生之單核細胞所分化之初級人類DC的活化。類似地，T-B MLR分析量測存在於活化的T細胞上之CD40L驅動之B細胞活化。在所有上述初級分析中，BMS-986004與基準5c8 mAb等效：視分析而定，效能在單數位nM至次nM(sub-nM)範圍內(表10)。
實例7 評估全血受體佔有率(RO)
開發受體佔有率方法量測食蟹獼猴全血樣品中之BMS-986003及隨後人類全血樣品中之BMS-986004的CD40L目 標嚙合。BMS-986003為除了其胺基端處之非天然甘胺酸殘基外與BMS-986004共有相同胺基酸序列之dAb。
佔有率係藉由流動式細胞量測術使用與BMS-986003/BMS-986004競爭結合至CD40L且與人類及食蟹獼猴CD40L交叉反應的抗CD40L mAb在CD4+ T細胞上量測。在結合的dAb存在下，以濃度依賴性方式阻斷抗CD40L偵測mAb結合至CD40L，提供目標佔有率之量度。假定基礎CD40L在周邊血液中之靜止的T細胞上以較低量表現，在兩種未刺激的血液樣品中及使用植物性血球凝集素(PHA)誘導T細胞表面上之CD40L上調之樣品中評定RO。在用BMS-986003及BMS-986004離體全血處理之後產生結合效能曲線。得到的平均EC50及EC90值顯示於表11中。
人類及食蟹獼猴之間BMS-986003及BMS-986004在全血中之目標結合效能密切相關。當結合至基礎及PHA誘導之CD40L時，BMS-986003及BMS-986004之EC50值亦類似。 另外，此等值與在人類活體外基於細胞之分析中得到的彼等值類似(參見表10)。基於所量測之EC90值，應在10 nM之濃度下實現周邊血液中之完全目標飽和。
為支持BMS-986003及BMS-986004之臨床前PK/PD特徵，用BMS-986003在食蟹獼猴KLH研究(用匙孔螺血氰蛋白免疫接種)及用BMS-986004在IV橋接研究中評定RO。此等發現之其他詳情可見於以下實例中。
實例8 活體內藥理學
為顯示CD40L dAb在小鼠疾病模型中之功效，用具有D265A點突變以進一步降低Fc效應功能之小鼠IgG1 Fc形式設計小鼠CD40L dAb 2m126-24。此小鼠代用dAb 2m126-24-Fc顯示與BMS-986004及MR-1(倉鼠抗小鼠CD40L抗體)類似之效能(表12)。
小鼠CD40L dAb抑制KLH誘導之抗體反應
在第0天，用250 μg KLH對雌性BALB/c小鼠進行腹膜內 (i.p.)注射。在第-1天及第6天，用MR-1或BMS-2m-126-24-Fc以指定劑量對小鼠皮下(s.c.)給藥。在第7天收集血液且藉由ELISA分析血清中之抗KLH IgM且在第14天分析血清中之抗KLH IgG。將在用KLH免疫接種之後第14天收集的來自BALB/c小鼠之血清彙集且用作陽性比較物，且數據以測試血清之效價與彙集之BALB/c血清之效價的比率表示。如圖7中所示，BMS-2m-126-24-Fc顯現對IgG效價之劑量依賴性抑制，最大效應在3 mg/kg下顯示，ED50經計算為0.26 mg/kg。CD40L dAb及抗體均在1 mg/kg下測試，IgG反應分別顯示70%與30%減少。在1 mg/kg下觀測到dAb及抗體之類似曝露量，表明在抑制KLH誘導之IgG反應方面，dAb比抗體稍微更有效。總之，在抑制T細胞依賴性抗體反應方面，CD40L dAb已顯現至少與抗CD40L抗體相同程度之功效。
小鼠CD40L dAb抑制TNBS誘導之結腸炎
經由離肛門4 cm遠處插入之導管，對雄性SJL/J小鼠直腸內投與含2.5 mg三硝基苯磺酸(TNBS)之50% EtOH。在TNBS注射之前4小時，用MR-1或BMS-2m-126-24-Fc以指定劑量對小鼠皮下給藥一次。圖8呈現用PBS/IgG或不同劑量之MR-1或dAb處理之小鼠組之平均體重及存活百分比的變化。阿巴西普(abatacept)用作陽性對照(20 mg/kg，腹膜內，每隔一天)。TNBS誘導之結腸炎之典型特徵於IgG對照組中顯示：體重減輕，在第3天至第4天達到峰值；在第3天及之後出現結腸炎相關之死亡；及第4 天後存活小鼠顯示復原跡象。用CD40L dAb或抗體處理(均在2 mg/kg、8 mg/kg及20 mg/kg下測試)引起對體重減輕之劑量依賴性抑制及存活率提高；兩種化合物在8 mg/kg下產生與20 mg/kg之阿巴西普類似的功效程度。總之，在急性TNBS誘導之結腸炎模型中，小鼠CD40L dAb BMS-2m-126-24-Fc已顯現與抗CD40L抗體MR-1類似的功效。
小鼠「心臟至耳」移植模型中CTLA4 Ig與小鼠CD40L dAb之間的協同效應
將來自新生(48至72小時)C57Bl/6小鼠之心臟移植物植入建立在BALB/c小鼠耳廓中之皮下凹穴中。用CTLA4-Ig(腹膜內，每週兩次)、BMS-2m126-24-Fc(皮下，每週一次)或兩者之組合以指定劑量處理小鼠，第一次給藥在移植前一天起始。產生排斥反應之時間由如每日藉由同種異體移植之心電圖(ECG)裝置評定缺乏心肌收縮性持續連續三日所定義。正如所預期，在無任何處理之情況下，接受新生BALB/c心臟之C57BL/6小鼠在移植之後不久排斥移植物，中值存活時間(median survival time，MST)為12天。用3 mg/kg、20 mg/kg之dAb或25 mg/kg之CTLA4-Ig之單一療法對延長同種異體移植物之存活無影響或影響極小(MST：分別為12天、15天及13天)。然而，在用20 mg/kg dAb與25 mg/kg CTLA4-Ig之組合處理之組中，移植物存活顯著延長，顯示35天之MST(圖9)。此數據提供在人類腎移植患者中組合CD40L dAb與貝拉西普的基本原 理。非人類靈長類動物中之未來移植研究將進一步限定劑量且評定對用CD40L dAb BMS-986004耐受性誘導之潛在作用。
實例9 活體內非臨床藥物代謝動力學(PK)及藥物效應動力學(PD)
進行各種活體內研究以表徵BMS-986004、BMS-986003及小鼠CD40L dAb-Fc代用物BMS-2m-126-24-CT在非臨床配置中之PK及PD。關鍵發現概述如下。
量測BMS-986004 dAb之ELISA
開發基於酶聯結免疫吸附劑分析法(Enzyme-linked immunosorbency assay，ELISA)之生物分析方法來支持小鼠中之PK研究、急性及慢性功效研究及採用食蟹獼猴之探測性PK/PD研究。在所有情況下，獲得全血且在EDTA存在下製備血漿，隨後對樣品進行ELISA分析。
用ELISA分析量測BMS-986004之血漿濃度，ELISA分析採用人類CD40L抗原自測試樣品捕捉被分析物。測試樣品在4℃下解凍，充分混合且在由1×PBS、0.05%吐溫-20及1% BSA(PTB)構成的分析稀釋劑中1：100稀釋。使用1%正常猴子血漿/PTB作為稀釋劑進行樣品之後續稀釋。由此允許測試被分析物在若干稀釋度(102至105)下分析同時保持樣品基質在1%下。
重組三聚人類CD40L係獲自蛋白質結構與科學(Protein Structure and Science，PSS)，LVL且以2 μg/mL之最終濃度結合至96孔培養盤。測試樣品、品質控制(QC)樣品及 標準物用在PTB中稀釋至0.25 μg/ml之濃度之經親和力純化之兔抗重鏈(Vh)域構架多株抗體(Covance Research Products，Denver，PA)，接著用添加有受質(TMB-四甲基聯苯胺)之經辣根過氧化酶標記之驢抗兔多株二次抗體(Jackson Immunoresearch，West Grove，PA)來偵測，且用1 M磷酸停止酶促反應。在450 nm之波長下量測吸光度。使用標準曲線分析測試樣品中之BMS-986004。使用在每次操作當天製備之於1%猴子血漿中之標準曲線校正物來限定生物分析法之動態範圍。在100%血漿中，所得標準曲線之範圍為10 ng/mL至1200 ng/mL。BMS-986004之參照標準物係獲自生物學方法與產品發展(Biologics Process and Product Development，BPPD)，HPW。參照標準材料為製造批料之代表且用於研究方案中。使用20%之準確度及精密度(其被認為對於分析效能係可接受的)的準則評估標準曲線及QC。使用由得自校正物之濃度倒數(1/x)加權之4-參數羅吉斯擬合回歸模型定量測試樣品。
當儲存於-70℃下超過2個月時，藉由計算濃度與其參照材料所指定之標稱值的偏差所量測的QC樣品之效能在30 ng/ml至1000 ng/ml濃度下在純淨的猴子血漿中穩定。
量測小鼠代用dAb之ELISA
在小鼠血漿樣品中量測小鼠CD40L特異性dAb BMS-2m-126-24-CT以提供支持若干急性及慢性功效研究以及PK評定之曝露量數據。
雖然小鼠dAb之分析形式與人類dAb之分析形式在猴子樣品中非常類似，但仍存在一些差異。將小鼠血漿基質在分析稀釋劑中稀釋至1：10(10%)，且使用10%小鼠基質進行測試樣品之所有後續稀釋。類似地，所有標準物及QC亦於10%小鼠血漿中在ELISA培養盤上培育。使用小鼠CD40L捕捉被分析物來量測來自小鼠之測試樣品中之BMS-2m-126-24-CT濃度。因為小鼠dAb具有Vk構架，所以所有測試樣品、QC及標準物用在PTB中稀釋至0.5 μg/mL之濃度之經親和力純化之兔抗κ(Vk)域多株抗體(Covance Research Products，Denver，PA)偵測。檢驗(assay)及分析程序之其餘部分與分析人類CD40L dAb之程序類似。針對標準物及QC之反算濃度的接受準則亦與針對人類CD40L dAb之接受準則類似。如自標準曲線測定，在純淨的樣品基質中，BMS-2m-126-24-CT之定量範圍為12.5 ng/mL至600 ng/mL。
非臨床藥物代謝動力學
表13概述BMS-986004、BMS-986003及BMS-2m-126-24-CT在非臨床動物物種中之PK參數。
BMS-986004及BMS-986003在猴中展現類似的PK特徵(圖11A及圖11B)。在IV投藥之後，BMS-986004及BMS-986003之血漿濃度分別直至504及408 h展現雙指數降低。然後在參與兩項研究之50%猴中觀測到加速清除。在BMS-986004處理之後第38天收集之血漿樣品的免疫原性測試表明所有猴皆形成了抗藥物抗體(ADA)；且具有較高ADA含量之猴顯示較快的清除。雖然未對使用BMS-986003之IV PK研究進行免疫原性測試，但在PK/PD研究中，在用BMS-986003皮下給藥後之猴中觀測到類似程度的免疫原性，表明兩種蛋白質在猴中均具有免疫原性。因此，使用收集至多僅兩週(336小時)之曝露量確定BMS-986004及BMS-986003之終末半衰期(T1/2)為124小時及106小時。 BMS-986004與BMS-986003之分佈之穩態體積(Vss)分別為0.098 L/kg及0.074 L/kg。該等值大於血漿體積(0.06 L/kg)但小於細胞外流體之體積(0.2 L/kg)，表明蛋白質大部分滯留在細胞外空間內。BMS-986004與BMS-986003之總的身體血漿清除率(CLTp)分別為0.59 mL/h/kg及0.65 mL/h/kg。
將BMS-986004在猴中的PK參數與阿巴西普(類似大小的蛋白質)(78.5與78-kDa BMS-986004，基於胺基酸序列)之PK參數相比較，具有相同的經修飾之人類IgG1 Fc形式。正如所預期，BMS-986004之參數與阿巴西普之參數(0.6 mL/h/kg之CLTp，0.087 L/kg之Vss，5 d之T1/2)幾乎相同，表明BMS-986004與阿巴西普之人類PK可能類似。
在猴PK/PD研究中，評估BMS-986003在皮下(SC)投藥後之吸收。在用匙孔螺血氰蛋白(KLH)(一種T細胞依賴性抗原)免疫接種之前24小時，以0(媒劑對照)、0.2、2及20 mg/kg之單一皮下劑量對猴投與BMS-986003。給藥後，BMS-986003經緩慢吸收，Tmax在6小時至96小時範圍內(圖12)。對於所有劑量，BMS-986003之曝露量似乎小於與劑量成比例的量(less than dose-proportional)。在1：10：100之劑量比下，平均Cmax及AUC0-∞比率分別為1：12：80及1：7：44。以IV給藥(2 mg/kg)後之曝露量作為參照，且假定IV給藥後呈線性PK，在0.2、2及20 mg/kg下，BMS-986003之SC生物可用性分別為88%、74%及44%。終末T1/2因在給藥後2至5週對於大部分猴觀測到的免疫原性而混淆。因此，在0.2、2及20 mg/kg下，T1/2據估計分別為 85、66及105小時。
在以20 mg/kg IV投藥之後評估5c8-IgG1(在PK/PD研究中用作陽性對照的抗人類CD40L單株抗體)之PK(圖12)。當與以相同劑量SC給予之BMS-986003相比時，5c8-IgG1展現為其10倍的血漿曝露量及為其4倍的T1/2(表13)。
在單一IV及SC投藥後在小鼠中評估小鼠代用dAb-Fc融合蛋白(BMS-2m-126-24-CT)之PK(表13)。在單一IV(1 mg/kg)之後，血漿濃度遵循單指數下降，終末T1/2為101小時(圖13)。CLTp為1.85 mL/h/kg；且Vss在0.26 L/kg下，表明細胞外分佈。在1及10 mg/kg之單一SC劑量之後，BMS-2m-126-24-CT經緩慢吸收，Tmax為24小時。全身性曝露量以與劑量成比例的方式增加。在1：10之劑量比下，Cmax及AUC0-∞以1：11之比例提高。在1及10 mg/kg下，終末T1/2分別為100小時及120小時。在SC及IV投藥後之劑量調節曝露量之比率(AUC0-∞)大於1，表明在SC投藥之後完全吸收。
藥物代謝動力學/藥物效應動力學模型化
在PK/PD研究中，依照對抗KLH抗體反應之抑制量測BMS-986003之PD。在最高劑量20 mg/kg下，BMS-986003抑制70%對KLH之抗體反應(受抑制之反應。抗體反應之邊緣(15%)及無抑制出現在2及0.2 mg/kg下。相比而言，在相同劑量(20 mg/kg)下，5c8-IgG1與BMS-986003相比展現10倍的血漿曝 露量及4倍的T1/2。因此，5c8-IgG1抑制97%抗KLH抗體反應。為比較BMS-986003與5c8-IgG1之間的活體內效能，使用SAAM II(1.2.1版，Seattle，WA)執行PK/PD模型化。使用一階吸收動力學結合2室模型描述BMS-986003在SC投藥後之血漿濃度，其中在中樞室及周邊室中均出現消除。由於免疫原性引起之併發症及可能的非線性吸收，在各劑量下各別地擬合PK數據。
對於5c8-IgG1，使用具有中樞消除之2室模型。使用6室信號轉導模型使表示為IgG效價之平均值的抗KLH抗體反應模型化。KLH在體內之動力學假定為1室模型。使用Imax模型描述BMS-986003及5c8-IgG1對IgG產生的抑制，最大抑制等於100%。如圖14中所示，模型擬合曲線能夠描述PK及PD兩種特徵。BMS-986003及5c8-IgG1抑制KLH誘導之IgG產生的血漿IC50據估計分別為74±14及60±18 nM。此等結果表明此兩種分子之效能在活體內類似。
在IV PK研究中量測BMS-986004之CD40L受體佔有率(RO)。在11 mg/kg IV投藥之後，周邊-血液單核細胞(PBMC)上之BMS-986004的RO具有時間與濃度依賴性。執行PK/PD模型化以估計RO EC50。使用在給藥後504小時引入額外ADA介導之一階消除常數的經修改2室模型使血漿濃度模型化；且使用Emax模型()使RO模型化。如圖15中所示，擬合曲線能夠描述曝露量及RO兩者，據估計之RO EC50為3.4±0.3 nM且γ(希爾因子(hill factor))為3.1±0.1。相比而言，RO EC50為74±14 nM之 抗KLH抗體反應IC50的約1/22，表明為獲得可觀的(>50%)抗KLH抗體抑制，需要>95%RO。
實例10 非臨床毒物學單一劑量PK/PD研究
此研究之目標為1)測定BMS-986003當以單一劑量皮下給予猴時的耐受性，包括其潛在的免疫原性；2)評估其PD(例如抑制對T細胞依賴性抗原的抗體反應)及PK特徵；3)評估BMS-986003在皮下給藥之後之受體佔有率及周邊T細胞計數；及4)輔助用於腎移植研究及人類首次(first-in-human)給藥的劑量選擇。
對每個性別2隻食蟹獼猴之組以0(媒劑對照)、0.2、2或20 mg/kg之單一劑量形式在後胸腔中皮下投與BMS-986003。另外兩隻猴/性別接受20 mg/kg單一靜脈內劑量之5c8-IgG1(針對人類CD40L之單株抗體)，其在此研究中用作陽性對照。所有劑量皆在2 mL/kg下在媒劑(PBS；pH 7.2)中投與。為評定對T細胞依賴性抗體反應的作用，在藉由肌肉內注射(後四頭肌或尾側大腿)用測試物品給藥後約24小時或對用10 mg KLH對陽性對照給藥後立即對動物進行免疫接種。評估準則包括存活、PK、免疫原性、PD(抑制對T細胞依賴性抗原KLH之抗體反應)、臨床徵象、體重、食物消耗、周邊-血液免疫表型分析、受體佔有率及臨床-病理學評估(血液學、血清化學及凝血)。在6週給藥後觀察期之後使動物返回儲備。
在劑量20 mg/kg下，對於所有劑量組，BMS-986003經 緩慢吸收(Tmax=6小時至96小時)，且Cmax及AUCtot值以小於與劑量成比例的方式增加，且無明顯的性別差異。對於所有劑量，T1/2值據估計在69小時至104小時範圍內。BMS-986003實質上為免疫原性的；在6週給藥後時段內所有猴皆形成陽性抗藥物抗體(ADA)反應。在0.2及2 mg/kg下，在第22天，分別在4203及6469之平均組端點效價(EPT)下平均組總ADA反應達到峰值。在20 mg/kg下，ADA反應儘管為陽性但略有延遲且部分受抑制，與目標藥理學一致，在第36天在1828之平均組EPT下達到峰值。抗體之進一步表徵證明大部分結合至分子之dAb(非Fc)部分且在2種不同免疫分析形式中此等抗體據顯示阻斷BMS-986003與CD40L之結合，表明ADA具中和性。另外，在若干猴中，ADA之形成似乎加速BMS-986003之消除。
BMS-986003之平均PK參數呈現於表14中。
用於轉換之分子量對於BMS-986003為78104 Da，對於5c8-IgG1 mAb為150000 Da。
ND=未測定到；對於雄性之AUC額外在20%以上，因此未報導T1/2。
除了用5c8-IgG1處理之1隻雄性在第8天具有減少的紅血球(0.74×對照)、血色素(0.73×給藥前)及血容比(0.75×給藥前)，及接受5c8-IgG1之4隻猴中有3隻在第8天具有減少的淋巴細胞(0.53至0.65×給藥前)(表明淋巴細胞消耗)之外，不存在BMS-986003或5c8-IgG1相關的臨床觀察結果或對體重或臨床病理學參數之作用。
在投與20 mg/kg BMS-986003之後CD40L受體佔有率通常具有時間及劑量依賴性且更持久，與在此劑量及PD活性下更高及更持久的曝露量一致。對於BMS-986003，在0.2、2或20 mg/kg下，分別在給藥後24小時(97%)、6小時(99%)或48小時(99%)實現周邊-血液單核細胞(PBMC)上之平均峰值受體佔有率，分別在240、360或696小時下減少至<90%佔有率，且分別在360、696或1032小時下減少至<50%佔有率。相比而言，對於在20 mg/kg下之5c8-IgG1，在48小時實現PBMC上之平均峰值受體佔有率(100%)，且整個研究(1032小時或直至第44天)持續在97%下。
BMS-986003僅在20 mg/kg之高劑量下抑制針對KLH之抗體反應。在第8天至第30天在20 mg/kg下，相對於對照組，對KLH之幾何組平均抗體反應受到69%至83%抑制，83%之峰值抑制出現在第16天。在0.2或2 mg/kg BMS- 986003下未發生對抗體反應之抑制。此等數據證明在食蟹獼猴中，在至少1個月>90%之持久受體佔有率下及在直至第11天大於約10 μg/mL之持久血漿濃度下，BMS-986003能夠抑制T細胞依賴性抗體反應。對於陽性對照抗體5c8-IgG1，對KLH之幾何組平均抗體反應的74%至97%之抑制出現在第8天至第30天，至第16天出現97%之峰值抑制，其通常持續至第30天。
在研究期間，在絕對數目的B細胞(CD45+、CD20+、CD3-)、總T(CD45+、CD3+)細胞、輔助T(CD45+、CD3+、CD4+、CD8-)細胞、細胞毒性T(CD45+、CD3+、CD4-、CD8+)細胞或自然殺手(CD45+、CD3-、CD16+)細胞中未出現生物學上相關的BMS-986003相關變化，由此證實缺乏任何Fc效應功能。然而，在第8天，用20 mg/kg 5c8-IgG1處理之4隻猴中有3隻具有減少的T淋巴細胞(0.53×至0.66×給藥前)、兩種輔助T細胞(0.64×至0.77×給藥前)及細胞毒性(0.40×至0.61×給藥前)T細胞群體，表明消耗。
總之，以0.2、2或20 mg/kg之單一SC劑量形式投與之BMS-986003(AUC14195 μg*hr/mL)在食蟹獼猴中良好耐受，無藥物相關的不良作用。20 mg/kg劑量下之陽性對照5c8-IgG1引起對KLH之抗體反應完全持久的抑制及直至給藥後30天幾乎100%之持久受體佔有率。亦在第8天在接受5c8-IgG1之猴中注意到T-細胞之輕度消耗(0.40×至0.77×給藥前)，在BMS-986003情況下未觀測到。在第1天進行KLH免疫接種之後，在20 mg/kg下，BMS-986003能夠抑制對 KLH之抗體反應(峰值抑制為83%)，且具有直至第22天90%且直至第29天50%的持久受體佔有率。在20 mg/kg下出現對BMS-986003之免疫原性的類似抑制。然而，0.2及2 mg/kg之較低BMS-986003劑量並不抑制對KLH之抗體反應或抗藥物抗體反應。在較低劑量下藥理學之缺乏亦與減少的受體佔有率(亦即，至第11天[0.2 mg/kg]或至第16天[2 mg/kg]<90%；至第16天[0.2 mg/kg]或至第30天[2 mg/kg]<50%)及加速清除相關，可能歸因於ADA之形成。TDAR之抑制與此化合物之作用機制一致且不被認為係不良的。
實例11 評估TE/血栓之風險
已假設與抗CD40L單株抗體之投與有關之TE係由抗CD40L mAb-CD40L免疫複合體(IC)介導之血小板交聯所介導，由IC與FcgRIIa(IgG Fc受體)之結合促進，引起活化及凝集(圖10)。因此，預期阻斷IgG之Fc部分與FcgRIIa之相互作用可減輕血小板交聯及血栓。設計以下方法及途徑來評估TE及/或血栓之風險。
活體外血小板活化分析
進行若干活體外分析來測試以下假設，即血小板係由CD40L mab/sCD40L IC以FcgRIIa-依賴性方式活化。在測試BMS-986003及BMS-986004之前使用陽性對照5c8-IgG1來驗證分析。此等研究使用來自在血小板上表現hFcgRIIa受體之人類供體或小鼠之血液。藉由流動式細胞測量術使 用針對經充分驗證之血小板活化標記P選擇素(CD62P)及PAC-1(活化的GPIIb/IIIa)之抗體來偵測血小板活化。簡言之，在含有1 mM CaCl2之改良Tyrodes-HEPES中1：25稀釋血液，向其中添加偵測抗體及測試試劑，培育且分析血小板活化。初始實驗確定單獨sCD40L或5c8IgG1並不活化血小板，但1：1至1：8之不同免疫複合體比率的5c8：sCD40L顯著活化血小板。後續實驗使用5c8-IgG1或5c8-mIgG2a IC，5c8：sCD40L之莫耳比通常為1：3。
5c8/sCD40L IC引起之血小板活化可由抗FcgRIIa抗體阻斷
用FcgRIIa阻斷抗體IV.3進行研究以測試5c8/sCD40L IC引起之血小板活化是否的確為FcgRIIA介導的。將來自人類供體之血液與0.5 μg/μl FcgRIIa阻斷抗體IV.3一起預培育，隨後稀釋且與上述偵測抗體一起培育。二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate，ADP)(經由不同機制之血小板活化劑)用作陽性對照。如圖16中所示，5c8/sCD40 IC引起之血小板活化經IV.3完全阻斷，而ADP引起之活化未經阻斷抗體抑制，表明藉由IC引起之活化為FcgRIIa介導的。
惰性Fc尾部之選擇
對於潛在候選分子之要求為缺乏與FcgRIIa之結合以防潛在的血小板活化。使若干含有衍生自IgG1(例如5c8-CT及N297Q)或IgG4(例如5c8 S228P)之不同突變的5c8構築體表現且使用sCD40L與mAb之不同莫耳比篩檢不活化血小板之Fc尾部。除了5c8-CT及5c8-N297Q，野生型及大部分突變型構築體活化血小板(圖17)。缺乏Fc(5c8-Fab2)亦不活 化血小板，進一步確證IC血小板活化為Fc介導的。選擇CT尾部來對dAb候選物BMS-986003及BMS-986004進行形式設計。
FcgRIIa多形現象對血小板活化之作用
FcgRIIa之基因在密碼子131處可變，導致His-Arg(C A T/C G T)多形現象。在高加索人及非裔美國人約相等分佈的約100個個體中之基因型分佈對於高加索美國人為A/A(His同種接合子；14%)、A/G(His/Arg異種接合子；60%)及G/G(精胺酸同種接合子；26%)，且對於非裔美國人為A/A(30%)、A/G(51%)及G/G(19%)。Reilly等人，Clin.Diagn.Lab.Immunol.1：640-644(1994)。當用呈mIgG2或mIgG1 Fc形式之抗CD9處理時，在來自R131個體之樣品中注意到Fc依賴性血小板凝集，而來自H131個體之血小板僅在用呈mIgG2形式之抗-CD9處理時凝集；由此表明IgG1 mAb引起之Fc依賴性凝集可潛在地將患者群體分為低反應者及高反應者，其先前已在此多形現象的情況下加以報導。Tomiyama等人，Blood 80：2261-2268(1992)。為處理IgG1及CT Fc尾部引起之血小板活化中之任何潛在差異，針對hFcgRIIa多形現象分析19個供體的基因型且測試樣品中之血小板活化。供體集多形現象(RR；42%，HH；21%，HR；37%)足以評估IgG1形式之血小板活化中的任何潛在差異。作為文獻報導之代表，對於分析基因型之所有個體，5c8-IgG1/sCD40L IC引起之血小板活化為類似的。在5c8-CT/sCD40L IC的情況下未發現活化(圖18)， 表明在具有經形式設計成具有CT尾部之抗體的患者群體中無增加的TE之風險或風險最小。
BMS-986004：人類血液供體中之血小板活化
上述使用5c8之實驗支持選擇CT尾部作為BMS-986004之最佳形式(亦稱為BMS2h-572-633-CT-L2)。用5c8-IgG1、5c8-CT、F(ab)2及BMS-986004處理獲自6個供體之血液。血小板經5c8-IgG1但不經任何其他構築體(包括BMS-986004)活化(圖19)，表明此dAb在臨床研究中無引起血小板活化及TE之風險或風險較低。
BMS-986003：來自表現hFcgRIIa之小鼠中之血小板活化
為進一步確認抗CD40L抗體對血小板之活化係由FcgRIIa受體介導，用5c8-IgG1、5c8-IgG2a、dAb-IgG1、5c8-CT及BMS-986003(亦稱為BMS-2h572-633-CT)處理來自表現人類受體之轉殖基因小鼠的血液(R131基因型)。血小板經來自表現hFcgRIIa之小鼠而非野生型同窩出生仔畜之血液中的5c8-IgG1、5c8-IgG2a及dAb-IgG1/sCD40L IC特異性活化。5c8-CT及BMS-986003不活化血小板，進一步確證使用本發明所揭示之抗體的TE風險較低(圖20)。
實例12 抗原決定基結合實驗
圖25顯示為測試單價dAb分子BMS2h-503-1、BMS2h-572-6、BMS2h-719-17及單價抗CD40L 5c8 Fab片段是否彼此競爭結合至CD40L而設計之實驗的SPR感測器圖譜數據。使用經捕捉於抗生蛋白鏈菌素感測器晶片表面上之經 生物素標記之CD40L(biot-IZ-hCD40L)執行實驗。該等測試涉及依序注射指定分子(階段「a」)，緊接著在第二指定分子存在下注射相同分子(階段「b」)，接著解離(階段「c」)。針對結合之競爭經鑑別為在第一分子存在下，針對第二分子之結合信號減少(阻斷)，阻斷程度受各分子之締合及解離動力學支配。對於所測試之各對分子，當存在第一分子時，顯示第二分子之結合減少。此等結果表明BMS2h-503-1、BMS2h-572-6、BMS2h-719-17及5c8 Fab彼此競爭結合至biot-IZ-hCD40L。
圖26顯示指定的dAb-CT-長及5c8-CT-長分子與人類CD40L單體(三倍CD40L突變體(T211E、S222Y、H224K、[108-261]))或與CD40L三聚體(IZ-hCD40L)之結合的SPR感測器圖譜數據。dAb-CT-長及5c8-CT-長分子經由其「CT-長(CT-long)」Fc域捕捉於固定的抗人類IgG Fc(Biacore，GE Healthcare)抗體感測器晶片表面上。上方3幅圖中之數據顯示人類CD40L單體特異性結合至BMS2h-719-202-CT-長及5c8-CT-長，但不結合至含有來自BMS2h-572-6譜系之dAb的任一指定的dAb-CT-長分子。相比之下，下方3幅圖顯示CD40L三聚體(IZ-hCD40L)強結合至來自BMS2h-572-6譜系之所有測試dAb-CT-長分子以及BMS2h-719-202-CT-長及5c8-CT-長。此等結果表明來自BMS2h-572-6xx-CT-長譜系之分子對僅存在於CD40L三聚體上但不存在於單體人類CD40L上之抗原決定基具有特異性，而BMS2h-719-202-CT-長及5c8-CT-長結合至存在於CD40L單體及三聚體兩者 上之抗原決定基。
雖然已參考以上實例詳細描述本發明之實施例，但應理解在不偏離此等實施例之精神的情況下可進行各種修改，且將容易為熟練的業內人士所知。
圖1A描繪包含VH可變域BMS2h-572-633之域抗體融合至來自阿巴西普IgG1之經修飾之Fc尾部。
圖1B顯示可變域BMS2h-572-633之胺基酸序列(SEQ ID NO：1355)(藍色)。Fc融合蛋白為分子量77,984道爾頓(Dalton)之二聚體，各多肽鏈由354個胺基酸組成。可變域由連接子(綠色)融合至人類IgG1之突變型Fc構築體，其中三個半胱胺酸殘基(以紫色顯示)經絲胺酸取代，且一個脯胺酸(以紅色顯示)經絲胺酸殘基取代。
圖2描繪CD40-40L路徑之工作模型。上圖展示T細胞與APC之間相遇之初始階段。由pMHC複合體之T細胞受體(TCR)嚙合(信號1)偶合早期CD28-CD80相互作用(信號2)驅動之初始相遇足以達成三聚CD40L之細胞表面表現(下圖)。CD40L嚙合CD40引起灰色方框中概述之諸多生物反應。
圖3提供各種Fc域之序列(SEQ ID NOS 1356至1361，分別按出現順序)。連接子區顯示於方框中。
圖4顯示各種Fc經形式設計之域抗體(SEQ ID NOS 1362至1365，分別按出現順序)之實例。連接子區由方框指示。
圖5描繪在25℃下12.5 nM至0.39 nM BMS-986004(2：1連續稀釋)與捕捉於抗生蛋白鏈菌素SPR感測器晶片上之biot-IZ-hCD40L之結合的SPR感測器圖譜數據。彩線顯示雙參照之感測器圖譜數據，且黑線顯示數據之1：1朗繆爾(Langmuir)擬合，親合力影響之表觀Kd值為0.11 nM。
圖6顯示將19 μM IZ-hCD40L滴定至2 μM BMS-986004中(黑色)或將18 μM BMS-986004滴定至2 μM IZ-hCD40L中(藍色)的ITC數據。莫耳比(表觀化學計量)定義為每莫耳IZ-hCD40L三聚體及每莫耳二價BMS-986004 Fc二聚體。所獲得的作為橫座標上之當量點之莫耳比值表明超過1莫耳之BMS 986004可結合每莫耳IZ-hCD40L三聚體；然而，僅自ITC數據無法確定複合體之確切的結構模型。方形表示結合數據之積分熱且實線表示至「2組位點模型(2 sets of sites model)」之最佳擬合。
圖7顯示小鼠CD40L代用dAb-Fc之活體內功效(KLH誘導之抗體反應)。
圖8展示小鼠dAb BMS-2m-126-24-Fc及抗體MR-1抑制小鼠之TNBS誘導之結腸炎。
圖9顯示BMS-2m-126-24-Fc及CTLA4-Ig協同起作用以延長心臟同種異體移植物之存活。
圖10提供針對抗CD40單株抗體介導之血小板凝集的假設模型。
圖11A顯示BMS-986004在對猴以11 mg/kg IV給藥之後的血漿濃度對時間的曲線。
圖11B展示BMS-986003在對猴以2 mg/kg IV給藥之後的血漿濃度對時間的曲線。
圖12展示BMS-986003(在對猴以0.2、2及20 mg/kg SC給藥之後)及5c8 IgG1(在對猴以20 mg/kg IV給藥之後)的血漿濃度對時間的曲線。
圖13顯示BMS-2m-126-24-CT在對小鼠1 mg/kg IV及SC給藥以及10 mg/kg SC給藥之後的血漿濃度對時間的曲線。
圖14展示BMS-986003及5c8-IgG1血漿曝露量及抗KLH抗體反應(IgG效價)之PK/PD模型化。
圖15顯示BMS-986004血漿曝露量及在周邊血液單核細胞(PBMC)上之離體RO之PK/PD模型化。
圖16說明IV.3阻斷人類血液中5c8/sCD40L IC介導之血小板活化。
圖17顯示Fc變異體對人類血液中之血小板活化之作用。
圖18說明針對FcgRIIa多形現象分析基因型之人類供體血液中之5c8-CT/sCD40L IC活化血小板。
圖19圖示人類供體血液中之各種抗體活化血小板。
圖20顯示hFcgRIIa表現轉殖基因小鼠中之各種抗體(包括BMS-986003)活化血小板之程度。
圖21、22、23及24分別顯示來自譜系BMS2h-572、BMS2h-719、BMS2h-503及BMS2h-116之代表性域抗體多肽的ClustalW2比對。圖21按出現順序分別揭示SEQ ID NOS 243、251、257、262及274至276，圖22按出現順序分 別揭示SEQ ID NOS 352、354至355及357至361，圖23按出現順序分別揭示SEQ ID NOS 1087至1088，且圖24按出現順序分別揭示SEQ ID NOS 970至971及974。
圖25顯示使用單價dAb BMS2h-503-1、BMS2h-572-6、BMS2h-719-17及5c8之單價Fab片段之結合實驗的SPR感測器圖譜數據，其中所指出之分子彼此競爭結合至CD40L(生物素標記之IZ-hCD40L)。
圖26顯示測試BMS2h-572-619-CT-長、BMS2h-572-633-CT-長、BMS2h-572-6-CT-長、BMS2h-719-202-CT-長、BMS2h-572-608-CT-長、BMS2h-572-634-CT-長、BMS2h-572-614-CT-長、BMS2h-572-635-CT-長及5c8-CT-長分子與CD40L單體(上方3幅圖)或CD40L三聚體(下方3幅圖)之實驗的SPR感測器圖譜數據。
<110> 美商必治妥美雅史谷比公司
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Claims (41)

  1. 一種經分離之抗體多肽，其包含特異性結合人類CD40L之第一可變域，其中CD40L包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列，其中該第一可變域之胺基酸序列包含(a)CDR1區，其與BMS2h-572-633之CDR1區有多至三個胺基酸不同；(b)CDR2區，其與BMS2h-572-633之CDR2區有多至三個胺基酸不同；(c)CDR3區，其與BMS2h-572-633之CDR3區有多至三個胺基酸不同；(d)FR1區，其與BMS2h-572-633之FR1區有多至三個胺基酸不同；(e)FR2區，其與BMS2h-572-633之FR2區有多至三個胺基酸不同；(f)FR3區，其與BMS2h-572-633之FR3區有多至三個胺基酸不同，及(g)FR4區，其與BMS2h-572-633之FR4區有多至三個胺基酸不同；且其中該抗體多肽以100 pM至100 nM之EC50抑制CD40L與CD40結合。
  2. 如請求項1之抗體多肽，其中該第一可變域之胺基酸序列包含：(a)CDR1區，其與BMS2h-572-633之CDR1區有多至三個胺基酸不同； (b)CDR2區，其與BMS2h-572-633之CDR2區有多至三個胺基酸不同，及(c)CDR3區，其與BMS2h-572-633之CDR3區有多至三個胺基酸不同。
  3. 如請求項1之抗體多肽，其中該第一可變域之胺基酸序列與BMS2h-572-633之胺基酸序列有多至10個胺基酸不同。
  4. 如請求項3之抗體多肽，其中該第一可變域之胺基酸序列與BMS2h-572-633之胺基酸序列有多至5個胺基酸不同。
  5. 如請求項4之抗體多肽，其中該第一可變域之胺基酸序列與BMS2h-572-633之胺基酸序列有多至2個胺基酸不同。
  6. 如請求項5之抗體多肽，其中該第一可變域與BMS2h-572-633之胺基酸序列有1個胺基酸不同。
  7. 如請求項1之抗體多肽，其中該抗體多肽係選自BMS2h-572之譜系群(lineage group)，且其中該第一可變域之胺基酸序列進一步包含：(a)具有序列Trp-X1-Leu-Met-Gly(SEQ ID NO：2)之CDR1區，其中X1為Glu或Gln；(b)具有序列Gly-Ile-Glu-Gly-Pro-Gly-Asp-Val-Thr-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly(SEQ ID NO：3)之CDR2區；及(c)具有序列Lys-X2-Y2-Z2-Ser-Asp-Tyr(SEQ ID NO：4) 之CDR3區，其中X2為Asp或Glu，Y2為Ala或Ser，且Z2為Lys、Asn或Arg。
  8. 如請求項7之抗體多肽，其中該第一可變域之胺基酸序列進一步包含：(a)具有序列Glu-Val-Gln-Leu-Leu-Glu-Ser-Gly-Gly-Gly-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-Gly-Ser-Leu-Arg-Leu-Ser-Cys-Ala-Ala-Ser-Gly-Phe-Thr-Phe-Asn(SEQ ID NO：5)之FR1區；(b)具有序列Trp-X1-Arg-Gln-Ala-Pro-Gly-Lys-Gly-Leu-Glu-Trp-Val-Ser(SEQ ID NO：6)之FR2區，其中X1為Ala或Val；(c)具有序列Arg-Thr-Phe-Ile-Ser-Arg-Asp-Asn-Ser-Lys-Asn-Thr-Leu-Tyr-Leu-Gln-Met-Asn-Ser-Leu-Arg-Ala-Glu-Asp-Thr-Ala-Val-Tyr-Tyr-Cys-Val-Lys-Val-Gly(SEQ ID NO：7)之FR3區；及(d)具有序列Arg-Gly-Gln-Gly-Thr-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Ser(SEQ ID NO：8)之FR4區。
  9. 如請求項1之抗體多肽，其中該第一可變域包含BMS2h-572-633之胺基酸序列。
  10. 如請求項1至9中任一項之抗體多肽，其中該抗體多肽為域抗體(dAb)。
  11. 如請求項1至9中任一項之抗體多肽，其中該抗體多肽為包含該第一可變域及Fc域之融合多肽。
  12. 如請求項11之融合多肽，其中該融合多肽包含IgG4 Fc 域。
  13. 如請求項11之融合多肽，其中該融合多肽包含IgG1 Fc域。
  14. 如請求項11之融合多肽，其中該融合多肽包含CT-長域。
  15. 如請求項11之融合多肽，其中該融合多肽包含CT-短域。
  16. 如請求項11之融合多肽，其中該融合多肽包含N297Q長Fc域。
  17. 如請求項11之融合多肽，其中該融合多肽包含N297Q短Fc域。
  18. 如請求項1至9中任一項之抗體多肽，其中該抗體多肽進一步包含特異性結合第二抗原之第二可變域，其中該第二抗原為除人類CD40L以外之抗原。
  19. 如請求項18之抗體多肽，其中該第二抗原為分化簇(cluster of differentiation，CD)分子或主要組織相容性複合體(Major Histocompatibility Complex，MHC)II類分子。
  20. 如請求項18之抗體多肽，其中該第二抗原為血清白蛋白(SA)。
  21. 一種核酸，其編碼如請求項1至20中任一項之抗體多肽。
  22. 一種載體，其包含如請求項21之核酸。
  23. 一種經分離之宿主細胞，其包含如請求項22之載體。
  24. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之抗體多肽及醫藥學上可接受之載劑。
  25. 如請求項24之醫藥組合物，其進一步包含免疫抑制/免疫調節劑及/或抗發炎劑。
  26. 一種如請求項1至20中任一項之經分離之抗體多肽的用途，其係用於製備治療罹患免疫疾病或處於罹患免疫疾病風險之患者之藥劑。
  27. 如請求項26之用途，其中該經分離之抗體多肽係與免疫抑制/免疫調節劑及/或發炎劑組合投與。
  28. 如請求項26之用途，其中該免疫疾病為自體免疫疾病或移植相關疾病。
  29. 如請求項26之用途，其中該免疫疾病為移植相關疾病。
  30. 如請求項29之用途，其中該移植相關疾病包含實體器官、組織及/或細胞移植排斥。
  31. 如請求項29之用途，其中該移植相關疾病為移植物抗宿主疾病(graft versus host disease，GVHD)。
  32. 如請求項29之用途，其中該移植相關疾病為急性移植排斥。
  33. 如請求項29之用途，其中該移植相關疾病為慢性移植排斥。
  34. 如請求項29之用途，其中該經分離之抗體多肽係與CTLA4突變分子共同投與。
  35. 如請求項34之用途，其中該CTLA4突變分子為L104 EA29Y-Ig(貝拉西普(belatacept))。
  36. 如請求項26之用途，其中該免疫疾病係選自由以下組成之群：艾迪森氏症(Addison's disease)、過敏症、僵直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、自體免疫耳病、自體免疫眼病、自體免疫肝炎、自體免疫腮腺炎、結腸炎、冠心病、克羅恩氏症(Crohn's disease)、糖尿病(包括1型及/或2型糖尿病)、附睾炎、絲球體腎炎、葛瑞夫茲氏症(Graves' disease)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏症(Hashimoto's disease)、溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病、對重組藥品之免疫反應、全身性紅斑性狼瘡症、男性不育症、多發性硬化症、重症肌無力、天疱瘡、牛皮癬、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、硬皮病、修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、脊椎關節病、甲狀腺炎、移植排斥、血管炎、AIDS、異位性過敏症、支氣管哮喘、濕疹、麻風、精神分裂症、遺傳性抑鬱症、慢性疲勞症候群、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、心肌梗塞、中風、自閉症、癲癇症、阿瑟斯氏現象(Arthus's phenomenon)、全身性過敏反應(anaphylaxis)、酒精成癮性及藥物成癮性。
  37. 如請求項26之用途，其中該免疫疾病係選自由重症肌無力、特發性血小板減少性紫癜及全身性硬化症組成之群。
  38. 一種包含第一可變域之經分離之抗體多肽，其中該抗體多肽特異性結合人類CD40L，其中CD40L包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列，其中該抗體多肽與BMS2h-572-633之結合競爭，且其中該抗體多肽以100 pM至100 nM之EC50抑制CD40L與CD40之結合。
  39. 如請求項38之經分離之抗體多肽，其中該第一可變域包含選自由BMS2h-572、BMS2h-719、BMS2h-503及BMS2h-116組成之譜系群的抗體多肽之一的胺基酸序列。
  40. 如請求項39之經分離之抗體多肽，其中該第一可變域包含與以下至少95%一致之胺基酸序列：BMS2h-572-6、BMS2h-572-608、BMS2h-572-614、BMS2h-572-619、BMS2h-572-633、BMS2h-572-634、BMS2h-572-635、BMS2h-719-2、BMS2h-719-202、BMS2h-719-203、BMS2h-719-213、BMS2h-719-214、BMS2h-719-215、BMS2h-719-218、BMS2h-719-225、BMS2h-503-1、BMS2h-503-2、BMS2h-116-1312、BMS2h-116-1313或BMS2h-116-1320。
  41. 如請求項40之經分離之抗體多肽，其中該第一可變域包含以下之胺基酸序列：BMS2h-572-6、BMS2h-572-608、BMS2h-572-614、BMS2h-572-619、BMS2h-572-633、BMS2h-572-634、BMS2h-572-635、BMS2h-719-2、BMS2h-719-202、BMS2h-719-203、BMS2h-719-213、BMS2h-719-214、BMS2h-719-215、BMS2h-719-218、BMS2h-719-225、BMS2h-503-1、BMS2h-503-2、BMS2h-116-1312、BMS2h-116-1313或BMS2h-116-1320。
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