TW201307289A - 雜環化合物 - Google Patents

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Yuki Terauchi
Masamichi Shirakura
Yasuo Harada
Yutaka Kojima
Takumi Sumida
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Abstract

本發明提供一種新穎的化合物，其具有優良的抗腫瘤功效、安定性及新陳代謝安定性。本發明之化合物係由下列通式(1)表示□其中R1表示鹵素原子、芳基、芳氧基或任意被一或多個鹵素原子取代的低級烷基；R2表示氫原子、鹵素原子、低級烷基或低級烷氧基；及m表示1至3的整數；先決條件為當m表示2或3時，R1係相同或不同。

Description

雜環化合物
本發明關於一種雜環化合物。
氮芥自從1940年代首次問世在臨床上用作為抗癌劑，已經開發出多種抗癌藥物。實際上，例如，抗代謝物如5-氟尿嘧啶、抗腫瘤抗生素如阿黴素(adriamycin)、鉑錯合物如順氯氨鉑及源於植物之制癌劑如長春鹼醯胺(vindesine)已經用於臨床用途。
然而，大部分這些制癌劑具有相當大副作用，如消化症狀、骨髓抑制及脫毛症，因為其對於正常細胞也具有細胞毒性。由於這些副作用，使其應用範圍受到限制，另外，在大部分案例中，治療功效本身既局部又短暫。
除了治療功效及副作用以外，新陳代謝穩定性為對於藥物之重要基本要求之一，因為藥物在人體中的藥物動力學極受代謝的感受性之影響。再者，藥物中所含之醫藥活性成分的儲存安定性對於商業用途是很重要的。因此，評估候選藥物之新陳代謝穩定性及儲存安定性很重要。
新制癌劑已經有新進展；然而，卻仍沒有令人滿意的結果。專利文獻1、2及3分別揭示特定類型之具有纖維性抑制作用、抗腫瘤作用及STAT3/5活化抑制作用的化合物。然而，本案具體揭示之化合物與這些專利文獻中具體揭示者不同，且本案之化合物是否有抗腫瘤作用目前仍未知。
引用文獻之覽表 專利文獻
[專利文獻1] WO/2006/014012
[專利文獻2] WO/2007/066784
[專利文獻3] WO/2008/044667
[專利文獻4] JP2001-89412
因此本發明之目的在於提供不僅具有較低副作用之抗腫瘤功效而且還有藥物適合之代謝穩定性及儲存安定性的化合物。
發明人有鑑於上述目的進行深入研究。結果，發現以下通式(1)所示之化合物及其鹽具有低副作用之優良抗腫瘤功效，及藥物適合之代謝穩定性及儲存安定性。因此，其可用作為治療或預防多種不同癌症類型之藥用藥物。癌症的實例包括性類固醇荷爾蒙相關之癌症(例如，攝護腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、睪丸癌)及實體癌(例如，肺癌、結腸癌、膀胱癌、甲狀腺癌、食道癌、肝癌、腦癌、胰臟癌、胃癌、黑色素瘤)及血管癌(例如，急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤)。在此描述中之措辭“癌症”包括“腫瘤”。本發明基於此發現達成。
更明確地說，本發明提供第1項所示之藥用藥物。
第1項：一種下列通式(1)所示之化合物或其鹽：
其中R1表示鹵素原子、芳基、芳氧基或任意被一或多個鹵素原子取代的低級烷基；R2表示氫原子、鹵素原子、低級烷基或低級烷氧基；及m表示1至3的整數；先決條件為當m表示2或3時，R1係相同或不同。
第2項：根據第1項之化合物或其鹽，其中R2表示氫原子。
第3項：根據第1項之化合物或其鹽，其中R2表示鹵素原子。
第4項：根據第1項之化合物或其鹽，其中R2表示低級烷基。
第5項：根據第1項之化合物或其鹽，其中R2表示低級烷氧基。
第6項：根據第1項之化合物或其鹽，其係選自由下述化合物所組成的群組：N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺，N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯基-4-甲醯胺，N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2-氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2,3,4-三氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺，N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺，N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯基-4-甲醯胺，N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2-氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺，N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯基-4-甲醯胺，N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺，N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯基-4-甲醯胺，2-氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺，2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺，N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2-氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，及2,3,4-三氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺。
第7項：根據第1項之化合物或其鹽，其係選自由下述化合物所組成的群組：N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺，N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯基-4-甲醯胺，N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2-氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2,3,4-三氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺，N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺，N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯基-4-甲醯胺，N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2-氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺，N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯基-4-甲醯胺，N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺，N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯基-4-甲醯胺，2-氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺，2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺，N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2-氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2,3,4-三氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺，N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺鹽酸鹽，2-氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽，2,3,4-三氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺鹽酸鹽，N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽，2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺鹽酸鹽，N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺鹽酸鹽，N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽，2-氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽，2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺鹽酸鹽，N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽，2-氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽，及2,3,4-三氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺鹽酸鹽。
第8項：一種醫藥組成物，其包含根據第1至7項中任一項之通式(1)所示之化合物或其鹽，及藥理上可接受的載劑。
第9項：根據第8項之醫藥組成物，其係用於預防及/或治療癌症。
第10項：根據第1至7項中任一項之通式(1)所示之化合物或其鹽，其係用於醫藥組成物。
第11項：一種根據第1至7項中任一項之通式(1)所示之化合物或其鹽之用作為醫藥組成物的用途。
第12項：一種根據第1至7項中任一項之通式(1)所示之化合物或其鹽之用於製造醫藥組成物的用途。
第13項：一種預防及/或治療癌症之方法，其包含按照需要對患者投予根據第1至7項中任一項之通式(1)所示之化合物或其鹽。
較佳體系之說明
通式(1)所示之個別基團的具體實例如下所述。
低級烷氧基之實例包括具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
低級烷基之實例包括具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基及己基。
任意被一或多個鹵素原子取代之低級烷基之實例包括，除了上述低級烷基以外，可被1至3個鹵素原子取代之具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、二氯甲基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯丁基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基及5,6-二溴己基。
鹵素原子之實例包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
芳基之實例包括C6至C10芳族基團，如苯基、1-萘基、2-萘基、鄰-甲苯基、間-甲苯基及對-甲苯基。
芳氧基之實例包括C6至C10芳族基，如苯氧基、1-萘氧基及2-萘氧基。
一較佳實例為通式(1)所示之化合物或其鹽，其中R1表示芳基、芳氧基或任意被一或多個鹵素原子取代的低級烷基；R2表示氫原子、鹵素原子、低級烷基或低級烷氧基；及m表示整數1。
另一較佳實例為通式(1)所示之化合物或其鹽，其中R1表示鹵素原子；R2表示氫原子、鹵素原子、低級烷基或低級烷氧基；及m表示1至3的整數；先決條件為當m表示2或3時，R1係相同或不同。
又另一較佳實例為通式(1)所示之化合物或其鹽，其中R1表示鹵素或任意被一或多個鹵素原子取代的低級烷基；R2表示氫原子、鹵素原子、低級烷基或低級烷氧基；及m表示整數2；先決條件為R1係相同或不同。
表1列出整個說明書中使用之縮寫。
在以下描述根據本發明之製造化合物的方法。
通式(1)所示之本發明的雜環化合物或其鹽可由熟於此藝之士依據本說明書之實施例和參考例使用技術知識輕易製造。例如，雜環化合物或其鹽可根據以下反應式所示之程序製造。
[反應式1]
其中R1、R2及m係如上所定義，且P為胺基保護基。
化合物(1)可藉由對化合物(2)進行去保護而製造。儘管去保護之條件依據該胺基保護基P之種類而變，但是並無特別限定，只要能進行去保護即可。例如，去保護可根據T.W. Green,Protective Groups in Organic Synthesis,4th edition,John Wiley & Sons,Inc.,p696-926中所述的方法。
當P為第三丁氧羰基時，去保護可於惰性溶劑中在每莫耳化合物(2)存在有1.0至100.0莫耳酸的情況下進行。
該酸之實例包括無機酸類如氫氯酸及硫酸；及有機酸如TFA及甲磺酸。
所用之溶劑並無特別限定，只要不會抑制反應並使起始材料能被溶於該溶液中至特定程度。溶劑的較佳實例包括AcOEt、MeOH、EtOH、1,4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、異丙醇、DMF及NMP。
該反應通常於-10至100℃，較佳0至50℃之溫度進行，且通常於0.5至50小時，較佳1至20小時完成。
以下詳細說明用於製備該起始化合物(2)之反應式A至C。
[反應式A]
其中R2及P係如上所定義，且X1為離去基。
化合物(5)也可藉由使化合物(3)與化合物(4)反應製造。反應可於鹼存在或不存在下，於惰性溶劑中或沒用任何溶劑的情況進行。
X1所示之離去基的實例包括鹵素(例如，氟、氯、溴、碘)、任意鹵化的C1-6芳磺氧基(例如，甲磺氧基、乙磺氧基、三氯甲磺氧基、三氟甲磺氧基等等)、芳磺氧基(例如，任意被1至3個選自C1-6烷基(例如，甲基、乙基等等)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等等)及硝基)及硝基之群組的取代基取代之C6-10芳磺氧基(例如，苯磺氧基、萘磺氧基))及鹵醯氧基(例如，三氯乙醯氧基及三氟乙醯氧基等)等。具體實例包括苯磺氧基、間-硝基苯磺氧基、對-甲苯磺氧基、三氯乙醯氧基及三氟乙醯氧基等。
該惰性溶劑之實例包括水；醚類如二噁烷、THF、Et2O、二甘醇二甲醚及甘醇二甲醚；芳烴類如苯、甲苯及二甲苯；鹵化烴類如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及四氯甲烷；低級(C1-6)醇類如MeOH、EtOH及異丙醇；酮類如丙酮及甲乙酮；極性溶劑如DMF、DMSO、六甲基磷酸三醯胺及乙腈；及其混合物。
許多習知鹼類均可用作為鹼。該鹼之實例包括無機鹼類，例如，鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈰及氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈰、碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；鹼金屬如鈉及鉀；金屬胺化物如胺化鈉；金屬氫化物如氫化鈉及氫化鉀；鹼金屬烷氧化物如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀及乙醇鉀；有機鹼類，例如，Et3N；DIPEA；三丙胺；吡啶；喹啉；DBN；DBU；及DABCO。這些鹼可單獨使用或以二或多種之組合使用。
以上的反應可按需要添加鹼金屬碘化物作為反應加速劑(如碘化鉀或碘化鈉)至反應系統進行。
化合物(4)通常以每莫耳化合物(3)為至少0.5莫耳，較佳1至5莫耳之量使用。
該鹼通常以每莫耳化合物(3)為0.5至10莫耳，較佳1至6莫耳之量使用。
該反應通常於0至250℃，較佳0至200℃之溫度進行，且通常於1至80小時完成。
[反應式B]
其中R2及P係如上所定義。
步驟1
化合物(6)可藉由使化合物(5)與甲基化劑反應製造。反應可於鹼存在或不存在下，於惰性溶劑中或沒用任何溶劑的情況進行。
甲基化劑之實例包括碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯及氟磺酸甲酯等。
該惰性溶劑之實例包括水；醚類如二噁烷、THF、Et2O、二甘醇二甲醚及甘醇二甲醚；芳烴類如苯、甲苯及二甲苯；鹵化烴類如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及四氯甲烷；低級(C1-6)醇類如MeOH、EtOH及異丙醇；酮類如丙酮及甲乙酮；極性溶劑如DMF、DMSO、六甲基磷酸三醯胺及乙腈；及其混合物。
許多習知鹼類均可用作為鹼。該鹼之實例包括無機鹼類，例如，鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈰及氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈰、碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；鹼金屬如鈉及鉀；金屬胺化物如胺化鈉；金屬氫化物如氫化鈉及氫化鉀；鹼金屬烷氧化物如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀及乙醇鉀；有機鹼類，例如，Et3N；DIPEA；三丙胺；吡啶；喹啉；DBN；DBU；及DABCO。這些鹼可單獨使用或以二或多種之組合使用。
該甲基化劑通常以每莫耳化合物(5)為0.9至10莫耳，較佳1至5莫耳之量使用。
該鹼通常以每莫耳化合物(5)為0.5至10莫耳，較佳1至5莫耳之量使用。
該反應通常於-10℃至100℃，較佳0℃至80℃之溫度進行，且通常於0.5至48小時，較佳1至24小時完成。
步驟2
化合物(7)可藉由將化合物(6)還原製造。還原可於催化性加氫還原劑存在下，於惰性溶劑中進行。
該催化性加氫還原劑之實例包括鈀黑、鈀碳、氧化鉑、鉑黑及雷氏鎳(Raney nickel)。
該惰性溶劑之實例包括羧酸類如甲酸及醋酸；醚類如二噁烷、THF、Et2O、二甘醇二甲醚及甘醇二甲醚；酯類如醋酸甲酯、AcOEt及醋酸異丙酯；及低級(例如，C1-6)醇類如MeOH、EtOH及異丙醇。
該反應通常可在氫氣氛中於大氣壓至約20 atm；及較佳大氣壓至10 atm；或在氫供體如甲酸、甲酸銨、環己烯或水合肼存在下進行。
該催化性加氫還原劑通常以化合物(6)為基準，以0.1至40重量%，及較佳1至20重量%之量使用。
該反應通常於-30℃至100℃，較佳0℃至60℃之溫度進行。
[反應式C]
其中R1、R2、m及P係如上所定義，且X2為離去基如鹵素原子(氟、氯、溴和碘)及羥基。
化合物(2)可藉由使化合物(7)與化合物(8)反應製造。
當X2為鹵素原子時，反應可於鹼存在或不存在下，於惰性溶劑中進行。
該惰性溶劑之實例包括水；醚類如二噁烷、THF、Et2O、二甘醇二甲醚及甘醇二甲醚；酯類如醋酸甲酯、AcOEt及醋酸異丙酯；芳烴類如苯、甲苯及二甲苯；鹵化烴類如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及四氯甲烷；低級(C1-6)醇類如MeOH、EtOH及異丙醇；酮類如丙酮及甲乙酮；極性溶劑如DMF、DMSO、六甲基磷酸三醯胺及乙腈；及其混合物。
許多習知鹼類均可用作為鹼。該鹼之實例包括無機鹼類，例如，鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈰及氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈰、碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；鹼金屬如鈉及鉀；金屬胺化物如胺化鈉；金屬氫化物如氫化鈉及氫化鉀；鹼金屬烷氧化物如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀及乙醇鉀；有機鹼類，例如，Et3N；DIPEA；三丙胺；吡啶；喹啉；DBN；DBU；及DABCO。這些鹼可單獨使用或以二或多種之組合使用。
在此反應中，化合物(8)通常以每莫耳化合物(7)為至少0.5莫耳，較佳1至5莫耳之量使用。
該鹼通常以每莫耳化合物(5)為0.5至10莫耳，較佳1至5莫耳之量使用。
該反應通常於-10至100℃，較佳0至80℃之溫度進行，且通常於5分鐘至48小時，較佳0.5至24小時完成。
當X2為羥基時，化合物(2)可根據習知醯胺鍵形成反應藉由使化合物(7)與化合物(8)反應製造。此醯胺鍵形成反應可輕易採用習知醯胺鍵形成反應之條件。例如，下列反應方法均可採用：(i)混合酸酐方法，其中使化合物(8)與鹵甲酸烷酯反應以形成混合酸酐，及接著使該混合酸酐與化合物(7)反應；(ii)活性酯方法，其中化合物(8)被轉化成活化酯如苯酯、對-硝苯酯、N-羥基丁二醯亞胺酯或1-羥基苯並三唑酯，或以苯並噁唑啉-2-噻酮轉化成活化醯胺，及接著使該活化酯或醯胺與化合物(7)反應；(iii)使用活化劑，其中在活化劑存在下使化合物(7)與化合物(8)進行縮合反應；及(iv)其他方法，例如，使用脫水劑如醋酸酐將化合物(8)轉化成羧酸酐，及接著使該羧酸酐與化合物(7)反應之方法；使化合物(8)與C1-6醇之酯與化合物(7)於高壓及高溫反應之方法；及使化合物(8)之酸鹵化物(即，羧酸鹵化物)與化合物(7)反應之方法。
一般，該混合酸酐方法(i)可於鹼存在或不存在下，於惰性溶劑中進行。
該惰性溶劑之實例包括鹵化烴類如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷及四氯甲烷；芳烴類如苯、甲苯及二甲苯；醚類如Et2O、二異丙醚、THF及二甲氧基乙烷；酯類如醋酸甲酯、AcOEt及醋酸異丙酯；非質子性極性溶劑如DMF、二甲亞碸及六甲基磷酸三醯胺；及其混合物。
該鹼之實例包括有機鹼類，例如，Et3N、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、DIPEA、二甲胺基吡啶、N-甲基嗎啉、DBN、DBU及DABCO；無機鹼類，例如，碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鈣；金屬氫化物如氫化鉀及氫化鈉；金屬如鉀及鈉；金屬胺化物如胺化鈉；及金屬烷氧化物如甲醇鈉及乙醇鈉。
可用於混合酸酐方法中之鹵甲酸烷酯的實例包括氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯及氯甲酸異丁酯。在此方法中，化合物(7)(一種鹵甲酸烷酯)及化合物(8)較佳按照等莫耳量使用，但是鹵甲酸烷酯及化合物(8)各自也可以每莫耳化合物(7)為0.5至2莫耳之量使用。
該反應通常於-20至150℃，較佳10至50℃進行，通常於5分鐘至30小時，較佳10分鐘至25小時完成。
該方法(iii)，其中縮合反應係於活化劑存在下進行，可於惰性溶劑中在鹼存在或不存在下進行。
該惰性溶劑之實例包括鹵化烴類如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷及四氯甲烷；芳烴類如苯、甲苯及二甲苯；醚類如Et2O、二異丙醚、THF及二甲氧基乙烷；酯類如醋酸甲酯、AcOEt及醋酸異丙酯；非質子性極性溶劑如DMF、二甲亞碸及六甲基磷酸三醯胺；及其混合物。
該鹼之實例包括有機鹼類如Et3N、DIPEA、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、N-乙基二異丙基胺、二甲胺基吡啶、N-甲基嗎啉、DBN、DBU及DABCO；無機鹼類，例如，碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鈣；金屬氫化物如氫化鉀及氫化鈉；金屬如鉀及鈉；金屬胺化物如胺化鈉；及金屬烷氧化物如甲醇鈉及乙醇鈉。
該活化劑之實例包括二環己基碳二亞胺、WSC、DEPC、DMT-MM、三苯膦、二苯次膦醯氯、氯化苯基-N-苯基磷醯胺、氯磷酸二乙酯、氰基磷酸二乙酯、二苯磷醯基疊氟化物及雙(2-酮基-3-噁唑啶基)膦醯氯及羰基二咪唑。該活化劑之適合量通常為以每莫耳化合物(8)為至少0.9莫耳，較佳1至5莫耳。
添加劑可與該活化劑一同使用。該添加劑之實例包括HOAT及HOBT等。
該反應通常於-20至180℃，較佳0至150℃進行，通常於5分鐘至90小時完成。
當採用的方法是使化合物(7)之酸鹵化物與化合物(8)反應，為上述之其他方法(iv)中之一者，該反應可於鹼存在或不存在下，於惰性溶劑中進行。該鹼之實例包括許多習知鹼類，例如適用於混合酸酐方法(i)之鹼類。除了上述溶劑以外，該惰性溶劑之實例亦包括醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基纖維素及甲基纖維素；乙腈；吡啶；丙酮；及水。化合物(7)對化合物(8)之酸鹵化物的比例並沒有限制，且可適當選自廣大範圍。其通常適合使用，例如每莫耳化合物(8)之酸鹵化物使用至少0.9莫耳，較佳1至5莫耳之化合物(7)。
該反應通常於-20至180℃，較佳0至150℃進行，通常於5分鐘至30小時完成。
必要時在實施反應之前，上述各反應式所示之起始化合物及中間化合物可先以適合保護基藉由習知方法進行官能基保護，及在反應之後藉由習知方法進行該保護基之去保護。
此外，各反應式中，各反應式所示之起始材料化合物及目標化合物均包括溶劑化物(例如，水合物、乙醇化物等等)形式之化合物。
根據本發明之化合物(1)包括立體異構物及光學異構物。
各反應式所示之起始材料化合物及目標化合物可按照適當鹽形式使用。各步驟獲得之目標化合物可用於下個步驟而不需要單離。
根據以上反應式獲得之各個目標化合物可由反應混合物單離及純化，方法是例如，在冷卻反應混合物之後，進行單離程序如過濾、濃縮、萃取等等以分離出粗製反應產物，及接著對該粗製反應產物進行一般純化程序如管柱層析、再結晶化等等。
本發明之化合物當中，具有鹼性基團者可輕易與常見之醫藥可接受的酸類形成鹽類。此酸之實例包括氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸及其他無機酸類、甲磺酸、對-甲苯磺酸、醋酸、檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、乳酸及其他有機酸類等等。
本發明之化合物當中，具有酸性基團者可輕易藉由與醫藥可接受的鹼性化合物反應形成鹽類。此鹼性化合物之實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等等。
在本發明之化合物中，一或多個原子可被一或多個同位素原子取代。該同位素原子之實例包括氘(2H)、氚(3H)、13C、14N、18O等等。
下列為含本發明之化合物作為活性成分的醫藥製劑之說明。
此醫藥製劑係藉由將本發明之化合物調配於常見醫藥製劑中，使用通常使用之稀釋劑或賦形劑如填料、增效劑、黏結劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等等獲得。
此醫藥製劑之形式可根據治療用途選自多個不同形式。典型的實例包括錠劑、丸劑、粉末、溶液、懸浮液、乳液、顆粒、膠囊、栓劑及注射劑(溶液、懸浮液等等)等。
為了形成錠劑，可使用多種不同習知載劑之任何者，包括，例如，乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素及其他賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯基吡咯烷酮及其他黏結劑；乾澱粉、藻酸鈉、洋菜粉、昆布粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐之脂肪酸酯類、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單縮水甘油酯、澱粉、乳糖及其他崩解劑；白糖、硬脂(stearin)、可可脂、氫化油類及其他崩解抑制劑；季銨鹼、月桂基硫酸鈉及其他吸收促進劑；甘油、澱粉及其他潤濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠態矽酸及其他吸收劑；純化的滑石、硬脂酸酯類、硼酸粉末、聚乙二醇及其他潤滑劑等等。
此錠劑可視需要以常見塗佈材料製備包衣錠劑，例如糖衣錠、明膠包覆錠、腸衣錠、膜衣錠、雙-或多-層錠等等。
為了形成丸劑，多種不同習知載劑之任何者均可使用，包括，例如，葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石及其他賦形劑；阿拉伯膠粉末、黃蓍膠粉末、明膠、乙醇及其他黏結劑；昆布糖、洋菜及其他崩解劑等等。
為了形成栓劑，多種不同習知載劑之任何者均可使用，包括，例如，聚乙二醇、可可脂、高級醇類、高級醇之酯類、明膠、半合成縮水甘油酯類等等。
為了形成注射劑，把溶液、乳液或懸浮液殺菌且較佳製成與血液等滲透壓。多種不同習知之廣為使用的稀釋劑之任何者均可用以製備該溶液、乳液或懸浮液。此稀釋劑之實例包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇(polyoxylated isostearyl alcohol)、聚氧乙烯山梨醇酐之脂肪酸酯類等等。在此案例中，該醫藥製劑可含有量足以製備等滲透壓溶液之氯化鈉、葡萄糖或甘油，並可含有常見助溶劑、緩衝液、止痛藥等等，且另外，必要的話，可含有著色劑、防腐劑、調味劑、甜味劑等等，及/或其他藥物。
在該醫藥製劑中之本發明的化合物比例並沒有限制且可適當選自廣大範圍。該醫藥製劑通常較佳含有1至70重量%之本發明的化合物。
根據本發明之醫藥製劑的投予途徑並沒有限制，且該製劑可藉由適於該製劑形態、患者年齡和性別、病況及其他身體狀況之途徑投予。例如，錠劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒及膠囊均經口服。注射劑視需要可單獨或與常見注射輸液如葡萄糖液或胺基酸液等混合經靜脈內投予，或單獨經肌肉內、皮內、皮下或腹膜內投予。栓劑係經直腸內投予。
該醫藥製劑之劑量根據使用方法、患者年齡和性別、病症嚴重性及其他健康狀況適當選擇，且通常以單劑或多重劑的形式，為0.001至100 mg/kg體重/日，且較佳0.001至50 mg/kg體重/日。
因為該劑量隨著多個不同狀況變化，所以小於以上範圍之劑量可能就夠了，或可能會需要大於以上範圍之劑量。
以下顯示本發明使用之化合物的製造實施例，接著為這些化合物之藥理測試結果。
參考例1 {3-甲氧基-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯基}胺基甲酸第三丁酯之製造
在氫氣氛下於40℃將2-甲氧基-4-硝基酚(3.22 g)、二碳酸二第三丁酯(4.16 g)及碳上鈀(5重量%，2.03 g)於EtOH(100 mL)中之混合物攪拌5小時。透過Celite墊子過濾混合物並在減壓下濃縮濾液以得到褐色油。將該油溶於DMF(80 mL)中。對該溶液添加2-氯-5-硝基吡啶(3.02 g)及碳酸鉀(3.95 g)。於室溫攪拌1小時及50℃攪拌3小時之後，透過Celite墊子過濾混合物並在減壓下濃縮濾液。將剩餘物稀釋於AcOEt和水中，並以AcOEt萃取。以水、飽和NaCl水溶液清洗有機層，透過無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。對該剩餘物添加Et2O/丙酮並於室溫攪拌該混合物過夜。藉由過濾收集所得之沉澱物，並藉由矽膠管柱層析法(正己烷/AcOEt=9/1至3/1)純化濾液。將這些合併以提供呈淺黃色固體之標題化合物(5.44 g)。1H-NMR(CDCl3) δ: 1.53(9H,s),3.76(3H,s),6.54(1H,s),6.76(1H,dd,J=8.5,2.4 Hz),6.99-7.06(2H,m),7.43(1H,s),8.44(1H,dd,J=9.0,2.7 Hz),9.00-9.02(1H,m)。
參考例2 {3-甲基-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯基}胺基甲酸第三丁酯之製造
對(4-羥基-3-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(5.00 g)之DMF(50 mL)溶液添加2-氯-5-硝基吡啶(3.91 g)及碳酸鉀(4.64 g)。在80℃攪拌4小時之後，在減壓下濃縮混合物。將剩餘物稀釋於AcOEt和水中，並以AcOEt萃取。以水、飽和NaCl水溶液清洗有機層，透過無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。對該剩餘物添加Et2O並於室溫攪拌該混合物2小時。藉由過濾收集所得之沉澱物以提供呈褐色粉末之標題化合物(6.04 g)。1H-NMR(CDCl3) δ: 1.52(9H,s),2.12(3H,s),6.49(1H,brs),6.98(1H,d,J=8.6 Hz),6.99(1H,d,J=9.0 Hz),7.21(1H,dd,J=8.5,2.7 Hz),7.39(1H,s),8.46(1H,dd,J=9.0,2.9 Hz),9.03(1H,d,J=2.9 Hz)。
參考例3 {3-甲氧基-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯之製造
於0℃對{3-甲氧基-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(4.42 g)之DMF(80 mL)溶液添加NaH(60%於油中，0.51 g)。在0℃攪拌10分鐘之後，加入碘甲烷(1.91 g)及於室溫攪拌混合物1小時。將該混合物倒入冰水中並以AcOEt萃取。以水、飽和NaCl水溶液清洗有機層，並透過無水Na2SO4乾燥。在減壓下除去溶劑以提供呈褐色油之標題化合物(4.80 g)。1H-NMR(CDCl3) δ: 1.49(9H,s),3.30(3H,s),3.74(3H,s),6.87(1H,dd,J=8.5,2.4 Hz),6.96-7.05(2H,m),7.09(1H,d,J=8.5 Hz),8.45(1H,dd,J=9.0,2.7 Hz),9.02(1H,d,J=2.4 Hz)。
按照與參考例3實質相同之方式使用適當起始材料製造下列化合物。
參考例4 {3-氟-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.49(9H,s),3.30(3H,s),7.07-7.24(4H,m),8.51(1H,dd,J=9.0,2.7 Hz),9.01(1H,d,J=2.7 Hz)。
參考例5 甲基{3-甲基-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯基}胺基甲酸第三丁酯之製造
於0℃對NaH(60%於油中，640 mg)之DMF(50 mL)懸浮液添加{3-甲基-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(5.00 g)。在0℃攪拌10分鐘之後，加入碘甲烷(3.08 g)並攪拌混合物3小時。將該混合物倒入冰水中並以AcOEt萃取。以水、飽和NaCl水溶液清洗有機層，並透過無水Na2SO4乾燥。在減壓下除去溶劑。剩餘物係藉由矽膠管柱層析法(正庚烷/AcOEt=6/1至1/1)純化以提供呈白色固體之標題化合物(4.35 g)。1H-NMR(CDCl3) δ: 1.48(9H,s),2.14(3H,s),3.28(3H,s),7.01(1H,dd,J=9.2,0.6 Hz),7.02(1H,d,J=8.5 Hz),7.15(1H,dd,J=8.5,2.4 Hz),7.18-7.23(1H,br m),8.47(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),9.04(1H,dd,J=2.7,0.5 Hz)。
參考例6 甲基{4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯基}胺基甲酸第三丁酯之製造
於0℃對NaH(60%於油中，1.22 g)之THF(30 mL)懸浮液添加{4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(7.77 g)。在0℃攪拌10分鐘之後，加入碘甲烷(4.33 g)並於室溫攪拌混合物3小時。將該混合物倒入冰水中並以AcOEt萃取。以水、飽和NaCl水溶液清洗有機層，並透過無水Na2SO4乾燥。在減壓下除去溶劑。剩餘物係藉由矽膠管柱層析法(正己烷/AcOEt=2/1)純化以提供呈淺黃色固體之標題化合物(6.30 g)。1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(9H,s),3.30(3H,s),7.03(1H,dd,J=9.0,0.5 Hz),7.11-7.13(2H,m),7.31-7.34(2H,m),8.48(1H,dd,J=9.0,2.7 Hz),9.05(1H,d,J=2.7 Hz)。
參考例7 {4-[(5-胺基吡啶-2-基)氧基]-3-甲氧基苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯之製造
在氫氣氛下於40℃攪拌{3-甲氧基-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯(4.80 g)及碳上鈀(5重量%，1.36 g)於EtOH(100 mL)中之混合物2小時。透過Celite墊子過濾混合物並在減壓下濃縮濾液。剩餘物係藉由矽膠管柱層析法(正己烷/AcOEt=3/2至3/7)純化以提供呈黃色油之標題化合物(3.58 g)。1H-NMR(CDCl3)δ: 1.46(9H,s),3.26(3H,s),3.46(2H,brs),3.77(3H,s),6.73-6.82(2H,m),6.88-6.93(1H,m),7.00(1H,d,J=8.3 Hz),7.07(1H,dd,J=8.5,2.9 Hz),7.66(1H,d,J=2.9 Hz)。
參考例8 {4-[(5-胺基吡啶-2-基)氧基]-3-甲基苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯之製造
在氫氣氛下於45℃攪拌{3-甲基-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(4.35 g)及碳上鈀(10重量%，620 mg)於AcOEt(80 mL)中之混合物3小時。透過Celite墊子過濾混合物並在減壓下濃縮濾液。剩餘物係藉由矽膠管柱層析法(正庚烷/AcOEt=1/1至3/7)純化以提供呈白色固體之標題化合物(3.55 g)。1H-NMR(CDCl3) δ: 1.46(9H,s),2.19(3H,s),3.24(3H,s),3.52(2H,brs),6.68(1H,d,J=8.5 Hz),6.90(1H,d,J=8.8 Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,2.4 Hz),7.05(1H,dd,J=8.5,2.9 Hz),7.08-7.13(1H,br m),7.68(1H,d,J=2.9 Hz)。
參考例9 {4-[(5-胺基吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯之製造
在氫氣氛下於50℃攪拌甲基{4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(3.28 g)及碳上鈀(10重量%，328 mg)於EtOH(30 mL)中之混合物4小時。透過Celite墊子過濾混合物並在減壓下濃縮濾液。剩餘物係藉由矽膠管柱層析法(正己烷/AcOEt=2/1)純化以提供呈淺黃色固體之標題化合物(2.79 g)。1H-NMR(CDCl3) δ: 1.44(9H,s),3.24(3H,s),3.54(2H,brs),6.76(1H,d,J=8.5 Hz),6.99-7.02(2H,m),7.08(1H,dd,J=8.5,2.9 Hz),7.17-7.19(2H,m),7.72(1H,d,J=2.9 Hz)。
參考例10 {4-[(5-胺基吡啶-2-基)氧基]-3-氟苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯之製造
{3-氟-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯(2.79 g)於EtOH(57 mL)中之溶液係經氬沖刷，接著以碳上鈀(5重量%，以活性碳支撐，濕式，Degussa F101 ra/w型)(0.6 g)處理。接著將反應混合物放在氫氣氛下並於40℃劇烈攪拌2小時。透過Celite墊子過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液以提供呈白色粉末之標題化合物(2.59 g)。1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(9H,s),3.25(3H,s),3.48(2H,brs),6.82(1H,d,J=8.7 Hz),6.98-7.03(1H,m),7.07-7.15(3H,m),7.64(1H,dd,J=3.1,0.6 Hz)。
參考例11 [3-氟-4-({5-[(4-苯氧基苯甲醯基)胺基]吡啶-2-基}氧基)苯基]甲基胺基甲酸第三丁酯之製造
於0℃對{4-[(5-胺基吡啶-2-基)氧基]-3-氟苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯(0.5 g)及三乙胺(0.36 mL)之AcOEt(12 mL)溶液添加4-苯氧基苯甲醯氯(390 mg)之AcOEt(5 mL)溶液，接著在0℃攪拌所得之混合物10分鐘。將所得之混合物分離出來並以H2O及Et2O清洗以得到呈白色粉末之標題化合物(0.53 g)。1H-NMR(CDCl3) δ: 1.48(9H,s),3.27(3H,s),7.01(1H,d,J=8.8 Hz),7.03-7.23(6H,m),7.05(2H,d,J=8.8 Hz),7.36-7.43(2H,m),7.77(1H,s),7.84(2H,d,J=8.8 Hz),8.19(1H,d,J=2.2 Hz),8.22(1H,dd,J=8.7,2.8 Hz)。
按照與參考例11實質相同之方式使用適當起始材料製造下列化合物。
參考例12 [4-({5-[(聯苯-4-基羰基)胺基]吡啶-2-基}氧基)-3-氟苯基]甲基胺基甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.48(9H,s),3.27(3H,s),7.03-7,08(1H,m),7.03(1H,d,J=8.8 Hz),7.14(1H,d,J=11.7 Hz),7.17(1H,t,J=8.7 Hz),7.38-7.52(3H,m),7.61-7.65(2H,m),7.72(2H,d,J=8.5 Hz),7.87(1H,s),7.95(2H,d,J=8.5 Hz),8.23(1H,d,J=2.2 Hz),8.27(1H,dd,J=8.7,2.8 Hz)。
參考例13 {3-氟-4-[(5-{[4-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基}吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.48(9H,s),3.26(3H,s),6.96-7.18(4H,m),7.73(2H,d,J=8.1 Hz),7.97(2H,d,J=8.1 Hz),8.15(1H,s),8.20(1H,dd,J=8.9,2.8 Hz),8.22(1H,s)。
參考例14 {3-氟-4-[(5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基}吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.48(9H,s),3.28(3H,s),7.04(1H,d,J=9.0 Hz),7.07(1H,s),7.14(1H,d,J=10.0 Hz),7.18(1H,t,J=8.7 Hz),7.49(1H,d,J=11.7 Hz),7.61(1H,d,J=8.3 Hz),8.21(1H,dd,J=8.9,2.8 Hz),8.27(1H,d,J=2.7 Hz),8.28-8.38(2H,m)。
參考例15 [3-氟-4-({5-[(2,3,4-三氟苯甲醯基)胺基]吡啶-2-基}氧基)苯基]甲基胺基甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.48(9H,s),3.28(3H,s),7.03-7.08(1H,m),7.03(1H,d,J=9.0 Hz),7.12-7.21(3H,m),7.89-7.99(1H,m),8.11-8.18(1H,m),8.17(1H,dd,J=8.8,2.7 Hz),8.25(1H,d,J=2.7 Hz)。
參考例16 甲基[3-甲基-4-({5-[(4-苯氧基苯甲醯基)胺基]吡啶-2-基}氧基)苯基]胺基甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.47(9H,s),2.17(3H,s),3.26(3H,s),6.88(1H,dd,J=8.8,0.8 Hz),6.98(1H,d,J=8.5 Hz),7.03-7.09(5H,m),7.12-7.16(1H,br m),7.18-7.22(1H,m),7.37-7.42(2H,m),7.84-7.86(3H,m),8.18-8.22(2H,m)。
參考例17 [4-({5-[(聯苯-4-基羰基)胺基]吡啶-2-基}氧基)-3-甲基苯基]甲基胺基甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.47(9H,s),2.17(3H,s),3.26(3H,s),6.89(1H,d,J=9.0 Hz),6.99(1H,d,J=8.5 Hz),7.08(1H,dd,J=8.5,2.4 Hz),7.12-7.17(1H,br m),7.40-7.42(1H,m),7.46-7.50(2H,m),7.62-7.64(2H,m),7.70-7.72(2H,m),7.94-7.97(2H,m),7.97-8.00(1H,br m),8.22-8.26(2H,m)。
參考例18 甲基{3-甲基-4-[(5-{[4-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基}吡啶-2-基)氧基]苯基}胺基甲酸第三丁酯之製造
於0℃在{4-[(5-胺基吡啶-2-基)氧基]-3-甲基苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯(0.5 g)及三乙胺(0.32 mL)之AcOEt(15 mL)溶液中緩緩添加4-(三氟甲基)苯甲醯氯(237 mL)，接著在室溫攪拌所得之混合物30分鐘。對該溶液添加AcOEt(10 mL)及水(10 mL)，以AcOEt萃取該混合物。以飽和NaHCO3水溶液及飽和NaCl水溶液清洗有機層，透過無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。添加己烷(20 mL)之後，劇烈攪拌該溶液。收集所得之沉澱物，提供呈白色固體之標題化合物(700 mg)。1H-NMR(CDCl3) δ: 1.47(9H,s),2.13(3H,s),3.24(3H,s),6.86(1H,d,J=8.8 Hz),6.95(1H,d,J=8.5 Hz),7.01-7.08(1H,m),7.12(1H,s),7.73(2H,d,J=8.1 Hz),7.98(2H,d,J=7.8 Hz),8.06-8.31(1H,br m),8.17(1H,d,J=8.8 Hz),8.26(1H,d,J=2.7 Hz)。
按照與參考例18實質相同之方式使用適當起始材料製造下列化合物。
參考例19 {4-[(5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基}吡啶-2-基)氧基]-3-甲基苯基]甲基胺基甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.47(9H,s),2.18(3H,s),3.27(3H,s),6.91(1H,d,J=8.8 Hz),7.00(1H,d,J=8.5 Hz),7.10(1H,dd,J=8.5,2.4 Hz),7.13-7.19(1H,br m),7.49(1H,d,J=11.7 Hz),7.61(1H,d,J=8.3 Hz),8.18(1H,dd,J=8.8,2.8 Hz),8,29-8.36(3H,m)。
參考例20 甲基[4-({5-[(4-苯氧基苯甲醯基)胺基]吡啶-2-基}氧基)苯基]胺基甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.46(9H,s),3.26(3H,s),6.94(1H,d,J=8.8 Hz),7.03-7.09(6H,m),7.18-7.25(3H,m),7.37-7.43(2H,m),7.84-7.87(3H,m),8.21(1H,dd,J=8.8,2.7 Hz),8.25(1H,d,J=2.7 Hz)。
參考例21 [4-({5-[(聯苯-4-基羰基)胺基]吡啶-2-基}氧基)苯基]甲基胺基甲酸第三丁酯
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.46(9H,s),3.26(3H,s),6.96(1H,d,J=8.8 Hz),7.07-7.10(2H,m),7.23-7.25(2H,m),7.40-7.42(1H,m),7.46-7.50(2H,m),7.62-7.64(2H,m),7.71-7.73(2H,m),7.95-7.97(3H,m),8.26(1H,dd,J=8.8,2.6 Hz),8.30(1H,d,J=2.6 Hz)。
實施例1 N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基]-4-苯氧基苯甲醯胺之製造
將[3-氟-4-({5-[(4-苯氧基苯甲醯基)胺基]吡啶-2-基}氧基)苯基]甲基胺基甲酸第三丁酯(0.53 g)溶於TFA(4 mL)並於室溫攪拌5分鐘。在減壓下使混合物蒸發並將剩餘物溶於AcOEt。加入冰冷的5M NaOH以將pH調節至12，並以AcOEt萃取該混合物。以水及飽和NaCl水溶液清洗有機層，透過無水MgSO4乾燥及在減壓下濃縮。將剩餘物溶於Et2O，並攪拌該溶液1日。收集所得之沉澱物並以Et2O清洗以得到呈白色粉末之標題化合物(0.29 g)。1H-NMR(CDCl3) δ: 2.83(3H,s),3.78(1H,brs),6.35-6.44(2H,m),6.96(1H,d,J=9.3 Hz),6.99-7.09(5H,m),7.17-7.22(1H,m),7.36-7.43(2H,m),7.68(1H,s),7.84(2H,d,J=8.9 Hz),8.16-8.23(2H,m)。
按照與實施例1實質相同之方式使用適當起始材料製造下列化合物。
實施例2 N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺熔點：190.0至190.5℃(dec.) 實施例3 N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.82(3H,s),6.32-6.46(2H,m),6.91-7.06(2H,m),7.74(2H,d,J=8.1 Hz),7.89(1H,s),7.97(2H,d,J=8.1 Hz),8.19(1H,dd,J=8.7,2.7 Hz),8.20(1H,s)。
實施例4 2-氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.83(3H,d,J=5.1 Hz),3.80(1H,d,J=4.9 Hz),6.36-6.46(2H,m),6.98(1H,d,J=8.8 Hz),7.03(1H,t,J=8.7 Hz),7.49(1H,d,J=11.7 Hz),7.60(1H,d,J=7.3 Hz),8.17(1H,dd,J=8.8,2.7 Hz),8.26(1H,d,J=2.4 Hz),8.27-8.35(2H,m)。
實施例5 2,3,4-三氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.83(3H,s),3.81(1H,brs),6.35-6.45(2H,m),6.97(1H,d,J=9.0 Hz),7.03(1H,t,J=8.7 Hz),7.10-7.19(1H,m),7.88-7.98(1H,m),8.12(1H,brs),8.13(1H,dd,J=8.8,2.7 Hz),8.24(1H,d,J=2.7 Hz)。
實施例6 N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.10(3H,s),2.83(3H,s),3.63(1H,brs),6.47(1H,dd,J=8.5,2.7 Hz),-6.50(1H,d,J=2.4 Hz),6.82(1H,d,J=8.8 Hz),6.89(1H,d,J=8.5 Hz),7.03-7.08(4H,m),7.17-7.22(1H,m),7.38-7.41(2H,m),7.79(1H,brs),7.83-7.85(2H,m),8.15(1H,dd,J=8.8,2.8 Hz),8.18(1H,d,J=2.4 Hz)。
實施例7 N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-苯甲醯胺
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.11(3H,s),2.83(3H,s),3.63(1H,brs),6.47(1H,dd,J=8.4,2.8 Hz),6.50(1H,d,J=2.8 Hz),6.83(1H,d,J=8.8 Hz),6.90(1H,d,J=8.4 Hz),7.39-7.41(1H,m),7.46-7.49(2H,m),7.61-7.64(2H,m),7.69-7.71(2H,m),7.91(1H,brs),7.92-7.95(2H,m),8.19(1H,dd,J=8.8,2.8 Hz),8.22(1H,d,J=2.4 Hz)。
實施例8 N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺 N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基]-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製造
於0℃對甲基{3-甲基-4-[(5-{[4-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基}吡啶-2-基)氧基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(0.6 g)於CH2Cl2(1 mL)中之溶液添加3份TFA(3.32 mL)。在0℃攪拌30分鐘之後，在減壓下使混合物蒸發並將剩餘物溶於AcOEt。加入冰冷的2M NaOH(10 mL)，以AcOEt萃取該混合物。以水及飽和NaCl水溶液清洗有機層，透過無水Na2SO4乾燥，及在減壓下濃縮。添加Et2O(20 mL)之後，劇烈攪拌該溶液。收集所得之沉澱物並使該沉澱物自Et2O/AcOEt/己烷再結晶以提供呈白色粉末之標題化合物(0.44 g)。1H-NMR(CDCl3) δ: 2.09(3H,s),2.83(3H,s),3.64(1H,s),6.46(1H,dd,J=8.5,2.9 Hz),6.49(1H,d,J=2.9 Hz),6.83(1H,d,J=9.0 Hz),6.88(1H,d,J=8.5 Hz),7.74(2H,d,J=8.1 Hz),7.92-8.01(3H,m),8.14(1H,dd,J=8.9,2.8 Hz),8.21(1H,d,J=2.7 Hz)。
按照與實施例8實質相同之方式使用適當起始材料製造下列化合物。
實施例9 2-氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.11(3H,s),2.84(3H,s),3.65(1H,brs),6.48(1H,dd,J=8.4,2.8 Hz),6.51(1H,d,J=2.4 Hz),6.84(1H,d,J=8.8 Hz),6.90(1H,d,J=8.4 Hz),7.48(1H,d,J=11.7 Hz),7.60(1H,d,J=8.1 Hz),8.13(1H,dd,J=8.8,2.8 Hz),8.27-8.34(3H m)。
實施例10 N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.84(3H,s),6.61-6.64(2H,m),6.86(1H,d,J=8.8 Hz),6.96-6.99(2H,m),7.03-7.07(4H,m),7.18-7.21(1H,m),7.38-7.41(2H,m),7.80(1H,brs),7.83-7.85(2H,m),8.15(1H,dd,J=8.8,2.8 Hz),8.20(1H,d,J=2.8 Hz)。
實施例11 N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-苯甲醯胺
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.84(3H,s),6.62-6.64(2H,m),6.87(1H,d,J=8.8 Hz),6.98-6.99(2H,m),7.40-7.41(1H,m),7.46-7.49(2H,m),7.61-7.64(2H,m),7.69-7.71(2H,m),7.90(1H,brs),7.93-7.95(2H,m),8.19(1H,dd,J=8.8,2.6 Hz),8.24(1H,d,J=2.6 Hz)。
實施例12 N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺之製造
於0℃對{4-[(5-胺基吡啶-2-基)氧基]-3-甲氧基苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯(0.60 g)及三乙胺(0.26 g)之AcOEt(10 mL)溶液添加4-(三氟甲基)苯甲醯氯(0.38 g)。於室溫攪拌混合物1小時。將該混合物倒入水中並以AcOEt萃取。以水、飽和NaCl水溶液清洗有機層，透過無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正己烷/AcOEt=9/1至7/3)純化剩餘物以得到黃色非晶形粉末。將該粉末溶於CH2Cl2(10 mL)中，接著添加TFA(1 mL)。於室溫攪拌該混合物2小時。在減壓下除去溶劑之後，將剩餘物倒入飽和NaHCO3水溶液並以AcOEt萃取。以水、飽和NaCl水溶液清洗有機層，透過無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正己烷/AcOEt=7/3至3/7)純化剩餘物以提供呈無色油之標題化合物(0.42 g)。1H-NMR(CDCl3) δ: 2.84(3H,s),3.73(3H,s),6.20(1H,dd,J=8.5,2.7 Hz),6.25(1H,d,J=2.7 Hz),6.89(1H,d,J=8.8 Hz),6.95(1H,d,J=8.3 Hz),7.74(2H,d,J=8.3 Hz),7.94-8.02(3H,m),8.11-8.22(2H,m)。
按照與實施例12實質相同之方式使用適當起始材料製造下列化合物。
實施例13 N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.84(3H,s),3.73(3H,s),3.74(1H,s),6.18-6.27(2H,m),6.88(1H,d,J=8.8 Hz),6.94-6.98(1H,m),7.01-7.09(4H,m),7.17-7.22(1H,m),7.36-7.43(2H,m),7.72-7.87(3H,m),8.11-8.18(2H,m)。
實施例14 N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺
沸點：161.4至161.8℃
實施例15 2-氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.86(3H,s),3.65-3.85(1H,brm),3.75(3H,s),6.22(1H,dd,J=8.5,2.7 Hz),6.28(1H,d,J=2.4 Hz),6.90(1H,d,J=8.8 Hz),6.97(1H,d,J=8.5 Hz),7.48(1H,d,J=11.7 Hz),7.60(1H,d,J=8.1 Hz),8.12(1H,dd,J=8.8,2.7 Hz),8.24-8.35(3H,m)。
實施例16 2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.86(3H,s),3.68-3.78(4H,m),6.22(1H,dd,J=8.5,2.7 Hz),6.27(1H,d,J=2.4 Hz),6.90(1H,d,J=8.8 Hz),6.97(1H,d,J=8.5 Hz),7.10-7.19(1H,m),7.89-7.97(1H,m),8.06-8.16(2H,m),8.24(1H,d,J=2.7 Hz)。
實施例17 2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.11(3H,s),2.83(3H,s),3.57-3.72(1H,m),6.48(1H,dd,J=8.5,2.9 Hz),6.51(1H,d,J=2.9 Hz),6.83(1H,d,J=8.8 Hz),6.90(1H,d,J=8.5 Hz),7.10-7.19(1H,m),7.87-7.96(1H,m),8.07-8.12(1H,m),8.12-8.21(1H,m),8.23-8.28(1H,m)。
實施例18 N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.84(3H,s),6.61-6.63(2H,m),6.87(1H,d,J=8.8 Hz),6.94-6.97(2H,m),7.73-7.75(2H,m),7.97-7.99(2H,m),8.04(1H,brs),8.14(1H,dd,J=8.8,2.6 Hz),8.23(1H,d,J=2.6 Hz)。
實施例19 2-氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.85(3H,s),3.70(1H,brs),6.63-6.65(2H,m),6.88(1H,d,J=8.8 Hz),6.98-7.00(2H,m),7.49(1H,d,J=12.0 Hz),7.60(1H,dd,J=8.3,1.0 Hz),8.14(1H,dd,J=8.8,2.8 Hz),8.28-8.34(3H,m)。
實施例20 2,3,4-三氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺之製造
於0℃對{4-[(5-胺基吡啶-2-基)氧基]苯基}甲基胺基甲酸第三丁酯(0.50 g)及三乙胺(0.32 g)之AcOEt(10 mL)溶液添加2,3,4-三氟苯甲醯氯(0.37 g)。於室溫攪拌混合物1小時。將該混合物倒入水中並以AcOEt萃取。以水、飽和NaCl水溶液清洗有機層，透過無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將該殘餘物溶於CH2Cl2(10 mL)中，接著添加TFA(3 mL)。在室溫攪拌2小時之後，將混合物倒入飽和NaHCO3水溶液並以AcOEt萃取。以水、飽和NaCl水溶液清洗有機層，透過無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(正己烷/AcOEt=2/1)純化剩餘物以提供呈白色固體之標題化合物(0.55 g)。1H-NMR(CDCl3) δ: 2.84(3H,s),3.71(1H,brs),6.62-6.65(2H,m),6.87(1H,d,J=8.8 Hz),6.97-6.99(2H,m),7.11-7.18(1H,m),7.89-7.95(1H,m),8.10(1H,dd,J=8.8,2.7 Hz),8.14-8.17(1H,br m),8.27(1H,d,J=2.7 Hz)。
實施例21 N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺鹽酸鹽之製造
於0℃對N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺(0.34 g)之EtOH(7 mL)溶液添加6M HCl(0.14 mL)。於0℃攪拌所得之混合物。使該所得之沈澱物自EtOH/H2O再結晶以得到呈白色粉末之標題化合物(0.28 g)。1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 2.76(3H,s),6.60-6.69(1H,m),6.70-6.80(1H,m),7.06(1H,d,J=8.8 Hz),7.08-7.17(5H,m),7.20-7.26(1H,m),7.43-7.49(2H,m),8.01(2H,d,J=9.4 Hz),8.18(1H,dd,J=8.8,2.7 Hz),8.41(1H,d,J=2.2 Hz),10.35(1H,s)。
按照與實施例21實質相同之方式使用適當起始材料製造下列化合物。
實施例22 2-氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 2.77(3H,s),6.66-6.76(1H,m),6.77-6.88(1H,m),7.10(1H,d,J=9.0 Hz),7.17(1H,t,J=8.9 Hz),7.75(1H,d,J=8.3 Hz),7.87-7.95(2H,m),8.17(1H,dd,J=9.0,2.7 Hz),8.38(1H,d,J=2.4 Hz),10.78(1H,s)。
實施例23 2,3,4-三氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺鹽酸鹽
1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 2.78(3H,s),6.70-6.81(1H,m),6.82-6.94(1H,m),7.10(1H,d,J=9.0 Hz),7.19(1H,t,J=8.8 Hz),7.44-7.54(1H,m),7.56-7.65(1H,m),8.16(1H,dd,J=8.8,2.7 Hz),8.37(1H,d,J=2.4 Hz),10.70(1H,s)。
實施例24 N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽之製造
於0℃對N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.30 g)之EtOH(3 mL)溶液添加6M HCl水溶液(0.13 mL)。於0℃攪拌所得之混合物。使所得之沉澱物自EtOH/H2O再結晶，得到呈白色粉末之標題化合物(0.20 g)。1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 2.14(3H,s),2.91(3H,s),7.11(1H,d,J=9.0 Hz),7.17(1H,d,J=8.5 Hz),7.32(1H,dd,J=8.5,2.4 Hz),7.36-7.43(1H,m),7.93(2H,d,J=8.3 Hz),8.19(2H,d,J=8.1 Hz),8.25(1H,dd,J=8.9,2.8 Hz),8.48(1H,d,J=2.4 Hz),10.71(1H,s)。
按照與實施例24實質相同之方式使用適當起始材料製造下列化合物。
實施例25 2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺鹽酸鹽
沸點：222.9至225.4℃(dec.)
實施例26 N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺鹽酸鹽
沸點：202.2至202.3℃
實施例27 N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
沸點：217.6至218.2℃
實施例28 2-氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
沸點：197.0至198.1℃
實施例29 2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺鹽酸鹽
沸點：207.1至209.8℃
實施例30 N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 2.90(3H,s),7.12(1H,d,J=8.8 Hz),7.23-7.24(2H,m),7.42-7.44(2H,m),7.92-7.94(2H,m),8.18-8.20(2H,m),8.26(1H,dd,J=8.8,2.6 Hz),8.54(1H,d,J=2.6 Hz),10.73(1H,s)。
實施例31 2-氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 2.89(3H,s),7.11(1H,d,J=8.8 Hz),7.20-7.22(2H,m),7.37-7.39(2H,m),7.75(1H,d,J=8.1 Hz),7.90-7.94(2H,m),8.20(1H,dd,J=8.8,2.6 Hz),8.46(1H,d,J=2.6 Hz),10.83(1H,s)。
實施例32 2,3,4-三氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺鹽酸鹽(1：1)之製造
於室溫對2,3,4-三氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺(0.55 g)之EtOH(10 mL)溶液添加6M HCl(0.27 mL)。於室溫攪拌所得之混合物。藉由過濾收集所得之沉澱物以得到呈白色粉末之標題化合物(0.35 g)。1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 2.89(3H,s),7.11(1H,d,J=8.8 Hz),7.20-7.23(2H,m),7.38-7.40(2H,m),7.47-7.52(1H,m),7.58-7.64(1H,m),8.18(1H,dd,J=8.8,2.7 Hz),8.45(1H,d,J=2.7 Hz),10.75(1H,s)。
按照與實施例21實質相同之方式使用適當起始材料製造下列化合物。
實施例33 N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺鹽酸鹽 實施例34 N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽 實施例35 N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺鹽酸鹽 實施例36 N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺鹽酸鹽 實施例37 2-氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽 實施例38 N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺鹽酸鹽 實施例39 N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺鹽酸鹽 實施例40 N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯-4-甲醯胺鹽酸鹽 藥理測試 癌細胞之抗增生效應(活體外)
根據Skehan P.等人之方法(J Natl Cancer Inst. 1990 Jul 4；82(13)：1107-12)藉由硫羅丹明(sulforhodamine) B方法測定人類肝癌細胞(HuH-7)之生長抑制。在此研究中，將HuH-7細胞植入96-孔微孔板中之含10%胎牛血清的DMEM培養基上。在5%二氧化碳存在下於37℃培育24小時之後，加入測試化合物，並另外再培育該細胞5日。培育之後，加入三氯醋酸溶液以產生10%之最終濃度，及將該細胞靜置於4℃ 1小時將其固定。接著，以水清洗細胞以除去培養基及三氯醋酸，並於空氣中乾燥。將乾燥的細胞儲存於4℃直到以硫羅丹明B將其染色。將含0.4%硫羅丹明B之1%醋酸溶液加入各孔中，並於室溫靜置20至30分鐘。丟棄上澄液之後，以1%醋酸溶液清洗各孔，及加入10 mM參(參-(羥甲基)胺基甲烷)溶液同時攪拌以洗提攝入細胞中之染料。接著，於492 nm之測量波長及690 nm之參考波長測定光學密度，並算出差值。各孔中之細胞生長活性係定義為藉由測試孔中之OD減去不含細胞的對照孔中之OD(492 nm與690 nm之間的吸收度差值)求得的值。
藉由比較於含測試化合物之孔中的細胞生長活性與不含該測試化合物之對照組的細胞生長活性而求出該測試化合物之50%抑制濃度(IC50(nM))。
將結果顯示於表2。
肝微粒體中之新陳代謝穩定性
在此研究中，將222.5 μL之0.22 mg/mL肝微粒體分配於各試管，並加入2.5 μL之100 μM測試化合物。接著，將22.5 μL之此混合物分配至500 μL之含乙腈的內部標準以作為0分鐘試樣，並於37℃預培育剩餘物5分鐘。藉由添加22.5 μL之10 mM NADH/NADPH開始反應，及經過10和20分鐘之後，將25 μL之反應混合物分配至500 μL之含乙腈的內部標準。把試樣離心分離(5700 rpm，4℃，10分鐘)，並藉由LC/MS/MS分析上澄液。計算由剩餘百分比對數對培育時間關係之線性迴歸的斜率(-ke)，及使用下列方程式計算固有清除率(CLint)。
將結果顯示於表3中。
安定性測試
為了在不進行長期安定性測試的情況下估計化合物安定性，在熱-及酸-應力條件下估計已溶解之化合物的安定性。
將約0.005 g之測試化合物溶於50 mL的移動相，並使用此溶液作為試樣溶液。測試時將該溶液置於褐色玻璃瓶並儲存於70℃。根據下列條件依循液相層析法指示之取樣時刻進行20 μL之各試樣溶液的測試。在溶液中偵測到之總譜峰面積中的測試化合物譜峰面積之剩餘比率(%)係藉由自動積分法求出。操作條件如以下。偵測器：紫外線吸收光度計(波長：254 nm)；管柱：內徑約4 mm及長度約15 cm之不銹鋼管，其填充供液相層析法用之十八烷基矽烷化的矽膠(粒徑5μm)；管柱溫度：約40℃之恆溫；移動相：水、乙腈及三氟醋酸(500：500：1)之混合物；流速：1 mL/min；測量時間：25分鐘；取樣時刻：第0日、第1日及第3日。按照以下方式計算出測試化合物譜峰面積之剩餘比率(%)。
測試化合物之譜峰面積/溶液偵測到之總譜峰面積×100。
藉由以上方法，可確認一些代表性化合物(例如實施例30)擁有優良的儲存安定性。

Claims (13)

  1. 一種下列通式(1)所示之化合物或其鹽：[式1] 其中R1表示鹵素原子、芳基、芳氧基或任意被一或多個鹵素原子取代的低級烷基；R2表示氫原子、鹵素原子、低級烷基或低級烷氧基；及m表示1至3的整數；先決條件為當m表示2或3時，R1係相同或不同。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2表示氫原子。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2表示鹵素原子。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2表示低級烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2表示低級烷氧基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其係選自由下述化合物所組成的群組：N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺，N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯基-4-甲醯胺，N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2-氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2,3,4-三氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺，N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺，N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯基-4-甲醯胺，N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2-氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺，N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯基-4-甲醯胺，N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺，N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯基-4-甲醯胺，2-氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺，2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺，N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2-氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，及2,3,4-三氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其係選自由下述化合物所組成的群組：N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺，N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯基-4-甲醯胺，N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2-氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2,3,4-三氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺，N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺，N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯基-4-甲醯胺，N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2-氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺，N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯基-4-甲醯胺，N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺，N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}聯苯基-4-甲醯胺，2-氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺，2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺，N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2-氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，2,3,4-三氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺，N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺鹽酸鹽，2-氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽，2,3,4-三氟-N-{6-[2-氟-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺鹽酸鹽，N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽，2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺鹽酸鹽，N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-苯氧基苯甲醯胺鹽酸鹽，N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽，2-氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽，2,3,4-三氟-N-{6-[2-甲氧基-4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺鹽酸鹽，N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽，2-氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽，及2,3,4-三氟-N-{6-[4-(甲胺基)苯氧基]吡啶-3-基}苯甲醯胺鹽酸鹽。
  8. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之通式(1)所示之化合物或其鹽，及藥理上可接受的載劑。
  9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用於預防及/或治療癌症。
  10. 如申請專利範圍第1項之通式(1)所示之化合物或其鹽，其係用於醫藥組成物。
  11. 一種如申請專利範圍第1項之通式(1)所示之化合物或其鹽之用作為醫藥組成物的用途。
  12. 一種如申請專利範圍第1項之通式(1)所示之化合物或其鹽之用於製造醫藥組成物的用途。
  13. 一種如申請專利範圍第1項之通式(1)所示之化合物或其鹽之用於製造供預防及/或治療癌症的藥物之用途。
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