KR101797797B1 - 암치료를 위한 4-(메틸아미노페녹시)피리딘-3-일-벤즈아미드 유도체 - Google Patents

암치료를 위한 4-(메틸아미노페녹시)피리딘-3-일-벤즈아미드 유도체 Download PDF

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유타카 고지마
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Abstract

본 발명은 우수한 항종양 효과, 안정성 및 대사적 안정성을 갖는 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (1) 로 표시된다:
[화학식 1]
Figure 112013027440487-pct00008
(1)
[식 중, R1 은 할로겐 원자, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 아릴기, 아릴옥시기 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내며;
m 은 1 내지 3 의 정수를 나타내고;
단, m 이 2 또는 3 을 나타내는 경우, R1 은 동일 또는 상이함].

Description

암치료를 위한 4-(메틸아미노페녹시)피리딘-3-일-벤즈아미드 유도체 {4-(METHYLAMINOPHENOXY)PYRIDIN-3-YL-BENZAMIDE DERIVATIVES FOR TREATING CANCER}
본 발명은 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
1940 년대 세계에서 처음으로 항암제로서 질소 머스터드를 임상적으로 사용한 이래, 수많은 항암제가 지금까지 개발되어 오고 있다. 사실상, 예를 들어 5-플루오로우라실 등의 대사길항물질, 아드리아마이신 등의 항종양 항생물질, 시스플라틴 등의 백금 착물, 및 빈데신 등의 식물 유래 항암물질이 임상적으로 사용되어 오고 있다.
그러나, 이들 항암물질 대부분은 정상 세포에 대해서도 세포 독성을 갖기 때문에 소화 장애, 골수억제 및 탈모 등의 상당한 부작용이 있다. 상기 부작용으로 인해, 적용 범위가 제한되고, 게다가, 치료 효과 자체는 대부분에 있어서 부분적이고 단기적이다.
치료 효과 및 부작용 이외에, 인체 내에서 약물의 통태학이 신진 대사에 대한 민감성에 의해 상당히 영향을 받게 되기 때문에, 대사적 안정성이 약물의 중요한 요건들중 하나이다. 나아가, 약물에 함유된 약학적으로 활성인 성분의 저장 안정성이 그의 통상적인 용도를 위해서 중요하다. 따라서, 약물 후보의 대사적 안정성 및 저장 안정성을 평가하는 것이 중요하다.
새로운 항암물질에 대한 개발이 이루어졌으나, 아직까지 만족스러운 결과는 얻어지지 않고 있다. 특허문헌 1, 2 및 3 에는 섬유화 저해 작용, 항종양 작용 및 STAT3/5 활성화 저해 작용을 각각 갖는 특정 종류의 화합물을 개시하고 있다. 그러나, 본 출원에 구체적으로 개시된 화합물이 상기 특허 문헌들에 구체적으로 개시된 것과 다르고, 본 출원의 화합물이 항종양 작용을 갖는지에 대해서는 알려져 있지 않다.
(특허문헌 1) WO/2006/014012
(특허문헌 2) WO/2007/066784
(특허문헌 3) WO/2008/044667
(특허문헌 4) JP2001-89412
따라서 본 발명의 목적은 부작용이 덜한 항종양 작용뿐만 아니라 약물에 적합한 대사적 안정성 및 저장 안정성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 전술한 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 실시하였다. 그 결과, 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 및 그 염이 부작용이 낮은 탁월한 항종양 작용, 및 약물에 적합한 대사적 안정성 및 저장 안정성을 갖는다는 것을 발견하였다. 따라서 상기 화합물은 각종 유형의 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약품으로서 유용하다. 상기 암의 예로는 성-스테로이드 호르몬 관련 암 (예컨대, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁암, 고환암) 및 고형암 (예컨대, 폐암, 결장암, 방광암, 갑상선암, 식도암, 간암, 뇌암, 췌장암, 위암, 흑색종) 및 혈액암 (예를 들어, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종) 을 포함한다. 본 서술에서 용어 "암" 은 "종양" 을 포함한다. 본 발명은 상기 발견에 근거하여 달성되었다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 항목 1 에 나타낸 의약품을 제공한다.
항목 1: 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그 염:
Figure 112013027440487-pct00001
(1)
[식 중, R1 은 할로겐 원자, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 아릴기, 아릴옥시기 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내며;
m 은 1 내지 3 의 정수를 나타내고;
단, m 이 2 또는 3 을 나타내는 경우, R1 은 동일 또는 상이함].
항목 2: 항목 1 에 있어서, R2 가 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 그 염.
항목 3: 항목 1 에 있어서, R2 가 할로겐 원자를 나타내는 화합물 또는 그 염.
항목 4: 항목 1 에 있어서, R2 가 저급 알킬기를 나타내는 화합물 또는 그 염.
항목 5: 항목 1 에 있어서, R2 가 저급 알콕시기를 나타내는 화합물 또는 그 염.
항목 6: 항목 1 에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 그 염:
N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드,
N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드,
N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드,
N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드,
N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드,
N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드,
N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드,
N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드,
N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드,
2-플루오로-N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드,
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드,
N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 및
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드.
항목 7: 항목 1 에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 그 염:
N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드,
N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드,
N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드,
N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드,
N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드,
N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드,
N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드,
N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드,
N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드,
2-플루오로-N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드,
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드,
N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드,
N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드 히드로클로라이드,
2-플루오로-N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,
2-플루오로-N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드 히드로클로라이드,
N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,
2-플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드, 및
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드 히드로클로라이드.
항목 1 내지 항목 7 중 어느 하나에 따른 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그 염, 및 약리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
항목 9: 항목 8 에 있어서, 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학 조성물.
항목 10: 항목 1 에 있어서, 약학 조성물에 사용하기 위한, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그 염.
항목 11: 약학 조성물로서의, 항목 1 내지 항목 7 중 어느 하나에 따른 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그 염의 용도.
항목 12: 약학 조성물의 제조를 위한, 항목 1 내지 항목 7 중 어느 하나에 따른 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그 염의 용도.
항목 13: 항목 1 내지 항목 7 중 어느 하나에 따른 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 및/또는 치료 방법.
화학식 (1) 에 나타낸 각각의 기의 구체예는 다음과 같다.
저급 알콕시기의 예로는 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형의 알콕시 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시 기를 포함한다.
저급 알킬기의 예로는 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형의 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 펜틸, 및 헥실 기를 포함한다.
하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 저급 알킬기의 예는 상술된 저급 알킬기 이외에, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 아이오도메틸, 디플루오로메틸, 디브로모메틸, 디클로로메틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-클로로프로필, 2,3-디클로로프로필, 4,4,4-트리클로로부틸, 4-플루오로부틸, 5-클로로펜틸, 3-클로로-2-메틸프로필, 5-브로모헥실, 및 5,6-디브로모헥실 기를 포함한다.
할로겐 원자의 예로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함한다.
아릴기의 예는 C6 내지 C 10 방향족기, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, o-톨릴, m-톨릴 및 p-톨릴 기를 포함한다.
아릴옥시기의 예는 C6 내지 C10 아릴옥시기, 예컨대 페녹시, 1-나프틸옥시 및 2-나프틸옥시를 포함한다.
일 바람직한 예는 하기를 갖는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그 염이다:
식 중에서,
R1 은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 아릴기, 아릴옥시기 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내며;
m 은 1 의 정수를 나타냄.
다른 바람직한 예는 하기를 갖는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그 염이다:
식 중에서
R1 은 할로겐 원자를 나타내고;
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
m 은 1 내지 3 의 정수를 나타내고;
단, m 이 2 또는 3 을 나타내는 경우, R1 은 동일 또는 상이함.
또 다른 바람직한 예는 하기를 갖는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그 염이다:
식 중에서
R1 은 할로겐 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 저급 알킬기를 나타내고;
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
m 은 2 의 정수를 나타내고;
단, R1 은 동일 또는 상이함.
표 1 은 명세서 곳곳에 사용된 약어 리스트이다.
약어 리스트
약어 설명
AcOEt 에틸 아세테이트
AcONa 아세트산 나트륨
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
AcOH 아세트산
mCPBA m-클로로퍼옥시벤조산
conc. 농축
DABCO 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DBN 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DEPC 디에틸 시아노포스포네이트
DIBAH 디이소부틸알루미늄 수소화물
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
dec. 분해
Et2O 디에틸 에테르
Et3N 트리에틸아민
EtOH 에틸 알코올
HOAT 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
HOBT-H2O 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
MeOH 메틸 알코올
mp 융점
MsCl 메탄술포닐 클로라이드
SRB 술포로다민 B
TCA 트리클로로아세트산
NaBH(OAc)3 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드
n-BuLi n-부틸리튬
NMP N-메틸피롤리돈
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Pd/C 탄소상 팔라듐
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PPh3 트리페닐포스핀
PPTS 피리디늄 p-톨루엔술포네이트
OD 광학 밀도
Pt/C 탄소상 백금
BAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
BDMSCl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
FA 트리플루오로아세트산
HF 테트라히드로푸란
MEDA 테트라메틸에틸렌디아민
MPDA 테트라메틸프로필렌디아민
SC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
SC-HCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법을 하기에 설명한다.
화학식 (1) 로 표시되는 본 발명의 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염은 본 명세서의 실시예 및 참고예에 기초하여 기술적 지식을 이용해 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 헤테로시클릭 화합물 또는 그 염은 이하의 반응식으로 나타내는 공정에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112013027440487-pct00002
[식 중, R1, R2, 및 m 은 상기와 동일하고, P 는 아미노-보호기임].
화합물 (1) 은 화합물 (2) 에 탈보호를 적용시켜 제조될 수 있다. 탈보호에 대한 조건은 아미노-보호기 P 의 종류에 따라 달라지는 반면, 탈보호가 진행하는 한 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 탈보호는 [T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis,4th edition, John Wiley & Sons, Inc., p696-926] 에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
P 가 tert-부톡시카르보닐인 경우, 탈보호는 화합물 (2) 몰당 1.0 내지 100.0 mole 의 산의 존재 하에 비활성 용매에서 수행될 수 있다.
산의 예는 염산 및 황산과 같은 무기산; 및 TFA 및 메탄술폰산과 같은 유기산을 포함한다.
사용되는 용매는 반응을 억제하지 않고 출발 물질을 어느 정도까지 용해시키는 한 특별히 제한되지 않다. 이의 바람직한 예는 AcOEt, MeOH, EtOH, 1,4-디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 이소프로판올, DMF 및 NMP 를 포함한다.
반응은 전형적으로 -10 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃ 의 온도에서 수행되고, 전형적으로 0.5 내지 50 시간, 바람직하게는 1 내지 20 시간 내에 완료된다.
출발 화합물 (2) 의 제조를 위한 반응식 A 내지 C 는 하기 상세히 설명된다.
[반응식 A]
Figure 112013027440487-pct00003
[식 중, R2 및 P 는 상기와 동일하고, X1 은 이탈기임].
화합물 (5) 는 또한 화합물 (3) 을 화합물 (4) 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 비활성 용매에서 또는 어떤 용매도 없이 염기의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다.
X1 로 표시되는 이탈기의 예는 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 임의로 할로겐화 C1-6 알킬술포닐옥시 (예, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 등), 아릴술포닐옥시 (예, C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 등), C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 등) 및 니트로기의 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C6-10 아릴술포닐옥시 (예, 페닐술포닐옥시, 나프틸술포닐옥시)), 할로아실옥시 (예, 트리클로로아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등), 등을 포함한다. 특정 예는 페닐술포닐옥시, m-니트로페닐술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리클로로아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.
비활성 용매의 예는 물; 에테르, 예컨대 디옥산, THF, Et2O, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 탄소 테트라클로라이드; 저급 (C1-6) 알코올, 예컨대 MeOH, EtOH 및 이소프로판올; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 극성 용매, 예컨대 DMF, DMSO, 헥사메틸인산 트리아미드 및 아세토니트릴; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
다양한 공지의 염기가 염기로서 사용할 수 있다. 이와 같은 염기의 예로는 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 및 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속; 나트륨 아미드와 같은 금속 아미드; 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 수소화금속; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드 및 칼륨 에톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 및 유기 염기, 예를 들어 Et3N; DIPEA; 트리프로필아민; 피리딘; 퀴놀린; DBN; DBU; 및 DABCO 를 포함한다. 이들 염기는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
상기 반응은 필요에 따라 반응계에, 반응 촉진제로서 알칼리 금속 요오드화물, 예컨대 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨을 첨가함으로써 수행될 수 있다.
화합물 (4) 는 전형적으로 화합물 (3) 몰 당 0.5 mole 이상, 바람직하게는 1 내지 5 mole 의 양으로 사용된다.
염기는 전형적으로 화합물 (3) 몰 당 0.5 내지 10 mole, 바람직하게는 1 내지 6 mole 의 양으로 사용된다.
반응은 전형적으로 0 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 200℃ 의 온도에서 수행되고, 전형적으로 1 내지 80 시간 이내에 완료된다.
[반응식 B]
Figure 112013027440487-pct00004
[식 중, R2 및 P 는 상기와 동일함].
단계 1
화합물 (6) 은 화합물 (5) 를 메틸화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 비활성 용매 또는 어떤 용매도 없이 염기의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다.
메틸화제의 예는 아이오도메탄, 디메틸 술페이트, 디메틸 카르보네이트, 메틸 트리플루오로메탄술포네이트, 메틸플루오로술포네이트, 등을 포함한다.
비활성 용매의 예는 물; 에테르, 예컨대 디옥산, THF, Et2O, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 탄소 테트라클로라이드; 저급 (C1-6) 알코올, 예컨대 MeOH, EtOH 및 이소프로판올; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 극성 용매, 예컨대 DMF, DMSO, 헥사메틸인산 트리아미드 및 아세토니트릴; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
다양한 공지의 염기가 염기로서 사용할 수 있다. 이와 같은 염기의 예로는 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 및 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속; 나트륨 아미드와 같은 금속 아미드; 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 수소화금속; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드 및 칼륨 에톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 및 유기 염기, 예를 들어 Et3N; DIPEA; 트리프로필아민; 피리딘; 퀴놀린; DBN; DBU; 및 DABCO 를 포함한다. 이들 염기는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
메틸화제는 전형적으로 화합물 (5) 몰 당 0.9 내지 10 mole, 바람직하게는 1 내지 5 mole 의 양으로 사용된다.
염기는 전형적으로 화합물 (5) 몰 당 0.5 내지 10 mole, 바람직하게는 1 내지 5 mole 의 양으로 사용된다.
상기 반응은 전형적으로 -10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 의 온도에서 수행되고, 전형적으로 0.5 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간 이내에 완료된다.
단계 2
화합물 (7) 은 화합물 (6) 을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 환원은 비활성 용매에서 촉매 수소화 환원제의 존재 하에 수행될 수 있다.
촉매 수소화 환원제의 예는 팔라듐 블랙, 팔라듐 탄소, 산화백금, 백금 블랙 및 레이니 니켈을 포함한다.
비활성 용매의 예는 카르복실산, 예컨대 포름산 및 아세트산; 에테르, 예컨대 디옥산, THF, Et2O, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, AcOEt 및 이소프로필 아세테이트; 및 저급 (예, C1-6) 알코올, 예컨대 MeOH, EtOH 및 이소프로판올을 포함한다.
상기 반응은 전형적으로 대기압 내지 약 20 atm 에서, 및 바람직하게는 대기압 내지 10 atm 에서 수소 분위기 하에; 또는 수소 공여체, 예컨대 포름산, 암모늄 포르메이트, 시클로헥산, 또는 히드라진 수화물의 존재 하에 수행될 수 있다.
촉매 수소화 환원제는 전형적으로 화합물 (6) 에 대해서 0.1 내지 40 wt%, 및 바람직하게는 1 내지 20 wt% 의 양으로 사용된다.
상기 반응은 전형적으로 -30 내지 100℃, 및 바람직하게는 0℃ 내지 60℃ 의 온도에서 수행된다.
[반응식 C]
Figure 112013027440487-pct00005
[식 중, R1, R2, m 및 P 는 상기와 동일하고, X2 는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (불소, 염소, 브롬 및 요오드) 및 히드록시임].
화합물 (2) 는 화합물 (7) 을 화합물 (8) 과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
X2 가 할로겐 원자인 경우, 상기 반응은 비활성 용매에서 염기의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다.
비활성 용매의 예는 물; 에테르, 예컨대 디옥산, THF, Et2O, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, AcOEt 및 이소프로필 아세테이트; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 탄소 테트라클로라이드; 저급 (C1-6) 알코올, 예컨대 MeOH, EtOH 및 이소프로판올; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 극성 용매, 예컨대 DMF, DMSO, 헥사메틸인산 트리아미드 및 아세토니트릴; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
다양한 공지의 염기가 염기로서 사용할 수 있다. 이와 같은 염기의 예로는 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 및 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속; 나트륨 아미드와 같은 금속 아미드; 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 수소화금속; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드 및 칼륨 에톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 및 유기 염기, 예를 들어 Et3N; DIPEA; 트리프로필아민; 피리딘; 퀴놀린; DBN; DBU; 및 DABCO 를 포함한다. 이들 염기는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
상기 반응에서, 화합물 (8) 은 전형적으로 화합물 (7) 의 몰당 0.5 mole 이상, 바람직하게는 1 내지 5 mole 의 양으로 사용된다.
염기는 전형적으로 화합물 (5) 의 몰당 0.5 내지 10 mole, 바람직하게는 1 내지 5 mole 의 양으로 사용된다.
상기 반응은 전형적으로 -10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 의 온도에서 수행되고, 전형적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 0.5 내지 24 시간 이내에 완료된다.
X2 가 히드록시인 경우, 화합물 (2) 는 공지된 아미드 결합 형성 반응에 따라 화합물 (7) 을 화합물 (8) 과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 공지된 아미드 결합 형성 반응의 조건이 상기 아미드 형성 반응에 용이하게 이용될 수 있다. 예를 들어, 하기 반응 방법들이 이용될 수 있다: (i) 화합물 (8) 이 알킬 할로포메이트와 반응하여 혼합된 산무수물을 형성한 다음, 혼합된 산무수물이 화합물 (7) 과 반응하는 혼합된 산무수물 방법; (ii) 화합물 (8) 이 활성화 에스테르, 예컨대 페닐 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 또는 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르로 전환되거나, 벤족사졸린-2-티온을 갖는 활성화 아미드로 전환된 다음, 활성화 에스테르 또는 아미드가 화합물 (7) 과 반응하는 활성 에스테르 방법; (iii) 활성화제의 존재 하에 화합물 (7) 을 화합물 (8) 과 축합 반응시키는 활성화제를 사용하는 방법; 및 (iv) 다른 방법, 예를 들어, 아세트산 무수물과 같은 탈수제를 사용하여 화합물 (8) 을 카르복실산 무수물로 전환시킨 다음, 카르복실산 무수물을 화합물 (7) 과 반응시키는 방법, 화합물 (8) 과 C1-6 알코올의 에스테르를 고압 및 고온에서 화합물 (7) 과 반응시키는 방법, 및 화합물 (8) 의 산 할라이드, 즉 카르복실산 할라이드를 화합물 (7) 과 반응시키는 방법.
일반적으로, 혼합된 산무수물 방법 (i) 은 비활성 용매에서 염기의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다.
비활성 용매의 예는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 사염화탄소; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 에테르, 예컨대 Et2O, 디이소프로필 에테르, THF 및 디메톡시에탄; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, AcOEt 및 이소프로필 아세테이트; 비양성자성 극성 용매, 예컨대 DMF, 디메틸술폭시드 및 헥사메틸인산 트리아미드; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
염기의 예는 유기 염기, 예컨대 Et3N, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, DIPEA, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, DBN, DBU 및 DABCO; 무기 염기, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘과 같은 금속 수산화물; 수소화칼륨 및 수소화나트륨과 같은 금속 수소화물; 칼륨 및 나트륨과 같은 금속; 나트륨 아미드와 같은 금속 아미드; 및 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드와 같은 금속 알콕시드를 포함한다.
혼합된 산무수물 방법에 유용한 알킬 할로포메이트의 예는 메틸 클로로포르메이트, 메틸 브로모포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 에틸 브로모포르메이트 및 이소부틸 클로로포르메이트를 포함한다. 상기 방법에서, 화합물 (7), 알킬 할로포메이트, 및 화합물 (8) 은 바람직하게는 등몰 양으로 사용되나, 알킬 할로포메이트 및 화합물 (8) 각각이 또한 화합물 (7) 의 몰당 0.5 내지 2 mole 의 양으로 사용될 수 있다.
상기 반응은 전형적으로 -20 내지 150℃, 바람직하게는 10 내지 50℃ 에서 수행되고, 전형적으로 5 분 내지 30 시간 이내, 바람직하게는 10 분 내지 25 시간 동안 완료된다.
축합 반응이 활성화제의 존재 하에 수행되는 방법 (iii) 은 염기의 존재 또는 부재 하에 비활성 용매에서 수행될 수 있다.
비활성 용매의 예는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 사염화탄소; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 에테르, 예컨대 Et2O, 디이소프로필 에테르, THF 및 디메톡시에탄; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, AcOEt 및 이소프로필 아세테이트; 비양성자성 극성 용매, 예컨대 DMF, 디메틸술폭시드 및 헥사메틸인산 트리아미드; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
염기의 예는 유기 염기 예컨대 Et3N, DIPEA, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, DBN, DBU, 및 DABCO; 무기 염기, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘과 같은 금속 수산화물; 수소화칼륨 및 수소화나트륨과 같은 금속 수소화물; 칼륨 및 나트륨과 같은 금속; 나트륨 아미드와 같은 금속 아미드; 및 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드와 같은 금속 알콕시드를 포함한다.
활성화제의 예는 디시클로헥실카르보디이미드, WSC, DEPC, DMT-MM, 트리페닐포스핀, 디페닐포스피닐 클로라이드, 페닐-N-페닐포스포르아미드 클로리데이트, 디에틸 클로로포스페이트, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릭 아지드 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 및 카르보닐디이미다졸을 포함한다. 활성화제의 적합한 양은 화합물 (8) 몰당 전형적으로 0.9 mole 이상, 바람직하게는 1 내지 5 mole 이다.
첨가제는 활성화제와 함께 사용될 수 있다. 첨가제의 예는 HOAT, HOBT, 등을 포함한다.
상기 반응은 전형적으로 -20 내지 180℃, 바람직하게는 0 내지 150℃ 에서 수행되고, 전형적으로 5 분 내지 90 시간 이내에 완료된다.
다른 방법 (iv) 들 중 하나로서 상술된, 화합물 (7) 의 산 할라이드가 화합물 (8) 과 반응하는 방법이 이용되는 경우, 상기 반응은 염기의 존재 하에 비활성 용매에서 수행될 수 있다. 염기의 예는 매우 다양한 공지된 염기, 예컨대 혼합된 산무수물 방법 (i) 에 유용한 염기와 유사한 것을 포함한다. 상술된 용매 이외에, 비활성 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올, 3-메톡시-1-부탄올, 에틸 셀로솔브 및 메틸 셀로솔브와 같은 알코올; 아세토니트릴; 피리딘; 아세톤; 및 물을 포함한다. 화합물 (7) 대 화합물 (8) 의 산 할라이드의 비는 제한되지 않고, 넓은 범위에서 적절하게 선택될 수 있다. 전형적으로 화합물 (8) 의 산 할라이드 몰당 예를 들어, 0.9 mole 이상, 바람직하게는 1 내지 5 mole 의 화합물 (7) 을 사용하는 것이 적합하다.
상기 반응은 전형적으로 -20 내지 180℃, 바람직하게는 0 내지 150℃ 에서 진행되며, 전형적으로 5 분 내지 30 시간에 완결된다.
상술된 반응식 각각에 나타낸 출발 화합물 및 중간 화합물은, 반응에 적용되기 전에 필요한 경우, 공지된 방법에 의한 적합한 보호기를 갖는 관능기의 보호, 및 상기 반응의 완료 후 공지된 방법에 의한 보호기의 탈보호가 적용될 수 있다.
또한, 용매화물 (예컨대, 수화물, 에탄올레이트 등) 이 각 반응식에 제시된 출발 물질 화합물 및 목적 화합물에 첨가된 형태의 화합물이 각 식에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물 (1) 은 입체이성질체 및 광학이성질체를 포함한다.
각 반응식에서 나타낸 출발 물질 화합물 및 목적 화합물은 적절한 염 형태로 사용될 수 있다. 각 단계에서 수득되는 목적 화합물은 단리 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.
상기 반응식에 따라 수득되는 각각의 목적 화합물은, 예를 들어 반응 혼합물을 냉각한 후, 여과, 농축, 추출 등과 같은 단리 절차를 수행하여 미정제 반응 생성물을 분리한 후, 미정제 반응 생성물에 대해 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등과 같은 일반적인 정제 절차를 실시함으로써 반응 혼합물로부터 단리 및 정제될 수 있다.
본 발명의 화합물 중, 염기성 기를 갖는 것은 통상의 약학적으로 허용되는 산과 함께 용이하게 염을 형성할 수 있다. 이와 같은 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 및 기타 무기산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 말산, 락트산 및 기타 유기산 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 중, 산성 기를 갖는 것은 약학적으로 허용되는 염기성 화합물과 반응함으로써 용이하게 염을 형성할 수 있다. 이와 같은 염기성 화합물의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 포함한다.
본 발명의 화합물에 있어서, 하나 이상의 원자는 하나 이상의 동위원소 원자로 치환될 수 있다. 동위원소 원자의 예로는 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 13C, 14N, 18O 등을 포함한다.
이하, 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약학 제제를 설명한다.
이와 같은 약학 제제는 보통 이용되는 희석제 또는 부형제, 예컨대 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 계면활성제, 윤활제 등을 사용하여, 본 발명의 화합물을 보통의 약학 제제로 제형화함으로써 수득된다.
이와 같은 약학 제제의 형태는 치료 목적에 따라 각종 형태로부터 선택될 수 있다. 전형적인 예로는 정제, 알약 (pill), 가루약, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제 (용액, 현탁액 등) 등을 포함한다.
정제를 형성하기 위해, 예를 들어, 락토오스, 백설탕, 염화나트륨, 포도당, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스 및 기타 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 쉘락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 및 기타 결합제; 건조 전분, 알긴산나트륨, 아가 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방족산 에스테르, 나트륨 라우릴술페이트, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 락토오스 및 기타 붕괴제; 백설탕, 스테아린, 카카오 버터, 경화유 및 기타 붕괴 억제제; 4 급 암모늄 염기, 나트륨 라우릴 술페이트 및 기타 흡수 촉진제; 글리세린, 전분 및 기타 습윤제; 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 규산 및 기타 흡착제; 정제 활석, 스테아레이트, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 및 기타 윤활제; 등을 비롯한, 각종 공지의 담체 중 어느 것이든 사용될 수 있다.
이와 같은 정제는 필요에 따라 일반적인 코팅재로 코팅하여 예를 들어 당의정, 젤라틴 코팅정, 장용정, 필름 코팅정, 이층 또는 다층 정제 등을 제조할 수 있다.
알약을 형성하기 위해, 예를 들어 글루코오스, 락토오스, 전분, 카카오 버터, 경화 식물유, 카올린, 활석 및 기타 부형제; 아라비아검 분말, 트라가칸트 분말, 젤라틴, 에탄올 및 기타 결합제; 라미나란, 아가 및 기타 붕괴제; 등을 비롯한 각종 공지의 담체 중 어느 것이든 사용될 수 있다.
좌제를 형성하기 위해, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르, 젤라틴, 반합성 글리세리드 등을 비롯한 각종 공지의 담체 중 어느 것이든 사용될 수 있다.
주사제를 형성하기 위해, 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 멸균처리하고 바람직하게는 혈액과 등장성이 되도록 한다. 각종 공지의 범용 희석제 중 어느 것이든 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 제조하는데 사용될 수 있다. 이와 같은 희석제의 예로는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방족산 에스테르, 등을 포함한다. 이 경우, 약학 제제는 염화나트륨, 글루코오스 또는 글리세린을 등장액을 제조하기에 충분한 양으로 포함할 수 있고, 또한 일반적인 용해보조제, 완충액, 진통제 등, 및 추가로 필요에 따라 착색제, 방부제, 향미제, 감미제 등 및/또는 기타 의약을 포함할 수 있다.
약학 제제 중의 본 발명의 화합물의 비율은 제한되지 않으며 넓은 범위에서 적절히 선택할 수 있다. 보통 약학 제제는 본 발명의 화합물을 1 내지 70 중량% 의 비율로 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약학 제제의 투여 경로는 제한되지 않으며 제제의 형태, 환자의 연령 및 성별, 질병 상태, 및 기타 상황에 적절한 경로로 투여할 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립제 및 캡슐제는 경구 투여된다. 주사제는 단독으로 또는 포도당 용액, 아미노산 용액 등과 같은 일반적인 주사 수액과 혼합하여 정맥내 투여되거나, 또는 필요에 따라 단독으로 근육내, 피부내, 피하 또는 복강내 투여된다. 좌제는 직장내 투여된다.
약학 제제의 투여량은 사용 방법, 환자의 연령 및 성별, 질병의 경중도, 및 기타 상태에 따라 적합하게 선택하며, 전형적으로는 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 0.001 내지 50 mg/kg 체중/일로 1 회 또는 분할 투여된다.
투여량은 다양한 조건에 따라 다르기 때문에, 상기 범위보다 작은 투여량이 충분할 수 있거나, 상기 범위보다 많은 투여량도 필요할 수 있다.
실시예
본 발명에 사용된 화합물의 제조예를 이하에 제시하며, 이어서 이들 화합물의 약리 시험 결과를 제시한다.
참고예 1
tert-부틸 {3-메톡시-4-[(5-니트로피리딘-2-일)옥시]페닐}카르바메이트의 제조
EtOH (100 ㎖) 중의 2-메톡시-4-니트로페놀 (3.22 g), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.16 g) 및 탄소상 팔라듐 (5 wt%, 2.03 g) 의 혼합물을 40℃ 에서 5 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 DMF (80 ㎖) 에 용해시켰다. 상기 용액에 2-클로로-5-니트로피리딘 (3.02 g) 및 탄산칼륨 (3.95 g) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 및 50℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 AcOEt 및 물에 희석하고, AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 NaCl 로 세척하고, 무수 Na2SO4 에 대해 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔여물에 Et2O/아세톤을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 여과액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 9/1 내지 3/1) 에 의해 정제하였다. 이들을 조합하여 표제 화합물 (5.44 g) 을 담황색 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 3.76 (3H, s), 6.54 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.43 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 9.00-9.02 (1H, m).
참고예 2
tert-부틸 {3-메틸-4-[(5-니트로피리딘-2-일)옥시]페닐}카르바메이트의 제조
tert-부틸 (4-히드록시-3-메틸페닐)카르바메이트 (5.00 g) 의 DMF (50 ㎖) 용액에 2-클로로-5-니트로피리딘 (3.91 g) 및 탄산칼륨 (4.64 g) 을 첨가하였다. 80℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 AcOEt 및 물에 희석하고, AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 NaCl 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔여물에 Et2O 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (6.04 g) 을 갈색 분말로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 2.12 (3H, s), 6.49 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.39 (1H, s), 8.46 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 9.03 (1H, d, J = 2.9 Hz).
참고예 3
tert-부틸 {3-메톡시-4-[(5-니트로피리딘-2-일)옥시]페닐}메틸카르바메이트의 제조
tert-부틸 {3-메톡시-4-[(5-니트로피리딘-2-일)옥시]페닐}카르바메이트 (4.42 g) 의 DMF (80 ㎖) 용액에 NaH (유중 60 %, 0.51 g) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 0℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (1.91 g) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 NaCl 로 세척하고 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물 (4.80 g) 을 갈색 오일로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.30 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 9.02 (1H, d, J = 2.4 Hz).
적절한 출발 물질을 사용하여 참고예 3 과 실질적으로 동일한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
참고예 4
tert-부틸 {3-플루오로-4-[(5-니트로피리딘-2-일)옥시]페닐}메틸카르바메이트
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.30 (3H, s), 7.07-7.24 (4H, m), 8.51 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 9.01 (1H, d, J = 2.7 Hz).
참고예 5
tert-부틸 메틸{3-메틸-4-[(5-니트로피리딘-2-일)옥시]페닐}카르바메이트의 제조
NaH (유중 60 %, 640 mg) 의 DMF (50 ㎖) 현탁액에 tert-부틸 {3-메틸-4-[(5-니트로피리딘-2-일)옥시]페닐}카르바메이트 (5.00 g) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 0℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (3.08 g) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 NaCl 로 세척하고 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/AcOEt = 6/1 내지 1/1) 로 정제하여 표제 화합물 (4.35 g) 을 백색 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.14 (3H, s), 3.28 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J = 9.2, 0.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.18-7.23 (1H, br m), 8.47 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 9.04 (1H, dd, J = 2.7, 0.5 Hz).
참고예 6
tert-부틸 메틸{4-[(5-니트로피리딘-2-일)옥시]페닐}카르바메이트의 제조
NaH (유중 60 %, 1.22 g) 의 THF (30 ㎖) 현탁액에 tert-부틸 {4-[(5-니트로피리딘-2-일)옥시]페닐}카르바메이트 (7.77 g) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 0℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (4.33 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 NaCl 로 세척하고 및 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 2/1) 로 정제하여 표제 화합물 (6.30 g) 을 담황색 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.30 (3H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.0, 0.5 Hz), 7.11-7.13 (2H, m), 7.31-7.34 (2H, m), 8.48 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.7 Hz).
참고예 7
tert-부틸 {4-[(5-아미노피리딘-2-일)옥시]-3-메톡시페닐}메틸카르바메이트의 제조
EtOH (100 ㎖) 중의 tert-부틸 {3-메톡시-4-[(5-니트로피리딘-2-일)옥시]페닐}메틸-카르바메이트 (4.80 g) 및 탄소상 팔라듐 (5 wt%, 1.36 g) 의 혼합물을 수소 분위기 하에 40℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 3/2 내지 3/7) 로 정제하여 표제 화합물 (3.58 g) 을 황색 오일로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 3.26 (3H, s), 3.46 (2H, brs), 3.77 (3H, s), 6.73-6.82 (2H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.5, 2.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.9 Hz).
참고예 8
tert -부틸 {4-[(5-아미노피리딘-2-일)옥시]-3-메틸페닐}메틸카르바메이트의 제조
AcOEt (80 ㎖) 중의 tert-부틸 메틸{3-메틸-4-[(5-니트로피리딘-2-일)옥시]페닐}카르바메이트 (4.35 g) 및 탄소상 팔라듐 (10 wt%, 620 mg) 의 혼합물을 수소 분위기 하에 45℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/AcOEt = 1/1 내지 3/7) 로 정제하여 표제 화합물 (3.55 g) 을 백색 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.19 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.52 (2H, brs), 6.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.5, 2.9 Hz), 7.08-7.13 (1H, br m), 7.68 (1H, d, J = 2.9 Hz).
참고예 9
tert-부틸 {4-[(5-아미노피리딘-2-일)옥시]페닐}메틸카르바메이트의 제조
EtOH (30 ㎖) 중의 tert-부틸 메틸{4-[(5-니트로피리딘-2-일)옥시]페닐}카르바메이트 (3.28 g) 및 탄소상 팔라듐 (10 wt%, 328 mg) 의 혼합물을 수소 분위기 하에 50℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 2/1) 로 정제하여 표제 화합물 (2.79 g) 을 담황색 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 3.24 (3H, s), 3.54 (2H, brs), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.5, 2.9 Hz), 7.17-7.19 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.9 Hz).
참고예 10
tert-부틸 {4-[(5-아미노피리딘-2-일)옥시]-3-플루오로페닐}메틸카르바메이트의 제조
EtOH (57 ㎖) 중의 tert-부틸 {3-플루오로-4-[(5-니트로피리딘-2-일)옥시]페닐}메틸-카르바메이트 (2.79 g) 용액을 아르곤으로 퍼지한 다음 탄소상 백금 (5 wt%, 지지체 활성화 탄소, 습윤성, 데구사(Degussa) 유형 F101 ra/w) (0.6 g) 으로 처리하였다. 그런 다음 상기 반응 혼합물을 H2 대기 하에 위치시키고 40℃ 에서 2 시간 동안 격렬히 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (2.59 g) 로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 3.25 (3H, s), 3.48 (2H, brs), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.07-7.15 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 3.1, 0.6 Hz).
참고예 11
tert-부틸 [3-플루오로-4-({5-[(4-페녹시벤조일)아미노]피리딘-2-일}옥시)페닐]-메틸카르바메이트의 제조
tert-부틸 {4-[(5-아미노피리딘-2-일)옥시]-3-플루오로페닐}메틸카르바메이트 (0.5 g) 및 트리에틸아민 (0.36 ㎖) 의 AcOEt (12 ㎖) 용액에 4-페녹시벤조일 클로라이드 (390 mg) 의 AcOEt (5 ㎖) 용액을 0℃ 에서 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 분리하고, H2O 및 Et2O 로 세척하여 표제 화합물을 백색 분말 (0.53 g) 로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.27 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03-7.23 (6H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36-7.43 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz).
적절한 출발 물질을 사용하여 참고예 11 과 실질적으로 동일한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
참고예 12
tert-부틸 [4-({5-[(비페닐-4-일카르보닐)아미노]피리딘-2-일}옥시)-3-플루오로페닐]메틸카르바메이트
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.27 (3H, s), 7.03-7.08 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.38-7.52 (3H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz).
참고예 13
tert-부틸 {3-플루오로-4-[(5-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}피리딘-2-일)옥시]페닐}메틸카르바메이트
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.26 (3H, s), 6.96-7.18 (4H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.15 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 8.22 (1H, s).
참고예 14
tert-부틸 {3-플루오로-4-[(5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}피리딘-2-일)옥시]페닐}메틸카르바메이트
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.28 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.28-8.38 (2H, m).
참고예 15
tert-부틸 [3-플루오로-4-({5-[(2,3,4-트리플루오로벤조일)아미노]피리딘-2-일}옥시)페닐]메틸카르바메이트
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.28 (3H, s), 7.03-7.08 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.12-7.21 (3H, m), 7.89-7.99 (1H, m), 8.11-8.18 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.7 Hz).
참고예 16
tert-부틸 메틸[3-메틸-4-({5-[(4-페녹시벤조일)아미노]피리딘-2-일}옥시)페닐]카르바메이트
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.17 (3H, s), 3.26 (3H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03-7.09 (5H, m), 7.12-7.16 (1H, br m), 7.18-7.22 (1H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.84-7.86 (3H, m), 8.18-8.22 (2H, m).
참고예 17
tert-부틸 [4-({5-[(비페닐-4-일카르보닐)아미노]피리딘-2-일}옥시)-3-메틸페닐]메틸카르바메이트
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.17 (3H, s), 3.26 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.12-7.17 (1H, br m), 7.40-7.42 (1H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.62-7.64 (2H, m), 7.70-7.72 (2H, m), 7.94-7.97 (2H, m), 7.97-8.00 (1H, br m), 8.22-8.26 (2H, m).
참고예 18
tert-부틸 메틸{3-메틸-4-[(5-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}피리딘-2-일)옥시]페닐}카르바메이트의 제조
tert-부틸 {4-[(5-아미노피리딘-2-일)옥시]-3-메틸페닐}메틸카르바메이트 (0.5 g) 및 Et3N (0.32 ㎖) 의 AcOEt (15 ㎖) 용액에 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (237 ㎖) 를 0℃ 에서 서서히 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 용액에 AcOEt (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 포화 수성 NaCl 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 헥산 (20 ㎖) 의 첨가 후, 용액을 격렬히 교반하였다. 생성된 침전물을 수집하여, 표제 화합물 (700 mg) 을 백색 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.13 (3H, s), 3.24 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.01-7.08 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.06-8.31 (1H, br m), 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.7 Hz).
적절한 출발 물질을 사용하여 참고예 18 과 실질적으로 동일한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
참고예 19
tert-부틸 {4-[(5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}피리딘-2-일)옥시]-3-메틸페닐}메틸카르바메이트
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.18 (3H, s), 3.27 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.13-7.19 (1H, br m), 7.49 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.29-8.36 (3H, m).
참고예 20
tert-부틸 메틸[4-({5-[(4-페녹시벤조일)아미노]피리딘-2-일}옥시)페닐]카르바메이트
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 3.26 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03-7.09 (6H, m), 7.18-7.25 (3H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.84-7.87 (3H, m), 8.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.7 Hz).
참고예 21
tert-부틸 [4-({5-[(비페닐-4-일카르보닐)아미노]피리딘-2-일}옥시)페닐]메틸카르바메이트
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 3.26 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.07-7.10 (2H, m), 7.23-7.25 (2H, m), 7.40-7.42 (1H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.62-7.64 (2H, m), 7.71-7.73 (2H, m), 7.95-7.97 (3H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.6 Hz).
실시예 1
N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드의 제조
tert-부틸 [3-플루오로-4-({5-[(4-페녹시벤조일)아미노]피리딘-2-일}옥시)페닐]-메틸카르바메이트 (0.53 g) 를 TFA (4 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 AcOEt 에 용해시켰다. 빙온 5 M NaOH 을 첨가하여 pH 를 12 로 조절하고, 혼합물을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 수성 NaCl 로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 Et2O 에 용해시키고, 용액을 하루 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 수집하고 Et2O 로 세척하여 표제 화합물을 백색 분말 (0.29 g) 로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (3H, s), 3.78 (1H, brs), 6.35-6.44 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.99-7.09 (5H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.16-8.23 (2H, m).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1 과 실질적으로 동일한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 2
N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드
mp: 190.0-190.5℃ (dec.)
실시예 3
N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.82 (3H, s), 6.32-6.46 (2H, m), 6.91-7.06 (2H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.20 (1H, s).
실시예 4
2-플루오로-N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.80 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.36-6.46 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27-8.35 (2H, m).
실시예 5
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (3H, s), 3.81 (1H, brs), 6.35-6.45 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.10-7.19 (1H, m), 7.88-7.98 (1H, m), 8.12 (1H, brs), 8.13 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.7 Hz).
실시예 6
N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.63 (1H, brs), 6.47 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), -6.50 (1H, d, J = 2.4 Hz ), 6.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03-7.08 (4H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.79 (1H, brs), 7.83-7.85 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz).
실시예 7
N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.63 (1H, brs), 6.47 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39-7.41 (1H, m), 7.46-7.49 (2H, m), 7.61-7.64 (2H, m), 7.69-7.71 (2H, m), 7.91 (1H, brs), 7.92-7.95 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.4 Hz).
실시예 8
N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
CH2Cl2 (1 ㎖) 중의 tert-부틸 메틸{3-메틸-4-[(5-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}피리딘-2-일)옥시]페닐}카르바메이트 (0.60 g) 의 용액에 TFA (3.32 ㎖) 을 세 부분으로 0℃ 에서 첨가하였다. 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 AcOEt 에 용해시켰다. 빙온 2 M NaOH (10 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 수성 NaCl 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. Et2O (20 ㎖) 을 첨가한 후, 용액을 격렬히 교반하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 침전물을 Et2O/AcOEt/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.44 g) 을 백색 분말로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.64 (1H, s), 6.46 (1H, dd, J = 8.5, 2.9 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.92-8.01 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 8 과 실질적으로 동일한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다
실시예 9
2-플루오로-N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.65 (1H, brs), 6.48 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.27 -8.34 (3H m).
실시예 10
N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 6.61-6.64 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.96-6.99 (2H, m), 7.03-7.07 (4H, m), 7.18-7.21 (1H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.80 (1H, brs), 7.83-7.85 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.8 Hz).
실시예 11
N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 6.62-6.64 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98-6.99 (2H, m), 7.40-7.41 (1H, m), 7.46-7.49 (2H, m), 7.61-7.64 (2H, m), 7.69-7.71 (2H, m), 7.90 (1H, brs), 7.93-7.95 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.6 Hz).
실시예 12
N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
tert-부틸 {4-[(5-아미노피리딘-2-일)옥시]-3-메톡시페닐}메틸카르바메이트 (0.60 g) 및 트리에틸아민 (0.26 g) 의 AcOEt (10 ㎖) 용액에 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (0.38 g) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 NaCl 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 9/1 내지 7/3) 로 정제하여 황색 비결정질 분말을 수득하였다. 분말을 CH2Cl2 (10 ㎖) 에 용해한 다음, TFA (1 ㎖) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔여물을 포화 수성 NaHCO3 에 붓고 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 NaCl 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 7/3 내지 3/7) 로 정제하여 표제 화합물 (0.42 g) 을 무색 오일로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.20 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.94-8.02 (3H, m), 8.11-8.22 (2H, m).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 12 와 실질적으로 동일한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 13
N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.74 (1H, s), 6.18-6.27 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.94-6.98 (1H, m), 7.01-7.09 (4H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.72-7.87 (3H, m), 8.11-8.18 (2H, m).
실시예 14
N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드
mp: 161.4-161.8℃
실시예 15
2-플루오로-N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.86 (3H, s), 3.65-3.85 (1H, brm), 3.75 (3H, s), 6.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, d, J =8.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.24-8.35 (3H, m).
실시예 16
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.86 (3H, s), 3.68-3.78 (4H, m), 6.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10-7.19 (1H, m), 7.89-7.97 (1H, m), 8.06-8.16 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 2.7 Hz).
실시예 17
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.57-3.72 (1H, m), 6.48 (1H, dd, J = 8.5, 2.9 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10-7.19 (1H, m), 7.87-7.96 (1H, m), 8.07-8.12 (1H, m), 8.12-8.21 (1H, m), 8.23-8.28 (1H, m).
실시예 18
N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 6.61-6.63 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.94-6.97 (2H, m), 7.73-7.75 (2H, m), 7.97-7.99 (2H, m), 8.04 (1H, brs), 8.14 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.6 Hz).
실시예 19
2-플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.85 (3H, s), 3.70 (1H, brs), 6.63-6.65 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98-7.00 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.28-8.34 (3H, m).
실시예 20
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드의 제조
tert-부틸 {4-[(5-아미노피리딘-2-일)옥시]페닐}메틸카르바메이트 (0.50 g) 및 트리에틸아민 (0.32 g) 의 AcOEt (10 ㎖) 용액에 2,3,4-트리플루오로벤조일 클로라이드 (0.37 g) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 NaCl 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2 (10 ㎖) 에 용해시킨 다음, TFA (3 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 에 붓고 AcOEt 로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 NaCl 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 2/1) 로 정제하여 표제 화합물 (0.55 g) 을 백색 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 3.71 (1H, brs), 6.62-6.65 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97-6.99 (2H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.89-7.95 (1H, m), 8.10 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.14-8.17 (1H, br m), 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz).
실시예 21
N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드 히드로클로라이드의 제조
N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드 (0.34 g) 의 EtOH (7 ㎖) 용액에 6 M HCl (0.14 ㎖) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 에서 교반하였다. 생성된 침전물을 EtOH/H2O 로부터 재결정하여 표제 화합물을 백색 분말 (0.28 g) 로서 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 2.76 (3H, s), 6.60-6.69 (1H, m), 6.70-6.80 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.08-7.17 (5H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 8.01 (2H, d, J = 9.4 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.35 (1H, s).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 21 과 실질적으로 동일한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 22
2-플루오로-N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 2.77 (3H, s), 6.66-6.76 (1H, m), 6.77-6.88 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87-7.95 (2H, m), 8.17 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.78 (1H, s).
실시예 23
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드 히드로클로라이드
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 2.78 (3H, s), 6.70-6.81 (1H, m), 6.82-6.94 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.44-7.54 (1H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.70 (1H, s).
실시예 24
N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드의 제조
N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.30 g) 의 EtOH (3 ㎖) 용액에 6 M 수성 HCl (0.13 ㎖) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 에서 교반하였다. 생성된 침전물을 EtOH/H2O 로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 분말 (0.20 g) 로서 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 2.14 (3H, s), 2.91 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.36-7.43 (1H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.71 (1H, s).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 24 와 실질적으로 동일한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 25
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드 히드로클로라이드
mp: 222.9-225.4℃ (dec.)
실시예 26
N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드 히드로클로라이드
mp: 202.2-202.3℃
실시예 27
N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
mp: 217.6-218.2℃
실시예 28
2-플루오로-N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
mp: 197.0-198.1℃
실시예 29
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드 히드로클로라이드
mp: 207.1-209.8℃
실시예 30
N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 2.90 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.24 (2H, m), 7.42-7.44 (2H, m), 7.92-7.94 (2H, m), 8.18-8.20 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.73 (1H, s).
실시예 31
2-플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 2.89 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.22 (2H, m), 7.37-7.39 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.90-7.94 (2H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.83 (1H, s).
실시예 32
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1) 의 제조
2,3,4-트리플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드 (0.55 g) 의 EtOH (10 ㎖) 용액에 6 M HCl (0.27 ㎖) 을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 백색 분말 (0.35 g) 로서 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 2.89 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.23 (2H, m), 7.38-7.40 (2H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.75 (1H, s).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 21 과 실질적으로 동일한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 33
N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 34
N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 35
N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 36
N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 37
2-플루오로-N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 38
N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 39
N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 40
N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드
약리 시험
암 세포에 대한 증식억제 효과 (생체 내)
인간 간암 세포 (HuH-7) 의 성장 억제를 [Skehan P. et al. (J Natl Cancer Inst. 1990 Jul 4; 82(13): 1107 - 12)] 의 방법에 근거하는 술포로다민 B 방법으로 측정하였다. 이 연구에 있어서, HuH-7 세포를 96-웰 마이크로판에서 10% 소 태아 혈청을 함유하는 DMEM 매질에 시딩하였다. 5 % 이산화탄소의 존재 하에 37℃ 에서 24-시간 인큐베이션 후, 시험 화합물을 첨가하고, 상기 세포를 추가 5 일 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 트리클로로아세트산 용액을 첨가하여 최종 농도 10 % 를 수득하고, 세포를 4℃ 에서 1 시간 동안 방치하여 고정시켰다. 그리고 나서, 세포를 물로 세척하여 매질 및 트리클로로아세트산을 제거하고 공기 중에 건조시켰다. 건조된 세포가 술포로다민 B 로 착색될 때까지 4℃ 에 저장하였다. 각 웰에, 0.4% 술포로다민 B 를 함유하는 1% 아세트산 용액을 첨가하고 20 내지 30 분 동안 실온에서 방치하였다. 상청액을 버린 후, 각 웰을 1% 아세트산 용액으로 세척하고, 10 mM 트리스 (트리스-(히드록시메틸)아미노메탄) 용액을 교반하면서 첨가하여 세포에 포함된 염료를 녹여 분리하였다. 그리고 나서, 광학 밀도를 492 nm 의 측정 파장 690 nm 의 참조 파장에서 측정하고, 차이를 계산하였다. 각 웰에서의 세포 성장 활성을, 시험 웰의 OD 에서 세포를 함유하지 않는 대조 웰의 OD (492 nm 내지 690 nm 의 흡광도 차이) 를 뺀 값으로서 정의하였다.
시험 화합물을 함유하는 웰에서의 세포 성장 활성과 시험 화합물을 함유하지 않은 대조군에서의 것과 비교함으로써 시험 화합물의 50 % 억제 농도 (IC50 (nM)) 를 측정하였다.
하기 표 2 에 결과를 나타냈다.
시험 화합물 IC50(nM)
실시예 2 의 화합물 108.0
실시예 3 의 화합물 154.8
실시예 6 의 화합물 78.5
실시예 7 의 화합물 77.6
실시예 9 의 화합물 70.4
실시예 10 의 화합물 319.7
실시예 11 의 화합물 310.9
실시예 14 의 화합물 247.6
실시예 21 의 화합물 136.0
실시예 22 의 화합물 162.7
실시예 23 의 화합물 752.6
실시예 24 의 화합물 72.3
실시예 25 의 화합물 484.7
실시예 26 의 화합물 274.9
실시예 27 의 화합물 303.8
실시예 28 의 화합물 292.9
실시예 30 의 화합물 274.7
실시예 31 의 화합물 327.0
간 마이크로솜에서의 대사적 안정성 시험
이 연구에서, 222.5 ㎕ of 0.22 mg/㎖ 간 마이크로솜을 각 튜브에 분배하고, 여기에 2.5 ㎕ 의 100 μM 시험 화합물을 첨가하였다. 그리고 나서, 22.5 ㎕ 의 상기 혼합물을 0 분 샘플로서 500 ㎕ 의 아세토니트릴 스파이크된 IS 에 분배시키고, 잔여물을 37℃ 에서 5 분 동안 예비-인큐베이션하였다. 22.5 ㎕ 의 10 mM NADH/NADPH 를 첨가함으로써 반응을 시작하였고, 10 내지 20 분 후, 25 ㎕ 의 상기 반응 혼합물을 500 ㎕ 의 아세토니트릴 스파이크된 IS 로 분배하였다. 샘플을 원심분리하고 (5700 rpm, 4℃, 10 분), 상청액을 LC/MS/MS 로 분석하였다. 잔존 로그 백분율로부터의 선형 회귀 대 인큐베이션 시간 관계의 기울기 (-ke) 를 계산하고, 고유 청소율 (CLint) 을 하기 식을 사용하여 계산하였다.
Figure 112013027440487-pct00006
하기 표 3 에 결과를 나타냈다.
시험 화합물 CLint[㎕/분/mg]
실시예 2 의 화합물 <200
실시예 3 의 화합물 <200
실시예 6 의 화합물 <200
실시예 7 의 화합물 <200
실시예 9 의 화합물 <200
실시예 14 의 화합물 <200
실시예 22 의 화합물 <200
실시예 24 의 화합물 <200
실시예 25 의 화합물 <200
실시예 26 의 화합물 <200
실시예 27 의 화합물 <200
실시예 28 의 화합물 <200
실시예 30 의 화합물 <200
실시예 31 의 화합물 <200
안정성 시험
장기간 안정성 시험을 수행하지 않고 화합물의 안정성을 측정하기 위해서, 열- 및 산-응력 조건 하에, 용해된 화합물의 안정성을 평가하였다.
약 0.005 g 의 시험 화합물을 50 ㎖ 의 이동상에 용해시키고, 이 용액을 샘플 용액으로서 사용하였다. 상기 용액을 갈색 유리 바이알에 붓고, 시험 기간 동안 70℃ 에 저장하였다. 20 ㎕ 의 각 샘플 용액을 사용하여 하기 조건에 따른 액체 크로마토그래피 하에 처방에 따라 하기 표본점에서 시험을 수행하였다. 상기 용액에서 검출되는 전체 피크 면적에서 시험 화합물의 피크 면적의 잔존율 (%) 을 자동 통합 방법에 의해 측정하였다. 운전 조건은 하기와 같았다. 검출기: 자외선 흡수 광도계 (파장: 254 nm); 컬럼: 액체 크로마토그래피용 옥타데실실란화 실리카 겔 (입자 직경 5 um) 로 패킹된, 내부 직경이 약 4 mm 이고 길이가 약 15 cm 인 스테인레스 강 컬럼; 컬럼 온도: 약 40℃ 의 항온; 이동상: 물, 아세토니트릴 및 트리플루오로아세트산의 혼합물 (500:500:1); 유량: 1 ㎖/분; 측정 시간: 25 분; 표본점: 제 0 일, 제 1 일 및 제 3 일. 시험 화합물의 피크 면적의 잔존율 (%) 을 하기와 같이 계산하였다. 시험 화합물의 피크 면적 / 용액에서 검출된 전체 피크 면적 x 100.
상기 방법에 의해, 몇몇 대표적인 화합물, 예컨대 실시예 30 이 저장 안정성에서 우수한 것을 확인하였다.

Claims (13)

  1. 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그 염:
    [화학식 1]
    Figure 112017090669440-pct00007
    (1)
    [식 중, R1 은 할로겐 원자, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 아릴기, 아릴옥시기 또는 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형의 알킬기를 나타내고;
    R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형의 알콕시기를 나타내며;
    m 은 1 내지 3 의 정수를 나타내고;
    단, m 이 2 또는 3 을 나타내는 경우, R1 은 동일 또는 상이함].
  2. 제 1 항에 있어서, R2 가 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R2 가 할로겐 원자를 나타내는 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R2 가 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형의 알킬기를 나타내는 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R2 가 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형의 알콕시기를 나타내는 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 그 염:
    N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드,
    N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드,
    N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2-플루오로-N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드,
    N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드,
    N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드,
    N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2-플루오로-N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드],
    N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드,
    N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드,
    N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드,
    2-플루오로-N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드,
    2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드,
    N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2-플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 및
    2,3,4-트리플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 그 염:
    N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드,
    N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드,
    N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2-플루오로-N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드,
    N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드,
    N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드,
    N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2-플루오로-N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드,
    N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드,
    N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드,
    N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}비페닐-4-카르복사미드,
    2-플루오로-N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드,
    2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드,
    N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2-플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2,3,4-트리플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드,
    N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드 히드로클로라이드,
    2-플루오로-N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,
    2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-플루오로-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드 히드로클로라이드,
    N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,
    2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-메틸-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드 히드로클로라이드,
    N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-페녹시벤즈아미드 히드로클로라이드,
    N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,
    2-플루오로-N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,
    2,3,4-트리플루오로-N-{6-[2-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드 히드로클로라이드,
    N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드,
    2-플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드, 및
    2,3,4-트리플루오로-N-{6-[4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-일}벤즈아미드 히드로클로라이드.
  8. 제 1 항에 따른 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그 염, 및 약리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로서, 암을 예방, 치료, 또는 예방 및 치료하기 위한 약학 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 약학 조성물에 사용하기 위한, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그 염.
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