BR112013007841B1 - Derivados de 4- (metilaminofenoxi) piridina - 3 - yl - benzamida para tratamento de câncer - Google Patents

Abstract

derivados de 4-(metilaminofenoxi) piridina-3-yl-benzamida para tratamento de câncer a presente invenção fornece um composto novo que tem um excelente efeito antitumoral, estabilidade e estabilidade metabólica. o composto da presente invenção é representado pela seguinte fórmula geral (1) em que r1 representa um átomo de halogênio, um grupo arila, um grupo ariloxi ou um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio; r2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior ou um grupo alcoxi inferior; e m representa um número inteiro de 1 a 3; desde que quando m representa 2 ou 3, r1s são iguais ou diferentes.

Description

“DERIVADOS DE 4-(METILAMINOFENOXI) PIRIDINA-3-YL-BENZAMIDA PARA TRATAMENTO DE CÂNCER”

CAMPO TÉCNICO [0001] A presente invenção refere-se a um composto heterocíclico.

ESTADO DA TÉCNICA [0002] Desde o uso clínico da mostarda nitrogenada como um agente anticâncer em 1940 pela primeira vez no mundo, já foram desenvolvidas inúmeras drogas anticâncer. Na verdade, por exemplo, antimetabólitos tais como 5-fluorouracil, antibióticos antitumorais tais como a adriamicina, complexo de platina tais como a cisplatina e carcinostáticos de origem vegetal tais como a vindesina tem sido submetidos a uso clínico.

[0003] No entanto, a maioria destes carcinostáticos têm efeitos colaterais significativos, tais como distúrbios digestivos, mielo supressão e alopecia já que eles também são citotóxicos a células normais. Devido aos efeitos colaterais, sua gama de aplicação é limitada, e ainda, os efeitos terapêuticos em si são parciais e curtos, na maioria dos casos.

[0004] Em adição aos efeitos terapêuticos e efeitos colaterais, a estabilidade metabólica é um dos requisitos importantes para um medicamento uma vez que a farmacocinética de um medicamento em um corpo humano é muito afetada pela susceptibilidade ao metabolismo. Além disso, estabilidade de armazenamento de um ingrediente farmaceuticamente ativo contido em um medicamento é importante para o uso comercial dos mesmos. Portanto, é importante avaliar a estabilidade metabólica e a estabilidade de armazenamento de um candidato a medicamento.

[0005] Desenvolvimentos de novos carcinostáticos têm sido feitos; no entanto, resultados satisfatórios ainda não foram obtidos. Documentos patentários 1, 2 e 3 revelam determinados tipos de compostos com ação inibitória fibrosante, ação antitumoral e ação inibitória da ativação de STAT3/5, respectivamente. Entretanto, os compostos especificamente revelados no presente pedido são diferentes daqueles revelados especificamente nestes documentos patentários e não se sabe se os compostos do presente pedido têm ações antitumorais.

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2/43 [0006] LISTA DE CITAÇÕES

LITERATURA DE PATENTES [Documento de patente 1] WO/2006/014012 [Documento de patente 2] WO/2007/066784 [Documento de patente 3] WO/2008/044667 [Documento de patente 4] JP2001-89412

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

PROBLEMA TÉCNICO [0007] Um objeto da presente invenção é, portanto, fornecer um composto que tenha não somente um efeito antitumoral com menos efeitos colaterais, mas também estabilidade metabólica e estabilidade de armazenamento adequadas a um medicamento.

SOLUÇÃO PARA PROBLEMA [0008] Os inventores da presente invenção conduziram intensamente estudos com vistas a alcançar o objeto acima mencionado. Como resultado, eles descobriram que um composto representado pela fórmula geral (1) abaixo e um sal do mesmo têm um excelente efeito antitumoral com menos efeitos colaterais, e estabilidade metabólica e estabilidade de armazenamento adequadas para um medicamento. Portanto, eles são úteis como medicamento no tratamento ou prevenção de diversos tipos de câncer. Exemplos de câncer incluem câncer relacionado ao hormônio sexo-esteróide (por exemplo, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, câncer uterino, câncer de testículo) e câncer sólido (por exemplo, câncer de pulmão, câncer de colo, câncer de bexiga, câncer de tireóide, câncer de esôfago, câncer de fígado, câncer de cérebro, câncer pancreático, câncer gástrico, melanoma) e câncer do sangue (por exemplo, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, mieloma múltiplo, linfoma). O termo câncer neste relatório descritivo inclui tumor. A presente invenção foi alcançada com base em constatações.

[0009] Mais especificamente, a presente invenção fornece drogas medicinais, como mostradas no item 1.

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3/43 [0010] Item 1: Composto representado pela seguinte fórmula geral (1) ou um sal do mesmo:

(RV

α

H N

R² (1) onde R¹ representa um átomo de halogênio, um grupo arila, um grupo ariloxi ou um grupo alquila inferior, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio;

R² representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, grupo alquila inferior ou um grupo alcoxi inferior; e m representa um número inteiro de 1 a 3;

desde que quando m representa 2 ou 3, R¹s são iguais ou diferentes.

item com ou um sal do mesmo, em um que [0011] Item 2: Composto de acordo R² representa um átomo de hidrogênio.

[0012] Item 3: Composto de acordo

R² representa um átomo de halogênio.

[0013] Item 4: Composto de acordo R² representa um grupo alquila inferior.

[0014] Item 5: Composto de acordo

R² representa um grupo alcoxi inferior.

[0015] Item 6: Composto de acordo com o item 1 ou um sal do mesmo, que é selecionado do grupo que consiste de:

N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-yl} -4-fenoxibenzamida, com com com item item item ou ou ou um um um sal do sal do sal do mesmo, mesmo, mesmo, em em em que que que

N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}bifenil-4-carboxamida,

N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}-4(trifluorometil)benzamida,

2-fluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzam ida,

2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]pyridin-3-yl} benzam ida,

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4/43

N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}-4-fenoxibenzamida,

N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} bifenil-4-carboxamida,

N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}-4(trifluorometil)benzamida,

2-fluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}-4(trifluorometil)benzamida

N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4-fenoxibenzamida,

N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} bifenil-4-carboxamida,

N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - Yl} -4-(trifluorometil) benzam ida,

N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]pyridin-3-YL} -4-fenoxibenzamida,

N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}bifenil-4-carboxamida,

2-fluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzam ida,

2.3.4- trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} benzam ida,

2.3.4- trifluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-yl} benzamida,

N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzamida,

2-fluoro-N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzamida e

2.3.4- trifluoro-N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} benzamida.

Item 7: Composto de acordo com o Item 1, que é selecionado do grupo que consiste de:

N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]pindin-3 - yl} -4-fenoxibenzamida,

N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]pindin-3 - yl} bifenil-4-carboxamida,

N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]pindin-3-YL}-4(trifluorometil)benzamida,

2-fluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]pindin-3-YL}-4(trifluorometil)benzamida,

2.3.4- tnfluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]pindin-3 - yl} benzamida,

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5/43

N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}-4-fenoxibenzamida,

N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}-4(trifluorometil)benzamida,

2-fluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzam ida,

N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4-fenoxibenzamida, N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}-4(trifluorometil)benzamida,

N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4-fenoxibenzamida, N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} bifenil-4-carboxamida, 2-fluoro-N-{6-[2-metoxi - 4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4(trifluorometil) benzam ida,

2.3.4- trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} benzam ida,

2.3.4- trifluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}benzamida, N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}-4-(trifluorometil)benzamida, 2-fluoro-N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzam ida,

2, 3,4-trifluoro-N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - y 1} benzamida, Cloridrato de N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4fenoxybenzamida,

Cloridrato de 2-fluoro-N-{6-[2-fluoro - 4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl}4-(trifluorometil)benzamida,

Cloridrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 yl} benzamida, Cloridrato de N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4(trifluorometil) benzamida,

Cloridrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3YL}benzamida, Cloridrato de N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4

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6/43 fenoxybenzamida, Cloridrato de N-{6-[2-metoxi - 4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} 4-(trifluorometil) benzamida,

Cloridrato de 2-fluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]pindin-3 - yl} -4(trifluorometil) benzam ida,

Cloridrato de 2,3,4-tnfluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]pindin-3 yl} benzamida,

Cloridrato de N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl}-4-(trifluoromethy I) benzamida, Cloridrato de 2-fluoro-N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4(trifluorometil) benzamida, e

Cloridrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3YL}benzamida.

[0016] Item 8: Composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo, como definido em qualquer um dos itens 1 a 7, e um carreadorfarmacologicamente aceitável.

[0017] Item 9: Composição farmacêutica de acordo com o item 8 para prevenir e/ou tratar de câncer.

[0018] Item 10: Composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7 para uso em uma composição farmacêutica.

[0019] Item 11: Uso de um composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7 como uma composição farmacêutica.

[0020] Item 12: Uso de um composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7 para a produção de uma composição farmacêutica.

[0021] Item 13: Método para prevenir e/ou tratar câncer, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de um composto representado pelo fórmula geral (1) ou um sal do mesmo como definido em qualquer um dos itens 1 a

7.

DESCRIÇÃO DAS REALIZAÇÕES DA INVENÇÃO

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7/43 [0022] Exemplos específicos de grupos individuais mostrados na fórmula geral (1) são como se segue.

[0023] Exemplos de grupos alcoxi inferiores incluem grupos alcoxi lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como grupos metoxi etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi e hexiloxi.

[0024] Exempos de grupos alquila inferior incluem grupos alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono como grupos metil, etil, propil, isopropil, 2,2-dimetilpropil, 1 -etilpropil, butil, isobutil, tert-butil, isopentil, pentil e hexil.

[0025] Exemplos de grupos alquila inferior opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogênio incluem, em adição aos grupos alquila inferiores acima descritos, grupos alquila lineares ou ramificados, tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ser substituídos por 1 a 3 átomos de halogênio como grupos trifluorometil, triclorometil, clorometil, bromometil, fluorometil, iodometil, difluorometil, dibromometil, diclorometil, 2-cloroetil, 2, 2,2-trifluoroetil, 2, 2,2-tricloroetil, 3cloropropil, 2,3-dicloropropil, 4,4,4-triclorobutil, 4-fluorobutil, 5-cloropentil, 3 - cloro-2metil propil, 5-bromohexil e 5,6-dibromohexil.

[0026] Exemplos de átomos de halogênio incluem átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo e átomos de iodo.

[0027] Exemplos de grupos arila incluem grupos aromáticos Ce a Cio como grupos fenil, 1-naftil, 2-naftil-o-tolil, m-tolil e p-tolil.

[0028] Exemplos de grupos ariloxi incluem grupos ariloxi Ce a Cio como fenoxi, 1naftiloxi e 2-naftiloxi.

[0029] Um exemplo preferido é um composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo, em que

R¹ representa um grupo arila, um grupo ariloxi ou um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio;

R² representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior ou um grupo alcoxi inferior; e m representa um número inteiro de 1.

[0030] Um outro exemplo preferido é um composto representado pela fórmula

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8/43 geral (1) ou um sal do mesmo, em que

R¹ representa um átomo de halogênio;

R² representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior ou um grupo alcoxi inferior; e m representa um número inteiro de 1 a 3;

desde que quando m representa 2 ou 3. R¹s são iguais ou diferentes.

[0031] Um outro exemplo preferido é um composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo, em que

R¹ representa um halogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio;

R² representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior ou um grupo alcoxi inferior; e m representa um número inteiro de 2;

desde que R¹s sejam iguais ou diferentes.

[0032] A tabela 1 lista as abreviaturas utilizadas em todo o relatório descritivo. [0033] Tabela 1 Lista de abreviações

Abreviação	Descrição
AcOEt	acetato etílico
AcONa	acetato de sódio
BINAP	2,2’-bis(d ifen i Ifosf ino)-1,1 ’-binafti I
AcOH	ácido acético
mCPBA	ácido m-cloroperoxibenzóico
conc.	concentrado
DABCO	1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano
DBN	1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno
DBU	1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
DEAD	dietil azodicarboxilato
DEPC	dietil cianofosfonato
DIBAH	hidreto de diisobutilaluminio
DIPEA	N,N-diisopropiletilamina

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DMA	dimetilacetamida
DMAP	4-(N,N-dimetilamino)piridina
DMF	N,N-dimetilformamida
DMSO	dimetilsulfóxido
dec.	decomposição
Et2O	dietileter
Et3N	trietilamina
EtOH	álcool etilico
HOAT	1 -hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBT	1 -hidroxibenzotriazol
HOBT-H2O	hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
MeOH	álcool metilico
mp	ponto de fusão
MsCI	cloreto metanossulfonilo
SRB	sulforrodamina B
TCA	ácido tricloroacético
NaBH(OAc)3	triacetoxiborohidreto de sódio
n-BuLi	η-butillitio
NMP	N-metilpirrolidona
Pd(OAc)2	acetato de paládio(ll)
Pd(PPh3)4	tetrakis(trifenilfosfina) paládio
Pd/C	paládio sobre carbono
Pd2(dba)3	tris(dibenzilideneaoetona)dipaládio(0)
PPh3	trifenilfosfina
PPTS	piridínio p-toluenosulfonato
OD	densidade ótica
Pt/C	platina sobre carbono
TBAF	fluoreto de tetra-q-butilamonio
TBDMSCI	cloreto de tert-butildimetilsilil

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TFA	ácido trifluoroacético
THF	tetrahidrofurano
TMEDA	tetrametiletilenediamina
TMPDA	tetrametilpropilenediamina
WSC	1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
WSC-HCI	cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

[0034] Métodos para a produção de compostos de acordo com a presente invenção serão descritos abaixo.

[0035] O composto heterocíclico da presente invenção representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo pode ser facilmente produzido por pessoas hábeis na técnica utilizando conhecimentos técnicos, com base nos Exemplos e Exemplos de Referência do presente relatório descritivo. Por exemplo, o composto heterocíclico ou seu sal podem ser produzidos seguintes fórmulas de reação.

[0036] [Reação Fórmula 1]

Ά'τχςτ¹’

R» de acordo com os processos mostrados nas (2) em que R¹, R² e m são

os mesmos que acima, e P é um grupo protetor de amino.

Composto (1) pode ser produzido sujeitando o composto (2) à [0037] desproteção. Enquanto as condições para a desproteção variam dependendo dos tipos de grupo P protetores de amino, ela não é particularmente limitada na medida em que ocorre a desproteção. Por exemplo, a desproteção pode ser realizada de acordo com um método descrito em T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, John Wiley & Sons, Inc., p696-926).

[0038] Quando P é tert-butoxicarbonil, a desproteção pode ser realizada em um solvente inerte na presença de 1,0 a 100,0 moles de um ácido por mole do

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Composto (2).

[0039] Exemplos de ácido incluem ácidos inorgânicos como ácido clorídrico e ácido sulfúrico; e ácidos orgânicos como ácido TFA e ácido metanossulfônico.

[0040] O solvente utilizado não é particularmente limitado, na medida em que não inibe a reação e permite que a matéria-prima seja dissolvida no mesmo até certo ponto. Exemplos preferíveis do mesmo incluem AcOEt, MeOH, EtOH, 1,4-dioxano, cloreto de metileno, clorofórmio, isopropanol, DMF e NMP.

[0041] A reação é normalmente realizada a uma temperatura de -10 a 100 ° C, preferencialmente de 0 a 50 ° C e normalmente é concluída em 0.5 a 50 horas, de preferência de 1 a 20 horas.

[0042] A Reação de fórmulas A a C para preparação de compostos de partida (2) é explicada em detalhes a seguir.

[0043] [Reação Fórmula A]

Í4)

em que R² e P são iguais como acima, e X¹ é um grupo lábil.

[0044] Composto (5) também pode ser produzido por reagir o composto (3) com

Composto (4). A reação pode ser realizada na presença ou ausência de uma base, em um solvente inerte ou sem qualquer solvente.

[0045] Exemplos de grupos lábeis representados por X¹ incluem halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), opcionalmente halogenados C1 -6 alquilsulfoniloxi (por exemplo, metanesulfoniloxi, etanesulfoniloxi, triclorometanesulfoniloxi, trifluorometanesulfoniloxi etc.), arilsulfoniloxi (por exemplo, C6-10 arilsulfoniloxi (p. ex., fenilsulfoniloxi, naftilsulfoniloxi), opcionalmente, substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo alquila C1-6 (p. ex., metil, etil, etc.)C1-6 alcoxi (por exemplo, metoxi, etoxi, etc.) e um grupo nitro), haloaciloxi

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12/43 (p. ex., tricloroacetoxi, trifluoroacetoxi e afins) e similares. Exemplos específicos incluem fenilsulfoniloxi, m-nitrofenilsulfoniloxi, p-toluenesulfoniloxi, tricloroacetoxi, trifluoroacetoxi e similares.

[0046] Exemplos de solventes inertes incluem a água; éteres como um dioxano, THF, Et₂0 e dietilenoglicol dimetil éter, éter dimetílico e etilenoglicol dimetil éter; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como o diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; álcoois inferiores (C1-6) álcoois tais como MeOH, EtOH e isopropanol; cetonas como acetona e metil etil cetona; solventes polares, como DMF, DMSO, hexametilfosforico triamida e acetonitrila; e suas misturas.

[0047] Uma grande variedade de bases conhecidas pode ser usada como base. Exemplos de base incluem bases inorgânicas, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e hidróxido de lítio; carbonatas de metais alcalinos, tais como o carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de lítio, hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; metais alcalinos como sódio e potássio; metalamidas como amida de sódio; hidretos metálicos tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxidos de metais alcalinos como o metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio e etóxido de potássio; e bases orgânicas, por exemplo, EtsN; DIPEA; tripropilamina; pihdina; quinolina; DBN; DBU; e DABCO. Estas bases podem ser usadas isoladamente ou em uma combinação de dois ou mais.

[0048] A reação acima pode ser realizada adicionando-se ao sistema de reação, conforme necessário, um iodeto de metais alcalinos, servindo como um acelerador de reação, tais como o iodeto de potássio ou iodeto de sódio.

[0049] Composto (4) geralmente é usado em uma quantidade de pelo menos 0,5 moles, de preferência de 1 a 5 moles, por mol de Composto (3).

[0050] A base é normalmente usada em uma quantidade de 0,5 a 10 moles, de preferência de 1 a 6 moles, por mol de Composto (3).

[0051] A reação geralmente é executada a uma temperatura de 0 a 250 ° C, de

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13/43 preferência de 0 a 200 ° C e é normalmente concluída em 1 a 80 horas.

[0052] [Reação Fórmula B]

em que R² e P são iguais acima.

[0053] Etapa 1 [0054] Composto (6) pode ser produzido por reagir Composto (5) com um reagente de metilação. A reação pode ser realizada na presença ou ausência de uma base, em um solvente inerte ou sem qualquer solvente.

[0055] Exemplos de reagentes de metilação incluem iodometano, sulfato de dimetila, carbonato de dimetila, metil trifluorometanosulfonato, metilfluorosulfonato e similares.

[0056] Exemplos de solventes inertes incluem a água; éteres como um dioxano, THF, Et₂0 e dietilenoglicol dimetil éter, éter dimetílico e etilenoglicol dimetil éter; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como o diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; álcoois inferiores (C1-6) álcoois tais como MeOH, EtOH e isopropanol; cetonas como acetona e metil etil cetona; solventes polares, como DMF, DMSO, hexametilfosforico triamida e acetonitrila; e suas misturas.

[0057] Uma grande variedade de bases conhecidas pode ser usadas como base. Exemplos de base incluem bases inorgânicas, por exemplo, hidróxidos de metais

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14/43 alcalinos como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e hidróxido de lítio; carbonatas de metais alcalinos, tais como o carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de lítio, hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; metais alcalinos como sódio e potássio; metalamidas como amida de sódio; hidretos metálicos tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxidos de metais alcalinos como o metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio e etóxido de potássio; e bases orgânicas, por exemplo, EtsN; DIPEA; tripropilamina; piridina; quinolina; DBN; DBU; e DABCO. Estas bases podem ser usadas isoladamente ou em uma combinação de dois ou mais.

[0058] O agente de metilação é normalmente usado em uma quantidade de 0,9 a 10 moles, de preferência de 1 a 5 moles, por mol de Composto (5).

[0059] A base é normalmente usada em uma quantidade de 0,5 a 10 moles, de preferência de 1 a 5 moles, por mol de Composto (5).

[0060] A reação é normalmente realizada a uma temperatura de -10 a 100 ° C, preferencialmente de 0 a 80 ° C e normalmente é concluída em 0.5 a 48 horas, de preferência de 1 a 24 horas.

[0061] Etapa 2 [0062] Composto (7) pode ser produzido pela redução do Compostos (6). A redução pode ser realizada na presença de um agente redutor de hidrogenação catalítica, em um solvente inerte.

[0063] Exemplos de agentes redutores de hidrogenação catalítica incluem paládio preto, carbono de paládio, óxido de platina, platina preta e níquel Raney.

[0064] Exemplos de solventes inertes incluem ácidos carboxílicos tais como o ácido fórmico e ácido acético; éteres como dioxano, THE, Et₂0, dietileno glicol dimetil éter e etileno glicol dimetil éter; ésteres como acetato de metila, AcOEt e acetato de isopropila; e álcoois inferiores (por exemplo, C1 -6) como MeOH, EtOH e isopropanol.

[0065] A reação pode ser normalmente realizada em uma atmosfera de hidrogênio na pressão atmosfera a cerca de 20 atm e de preferência pressão

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15/43 atmosférica até 10 atm; ou na presença de um doador de hidrogênio como ácido fórmico, formiato de amônio, cicloexeno ou hidrato de hidrazina.

[0066] O agente redutor de hidrogenação catalítica é normalmente usado na quantidade de 0,1 a 40% em peso e de preferência de 1 a 20% em peso, com base no Composto (6).

[0067] A reação é normalmente realizada a uma temperatura de -30 a 100 ° C e de preferência de 0 ° C a 60 ° C.

[0068] [Reação fórmula C]

em que R¹, R², m e P são iguais acima e X² é um grupo lábil, como um átomo de halogênio (flúor, cloro, bromo e iodo) e hidroxi.

[0069] O Composto (2) pode ser produzido pela reação de Composto (7) com Composto (8).

[0070] Quando X² é um átomo de halogênio, a reação pode ser realizada na presença ou ausência de uma base, em um solvente inerte.

[0071] Exemplos de solventes inertes incluem a água; éteres como dioxano, THF, Et₂0 e dietileno glicol dimetil éter e etileno glicol dimetil éter; ésteres como metilacetato, AcOEt e acetato de isopropila; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; álcoois inferiores (C1 -6) como MeOH, EtOH e isopropanol; cetonas como acetona e metil etil cetona; solventes polares, como DMF, DMSO, hexametilfosforico triamida e acetonitrila; e suas misturas.

[0072] Uma grande variedade de bases conhecidas pode ser usadas como base. Exemplos de base incluem bases inorgânicas, por exemplo, hidróxidos de metais

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16/43 alcalinos como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e hidróxido de lítio; carbonatas de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de lítio, hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; metais alcalinos como sódio e potássio; metalamidas como amida de sódio; hidretos metálicos tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxidos de metais alcalinos como o metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio e etóxido de potássio; e bases orgânicas, por exemplo, EtsN; DIPEA; tripropilamina; piridina; quinolina; DBN; DBU; e DABCO. Estas bases podem ser usadas isoladamente ou em uma combinação de dois ou mais.

[0073] Nesta reação, o Composto (8) geralmente é usado em uma quantidade de pelo menos 0,5 moles, de preferência de 1 a 5 moles por mol do Composto (7).

[0074] A base é normalmente usada em uma quantidade de 0,5 a 10 moles, de preferência de 1 a 5 moles, por mol de Composto (5).

[0075] A reação é normalmente realizada a uma temperatura de -10 a 100 ° C, preferencialmente de 0 a 80 ° C e normalmente é concluída de 5 minutos a 48 horas, de preferência de 0,5 a 24 horas.

[0076] Quando X² é hidroxi, o Composto (2) pode ser produzido por reagir o Composto (7) com o Composto (8) de acordo com uma reação conhecida de formação de ligação amida. Condições para reações conhecidas de formação de ligação amida podem ser facilmente empregadas nesta reação de formação de amida. Por exemplo, os seguintes métodos de reação podem ser empregados: (i) método do anidrido ácido misturado, em que o Composto (8) é reagido com um alquil haloformiato para formar um anidrido ácido misturado e, então, o anidrido ácido misturado é reagido com o Composto (7); (ii) método de éster ativo, no qual o Composto (8) é convertido a um éster ativado como éster de fenila, p-nitrofenil éster, N-Hidroxisuccinimida éster ou 1-hidroxibenzothazol éster, ou para uma amida ativada com benzoxazolina-2-tiona, e então o éster ou amida ativados são reagidos com Composto (7); (iii) uso de um agente de ativação, em que o Composto (7) é submetido a uma reação de condensação com composto (8) na presença de um

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17/43 agente de ativação; e (iv) outros métodos, por exemplo, um método em que o Composto (8) é convertido a um anidrido carboxílico usando um agente de desidratação como anidrido acético, e então o anidrido carboxílico é reagido com o Composto (7), um método no qual um éster do Composto (8) com um álcool C1 -6 é reagido com Composto (7) em uma alta temperatura e alta pressão, e um método no qual um haleto ácido do Composto (8), ou seja, um haleto de ácido carboxílico, é reagido com o Composto (7).

[0077] Geralmente, o método do anidrido ácido misturado (i) pode ser realizado na presença ou ausência de uma base, em um solvente inerte.

[0078] Exemplos de solventes inertes incluem hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano e tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno e xileno; éteres como Et2Ü, diisopropil éter, THF e dimetoxietano; ésteres como acetato de metila, AcOEt e acetato isopropílico; solventes polares apróticos como DMF, dimetilsulfóxido e hexametilfosforico triamida; e suas misturas.

[0079] Exemplos de bases incluem bases orgânicas tais como EtsN, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, DIPEA, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, DBN, DBU e DABCO; bases inorgânicas, por exemplo, carbonates, como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; hidróxidos metálicos, como o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio; hidretos metálicos tais como hidreto de potássio e hidreto de sódio; metais tais como potássio e sódio; amidas metálicas como amida de sódio; e metalalcóxidos tais como metóxido de sódio e etóxido de sódio.

[0080] Exemplos de haloformiatos de alquila úteis no método do anidrido ácido misturado incluem cloroformiato de metila, bromoformiato de metila, cloroformiato de etila, bromoformiato de etila e cloroformiato de isobutila. Neste método, o Composto (7) , um haloformiato de alquila, e o Composto (8) são preferencialmente utilizados em quantidades equimolares, mas cada um dos haloformiato de alquila e Composto (8) também podem ser usados em uma quantidade de 0,5 a 2 moles por mol do Composto (7).

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18/43 [0081] A reação é normalmente realizada de -20 a 150 ° C, de preferência entre 10 e 50 ° C, normalmente concluída entre 5 minutos a 30 horas, de preferência entre 10 minutos e 25 horas.

[0082] O método (iii), em que uma reação de condensação é realizada na presença de um agente de ativação, pode ser realizado em um solvente inerte na presença ou ausência de uma base.

[0083] Exemplos de solventes inertes incluem hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano e tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno e xileno; éteres como Et₂0, diisopropil éter, THF e dimetoxietano; ésteres como acetato de metila, AcOEt e acetato de isopropila; solventes polares apróticos como DMF, dimetilsulfóxido e hexametilfosforico triamida; e suas misturas.

[0084] Exemplos de bases incluem bases orgânicas tais como EtsN, DIPEA, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, Nmetilmorfolina, DBN, DBU e DABCO; bases inorgânicas, por exemplo, carbonates, como o carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; hidróxidos metálicos, como o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio; hidretos metálicos tais como hidreto de potássio e hidreto de sódio; metais tais como potássio e sódio; amidos metálicos como amido de sódio; e alcóxidos metálicos tais como o metóxido de sódio e etóxido de sódio.

[0085] Exemplos de agentes de ativação incluem dicilohexicarbodiimida WSC, DEPC, DMT-MM, trifenilfosfina, cloreto de difenilfosfinila, cloridrato de fenil-Nfenilfosforamida, clorofosfato dietila, cianofosfato dietila, azida de difenilfosforico e cloreto bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfinico e carbonildiimidazol. Uma quantidade adequada do agente de ativação é de normalmente pelo menos 0,9 moles, de preferência de 1 a 5 moles por mol do Composto (8)· [0086] Um aditivo pode ser usado em conjunto com o agente de ativação. Exemplos de aditivos incluem HOAT, HOBT e similares.

[0087] A reação é normalmente realizada entre -20 e 180 ° C, de preferência

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19/43 entre 0 e 150 ° C e é normalmente concluída entre 5 minutos e 90 horas.

[0088] Quando o método no qual um haleto ácido do Composto (7) é reagido com o Composto (8), que é mencionado como um dos outros métodos (iv), é empregado, a reação pode ser realizada na presença de uma base, em um solvente inerte. Exemplos de base de uma grande variedade de bases conhecidas, como aquelas similares às bases utilizáveis para o método de anidrido ácido misturado (i). Em adição aos solventes acima mencionados, exemplos de solventes inertes incluem álcoois como metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, 3-metoxi-1butanol, etil cellosolve e metil cellosolve; acetonitrila; piridina; acetona; e água. A relação do Composto (7) para o haleto ácido do Composto (8) não é limitada e pode ser devidamente selecionada de uma vasta gama. É geralmente apropriado usar-se, por exemplo, pelo menos 0,9 moles, de preferência de 1 a 5 moles do Composto (7), por mol de haleto ácido do Composto (8).

[0089] A reação é normalmente realizada entre -20 e 180 ° C, de preferência entre 0 e 150 ° C e é normalmente concluída entre 5 minutos e 30 horas.

[0090] Os compostos de partida e compostos intermediários mostrados em cada uma das fórmulas de reação acima mencionadas podem ser submetidos, se necessário, antes de ser aplicado às reações, a proteção de um grupo funcional, com um grupo de proteção apropriado por um método conhecido e à desproteção do grupo de proteção por um método conhecido após a conclusão da reação.

[0091] Além disso, compostos na forma em que um solvato (por exemplo, um hidrato, etanolato, etc.) foi adicionado aos compostos de material de partida e compostos do objeto mostrados em cada fórmula de reação estão incluídos em cada uma das fórmulas.

[0092] O Composto (1), de acordo com a presente invenção inclui estereoisômeros e isômeros ópticos.

[0093] Os compostos materiais de partida e os compostos objetos representados por cada uma das fórmulas de reação podem ser usados na forma de um sal apropriado. Os compostos de objeto obtidos em cada etapa podem ser usados na próxima etapa, sem serem isolados.

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20/43 [0094] Cada um dos compostos objeto obtidos de acordo com as fórmulas de reação acima podem ser isolados e purificados a partir da mistura de reação, por exemplo, após o resfriamento da mistura de reação, realizando um procedimento de isolamento como filtração, concentração, extração, etc., para separar um produto bruto de reação e, em seguida, submeter o produto bruto de reação a um processo de purificação geral como cromatografia de coluna, recristalização, etc.

[0095] Entre os compostos da presente invenção, aqueles que têm um grupo básico podem facilmente formar sais com ácidos comuns farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais ácidos incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e outros ácidos inorgânicos, ácido metansulfonico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido lático e outros ácidos orgânicos, etc.

[0096] Entre os compostos da presente invenção, aqueles que têm um grupo acídico podem facilmente formar sais por reação com compostos básicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais compostos básicos incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.

[0097] No composto da presente invenção, um ou mais átomos podem ser substituídos com um ou mais átomos isotópicos. Exemplos de átomos isótopos incluem deutério (2H), trítio (3H), ¹³C, ¹⁴N, ¹⁸0, etc.

[0098] Segue uma explicação de preparações farmacêuticas compreendendo o composto da presente invenção como um ingrediente ativo.

[0099] Tais preparações farmacêuticas são obtidas através da formulação do composto da presente invenção em preparações farmacêuticas usuais, usando diluentes usualmente empregados ou excipientes como enchimentos, extensores, ligantes, agentes umectantes, desintegrantes, surfactantes, lubrificantes, etc.

[00100] A forma de tais preparações farmacêuticas pode ser selecionada a partir de várias formas, de acordo com a finalidade da terapia. Exemplos típicos incluem

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21/43 comprimidos, pílulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos, cápsulas, supositórios, injeções (soluções, suspensões, etc.) e similares.

[00101] Para formar comprimidos, qualquer um de vários carreadores conhecidos pode ser usado, incluindo, por exemplo, lactose, açúcar branco, cloreto de sódio, glicose, uréia, amido, carbonato de cálcio, caulim, celulose cristalina e outros excipientes; água, etanol, propanol, xarope simples, soluções de glicose, soluções de amido, soluções de gelatina, carboximetilcelulose, goma laca, metilcelulose, fosfato de potássio, polivinilpirrolidona e outros ligantes; amido seco, alginato de sódio, pó de ágar, pó de laminarina, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de cálcio, ésteres de ácidos alifáticos de polioxietilenesorbitan, laurilsulfato de sódio, monoglicerídeo de ácido esteárico, amido, lactose e outros desintegrantes; açúcar branco, estearina, manteiga de cacau, óleos hidrogenados e outros inibidores de desintegração; base de amônio quaternário, lauril sulfato de sódio e outros promotores de absorção; glicerina, amido e outros agentes umectantes; amido, lactose, caulim, bentonite, ácido silícico coloidal e outros adsorventes; talco purificado, estearatos, pó de ácido bórico, polietileno glicol e outros lubrificantes; etc.

[00102] Tais comprimidos podem ser revestidos com materiais de revestimento habituais, conforme necessário, para se preparar, por exemplo, comprimidos revestidos de açúcar, comprimidos revestidos de gelatina, comprimidos com revestimento entérico, comprimidos revestidos por película, comprimidos com dupla ou multi camadas, etc.

[00103] Para formar pílulas qualquer um de vários carreadores conhecidos pode ser usado, incluindo, por exemplo, glicose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleos vegetais hidrogenados, caulim, talco e outros excipientes; goma arábica em pó, tragacanto em pó, gelatina, etanol e outros ligantes; laminarina, ágar e outros desintegrantes; etc.

[00104] Para formar supositórios, qualquer um de vários carreadores conhecidos pode ser usado, incluindo, por exemplo, polietilenoglicol, manteiga de cacau, álcoois superiores, ésteres de álcoois superiores, gelatina, glicerídeos semisintéticos, etc.

[00105] Para formar uma injeção, uma solução, emulsão ou suspensão é

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22/43 esterilizada e preferencialmente feita isotônica com o sangue. Qualquer um dos vários diluentes conhecidos amplamente utilizados podem ser empregados para preparar a solução, emulsão ou suspensão. Exemplos de tais diluentes incluem a água, etanol, propilenoglicol, álcool isoestearílico etoxilado, álcool isoestearílico polioxilado, ésteres de ácido alifático de polioxietileno sorbitano, etc. Neste caso, a preparação farmacêutica pode conter cloreto de sódio, glicose ou glicerina em quantidade suficiente para preparar uma solução isotônica, e pode conter solubilizantes usuais, tampões, agentes analgésicos, etc. e ainda mais, se necessário, agentes colorantes, conservantes, sabores, agentes edulcorantes, etc., e/ou outros medicamentos.

[00106] A proporção do composto da presente invenção na preparação farmacêutica não é limitada e pode ser adequadamente selecionada a partir de uma ampla faixa. É normalmente preferível que a preparação farmacêutica contenha o composto da presente invenção na proporção de 1 a 70% em peso.

[00107] A via de administração da preparação farmacêutica de acordo com a presente invenção não é limitada, e a preparação pode ser administrada por uma via apropriada para a forma de preparação, a idade do paciente e sexo, as condições da doença e outras condições. Por exemplo, comprimidos, pílulas, soluções, suspensões, emulsões, grânulos e cápsulas são administrados por via oral. Injeções são administradas por via intravenosa isoladamente, ou misturadas com transfusões de injeção usuais como soluções de glicose, soluções de aminoácidos ou similares, ou isoladamente administradas intramuscularmente, intracutaneamente, subcutaneamente ou intraperitonealmente, conforme requerido. Supositórios são administrados intraretalmente.

[00108] A dosagem da preparação farmacêutica é devidamente selecionada de acordo com o método de utilização, a idade do paciente e sexo, a gravidade da doença e outras condições e é geralmente de 0,001 a 100 mg/kg peso do corpo/dia e de preferência de 0.001 a 50 mg/kg de peso do corpo/dia, em doses única ou divididas.

[00109] Como a dosagem varia dependendo de várias condições, uma dosagem

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23/43 menor do que a da faixa acima pode ser suficiente, ou uma dose maior do que a da faixa acima pode ser necessária.

[00110] EXEMPLOS [00111] Exemplos de fabricação de compostos usados na invenção são mostrados abaixo, sendo seguido pelos resultados do Teste Farmacológico destes compostos.

[00112] Exemplo de referência 1 [00113] Produção de tert-butil {3 - metoxi-4-[(5-nitropiridin-2-yl) oxi] fenil} carbarn ato [00114] Uma mistura de 2-metoxi-4-nitrofenol (3,22 g), di-tert-butil dicarbonato (4,16 g) e paládio em carbono (5% do peso, 2,03 g) em EtOH (100 mL) foi agitada a 40 ° C por 5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para dar um óleo marrom. O óleo foi dissolvido em DMF (80 mL). Na solução foram adicionados 2-cloro-5-nitropiridina (3.02 g) e carbonato de potássio (3,95 g). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora e 50 ° C por 3 horas, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em água e AcOEt e extraído com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, NaCI saturado aquoso, seca sobre Na₂SÜ4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados Et₂0 / acetona e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado resultante foi coletado por filtração, e o filtrado foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel («-hexano / AcOEt = 9/1 a 3/1).

[00115] Estes foram combinados para tornar o composto em epígrafe (5,44 g) como um sólido amarelo-pálido.

[00116] ¹H-NMR (CDCb) δ: 1,53 (9H, s), 3,76 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,99-7,06 (2H, m), 7,43 (1H, s), 8,44 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 9,009,02 (1H, m).

[00117] Exemplo de referência 2 [00118] Produção de tert-butil {3-metil-4-[(5-nitropihdin-2-yl) oxi] fenil} carbamato

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24/43 [00119] Para uma solução DMF (50 ml) de tert-butil carbamato (4-hidroxi-3metilfenil) (5.00 g) foi adicionado 2-cloro-5-nitropiridina (3.91 g) e carbonato de potássio (4,64 g). Após agitação a 80 ° C por 4 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em água e AcOEt e extraído com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, NaCI saturado aquoso, seca sobre Na₂SÜ4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados Et₂0 e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O precipitado resultante foi coletado por filtração para tornar o composto em epígrafe (6.04 g) como um pó marrom.

[00120] ¹H-NMR (CDCh)õ: 1,52 (9H, s) 2,12 (3H, s), 6,49 (1H, brs), 6,98 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 7,39 (1H, s), 8,46 (1H, dd, J = 9.0, 2,9 Hz), 9,03 (1H, d, J = 2,9 Hz).

[00121] Exemplo de referência 3 [00122] Produção de tert-butil {3-metoxi-4-[(5-nitropiridin-2-yl) oxi] fenil} metilcarbamato [00123] Para uma solução DMF (80 mL) de tert-butil {3-metoxi-4-[(5-nitropiridin-2yl) oxi] fenil} carbamato (4.42 g) foi adicionado NaH (60% em óleo, 0.51 g) a 0 ° C. Após agitação a 0 ° C por 10 min, iodometano (1,91 g) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi derramada em água gelada e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, NaCI saturado aquoso e seca sobre Na₂SÜ4 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para tornar o composto em epígrafe (4.80 g) como um óleo marrom.

[00124] ¹H-NMR (CDCh) δ: 1,49 (9H, s) 3,30 (3H, s), 3,74 (3H, s), 6,87 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,96-7,05 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 9,02 (1H, d, J = 2.4 Hz).

[00125] O composto a seguir foi produzido substancialmente da mesma maneira que o exemplo de referência 3, usando materiais de partida apropriados.

[00126] Exemplo de referência 4 [00127] tert-butil {3-fluoro-4-[(5-nitropiridin-2-yl) oxi] fenil} metilcarbamato [00128] ¹H-NMR (CDCh) δ: 1,49 (9H, s), 3,30 (3H, s), 7,07-7,24 (4H, m), 8,51 (1H,

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25/43 dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 9,01 (1H, d, J = 2,7 Hz).

[00129] Exemplo de referência 5 [00130] Produção de tert-butil metil {3-metil-4-[(5-nitropiridin-2-yl) oxi] fenil} carbarn ato [00131] Para uma suspensão DMF (50 mL) de NaH (60% em óleo, 640 mg) foi adicionado tert-butil {3-metil-4-[(5-nitropiridin-2-yl) oxi] fenil} carbamato (5.00 g) a 0 ° C. Após a agitação a 0 ° C por 10 min, iodometano (3.08 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por 3 horas. A mistura foi derramada em água gelada e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, NaCI saturado aquoso e seca sobre Na2SÜ4 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (η-heptano / AcOEt = 6/1 a 1/1) para tornar o composto em epígrafe (4,35 g) como um sólido branco.

[00132] ¹H-NMR (CDCb) δ: 1,48 (9H, s), 2,14 (3H, s), 3,28 (3H, s), 7,01 (1H, dd, J = 9,2, 0,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,18-7,23 (1H, br m), 8,47 (1H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 9,04 (1H, dd, J = 2,7, 0,5 Hz).

[00133] Exemplo de referência 6 [00134] Produção de tert-butil metil {4-[(5-nitropiridin-2-yl) oxi] fenil} carbamato [00135] Para uma suspensão de THF (30 mL) de NaH (60% em óleo, 1.22 g) foi adicionado-tert-butil {4-[(5-nitropiridin-2-yl) oxi] fenil} carbamato (7.77 g) a 0 ° C. Após agitação a 0 ° C por 10 min, iodometano (4,33 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi derramada em água gelada e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, NaCI saturado aquoso e seca sobre Na2SÜ4 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (ηhexano / AcOEt = 2/1) para tornar o composto em epígrafe (6,30 g) como um sólido amarelo-pálido.

[00136] ¹H-NMR (CDCb) δ: 1,48 (9H, s), 3,30 (3H, s), 7,03 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,11-7,13 (2H, m), 7,31-7,34 (2H, m), 8,48 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2,7 Hz).

[00137] Exemplo de referência 7

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26/43 [00138] Produção de tert-butil {4-[(5-aminopiridin-2-yl) oxi] -3-metoxifenil} metilcarbamato [00139] Uma mistura de tert-butil {3-metoxi-4-[(5-nitropiridin-2-yl) oxi] fenil} carbamato de metila (4,80 g) e paládio em carbono (5% em peso, 1.36 g) em EtOH (100 mL) foi agitada a 40 ° C por 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (η-hexano / AcOEt = 3/2 a 3/7) para tornar o composto em epígrafe (3,58 g) como um óleo amarelo.

[00140] ¹H-NMR (CDCb) δ: 1,46 (9H, s) 3,26 (3H, s), 3,46 (2H, brs), 3,77 (3H, s), 6,73-6,82 (2H, m), 6,88-6,93 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,5, 2.9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2.9 Hz).

[00141] Exemplo de referência 8 [00142] Produção de tert-butil {4-[(5-aminopiridin-2-yl) oxi] -3-metilfenil} metilcarbamato [00143] Uma mistura de tert-butil metil{3-metil-4-[(5-nitropiridin-2-yl) oxi] fenil} carbamato (4,35 g) e paládio em carbono (10% de peso, 620 mg) em AcOEt (80 mL) foi agitada a 45 ° C por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (nheptano / AcOEt = 1/1 a 3/7) para tornar o composto em epígrafe (3,55 g) como um sólido branco.

[00144] ¹H-NMR (CDCb) δ: 1,46 (9H, s), 2,19 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,52 (2H, brs), 6,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,5, 2,9 Hz), 7,08-7,13 (1H, br m), 7,68 (1H, d, J = 2,9 Hz).

[00145] Exemplo de referência 9 [00146] Produção de tert-butil {4-[(5-aminopiridin-2-yl) oxi] fenil} metilcarbamato [00147] Uma mistura de tert-butil metil {4-[(5-nitropiridin-2-yl) oxi] fenil} carbamato (3.28 g) e paládio em carbono (10% em peso, 328 mg) em EtOH (30 mL) foi agitada a 50 ° C durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada

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27/43 através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano / AcOEt = 2/1) para tornar o composto em epígrafe (2,79 g) como um sólido amarelo-pálido. [00148] ¹H-NMR (CDCh)õ: 1,44 (9H, s) 3,24 (3H, s), 3,54 (2H, brs), 6,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,99-7,02 (2H, m), 7,08 (1H, dd, J = 8,5, 2,9 Hz), 7,17-7,19 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 2,9 Hz).

[00149] Exemplo de referência 10 [00150] Produção de tert-butil {4-[(5-aminopiridin-2-yl) oxi] -3-fluorofenil} metilcarbamato [00151] Uma solução de tert-butil {3-fluoro-4-[(5-nitropiridin-2-yl) oxi] fenil} metilcarbamato (2.79 g) em EtOH (57 mL) foi purgado com argônio então tratado com platina sobre carbono (5% em peso%, carvão ativado de apoio, molhado, do tipo Degussa F101 ra/w) (0,6 g).A mistura de reação, em seguida, foi colocada sob uma atmosfera de H2 e agitada vigorosamente a 40 ⁰ C por 2h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada da Celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para tornar o composto em epígrafe como um pó branco (2,59 g).

[00152] ¹H-NMR (CDCI3) δ: 1,45 (9H, s) 3,25 (3H, s), 3.48 (2H, brs), 6,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98-7,03 (1H, m), 7,07-7,15 (3H, m), 7,64 (1H, dd, J = 3,1, 0,6 Hz).

[00153] Exemplo de referência 11 [00154] Produção de tert-butil [3-fluoro-4-({5-[(4-fenoxibenzoil)amino]piridin-2yl}oxi)fenil]-metilcarbamato [00155] Para uma solução de AcOEt (12 mL) de tert-butil {4-[(5-aminopiridin-2-yl) oxi] -3-fluorofenil} metilcarbamato (0,5 g) e trietilamina (0,36 mL) foi adicionado uma solução de AcOEt (5 mL) de cloreto de 4-fenoxibenzoil (390 mg) a 0 ⁰ C e, em seguida, a mistura resultante foi agitada a 0 ⁰ C por 10 min. O precipitado resultante foi separado e lavado com H2O e Et2Ü para tornar o composto em epígrafe como um pó branco (0,53 g).

[00156] ¹H-NMR (CDCh) δ: 1,48 (9H, s), 3,27 (3H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03-7,23 (6H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36-7,43 (2H, m), 7,77 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 8,7, 2,8 Hz).

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28/43 [00157] Os seguintes compostos foram produzidos substancialmente da mesma maneira que no exemplo de referência 11 usando materiais de partida apropriados.

[00158] Exemplo de referência 12 [00159] tert-butil [4-({5-amino [(bifenil-4-ylcarbonil)] amino]piridin-2-yl} oxi) -3 fluorofenil] metilcarbamato [00160] ¹H-NMR (CDCh) δ: 1,48 (9H, s), 3,27 (3H, s), 7,03-7,08 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 1 Hz 1,7), 7,17 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,38-7,52 (3H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 Η (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 8,5 Hz),

8,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,27 (1H, ddJ = 8,7, 2,8 Hz).

[00161] Exemplo de referência 13 [00162] tert-butil {3 - fluoro - 4-[(5-{[4-(trifluorometil) benzoil] amino} piridin-2-yl) oxi] fenil} methylcarbamato [00163] ¹H-NMR (CDCh) δ: 1,48 (9H, s), 3,26 (3H, s), 6,96-7,18 (4H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,15 Η (1H, s), 8,20 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz),

8,22 (1H, s).

[00164] Exemplo de referência 14 [00165] tert-butil {3 - fluoro - 4-[(5-{[2-fluoro - 4-(trifluorometil) benzoil] amino} piridin-2-yl) oxi] fenil} methylcarbamato [00166] ¹H-NMR (CDCh) δ: 1,48 (9H, s), 3,28 (3H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,07 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,28-8,38 (2H, m).

[00167] Exemplo de referência 15 [00168] tert-butil [3-fluoro-4-({5-[(2,3,4-trifluorobenzoil)amino]piridin-2-yl} oxi)fenil] methylcarbamato [00169] ¹H-NMR (CDCh) δ: 1,48 (9H, s), 3,28 (3H, s), 7,03-7,08 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,12-7,21 (3H, m), 7,89-7,99 (1H, m), 8,11-8,18 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,7 Hz).

[00170] Exemplo de referência 16 [00171] tert-butil metil[3-metil-4-({5-[(4-fenoxibenzoil)amino]piridin-2-yl} oxi) fenil]

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29/43 carbam ato [00172] ¹H-NMR (CDCh) δ: 1,47 (9H, s), 2,17 (3H, s), 3,26 (3H, s), 6,88 (1H, dd, J = 8,8, 0,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,03-7,09 (5H, m), 7,12-7,16 (1H, brm), 7,18-

7,22 (1H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,84-7,86 (3H, m), 8,18-8,22 (2H, m).

[00173] Exemplo de referência 17 [00174] tert-butil [4-({5-[(bifenil-4-ylcarbonil)amino] piridin-2-yl} oxi) -3 - metilfenil] metilcarbamato [00175] ¹H-NMR (CDCh) δ: 1,47 (9H, s), 2,17 (3H, s), 3,26 (3H, s) 6,89 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,12-7,17 (1H, brm), 7,40-7,42 (1H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,62-7,64 (2H, m), 7,70-7,72 (2H, m), 7,94-7,97 (2H, m), 7,97-8,00 (1H, br m), 8,22-8,26 (2H, m).

[00176] Exemplo de referência 18 [00177] Produção de tert-butil metil{3-metil-4-[(5-{[4(trifluorometil)benzoil]amino}piridin-2-yl)oxi]fenil} carbamato [00178] Para uma solução de AcOEt (15ml) de tert-butil (4-[(5-aminopiridin-2-yl) oxi] -3-metilfenilJmetilcarbamate (0,5 g) e EhN (0,32 mL) foi adicionado um 4(trifluorometil) cloreto de benzofla (237 mL) lentamente a 0 ° C e, em seguida, a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. À solução foi adicionado AcOEt (10 mL) e água (10 mL), a mistura foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com NaHCOs aquoso saturado NaCI aquoso saturado, seca sobre Na₂SÜ4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. Após adição de hexano (20 mL), a solução foi agitada vigorosamente. O precipitado resultante foi coletado, para tornar o composto em epígrafe (700mg) como um sólido branco.

[00179] ¹H-NMR (CDC13) δ: 1,47 (9H, s) 2,13 (3H, s), 3,24 (3H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,01-7,08 (1H, m), 7,12 (1H, s), 7,73 (2H, d, J =

8,1 Hz), 7,98 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,06-8,31 (1H, m br), 8,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,7 Hz).

[00180] Os seguintes compostos foram produzidos substancialmente da mesma maneira que no exemplo de referência 18 usando materiais de partida apropriados. [00181] Exemplo de referência 19

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30/43 [00182] tert-butil {4-[(5-{[2-fluoro - 4 - (trifluorometil)benzoil] amino} piridin-2-yl) oxi] -3 - metilfenil} metilcarbamato [00183] ¹H-NMR (CDCb) δ: 1,47 (9H, s), 2,18 (3H, s), 3,27 (3H, s), 6,91 (1H, d, J =

8,8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,13-7,19 (1H, m br), 7,49 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,29-8,36 (3H, m).

[00184] Exemplo de referência 20 [00185] tert-butil metil[4-({5-[(4-fenoxibenzoil)amino]piridin-2-yl}oxi)fenil]carbamato [00186] ¹H-NMR (CDCb) δ: 1,46 (9H, s), 3,26 (3H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03-7,09 (6H, m), 7,18-7.25 (3H, m), 7,37-7,43 (2H, m), 7,84-7,87 (3H, m), 8,21 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,7 Hz).

[00187] Exemplo de referência 21 [00188] tert-butil [4-({5-[(bifenil-4-ylcarbonil)amino]piridin-2yl}oxi)fenil]metilcarbamato [00189] ¹H-NMR (CDCb)õ: 1,46 (9H, s), 3,26 (3H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,07-7,10 (2H, m), 7,23-7,25 (2H, m), 7,40-7,42 (1H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,62-7,64 (2H, m), 7,71-7,73 (2H, m), 7,95-7,97 (3H, m), 8,26 (1H, dd, J = 8,8, Hz 2.6), 8,30 (1H, d, J = 2,6 Hz).

[00190] Exemplo 1 [00191] Produção de N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4fenoxibenzamida [00192] tert-butil [3-fluoro-4-({5-[(4-fenoxibenzoil)amino]piridin-2-yl}oxi)fenil]metilcarbamato (0,53 g) foi dissolvido em TFA (4 mL) e agitado a temperatura ambiente por 5 min. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em AcOEt. NaOH 5M esfriado no gelo foi adicionado para ajustar o pH a 12, e a mistura foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água e NaCI aquoso saturado, seca sobre MgSCU anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtzO, e a solução foi agitada por 1 dia. O precipitado resultante foi coletado e lavado com EtzO para tornar o composto em epígrafe como um pó branco (0,29 g).

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31/43 [00193] ¹H-NMR (CDCb) δ: 2,83 (3H, s), 3,78 (1H, brs), 6,35-6,44 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,99-7,09 (5H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,36-7,43 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,16-8,23 (2H, m).

[00194] Os compostos seguintes foram produzidos substancialmente a mesma maneira que no exemplo 1, usando materiais de partida apropriados [00195] Exemplo 2 [00196] N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]pindin-3-YL}bifenil-4-carboxamida [00197] mp: 190,0-190,5 ° C (dec).

[00198] Exemplo 3 [00199] N-{6-[2-Fluoro-4-(metilamino)fenoxi]pindin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzamida [00200] ¹H-NMR (CDCb) δ: 2,82 (3H, s), 6,32-6,46 (2H, m), 6,91-7,06 (2H, m), 7,74 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,7,

2,7 Hz), 8,20 Η (1H, s).

[00201] Exemplo 4 [00202] 2-fluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}-4(trifluorometil)benzamida ¹H-NMR (CDCb): 2,83 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,80 (1H, d, J =

4,9 Hz), 6,36-6,46 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,26 (1H d, J = 2,4 Hz), 8,27-8,35 (2H, m).

[00203] Exemplo 5 [00204] 2,3,4-Trifluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}benzamida [00205] ¹H-NMR (CDCb) δ: 2,83 (3H, s), 3,81 1H, brs, 6,35-6,45 Η (2H, m), 6,97 (1, d, J = 9., Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,10-7,19 (1H, m), 7,88-7,98 (1H, m), 8,12 (1H, brs), 8,13 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,7 Hz).

[00206] Exemplo 6 [00207] N-{6-[2-Metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4-fenoxibenzamida [00208] ¹H-NMR (CDCb) δ: 2,10 (3H, s) 2,83 (3H, s), 3,63 (1H, brs), 6,47 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz),-6,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,03-7,08 (4H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,79 (1H, brs), 7,83

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32/43

7,85 (2H, m), 8,15 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2.4 Hz).

[00209] Exemplo 7 [00210] N-{6-[2-Metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} bifenil-4-carboxamida [00211] ¹H-NMR (CDCb)õ: 2,11 (3H, s) 2,83 (3H, s), 3,63 (1H, brs), 6,47 (1H, dd, J = 8,4, 2,8 Hz), 6,50 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,39-7,41 (1H, m), 7,46-7,49 (2H, m), 7,61-7,64 (2H, m), 7,69-7,71 (2H, m), 7,91 (1H, brs), 7,92-7,95 (2H, m), 8,19 (1H, dd, J = 8,82,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,4 Hz). [00212] Exemplo 8 [00213] N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}-4-(trifluorometil)benzamida [00214] Produção de N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4(trifluorometil) benzam ida [00215] Para uma solução de tert-butil metil {3 - metil - 4-[(5-{[4-(trifluorometil) benzoil] amino} piridin-2-yl) oxi] fenil} carbamato (0,60 g), em CH2CI2 (1ml) foi adicionado TFA (3,32 mL) em três porções a 0 ⁰ C. Após agitação a 0 ⁰ C por 30 minutos, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em AcOEt. NaOH 2M (10 mL) esfriado no gelo foi adicionado, e a mistura foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água e NaCI aquoso saturado, seca sobre Na₂SÜ4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. Após adição de Et₂O (20 mL), a solução foi agitada vigorosamente. O precipitado resultante foi coletado e o precipitado foi recristalizado a partir de Et₂0/AcOEt/hexano para tornar o composto em epígrafe (0,44 g) como um pó branco.

[00216] ¹H-NMR (CDCb) δ: 2,09 (3H, s) 2,83 (3H, s), 3,64 (1H, s), 6,46 (1H, dd, J = 8,5, 2,9 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,92-8,01 (3H, m), 8,14 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,7 Hz).

[00217] Os compostos seguintes foram produzidos substancialmente da mesma maneira que no exemplo 8, usando materiais de partida apropriados [00218] Exemplo 9 [00219] 2-fluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}-4(trifluorometil)benzamida

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33/43 [00220] ¹H-NMR (CDCb)ó: 2,11 (3H, s) 2,84 (3H, s), 3,65 (1H, brs), 6,48 (1H, dd, J = 8,4, 2,8 Hz), 6,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (1H, d, = 11,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,27-8,34 (3H m).

[00221] Exemplo 10 [00222] N-{6-[4-(Metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4-fenoxibenzamida [00223] ¹H-NMR (CDCb) δ: 2,84 (3H, s), 6,61-6,64 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,96-6,99 (2H, m), 7,03-7,07 (4H, m), 7,18-7,21 (1H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,80 (1H, brs), 7,83-7,85 (2H, m), 8,15 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,8 Hz). [00224] ExemploH [00225] N-{6-[4-(Metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} bifenil-4-carboxamida [00226] ¹H-NMR (CDCb) δ: 2,84 (3H, s), 6,62-6,64 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,98-6,99 (2H, m), 7,40-7,41 (1H, m), 7,46-7,49 (2H, m), 7,61-7,64 (2H, m), 7,69-7,71 (2H, m), 7,90 (1H, brs), 7,93-7,95 (2H, m), 8,19 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz),

8,24 (1H, d, J = 2,6 Hz).

[00227] Exemplo 12 [00228] Produção de N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]pihdin-3-yl}-4(trifluorometil)benzamida [00229] Para uma solução de AcOEt (10 mL) de tert-butil {4-[(5-aminopiridin-2-yl) oxi] -3-metoxifenil} metilcarbamato (0,60 g) e trietilamina (0,26 g) foi adicionado 4(trifluorometil) cloreto de benzoíla (0,38 g) a 0 ° C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi derramada em água e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, NaCI saturado aquoso, seca sobre Na2SÜ4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (n-hexano / AcOEt = 9/1 a 7/3) para dar um pó amorfo amarelo. O pó foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL), em seguida, foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi derramado em NaHCOs aquoso saturado e extraído com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, NaCI saturado aquoso, seca sobre Na2SCU anidro e concentrada sob pressão reduzida. O

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34/43 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (n-hexano / AcOEt = 7/3 a 3/7) para tornar o composto em epígrafe (0,42 g) como um óleo incolor.

[00230] ¹H-NMR (CDCh) δ: 2,84 (3H, s), 3,73 (3H, s), 6,20 (1H, dd, J - 8,5, 2,7 Hz), 6,25 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,94-8,02 (3H, m), 8,11-8,22 (2H, m).

[00231] Os compostos seguintes foram produzidos substancialmente da mesma maneira que no exemplo 12, usando materiais de partida apropriados [00232] Exemplo 13 [00233] N-{ 6-[2-Metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-yl}-fenoxibenzamida [00234] ¹H-NMR (CDCh) δ: 2,84 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,74 (1H, s), 6,18-6,27 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,94-6,98 (1H, m), 7,01-7,09 (4H, m), 7,11 '-7,22 (1H, m), 7,36-7,43 (2H, m), 7,72-7,87 (3H, m), 8,11-8,18 (2H, m).

[00235] Exemplo 14 [00236] N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} bifenil-4-carboxamida [00237] mp: 161,4-161,8 ° C [00238] Exemplo 15 [00239] 2-Fluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4(trifluorometil) benzam ida [00240] ¹H-NMR (CDCh) δ: 2,86 (3H, s), 3,65-3,85 (1H, brm), 3,75 (3H, s), 6,22 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 6,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,12 (1H, dd, J =

8,8, 2,7 Hz), 8,24-8,35 (3H, m).

[00241] Exemplo 16 [00242] 2,3,4-Trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}benzamida [00243] ¹H-NMR (CDCh)ó: 2,86 (3H, s), 3,68-3,78 (4H, m), 6,22 (1H, dd, J = 8,5,

2,7 Hz), 6,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,10-7,19 (1H, m), 7,89-7,97 (1H, m), 8,06-8,16 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 2,7 Hz).

[00244] Exemplo 17 [00245] 2,3,4-Trifluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-yl} benzamida [00246] ¹H-NMR (CDCh) δ: 2,11 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,57-3,72 (1H, m), 6,48 (1H,

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35/43 dd, J = 8,5, 2,9 Hz), 6,51 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (1H, d, J =

8,5 Hz), 7,10-7,19 (1H, m), 7,87-7,96 (1H, m), 8,07-8,12 (1H, m), 8,12-8,21 (1H, m), 8,23-8,28 (1H, m).

[00247] Exemplo 18 [00248] N-{6-[4-(Metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzamida [00249] ¹H-NMR (CDCb) δ: 2,84 (3H, s), 6,61-6,63 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,94-6,97 (2H, m), 7,73-7,75 Η (2H, m), 7,97-7,99 (2H, m), 8,04 (1H, brs), 8,14 (1H, dd, J = 8,8, 2.6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,6 Hz).

[00250] Exemplo 19 [00251] 2-Fluoro-N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzamida [00252] ¹H-NMR (CDCb) δ: 2,85 (3H, s), 3,70, 1H, brs, 6,63-6,65 Η (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,98-7,00 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,3, 1.0 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,28-8,34 (3H, m).

[00253] Exemplo 20 [00254] 2,3,4-Trifluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}benzamida [00255] Produção de 2, 3, 4-trifluoro-N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} benzamida [00256] Para uma solução de AcOEt (10ml) de tert-butil {4-[(5-aminopiridin-2-yl) oxi] fenil} metilcarbamato (0,50 g) e trietilamina (0.32 g) foi adicionado cloreto de 2,

3,4-trifluorobenzoyla (0,37 g) a 0 ° C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi derramada em água e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, NaCI saturado aquoso, seca sobre Na2SÜ4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL), em seguida, foi adicionado TFA (3 mL). Após agitação em temperatura ambiente por 2 horas, a mistura foi derramada em NaHCOs aquosa saturada e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, NaCI saturado aquoso, seca sobre Na2SÜ4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (n-hexano / AcOEt = 2/1) para tornar o composto em epígrafe (0.55 g) como um sólido branco.

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36/43 [00257] ¹H-NMR (CDCh) δ: 2,84 (3H, s), 3,71 (1H, brs), 6,62-6,65 Η (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97-6,99 (2H, m), 7,11-7,18 (1H, m), 7,89-7,95 (1H, m), 8,10 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,14-8,17 (1H, m br), 8,27 (1H, d, J = 2,7 Hz).

[00258] Exemplo 21 [00259] Produção de Cloridrato de N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-yl}4-fenoxibenzam ida [00260] Para uma solução de EtOH (7 mL) de N-{6-[2-fluoro-4(metilamino)fenoxi]piridin-3-yl}-4-fenoxibenzamida (0,34 g) foi adicionado 6 M HCI (0,14 mL) a 0 ° C. A mistura resultante foi agitada a 0 ° C. O precipitado resultante foi recristalizado partir de EtOH/HzO para tornar o composto em epígrafe como um pó branco (0.28 g).

[00261] ¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,76 (3H, s), 6,60-6,69 (1H, m), 6,70-6,80 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,08-7,17 (5H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 8,01 (2H, d, J = 9,4 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,35 Η (1H, s).

[00262] Os compostos seguintes foram produzidos substancialmente da mesma maneira que no exemplo 21, usando materiais de partida apropriados [00263] Exemplo 22 [00264] Cloridrato de 2-Fluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4(trifluorometil) benzam ida [00265] ¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,77 (3H, s), 6,66-6,76 (1H, m), 6,77-6,88 (1H, m),

7,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,87-7,95 (2H, m), 8,17 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,78 (1H, s).

[00266] Exemplo 23 [00267] Cloridrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3YL}benzamida [00268] ¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,78 (3H, s), 6,70-6,81 (1H, m), 6,82-6,94 (1H, m),

7,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,44-7,54 (1H, m), 7,56-7,65 (1H, m), 8,16 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,70 (1H, s).

[00269] Exemplo 24

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37/43 [00270] Produção de Cloridrato de N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzamida [00271] Para uma solução de EtOH (3ml) de N-{6-[2-metil-4-(metlamino) fenoxi] piridin-3-yl} -4-(trifluorometil) benzamida (0,30 g) foi adicionada uma solução de HCI aquosa 6 M (0,13 mL) a 0 ° C. A mistura resultante foi agitada a 0 ° C. O precipitado resultante foi recristalizado a partir de EtOH H20, para tornar o composto em epígrafe como um pó branco [00272] (0.20 g).

[00273] ¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,14 (3H, s), 2,91 (3H, s), 7,11 (1H, d, J = 9,0 Hz),

7,17 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,36-7,43 (1H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,71 (1H, s).

[00274] Os compostos seguintes foram produzidos substancialmente da mesma maneira que no exemplo 24, usando materiais de partida apropriados [00275] Exemplo 25 [00276] Cloridrato de 2,3,4-tnfluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]pindin-3YL}benzamida [00277] mp: 222,9-225,4 ° C (dec).

[00278] Exemplo 26 [00279] Cloridrato de N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]pindin-3-YL}-4fenoxibenzamida [00280] mp: 202,2-202,3 ° C [00281] Exemplo 27 [00282] Cloridrato de N-{6-[2-Metoxi-4-(metilamino)fenoxi]pindin-3 - yl} -4(trifluorometil) benzamida [00283] mp: 217,6-218,2 ° C [00284] Exemplo 28 [00285] Cloridrato de 2-fluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]pindin-3 - yl} -4(trifluorometil) benzamida, [00286] mp: 197,0-198,1 ° C

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38/43 [00287] Exemplo 29 [00288] Cloridrato de 2,3,4-Trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3YL}benzamida [00289] mp: 207,1-209,8 ° C [00290] Exemplo 30 [00291] Cloridrato de N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}-4(trifluorometil)benzamida [00292] ¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,90 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23-7,24 (2H, m), 7,42-7,44 (2H, m), 7,92-7,94 (2H, m), 8,18-8,20 (2H, m), 8,26 (1H, dd, J =

8,8, 2,6 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,73 (1H, s).

[00293] Exemplo 31 [00294] Cloridrato de 2-Fluoro-N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4(trifluorometil) benzam ida [00295] ¹H-NMR (DMSO-d6)õ: 2,89 (3H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,22 (2H, m), 7,37-7,39 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,90-7,94 (2H, m), 8,20 (1H, dd, J = 8,8, 2.6 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,83 (1H, s).

[00296] Exemplo 32 [00297] Produção de Cloridrato de 2, 3, 4-trifluoro-N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} benzamida (1:1) [00298] Para uma solução de EtOH (10 mL) de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[4(metilamino)fenoxi]piridin-3-yl}benzamida (0.55 g) foi adicionado HCI 6 M (0,27 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. O precipitado resultante foi coletado por filtração, para tornar o composto em epígrafe como um pó branco (0,35 g).

[00299] ¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,89 (3H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,23 (2H, m), 7,38-7,40 (2H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 7,58-7,64 (1H, m), 8,18 (1H, dd, J =

8,8, 2,7 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,75 (1H, s).

[00300] Os seguintes compostos podem ser produzidos substancialmente da mesma maneira que no Exemplo 21 usando materiais de partida apropriados.

[00301] Exemplo 33

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39/43 [00302] Cloridrato de N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}bifenil-4carboxamida [00303] Exemplo 34 [00304] Cloridrato de N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}-4(thfiuorometil)benzamida [00305] Exemplo 35 [00306] Cloridrato de N-{6-[2-Metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4fenoxibenzamida [00307] Exemplo 36 [00308] Cloridrato de N-{ 6-[2-Metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} bifenil-4carboxamida [00309] Exemplo 37 [00310] Cloridrato de 2-Fluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]pyridin-3 - yl} -4(trifluorometil) benzam ida [00311] Exemplo 38 [00312] Cloridrato de N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}-4-fenoxibenzamida [00313] Exemplo 39 [00314] Cloridrato de N-{6-[4-(Metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} bifenil-4carboxamida [00315] Exemplo 40 [00316] Cloridrato de N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]pyridin-3-YL}bifenil-4carboxamida [00317] Teste farmacológico [00318] Efeito antiproliferativo sobre as células cancerosas (in vitro) [00319] Inibição do crescimento de células cancerosas de fígado humano (HuH-7) foi determinada pelo método da sulforrodamina B baseado no método de Skehan P. et al. (J Natl Cancer Inst. 1990 Jul 4; 82(13): 1107 - 12). No estudo, células HuH-7 foram aplicadas em meio DMEM contendo 10% de soro bovino fetal em uma microplaca de 96 poços. Após 24 horas de incubação a 37 ° C, na presença de 5% de dióxido de carbono, o composto teste foi adicionado e as células foram incubadas

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40/43 por mais 5 dias. Após a incubação, uma solução de ácido tricloroacético foi adicionada para produzir a concentração final de 10% e as células foram deixadas em repouso a 4 ° C por 1 hora pra serem fixadas. Então, as células foram lavadas com água para remover o meio e o ácido tricloroacético e secas ao ar. As células secas foram armazenadas a 4 ° C até serem coradas com sulforrodamina B. Em cada poço foi adicionada uma solução de ácido acético 1% contendo sulforrodamina 0,4% e deixadas em repouso por 20 a 30 minutos à temperatura ambiente. Após o descarte do sobrenadante, cada poço foi lavado com uma solução de ácido acético 1% e uma solução de Tris (tris-(hidroximetil)aminometano)10 mM foi adicionada enquanto eram agitadas para eluir o corante dentro das células. Então, a densidade óptica foi determinada no comprimento de onda de 492 nm e no comprimento de onda de referência de 690 nm, e a diferença foi calculada. A atividade de crescimento de células em cada poço foi definida como o valor determinado subtraindo a OD no poço controle sem células (a diferença na absorbância entre 492 nm e 690 nm) daquela do poço teste.

[00320] A concentração inibitória de 50% (ICso (nM)) do composto teste foi determinada comparando a atividade de crescimento celular no poço contendo o composto teste com aquela do controle não contendo o composto teste.

[00321] Os resultados são mostrados na tabela 2.

[00322] Tabela 2

Composto Teste	ICso (nM)
Composto do exemplo 2	108,0
Composto do exemplo 3	154,8
Composto do exemplo 6	78,5
Composto do exemplo 7	77,6
Composto do exemplo 9	70,4
Composto do exemplo 10	319,7
Composto do exemplo 11	310,9
Composto do exemplo 14	247,6
Composto do exemplo 21	136,0

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41/43

Composto do exemplo 22	162,7
Composto do exemplo 23	752,6
Composto do exemplo 24	72,3
Composto do exemplo 25	484,7
Composto do exemplo 26	274,9
Composto do exemplo 27	303,8
Composto do exemplo 28	292,9
Composto do exemplo 30	274,7
Composto do exemplo 31	327,0

[00323] Teste de estabilidade metabólica em microssomos hepáticos [00324] Neste estudo, 222,5 pL de microssomos de fígado (0,22 mg/mL) foi distribuído em cada tubo, e 2,5 pL do composto teste (100 uM) foi adicionado aos mesmos. Em seguida, 22,5 pL desta mistura foi dividida para 500 pL de acetonitrila spiked IS como amostra de 0 minutos e o resíduo foi pré-incubado a 37 ° C por 5 min. A reação foi iniciada pela adição de 22,5 L de NADH/NADPH 10mM, e depois de 10 e 20 min, 25 pL da mistura de reação foi dividida para 500 pL de acetonitrila spiked IS. As amostras foram centrifugadas (5700 rpm, 4 ° C, 10 min), e os sobrenadantes foram analisados por LC/MS/MS. A inclinação da regressão linear do percentual de log restante versus as relações de tempo de incubação (-ke) foi calculada, e a remoção intrínseca (CLint) foi calculada usando a seguinte equação.

. uL incubação mg microsames/g liver mg microssomos g fígado / kg peso corpóreo [00327] Os resultados são mostrados na tabela 3.

[00328] Tabela 3

Composto teste	Clint[pL/min/mg]
Composto do exemplo 2	<200
Composto do exemplo 3	<200
Composto do exemplo 6	<200
Composto do exemplo 7	<200

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42/43

Composto do exemplo 9	<200
Composto do exemplo 14	<200
Composto do exemplo 22	<200
Composto do exemplo 24	<200
Composto do exemplo 25	<200
Composto do exemplo 26	<200
Composto do exemplo 27	<200
Composto do exemplo 28	<200
Composto do exemplo 30	<200
Composto do exemplo 31	<200

[00329] Teste de estabilidade [00330] A fim de estimar a estabilidade de compostos sem realizar um teste de estabilidade a longo prazo, a estabilidade dos compostos dissolvidos foi avaliada sob uma condição de estresse térmico e ácido.

[00331] Cerca de 0,005 g do composto teste foi dissolvido em 50 mL de uma fase móvel, e esta solução foi utilizada como solução de amostra. As soluções foram colocadas dentro de um frasco de vidro escuro e armazenadas a 70 ° C durante o período de teste. O teste com 20 pL de cada da solução de amostra foi realizado nos seguintes pontos de amostragem, conforme indicado sob a cromatografia líquida de acordo com as seguintes condições. A razão residual da área do pico do composto teste (%) com a área do pico total detectada na solução foi determinada pelo método de integração automática. As condições de funcionamento foram as seguintes. Detector: Fotômetro de absorção ultravioleta (comprimento de onda: 254 nm); Coluna: coluna de aço inoxidável de cerca de 4 mm de diâmetro interno e cerca de 15 cm de comprimento, embalada com gel de silica octadecilsilanizada para cromatografia líquida (5 pm de diâmetro de partícula).; Temperatura da coluna: temperatura constante de cerca de 40 ° C; Fase móvel: mistura de água, acetonitrila e ácido tnfluoroacético (500:500:1); Taxa de fluxo: 1 mL/min.; Tempo de medição: 25 minutos; Pontos de amostragem: dia 0, dia 1 e dia 3. A relação residual da área do

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43/43 pico do composto teste (%) é calculada como segue. A área do pico do composto teste / área de pico total é detectada na solução x 100.

[00332] Pelo método acima, foi confirmado que alguns compostos representativos, tais como exemplo 30, possuem estabilidade de armazenamento superior.

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto representado pela seguinte fórmula geral (1) ou um sal do mesmo:

   [Fórmula 1]

   

   ⁿ (I) caracterizado pelo fato de que R¹ representa um átomo de halogênio, um grupo arila Ci-Ce, um grupo ariloxi Ci-Ceou um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificado, em que o grupo alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio;

   R² representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificado, ou um grupo alcoxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificado; e;

   m representa um número inteiro de 1 a 3;

   desde que quando m representa 2 ou 3, R¹s são iguais ou diferentes.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R² representa um átomo de hidrogênio.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R² representa um átomo de halogênio.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R² representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificado.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R² representa um grupo alcoxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificado.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de:

   N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4-fenoxibenzamida,

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   2/5

   N-{6-[2-fluoro - 4-(methilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} bifenil-4-carboxamida,

   N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-yl} -4-(trifluorometil) benzam ida,

   2-fluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-yl} -4-(trifluorometil) benzam ida,

   2.3.4- trifluoro-N- { 6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 -yl } benzam ida,

   N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-yl}-4-fenoxibenzamida,

   N- {6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 -yl} bifenil-4-carboxamida,

   N- { 6- [2-metil-4-(metilamino)fenoxi] piridin-3 -yl } -4(trifluorometil)benzamida,

   2-fluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzam ida,

   N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4-fenoxibenzamida,

   N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} bifenil-4-carboxamida,

   N-{6-[2-metoxi - 4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4-(trifiuorometil) benzam ida,

   N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4-fenoxibenzamida,

   N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} bifenil-4-carboxamida,

   2-fluoro-N-{6-[2-metoxi - 4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4(trifluorometil) benzam ida,

   2.3.4- trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} benzam ida,

   2.3.4- trifluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL} benzamida,

   N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzamida,

   2-fluoro-N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzamida, e

   2.3.4- trifluoro-N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} benzamida.
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de:

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   3/5

   N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4-fenoxibenzamida,

   N-{6-[2-fluoro - 4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} bifenil-4-carboxamida,

   N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-yl} -4-(trifluorometil) benzam ida,

   2-fluoro-N-{6-[2-fluoro - 4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4(trifluorometil) benzam ida,

   2.3.4- trifluoro-N-{6-[2-fluoro - 4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} benzam ida,

   N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-yl}-4-fenoxibenzamida,

   N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-yl}bifenil-4-carboxamida,

   N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzam ida,

   2-fluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzam ida,

   N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4-fenoxibenzamida,

   N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}bifenil-4-carboxamida,

   N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzam ida,

   N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4-fenoxibenzamida,

   N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} bifenil-4-carboxamida,

   2-fluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzam ida,

   2.3.4- trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} benzam ida,

   2.3.4- trifluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}benzamida,

   N-{6-[4-(methylamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzam ida,

   2-fluoro-N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} -4-(trifluorometil) benzam ida,

   2.3.4- trifluoro-N-{6-[4-(methylamino)fenoxi]piridin-3-YL}benzamida,

   Cloridrato de N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4

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   4/5 fenoxibenzamida,

   Cloridrato de 2-fluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4(trifluorometil)benzamida,

   Cloridrato de 2,3,4-tnfluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 yl} benzamida,

   Cloridrato de N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4(trifluorometil) benzamida,

   Cloridrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3YL}benzamida,

   Cloridrato de N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-yl}-4fenoxibenzamida,

   Cloridrato de N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}-4(trifluorometil)benzamida,

   Cloridrato de 2-fluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3 - yl} -4(trifluorometil) benzamida

   Cloridrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3YL} benzamida,

   Cloridrato de N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3-yl} -4-(trifluorometil) benzamida,

   Cloridrato de 2-fluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-YL}-4(trifluorometil) benzamida, e

   Cloridrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[4-(metilamino) fenoxi] piridin-3 - yl} benzamida.
8. 8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo, como definido na reivindicação 1, e um carreadorfarmacologicamente aceitável.
9. 9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser para prevenir e/ou tratar de câncer.
10. 10. Composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso em

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    5/5 composição farmacêutica.
11. 11. Uso de um composto representado pela fórmula geral (1), ou um sal do mesmo, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a produção de uma composição farmacêutica.
12. 12. Composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para prevenir ou tratar câncer.