TW201299B - - Google Patents

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^01299 A 6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（1 ) ，·一 - · 背景 非鏡像異構之肢基酸與衍生物為製備許多8蕖化合物之 有用中間*·例如腦啡呔酶抑制劑--可用於止痛方面或作' 為血管收銪素轉化腾（a ngiotensin converting enzyie,ACE)之抑制爾--可用於治療高血壓或降低因胄光 眼而升高之眼内壓。美_専利第4,652,668號揭示一種製 備一類可用於抑制人類血管收鏞素轉化_之藥物的方法* 該類蕖物以H-(1-(S)—乙氧基羰基一3—苯丙基）一L — 脯氛酸顒式丁烯二酸酸》 (Η-(1-(S)ethoxycarbonyl-3-phenyIpropyl)-L-prolinnaleate salt)為代表。德國專利案（German of f en 1 egungsschr i f t DE)第 3624376 A1號掲示一種製備 可用來製備胺基酸與衍生物之0-釀基葡基胺 (O-acyl-glycosylanines)衍生物之方法，其法係首先在 酸性條件下· Μ 0-釀基葡基胺處理醛類化合物•再於四氫 咲喃（tetrahydrofuran)、異丙酵（isopropanol)或氯仿 (chlorofor·)中· K三甲基甲矽烷基或氰化納及四氛化 梓或錫處理。P.K.塞布拉梅尼（P.1C.Sub「a Banian)和 R.W.伍華（R.W.Voodvard)於合成通訊16⑶第337-342頁 (1986)中掲示一種使用（S >苯基丙氰酸為對«性輔肋劑來 製備（R)-( + )-2-甲基一3 —苯基丙氨酸之四步腰不對稱史 戧克（Strecker)合成法。K.韋格斯（K.Weinges)G.葛拉 伯（G.Graab),D.奈格（D.Nagel)和 B.斯狄莫（ B . S t e m b 1 e )於 C h e n , B e r . 1 0 4 卷第 3 5 9 4 — 3 6 0 6 頁（1 9 7 1)掲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 線- 甲 4(210x297公釐 > 經濟部中央標準局印製 A6

__BJS 五、發明説明（2 ) 示一棰《 —甲基胺基睃之外部不對稱史載克合成法'κ.韋 格斯（K.Weinges)、K.® 利斯.（K.Gries)、B·斯狄莫（ B..Stei〇Ble)、W.史來克（W.Schrank)於 Chem.Ber.il 0 卷第-2098— 2105頁（1977)中掲示一種M (S)-(-)-1-苯乙基胺為 對掌柄製成立傾化學上均霣之α —甲基一 α —胺基臍（α 一 nethyl— ot— aainonitriles)的不對稱史戴克合成法·。 K.聿格斯（K.Weinges>、B.斯狄舆（B.Stenule)於 CheB,Ber.l06 卷第 2291— 2297 頁（ 1973)掲示脂肪族 甲基一 α —胺基酸的不對稱史戴克合成法。S.并上（ S.Inoue)等人於化學學會化學通訊期刊（ J. Chem,Soc，Chem，ComiD.)1981年，第 229 頁•日本公開持 許公報（Japan Kokai Tokkyo Koho)〇JP第01047754 A2號1 989 (平成）年2月22日，日本專利第87-204860 It 1987年8月18日，CAlll(B):1148 78h揭示製備r-卜羧乙胺 基一 r 一苯基丁牌（ r-1-carboxyethylamino-r-phenylbutyronitrile)S. r-^ 基丁酸（r-phenylbutyr[c ac丨d)衍生物之方法，此二化 合物可作為抗高血K化合物之中間83。K.卡娃西羅（ K. Kawashiro)* S.森本（S.Moriraoto)RH.吉田 H.(H.Yoshida) 日本化學會公報 (Bull,Chen,Soc.Jpn.)第 58 ⑺卷 1903-12 頁發表之文眾， 丙氨肢（a 1 a η ί u e )之三甲基甲矽惊越化亞胺越（ t r i m e t h y 1 s i 1 y 1 a t e d i η ί η 〇 )衍生物之氣相阍析及質迠碎 分析中揭示以N,0-¾ (三甲基甲矽烧基）三痕乙醯胺（ 甲 4(210x 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本1 -訂. 線· 五、發明説明（3) B6 N · 0 - b i s (t r i e t h y 1 s i 1 y 1) t r i f 1 u 〇 r a c e t a b i d e )在乙腹（ acetonitrile)中將丙氨酸之七種亞胺基衍生物.三甲基甲 矽烷化。有裔要提供一種較不昂貴且胺起始原料不需保獲 基的.高光學產率之（S· S)或（R，R)非耪像異構物製法。 -發明摘要. 本發明係Μ於一種製備，化學式如下之（S，S)或 (R · R)非鏡像異構物： ，(CH2)r 〇 II』c、 (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) R3

.CH 〇-Η 裝· R4

ΝΗ/(Ί - CH

,C=N (X) 訂 線· 經濟部中央標準局印製 或其強類、酯類或醢肢類之方法•其中R3和R4各自代表氫 、烷基、芳基或被齒素：烷基、硝基或烷基取代之芳基， 而η和m各自代表由一至六之整數· 此方法包括 將化學式如下之氰化物： Η ' C β N ( I ) 其中Μ·是S、三甲基甲矽烷基或金颺·與視箝要埋用 之 質子源、溶劑和化學式如下之路易斯酸： M2X4. A1CU或 BF3 πν ) 其中Μ2是錫或汰而X代表氛、溴、羝或碘，與化學式（i C.S. 6 甲 4(210X297公货) ,01289 五、發明説明（4 ) )之旋光性α 一胺基酸 (CH2),

Ο II R3- CH I NHa Λ6 B6

0-H (I) 或其鹽類·酯類或醢肢類化合， 其中R3和m與前文之定義相同， 再加入，化學式（I)之醯基或縮醛化合物： Ο or R4* (CHzJn •OR2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- C, (Ha) R1 'OR3 (lib) 其中m · n和R4和前文定莪相同'R1是氫、烷基或苯基而 R2和R3自代表烷基或瓖烷基，而得到化學式（X )之非 鏡像異構物。 本發明具有製備化學式（X)之非箱®異構物的儍點。也 躭是說•不論（S，S)或（R· R)非箱像異構物都可Μ預先選 線· 經濟部中央標準局印製 用·處相的 使好法法 為的方方 處大知本 好更巳了 之法他低 法方其降 方本與此 本 。·因 。软物· 備步應的 製之反得 來少或易 酸更抖通 基或原普 胺少始是 一樣起都 α同之料 性法宜原 光方便始 旋他當起 之其相些 耍述用瑄 想前使， 擇與是比 甲 4(210x 297公釐} 01289 A6 _____B_6 五、發明説明（5) 經濟部中央樣準局印製 缌成本。另一優點是本方法可用未加保謂基之一级α —胺 基酸*而省去了如前述德國專利第3624376號使用保_基-有1丨聯之額外花費和步驟。本方法也提供了較高的產率」 因為.較多的起始原料被轉化為所欲非鏡像專構物，而非形 成消旋混合物。 發明詳述 a非鏡像異構物"這個外詞一般是指發生於含有二個不 對稱碳原子或二個旋光中心之化合物之四個異構物之任何 一姐，如同蓋斯纳，G荷利（Gessner G. Hawley)所嘏之 ©明化學辭典第十版•紐約凡諾倫公司1981年出版，第 11 3 5 頁（T h e C ο n d e n s e d C h e m i c a 1 D i c t i ο n a r y , 1 01 h Edition,Van Nostrand Reinhold Coopany Inc., New York, 1981, 1 135pp。）所定義，該說明被收錄於此以供參 考。 非箱像異構物（X)之立傾定向性可烴由逋當埋擇α —胺 基酸化合物（I )·金饜氰化物和路易斯酸之本性而預先決 定。例如，若所用之α —胺基酸化合物（I )是以旋光性S 對《異構物為主時，則本方法將製成以（S· S)非鏡像異構 物為主之非箱像異構物（X)。同樣地*若所用之α —胺基 酸化合物（I )是以旋光性R對箪異構物為主時•則本方法 將製成（R· R)非箱®異構物。非鏡像異構物化合物 （X )之立腊化學是以此化合物之二個旋光中心而定： C . S . L . 甲 4(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂- 線< ^01299 五、發明説明（6 )

八丨产 R4 CH

經濟部中央標準局印製 S or R M烷基〃這個名詞（包括烷氧基之烷基部份）表示較佳 含有1至6個碳原子之直鏈或支鏈胞和碳氫鍵•例如甲基 、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、特丁基、戊基、己基 等基匾。 Λ芳基#埴倨名詞表示含6至14届碳原子且至少有一個 融合笨環之碳環基團•該碳環基Β之所有可被取代之碳原 子均可作為可能之連接點。較佳芳基為苯基、1-萘基、 2-萘基及筇滿基被取代之芳基#埴俚名詞是指任意由 1至3個堪自鹵素、烷基、烷氧基或硝基之基圑部份所取 代之該碳環基團。代表性之被取代芳基包括甲基苯基、氛 苯基、1-甲基萘基等基圃。 化學式M’C （其中三甲基甲矽垸基 或金届•如钠、鉀、鋰、绝、撖、辣、鎬和鋅）之氰化物 化合物是—類知名的化合物°合迪之氰化物反懕物包括氰 化氯氫（HCN)、氰化三甲基甲矽烷（CHSi(CH3)3)、二氰化 娥（Fe(CH)2、二氰化鎘（Cd(CH)2)、二氰化鋅（Zn(CN)2) 、氰化钠（HaCN)、氰化鋰（UCN)、氰化筢（CsCN)及》化鉀 C . S . L · _ 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 装< 訂- -線- 甲 4(210X297公釐) L012S9 A 6 _B6 五、發明説明（7) 經濟部中央標準局印製 (KCH) ,Κ氰化納和氰化鉀較佳。 化學式（IV)之路易斯酸化合物為知名之化合物.·如同妞 約約翰威利（John Vi ley)父子公司所出版高等有機化學」' 反懕.，機制，和结構，〔馬奇著（J. March) 〕1985年第三 版第 1346頁（J,March，Advanced Organic CheDlstry.Reactions.HechanisBs.and Structure,3rd Edition,Nev York(1985) 1346pages)所定義。逭種路易斯 酸包括三氯化鋁（A1(C13))和三氟化硼（BF3)。較佳者為 ，Μ是錫而化學式H2X4中之X為氣•或稱作四氯化錫。 化學式（Ϊ)之醯基或縮醛化合物是巳知的，如同胡伯威 (Houben Veyl)所著有機化學方法· （ 1954年出版 (Methoden der Organ i s Chen Cheo ie, Band 7 , Georg Thiene Verlag Stuttgart,1954)中所描述。睡基化合物 (11a)中之R’為氳者亦佳。最佳之化學式（I a)化合物是 笨基乙薛（phenyl acetaldehyde)。或者· R·可Μ是综基 或笨基。化學式（lib)中之縮醛基也可被用來取代醯基（ II a)·其中R1、R2、R3、R4和η之定義和前文相同。也 可以用醯基U a)和縮醛基（I b)之混合物。 α —胺基酸化合物（I )也是知名的，如同E.P.M利斯坦 (E.P.Green Stein)所著之胺基酸化學（Chemistry of Amino Acids)*弗羅里達馬拉巴RE金格出版公司1984年出 版之 1一3 卷（RE Krieger Publishing Co.,Malabar,Florida,1984，Vol.1-3)中所描述。 非箱像異構物（X)或α—胺基酸（I )之鹽型態可由其自 C.S.L. - 10 - (請先閲讀背面之注意事项再填窝本頁) -裝. -訂· 線· 甲 4(210X297公釐} -012S9 1 Λ 6 _Β_6 五、發明説明（8 ) 經濟部中央標準局印製 由態之鹼型態和足夠量所需之酸接觸，以傳铳方式產生鹽 製備而成。自由態之驗型態可用合通之稀驗水溶液，例如-稀氫氧化納、碳酸鉀、碳酸氫铵或納水溶液處理其蘧而再-_ 生。.用來形成此種發之合適酸之實例是（氩氯）鹽酸、疏 酸、磷酸、酷酸、槔樺酸、草酸、丙二酸V水楊酸、蘋果 酸、反式丁烯二酸及熟悉此技術之人所知之其他無機和羧 酸。 非鏡像異構物（X)或α —胺基酸（I )之酯類或醢胺類可 用前述馬奇（J.March)或四面Η信函（Tetrahedron Letters)第36卷第2409頁（1980)所述之傳铳程序來製備。 可使有效量之化學式（I )之S基或縮醛化合物與化學式 (I )之α —胺基酸化合物接《•以得到所要化學式（X)之 非鏡像異構物。此用量可在過1至約0.5:1 (凿基化合物 (I)萁耳数：α —胺基酸化合物（I)萁耳數）之範圍內， 更佳自約5其耳至約等Μ耳数之醯基化合物（I) |最佳自 約1.7至約其耳数之醯基化合物U)。 可使化學式（Μ)之氰化物與化學式（I )之α —胺基酸化 合物（I)接《•其量為過S至約0.1莫耳氰化物（H): 1 萁耳化合物（I)·更佳自約1〇莫耳至約等舆耳fl之氰化物 (I)·最佳約等其耳虽之》化物U)° 可使化學式（IV)之路易斯酸與化學式（I )之α~胺基酸 化合物接«。其fi為通量至約等莫耳数之路易斯酸化合物 (IV):莫耳α —胺基酸化合物（I )。更佳為用約1〇萁耳至 約等莫耳数之鹵化化合物（W)反®。最佳為用約3至1.1 C . S . L· -11- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210 x 297公釐) ^01ώδ9 Α6 _Β6 五、發明説明（9 ) 經濟部中央標準局印製 莫耳鹵化化合物（IV)反懕。 本發明所採用之溶劑可埋自一大類可溶解或懸浮反應物 之極性溶劑。代表性溶萷包括但不侷限於C -1至C 一 10單 元酵（1個一0H基），例如甲酵、乙酵、正丙酵、異丙酵 、正丁酵、異丁酵、特丁酵、正己酵、正戊酵：二元酵（ 2倨一0H基，二酵）•例如C -2至C — 10衍生物，包括乙 二酵、丙二酵、1,2-丁二酵、1,4-丁二酵、戊二酵等；或 多元酵（3個一0H基•三酵），例如甘油（1,2,3-丙三酵 )、1,2,4-丁三酵、（五一）丁四酵等；化學式R — Cs N之烷基腈•其中R是一至十届碳原子之烷基，例如乙醯 基腈，其中R是甲基；四氫呋哺：乙二酵B *例如乙二酵 單乙基醚及丙二酵單乙基醚；氛化碳氫化物，例如二氮甲 烷*四氣化碳或氛仿；或上述任何溶劑之混合物。 本發明所採用之質子源可衍生自反應物本身，視需要加 入之酸性反應劑*或上述二者之任何姐合物。舉例言之， 質子源可衍生自使用氰氫酸氰化物化合物或反應物（m ) * 或衍生自使用α —肢基酸之鹽型態•例如氬氛酸（HC1)馥 或對甲苯磺酸邇之α —胺基酸反懕物（I )。其他酸播型態 包括甲酸Κ、醋酸鹽或硫酸强。當質子源是由反應物衍生 出來時•可使用較少之另加酸性反懕劑，或可無擗另加酸 性反應劑。在霣子源是由視裔要而加入之酸性反®劑衍生 之狀況下•可Μ使用任何合通之無拥或有機酸。合通之無 機酸包括（氫氛〉鹽酸、硫酸、磺酸或磷酸。合通之有機 酸包括C 一 1至C — 10之鏈烷酸*如甲酸、醏酸、丙酸等 C . S . L· - 12 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂· -線· 甲 4(210x297公釐}

五、發明説明（1Q) 經濟部令央樣準局印製 。另加之酸性反懕劑甩量可在過量至約0.5其耳酸：萁耳 α —胺基酸（I)之範圍内·更佳約50至約等莫耳數，最佳-約等萁耳数。 * -' 各.反懕物加入之順序並無嚴格要求，除了醢基或縮醛化 合物（I )需在α —胺基酸化合物（I )、氰化物化合物 (I)、路易斯酸（IV)和溶劑混合後加入反懕混合物•因為 醮基化合物本性不稞定。睡基或縮醛（I )最好在加入反應 混合物前先Κ蒸皤法除去任何溶蜊•也就是呔酸二乙酯（ dUthylphthlate)。或者*酵I基或縮醛化合物（U )可在加 入反應混合物劑*先與前文所述之合逋溶劑混合。 本方法雄然不是必須*但最好是在幾乎無水之狀態下進 行•也躭是要使用無水反懕劑和乾煥的友應器皿。各反應 物也就可在乾埭劑如分子篩、矽膠、疏酸納Ua2S〇4)或琉 酸鎂（MsS〇4)之存在下互相接觸》除此之外•可靠一JB憤 性氣《3如氮、S、氰或其混合物來加強無水狀態。 本方法可在能有效製&所要非搏像異構物（X)之溫度下 進行》本方法進行之溫度可在約- l〇〇t至約Ot之範圍内 ，更佳由約一 60它至約一20勺·最佳由約一 60¾至約 一 401C。使用較低溫度是為了將α_胺基酸化合物（I )、 醯基或縮醛化合物（Κ>和路易斯酸（IV)之副反懕減至最低 。一旦將醯基或縮醛（H)加入反®混合物後•則可用較高 之溫度•如約一601C至約501C範園之溫度。本方法可在室 壓下進行並同時报伴|進行足夠的時間以達到所須要的完 全反應。 C.S.L. - 13 - (請先閱讀背面之注意事項再磺寫本頁) 甲 4(210X297公釐) ^01288 A6 _____B£ 五、發明説明（11) 反應完全後·可將所須要的非鏡像異構物（X)由反懕混 合物中K傳统方法回收•如蒸發其中溶劑、過漶.、结晶、-色層分析、蒸豳等。一般而言，反懕辊合物是以過濾除去-所有.固Η，即乾燥劑，以合通之溶劑，如氧化甲烷、甲笨 、二乙e，》酸乙基鹿等稀釋，以水冲洗後再以合逋之驗 綢整pH值到約4至約7 ·較佳約6左右•以使所有錫鹽沉 澱並再過濾。將含有非鏡像異構物（X)之有機層與水層分 開•再以蒸箱法或结晶法將溶劑去除以得到所須要之非鏡 像異構物（X)。或者不必將非鏡像異構物回收。例如•可 使含有非鏡像異構物（X)之反應混合物與溶劑及酸性反懕 劑，如甲酵及fi氯酸接觭*以自氰基部份（一 CeN)形成 醯胺（即一 CONHz)。 如此製得之所須要非鏡像異構物（X)可用合迪之立拥化 學分解方法進一步純化*所用的是傳统程序•如结晶法· 記載於保羅狃曼（Paul Newman)所著之化學化合物之光學 分解程序（〇 P t i c a 1 R e s ο 1 u t i ο η P r 〇 c e d u「e s f 〇 r Chemical Conpounds) ·此軎是紐約 10471 利弗達（ Riverdale)曼哈頓學院（Manhattan College)光學分解資 訊中心（Optical Resolution Information Canter)於 198 4年出版，共1 · 2 ’ 3和4卷·此製程說明被收錄於 此以供參考。 經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例一 (S)-N-(l — «基—2-笨乙基）一S—笨基丙氨酸氫氯 化物（（S)-N-(l-cyano Γ . S . L . - 1 4 - 甲 4(210x297公釐) 012S9 五、發明説明（12) -2-phenylethyl)-S-phenylalanine hydrochloride)

(請先閲請背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局印製 在四頚圓底嫌瓶容器中•將33.0克粉狀分子·篩（5埃ί A))及17.0克矽膠想浮於167¾升無水甲酵中》將該混 合物冷卻至溫度_6〇υ並加入11.7«并（0.1其耳）四氛 化錤（SnCl*)。加入4.91克（0.1其耳）氰化納和20.2克 (0.1其耳）S-笨基丙氨酸氫氮化物後•再將20.0克（ • . 0.17萁耳）苯乙醛於一 60t-滴一滴加入。在一60t!攒 拌一小時後·令此反應琨合物回復至室溫•並再攪拌24小 時。除去分子篩和矽膠後•將反懕混合物以80¾升二氯甲 酵（CH2CU)和300毫升水稀釋。用約20«升灌氨（NH3) 水將反應混合物之pH值調整至6。除去固*3並毎次Μ 60毫 升水洗滌有槺曆三次•再用疏酸納乾堍。除去溶劑後得到 22.9克檷題化合物，為黄色油狀物（產率77.8%)。此化 合物含有之非鏡像異構物比例為93¾ (S，S)和7X(S，R)。 _ 15 - 甲 4(210x297公釐)

Claims (1)

1. 01299 p2:1第批號專利f幸第 f史t請專到範蔔修正本

   六、申請專利範® 種製備如下化學式之（S，S)或（R，R)非鏡像異構物 /(。㈦， R3 'CHI. NH 0·Η R4 (Ί CH ,C三Ν (X) 或其鹽類、酯類之方法， 其中R3和R4各自代表氫、烷基、芳基或經鹵素、烷基、 硝基或烷氧基取代之芳基，而η和m各自代表1到6的 整數， 此方法包括 - 將如下化學式之氰化物： = N ( I ) 其中Μ1是氫或，選自Na、K、Li與Cs之金羼，于介於約 -100至約0 〇範圍間之溫度下與視裔要而加入之質子源 、極性溶劑和如下化學式之路易斯酸： SnX4 ,A1C13 或 BF3 (IV ) 其中X代表ί、溴、氟或碘，與化學式（I )之光學活性 α —胺基酸化合物： ......................................................K..............................^..............................终 (請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本页) 經濟部中央橾準局印製 甲 4(210X297 公尨） (CHz), Ο II R3' CHI nh2 Ο-Η (I) ^01289 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 物 合 化 基 醢 ，，之 合前 结如(I B s C 牦義" 類定學 酯係化 ,E 入 類和加 盥R3再 其中著 或其接 R1 CH R4 (請先閱讀背面之注意事項再填荈本頁) 其中m * η和R4和前文定義相同，R1是氩或Ci-Ce烷基 〇 2 根據申請專利範圃第1項之方法·其中光學活性非鏑像 異構物（X)偽自反應混合物中回收。 3 根據申請専利範圍第1項之方法，其中非鏑像異構物 (X )之R3和R4是氫。 4 根據申請專利範圃第1項之方法，其中非鏡像異構物 (X )是（S，S)非鏡像.異構物。 5 根據申請専利範第1項之方法，其中氰化物化合物（ I )是氰化納。 6 根據申誧専利範園第1項之方法，其中溶劑是C 一 1至 C — 10之一元酵。 7 根據申請專利範圃第1項之方法，其中溶劑是甲酵。 經濟部中央揉準局印製 8 根據申請専利範圍第1項之方法，其中在製程中使用乾 嫌劑。 9 根據申請專利範圃第1項之方法.其中該方法是在約 f 4(210X^97 公廣) ,01.83 AT B7 C7 D7 六 11 、中請專利範園 —60t至約一20t：之溫度範圍中進行。 1〇 根據申請專利範圍第1項之方法’其中該方法是在約 —60C至約一40Ϊ：之溫度範圍中進行。 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該方法使用約 5莫耳至約等奠耳數之醯基化合物（I)，約1〇莫耳至 約等莫耳數之化合物（m)’約1〇莫耳至約等莫耳數之 化合物（IV)及約1莫耳的α —胺基酸化合物（I )進行 12 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該方法是以添 ’加質子源至反應混合物中而進行。 13 根據申請專利範圍第12項之方法，其中所加入之質子 源為礦物或有機酸。 14 根據申請專利範圍第1項之方法，其中路易斯酸之化 學式為SnX4(IV)，其中X係如申請專利範圍第1項之 定義。 15 根據申請專利範圍第1項之方法，其中路易斯酸為四 氛化錫。 (請先«請背面之注惫事項再填穹本頁) 經 濟 部 中 揉 準 印 --"I"3 甲 4(210X297 公廣)