201249476 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種含咪唑系抗真菌藥的乳液劑。更詳 細言之，即關於適於作為在毛髮頭部之脂漏性皮膚炎的治 療之藥物分散型的懸濁性乳液劑。 【先前技術】 脂漏性皮膚炎，係在頭部、臉部、胸部等之脂漏部位 及對磨部位發生之伴隨有淡黃色脂性鱗屑的皮膚炎。好發 於嬰幼兒及成人，相對於在嬰幼兒中為暫時性者，但在成 人為慢性、再發性之疾病。成人之脂漏性皮膚炎，一般認 為係由於維生素B群之代謝異t、皮脂分泌異常、壓力等 多種之病因，但最近揭示係與真菌之—種的馬拉色氏 版職咖_屬有關，而咪㈣抗錢藥在脂漏性皮 膚炎治療上的可用性，亦已有各種報告。 其中特別有報告指出在中高齡期的成人中，毛髮頭部 夕有毛生月日漏性皮膚炎之情形，且為頭皮屑增加及脫髮的 誘因因此目别期4能有易於適用在毛髮頭部之含味吐 系抗真菌藥劑之製劑。 而目&市售之咪„坐系抗真菌藥的外用製劑，大半 為軟膏劑、乳膏劑。軟㈣及乳膏劑，由於具黏性，如使 用於毛髮頭#時’ m附著於毛髮而不適於患部使用，且因 發黏而有使用感差的問題。 為使發黏等不快之使用感得以減輕，亦曾考慮使用液 狀之製劑，惟輕系抗真賴大㈣溶於水，因此單為水 324178 201249476 性成分時，即有液狀製劑調製不易的問題。亦即，為使咪 唾系抗真菌藥溶解，必須使其溶解於油性成分（油性基劑） 及低級單元醇等有機溶劑中’同時，使油性成分溶解乳 化時亦須要界面活性劑。但含油性成分之製劑，缺少清爽 之使用感，且製劑含低級單元醇及界面活性劑，對製劑塗 布之處亦有刺激的問題。此外，由於含油性成分之製劑， 會發生溶劑味’使用在毛髮頭部時，又會有味道會附著在 毛髮的問題。 例如在專利文獻1及專利文獻2中，係揭示含味哇系 抗真菌藥之克康那唑（ketoconazole)之乳液劑；專利文 獻3中’係揭示其中含盧立康嗤（iuiic〇naz〇 1 e)或蘭諾 康唑（lanoconazole)之乳液劑。 然而，專利文獻1中之乳液劑，係將油性成分及水性 成分所得之基劑以界面活性劑乳化而得到之乳劑性乳液 劑，如該專利申請項中所載，其必須成分係包含油性基劑 及乳化劑（界面活性劑）。因此，會有刺激性強之問題，及 清爽使用感較差的問題。 此外，專利文獻2中所揭示之乳液劑（專利申請項目 第5項、實施例6 )，係將幾乎不溶於水之克康那唾，以有 機溶劑（丙二醇碳酸酯及乙醇）使其完全溶解，得到之溶 液再以水稀釋的乳液劑（即溶液性乳液劑）。其中丙二醇碳 酸酯，對眼睛及呼吸器官具刺激性，同時乙醇之類的低級 單7L醇的揮發性高，在作為外用劑添加時會有影響皮膚的 虞慮之類的問題。除此之外，又有產生乙醇味的問題。 324178 4 201249476 專矛】文獻3中所揭示的乳液劑，如其專利申請項第5 項中所載’係含油性基劑及乳化劑之乳劑性乳液劑，與專 利文獻1之乳液劑同樣，亦有刺激性及使用感方面之虞慮。 (先前技術文獻） 專利文獻 [專利文獻1]日本特開2003-113083號公報 [專利文獻2]日本專利第3007146號公報 [專利文獻3]W02009/028495號公報 【發明内容】 (發明欲解決之課題> 立2此，目前所期待開發者係一種易於適用於毛髮頭 4 ’此發揮優異之抗真菌效果，且使用感佳之液狀製劑， 同時液狀製劑之刺激性低且溶劑味少。 (解決課題之手段） ^發明人等，鑑於上述狀況，在含㈣系抗真菌藥的 製劑方面’嘗試製造不含乙料低級單謂、界面活性劑 及^生基劑’而可改善發黏等使用感，且可抑制其刺激性 性孔液劑。然而，咪唾系抗真菌藥幾乎均為水難溶 ’去的手段，並無法克服在不含低級單元醇的水系溶 劑中，使咪唑系抗真菌藥溶解之課題。 =㈣三檢狀結果，已柄地㈣财系溶劑使 咪唾系抗真菌藥關之乳液劑，係具有清爽使用感、優里 之皮膚透過性及經時性含量均—性的製劑，而完成本發心 亦即，本發明之含料系抗錢_乳_，其特徵 324178 201249476 為：前述咪0坐系抗真菌藥之90%粒徑（D9。）為30 μ m以下、 為含1，3-丁二醇及水之懸濁性乳液劑，且其中不含界面活 性劑及低級單元醇。 上述乳液劑，係液狀製劑，因此易於適用於毛髮頭 部，由於不含界面活性劑及低級單元醇，故對皮膚之刺激 性亦低。同時，因係懸濁性乳液劑，其中不含油性成分（油 性基劑），而具有清爽之使用感。此外，其味°坐系抗真菌藥 (主要藥劑）’係使用90%粒徑（D9G)為30/zm以下之微粒， 因此可防止因沉降而使製劑中的主要藥劑之含量不均一 化，可確保製劑經時性含量之均一性。又由於含1, 3-丁二 醇，而可促進皮膚透過性，因此又可發揮優異之藥效。再 由於使用不含油性成分及低級單元醇的水系溶劑，使其幾 乎無溶劑味。 (發明之效果） 由於本發明之製劑係乳液劑，因此易於適用於毛髮頭 部。同時，與先前之含咪唑系抗真菌藥的乳液劑不同，不 含低級單元醇、界面活性劑及油性成分，因此刺激性低、 具有清爽之使用感、亦幾乎無味。其有效成分之皮膚透過 性及含量均一性亦優異。 【實施方式】 (發明之實施形態） 本發明之乳液劑，係分類為懸濁性乳液劑。即乳液劑 中，含乳劑性乳液劑、溶液性乳液劑、懸濁性乳液劑，乳 劑性乳液劑，係基劑由油性成分及水性成分所構成，再以 324178 6 201249476 得。溶液性乳㈣ 成分所構成之乳液劑，共通點為含=二' 存在’#;、、祕惟溶液性⑽射，主要藥耗以溶解形態 雜存在Τ %液劑中’主要藥劑則以不溶解而分散之形 本發明之懸濁性乳液劑，其特徵為不含界面活 生劑(礼化劑）及低級單元醇（乙醇、異丙醇等碳數^ 3之早το醇）。 本發明之乳液劑之有效成分為味口坐系抗真菌藥。♦坐 =真菌藥之例’可舉如：_心、盧立心、適樸諾 1汁_職。16 )、克康那唾、氟康那唾（f 1 UC〇nazo i e )、 2可那峻（⑽n_e)等。特別以蘭諾康哇或盧立康唾為 “。礼液劑中之含有率，以〇. 1重量％至3重量％左右為佳， 里％至3重量％更佳，特別以G.5重量％至2重量％又 更佳。 、前述咪嗅系抗真菌藥，其9〇%粒徑（Dg〇必須為· 、下本發明t ’所稱9〇%粒徑（Dgfl)，意指以雷射繞射 散射法測定’由其微粒側累# 9G%之粒徑。亦即，在以雷 射繞射散射法測定之粒度分布巾，9Q體制之粒子係分布 在30/ΖΠ1以下（〇. 左右至3〇#m)之粒徑範圍者即可。 使用D9。在3G//m以下之咪嗤系抗真菌藥要藥劑） 時’可有效地防止主要藥劑之沉降，即使長期間保存時， 可抑制製劑中主要藥劑之含量均—性的降低。 °米唾系抗真菌藥，以Dg。為2Q//m以下之微粉品為佳， 324178 7 201249476 特別以1)9。為15#m以下之微粉品更佳0 本發明之乳液劑之基劑（溶劑單由水性成分構成， 其中必須含水及1，3-丁二醇。可再含丙三醇，亦可再含其 他水性成分（水性基劑）。 此外，本發明之乳液劑，如上所述，不含油性成分（烴 類、脂肪酸酯類、蠟類、丙三醇酯類、高級脂肪酸類、高 級醇類等）。 前述之乳液劑，1，3-丁二醇之含量以1至50重量％為 佳，含量2至20重量％更佳。1，3-丁二醇之濃度未達1重 量％時’不易得到期望之皮膚透過性促進效果，高於5〇重 量％時，則易發生發黏等之使用感降低及刺激皮膚之問題。 1，3-丁二醇之較佳濃度，為5至15重量％。 水以含40至98重量％為佳，含50至95重量％更佳， 含75至94重量％又更佳。 同時，在添加丙三醇時，以15重量％以下之量為佳。 使用量向於15重量％時，會有使咪唑系抗真菌藥之皮膚透 過性減低之情形。 本發明之乳液劑’以所含水及1,3-丁二醇之合計為 90重量％ (更好是95重量％)以上，或水及丨，3_丁二醇與 丙二醇之合計為90重量％ (更好是95重量以上為佳。 本發明之特佳乳液劑中，溶劑僅包含水及1，3- 丁二 醇’或僅包含水及1，3-丁二醇與丙三醇。溶劑單由此等成 分構成時’可得到幾乎無刺激性及氣味之優良乳液劑。 本發明之乳液劑’黏度以1000至3000mPa · s為佳。 324178 201249476 在黏度未達500mPa · s時，其流動性高，塗布在頭部時易 於流下；黏度為3500mPa . s以上時，其流動性低而接近膠 體，因此易附著於毛髮上，使使用感變差。黏度在上述1〇〇〇 至3000mPa.s之範圍時，使用在頭部時，可防止製劑流下， 因此可得到無發黏等使用感差之製劑。較佳之黏度範圍為 1500至2500mPa· s’更佳之黏度範圍為1500至2200mPa · s。本發明中’所稱之黏度，係指以b型黏度計（Β8Ιί，轉 子）’在測定溫度25Ϊ、轉速50rpm下測定10秒鐘時之黏 度。 本發明之乳液劑，為可得到上述黏度.，亦可再含增黏 劑。增黏劑之特別較佳者，可舉如：羧乙烯聚合物、三仙 膠。乳液劑中的增黏劑之量，只要可達成前述黏度之量即 可。如增黏劑在使用羧乙烯聚合物時，以丨至丨.〇重量0/〇 (更好疋0. 2至〇. 5重量％)為宜。適宜之羧乙烯聚合物， 例如含羧基56至68%者，以含58至63%(羧乙烯聚合物中 的叛基之重量％)之聚合物更佳。此類羧乙烯聚合物亦可由 市售取得。 同時’另可再添加黏度安定劑，如將依地酸鈉水合物 以0. 02至0. 1重量％左右之量使用亦可。 前述之乳液劑，以在pH為4至7之範圍為佳。pH在 9. 0以上吟，易發生主要藥劑之分解。為確保低刺激性、 主要藥劑及物理性之安定性，以上述範圍之pH為佳。同 時’作為增黏劑而使用羧乙烯聚合物時，pH以5. 〇以上為 佳。其在5.0以上時，可使羧乙烯聚合物充分增黏。 324178 9 201249476 適當之pH調節劑，可舉如：二異丙醇胺、L-精胺酸、 氫氧化鉀、氫氧化鈉。特佳之pH調節劑，為pH調節容易 之二異丙醇胺。乳液劑中pH調節劑之量，只要為可達成前 述pH之量者即可。如二異丙醇胺，以0.1至1.5重量％左 右為宜。 此外，前述乳液劑，又以含保存劑’（防腐劑）為佳。 適宜之保存劑，可舉如：對羥基苯曱酸曱酯、對羥基苯曱 酸乙酯、苯氧乙醇、氯化苯曱烷銨、水楊酸、氯曱酚等。 特佳之保存劑為：對羥基苯曱酸曱酯或對羥基苯曱酸乙 酯。乳液劑中保存劑之量，只要為皮膚用乳液劑中一般所 使用之量即可。如為對羥基苯甲酸（對羥基苯曱酸曱酯、 對羥基苯甲酸乙酯）時，以0. 05至0. 25重量°/◦左右為宜。 此外，本發明之乳液劑，依照其必要，亦可再含：色 素、香料、顏料、抗氧化劑、紫外線吸收劑等之調配在一 般皮膚用乳液劑中之成分。 本發明之乳液劑（含上述保存劑、增黏劑、pH調節劑、 黏度安定劑）之製造方法之一例，可如以下所示。 (1) 先將保存劑及1,3-丁二醇（使用丙三醇時，為 1，3-丁二醇及丙三醇）攪拌溶解調製成保存劑溶液。 (2) 再將精製水及增黏劑攪拌溶解，調製成增黏劑 水溶液。 (3) 之後將精製水及pH調節劑攪拌溶解，調製成pH 調節劑水溶液。 (4) 再將保存劑溶液攪拌，同時加入增黏劑水溶液、 324178 10 201249476 精製水、黏度安定劑，之後攪拌混合、使其溶解。 (5) 其後再於（4)之溶液中加入咪唑系抗真菌藥， 並攪拌使其分散。 (6) 再於（5)之中加入pH調節劑水溶液，擾拌混 合後，再適量加入精製水。 (實施例） 以下，本發明再以實施例更詳細說明，惟本發明並不 限定於實施例。 [製造例]懸濁性乳液劑之調製 將含如表1所示之組成的實施例1至δ之乳液劑，以 以下之順序調製。其中，料系抗真菌藥，係使用蘭諾康 唑經微粉碎之微粉品。該蘭諾康唑微粉品之粒度分布，以 雷射繞射散射式粒度分布測定機（曰本島津製作所公司製 造之 SALD-2100)測定，其 〇50 為 5.8,，D9。為 1〇 3以 ^。 其中之竣乙烯聚合物，係使用日本日光化學公司製造之 Carbopol 981 。 (實施例1至8乳液劑之製造方法） (1 )先將1，3-丁二醇（實施例4至8中為1，3_丁二 醇及丙三醇）及對羥基苯甲酸酯（對羥基笨曱酸甲酯、對 羥基苯曱酸乙酯）加溫攪拌使其溶解調製成對羥基苯甲酸 醋溶液。 (2) 之後將精製水及羧乙烯聚合物（cvp)授拌溶解， 調製成CVP水溶液。 (3) 再將精製水及二異丙醇胺（dipa)授拌溶解， 324178 11 201249476 調製成DIPA水溶液。 (4) 之後在攪拌對羥基苯曱酸酯溶液之同時，加入 CVP水溶液、精製水、依地酸鈉水合物，再攪拌混合並使 之溶解。 (5) 再於（4)中加入蘭諾康唑，並攪拌分散。 (6) 之後在（5)中加入DIPA水溶液，攪拌混合後， 加入適量之精製水。 比較例1 :除了在上述製造方法之（1)中，不使用 1，3-丁二醇，而單使用丙三醇以外，以與實施例相同之方 法，製造比較例1其中不含1，3-丁二醇之懸濁性乳液劑。 比較例2 :除了不進行上述製造方法之（1 )，並對（4) 中之對羥基苯曱酸酯溶液以外者攪拌混合並使之溶解以 外，以與實施例相同之方法，製造比較例2其中不含1，3-丁二醇、丙三醇、對羥基苯曱酸酯之懸濁性乳液劑。 比較例3 :除了蘭諾康唑，係使用未粉碎品（D5〇=27. 0 // m，D9〇=l 12. 3 y m)以外，以與實施例相同之方法，製造 比較例3之懸濁性乳液劑。 324178 12 201249476 【表1】 表1.乳液劑配方概要 成分 配方（重量X) 實振《 1 資施例2 實掩例3 貧艳铒4 實施対5 實掩例6 赏施例7 實施例8 比技Μ 1 比較钟2 比較W3 主姜藥埘 (有效成分〉 蘭法康嶢 (微粉品〉 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 - 0铥康喳 (未粉碎品） - - - - 1 主劑 1，3-丁二酵 丙三醇 5 10 45 一 2 2 5 5 10 - - 10 增黏角 蠍乙烯聚合物 0.35 0.35 0.35 5 0.35 10 0.35 5 0.35 10 0.35 10 0.35 10 0.35 0.35 0.35 pH調節埘 二異两醇曲 0.28 0.28 0.28 0.28 0.28 0.28 0.28 0.28 0.28 0.28 0.28 保存W 對羥基笨7酸乙瘅 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 0.1 0.1 黏度安定埘 依地後供水合物 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.2 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 主谢 精製水 適量 璁ft 100 6.83 2147 仝量 pH 黏度（mPa-s) 100 6.06 1782 100 6.22 ~2069 - 適量 100 6.08 「1582 適量 100 6.11 1666 適量 100 6.12 1605 適量 100 6.08 1579 適t 100 6.29 適量 100 6.16 1935 適责 100 6.15 1855 適董 100 6.26 2045 ※蘭諾康唑微粉碎原藥之粒徑·n _ r · ^50=5.8 β m * D9〇=10.3 μ. m 蘭諾康唑未粉碎品之粒徑：η Λ υ5〇=27.0^ m ' D9〇=112.3 β m [試驗例1] in vitro人類皮膚透過性試驗 係對實驗例1至7及比較例卜2之乳液劑，以下述 方法，進仃lnvitro人類皮膚透過性試驗。其中，控制組 係使用市售蘭諾康唾製劑之Astat (註冊商標）乳膏 (Astat乳膏.lg中含i〇mg之蘭諾康唑之乳膏）。 .係以裝《夫蘭兹型擴散管之自動經皮吸收試驗系統 (Micro ΕΤΕ )進行in vitr〇透過性試驗。透過膜係使用 厚度調整為0.5mm之人類皮膚，再於透過膜上塗布1〇呵 之。式驗物並於文體液（+ 15%之乙醇的碟酸緩衝生理食鹽 溶液）中保持在32。(：下㈣以磁麟棒進行攪拌，之後對 試驗物塗布後4、8、12、16小時後之皮膚透過量以lc/ms/ms (液相層析-串聯型質譜儀）定量。 其結果如第1圖及表2中所示。第1圖所示為蘭諾康 324178 13 201249476 唑之累積透過量。又，本試驗係使用人類皮膚組織而進行。 由於皮膚對製劑之透過性會有個人差，因此in vitro試驗 方面，所使用皮膚組織之提供者不同時，其累積透過量之 差異亦會大。故在以皮膚組織進行之試驗中，在比較控制 組與試驗製劑之透過量時，有再判斷透過性優劣之必要， 因此在表2中，係表示相對於Astat乳膏透過量之相對值， 以表示各乳液劑之透過性。 【表2】 表2. 16小時後的累積透過量之相對值 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 實施例6 實施例7 比較例1 比較例2 透過量* 1.36 1.37 2.12 1.25 1.28 1.30 1.13 0.73 1.04 ※透過量=試驗製劑透過量（ng/cm2) /Astat乳膏透過量（ng/cm2) 如第1圖及表2所示’本發明之乳液劑，顯示比Astat 乳膏更佳之皮膚透過性。相對地，不含丨，3_丁二醇，但含 丙三醇的比較例1之乳液劑，結果皮膚透過性比Astat乳 膏為差。另一方面，不含1，3-丁二醇及丙三醇的比較例2 之乳液劑，顯示皮膚透過性與Astat乳膏幾乎同等。同時， 比較例2之乳液劑，由於不含1，3_丁二醇亦不含丙三醇， 故無法使保存劑（對羥基苯曱酸酯）溶解，因此相較於實 施例之乳液劑及Astat乳膏，為保存性差之製劑。 由上述實施例及其他之試驗可知，1,3-丁二醇對蘭諾 康11坐之皮膚透過性具有促進效果。因此，如實施例3中大 量（45重量％)使用1，3-丁二醇時，咪唑系抗真菌藥之皮 膚透過性變的極佳，但太大量使用時，卻易產生發黏等使 324178 14 201249476 用感變差及刺激皮膚的問題，因此在考唐 夕制別处^ 巧恩皮膚透過性以外 〇/c.-irsyi 里蕙％以下（20重量 /〇以下更佳，15重量％以下又更佳）為宜。 方面，在添加有丙三醇之製料，相較於未添加 U ’可見蘭諾康奴皮膚透過性有受抑制之傾向。因 以U-丁二醇與丙三醇併用，可以調節蘭諾康嗤之皮 膚透過性。併用時之丙三醇之量，以對添加13—丁二醇對 皮膚透過性的促進效果無損之量而添加為佳，’而以使用15 重量％以下之濃度為佳。 [試驗例2]含量均一性（-5°c，保存13週下之均一性）之 評估 * 將實施例2及比較例3之各製劑分注於各容器中，再 於-5°C之條件下保存13週後，由容器之上部、中部及下部 取樣再對製劑中的蘭諾康唑之濃度以HPLC測定，比較相對 於開始時濃度（l〇mg/L)之比例。其結果如表3所示。 【表3】 表3·製劑中含量之均一性 取樣部位 (容器内） 含量（％) -5°C條件下 實施例2 比較例3 (13週保存品） 上部 100.1 81.8 —_中部 101.7 92.2 ___下部 101.0 106.7 一準偏差） 100.9 (0.8) 93.6 (12.5) 標準偏差） 100.3(0.7) 97.0(1.8) 由表3可知，使用蘭諾康唑微粉品（D9〇=i〇. 3/zin)之 實施例2的乳液劑，在-5°C下保存13週時，蘭諾康唑可在 324178 15 201249476 製劑全體中均一地分散。相對於此， 品（D9〇=11U/zii〇之比較例3 _ ^蘭諾康唾未粉碎 降在下方而未能在製劑全體中均—地^1。’蘭諾康唾會沉 再檢討含量均一性與粒徑之關係 1别1糸之結果，在達至所期 望的主要藥劑含量均一性方面，可 ^ J知U使用90%之粒徑 (D9〇)為30以m以下的微粉品為佳。姑_σι W別使用d9。為2〇am 以下（15/zm以下更佳）的微粉品時，可得到製劑中主要 藥劑幾乎不偏存的優異之乳液劑。 [試驗例3]皮膚刺激性之評估 先在兔子背部皮膚形成損傷皮膚，再以每1曰〇.〇5g ‘之試驗物（實施例2、8之乳液劑或Astat乳膏）23小時 開放投藥，如此連續投藥7日。其動物數目各為3匹。皮 膚反應之判定，係依照Draize之判定基準實施。Draize 之判定基準υ如表4所示。 [表4] 表4· Draize基準 〈紅斑及痂皮形成〉 外觀 評點 無紅斑 0 極輕度之紅斑(稍可辨認程度） 1 明顯之紅斑 2 中度至重度紅斑 3 深紅色重度紅斑至形成輕型痂皮(傷至深部） 4 324178 16 201249476 〈浮腫形成〉 外觀 評點 無浮腫 0 極輕度之浮腫(稍可辨認程度） 1 明顯之浮腫(可明顯地與周圍區別） 2 中度浮腫(lrrnn左右之浮腫） 3 重度浮腫(1mm以上之浮腫，亦擴至周圍） 4 υ Draize JH, Appraisal of the safety of chemicals in foods, drugs and cosmetics .The Association of Food and Drug Officials of the United States, Topeka, Kansa s, 1965:46-59 各試驗物方面’將各判定日之平均評分合計，除以判 定日數，可求出投藥期間之平均值。再以該平均值，依照 表5所示之評估基準評估皮膚反應。平均評分及投藥期間 之平均值，至小數點第二位四捨五入，求至小數點第一位。 其結果如表6所示。 [表5] 表5.皮膚反應之評估 平均評分 卜2以下 評估 弱刺激物 高於2且為5以下 中度刺激物 高於5且為8以下 重度刺激物 324178 17 201249476 【表6】 表6.皮膚刺激性試驗之結果 試驗製劑 平均評分 評估 第1曰 第2曰j第3曰丨第4曰丨第5曰 垂 睡 第6曰 第7曰 平均 實施例2 0 0丨0 〇 0 0 0 0 弱刺激物 實施例8 0 0 1 0 0 0 0 0 0 弱刺激物 Astat乳膏 2.0 1.7 | 1.7 1.3 1.3 1.3 1.0 1.5 弱刺激物 由表6可知，實施例2及實施例8之乳液劑，使用於 皮膚時，皮膚皆不會發生紅斑及浮腫，比既有之Astat乳 膏刺激性低，而與水同樣完全無刺激性。 [試驗例4]黏度安定性試驗 對實施例2之乳液劑，進行黏度安定性試驗。試驗方 法如下所示。 (1) 將試驗製劑（實施例2之乳液劑）在40°C/75%RH 或60°C之條件下保存13週。 (2) 再對上述保存前（initial)及保存後（13週後） 之製劑，以B型黏度計（B8H，轉子：HH-12，測定溫度25 °C，轉速50rpm，10秒鐘）測定黏度。 其結果如表7所示。 【表7】 表7.黏度安定性試驗 試驗製劑 保存條件 平均黏度(mPa*s) initial 1 13週後 實施例2 4〇t：/75%RH 2069 j 1848.6 60°C 2069 1 1599.8 由表7可知，實施例2之乳液劑，即使在40°C · 75%RH 之加速條件或60°C之嚴苛條件下保存13週，亦可維持 324178 18 201249476 150OmPa · s以上之黏度，在使用在毛髮頭部時不易流下’ 可防止流入眼及耳。 再對適當黏度檢討之結果’黏度在500mPa· s以下時’ 流動性高而近似水，在毛髮頭部塗布時，易於流下；另一 方面，黏度在350OmPa . s以上時，流動性低而近於膠體狀 態，因此不易塗布在毛髮頭部上。 因此在易於在毛髮頭部上塗布，且可防止塗布時由頭 部流下方面，以1〇〇〇至3000mPa · s之黏度為宜，特別以 黏度為1500至2500mPa · s之黏度更佳。同時，推想使其 增黏至此範圍時’應該會影響防止其沉降造成主要藥劑之 不均一化。 對增黏劑檢討之結果，可知本發明之乳液劑，比較使 用多在皮膚外用劑方面使用之纖維素系增黏劑（羥丙基纖 維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素’、 乙基纖維素等），使賴乙稀聚合物更佳。在使用纖维素系 增黏劑時，可较有__度降低、及_康唾沉降^ 情形。相對地，缓乙婦聚合物（增黏劑）之添加，可確定 度及使主要藥劑均一化，再添加依地酸鈉 水合物（黏度紋劑）時，可衫可維持適 [試驗例5]使用感之評估（官能試驗） 黏度 ⑽康成人7人’㈣驗製劑在頭部使用 發黏以下述之3階段評估。 對/瓜下及 •試驗製劑： Α.含蘭諾康口坐之市售 W型乳劑性乳液劑：（含：蘭 324178 201249476 諾康唑[有效成分]、油性基劑[三十碳烷]、界面活性劑[單 硬脂肪酸丙三醇酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚氧乙烯鯨 蠟醚]) B.實施例2之乳液劑 評估基準及結果如表8所示。 [表8] 表8.使用感之評估基準及結果 •評估基準： 流下 ◎:極佳（不易流下） 〇：佳(稍不易流下） X :差（會流下） ◎:極佳（不發黏） 黏性 〇：佳（稱發黏） X :差(發黏） •結果 評估項目 A B 比較品 實施例2 流下 X ◎ 發黏 X ◎ 由表8可知，實施例2之乳液劑，在流下及發黏之相 關評估極佳，比市售之製劑（試驗製劑A)之使用感更佳。 同時，實施例2之乳液劑，為幾乎無味之乳液劑，使用在 324178 20 201249476 毛髮時，不會發生在毛髮上附著氣味之情形。 [產業上之可利用性] 本發明之乳液劑，與先前之咪唑系抗真菌藥的乳液劑 不同，因不含低級單元醇、界面活性劑、油性成分（油性 基劑），故刺激性極低，具有清爽之使用感。同時，主要藥 劑之皮膚透過性優良，因此可得到優異之藥效。因此，本 發明之乳液劑，極適於使用在毛髮頭部之脂漏性皮膚炎方 面。 【圖式簡單說明】 第1圖所示，係本發明及比較例之乳液劑相關之試管 内（in vitro)人類皮膚透過性試驗結果之圖。 【主要元件符號說明】 無。 324178 21