TW201235338A - Method for preparing 2-aminobenzamide derivatives - Google Patents

Description

201235338 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及一種用於製備2-胺苯曱醢胺 (2_aminobenzamide)與其衍生物之方法。 5 【先前技術】 某些2-胺苯曱醯胺與其用於作為製備殺蟲性鄰胺 苯甲二醯胺(anthranilic diamide)之中間物的用途係揭露 於PCT專利公開案第WO 06/062978號。然而，對於能 ίο 夠快速與經濟提供2-胺苯曱醯胺與其衍生物之新穎或 改良方法仍持續有需求。 【發明内容】 本發明係關於一種用於製備一式1化合物之方法 15 . R1

其中 R為.Ci-C4炫基、Ci-C4鹵烧基、Ci-C4烧氧基或 20 Cl—C6鹵烧氧基， R2為F、C1或氰基；以及 R3為Η、CrQ烷基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷烷 基、C4-C7烷環烷基或環丙環丙基； 201235338 其包含使一式2化合物

5 其中 R1為（：丨-(：4烷基、（：丨-(：4鹵烷基、（：丨-(：4烷氧基或 C】-C6 _烧氧基； R2為F、C1或氰基；以及 X為Br或I ; ίο 接觸一式3化合物 r3nh2 3 其中 15 R3為Η、C丨-C4烷基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷烷 基、C4-C7烷環烷基或環丙環丙基； 此接觸係於一纪來源、一配位基、一驗與一氧化碳 (carbon monoxide)存在下進行。 本發明亦涉及一種用於使用一式1化合物製備一 式5化合物之方法 20 201235338

其中 R為Ci-C4烧基、Ci-C(鹵院基、Ci-C4燒氧基或 5 Cl-c6鹵烷氧基； R2為f、α或氰基；以及 R為Η、C1-C4院基、C3-C6環炫•基、C4-C7環烧烧 基、C4-C7烷環烷基或環丙環丙基； Z為CR7或N ; 10 R4 為 Cb Br、CF3、OCHF2 或 〇CH2CF3 ; R5 為 F、Cl 或 Br ; R6為H、F或Cl ;以及 R7 為 H、F、Cl 或 Br 其特徵在於使用上揭方法由式2與3化合物製備一式i 15 化合物。 【實施方式】 如本文中所使用，術語「包含」、「包括」、「具有」、 「含有」、「賴在於」或該術語任何其他的變化，係意 扣 #在涵蓋非排他性的包含，並受到任何明確表示的限 201235338 制。例如’包含有—系列要素的—組成物、混合物、製 程、方法、物件或裝置不一定僅限於所列出之要件而 已，而是可以包括未明確列出或該組成物、製程、方法、 物件或裝置固有要素。 連接词由......組成」則排除任何未明確說明的元 素、步驟或成分。若是在申請專利範圍中出現，則此類 詞語會將申請專利範圍封閉在所敍述者以外的材料包 括，除了一般與其有關的雜質以外。當該連接詞「由.···.· f成乂出現在中請專利範圍主體的子句，而非緊接著序 二^制在該子句中提到的^素；其他元素不會從 作為-整體之申請專利範圍中被排除。 15 20 —連接列「主要由··".·組成」用於定義包括除了今此 Γ:士所揭露以外的材料、步驟、特徵、成份或要Ϊ: 特且徵前提是這些附加的㈣^ 專利張 ι二「由..····組成」之間的中間地帶。 部分，則表示（除定義—發明或其 要由·····.所組成」或由==讀為亦以「主 此外斤成」描述該發明。 的「或」，而;Λ 明確說明，「或」是指包含性 種情况均滿性的「或」。例如，以下任何一 (或不存在)二真（或存在)JLB為偽 以及A與B皆為真”(或存:)子在）且B為真（或存在） 8 25 201235338 同樣地，位於本發明之元素或成份之前的不定冠詞 「―」及「一個」旨在非限制性地說明該元素或成份的 實例數目（即出現數）。因此「一」或「一個」應理解 為包括一個或至少一個，且該元素或成分的單數詞形也 包括複數，除非該數目顯然是指單數。 10 15 20 在以上列舉中，用語「烷基」無論是單獨使用或使 用於複合詞中如「ii烷基」，皆包括直鏈或支鏈烷基， 諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基或不同的丁基異構物。 用語「環烷基」表示一飽和碳環，其由3至6個以單鍵 互相連接之碳原子所組成。「環烷基」之實例包括環丙 基、核丁基、環戊基與環己基。用語「環賊基」表示 在烷基基團（alkyl m〇iety)上經環烷基取代。「環烷烷基」 之實例包括環丙甲基、環戊乙基與其他鍵結至直鍵或支 鏈烧基基目之環絲基團。用語「岐烧基」表示在環 烧基基團上喊絲代，並且包括如i•甲環丙基、異丙 環丁基、3-甲環戊基與4_甲環己基。 用^ /衣兩環丙基」表示在另一環丙基環上經環丙 基取代ί褒丙環丙基」之實例包括i i,·雙環丙基心·基、 U’-雙壞丙基_2_基與不同之順式及反式環丙環丙基異 構物如（1足雙環丙基_2_基與⑽，2及)-11-雙環 丙基-2-基。 =氧基」包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙=基與不同之丁氧基異構物。用語「_素」無論是 現在複合詞如「卣烷基」或「齒烷氧基」 白匕氟、氯、溴或碘。此外，當在複合詞如「鹵 烧基」中使用時’該絲可經自素原子部分或全部取 9 25 201235338 代，並且該鹵素原子可為相同或不同。「ii烷基」之實 例包括F3c、C1CH2, CF3CH2與CF3CC12。「鹵烷氧基」 之實例包括 cf3o-、cci3ch2o-、hcf2ch2ch2o-與 CF3CH20-。「羥烷基」表示經一個羥基基團取代之烷基 5 基團。「羥烷基」之實例包括hoch2、HOCH2CH2與 CH3CH(OH)CH2。「二烷胺烷基」表示兩個獨立之直鏈 或支鏈烷基基團，其鍵結至一胺（直鏈或支鏈）烷基基 團之氮原子。「二烷胺烷基」之實例包括(ch3)2nch2-、 (CH3)2CH(CH3)NCH2-與(CH3)2NCH(CH3)-。 10 一取代基基團中之碳原子總數係以「CrCj」前綴語 來表示，其中i與j為1至14之數字。例如，crC4烷 氧基表示CH3〇-至CH；3CH2CH2CH2〇-;而c6二院胺院 基表示一院基基團之各式異構物，該烷基基團係經一含 總共六個碳原子之二烷胺基基團取代，實例包括 15 (ch3ch2ch2ch2)(ch3)nch2- 與 (ch3ch2ch2)(ch3)nch(ch3)-。當用語「組合」用於描 述一化學反應時’其描述使被提及之化學品彼此「接觸」 的動作，或者使該化學品彼此「反應」的動作。如本文 中所用者，用語「配位基」係指包含至少一對可用於與 20 一金屬原子（在此例子中為一鈀原子）配位之有機分 子。配位基通常可為中性或帶電荷，並且可為單牙、雙 牙或為更高牙數。在本發明中，比例通常敘述為相對於 數字1之單一數字；例如，一比例為4代表4:1。在本 發明中用語「莫耳比例」係指該指定試劑相對於其他指 25 定試劑之莫耳數。或者，比例可表示為一「莫耳百分 201235338 比」，其將莫耳比例表示為一百分比（即莫耳比例 /100)。 本發明之實施例包括： 實施例A1.發明内容中所述用於製備一式1化合 5 物之方法，其包含使一式2化合物接觸一 式3化合物，其接觸係於一纪來源、一配 位基、一驗與一氧化碳存在下進行。 實施例A2.實施例A1之方法，其中“為CrCj 院基。 10 實施例A3.實施例A2之方法，其中R1為甲基或 乙基。 實施例A4.實施例A3之方法，其中R1為曱基。 實施例A5.實施例A1至A4中任一者之方法，其 中R2為氣或氰基。 15 實施例A6.實施例A5之方法，其中R2為氣。 實施例A7.實施例A5之方法，其中R2為氰基。 實施例A8.實施例A1至A7中任一者之方法，其 中R3為Η、甲基、異丙基、環丙基、環丁 基、環丙甲基、曱環丙基或環丙環丙基。 2〇 實施例Α9.實施例Α8之方法，其中R3為Η、曱 基、異丙基、環丙基、環丙甲基或環丙環 丙基。 實施例Α10.實施例Α9之方法，其中R3為Η、甲 基、異丙基或環丙環丙基。 25 實施例All.實施例Α10之方法，其中R3為環丙 環丙基。 11 實施例A12.實施例A10之方法，其中R3為甲基 或異丙基。 實施例A13.實施例A12之方法，其中R3為甲基。 實施例A14.實施例A12之方法，其中R3為異丙 實施例A15.實施例A1至A14中任一者之方法， 其中X為Br。 實施例A16.實施例A1至A14中任一者之方法， 其中X為I。 實施例A17_實施例A1至A16中任一者之方法， 其中該鈀來源為一鈀（II)成分或一鈀（0)成 分。 實施例A18.實施例A17之方法，其中該鈀來源為 一鈀(II)成分。 實施例A19.實施例A18之方法，其中該鈀來源為 一鈀（II)成分，其係選自乙酸鈀（Π)(即 Pd(OAc)2)、氯化鈀(II)(即 PdCl2)、雙（苯 甲腈）氣化鈀(II)(即Pd(PhCN)2Cl2)與乙醯 丙酮酸妃（II)(即 Pd(acac)2)。 實施例A20.實施例A19之方法，其中該鈀來源為 一鈀(Π)成分，其係選自乙酸鈀(II)與氣化鈀 (II)。 實施例A21.實施例A20之方法，其中該鈀來源為 乙酸鈀(II)。 實施例A22.實施例A20之方法，其中該鈀來源為 氯化鈀(II)。 實施例A23.實施例A17之方法，其中該鈀來源為 一 ！&(0)成分。 實施例A24.實施例A23之方法，其中該鈀來源為 一鈀(〇)成分，其係選自參(二亞苄丙酮）二鈀 (0)與雙(二亞苄丙酮)二鈀(0)。 實施例A25.實施例A24之方法，其中該鈀來源為 一鈀（0)成分並且為參（二亞苄丙酮）二鈀 (0)。 實施例A26.實施例A1至A25中任一者之方法， 其中該鈀來源對該式2化合物之莫耳百分 比為至少約0·1%。 實施例Α27.實施例Α26之方法，其中該鈀來源對 該式2化合物之莫耳百分比為至少約0.2 %。 實施例Α28.實施例Α27之方法，其中該鈀來源對 該式2化合物之莫耳百分比為至少約0.4%。 實施例Α29.實施例Α26至Α27中任一者之方法， 其中該鈀來源對該式2化合物之莫耳百分 比為小於約0.4%。 實施例Α30.實施例Α1至Α30中任一者之方法， 其中該配位基為一單牙膦配位基或一雙牙 雙膦配位基。 實施例Α31.實施例Α30之方法，其中該配位基為 一雙牙雙膦配位基，其係選自1，1’-雙(二苯 膦基)鐵莘（即dppf)、1，4-雙(二苯膦基)丁 烷（即dppb)、9,9-二甲基·4,5-雙(二苯膦基) 二 苯并哌 喃 201235338 (9,9-dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xa nthene)(即 XANTPHOS)與雙(2-二苯膦苯 基）Si|(bis(2-diphenylphosphinophenyl)ether) (即 DPEphos)。 實施例A32.實施例A31之方法，其中該配位基為 一雙牙雙膦配位基，其係選自1,1'-雙(二苯 膦基)鐵莘與1，4·雙(二苯膦）丁烷。 實施例A33.實施例A31之方法，其中該配位基為 1，4·雙(二苯膦基)丁烷。 實施例A34.實施例A31之方法，其中該配位基為 1，Γ-雙(二苯膦基)鐵莘。 實施例Α35.實施例Α1至Α34中任一者之方法， 其中該配位基為一雙牙配位基並且雙牙配 位基對把來源之莫耳比例為至少約1。 實施例Α36.實施例Α35之方法，其中該配位基為 一雙牙配位基並且雙牙配位基對鈀來源之 莫耳比例為至少約1.5。 實施例Α37.實施例Α36之方法，其中該配位基為 一雙牙配位基並且雙牙配位基對鈀來源之 莫耳比例為至少約3。 實施例Α38.實施例Α35至Α37中任一者之方法， 其中該配位基為一雙牙配位基並且雙牙配 位基對鈀來源之莫耳比例為小於約1〇。 實施例Α39.實施例Α1至Α38中任一者之方法， 其中該鹼為一有機鹼或一無機鹼。 201235338 實施例A40.實施例A39之方法，其中該鹼為一有 機鹼，其係選自三曱胺、三乙胺、三丁胺 與二曱異丙胺。 實施例A41.實施例A40之方法，其中該鹼為一有 5 機鹼，其係選自三乙胺與三丁胺。 實施例A42.實施例A41之方法，其中該鹼為三乙 胺。 實施例A43實施例A39之方法，其中該鹼包含足 夠量之一式3化合物以同時作為一試劑與 ίο 一驗。 實施例A44.實施例A39或A43之方法，其中該鹼 為一無機鹼，其包含一式3化合物；R3為 Η ;以及該鹼對一式2化合物之莫耳比例為 。 至少約2 (即實施例Α39或Α43之方法， 15 其中該驗為ΝΗ3 ;以及該驗對一式2化合 物之莫耳比例為至少約2。）。 實施例Α45.實施例Α39或Α43之方法，其中該鹼 為一有機驗，其包含一式3化合物，其中 R3為甲基、異丙基、環丙基、環丙基甲基 2〇 或環丙環丙基（即該鹼為NH2CH3、 NH2CH(CH3)2 、 NH2(c-Pr) 或 NH2CH2(c-Pr);以及該鹼對一式2化合物 之莫耳比例為至少約2。 實施例A46.實施例A45之方法，其中該鹼為一有 25 機鹼，其包含一式3化合物；R3為甲基或 15 異丙基；以及該鹼對一式2化合物之莫耳 比例為至少約2。 實施例A47.實施例A46之方法，其中該鹼為一有 機鹼，其包含一式3化合物；R3為甲基； 以及該鹼對一式2化合物之莫耳比例為至 少約2。 實施例A48.實施例A39之方法，其中該鹼為一無 機驗，其係選自碳酸鋼與碳酸氫鈉。 實施例A49.實施例A48之方法’其中該鹼為碳酸 納。 實施例A50.實施例A49之方法，其中該鹼為碳酸 氫納。 實施例A51.實施例A48至A50中任一者之方法， 其中該鹼對一式2化合物之莫耳比例為至 少約1。 實施例A52.實施例A1至A51中任一者之方法， 其中該鹼對一式2化合物之莫耳比例為至 少約2。 實施例A53.實施例A51至A52中任一者之方法， 其中該鹼對一式2化合物之莫耳比例為至 少約5。 實施例A54·實施例A1至A53中任一者之方法， 其中該接觸係於一合適溶劑中進行。 實施例A55.實施例A54之方法’其中該接觸係於 一合適溶劑中進行，該溶劑包含一或多種 選自醚、腈、芳族烴與醇之有機溶劑。 201235338 實施例A56.實施例A55之方法，其中該接觸係於 一合適溶劑中進行，該溶劑包含一或多種 選自四氩吱喃、甘二甲醚(glyme)、乙腈、 茬、甲苯、甲醇、乙二醇與A^V-二曱基乙 5 醇胺。 實施例A57.實施例A56之方法，其中該接觸係於 一合適溶劑中進行，該溶劑包含乙二醇。 實施例A58.實施例A56之方法，其中該接觸係於 一合適溶劑中進行，該溶劑包含AUV-二曱 ίο 基乙醇胺（亦稱為2-二甲基胺乙醇）。 實施例Α59.實施例Α56之方法，其中該接觸係於 一合適溶劑中進行，該溶劑包含乙二醇與 二甲基乙醇胺之混合物。 實施例A60.實施例A1至A59中任一者之方法， 15 其中該合適溶劑之體積對一式2化合物之 重量的比例為至少約1 mL/g。 實施例A61.實施例A60之方法，其中該合適溶劑 之體積對一式2化合物之重量的比例為至 少約6 mL/g。 2〇 實施例A62.實施例A61之方法，其中該合適溶劑 之體積對一式2化合物之重量的比例為至 少約 10 mL/g。 實施例A63.實施例A60或A61中任一者之方法， 其中該合適溶劑之體積對一式2化合物之 25 重量的比例為小於約10 mL/g。 17 實施例A64.實施例A1至A63中任一者之方法， 其中該接觸係在至少約20 psi (約 1.379e+005牛頓/平方公尺）的一氧化碳壓 力下進行。 實施例A65.實施例A64之方法，其中該接觸係在 至少約40 psi (約2.758e+005牛頓/平方公 尺）的一氧化碳壓力下進行。 實施例A66.實施例A65之方法，其中該接觸係在 至少約75 psi (約5.171e+005牛頓/平方公 尺）的一氧化碳壓力下進行。 實施例A67.實施例A64至A66中任一者之方法， 其中該接觸係在小於約100 psi (約 6.895e+005牛頓/平方公尺）的一氧化碳壓 力下進行。 實施例A68.實施例A1至A67中任一者之方法， 其中該接觸係在不大於約150°C之溫度進 行。 •實施例A69.實施例A68之方法，其中該接觸係在 不大於約120°C之温度進行。 實施例A70·實施例A69之方法，其中該接觸係在 不大於約l〇〇°C之温度下進行。 實施例A71.實施例A68至A70中任一者之方法， 其中該接觸係在大於70°C之温度進行。 實施例A72.實施例A56之方法，其中係於一合適 溶劑中進行，該溶劑係由乙二醇與<#_二 甲基乙醇胺所組成。 201235338 實施例B1. —種用於製備一發明内容中之式1化 合物的方法，其包含製備一式4化合物

其中 R1為Ci-C4烷基、Ci-Q鹵烷基、Ci-C4烷氧基或 Cl-C6鹵烧氧基； R2為F、C1或氰基；以及 10 R8為Cl-Ci4院基、C2—Ci4經院基、C3-Ci4二炫*胺炫 基或c3-c14鹵二烷胺烷基， 其製備係藉由下列方式：使一式2化合物 R1

其中 R1為Q-Q烷基、Q-Q鹵烷基、烷氧基或 CH：6鹵烷氧基； R2為F、C1或氰基； X為Br或I ; 19 20 201235338 接觸一式6化合物 r8oh 6 5 其接觸係於一鈀來源、一配位基、一鹼與一氧化碳 存在下進行；接著於一式3化合物存在下進行胺化。 實施例B2.實施例B1之方法，其中式4化合物中 之R8為Ci-C14烷基、C2-C14羥烷基或 C3-C14二烷胺烷基。 ίο 實施例B3.實施例B1之方法，其中式4化合物中 之R8為曱基、乙基、異丙基、羥乙基、羥 丙基或二甲胺乙基(dimethylaminoethyl)。 實施例B4.實施例B1之方法，其中式4化合物中 之R8為甲基、乙基、異丙基、羥乙基或二 15 甲胺乙基。 實施例B5.實施例B1之方法，其中式4化合物中 之R8為羥乙基或二曱胺乙基。 實施例B6.實施例B1之方法，其中式4化合物中 之R8為羥乙基。 2〇 實施例B7.實施例B1之方法，其中式4化合物中 之R8為二曱胺乙基。 實施例B8·實施例B1至B7中任一者之方法，其 中R1為CVQ烷基。 實施例B9.實施例B8之方法，其中R1為甲基或 25 乙基。 20 實施例ΒΙΟ.實施例B9之方法，其中R1為甲基。 實施例B11.實施例B1至B10中任一者之方法， 其中R2為氣或氰基。 實施例B12.實施例B11之方法，其中R2為氯。 實施例B13.實施例B11之方法，其中R2為氰基。 實施例B14.實施例B1之方法，其中式6化合物 中之R8為C广C14烷基、C2-C14羥烷基或 C3-C14二烧胺烧基。 實施例B15.實施例B14之方法，其中式6化合物 中之R8為甲基、乙基、異丙基、羥乙基、 羥丙基或二曱胺乙基。 實施例B16.實施例B15之方法，其中式6化合物 中之R8為甲基、乙基、異丙基、羥乙基或 二曱胺乙基。 實施例B17.實施例B16之方法，其中式6化合物 中之R8為羥乙基或二甲胺乙基。 實施例B18.實施例B17之方法，其中式6化合物 中之R8為羥乙基。 實施例B19.實施例B17之方法，其中式6化合物 中之R8為二甲胺乙基。 實施例B20.實施例B1至B19中任一者之方法， 其中X為Br。 實施例B21.實施例B1至B19中任一者之方法， 其中X為I。 實施例B22.實施例B1至B21中任一者之方法， 其中一式4化合物係經分離。 201235338 實施例B23.實施例B1至B21中任一者之方法， 其中一式4化合物係非經分離（即原位製 備）。 實施例B24.實施例B1至B23中任一者之方法， 5 其中該纪來源為一纪(π)成分或一 Ιε (0)成 分。 實施例Β25.實施例Β24之方法，其中該鈀來源為 一鈀(II)成分。 實施例Β26.實施例Β25之方法，其中該鈀來源為 ίο 一鈀（II)成分，其係選自乙酸鈀（II)(即

Pd(OAc)2)、氣化鈀(II)(即 PdCl2)、雙（苯 曱腈）氣化鈀(II)(即Pd(PhCN)2Cl2)與乙醯 丙酮酸纪（II)(即 Pd(acac)2)。 實施例B27.實施例B26之方法，其中該鈀來源為 15 一鈀(II)成分，其係選自乙酸鈀(II)與氯化鈀 (II)。 實施例B28.實施例B27之方法，其中該鈀來源為 乙酸纪(II)。 實施例B29.實施例B27之方法，其中該鈀來源為 20 氣化鈀(II)。 實施例B30.實施例B24之方法，其中該鈀來源為 一把(〇)成分。 實施例B31.實施例B30之方法，其中該鈀來源為 一鈀(〇)成分，其係選自參(二亞苄丙酮）二鈀 25 (0)與雙(二亞苄丙酮）二鈀(0)。 22 201235338 實施例B32.實施例B31之方法，其中該鈀 一鈀（0)成分，並且為參（二亞苄丙二鈀 (〇)。 實施例Β33.實施例Β1至Β32其中任—者之方 法，其中該鈀來源對該式2化合物之莫耳 百分比為至少約0.1%。 、 實施例Β34.實施例Β33之方法，其中該銳來源對 一式2化合物之莫耳百分比為至少約〇 2%。 實施例Β35.實施例Β34之方法’其中該免來源對 一式2化合物之莫耳百分比為至少約〇4%。 實施例Β36.實施例Β33或Β34中任一者之方法， 其中該把來源對該式2化合物之莫耳百分 比為小於約0.4%。 實施例Β37.實施例Β1至Β36中任一者之方法， 其中該配位基為·~~早牙鱗配位基或一雙牙 雙膦配位基。 實施例Β38.實施例Β37之方法，其中該配位基為 一雙牙雙膦配位基，其係選自1，1，_雙(二苯 膦基)鐵莘（即dppf)、I,4-雙(二苯膦基)丁 烧（即dppb)、9,9-二甲基-4,5·雙(二苯膦基) 二苯并娘喃（即XANTPHOS)與雙(2-二苯 膦苯基)醚（即DPEphos)。 實施例B39.實施例B38之方法’其中該配位基為 一雙牙雙膦配位基，其係選自1,1，-雙(二苯 膦基)鐵莘與1,4_雙(二苯膦基)丁烷。 23 201235338 實施例B40.實施例B39之方法，其中該配·位基為 1，4-雙(二苯膦基)丁烷。 實施例Β41·實施例Β39之方法，其中該配位基為 1，Γ-雙(二苯膦基)鐵莘。 實施例Β42.實施例Β1至Β41中任一者之方法， 其中該配位基為一雙牙配位基並且雙牙配 位基對鈀來源之莫耳比例為至少約1。 實施例Β43.實施例Β42之方法，其中該配位基為 一雙牙配位基並且雙牙配位基對纪來源之 莫耳比例為至少約1.5。 實施例Β44.實施例Β43之方法，其中該配位基為 一雙牙配位基並且雙牙配位基對鈀來源之 莫耳比例為至少約3。 實施例Β45.實施例Β42至Β44中任一者之方法， 其中該配位基為一雙牙配位基並且雙牙配 位基對鈀來源之莫耳比例為小於約10。 實施例Β46.實施例Β1至Β45中任一者之方法， 其中該鹼為一有機鹼或一無機鹼。 實施例Β47.實施例Β46之方法，其中該鹼為一有 機驗’其係選自三曱胺、三乙胺、三丁胺 與#，沁二甲異丙胺。 實施例Β48.實施例Β47之方法，其中該鹼為一有 機鹼，其係選自三乙胺與三丁胺。 實施例Β49.實施例Β48之方法，其中該鹼為三乙 24 201235338 實施例B50.實施例B46之方法，其中該鹼為一無 機鹼，其係選自碳酸鈉與碳酸氫鈉。 實施例B51.實施例B50之方法，其中該鹼為碳酸 納。 5 實施例B52.實施例B1至B51中任一者之方法， 其中該鹼對一式2化合物之莫耳比例為至 少約1。 實施例B53·實施例B52之方法，其中該鹼對一式 2化合物之莫耳比例為至少約2。 ίο 實施例B54.實施例B52至B53中任一者之方法， 其中該鹼對一式2化合物之莫耳比例為小 於約5。 實施例B55.實施例B1至B54中任一者之方法， 其中該接觸係於一合適溶劑中進行。 15 實施例B56.實施例B55之方法，其中該接觸係於 一合適溶劑中進行，該溶劑包含一或多種 選自醚、腈、芳族烴與醇之有機溶劑。 實施例B57.實施例B56之方法，其中該接觸係於 一合適溶劑中進行，該溶劑包含一或多種 20 選自四氳呋喃、甘二甲醚、乙腈、茬、甲 苯、曱醇、乙二醇與Λ^ν-二甲基乙醇胺（亦 稱為2-二甲基胺乙醇）。 實施例B58.實施例B57之方法，其中該接觸係於 一合適溶劑中進行，該溶劑包含乙二醇。 25 201235338 實施例B59.實施例B57之方法，其中該接觸係於 一合適溶劑中進行，該溶劑包含乙二醇與 二曱基乙醇胺之混合物。 實施例B60.實施例B1至B59中任一者之方法， 5 其中該合適溶劑之體積對一式2化合物之 重量的比例為至少約1 mL/g。 實施例B61.實施例B60之方法，其中該合適溶劑 之體積對一式2化合物之重量的比例為至 少約6 mL/g。 ίο 實施例B62.實施例B61之方法，其中該合適溶劑 之體積對一式2化合物之重量的比例為至 少約 10 mL/g。 實施例B63.實施例B60至B61中任一者之方法， 其中該合適溶劑之體積對一式2化合物之 15 重量的比例為小於約10 mL/g。 實施例B64.實施例B59之方法，其中該接觸係於 一合適溶劑中進行，該溶劑包含乙二醇與 A^V-二曱基乙醇胺並且#，沁二曱基乙醇胺 對一式2化合物之莫耳比例為3.5。 2〇 實施例B65.實施例B1至B64中任一者之方法， 其中該接觸係在至少約20 psi (約 1.379e+005牛頓/平方公尺）的一氧化碳壓 力下進行。 實施例B66.實施例B65之方法，其中該接觸係在 25 至少約40 psi (約2.758e+005牛頓/平方公 尺）的一氧化碳壓力下進行。 26 201235338 實施例B67.實施例B66之方法，其中該接觸係在 至少約75 psi (約5.171e+005牛頓/平方公 尺）的一氧化碳壓力下進行。 實施例B68.實施例B65至B67中任一者之方法， 其中該接觸係在小於約1〇〇 pSi (約 6.895e+005牛頓/平方公尺）的一氧化碳壓 力下進行。 實施例B69.實施例B1至B68中任一者之方法， 其中該接觸係在不大於約M(rc之溫度進 行。 實施例B7G·實施例B69之方法，其中該接觸 不大於約130°C之温度進行。 '啦 實施例B71.實施例B70之方法，其 不大於約120°C之温度進行。 觸係在 15 實施例B72_實施例B69至B71中任一者 其中該接觸係在大於70°c <溫度進 實施例B73.實施例B69至B71中任一 ° 其中該接觸係在大於9(TC之温度 方法’ 實施例B74·實施例B1至B*73中任一^订。 20 其中R3為H、甲基、異巧基、環::法， 丁基、環丙甲基、甲環内基或環丙壤二環 實施例B75..實施例B74之方法，其中B基。 甲基、異丙基、環丙基、環丙甲基=、 環丙基。 、长丙 25 實施例B76.實施例B75之方法，其中R3 甲基、異丙基或環丙環丙基。 為H、 27 201235338 實施例B77.實施例B76之方法，其中R3為環丙 環丙基。 實施例B78.實施例B76之方法，其中R3為甲基 或異丙基。 5 實施例B79.實施例B78之方法，其中R3為甲基。 實施例B80.實施例B78之方法，其中R3為異丙 基。 實施例B81.實施例B58之方法，其中該接觸係於 一合適溶劑中進行，該溶劑由乙二醇與 ίο 二曱基乙醇胺之混合物所組成。 實施例B82.實施例B59之方法，其中該接觸係於 一合適溶劑中進行，該溶劑包含乙二醇與 Ayv-二曱基乙醇胺並且二甲基乙醇胺 對一式2化合物之莫耳比例為約1至約14。 15 實施例B83.實施例B84之方法，其中該接觸係於 一合適溶劑中進行，該溶劑包含乙二醇與 A^V_二甲基乙醇胺並且二甲基乙醇胺 對一式2化合物之莫耳比例為約1至約8。 實施例B84.實施例B83之方法，其中該接觸係於 20 一合適溶劑中進行，該溶劑包含乙二醇與 A^V-二甲基乙醇胺並且二曱基乙醇胺 對一式2化合物之莫耳比例為約2至約4。 實施例C1.發明内容所述之用於使用一式1化合 物製備一式5化合物的方法，其特徵在於 25 使用實施例A1至A72或B1至B84中任一 者所揭示之方法製備一式1化合物。 28 201235338 實施例C2.實施例Cl之方法，其中式5化合物中 之Z為N。 實施例C3.實施例C1之方法，其中式5化合物中 之Z為CR7。 5 實施例C4.實施例C1至C3中任一者之方法，其 中R7為Η、C1或Br。 實施例C5.實施例C4之方法，其中R7為α。 實施例C6.實施例C4之方法，其中R7為Η。 實施例C7.實施例C1至C6中任一者之方法，其 ίο 中式5化合物中之R1為Q-Q烷基。 實施例C8.實施例C7之方法，其中R1為曱基或 乙基。 實施例C9.實施例C7之方法，其中R1為甲基。 實施例C10.實施例C1至C9中任一者之方法，其 15 中式5化合物中之R2為氯或氰基。 實施例C11.實施例C10之方法，其中R2為氣。 實施例C12.實施例C10之方法，其中R2為氰基。 實施例C13.實施例C1至C12中任一者之方法， 其中式5化合物中之R3為Η、曱基、異丙 20 基、環丙基、環丁基、環丙甲基、甲環丙 基或環丙環丙基。 實施例C14.實施例C13之方法，其中R3為Η、 曱基、異丙基、環丙基、環丙甲基或環丙 環丙基。 25 實施例C15.實施例C14之方法，其中R3為Η、 甲基、異丙基或環丙環丙基。 29 201235338 實施例C16.實施例C15之方法，其中R3為環丙 環丙基。 實施例C17.實施例C15之方法，其中R3為甲基 或異丙基。 5 實施例C18.實施例C17之方法，其中R3為甲基。 實施例C19.實施例C17之方法，其中R3為異丙 基。 實施例C20.實施例C1至C19中任一者之方法， 其中式5化合物中之R4為Cl、Br、CF3或 ίο OCHF2 〇 實施例C21.實施例C20之方法，其中R4為Br或 CF” 實施例C22.實施例C21之方法，其中R4為CF3。 實施例C23.實施例C21之方法，其中R4為Br。 15 實施例C24.實施例C1至C23中任一者之方法， 其中式5化合物中之R5為C1或Br。 實施例C25.實施例C24之方法，其中R5為Br。 實施例C26.實施例C24之方法，其中R5為C卜 實施例C27.實施例C1至C26中任一者之方法， 2〇 其中式5化合物中之R6為Η或C1。 實施例C28.實施例C27之方法，其中R6為Η。 本發明任何以上實施例Α1至Α72、Β1至Β84或 C1至C28可以任何方式組合。 在下列流程中，以下式1至8化合物中之R^R2、 25 R3、R4、R5、R6與R7的定義係如發明内容中所定義者， 除非另有指明。如流程1中所示，本發明涉及一種使用 30 201235338 鈀催化羰基化作用接著胺化作用來製備一式1化合物 的方法，令人驚奇的是整體方法無須保護苯胺官能性即 得以完成。在本方法中，一式2之苯胺與一式3之胺係 於一鈀來源、一配位基、一鹼與一氧化碳存在下組合（即 接觸），以提供對應的式1之胺苯甲醯胺。 31 201235338 流程1

R1

C0(8) 2 —-

Pd源/配位基 鹼 5 该把來源可為一 Pd(0)或一 Pd(II)成分。本發明之配 位基可為一雙牙膦如式7化合物（如下圖1中所示）。 圖1 r9\ /"

,P_X_P R10 \l2 7 10 在一式7化合物中，Χ為一經取代或未經取代之橋 聯基團，該橋聯基團係選擇為使配位基的螯合角⑴如 angle)為介於91與112間（請參見如Leeuwen，p wn Μ ν· et al· 2000, /⑼，2741·2769)。合適未經取代χ基團 15 之實例包括但不限於-(CH2V、1，4，-鐵莘、2,2,_二苯醚、 1，2-一曱苯與4,5·二苯并哌喃。在一式7化合物中，R9、 R 0、R11與R12各獨立為芳基或經取代芳基。本文中所 用芳基基團之實例包括單環芳族烴（如苯基）與含氧芳 族雜環（如呋喃基）。本文中所用經取代芳基基團之實 20 例包括一或多個氫已經一烷基、烷氧基、氣、氟或氟曱 基基團取代的^基基團（如曱苯基像是茗芙）。 32 201235338 10 15 20 一 絶來源與一配位基之組合通常經過選擇以達到 冋與鬲選擇率（sdectivity)。本發明上下文中的產率 係指分離產率或以面積％計算（藉由HPLC分析）而得 的產率。分離鱗與計算懸率之計算皆絲為生成之 所欲產物的莫耳數除以應該生成的莫耳數（若無副反應 發生而且限制反應物已完全反應）。本發明上下文中“ 選擇率係指生成之所欲產物的莫耳數除以生成之不欲 產物莫耳數。i位基與—絲源之組合絲於形成一 同相混合物的考量而選擇。在本發明上下文中，該纪來 源係與-適當雙牙配絲組合。本發”值得注意的是 為雙牙雙膦配位基如Μ•雙(二苯膦基)丁燒(咖)、^-雙(二苯膦基)鐵莘、（d_，9,9-二甲基_4,5•雙(二苯膦基） 二苯并哌喃（XANTPHOS)與雙（2,2，-二苯膦苯基）醚 (DPEphos) ’所有上述者皆為市售可得。特別值得注音 的-適當雙牙配位基為u，_雙(二苯膦基)鐵莘(dp的， 因為其可導致較快的-氧化碳吸收。因為成本關係而亦 特別值得注意的-適當雙牙配位基為丨，4雙(二苯膊基） 丁烷(dppb)。製備其他合適雙牙雙膦配位基的通用方法 係描述於文獻中並且已為熟習該項技術者所熟知（請參 見如 Og⑽owe/aZ/zcs 2008, 27, 5402-5422)。 該纪來源與配位基亦可提供為一預形成錯合物 形式（即把來源與配位基之錯合斗勿）。彳用於本發明 之 之 _)與雙牙雙膦配位基的_成錯合物實例包括市售 可得之二氯雙(二苯膦)鐵等]輝)二氣曱燒加成 物與二氯(9,9·二甲基-4,5-雙（二苯鱗）二苯并略纪 (II)。 33 25 201235338 或者，該鈀來源與配位基可分開組合。可用於此實 施=之合適鈀來源實例為羧酸鈀(II)如乙酸鈀(II)、三氟 乙酸銳(II)、丙酸鈀(11)與苯甲酸鈀(11);礦酸之鈀鹽，例 如氣化纪(II)、漠化鈀(11)、硫酸鈀(11);以及其他鈀錯合 物如（二亞苄丙酮）二鈀(0)與乙醯丙酮鈀（11)，所有上述 者皆為市售可得。 藉由使用過量雙牙配位基（相對於鈀來源）可使流 程1程序中的鈀來源得到最有效的利用。雙牙配位基對 10 15 20 鈀來源之莫耳比例可由1比1變化至10比1，但典型 為15至3.0比1 。 鈀來源相對於式2化合物之莫耳百分比對於總體 選，率並不重要，但在實際應用上較佳為〇1%至 •4/〇在90 C—式2化合物可在約3小時内完全轉化 為一式1化合物，而其中鈀來源的負載（相對於一式2 化合物）為0.2 mol%。 〜程1程序會產生化學計量(st〇ichi〇metricam〇u 2 HX (其中X為Br或I)，而將其中和最便利的方 ·、、、使用至少兩倍過量的式3之胺。典型的式3之胺量 5xg耳過量。式3之胺可為以實質上純的 刀入或為以一氣體或液體引入。或者，一式3化八 I為^一在合適溶劑（較佳為一合適有機溶劑或其i =之溶㈣人’魅最便利的方式為在與使用作 5亥程序溶劑相同之合適溶劑中。 —般而言，任何相容於反應混合物與條件的鹼皆 用於流程1程序中。有機驗如三級胺（例如三乙胺或 34 25 201235338 尤其合適。此外，亦可使用無機驗如碳酸鋼或碳 夂虱鈉；以及鈉、鈣、铯與鉀的氫氧化物。 劑皆程序典型在—合適溶劑中進行。各式有機溶 :適於作為絲序之_介魏分。合翁劑實例包 一機溶劑如醚（例如四氫呋喃與2 5 8三氧雜壬烷（二 =，(diglyme)))、腈（例如乙腈）與芳族烴（例: ^甲苯）’以及其混合物。令人驚奇的是，結合配位 10 15 20 =(例如乙二醇與从二甲基乙醇胺，無論是單獨或 ^、）的溶齡統，對於改善本發明方法之選擇率與效 ^尤其有利。當使用含乙二醇或％沁二甲基乙醇胺之溶 ^合物時’—中間體®旨可原位生成，但其在暴露於-式3化合物時可轉化為最終之式1化合物。 用於流程1方法之有機溶劑總體積較佳為介於約i mL/g至約2〇 mL/g (相對於式、2化合物之重量），並且 更佳為介於約6mL/g至約10mL/g。 鱗配位基易受流程1程序中存在的空氣與水影 ，。因此該程序較佳為在—實f上無氧與水之溶劑中進 仃，以避免生成不欲之副產物。可用於獲得無氧溶劑之 Ϊ準技術包括例如在-惰性氣氛（如氮或氬）中回流或 热鶴該溶劑’或者以i性氣體（如氮或氬）鼓泡該溶 齊】亦可使用標準乾燥劑如分子筛、碳酸鉀與硫酸鎂。 —本方法係在一氧化碳壓力下進行。最便利的方式為 在至温加壓反應容器。一氧化碳之壓力可在寬廣之上下 限間變化’但相對低之壓力會提供對於式1化合物之最 佳選擇率。介於2〇與1〇〇 psi(丨37%+〇〇5與6 895e+〇〇5 牛頓/立方公尺）的一氧化碳壓力典型會提供良好結 35 25 201235338 果。更典型的範圍是介於4〇與90 psi (2 758e+〇〇5與 6.205e+005牛頓/立方公尺）的一氧化碳。本方法之程 序所需的一氧化碳典型為以氣體形式引入，其可為實質 上純的氣體形式或以一惰性氣體如氮稀釋的氣體形式。 可使用標準工程實務進行流程1方法。較佳為將試 劑在無氧環境中置入反應容器中。可使用用於獲得無氧 環去兄之彳示準技術，包括例如抽氣(evacuating)反應容器並 以一惰性氣體再度加壓至大氣壓力。此方法可重複兩次 以上以進一步降低反應容器中存在的氧。 10 15

可以任何順序將試劑加入至反應容器中。一種加入 的方式涉及加入配位基與鈀來源（作為一固體或在一合 適溶劑中之漿體），接著加入一式2化合物與一在合^ 溶劑中之式3化合物溶液。之後可將任何額外之溶劑加 入，以提供所欲之一式1化合物質量對該合適溶劑體積 的比例可選擇性地將作為一在合適溶劑中之溶液或漿 體的該配位基、該鈀來源與式2化合物加入。可選擇性 地將作為純成份之式3化合物加人，其較佳為在已將反 應混合物之其他成分加入至反應容器中後再加入。 該方法典型在介於約几它與15(rc間進行，而更典 型在介㈣贼肖12代_行。通常錢提供實収 應時間之最低温度下會獲得―式i化合物的最佳選擇 率與產率。反麟間可能有廣泛變化，翻由幾分鐘至 ，小時’取決於反應條件、把來源、位基與所用之特 定式2化合物4反應後，可藉由該項技術習知的標 技術分離式1化合物’包括·、萃取、蒸發與結晶。 可選擇性地(Optionally)以水洗務反應混合物，接著在分 36 25 201235338 (例如乙酸乙輯、甲苯與低碳院基 ^ =取水相。由於式i化合物在環境温度典型為固 ί機Si,常#由過濾分離，接著選擇性地以水與/或 t列方式㈣，即錢Γ訂濃縮魏、在有機溶齊= t、甲苯或乙醇）中㈣所得殘餘物、過濾 ==容劑(、甲笨或乙醇)洗條。 固體產物可n由在適當錢溶劑㈤如乙醇 腈）中再結晶而進一步純化。 如流程2所示’本發明之一有用實施例為 備一式1化合物之兩步驟方法，其係藉由使— 物於一鈀來源、一配位基與一鹼存在下與_ 15 式6之醇(其中Μ為Cl_Cl4院基、C2_Ci4經燒基 二烷胺烷基或C3-C〗4鹵二烷胺烷基）反應以產」= 化合物。而後使所得式4之酯藉由接觸一式3 工 轉化為一式1化合物，如流程2所述。式4化人〇 ^勿而 接使用而無須分離與純化。或者可將式4化入物可直 純化並轉化為式1之苯甲醯胺。引起此轉換分離、 把來源、配位基等）基本上與流程1所述者相门、牛（Ρ 使用一式6之醇而非一式3之胺，其亦作用^除了 劑。甲醇與乙二醇在此程序中為特別有用之溶=反2溶 大幅莫耳過量的反應物醇存在於反應混合物;^。只要 用其他有機共溶劑。 ’亦可使 37 201235338

流程2 R1

在反應m 1逛擇性地: 術分離式4化合物’包括過渡、萃取、準， 以水洗躲應混合物，接著在分 ===固體’它們最常藉由過丄，: 機溶劑（茗、甲苯、乙醇）中… f縮/慮液、在有 選擇性地以水與/或有機溶劑醇)=並 15 t係方(::化(aminatins))在該項技術 離义之-式4化合物轉化;:二=生上:= -式4化合物分離’而後藉由胺化而轉化為4“:： 38 201235338 物。兩種方法常涉及在合適溶劑如乙二醇或二甲基 胺乙醇中加熱該醋與適當之胺。—種可用於將鄰胺苯^ 酸酯（anthranilic ester)轉化為鄰胺苯甲醯胺（anthraniHc amide)的程序係描述於PCT專利公開案第w〇 5 2006/062978 號中。再者，Ε· Β· Skibo et al., ^以如/ 吖 CT/embky 2002, 45(25)，5543-5555 揭示使用 氰化鈉催化劑由對應之鄰胺苯甲酸醋製備一鄰胺苯甲 醯胺。 本方法提供產生式1之胺苯甲醯胺或式4之胺基苯 ίο 曱酸酯的有效方式，其產率典型達85至95%。值得特 別注意的是本方法可用以提供顯著高產率且純度極佳 之式1化合物’即使這些化合物以及起始之式2化合物 含有可能參與副反應之胺基取代基。 式2化合物在s亥項技術中為習知者、為市售可得或 15 可依文獻所述製備。例如一式2化合物（其中r1為 CH3、R2為C1且X為Br)可依PCT專利公開案第w〇 2008/051533號第93頁所述者製備。一式2化合物（其 中R1為CH3、R2為氰基且X為Br)可依pct專利公 開案第W0 2010/093191號第83與84頁所述者製備。 20 在本發明之另一態樣中’藉由本發明方法製備之一 式1化合物可用以作為用於製備一式5化合物（如圖2 所示）之中間體。式5化合物可用以作為殺蟲劑，例如 於PCT專利公開案第W0 2004/024222號中所述者。 39 201235338 圖2 R4

5 值得注意的一式5化合物為其中R1為烷基、 C广C4 S院基、Ci-Q烷氧基或(：广(：6齒烷氧基；尺2為 α或氰基；r3為H、Ci_C4烷基、C3_C6環烷基、c4_c7 環烷烷基、CV~C7烷環烷基或環丙環丙基；z為CR7或 N ; R4 為 a、Br、cf3、〇CHF2 或 〇CH2CF3 ; R5 為 F、 10 C丨或Br;R6為H、F或Cl;以及R7為H、F、C1或Br 者。值知特別注意的一式5化合物為其中ri為曱美. R2為C1或氰基；R3為甲基；Z為N ;尺4為出二及 R6為Η者。 ’ 各式途徑皆可能用於由一式i化合物製備一式5化 15 合物◊一種此類方法係示於流程3。在此方法中，一式 5化合物係藉由組合一式1化合物、一式8之。比唑與一 磺醯氯而製備，此係依據PCT專利公開案第 2006/062978號所教示之通用方法。 ^ 40 201235338 流程3 R4

如WO 2006/062978中所述者，各式反應條件皆可 能用於此轉換。典型為於一溶劑與一鹼存在下將一磺醯 氯加入至式1與8化合物之混合物中。磺醢氯通常具有 式R13S(0)2C1(其中R13為一碳基自由基）。通常於此方 法中，R】3為C广C4烷基、烷基或苯基且選擇性 地經1至3個取代基取代，該取代基獨立選自由齒素、 C1-C3烷基與胺基所組成之群組。市售可得之磺醯氣包 ，甲磺醯氯（R13為CH3)、丙磺醯氣（Rn為(Ch2)2CH3 )、 苯續醯氣（R13為苯基）與對甲苯確醯氣（Rl、4_甲苯 基八甲磺醯氯為值得注意者，因為低成本、易於加入 與/或較少廢料產生。要完成轉化，在化學計量上每莫 2式8化合物至少需要一莫耳當量的磺醯氣。磺醯氣對 —式8化合物之莫耳比例典型為不大於約2 5，更典型 為不大於約1.4。 田起始式1、8化合物與續酿氣於一組合之液相中 才接觸時即生成式5化合物，在此液相中各成分係至 於式1與8之起始材料在-般環境温度 /、 ’ ，5亥方法最理想為使用一具有下列性質之溶 41 201235338 劑’即起始化合物在其中具有顯著溶解度。因此該方法 典型為在一含有一溶劑之液相中進行。在某些情況下， 式8之羧酸可能僅具有些微溶解度，但其鹽在加入鹼時 可在該溶劑中具有更高溶解度。適用於此方法之溶劑包 括腈如乙腈與丙腈；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯與乙酸丁 醋；酮如丙酮、甲基乙基酮(MEK)與甲基丁基酮；鹵烷 如二氣甲烷與三氣甲烷；醚如乙醚、甲基三級丁醚、四 虱0夫喃（THF)與對二【口 +咢】院^^ioxane);芳族烴如 苯、甲苯、氣苯與二氣苯；三級胺如三烷胺、二烷苯胺 與選擇性地經取代之吡啶；以及前述物質之混合物。值 得注意的溶劑包括乙腈、丙腈、乙酸乙酯、丙酮、MEK、 二氣甲烷、甲基三級丁醚、THF、對二【口 +咢】烷、 甲苯與氣苯。值得特別注意的溶劑為乙腈，因為其常提 供具有優越產率與/或純度之產物。 由於本方法之反應會產生作為副產物之氣化氫，而 其會鍵結至式1、5與8化合物之鹼性中心，該方法最 理想為於至少一外加鹼之存在下進行。此鹼亦可幫助羧 酸與磺醯氣化合物及鄰胺苯甲醯胺(anthranilamide)進 行建设性的交互作用（c〇nstructive interacti〇n)e 一外加 鹼與式8之羧酸會反應生成一鹽，其在反應介質中可能 較該羧酸具有更高溶解度。雖然可同時加入、輪流加入 或甚至在加入該磺醯氣後才加入該鹼，典型為在加入該 磺醢氯前加入該鹼。某些溶劑如三級胺亦可作為鹼，並 且當其用作為溶劑時’其將會形成驗之化學計量過量。 當該鹼非用作為溶劑時，該鹼對該磺醯氯之莫耳比例典 型為約2.0至約2.2 ’並且較佳為約2丨至約2 2。鹼如 42 201235338 三級胺與經取代吡啶可用於本方法中。值得注意的驗包 括2-甲°比咬、3-甲0比咬、2,6-二曱〇比咬與吼咬。值得特 別注意的鹼為3-曱吡啶’因為其鹽與一式8化合物之竣 酸在溶劑如乙腈常為高度可溶。 可藉由該項技術習知的標準技術分離式5化合 物’包括結晶、過濾與萃取。在WO 2006/062978中亦 揭示在某些情況下’在流程3之偶合反應條件下，式5 化合物可部分環化以生成式9之亞胺苯并【口+井】 (iminobenzoxazine)衍生物，如以下流程4中所示。 流程4

如WO 2006/062978中所討論者，在這些情況下， 15 在分離前將式9之亞胺苯并【口 +井】化合物轉化回式 5之醯胺常為有利的》此轉化可藉由下列方式達成，即 以酸水溶液（例如鹽酸水溶液）處理反應混合物；或分 離式9與式5化合物之混合物，而後以酸水溶液處理混 合物，此可選擇性地於一合適有機溶劑（例如乙腈）存 2〇 在下進行。W0 2006/062978揭示關於流程6方法之具 201235338 體實例，包括說明在分離式5化合物前以酸水溶液處理 反應展合物之實例。 或者’可藉由使反應混合物接觸水並加熱，而在分 離刖將式9化合物轉化回式5化合物。典型可藉由相對 5 於起始式1化合物之重量將介於2至6重量份間的水加 入後加熱至介於約45與約65。(：間，而將式9化合物轉 化為式5化合物。式9化合物轉化為式5化合物通常在 1小時以内完成。 式8之吡唑-5-羧酸可藉由以下方式由5-側氧基-3-1〇 0比σ坐咬叛酸酯（5-oxo-3-pyrazolidinecarboxylate)製備，即 先以i化劑處理而提供3-_-4,5-二氫-1//·吡唑-5-羧酸 酯’其可接著以氧化劑處理以提供式8之吡唑羧酸的 酯。而後該酯可轉化為該酸（即一式8化合物）。可用 之鹵化劑包括例如氧鹵化踏、三鹵化磷、五豳化構、亞 15 硫醯氣、二鹵三烧罐炫>((1出&1〇1：1^丨1^1口1105卩11(^116)、二 鹵二苯基罐烧(dihalodiphenylphosphoranes)、草醯氣與 光氣。該氧化劑可為例如過氧化氫、有機過氧化物、過 硫酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸銨、一過硫酸鉀（例如 Oxone⑧）、元素溴或過錳酸鉀。請參見PCT專利公開案 2〇 第 WO 2003/016283 號、第 WO 2004/087689 號與第 WO 2004/011453號以取得該鹵化與氧化方法之說明，以及 製備該起始5·側氧基-3-吡唑啶羧酸酯之程序。要將該 酯轉化為羧酸，可使用該化學文獻中之各式方法，包括 在無水條件下進行親核斷裂或伴隨使用酸或鹼之水解 25 (請參見 T. W. Greene and P· G. M. Wuts，

Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, 44 201235338

York, 1991，pp. 224_269以取得方法之回顧）。 =鹼催化水解方法而由對編旨製備式8之羧酸。合 =減金屬氫氧化物(如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫 乳化鉀）。舉例而t：，該醋可溶於水_ (如甲醇）之 混合物中。在以氫氧化納或氫氧化鉀處理時，該醋會專 化以提供該紐之納或缓。㈣酸（如氫驗或硫酸） 酉文化會提供該羧酸。PCT專利公開案第W〇2〇〇3/〇16283 號提供-相關之實驗性實例，其說明該用於將一醋轉化 為一酸之驗催化水解方法。 或者，一式8化合物可經由一酸催化脫水反應而由 4,5-二氫-5-羥基-1/f-吡唑-5-羧酸酯製備以提供酯，而後 可將該酯轉化為式8之酸。典型反應條件涉及以酸（例 如硫酸）處理4,5-二氫-5-羥基-1//-吡唑_5_羧酸酯，此係 15 於有機溶劑（如乙酸）中在介於約〇與l〇(rc間之温度 進行。該方法係描述於PCT專利公開案第wo 2003/016282號中。該酯轉化為酸可使用上述方法進 行。再者，W0 2003/016282提供一相關之實驗性實例， 其用於將一 I旨轉化今一酸。 即使沒有進一步的闡述，相信使用上述說明的本領 域具有通常知識者仍能夠最大程度地利用本發明。因 此，以下實例僅為說明之用，而絕非用於限制本發明之 揭露内容。1H NMR光譜係以偏移自四曱基矽烷之低場 ppm來記述；s為單峰，d為雙峰，m為多重峰。反應 混合物與產物之HPLC分析係使用Ace 3 C18 Ultra Inert®層析管枉（逆相管柱，由 MacMod Analytical Inc.， Chadds Ford, PA，19317 製造；3 mm 粒徑，4·6 mm 直徑 45 25 201235338 x 15 cm長度；目錄編號Acelll-1546)進行，並且洗提 液為5至80%乙腈/pH 3磷酸鹽緩衝液。 即使沒有進一步的闡述，相信使用上述說明的本領 域具有通常知識者仍能夠最大程度地利用本發明。因 此’以下實例僅為說明之用，而絕非用於限制本發明之 揭露内容。下列實例中的步驟，說明在整個合成轉換中 用於每一步驟的程序，且用於每個步驟的起始原料不必 然由在其他實例或步驟中敘述的特定製備型流程之程 序來製備。在下列實例與表中’「Exp·」代表實驗。 NMR係以在4〇〇 MHz下偏移自四甲基矽烷之低場ppm 來記述’除非另有註明；「S」意指單峰，「m」意指多重 峰，「d」意指雙峰。 實例1 2-胺基-5-氣-M3-二曱基苯甲醯胺（化合物ia)的製備 在100 mL Hastelloy-C額定壓力反應器（反應器1) (敦設有頂置攪拌器、熱電偶、壓力轉換器、樣品管與 進氣管）中置入4.1 g的2-溴-4-氣-6-甲基苯胺（化合物 2a)(97 wt%，18.0 mmol)、0.0083 g 的乙酸銳(π) (98 wt%， 0 0361 mmol，0.002 eq.)與 0.0317 g 的 1，4-雙(二苯膦基) 丁貌(dppb) (98 wt%, 0.0721 mmol，0.004 eq.)。將反應器 密封兩次、加壓（以氮加壓至2_4 atm)而後排氣。在 渗漏試驗結果可接受後，使反應器1排氣至大氣壓而後 密封。而後在另一相同反應器（反應器2)中置入約60 g的乙二醇。將反應器2密封而後在未經攪拌下，施加 氣氣壓以排出所有乙二醇，除了位於樣品管底部下方者 46 201235338 未排出外；將排出的乙二醇丟棄。將反應器2打開並將 55.5 g的新鮮乙二醇加入。將反應器2再次密封並以氮 加壓至3.4 atm並且排氣。在重複此程序兩次後，開始 在反應2中授摔並且打開通向油鼓泡器的排氣口，使 5 氮通過樣品管鼓泡至乙二醇中約97分鐘。停止氣流及 攪拌並將反應器2密封。兩個反應器中之壓力皆為約1 atm。將反應器2之樣品管以額定壓力半透明之1/8英 吋Teflon®管連接至反應器1的樣品管。藉由施加3 4 atm氮氣壓至反應器2而將乙二醇由反應器2轉移至反 ίο 應器1。在轉移完成後（以Teflon®轉移管中未見到液 體來決定），將反應器1密封’將反應器2排氣並且將 連接此兩個反應器的管移除。開始在反應器1中攪拌。 藉由護套流體（設定在20°C )與電阻式加熱的組合（兩 者皆以電腦控制），而將反應器1中之温度維持在約25 15 °C。藉由將反應器1加壓至3.74atm(由壓縮CO氣瓶） 而後排氣至大氣壓’並連續進行三次循環，而將反應器 1中之氮氣氛以一氧化碳置換。 將一加壓無水甲基胺之小型氣瓶(lecture bottle)置 於天平頂部的台架中，並且將此瓶以不鏽鋼管連接至反 20 應器卜將總共6.86 g的甲基胺(98 wt0/〇, 216 mmol，12 eq.)在18分鐘期間置入至反應器！。發現加入甲基胺會 放熱並且反應器1中的内容物暫時達到37。(：。在甲基 胺加入後’將反應器1密封並以電腦控制加熱至u〇 C。將甲基胺氣瓶分離並將c〇氣瓶再次連接至反應器 25 1。在反應器1達到1HTC後，將co充入反應器丨並使 用電腦控制流量計以維持3,74 atm ;記錄充入反應器之 47 201235338 C〇氣體量。在60分鐘後，取出樣品以進行Ηρι^析。 即使在3.8小時後使壓力與溫度維持乃小時，叫的 co已充人反應器i中。在此時，流至反應器之c〇流 ，著降低。而後使反應器1冷卻至机並如上所述以 虱使其成為惰性。將反應器丨的内容物轉移至玻璃瓶， 採樣以進行HPLC分析而後密封。 在環境温度儲存四天後，將57·13 g的反應混合物 轉移至裝設有磁性攪拌棒的200 mL單頸圓底瓶中。將 添加漏斗接附至該圓底燒瓶’並且伴隨攪拌將5〇 mL·去 離子水在約23分鐘期間加入至該燒瓶。在約u爪匕的 去離子水加入後，混合物由清澈溶液轉變為濃稠漿體。 將是合物過濾並以5〇 mL的去離子水洗滌固體產物濾 餅。獲得共4.92 g的產物，並且使其在真空烘箱中在約 7〇ec ’於真空中乾燥六天而產出2 36 §的標題化合物， 經分析含有99.1 wt% (對應於約70%的分離產率）。 實例2 2-胺基-5-氣_#，3-二甲基苯曱醯胺的製備 步驟A : 2-胺基-5_氯-3-苯甲酸2-經乙基酯（化合物 4a)與2-胺基-5-氣-3-苯甲酸2-(二甲基胺基） 乙基酯（化合物4b)的製備 在100mLHastelloy-C額定壓力反應器（反應器1) (裴設有頂置攪拌器、熱電偶、壓力轉換器、樣品管與 進氣管）中置入8.2 g的2-溴·4_氯-6-甲基苯胺(97 wt%， 36.1 mmol)、0.0165 g 的乙酸鈀(II) (98 wt%，0.0721 mmol， 0.〇〇2 eq.)與 0.0634 g 的 1，4-雙(二苯膦）丁烷(dppb) (98 48 201235338 wt%，0.144 mmol，0·004 eq·)。將反應器密封兩次、加壓 (以氮加壓至2.4 atm)而後排氣。在滲 接受後，使反應器1排氣至大氣壓而後密封。在另一才°目 同之反應器（反應器2)中置入約30 mL的混合物，^ 5 含有70 Wt%乙二醇與21·2 wt% 2-二甲基胺^醇。將 反應器2密封，而後在未經攪拌下，施加氮氣壓至反應 器以排出所有混合物，除了位於樣品管底部下方者未^ 出外；將排出的液體丟棄。將反應器2開啟並置入52 8 g的相同溶劑混合物（即具有約41.6 g乙二醇與u 2 g ίο 的2-二甲基胺乙醇（124.8 mmol 3.46 eq，相對於2_演 氣-6-甲基苯胺））。而後將反應器2密封、加壓（以氮加 壓至3.4 atm)而後排氣。重複此程序兩次。接著，開 始在反應器2中攪拌並且打開通向油鼓泡器的排氣 口，使氮通過樣品管鼓泡至混合物中約15分鐘。停止 15 氮流及攪拌並將反應器2密封。兩個反應器中之壓力皆 為約1 atm。將反應器2之樣品管以額定壓力半透明之 1/8英吋（0.3175公分）Teflon®管連接至反應器1的樣 品管。藉由施加3.4 atm氮氣壓至反應器2而將混合物 由反應器2轉移至反應器1。在轉移完成後（以Teflon® 2〇 轉移管中未見到液體來決定），將反應器1密封並啟動 攪拌。藉由護套流體（設定在20°C )與電阻式加熱的 組合（兩者皆以電腦控制），而將反應器1中之温度維 持在約25°C。藉由將反應器1加壓至3.74 atm (由加壓 CO氣瓶）而後排氣至大氣壓，並連續進行三次循環， 25 而將反應器1中之氮氣氛以一氧化碳置換。 49 201235338 將反應器！以電腦控制 】 之=到約机時，將〇^反應_= atm壓力。在滿序；套;ρι, 牙.36 在皿度達到1〇〇〇c時，使C〇壓力維 atm。使反應器1的内容物在酿與5.latm下混在合約1

'刀鐘’在此期間每小時取出少量樣品以進行HPLC :1在此期間後’使反應1 1冷卻至30°c並使CO壓 力排乳至1.36 atm。使反應器1整夜維持在這些條件 下°樣品的HPLC面積％ (即A%)分析結果係示於表 A。 表A 2a (A%) 4.71 4a (A%) 76.8 4b (A%) 10.4 0.63 83.7 8.48 0.15 85.4 8.05 0 85.8 7.53 0 86.0 7.61 時間（分鐘） la (A%) 0 0 0 0 0 60 120 180 240 300 la. 2-胺基-5-氣-7V，3-二曱基苯甲醯胺，2a : 2_溴_4·氣_6_甲基 苯胺，4a: 2-胺基-5-氣-3·苯甲酸2-羥乙基酯，仆：2-胺基-5-氣-3-苯甲酸2-(二曱基胺基）乙基酯。 15 步驟B : 2-胺基-5-氯-#，3-二甲基苯甲醢胺（化合物 la)的製備 將CO氣瓶從上述步驟a之反應器1分離將一加壓 無水甲基胺之小型氣瓶置於天平頂部的台架中，並且將 此瓶以不鏽鋼旋管連接至反應器1。在將反應器1排氣 至約1 atm後，將共5·72 g的甲基胺(98 wt%, 180 mmol， 50 201235338 5 eq_)在約十一分鐘期間置入反應器1中。發現加入曱 基胺會放熱。在曱基胺加入後，將反應器1密封並以電 腦控制加熱至110°C。將曱基胺氣瓶分離並將壓縮氮氣 瓶連接至反應器1。在反應器1達到11〇。匸後，將氮充 入反應器1並使用電腦控制流量計以維持51 atm。約 每小時取出少量樣品以進行HPLC分析。在364分鐘 後，使反應器1而後冷卻至30°C並如上所述以氮使其 成為惰性。將反應器1的内容物轉移至玻璃瓶並密封。 樣品的HPLC面積％ (即A%)分析結果係示於表B。 表B 時間（分鐘） 60 120 180 240 300 360 la (A%) 2a (A%) 4a (A%) 4b CA%) 48.3 72.0 82.0 85.3 87.9 88.2 0 0 0 0 0 0 39.3 17.7 7.79 4.14 1.88 94 3.77 1.61 0.70 0.38 0 0 ---：----L_〇.94 〇 la:2-胺基-5-氯成3-二甲基苯甲酿胺，2a: 2_溴冬氣_6_甲基 苯胺’ 4a : 2-胺基-5-氯-3-苯曱酸2·經乙基醋，4b : 2_胺基丄 氯-3-苯甲酸2-(二甲基胺基）乙基酯。 實例3 依據以上實例2所述之方法進行三次額外實驗，除 了乙二醇對n基胺乙醇之比例係如表c中所示改 變。各實驗係在約50 mL的固定體積下進行。乙二醇與 2-二甲基胺乙醇之組合重量在各實驗中有所不同，_ 償混合物之密度變化。 201235338 表c 試劑 2a (g) Pd(OAc)2 (g) dppb (g) 乙二醇(g) 2-二曱基胺乙醇（g) (mol. eq) 溫度（°C) 實例2 Exp· B Exp. C Exp· D 8.2 0.0165 0.0634 41.6 11.2 (3.5) 110 8.2 0.0165 0.0634 0 44.7 (13.8) 100 8.2 0.0165 0.0634 27.8 22.4 (6.9) 110 8.2 0.0165 0.0634 55.5 3.6 (1.1) 110 2a · 2->臭-4-氯-6-甲基苯胺。 表D顯示在所有四個實驗中，2a之轉化率隨時間 之函數變化，以2a之面積％表示。

表D 時間（分鐘） 實例2 Exp. B Exp. C Exp· D 60 4.71 31.4 21.7 12.1 120 0.63 17.2 5.63 5.84 180 0.15 10.5 2.56 3.93 240 0 --- 0.83 3.07 300 0 10.5 0.35 2.67 10 表D顯示在實例2 (使用3.5 eq 2-二甲基胺乙醇） 之羰基化作用期間，2a係完全耗盡。當使用較少（實 驗D)或較多（實驗C) 2-二甲基胺乙醇時，2a之轉化 率係較其他實驗為高。當將甲基胺加入至各實驗時，則 將任何剩餘2a耗盡。 is 表E顯示各個四個實驗之最終反應溶液的HPLC面 積％分析結果。 52 201235338

表E 化合物 實例2 Exp. B Exp. C Exp. D In (面積％) 88.2 84.9 89.7 86.4 實例4 步驟A : 3 -漠-7V-[4-氯-2-甲基-6-[(曱胺基）幾基]苯 基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1付-吡唑-5-羧醯胺的 製備 於3·溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1//-吡唑-5-羧酸（請參見 PCT專利公開案第WO 03/015519號以取得製備方式） ίο ( 93.6%純度，16.16 g，50.0 mmol)與 2-胺基-5-氣-#，3- 二甲基苯曱醯胺（即實例卜2或3之產物）(10.43 g，52.5 mmol)在乙腈(35 mL)中之混合物中加入3·甲》比啶(12.65 mL，12.11 g，130 mmol)。使混合物冷卻至一5°C，而後將 甲石夤酿亂(4_64 mL，6.89 g，60 mmol)在乙腈（10 mL)中之 15 溶液在-5至〇°C逐滴加入。將混合物在此温度攪拌15 分鐘，而後在室下攪拌3小時。而後將水(15 mL)逐滴 加入並使混合物冷卻至〇°C歷時丨小時。過濾混合物， 並且以3:1之乙腈-水(2 X 1〇 mL)而後以乙腈(2 X 1〇 mL) 洗滌ID體，並在氮巾乾如產出£淡栋色粉末之標題化 20 合物 23·98 g (92·9〇/ο未校正產率），m.p. 239-240。〇 lHNMR (CDCl3)d 2.18(3, 3H), 2.95 (s5 3H), 6.21 (m, 1H), 7.10 (s, 1H)，7.24 (m，2H)，7 39 (m，1H)，7 80 (d， 1H)，8.45 (d，1H)。 53 201235338 藉由本文中所述程序連同該技術中習知的方法，可 製備出下表中所揭露的化合物。在表i與下列表中·^ 意指三級’ s意指二級’ „意指正，，意指異，c意指環， Me意指甲基，Et意指乙基，ρΓ意指丙基，而bu惫指 丁基。基團的串接組合係以類似方式縮寫表示；例如 「oPrCH2」意指環丙基甲基。 表1

R1 為 Me，R2 為 C1 R3 Η Me Et w-Pr /-Pr R3 R3 /7-Bu c-Bu /-Bu c-戊基 5-Bu c-己基 /-Bu c-PrCH2 c-Pr l-CH3-c-pr R3 2-CH3-c-Pr 1,1·-雙環丙基-2-基 1，1·-雙環丙基-K基 (1足2幻-1，1·-雙環丙基-2_基 (17?,2/?)-1，1·-雙環丙基-2-基 至41A，各皆以相同於上表1 中之表標題（即R1為Me，R2 15 本揭露亦包括表1八 之方式建構，除了表j 為Cl) 係以下*之各別表標題置換外。例如在表1A中， 尸厅天義者β因此，矣1 A »

表1Α中第一個項目具體揭露2-胺I 54 201235338 說3甲基笨甲醯胺。表2A至41A係以類似方式建 表 R1為 列標趨 1A Me， R2為F 2A R1為 Me， R2 為 CN 3A R1為 Et，R2 為 C1 4A R1為 Et，R2 為 jr 5A R1為 Et ’ R2 為 cn 6A R1為 «-Pr ，r2 為 ci 7A R1為 n-Pr ，R2 為 F 8A R1為 w-Pr ’ R2 為 CN 9A R1為 /-Pr， r2 為 Cl 10A R1為 i-Pr， R2為F 11A R1為 ;-Pr， R2 為 CN 12A R1為 «-Bu ，R2 為 Cl 13A R1為 w-Bu ，R2 為 F 14A R1為 m-Bu ，r2 為 CN 15A R1為 /-Bu ，r2 為 Cl 16A R1為 /_-Bu ’ R2 為 F 17A R1為 /-Bu ’ r2 為 CN 18A R1為 -s-Bu ，R2 為 Cl 19A R1為 •s-Bu ’ R2 為 F 20A R1為 •y-Bu ’ R2 為 CN 21A R1為 i-Bu ，R2 為 Cl 表 列標題

22A R1 為 ί-Bu，R2 為 F 23A R1 為 ί-Bu，R2 為 CN 24A Ri 為 CF3，R2 為 C1 25A R1 為 CF3，R2 為 F 26A R1 為 CF3，R2 為 CN 27A R1 為 CH2CF3，R2 為 ci 28A R1 為 CH2CF3 ’ R2 為 f 29A R1 為 CH2CF3，R2 為 Cn 30A R1 為 OMe，R2 為 C1 31A R1 為 OMe，R2 為 F 32A R1 為 OMe，R2 為 CN 33A R1 為 OEt，R2 為 C1 34A R1 為 OEt，R2 為 F 35A R1 為 OEt，R2 為 CN 36A R1 為 OCF3，R2 為 C1 37A R1 為 OCF3，R2 為 F 38A R1 為 OCF3，R2 為 CN 39A R1 為 OCH2CF3，R2 為 C1 40A R1 為 OCH2CF3，R2 為 F 41A R1 為 OCH2CF3，R2 為 CN — 說月由式1與8化合物製備一式5化合物之 、定轉換，此轉換係依據本發明之一方法。 表2 55 201235338

R1 R2 R3 R4 Z R5 R1 R2 R3 R4 Z R5 ch3 Cl H cf3 N F ch3 Cl Et Br N F ch3 Cl Me cf3 N F ch3 Cl /-Pr Br N F ch3 Cl Et cf3 N F ch3 Cl /-Bu Br N F ch3 Cl /-Pr cf3 N F ch3 Cl H Br N Cl ch3 Cl i-Bu cf3 N F ch3 Cl Me Br N Cl ch3 Cl H cf3 N Cl ch3 Cl Et Br N Cl ch3 Cl Me cf3 N Cl ch3 Cl /-Pr Br N Cl ch3 Cl Et cf3 N Cl ch3 Cl /-Bu Br N Cl ch3 Cl /-Pr cf3 N Cl ch3 Cl H Br N Br ch3 Cl /-Bu cf3 N Cl ch3 Cl Me Br N Br ch3 Cl H cf3 N Br ch3 Cl Et Br N Br ch3 Cl Me cf3 N Br ch3 Cl /-Pr Br N Br ch3 Cl Ei cf3 N Br ch3 Cl i-Bu Br N Br ch3 Cl /-Pr cf3 N Br ch3 Cl H OCH2CF3 N F ch3 Cl t-Bu cf3 N Br ch3 Cl Me OCH2CF3 N F ch3 Cl H Cl N F ch3 Cl Et OCH2CF3 N F ch3 Cl Me Cl N F ch3 Cl /-Pr OCH2CF3 N F ch3 Cl Et Cl N F ch3 Cl /-Bu OCH2CF3 N F ch3 Cl /-Pr Cl N F ch3 Cl H OCH2CF3 N Cl ch3 Cl /-Bu Cl N F ch3 Cl Me OCH2CF3 N Cl ch3 Cl H Cl N Cl, ch3 Cl Et OCH2CF3 N Cl ch3 Cl Me Cl N Cl ch3 Cl /-Pr OCH2CF3 N Cl ch3 Cl Et Cl N Cl - ch3 Cl ，-Bu OCH2CF3 N Cl ch3 Cl /-Pr Cl N Cl ch3 Cl H OCH2CF3 N Br ch3 Cl /-Bu Cl N Cl ch3 Cl Me OCH2CF3 N Br ch3 Cl H Cl N Br ch3 Cl Et OCH2CF3 N Br ch3 Cl Me Cl N Br ch3 Cl /-Pr OCH2CF3 N Br ch3 Cl Et Cl N Br ch3 Cl i-Bu OCH2CF3 N Br ch3 Cl /-Pr Cl N Br ch3 Cl H OCHF2 N F ch3 Cl ，-Bu Cl N Br ch3 Cl Me OCHF2 N F ch3 Cl H Br N F ch3 Cl Et ochf2 N F ch3 Cl Me Br N F ch3 Cl /-Pr OCHF2 N F 56 201235338

R1 R2 R3 R4 z R5 ch3 Cl /-Bu OCHF2 N F ch3 Cl H OCHF2 N Cl ch3 Cl Me ochf2 N Cl ch3 Cl Et OCHF2 N Cl ch3 Cl /-Pr ochf2 N Cl ch3 Cl i-Bu OCHF2 N Cl ch3 Cl H ochf2 N Br ch3 Cl Me OCHF2 N Br ch3 Cl E/ ochf2 N Br ch3 Cl /-Pr OCHF2 N Br ch3 Cl ,-Bu ochf2 N Br ch3 Cl H cf3 CH F ch3 Cl Me cf3 CH F ch3 Cl Et cf3 CH F ch3 Cl /-Pr cf3 CH F ch3 Cl i-Bu cf3 CH F ch3 Cl H cf3 CH Cl ch3 Cl Me cf3 CH Cl ch3 Cl Et cf3 CH Cl ch3 Cl /-Pr cf3 CH Cl ch3 Cl ，-Bu cf3 CH Cl ch3 Cl H cf3 CH Br ch3 Cl Me cf3 CH Br ch3 Cl Et cf3 CH Br ch3 Cl /-Pr cf3 CH Br ch3 Cl /-Bu cf3 CH Br ch3 Cl H Cl CH F ch3 Cl Me Cl CH F ch3 Cl Et Cl CH F ch3 Cl /-Pr Cl CH F ch3 Cl /-Bu Cl CH F ch3 Cl H Cl CH Cl ch3 Cl Me Cl CH Cl ch3 Cl Et Cl CH Cl ch3 Cl /-Pr Cl CH Cl ch3 Cl /-Bu Cl CH Cl ch3 Cl H Cl CH Br ch3 Cl Me Cl CH Br ch3 Cl Et Cl CH Br ch3 Cl /-Pr Cl CH Br ch3 Cl t-Bu Cl CH Br ch3 Cl H Br CH F ch3 Cl Me Br CH F R1 R2 R3 R4 z R5 ch3 Cl Et Br CH F ch3 Cl /-Pr Br CH F ch3 Cl i-Bu Br CH F ch3 Cl H Br CH Cl ch3 Cl Me Br CH Cl ch3 Cl Et Br CH Cl ch3 Cl /-Pr Br CH Cl ch3 Cl /-Bu Br CH Cl ch3 Cl H Br CH Br ch3 Cl Me Br CH Br ch3 Cl Et Br CH Br ch3 Cl /-Pr Br CH Br ch3 Cl /-Bu Br CH Br ch3 Cl H OCH2CF3 CH F ch3 Cl Me OCH2CF3 CH F ch3 Cl E( OCH2CF3 CH F ch3 Cl /-Pr och2cf3 CH F ch3 Cl i-Bu OCH2CF3 CH F ch3 Cl H OCH2CF3 CH Cl ch3 Cl Me OCH2CF3 CH Cl ch3 Cl Et OCH2CF3 CH Cl ch3 Cl /-Pr OCH2CF3 CH Cl ch3 Cl /-Bu OCH2CF3 ；CH Cl ch3 Cl H OCH2CF3 CH Br ch3 Cl Me och2cf3 CH Br ch3 Cl Et OCH2CF3 ；CH Br ch3 Cl /-Pr OCH2CF3 1 CH Br ch3 Cl ,-Bu OCH2CF3 ；CH Br ch3 Cl H OCHF2 CH F ch3 Cl Me OCHF2 CH F ch3 Cl Et OCHF2 CH F ch3 Cl /-Pr OCHF2 CH F ch3 Cl /-Bu ochf2 CH F ch3 Cl H ochf2 CH Cl ch3 Cl Me OCHF2 CH Cl ch3 Cl Et OCHF2 CH Cl ch3 Cl /-Pr OCHF2 CH Cl ch3 Cl ,-Bu OCHF2 CH Cl ch3 Cl H OCHF2 CH Br ch3 Cl Me OCHF2 CH Br ch3 Cl Et ochf2 CH Br ch3 Cl /-Pr ochf2 CH Br ch3 Cl /-Bu OCHF2 CH Br 57 201235338 R1 R2 R3 R4 Z R5 R1 R2 R3 R4 z R5 ch3 CN H cf3 N F ch3 CN /-Pr Br N Br ch3 CN Me cf3 N F ch3 CN /-Bu Br N Br ch3 CN Et cf3 N F ch3 CN H OCH2CF3 N F ch3 CN /-Pr cf3 N F ch3 CN Me OCH2CF3 N F ch3 CN /-Bu cf3 N F ch3 CN Et OCH2CF3 N F ch3 CN H cf3 N Cl ch3 CN /-Pr OCH2CF3 N F ch3 CN Me cf3 N Cl ch3 CN /-Bu OCH2CF3 N F ch3 CN Et cf3 N Cl ch3 CN H OCH2CF3 N Cl ch3 CN /-Pr cf3 N Cl ch3 CN Me OCH2CF3 N Cl ch3 CN /-Bu cf3 N Cl ch3 CN Et OCH2CF3 N Cl ch3 CN H cf3 N Br ch3 CN /-Pr OCH2CF3 N Cl ch3 CN Me cf3 N Br ch3 CN /-Bu OCH2CF3 N Cl ch3 CN E/ cf3 N Br ch3 CN H OCH2CF3 N Br ch3 CN /-Pr cf3 N Br ch3 CN Me OCH2CF3 N Br ch3 CN /-Bu cf3 N Br ch3 CN Et OCH2CF3 N Br ch3 CN H Cl N F ch3 CN /-Pr OCH2CF3 N Br ch3 CN Me Cl N F ch3 CN i-Bu OCH2CF3 N Br ch3 CN Et Cl N F ch3 CN H OCHFz N F ch3 CN /-Pr Cl N F ch3 CN Me OCHF2 N F ch3 CN i-Bu Cl N F ch3 CN Et ochf2 N F ch3 CN H Cl N Cl ch3 CN /-Pr OCHF2 N F ch3 CN Me Cl N Cl ch3 CN Z-Bu OCHF2 N F ch3 CN Et Cl N Cl ch3 CN H OCHF2 N Cl ch3 CN /-Pr Cl N Cl ch3 CN Me OCHF2 N Cl ch3 CN ,-Bu Cl N Cl ch3 CN Et ochf2 N Cl ch3 CN H Cl N Br ch3 CN /-Pr OCHF2 N Cl ch3 CN Me Cl N Br ch3 CN /-Bu OCHF2 N Cl ch3 CN Et Cl N Br ch3 CN H OCHF2 N Br ch3 CN /-Pr Cl N Br ch3 CN Me OCHFz N Br ch3 CN /-Bu Cl N Br ch3 CN Et OCHF2 N Br ch3 CN H Br N F ch3 CN /-Pr OCHFz N Br ch3 CN Me Br N F ch3 CN /-Bu OCHF2 N Br ch3 CN Et Br N F ch3 CN H cf3 CH F ch3 CN /-Pr Br N F ch3 CN Me cf3 CH F ch3 CN /-Bu Br N F ch3 CN Et cf3 CH F ch3 CN H Br N Cl ch3 CN /-Pr cf3 CH F ch3 CN Me Br N Cl ch3 CN /-Bu cf3 CH F ch3 CN Et Br N Cl ch3 CN H cf3 CH Cl ch3 CN /-Pr Br N Cl ch3 CN Me cf3 CH Cl ch3 CN /-Bu Br N Cl ch3 CN Et cf3 CH Cl ch3 CN H Br N Br ch3 CN /-Pr cf3 CH Cl ch3 CN Me Br N Br ch3 CN /-Bu cf3 CH Cl ch3 CN Et Br N Br ch3 CN H cf3 CH Br 58 201235338 R1 R2 R3 R4 Z R5 ch3 CN Me cf3 CH Br ch3 CN Et cf3 CH Br ch3 CN /-Pr cf3 CH Br ch3 CN /-Bu cf3 CH Br ch3 CN H Cl CH F ch3 CN Me Cl CH F ch3 CN E/ Cl CH F ch3 CN /-Pr Cl CH F ch3 CN i-Bu Cl CH F ch3 CN H Cl CH Cl ch3 CN Me Cl CH Cl ch3 CN E/ Cl CH Cl ch3 CN /-Pr Cl CH Cl ch3 CN /-Bu Cl CH Cl ch3 CN H Cl CH Br ch3 CN Me Cl CH Br ch3 CN Et Cl CH Br ch3 CN /-Pr Cl CH Br ch3 CN t-Bu Cl CH Br ch3 CN H Br CH F ch3 CN Me Br CH F ch3 CN Et Br CH F ch3 CN /-Pr Br CH F ch3 CN ，-Bu Br CH F ch3 CN H Br CH Cl ch3 CN Me Br CH Cl ch3 CN Et Br CH Cl ch3 CN /-Pr Br CH Cl ch3 CN i-Bu Br CH Cl ch3 CN H Br CH Br ch3 CN Me Br CH Br ch3 CN Έί Br CH Br R1 R2 R3 R4 Z R5 CH3 CN /-Pr Br CH Br CH3 CN /-Bu Br CH Br ch3 cn h och2cf3 ch f

CH3 CN Me OCH2CF3 CH F

CH3 CN Et OCH2CF3 CH F

CH3 CN /-Pr OCH2CF3 CH F

CH3 CN t-Bu OCH2CF3 CH F CH3CN H OCH2CF3CH Cl CH3 CN Me OCH2CF3 CH Cl CH3 CN E/ OCH2CF3 CH Cl CH3 CN /-Pr OCH2CF3 CH Cl CH3 CN t-Bu OCH2CF3 CH Cl CH3 CN H OCH2CF3 CH Br CH3 CN Me OCH2CF3 CH Br CH3 CN Et OCH2CF3 CH Br CH3 CN /-Pr OCH2CF3 CH Br CH3 CN /-Bu OCH2CF3 CH Br ch3 CN h OCHF2 CH F CH3 CN Me OCHF2 CH F CH3 CN Et OCHF2 CH F CH3 CN /-Pr OCHF2 CH F CH3 CN /-Bu OCHF2 CH F ch3 CN h OCHFj CH Cl CH3 CN Me OCHF2 CH Cl CH3 CN Ei OCHF2 CH Cl CH3 CN /-Pr ochf2 CH Cl CH3 CN /-Bu ochf2 CH Cl CH3 CN H OCHF2 CH Br CH3 CN Me OCHF2 CH Br CH3 CN Et OCHF2 CH Br CH3 CN /-Pr OCHF2 CH Br CH3 CN /-Bu ochf2 CH Br 59 201235338 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 60

Claims (1)

1. 201235338 七、申請專利範圍： 1. 一種用於製備一式1化合物之方法

   其中 R1為Cr-Q烷基、(：丨-(：4鹵烷基、CrC4烷氧基或CH：6 鹵烷氧基； R2為F、C1或氰基；以及 R3為Η、(：Η：4烷基、C3-C6環烷基、C4-C7環烷烷基、 C4-C7烷環烷基或環丙環丙基； 其包含使一式2化合物 R2 R1

   NH2 2 X 其中 R1為Cr-C4烷基、Q-Q鹵烷基、(^-0：4烷氧基或 鹵烧氧基； R2為F、C1或氰基；以及 X為Br或I ; 61 201235338 接觸一式3化合物 r3nh2 3 其中 R3為H、CVQ燒基、C3-C6環院基、C4-C7環燒烷基、 CU-C7烷環烷基或環丙環丙基； 此接觸係於一把來源、一配位基'一鹼與一氧化碳存在下 進行。 2.= 項氛,基所述之方法’其中以及R: 如請求項2所述之方法，其中Rl為甲基 :以及R2為氯。 4.如請求項2所述之方法，其中RU甲基；以及r2為氰基 丨.如請求項1所述之方法，其中 X為Br 6.:=所述之方法，其中…、 曱基、異丙基或 7·如請求項1所述之方法， 以及R3為甲基。 、中&為甲基；R2為C1或氰基; 62 201235338 8.如請求項1所述之方法，其中該鹼為一有機鹼，其包含一 式3化合物；R3為甲基或異丙基；以及該驗對一式2化合 物之莫耳比例為至少約2。 9·如請求項1所述之方法，其中該把來源為一妃(II)成分 (palladium species)，並且該配位基係選自1，[-雙（二苯膦 基)鐵莘與1，4-雙(二苯膦基)丁烷。 10.如睛求項9所述之方法，其中該鈀來源為乙酸鈀(η)並且 该配位基為L4-雙（二苯膦基）丁烷。 U·如=求，1所述之方法，其中該接觸係於一合適溶劑中 進仃，遠溶劑包含乙二醇與二甲基乙醇胺。 入葡:於製備請求項丨中之一式1化合物的方法，其包 S 式4化合物之步驟 R1

   其中 Ri為 C卜C4燒基、CVC4鹵烷基、c丨-C4烷氧基或Ch：6 卣烷氣基； 63 201235338 R2為F、Cl或氰基；以及 R8為（：广C14烷基、（：2-(：14羥烷基、C3-C14二烷胺烷基 或C3-C14鹵二烧胺烧基， 其製備係藉由下列方式：使一式2化合物

   其中 R1為Q-CU烷基、Q-C4鹵烷基、CrQ烷氧基或Q-C6 函烧氧基， R2為F、C1或氰基； X為Br或I ; 接觸一式6化合物 r8oh 6 其中R8為甲基、乙基、異丙基、羥乙基、羥丙基或 二曱胺乙基； 其接觸係於一纪來源、一配位基、一驗與一氧化碳 存在下進行；接著於一式3化合物存在下進行胺化。 64 201235338 鈀⑴)成分， 且該接觸係 n，n~ 二 ’ i 13.如請求項12所述之方法，其中該㈣源為一 並且該配位基為U，-雙（二苯膦基)鐵莘；而 於-合適溶劑中進行，該溶劑包含乙二醇與 乙醇胺。 、 14.-種用於使用―式；！化合物製備一式5化合物之方法 R4

   其中 R1為Ci-CU烷基、Ci-C4鹵烷基、(：广(：4烷氧基或Ci~C6 鹵烷氧基； R2為F、C1或氰基；以及 R3為烷基、<：3-(：6環烷基、C4_C7環烷烷基、 C4-C7烷環烷基或環丙環丙基； R4 為 a、Br、CF3、OCHF2 或 OCH2CF3 ; R5 為 F、α、I 或 CN ; R6 為 H、F 或 Cl ; z為CR7或N ;以及 R 為 H、F、C1 或 Br， 65 201235338

   R2 其特徵在於使用請求項1或請求項11所述之方法製備一 式1化合物。 15.如請求項14所述之方法，其中R1為CH3 ; R2為C1或氰 基；R3 為 CH3、R4 為 Br ; R5 為 Cl ; R6 為 Η ;且 Z 為 N。 66 201235338 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 5五、本案若有化孥式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式=

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